DE2546614A1 - Benzodiazepin-derivate - Google Patents

Benzodiazepin-derivate

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DE2546614A1 DE19752546614 DE2546614A DE2546614A1 DE 2546614 A1 DE2546614 A1 DE 2546614A1 DE 19752546614 DE19752546614 DE 19752546614 DE 2546614 A DE2546614 A DE 2546614A DE 2546614 A1 DE2546614 A1 DE 2546614A1
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hydrogen
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    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
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Description

Patentanwälte
Dr. Franz Loderer PipL-Iny. R r jr F. Meyer
8000 Mün-hon SO Lucile-Graftn-Su. IZ. T.l. (063) 472947
ί 7. Okt. 1375 2546614
RAN 4008/282
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Benzodiazepin-Derivate
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Benzodiazepin-Derivate, nämlich optisch aktive l,4-Benzodiazepin-2-thione der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl und R-. Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl "bedeuten, "welche am Kohlenstoffatom in 3-Stellung die absolute Konfiguration S aufweisen.
Kbr/lO.7.1975
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Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sieh auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit maximal 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst die vier Halogenatome Chlor, Brom, Jod und Fluor.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R., Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor. Falls R niederes Alkyl bedeutet, so ist Methyl bevorzugt.
Wie aus dem vorherigen hervorgeht sind in Verbindungen der Formel I R^ besonders bevorzugt Chlor oder Fluor und R Wasserstoff oder Methyl.
Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung ist das
(+)-5-(o-Chlorphenyl)-l, ^-dihydro-^-methyl-T-nitro-aH-l, 4-benzodiazepin-2-thion.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemässhergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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"worin R und R., die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Schwefelungsmittel behandelt.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einem Schwefelungsmittel erfolgt in an sich bekannter Weise. So kann
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25466U
gemäss einer bevorzugten Ausführungsform eine Verbindung der obigen Formel II mit einem Schwefelungsmittel, wie Phosphorpentasulfid, umgesetzt werden.
Bei dieser Umsetzung wird das Schwefelungsmittel vorzugsweise im Ueberschuss verwendet. Die Reaktion erfolgt vorteilhafterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Methylenchlorid und dgl. in Gegenwart von Triäthylamin, bei einer Temperatur von etwa 500C bis zur Rückflusstemperatür des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese Reaktion ist Dioxan.
Die Lactame der !Formel II sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen leicht hergestellt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sind die Reaktionsbedingungen stets so zu wählen, dass keine Racemisierung eintritt.
Die Verbindungen der !Formel I finden Verwendung als Arzneimittel. Sie besitzen eine äusserst ausgeprägte anthelmintische, insbesondere schistosomicide Wirkung und zeigen daneben die bei Benzodiazepinen übliche muskelrelaxierende, antikonvulsive und sedative Wirkung. Ueberrasehenderweise hat sich, gezeigt, dass die entsprechenden Antipoden mit absoluter Konfiguration R sowie die entsprechenden Racemate keine bzw. eine geringe anthelmintische Wirkung zeigen. Die Verbindungen der !Formel I können beispielsweise zur Therapie der Bilharziose verwendet werden. Der nachstehende Versuchsbericht demonstriert die schistosomicide Wirkung einer Verbindung der Formel I in beispielhafter !Form.
Mäuse werden subcutan mit 60 Cercarien von SCHISTOSOMA mansoni infiziert. Ca. 42 Tage nach der Infektion werden die
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Tiere an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit den zu prüfenden Präparaten behandelt. Pro Präparat und Dosierung (mg/kg) werden 5-10 Tiere eingesetzt. Als Eontrolle dienen 10 unbehandelte Tiere. Die Sektion erfolgt 6 Tage "bzw. 2-3 Wochen nach Behandlungsabschluss. Wurmpaare in Mesenterialvenen, Pfortader und Leber werden herauspräpariert und gezählt. Die prozentuale Verteilung der Wurmpaare in Mesenterialvenen, Pfortader und Leber wird berechnet und der Zustand der Würmer (lebend, tot) registriert. Die Präparatwirkung zeigt sich in einem erhöhten Anteil der Würmer in den Gefässen der Leber und im Auftreten toter Würmer.
Zur Auswertung vergleicht man den prozentualen Anteil lebender und toter Wurmpaare in den G-efässen der Leber sowohl bei infizierten behandelten Tieren als auch bei infizierten aber unbehandelten Eontrolltieren. Die Bestimmung der SD1-Q (= Shift-Dosis 50$: Dosis, die bei einer Gruppe behandelter Tiere 50$ der Wurmpaare in die Leber vertreibt) und der VD1-^ (= Vermizide Dosis 50$: Dosis, die 50$ der Wurmpaare abtötet) erfolgt nach der Probitmethode.
Zwei Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:
Verbindung SD50
mg/kg		 VD50
mg/kg
C+)-5-(o-0hlorphenyl)-
1,J-dihydro-^-methyl-
7-nitro-2H-l,4-benzo-
diazepin-2-thion		 78 135
Die Verfahrensprodukte der Formel I können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale
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Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial wie Gelatine, Milchzucker, Stärke, G-ummiarabicum, Magnesiumstearat, Talcum, pflanzliche OeIe, PoIyalkylenglykole, Vaseline und dgl. mehr enthalten. Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen,Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Sie können Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten. Auch andere therapeutisch wirksame Stoffe können beigemischt sein.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten 5-50 mg, vorzugsweise etwa 5 mg einer Verbindung der Formel
Die Dosierung wird entsprechend den individuellen Erfordernissen gewählt. Z.B. können diese Verbindungen in Dosierungen von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg pro Tag p.o., vorzugsweise 0,3 mg/kg pro Tag p.o. verabreicht werden. Diese Menge kann in einer einzelnen Dosierung oder in mehreren unterteilten Dosierungen verabreicht werden, je nach Bedürfnis des Patienten und Vorschrift des Fachmannes. Zweckmässigerweise wird diese Dosis in Anpassung an den Zustand des Patienten an mehreren aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, vorzugsweise an 5 "bis 8 aufeinanderfolgenden Tagen.
Die nachstehenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Die Temperaturen sind in 0C angegeben. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
