DE2546612A1

DE2546612A1 - Benzodiazepin-derivate

Info

Publication number: DE2546612A1
Application number: DE19752546612
Authority: DE
Inventors: Andre Dr Szente
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1974-10-21
Filing date: 1975-10-17
Publication date: 1976-04-22
Also published as: FR2288524A1; GB1472487A; JPS5165800A; FR2288524B1; CH603655A5

Description

17. Okt. 1975

Patentanwälte"

Dr. Franz Lederer Y 2546612 Dipl.-Jng. Reiner F. Meyer

8000 München 80

lucile-Grahn-Str. 22, Tel. (0S9) 472947

RAN 4008/281

F. Hoflfmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Benzodiazepin-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzodiazepin-Derivate, nämlich optisch aktive Triazolobenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

worin E. Wasserstoff oder niederes Alkyl, R ITitro oder Halogen und R₂ Wasserstoff oder Halogen bedeuten, welche am Kohlenstoffatom in 4-Stellung die absolute Konfigura-

Kbr/10.7.1975 60 98 17/1237

tion S aufweisen, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit maximal 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst die vier Halogenatome Chlor, Brom, Jod und Fluor.

In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R-, ÜTitro oder Chlor. Im weiteren sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R₂ Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor,bedeutet. R bedeutet vorzugsweise niederes Alkyl, besonders bevorzugt Methyl. .

. Wie aus dem vorherigen hervorgeht sind in Verbindungen der Formel I R, besonders bevorzugt Hitro oder Chlor, R« Chlor oder Fluor und R Methyl.

Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung ist das ("+) -6- (o-Chlorpheny 1) -1,4-dimethyl-8-nitr o-4H-s-triazolo-[4»3-a][l,4] benzodiazepin. ■

Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine

Verbindung der allgemeinen Formel ■ '

H .

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worin R, R₁ und Rp die oben angegebene Bedeutung besitzen,

cyclisiert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Cyclisation einer Verbindung der Formel II kann entweder ohne Lösungsmittel in der Schmelze oder in einem hochsiedenden, inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 120⁰C und der Rückflusstemperatür des Reaktionsgemisch.es durchgeführt werden. Bevorzugt arbeitet man in einem Temperaturbereich zwischen etwa 15O⁰C und 19O⁰C. Als hochsiedende, inerte organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Aether wie Diäthylenglyko ldime thy lather, Diäthylenglykoldiäthylather und dgl.

Die Verbindungen der Formel II müssen und können nicht in allen Fällen in isolierter Form eingesetzt werden, da sie häufig unter den zu ihrer Herstellung verwendeten Reaktionsbedingungen spontan cyclisieren. .

Verbindungen der Formel I können durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende, pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze übergeführt werden. Beispiele von Säuren, welche pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze bilden, sind Chlorwasser stoff säure, Bromwasserstoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Ameisensäure, Methan-, Benzol- und p-Toluolsulfonsäure, usw.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können aus entsprechenden Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

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• •CH·;

worin R-, und Rp die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.

G-emäss einer bevorzugten Aus führungs form besteht der erste Schritt in der Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel III mit einem Schwefelungsmittel, wie Phosphorpentasulfid, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel

IV

worin R, und R_? die oben angegebene Bedeutung besitzen,

gebildet wird. Bei dieser Umsetzung wird das Schwefelungsmittel vorzugsweise im Ueberschuss verwendet. Die Reaktion erfolgt vorteilhaft erweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Methylenchlorid und dgl. in Gegenwart von Triäthylamin, bei einer Temperatur von etwa 50⁰C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatür. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese Reaktion ist Dioxan.

