DE2212526A1 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1,4-Benzodiazepinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1,4-Benzodiazepinen

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DE2212526A1
DE2212526A1 DE19722212526 DE2212526A DE2212526A1 DE 2212526 A1 DE2212526 A1 DE 2212526A1 DE 19722212526 DE19722212526 DE 19722212526 DE 2212526 A DE2212526 A DE 2212526A DE 2212526 A1 DE2212526 A1 DE 2212526A1
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DE
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chloro
phenyl
amino
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DE19722212526
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Nikola Blazevic
Franjo Dr-Ing Kajfez
Vitomir Dr-Ing Sunjic
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CRC Compagnie di Ricerca Chimica SpA
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CRC Compagnie di Ricerca Chimica SpA
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    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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Description

CRC Compagnia di Ricerca Chimica S.A., 6630 Chiasso, Schweiz.
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1,4-Benzodiazepinen
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel
C—'««sa R.
I.
die in· Stellung 3 ein asymetrisches Kohlenstoffatom enthalten, und worin R1 ein Wasserstoff, Halogen oder eine Nitrogruppe, R„ Wasserstoff oder niederes Alkylradikal und R3 ein niederes Alkylradikal, Phenyl oder substituiertes Phenylradikal bedeuten. Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach unserem Verfahren erhalten werden, falls eine Reaktion einer Verbindung der
209839/1246
allgemeinen Formel
1 Q
II.
worin die Bezeichnung R. und R? die gleiche Bedeutung haben, wie es in Formel I definiert wurde mit der Verbindung der allgemeinen Formel
HOOC
III,
worin R3 die gleiche Bedeutung wie in der Verbindung der allgemeinen Formel I definiert wurde, zukommt, und A folgende Gruppen bedeuten: HiHCl, tert.-Butoxycarbonyl, Phthalimid oder eine andere Schutzgruppe, durchgeführt wird.
Im Laufe dieser Reaktion entsteht inermediär eine Verbindung der allgemeinen Formel
209839/1246
IV.
worin den Bezeichnungen R1, R~, R~ und A die gleiche Bedeutung, wie vorher definiert, zukommt.
Durch Abspalten der Schutzgruppe A aus Verbindung IV entsteht eine freie Aminogruppe, die dann mit der Carbonylgruppe reagiert, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen. Nach unserem Verfahren findet die Reaktion der Verbindungen II und III in einem inerten Lösungsmittel statt und die Abspaltung der Schutzgruppe A in Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch Hydrolyse in alkalischem oder saurem Medium.
Im allgemeinen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I jedoch in Form von Razematen schon früher in 3. Org. Chem. 27 (1963), 3781 und 7BÖ8 beschrieben worden. Ebenso ist bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form von Razematen sedativ und tranquillisierend wirken. Jedoch unsere Verbindungen der allgemeinen Formel I, die optisch aktiv sind und die sich alle in der 3-S-Konfiguration befindet, zeigen eine wesentlich höhere pharmakologische Aktivität als die optisch inaktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in der razemischen Form sind.
Diese Tatsache ist völlig verständlich, da im menschlichen Organismus (falls es sich um optisch aktive Verbindungen handelt) immer nur eine Form wirksam ist, während die andere inaktiv ist. Praktisch wirkt jedes Arzneimittel auf ein enzyrnatisches System, das im wesentlichen für die Wirkung verantwortlich ist (wegen ihrer spezifischen Raumanordnung binden diese Systeme nur Verbindungen einer bestimmten Konfiguration). In
2O983"9^1"246
razemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann angenommen werden, dass nur eine Form biologisch wirkt, während die andere ein starker Antagonist sein könnte. Die Abtrennung der antagonistischen Form führt zur mehrfachen Erhöhung der Aktivität und nicht nur um 50 %, da der biologisch aktiven Form (bei der Bindung an den Rezeptor innerhalbder CNS) nicht mehr das antagonistisch wirkende Isomere konkuriert. Deswegen zeigen unsere Verbindungen sogar eine 3- bis 4-mal höhere Aktivität als andere Verbindungen, die sich in Form von Razematen befinden .
Unsere Erfindung stellt nicht nur einen grossen Fortschritt in der Therapie der psychoneurotischen Krankheiten dar, sondern öffnet den Weg zu rein theoretischen Ueberlegungen über die Wirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, d.h. 1,4-Benzodiazepine.
Die hergestellten Verbindungen sind vollständig neu und bisher nicht beschrieben worden; somit sind durch die vorliegende Erfindung zum ersten Mal optisch aktive 1,4-Benzodiazepine synthetisiert worden.
Um unsere Erfindung leichter verständlich zu machen geben wir ein Reaktionsschema und eine Bezeichnung der Verbindungen, die in den Beispielen beschrieben werden.
C = O
HOOC
(5)
II.
III.
IV.
209839/1246
1. HCl/HAC
2. Na2C03/
I. (35)
VII, X
= Cl R2 = H H3 = CH3
IX, XII R1 = Cl R0 = H RQ = -CH 1 · ά 3
Beispiel 1:
2,32 g (10 mMol) 2-Amino-5-Chlorbenzophenon und 1,89 g (10 mMol) BQC-L-Alanin werden in 50 ml CH2Cl2 gelöst und der eisgekühlten Lösung unter Mischen 2,26 g (11 mMol) DCCD (Dicyclocarbodiimid) zugegeben. Nach 30 Minuten wird die Kühlung entfernt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gemischt. Die Lösung behält dauernd eine gelbe Färbung von teilweise nichtreagiertem Amin. Die ausgeschiedene Dicyclohexylurea wird abgesaugt und das Filtrat auf zirka 3 bis 4 ml eingedampft. Die konzentrierte Lösung wurde Säulenchromatographiert (220 g SiIi-.cagel, CHC13/Aethylacetat, 95 : 5) und in Fraktionen 16 - 28 (50 ml je Fraktion) wurde 69 % des Rohproduktes VII, Schmelzpunkt 148 bis 153 C gewonnen. Nach mehrmaliger Umkristallisation aus Cyclohexan beträgt der Schmelzpunkt 153 bis 1550C. IR (in
2G98395/-1246
KBr) kräftige Banden bei 3310, 1710 (Schulter, 167Θ, 1648, 1575*, 1520, 1490, 1285, 1250, 1160, 955 cm"1.
Analyse : für C21H23N2D4Cl
berechnet : C 62,61, H 5,75, N 6,95 % gefunden : C 62,48, H 5,11, N'6,72 %
885 mg der Verbindung VII wird unter Mischen in 4 ml Eisessig gelöst. Der Lösung wird unter intensivem Mischen 5 ml konzentriertes HCl zugegeben und 10 Minuten weitergemischt, um die Bläschen aus der Lösung zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird zu 100 ml einer 10 %igen wässrigen Lösung von Na2CO3 tropfenweise beigemengt und eine halbe Stunde auf 35 bis 40 C erwärmt. Die getrockneten Extrakte (CaCl2, Na2SO4) werden abgedampft und es verbleiben 90 % des rohen (+)-7-Chlor-1,3-dihydro-3-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-(35), das durch Umkristallisation aus Aether gereinigt wurde. Schmelzpunkt : 163 bis 165°C, KMR (in CDCl3), /C*_7578 = 171,5°, - 201°, /α_743Β - ♦ 332,5°. /C*_7405 - * 444°, = * 338° ic = 1^56 in CHCl3).
Beispiel 2:
Die Verbindung VIII wurde wie für VII beschrieben hergestellt, wobei 2,65 g (10 mMol) BOC-L-Phenylalanin verwendet wurden. Die Isolierung des Rohproduktes nach Entfernen der Dicyclohexylurea wurde durch Eindampfen des Lösungsmittels in vacuo und successiver Kristallisation des Restes beginnend von einer 50 ml Aetherlösung durchgeführt.
Es wurden 2,8 g (58,5 %) des rohen VIII gesammelt, Schmelzpunkt : 135 bis 1390C. Durch Umkristallisierung aus Dioxan/Petroläther (zweimal) ist der Schmelzpunkt auf 141 C gestiegen.
1,5 g VIII wurde zu XI cyclisiert, analog wie es für X beschrieben wurde. Dabei wurden 0,6 g des rohen (+)-7-Chlor-1,3-dihydro-3-benzyl-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-on (3 S) erhalten.
209839/1246
Beispiel 3:
Falls gleich wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1,5g BQC-Tyrosin gearbeitet wird, bekommt man die Verbindungen IX und XII.
209839/1246

