DE2526869A1 - Benzodiazepin-derivate - Google Patents

Benzodiazepin-derivate

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DE2526869A1
DE2526869A1 DE19752526869 DE2526869A DE2526869A1 DE 2526869 A1 DE2526869 A1 DE 2526869A1 DE 19752526869 DE19752526869 DE 19752526869 DE 2526869 A DE2526869 A DE 2526869A DE 2526869 A1 DE2526869 A1 DE 2526869A1
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Germany
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benzodiazepin
compound
general formula
hydrogen
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DE19752526869
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Inventor
Andre Dr Szente
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
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    • C07D243/28—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds containing no hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

PATENTANWALT FRANZ LEDERER
1 6. Juni 1975
RAN 4008/279
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Benzodiazepin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzodiazepin-Derivate, nämlich optisch aktive l/4-Benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel
worin R. Wasserstoff oder niederes Alkyl und R2 Halogen bedeuten,
welche am Kohlenstoffatom in 3-Stellung die absolute Konfiguration S aufweisen.
Kbr/2.4.1975
509883/0987
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" umfasst die vier Halogenatome Chlor, Brom, Jod und Fluor.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform bedeutet R, Wasserstoff oder Methyl. R„ bedeutet vorzugsweise Chlor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
N CO'
worin R, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
cyclisiert, oder
II
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
509883/0987
III
worin R, und R» die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit L-Alanin bzw. einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon umsetzt, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, niederes Alkyl bedeutet, eine entsprechende, in 1-Stellung unsubstituierte Verbindung c.er allgemeinen Formel
-CH
Ia
worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
nieder alkyliert.
Nach dem ersten Verfahrensaspekt im Rahmen der vorliegenden Erfindung gelangt man somit zu den Verbindungen der obigen Formel I durch Cyclisation einer Verbindung der obigen Formel II, welche ihrerseits ausgehend von einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel
IV
5 0 9883/0987
worin R1 und R„ die oben angegebene Bedeutung besitzen und X eine Carbobenzoxyaminogruppe oder eine Phthalimidogruppe bedeutet, hergestellt werden können.
Die intermediär entstehende Aminoverbindung der Formel II wird vorzugsweise nicht isoliert, sondern kann unter den verwendeten Reaktionsbedingungen in situ cyclisiert und somit direkt in die erwünschte Verbindung der Formel I übergeführt werden. Andererseits kann die offenkettige Verbindung der Formel II isoliert und dann anschliessend einem Ringschluss zu der erwünschten Verbindung der Formel I unterworfen werden. Die Cyclisation zur Verbindung der Formel I erfolgt zweckmässig durch leichtes Erhitzen der Verbindung der Formel II, welche vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel dispergiert ist.
Verwendet man als Vorprodukt eine Verbindung der obigen Formel IV, worin X eine Carbobenzoxyaminogruppe bedeutet, so wird die Cyclisation so durchgeführt, dass man zunächst die Aminoschutzgruppe entfernt, z.B. durch Behandlung der Verbindung der Formel IV mit Bromwasserstoff in Eisessig, wobei man ein Salz der Verbindung der obigen Formel II erhält. Dieses Salz wird dann zu der Verbindung der Formel I cyclisiert, indem man das Reaktionsgemisch alkalisch stellt. Diese Reaktion erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexametapol, niedere Alkanole, z.B. Methanol, Aethanol und dergleichen, Aether, wie Aethyläther, Tetrahydrofuran, Aethylenglykol-dimethyläther und dergleichen, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und dergleichen, und Pyridin.
Verwendet man als Vorprodukt eine Verbindung der Formel IV, worin X eine Phthalimidogruppe bedeutet, so erfolgt die
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Cyclisation durch. Behandlung dieser Verbindung mit Hydrazinhydrat. Diese Reaktion wird wiederum vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt.
Fach einem anderen Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der obigen Formel I dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der obigen Formel III unter schwach sauren Bedingungen mit L-Alanin bzw. einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon, insbesondere einem Ester davon (vorzugsweise dem Methyl- oder Aethylester) umsetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrensaspekts wird eine Verbindung der Formel III unter schwach sauren Bedingungen mit einem niederen Alkylester von L-Alanin zur Reaktion gebracht.