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line Verbindung der obigen Formel IV wird dann weiter mit einem organischen Säurehydrazid der allgemeinen Formel

H₂N NH CO R V

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung einer Verbindung der obigen Formel II umgesetzt. Die Kondensation eines Thions der obigen Formel IV mit einem Säurehydrazid der Formel V kann in G-egenwart oder Abwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels erfolgen. Wird die Kondensation in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, so arbeitet man bei einer Temperatur zwischen etwa 60⁰C und 120⁰C. Wird die Reaktion in G-egenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, so arbeitet man in einem Temperaturbereich zwischen etwa 60° und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur. Geeignete Lösungsmittel sind Diäthylenglykoldimethylather, Diäthylenglykoldiäthylather und dgl. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Säurehydrazid in einem 2- bis 7-fachen Ueberschuss über die theoretisch erforderliche Menge verwendet. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab und liegt zwischen einigen Minuten und einer Stunde, vorzugsweise bei einigen Minuten. Das so erhaltene Rohprodukt besteht meist aus der gewünschten Verbindung der Formel II und der bereits cyclisierten Verbindung der Formel I. Dieses G-emisch kann jedoch nach üblichen Methoden, zum Beispiel säulenehromatographisch, aufgetrennt werden. Die Verbindung der Formel II kann nach der Abtrennung in der oben beschriebenen Weise in die Verbindung der Formel I umgewandelt werden. Nach einer einfacheren Methode kann das G-emisch aus den Verbindungen der Formeln I und II in der oben angegebenen Weise in einheitliches Produkt der Formel I umgewandelt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einem Säurehydrazid der Formel V erfolgt bevorzugt unter Hindurchleiten eines Inertgases,vorzugsweise von Stickstoff, durch das Reaktionsgemisch, so dass der gebildete Schwefelwasserstoff

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fortlaufend entfernt wird.

Die Säurehydrazide der Formel V sind "bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen leicht hergestellt werden.

Auch die Lactame der Formel III sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen leicht hergestellt werden.

G-emäss einer weiteren Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel II oder deren Tautomeres auch aus einer Verbindung der Formel III durch Umsetzen mit Dimorpholinophosphinchlorid und Umsetzen des erhaltenen Zwischenproduktes der allgemeinen Formel

VI

worin R-, und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Säurehydrazid der Formel V hergestellt werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit Dimorpholinophosphinchlorid erfolgt, vorzugsweise nach vorheriger Ueberführung der Verbindung der Formel III in ihr 1-Alkalimetallderivat, in Gegenwart eine$ inerten, organischen 'Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen etwa -5⁰O und etwa 50⁰C, aus

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Zweckmässigkeitsgründen bevorzugt bei Raumtemperatur. Als Lösungsmittel eignen sich Aether wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl.

Die 1-Alkalimetallderivate, von denen die 1-Matriumderivate bevorzugt sind, werden nach bekannten Methoden mit hierzu üblichen Mitteln, wie beispielsweise Natriummethylat, Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat und dgl. hergestellt.

Das Zwischenprodukt der Formel VI muss vor der Umsetzung mit dem Säurehydrazid der Formel V nicht isoliert werden. Die erhaltene, rohe Verbindung der Formel VT kann in einem hochsiedenden, inerten organischen Lösungsmittel wie Diäthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthylather und dgl. gelöst und mit dem Säurehydrazid der Formel V zur Reaktion gebracht werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 120⁰C und 190⁰O, besonders bevorzugt zwischen etwa 140⁰C und 170⁰C durchgeführt.

Die Verbindung der Formel II braucht vor der Cyclisierung zu einer Verbindung der Formel I nicht isoliert zu werden. Auch braucht die Reaktion nicht unterbrochen zu werden, bevor eine Verbindung der Formel I erhalten wird.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens, und vorzugsweise auch bei den Verfahren zur Herstellung des Ausgangsstoffes, sind die Reaktionsbedingungen stets so zu wählen, dass keine Racemisierung eintritt.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze sind wertvolle Arzneimittel und können beispielsweise als Anticonvulsiva, Sedativa, Muskelrelaxantien, Tranquilizer und Anxiolytica verwendet werden. So zeigt beispielsweise die Verbindung (+)-6-(o-Chlorphenyl)-l,4-dimethyl-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][l>4]benzodiazepin Ina Versuch