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Beispiel 1
2,6 g (+)-5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 40 ml Dioxan gelöst und mit 1,6 g Phosphorpentasulfid und 0,7 ml Triäthylamin versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt, mit Eis gekühlt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit lO^iger Bicarbonatlösung und Essigester versetzt, und die Essigesterphase zweimal mit !Obiger Bicarbonatlösung gewaschen, mit natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an einer 60 g-Kieselgelsäule mit Methylenchlorid und Methylenchlorid/Essigester (20:1) als Eluierungsmittel gereinigt und aus Methylenchlorid/Petroläther kristallisiert. Man erhält (+)-5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion, welches bei 258-260° schmilzt und eine Drehung von [a]JL = +160,6° (in Methylenchlorid; !folg) aufweist.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden;:
82 g Carbobenzoxy-L-Alanin werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung wird auf -40° gekühlt und mit 80 g Phosphorpentachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei -30° gerührt und anschliessend zu einer geschüttelten Lösung von 80 g 2-Amino-5-nitro-2'-chlorbenzophenon in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird am Rotationsverdampfer bei 50-60° eingeengt, zweimal mit Toluol versetzt und -jedesmal eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man (-) -Benzyl/l-[<2- (o-chlorbenzoyl) -4-nitrophenyl>carbamoyl] äthyl7carbamat, welches bei 147° schmilzt und eine Drehung von Ca]25 = -18>2° (in Methylenchlorid; !folg) aufweist.
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9,2 g dieser Verbindung werden in 90 ml einer 30?&igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man am Rotationsverdampfer einengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die wässerige Lösung wird dreimal mit Aether gewaschen und dann mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridphase mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und aus Methylenchlorid/Petroläther umkristallisiert, wobei man (+)-2-Amino-2'-(o-chlorbenzoyl)-4'-nitropropionanilid, welches bei 132° schmilzt und eine Drehung von [alpj- = +4,4° (in Methylenchlorid; 2%±g) aufweist, erhält.
35 g dieses Produktes werden in 40 ml Eisessig und 200 ml absolutem Toluol während 15 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Der nach Abdestillieren der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wird mit Methylenchlorid und lO^iger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die Methylenchloridlösung wird zweimal mit lO^iger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, wobei etwas gebildetes Racemat auskristallisiert und abfiltriert wird. Die Benzollösung wird eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert, wobei man (+)-5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-l,4-'benzodia2iepin-2-on erhält, welches bei 198-200° schmilzt und eine Drehung von [α]?),- = +252,1° (in Methylenchlorid, l^ig) aufweist.
Beispiel 2
32 g (+)-5-(o-i1luorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 450 ml absolutem Dioxan gelöst und mit 21 g Phosphorpentasulfid und 15 ml Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird danach 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt, mit Eis gekühlt und am Rotationsverdampfer
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- S - ■
eingeengt. Der Rückstand "wird mit lO^iger Bicarbonatlösung und Essigester versetzt, und die Essigesterphase zweimal mit lO^iger Bicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat- getrocknet, filtriert und eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol liefert Racemat. Durch Einengen der Mutterlauge erhält man rohes (+)-5-(o-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion, welches eine Drehung von [<*]25 = +319*1° (in Methylenchlorid; l#ig) aufweist.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
90 g Carbobenzoxy-L-Alanin werden in 500 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird auf -40° gekühlt und mit 95 g Phosphorpentachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minut en bei -30° gerührt und anschliessend zu einer geschüttelten Lösung von 52 g 2-Amino-5-nitro-2'-fluorbenzophenon in 250 ml absolutem Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wird am Rotationsverdampfer bei 50-60° eingeengt, zweimal mit Toluol versetzt und jedesmal eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man (-)-Benzyl-/!- [< 2-(o-fluorb enzoyl)-4-nitropheny 1> carbamoyl]-äthyl7carbamat, welches bei 158-160° schmilzt und eine Drehung von [α]2t- = -23,4° (in Methylenchlorid, l#ig) aufweist.
35 g dieser Verbindung werden in 50 ml Methylenchlorid und 110 ml einer 30^igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man am Rotationsverdampfer einengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die wässerige Lösung wird dreimal mit Aether gewaschen, dann mit Hatriumbicarbonat alkalisch gestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Das so erhaltene Rohprodukt wird in 30 ml· Eisessig und 6098 17/123 9
220 ml absolutem Toluol -während 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Der nach Abdestillieren der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wird mit Methylenchlorid und lO^iger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die Methylenchloridlösung wird zweimal mit lO^iger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Fraktionierte Kristallisation des Rückstandes zuerst aus Benzol, dann aus Aether/Petroläther liefert (+)-5-(o-]?luorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, welches "bei I3O-I4O0 schmilzt und eine Drehung von
[alge = +358,1° (in Methylenchlorid; l#ig) aufweist.
Beispiel 3
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:
Wirkstoff der Formel I 5,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 85,0 mg
Aethylcellulose 10,0 mg
Talcum 4»5 mg
Magnesiums te ar at 0,5 nig
205,0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt und mit einer Lösung der Aethylcellulose in 40 ml Methylenchlorid granuliert. Das Granulat wird bei 40° getrocknet, mit dem Talcum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepresst.
Gewicht einer Tablette 205 mg
Wirkstoffgehalt einer Tablette 5 mg
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Beispiel 4
Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung:
Wirkstoff der Formel I 5>0 mg
Milchzucker 155»0 mg
Maisstärke 30,0 mg
Talcum - 15,0 mg
205,0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke homogen vermischt, durch eine Siebmaschine passiert und nach Untermischung des Talcums in G-elatinekapseln abgefüllt.
Kapselfüllgewicht 205 mg
Wirkstoffgehalt 5 mg
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Claims (12)