Bei der Durchführung der oben beschriebenen Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel III und einem L-Alaninester wird der Ester vorzugsweise in Form seines Hydrochlorids eingesetzt. Diese Reaktion erfolgt zweckmässig in Gegenwart von inerten, organischen Lösungsmitteln, z.B. Alkoholen mit einer Kette von mindestens 3 Kohlenstoffatomen, wie Propanol, Butanol und dergleichen, oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen. Von den Säuren, mit welchen das Reaktionsgemisch zweckmässig leicht sauer gemacht wird, seien die Pivalinsäure und die p-Toluolsulfonsäure erwähnt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, insbesondere bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff ist, können entsprechend dem Verfahrensaspekt c) durch an sich be-
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kannte Verfahrensmassnahmen in entsprechende Verbindungen der Formel I, worin R. niederes Alkyl ist, umgewandelt werden. Z.B. kann man Verbindungen der Formel I, worin R. Wasserstoff ist, zuerst mit Hilfe von Natriummethoxyd, Natriumhydrid oder dergleichen in das 1-Natriumderivat überführen und dieses erhaltene Derivat sodann unter Verwendung üblicher Alkylierungsmittel, wie Methyljodid, Aethyljodid, Dimethylsulfat und dergleichen, alkylieren. Die Alkylierung wird zweckmässig in Gegenwart irgend eines üblichen inerten organischen Lösungsmittelsystems durchgeführt, wobei man ein oder mehrere inerte organische Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexametapol, Benzol, Toluol und N-Methylpyrrolidin oder dergleichen, verwendet.
Die Verbindungen der Formel IV können in an sich bekannter Weise aus den Verbindungen der Formel III hergestellt werden, beispielsweise indem man eine Verbindung der Formel III mit einem reaktionsfähigen Derivat, z.B. dem Säurechlorid, von Carbobenzoxy-L-Alanin bzw. Phthalimido-L-Alanin zur Reaktion bringt.
Die Verbindungen der Formel III ihrerseits sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sind die Reaktionsbedingungen stets so zu wählen, dass keine Racemisierung eintreten kann. —
Die Verbindungen der Formel I finden Verwendung. als Arzneimittel. Sie besitzen eine äusserst ausgeprägte anthelmintische, insbesondere schistosomicide Wirkung und zeigen daneben die bei Benzodiazepinen übliche muskelrelaxierende, antikonvulsive und sedative Wirkung. Ueberraschenderweise hat sich gezeigt, dass die entsprechenden Antipoden mit absoluter Konfiguration R sowie die entsprechenden Racemate keine bzw. eine
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geringe anthelmintische Wirkung zeigen. Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise zur Therapie der Bilharziose verwendet werden. Der nachstehende Versuchsbericht demonstriert die schistosomicide Wirkung der Verbindungen der Formel I in beispielhafter Form.
Mäuse oder Goldhamster werden subcutan mit 60 Cercarien von SCHISTOSOMA mansoni infiziert. Ca. 42 Tage nach der Infektion werden die Tiere an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit den zu prüfenden Präparaten behandelt. Pro Präparat und Dosierung (mg/kg) werden 5-10 Tiere eingesetzt. Als Kontrolle dienen 10 unbehandelte Tiere. Die Sektion erfolgt 6 Tage bzw. 2-3 Wochen nach Behandlungsabschluss. Wurmpaare in Mesenterialvenen, Pfortader und Leber werden herauspräpariert und gezählt. Die prozentuale Verteilung der Wurmpaare in Mesenterialvenen, Pfortader und Leber wird berechnet und der Zustand der Würmer (lebend, tot) registriert. Die Präparatwirkung zeigt sich in einem erhöhten Anteil der Würmer in den Gefässen der Leber und im Auftreten toter Würmer.