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am Rotierstab (Maus) eine HD„ ^von 0>04 mg/kg p.o., beim Earn intest (Maus) eine ED₁-Q von 0,05 mg/kg p.o. und beim Antipentetrazoltest (Maus) eine APRp _Q von 0,06 mg/kg p.o. Die oben genannten Versuche wurden nach allgemein bekannten Standardmethoden durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch, verwendbaren Säureadditionssalze können nach allgemein bekannten Verfahren zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, beispielsweise zu Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw. Ausser gebräuchlichen, pharmakologisch indifferenten Trägermaterialien, wie z.B. Milchzucker, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, Wasser, pflanzlichen Oelen, Polyalkylenglykolen und dgl. können diese Präparate auch Konservierungs-, Stabilisierungs-, Hetz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer oder noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Notwendigenfalls können die erwähnten Zubereitungen sterilisiert oder anderen in der pharmazeutischen Industrie gebräuchlichen Operationen unterzogen werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze sind auch für veterinärmedizinische Applikationen brauchbar.

Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit kann etwa 1 bis 50 mg einer Verbindung gemäss vorliegender Erfindung enthalten. Geeignete Tagesdosen zur oralen Verabreichung an Säugetieren liegen im Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 30 mg/kg; für parenterale Verabreichung an Säugetieren'beträgt eine geeignete Tagesdosis etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg. Diese Dosen sind jedoch lediglich im Sinne von Beispielen aufzufassen; die spezifische Dosierung muss in jedem Falle den individuellen Bedürfnissen angepasst werden.

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Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.

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Beispiel 1

0,5 g (+)-N'-[7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl~2H-l,4-benzodiazepin-2-yliden]acetohydrazid werden in ml Diglym gelöst und während 20 Minuten unter Durchleiten eines Stickstoffstromes auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der ölige Rückstand wird unter stark vermindertem Druck vom zurückgebliebenen Diglym "befreit. Kristallisation und' fraktionierte Kristallisation des Rückstandes aus Aether liefert (+)-8-Chlor-6-(o- · fluorphenyl)-l,4-dimethyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]'benzodiazepin, welches "bei 178-182° schmilzt und eine Drehung von [cclpe = + (in Methylenchlorid; l%±g) aufweist.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

135 g Carbobenzoxy-L-Alanin werden in 500 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, die lösung wird auf -20° gekühlt und mit 145 g Phosphorpentachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei -20° gerührt und anschliessend unter Rühren zu einem eisgekühlten Gemisch aus 120 g 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon, 500 ml Methylenchlorid, 300 g Natriumcarbonat und 500 ml Wasser getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch über Uacht "bei Raumtemperatur .gerührt, anschliessend mit Wasser und Methylenchlorid versetzt, über Hyflo filtriert und getrennt. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. · Kristallisation des Rückstandes aus Aether liefert (-)-Benzyl-/""l-[ <4-chlor-2-(o-fluorbenzoyl)>carbamoyl]äthyl7-carbamat, welches bei 125-127° schmilzt und eine Drehung von Ea]₂C- -19° (in Methylenchlorid; l^ig) aufweist. -ΐ.

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70 g dieser Verbindung werden in 400 ml einer 30$igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig 20 Minuten "bei Raumtemperatur gerührt, worauf man am Rotationsverdampfer einengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die wässerige lösung wird dreimal mit Aether gewaschen und dann mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.

Das so erhaltene Rohprodukt wird in 50 ml Eisessig und 500 ml absolutem Toluol während 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Der nach Abdestillieren der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wird mit Methylenchlorid und lO^iger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die Methylenchloridlösung wird zweimal mit lO^iger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Aether /Petroläther liefert (+)-7-Ghlor-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, welches bei 162-164° schmilzt und eine Drehung von [a]pt5 ⁼ +63° (in Methylenchloridj l^ig) aufweist.