- 21 - Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1,4-Benzodiazepin-2-thionen der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl und R1 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl "bedeuten, welche am Kohlenstoffatom in 3-Stellung die absolute Konfiguration S aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und R-, die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Schwefelungsmittel behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
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R1 Chlor oder Fluor bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodia zepin-2-thion herstellt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-5-(o-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion herstellt.
6. · Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit anthelmintischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,4-Benzodiazepin-2—thion der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 als "wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
7. Präparate mit anthelmintischen Eigenschaften enthaltend ein l,4-Benzodiazepin-2-thion der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 und einen Trägerstoff.
8.) Optisch aktive l,4-Benzodiazepin-2-thione der allgemeinen Formel ■
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25466H
worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl und R Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl "bedeuten,
welche am Kohlenstoffatom in 3-Stellung die absolute Konfiguration S aufweisen.
9. Optisch aktive l,4-Benzodiazepin-2-thione gemäss Anpruch 8, worin R^ Chlor oder Fluor "bedeutet.
10. Optisch aktive l,4--Benzodiazepin-2-thione gemäss Anspruch 8 oder 9, worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
11. (+)-5-(o-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-1,4-T3enzodiazepin-2-thion.
12. (+)-5-(o-Pluorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion.
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JPS5165787A (de) 1976-06-07

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