Zur Auswertung vergleicht man den prozentualen Anteil lebender und toter Wurmpaare in den Gefässen der Leber sowohl bei infizierten behandelten Tieren als auch bei infizierten aber unbehandelten Kontrolltieren. Die Bestimmung der SDR0 (= Shift-Dosis 5Ö?oi Dosis, die bei einer Gruppe behandelter Tiere 50fo der Wurmpaare in die Leber vertreibt) und der VD1. ~ (= Vermizide Dosis 50?S: Dosis, die 50$ der Wurmpaare abtötet) erfolgt nach der Probitmethode.
Einige Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:
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Verbindung SD50
mg/kg
Maus/Hamster		 mg/kg
Maus/Hamster
(+)-5-(o-Chlorphenyl)-
1,3-dihydro-3-methyl-
7-nitro-2H-l,4-benzo-
diazepin-2-on		 27/52 28/47
(+)-5-(o-Chlorphenyl)-
l,3-dihydro-l,3-
dimethyl-7-nitro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-on		 52/85 58/95
Die Verfahrensprodukte der Formel I können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial wie Gelatine, Milchzucker, Stärke, Gummiarabicum, Magnesiumstearat, Talcum, pflanzliche OeIe, PoIyalkylenglykole, Vaseline und dgl. mehr enthalten. Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Drage'es oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Sie können Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Hetz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten. Auch andere therapeutisch wirksame Stoffe können beigemischt sein.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten 5-50 mg, vorzugsweise etwa 5 mg einer Verbindung der Formel
Die Dosierung wird entsprechend den individuellen Erfordernissen gewählt. ZkB, können diese Verbindungen in Dosierungen von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg pro !Tag p.o., vorzugsweise 0,3 mg/kg pro Tag p.o. verabreicht werden. Diese Menge kann in einer einzelnen Dosierung oder in mehreren unter-
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_ g —
teilten Dosierungen verabreicht werden, je nach Bedürfnis des Patienten und Vorschrift des Fachmannes. Zweckmässig wird diese Dosis in Anpassung an den Zustand des Patienten an mehreren aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, vorzugsweise an 5 bis 8 aufeinanderfolgenden Tagen.
Die nachstehenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Die Temperaturen sind in 0C angegeben.
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Beispiel 1
82 g Carbobenzoxy-L-Alanin werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran-gelöst, die Lösung wird auf -40° gekühlt und mit 80 g Phosphorpentachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei -30° gerührt und anschliessend zu einer geschüttelten Lösung von 80 g 2-Amino-5-nitro-2»- chlorbenzophenon in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird am Rotationsverdampfer bei 50-60° eingeengt, zweimal mit Toluol versetzt und jedesmal eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man (~ )-Benzyl—/l-[^2- (o-chlorbenzoyl )-4-nitrophenyl^carbamoyl]-äthylJTcarbamat, welches bei 147° schmilzt und eine Drehung von [oOgc = - 18,2° (in Methylenchlorid, l^ig) aufweist.
9,2 g dieser Verbindung werden in 90 ml einer 30$igen Lösung von Bromwasserstoff in Bisessig 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man am Rotationsverdaapfer einengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die wässerige Lösung wird dreimal mit Aether gewaschen und dann mit Natriumbi— carbonat alkalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridphase mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und aus Methylenchlorid/Petroläther umkristallisiert, wobei man (40-2-AmInO^'-(o-chlorbenzoyl)-4'-nitropropionanilid, welches bei 132° schmilzt und eine Drehung von [a]2c = + 4,4° (in Methylenchlorid, 2$ig) aufweist, erhält.
35 g dieses Produktes werden in 40 ml Eisessig und 200 ml absolutem Toluol während 15 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Der nach Abdestillieren der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wird mit Methylenchlorid und 10/Siger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die Methylenchloridlösung wird zweimal mit lO&Lger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser ge-
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-Ii-
waschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, wobei sich etwas gebildetes Racemat auskristallisiert und abfiltriert wird. Die Benzollösung wird eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert, wobei man (+)-5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhält, welches bei 198-200° schmilzt und eine Drehung von Ea]^5 = + 252,1° (in Methylenchlorid, l$ig) aufweist.