39 g der so erhaltenen Verbindung werden in 600 ml Dioxan gelöst und mit 28 g Phosphorpentasulfid und 15 ml Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird danach 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt, mit Eis gekühlt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit lO^iger Bicarbonatlösung und Essigester versetzt, und die Essigesterphase zweimal mit lO^iger Bicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an einer 450 g-Kieselgelsäule mit Methylenchlorid und Methylenchlorid/Petroläther (20:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Kristallisation aus Methylenchlorid/Petroläther liefert (+)-7-chlor-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion-, welches bei 250-252° schmilzt und eine Drehung von [a];L = +17,8° (in Methylenchlorid; l$ig) aufweist.

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0,8 dieses Produktes werden mit 1,6 g Essigsäurehydrazid versetzt und während 12 Minuten unter Durchleiten eines Stickstoff stromes auf 100° erhitzt. Das Reaktionsgeinisch wird auf Eis gegossen und mit Kethylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an einer 30 g Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Essigester (5:1) und Essigester als Eluierungsmittel gereinigt. Kristallisation aus Aether liefert (+)-N'-[7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-yliden]acetohydrazid, welches "bei 232-234° schmilzt und eine Drehung von [a]pc- = +179° (in Dimethylsulfoxyd; !.folg) aufweist.

Beispiel 2

20 -g (+)~7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion, 250 ml Diglym und 40 g Essigsäurehydrazid werden während 20 Minuten unter Durchleiten eines Stickstoffstromes auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der ölige Rückstand wird unter stark vermindertem Druck vom zurückgebliebenen Diglym befreit. Kristallisation des Rückstandes aus Aether liefert (+)-8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-l,4-dimethyl-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, welches bei 178-182° schmilzt und eine. Drehung von [a]pc = +30,4° (in Methylenchlorid; ~l$Lg) aufweist.

Beispiel 3

20 g (+)-5-(o-ChlorphenyI)-I,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion, 250 ml Diglym und 40 g Essigsäurehydrazid werden während 20 Minuten unter Durchleiten eines Stickstoffstromes auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktions-

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gemisch wird auf Bis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der ölige Rückstand wird unter stark vermindertem Druck vom zurückgebliebenen Diglym befreit. Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol/Hethylenchlorid/ Aether liefert (+)-6-(o-Chlorphenyl)-l,4-dimethyl-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin, welches bei 256° schmilzt und eine Drehung von [a]^- - +100,8° (in Metnylenchlorid; l^ig) aufweist.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

82 g Carbobenz.oxy-L-Alanin werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung wird auf -40° gekühlt und mit 80 g Phosphorpentachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Hinuten bei -30° gerührt und anschliessend zu einer geschüttelten Lösung von 80 g 2-Amino-5-nitro-2'-chlorbenzophenon in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird am Rotationsverdampfer bei 50-60° eingeengt, zweimal mit Toluol versetzt und jedesmal eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man (-)-Benzy 1- /ΐ-[<£ 2~(o-chlorbenzoyl)-4-nitrophenyl>carbamoyl]-äthyl7carbamat, welches bei 147° schmilzt und eine Drehung von O]₂₅ = -18,2° (in Methylenchlorid; Ifdg) aufweist.

9,2 g dieser Verbindung werden in 90 ml einer JOfolgen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man am Rotationsverdampfer einengt. Der Rückstand wird in V/asser gelöst, und die wässerige Lösung "wird dreimal mit Aether gewaschen und dann mit Katriumbicarbonat alkalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridphase mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und aus Methylenchlorid/Petroläther umkristallisiert, wobei man (+)-2~Amino-2^t-(o-chlorbenzoyl)-4'-

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nitropropionanilid, welches "bei 132° schmilzt und eine Drehung von [^]₂C- = +4,4° (in Methylenchlorid; 2foig) aufweist, erhält.