Claims (5)

  1. Patentansprüche :
    vl^ Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel
    H-C-«R.
    I.
    die in Stellung 3 ein asymetrisches Kohlenstoffatom besitzen, und worin R. Wasserstoff, Halogen oder eine Nitrogruppe, R~ Wasserstoff oder niederes Alkyl, Phenyl oder ein substituiertes Phenylradikal bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
    II.
    worin R^ und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I definiert haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    209839/1246
    -B-
    HDDC
    HN
    III.
    reagiert, worin R3 die gleiche Bedeutung wie für Verbindungen der allgemeinen Formel I definiert hat, und A folgende Gruppen bedeuten : -H.HCl, tert.-Butoxycarbonyl, Phthalimid oder eine andere Schutzgruppe.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als intermediäre Verbindungen der allgemeinen Formel
    IV1
    entstehen, worin die Bezeichnungen R., R-, R3 und A das gleiche wie vorher definiert bedeuten, die durch Abspalten der Schutzgruppe A zu verbindungen der allgemeinen Formel I cyclisieren.
  3. 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch
    gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass durch Abspaltung der Schutzgruppe A die freie Aminogruppe entsteht.
  5. 5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass folgende Verbindungen hergestellt werden:
    2G9839/1246
    jro
    - (+)-7-chlor-1,3-dihydro-3-mBthyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (3 S),
    C+)-5-ChIoTo-Z-(amino-BOC-L-alanin)-benzophenon (S),
    (+)-7-Chlor-1,S-dihydro-S-benzyl-S-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-on (3 S),
    (+)-5-ChIoTo-Z-(amino-BOC-L-phenilalanin)-benzophenon (S),
    (+)-S-Chloro-Z-(amino-BOC-L-tyrozinil)-benzophenon (S),
    (+)-7-Chloro-1,3-dihydro-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzodiazepin-2-on (3 S).
    209839111^46
DE19722212526 1971-03-17 1972-03-15 Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1,4-Benzodiazepinen Pending DE2212526A1 (de)

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