Beispiel 2
10 g (+)-5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 100 ml Aceton gelöst und mit 6,3 g Kaliumcarbonat und 3,5 ml Dimethylsulfat versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden nochmals 1 g Kaliumcarbonat und 1 ml Dimethylsulfat zugegeben, worauf eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Man versetzt mit 3 ml Eisessig und destilliert das Aceton ab. Der Rückstand wird mit lOySiger Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel Methylenchlorid und Methylenchlorid/Essigester 10:1) und aus Aether/Petroläther kristallisiert. Man erhält (+)-5-(o-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-l, 3-dimethyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, welches bei 156-158° schmilzt und eine Drehung von Ea]25 = + 376,2° (in Methylenchlorid, l^ig) aufweist.
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Beispiel 3
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:
Wirkstoff der Formel I 5,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 85,0 mg
Aethylcellulose 10,0 mg
Talcum 4,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
205,0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt und mit einer Lösung der Aethylcellulose in 40 ml Methylenchlorid granuliert. Das Granulat wird bei 400C getrocknet, mit dem Talcum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepresst.
Gewicht einer Tablette 205 mg
Wirkstoffgehalt einer Tablette 5
Beispiel 4
Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung:
Wirkstoff der Formel I 5,0 mg
Milchzucker · 155,0 mg
Maisstärke 30,0 mg
Talcum 15,0 mg
205,0 mg
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Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker -und der Maisstärke homogen vermischt, durch eine Siebmaschine passiert und nach Untermischung des Talcums in Gelatinekapseln abgefüllt.
Kapselfüllgewicht 205 mg
Wirkstoffgehalt 5 mg
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    \ly' Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven l,4-Benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel
    worin R.. Wasserstoff oder niederes Alkyl und R2 Halogen bedeuten,
    welche am Kohlenstoffatom in 3-Stellung die absolute Konfiguration S aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    N CO C*-
    II
    worin R, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
    cyclisiert, oder
    509883/0987
    eine Verbindung der allgemeinen Formel
    III
    worin R. und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
    mit L-Alanin bzw. einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon umsetzt, oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 niederes Alkyl bedeutet, eine entsprechende, in 1-Stellung unsubstituierte Verbindung der Formel
    Ia
    worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
    nieder alkyliert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel II aus einer entsprechenden Verbindung der Formel
    5Q9883/Q987
    IV
    worin R1 und R„ die oben angegebene Bedeutung besitzen und X eine Carbobenzoxyaminogruppe oder eine Phthalimidogruppe bedeutet, hergestellt wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Zwischenprodukt der Formel II nicht isoliert, sondern unter den verwendeten Reaktionsbedingungen in situ cyclisiert wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel IV, worin X eine Carbobenzoxyaminogruppe ist, die Carbobenzoxygruppe entfernt.
    5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, worin X eine Phthalimidogruppe ist, mit Hydrazin behandelt.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R, Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Chlor bedeutet.
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    8. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on herstellt.
    9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-5-(o-ChlorphenylJ-l/S-dihydro-l^-dimethyl-?- nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.
    509883/0987
    ιο. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit anthelmintischen Eigenschaften , dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepin-Derivat der allgemeinen Formel I von Anspruch als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen "Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
    11. Präparate mit anthelmi ntischen Eigenschaften enthaltend ein Benzodiazepin-Derivat der allgemeinen !Formel I von Anspruch 1 und einen Trägerstoff.
    12. Optisch aktive l,4-Benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel
    worin R.. Wasserstoff oder niederes Alkyl und R_ Halogen bedeuten,
    welche am Kohlenstoffatom in 3-Stellung die absolute Konfiguration S aufweisen.
    13. Optisch aktive l,4-Benzodiazepin-2-one gemäss Anspruch 12, worin R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
    9883/0987
    14. Optisch aktive l,4-Benzodiazepin-2-one gemäss Anspruch 12 oder 13, worin R„ Chlor bedeutet.
    15. (+)-5-(o-Chlorphenyl)-1,S-di 2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
    16. (+)-5-(o-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-l,3-dimethyl-7 nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
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