35 g dieses Produktes werden in 40 ml Eisessig und 200 ml absolutem Toluol während 15 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Der nach Abdestillieren der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wird mit Methylenchlorid und IQfolger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die Methylenchloridlösung wird zweimal mit lO^iger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit V/asser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, wobei etwas gebildetes Racemat auskristallisiert und abfiltriert wird. Die Benzollösung wird eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert, wobei man (+)-5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhält, welches bei 198-200° schmilzt und eine Drehung von O]₂₅ = +252,1° (in Methylenchlorid, l?°ig) aufweist.

2,6 g der so erhaltenen Verbindung werden in 40 ml Dioxan gelöst und mit 1,6 g Phosphorpentasulfid und 0,7 ml Triäthylamin versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt, mit Eis gekühlt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Bückstand wird mit lO^iger Bicarbonatlösung und Essigester versetzt, und die Sssigesterphase zweimal mit lO^iger Bicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an einer 60 g-Zieselgelsäule mit Methylenchlorid und Methylenchlorid/Essigester (20:1) als Eluierungsmittel gereinigt und aus Methylenchlorid/Petroläther kristallisiert. Man erhält (+)-5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion, welches bei 258-260° schmilzt und eine Drehung von [a]₂₅ = +160,6° (in Methylenchlorid; !folg) aufweist. .

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Beispiel 4

8,8 g (+)-5-(o-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzoiiazepin-2-thion, 200 ml Diglym und 16 g Essigsäurehydrazid werden während 20 Hinuten unter Durchleiten eines Stickstoffstromes auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktioiisgemisch Ί-rird auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der ölige Rückstand wird unter stark vermindertem Druck vom zurückgebliebenen Diglym befreit. Der Rückstand wird an einer 200 g-Kieselgelsäüle mit Essigester und Essigester/ Aethanol (10:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Kristallisation aus Aether/Aethanol liefert (+)-6-(o-Pluorphenyl)-l,4-dimethyl-8-nitro-4H-s-triazolo[4> 3-a][l,4]benzodiazepin, welches bei 234-236° schmilzt und eine Drehung von [α]^₅ =+231,6° (in Methylenchlorid; !folg) aufweist.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

90 g Carbobenzoxy-L-Alanin werden in 500 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird auf -40° gekühlt und mit 95 g Phosphorpentachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei -30° gerührt und anschliessend zu einer geschüttelten Lösung von 52 g 2-Amino-5-nitro-2 ·- fluorbenzophenon in 250 ml absolutem Methylenchlorid gegeben. Die Lösung· wird am Rotationsverdampfer bei 50-60° eingeengt, zweimal mit Toluol versetzt und jedesmal eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man (-) -Benzyl-/!-[<C 2- (o-f luorbenzoyl) -4-nitrophenyl^arbamoyl] äthyl7earbamat, welches bei 158-160° schmilzt und eine Drehung von [a]pcr = -23,4° (in Methylenchlorid, l^ig) aufweist.

35 g dieser Verbindung werden in 50 ml Methylenchlorid und 110 ml einer 30$igen· Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig

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20 Minuten "bei Raumtemperatur gerührt, worauf man am Rotationsverdampfer einengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die wässerige Lösung wird dreimal mit Aether gewaschen, dann mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

Das so erhaltene Rohprodukt wird in 30 ml Eisessig und 220 ml absolutem Toluol während 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Der nach Abdestillieren der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wird mit Methylenchlorid und lO^iger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die Methylenchloridlösung wird zweimal mit lO^iger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen,mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Fraktionierte Kristallisation des Rückstandes zuerst aus Benzol, dann aus Aether/Petroläther liefert (+)-5-(o-3?luorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, welches bei I3O-I4O⁰ schmilzt und eine Drehung von [a]₂₅ = +358,1° (in Methylenchlorid; l^ig) aufweist.

32 g der so erhaltenen Verbindung werden in 450 ml absolutem Dioxan gelöst und mit 21 g Phosphorpentasulfid und 15 ml Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird danach 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt, mit Eis gekühlt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit lO^iger Bicarbonatlösung und Essigester versetzt, und die Essigesterphase zweimal mit lO^iger Bicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol liefert Racemat. Durch Einengen der Mutterlauge· erhält man rohes (+)~5-(o-Pluorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion, welches eine Drehung von C^loc ⁼ +319,1° (in Methylenchlorid; l^ig) aufweist und welches direkt weiterverarbeitet wird.

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Beispiel 5

605 mg (+)-7-C3ilor-5-(o-fluorphei3yl)-l,3-dihydro-3-me-fchyl 2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 150 mg Eatriumhydrid (50^ig in OeI) versetzt und 30 Minuten auf 40° erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur "werden 764 mg Dimorpholinophosphinchlorid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde gerührt. Danach gibt man 300 mg Essigsäurehydrazid zu, dampft das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und versetzt den Rückstand mit 10 ml Diglyme. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten auf 160° erhitzt, danach auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an einer 15 g-r gelsaule mit Methylenchlorid und Methylenchlorid/Essigester (10:1) als Eluierungsmittel gereinigt.Kristallisation aus Aether liefert (+)-8-ChIOr-O-(o-fluorphenyl)-l,4-dimethy1-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, welches bei 173-178° schmilzt und eine Drehung von [aOpc = +27,9° (in Methylenchlorid; l^ig) aufweist.

Beispiel 6
Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:

(+)-6-(o-Chlorphenyl)-1,4-dimethyl-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin

Milchzucker Maisstärke IaIk

Gesamtgewicht 205,0 mg

pro Kapsel	mg
5,1	mg
164,9	mg
30,0	mg
5,0

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- IS -

(+)-6-(o-Chlorphenyl)-l,4-dimethyl-8-nitro-4H-s-triazolo-[4>3-a][l,4]benzodiazepin, der Milchzucker, die Maisstärke und der Talk werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückge"bracht und abermals gut durchgemischt., Die erhaltene Mischung wird in Hartgelatinekapseln auf einer Kapselfüllmaschine abgefüllt.

Beispiel 7

Man stellt 1,45 g Suppositorien der folgenden Zusammensetzung her: ·

pro Kilo Mischung

3	,6	S
992	,7	S
3	,7	S

(+)-6-(o-Chlorphenyl)-1,4-dimethyl-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin

Wecobee M Carnauba Wachs

Das Wecobee M und das Carnauba Wachs werden in einem geeigneten G-lasgefäss (rostfreier Stahl kann auch verwendet werden) gut gemischt und auf 45° abgekühlt. (+)-6— (o-Chlorphenyl) -1,. 4-dimethy 1-8-nitr o-4H-s-triaz ο Io [ 4,3-a I [ 1»4 ] benzo— diazepin wird in 3?orm eines feinen Pulvers ohne Klumpen hinzugefügt und bis zur vollständigen und gleichmässigen Dispersion gerührt. Die Mischung wird in Suppositorienformen gegossen, die ein Suppositoriengewicht von 1,45 g gewährleisten« Die Suppositorien werden gekühlt und aus den Formen entfernt. Sie können in Wachspapier oder Folien eingepackt werden.

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Beispiel 8

Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:

pro Tablette

8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]

benzodiazepin 1,02 mg

Milchzucker 126,98 mg

Maisstärke . 50,00 mg

Calciumstearat 2,00 mg

Vorgelatinisierte Maisstärke 20,00 mg

Gesamtgewicht 200,00 mg

(+)-6-(o-Chlorphenyl)-l,4-ä.imethyl-8-nitro-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin, der Milchzucker, die Maisstärke und die vorgelatinisierte Maisstärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die Mischung wird zu einer leichten Paste mit Wasser granuliert und die feuchte Masse durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Danach wird über Nacht bei getrocknet. Die getrockneten Granulate werden durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in die Mischvorrichtung zurückgebracht. Der Calciumstearat wird zugesetzt und gut durchmischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 200 mg verpresst.

Beispiel 9

Man stellt eine parenteral Gebrauchsform entsprechend der folgenden Zusammensetzung her:

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■ - 20 -

pro ml

(+)-6-(o-Chlorpiienyl)-l, 4-dimeth.yl-8~nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-. "benzodiazepin 2,02 mg

Propylenglykol 0,5 ml

Ν,Ν-Dimethylacetanid 0,1 ml

Wasser für Injektionszwecke q.s.ad 1,0 ml

Das (+)-6-(o-Clilorphenyl)-l,4-dimethyl-8-nitro~4H-s-triazolo[4,3-][l,4]benzodiazepin wird im N,N~Dimethylacetamid gelöst. Dann wird das Propylenglykol zugegeben. Dann wird das Ganze gut gemischt und soviel Wasser für Injektionszwecke zugegeben, Ms das Endvolumen erreicht ist. Die Lösung wird durch einen Filter filtriert, in sterile G-lasampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast und verschlossen. Die Ampullen werden während 30 Minuten bei 0,7 Atmosphären autoklaviert.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Triazolobenzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

,,.CH.

worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R₁ Kitro oder Halogen und R~ Wasserstoff oder Halogen "bedeuten, und welche am Eohlenstoffatom in 4-Stellung die absolute Konfiguration S aufweisen, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verb indungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Eormel

worin R, R-, und R_? die oben angegebene Bedeutung besitzen,

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cyclisiert und erwünsentenfalls eine erhaltene Verbindung in
ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel II aus einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel

worin R₁ und besitzen, hergestellt wird.

l-t?

IV

die oben angegebene Bedeutung

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel II nicht isoliert, sondern unter den verwendeten Reaktionsbedingungen in situ cyclisiert wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Nitro oder Chlor bedeutet.

5>. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4» dadurch gekennzeichnet, dass Rp Chlor oder Fluor bedeutet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5» dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl bedeutet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-l,4-dimethyl

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4H-s-triazolo[4>3-a][1,4]frenzodiazepin herstellt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-6-(o-Ghlorphenyl)-l,4-dimethyl-8-nitro-4H~s-triazolo[4,3-a][l,4]'benzodiazepin herstellt.

9. Verfahren nach einem der Anspräche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-6-(o-I'luorphenyl)-l,4-diniethyl-8-nitro-4H-s-triazolo[4> 3-a] [ 1»4]l3enzodiazepin herstellt.

10. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit anticonvulsiven, sedativen, muskelrelaxierenden, tranquillisierenden und anxiolytischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Triazolooenzodiazepinderivat der Formel I in Anspruch 1 oder ein Säureadditionssalz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

11. Präparate mit anticonvulsiven, sedativen, muskelrelaxierenden, tranquillisierenden und anxiolytischen Eigenschaften enthaltend ein Triazolobenzodiazepinderivat der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 oder ein Säureadditionssalz davon und einen Trägerstoff.

12.' Optisch aktive Triazolobenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

.N-

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worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R, Nitro oder Halogen und R₂ Wasserstoff oder Halogen bedeuten,

welche am Kohlenstoffatom in 4-Stellung die absolute Konfiguration S aufweisen, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

IJ. Optisch aktive Iriazolobenzodiazepinderivate'gemäss Anspruch 12, worin E-, Hifro oder Chlor, bedeutet.

14» Optisch aktive Triazolobenzodiäzepinderivate gemäss Anspruch 12 oder 13, worin Sp Chlor oder Fluor bedeutet.

15. Optisch aktive Triazolobenzodiazepinderivate gemäss einem der Ansprüche 12-14, worin R Methyl bedeutet.

16. (+)-8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-l,4-dimethyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]"benzodiazepin.

17. (+)-6-(0-Chlorphenyl)-1,4-dimethyl-8-nitro-4H-striazolo[4»3-a][l,4]'benzodiazepin.

18. (+)-6- (o-Pluorphenyl)-l, 4-diπlethyl-8-nitro-4H-s-triazolo-[4,3—a][l,4]"benzodiazepin.

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