NO137896B - Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk virksomme, optisk aktive 1,4-benzodiazepiner - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye nitro-acetaler.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av nye nitroacetaler med følgende generelle formel:

i hvilken R og R, betegner hydrogen eller et alkylradikal, R, og R3 betegner hydrogen eller halogen eller et alkyl-, nitroalkyl-, nitro-, aryl-, alkaryl-, arylalkyl-, cykloalkyl-, halogenalkyl- eller nitraza-alkyl-radikal, idet R2 og R3 kan være like eller forskjellige mens A betegner et al-kylenradikal.

De nitro-acetaler som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og særlig gem-dinitroacetalene, er meget gode plastiseringsmidler for anvendelse ved fremstilling av polyurethan-bindemidler for faste høyenergi-drivmidler for raket-ter. Disse acetaler er også egnet som plastiseringsmidler for nitrocellulose og nitropolymerisater. Disse plastiseringsmidler bi-drar til å øke energien hos de drivmidler som de innblandes i på grunn av deres høye innhold av nitrogrupper og er derfor bedre enn de nu tilgjengelige kommersielle plastiseringsmidler, da slike kommersielle produkter ikke inneholder nitrogrupper og føl-gelig er praktisk talt uten evne til å utvikle energi. Dessuten er nitroacetaler fremstillet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, forenlige med polyurethan-systemer i hvilke monomerene inneholder gem-dini-tro- eller nitraza-grupper. Nesten alle i handelen tilgjengelige plastiseringsmidler er uforenlige med slike systemer.

Ved anvendelsen av disse nitroacetaler som plastiseringsmidler ved polymeri-sering til nitropolymerisater kan slike po-lymerisater fremstilles i nærvær av plastiseringsmidlet eller plastiseringsmidlet kan innblandes i nitropolymerisatet etter at dette er fremstillet. Plastiseringsmidlene innblandes i nitropolymerisatene i mengder som fortrinnsvis ligger innenfor området fra ca. 10 pst. til ca. 40 vektpst. beregnet på blandingens vekt. Når man anven-der acetaler som plastiseringsmidler for polyurethaner som ikke inneholder nitrogrupper, bruker man også den teknikk å innblande plastiseringsmidlet i det binde-middel som anvendes med nitropolymerisater. Plastiseringsmidlene innblandes fortrinnsvis i drivmidlene i mengdeforhold opptil ca. 15 vektpst. av disses vekt.

De nitro-substituerte polyurethan- og

-polyurethan-drivmidler kan anvendes som en primær drivmiddelkilde i rakett-drevne fartøyer og kan også anvendes som drivmidler for artilleriprojektiler. Når de anvendes som åen primære drivmiddelkilde for rakett-drevne fartøyer kan de hensiktsmessig antennes ved konvensjonelle tennmidler. Drivmidlet støpes fortrinnsvis i rørform og avdempes på kon-

vensjonell måte med relativt inerte harpikser som ikke nitrert polyurethan-skum eller polyester harpikser, samt anbringes i et kammer hvis ene ende er åpent og fører til en konvensjonell venturidyse for raket-ter. Ved antennelse utvikles der store mengder gasser som blåses ut gjennom dysen og herved utvikler drivkraft.

Den nye metode ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter omsetning av et aldehyd eller keton med en nitroalkohol i overensstemmelse med følgende reaksjonsskjema:

I dette reaksjonsskjema har R, R,, R2, R3 og A de ovenfor anførte betydninger.

Det vil forståes at et stort antall forskjellige forbindelser kan fremstilles ved å omsette et passende aldehyd eller keton med en passende nitroalkohol i overensstemmelse med den her beskrevne fremgangsmåte. Eksempler på aldehyder og ketoner som er egnet som reaksjonskomponenter i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er: dsobutyraldehyd, isopentanalde-hyd, 2-methyl-butyraldehyd, 2-methyl-pentanaldehyd, 3-methyl-pentanaldehyd,

2-methyl-caproaldehyl, 2-ethylcaproalde-hyd, enanthadehyd, 2-ethyl-enanthaldehyd, 2-isopropyl-enanthaldehyd, methyl-isopropylketon, methyl-isobutylketon,

ethyl-isobutylketon, ethylhexylketon,

ethyl-isohexylketon, di-isopropylketon, di-butylketon, diethylketon og methyl-octyl-keton. Eksempler på nitroalkoholer som er egnet som reaksjonskomponenter i denne fremgangsmåte er: 4-nitraza-2-nitro-n-pentanol; 4-nitraza-2-klor-n-pentanol; 4-nitraza-2-fenylmethyl-n-pentanol; 4-klor-2- methyl-2-nitro-n-butanol; 4-klor-2,2-di-nitro-n-butanol; 4-klor-2-cyklohexyl-2-nitro-n-butanol; 2-nitro-2-tolyl-n-hexan-ol; 2,5-dinitro-2-p-tolyl-n-pentanol; 2-klor-2-nitro-3-fenyl-propanol; 3,3-dinitro-3- fenylpropanol og 3,3-dlntro-l-butanol.

Ifølge oppfinnelsen kan aldehyd- eller keton-utgangsmaterialene for den ovenfor beskrevne reaksjon dannes in situ. Således kan der til reaksjonsblandingen tilsettes et polymerisat som depolymeriseres under dannelse av et passende aldehyd eller keton, sammen med en passende depolymeriseringskatalysator. F. eks. paraformaldehyd som er et polymerisat av formaldehyd, kan tilsettes sammen med en av de polymeriseringskatalysatorer som bringer dette polymerisat til å nedbrytes in situ under dannelse av formaldehyd. Likeledes kan paraldehyd som er en trimer av acetaldehyd, depolymeriseres in situ under dannelse av acetaldehyd som utgangsma-teriale for reaksjonen.

Til nevnte depolymerisering kan der anvendes en hvilken som helst passende kjent depolymeriseringskatalysator tal dannelse ln situ av aldehyder eller ketoner. Katalysatorer som er særlig godt egnet for dette formål er de konvensjonelle sure for-estringskatalysatorer som svovelsyre, fer-riklorid, p-toluensulfonsyre, m-benzen-disulfonsyre, sinkklorid, HC1,HF,BF3, bortri-fluorid-kompleksforbindelser osv.

Reaksjonen ifølge oppfinnelsen utfø-res fortrinnsvis i et medium bestående av et inert oppløsningsmiddel. Som sådant medium kan der anvendes et hvilket som helst organisk oppløsningsmiddel som f. eks. benzen, toluen, kloroform, carbonte-traklorid, methylenklorid og ethylendiklo-rid. Det foretrekkes å anvende et organisk oppløsningsmiddel som reaksjonsmedium, men reaksjonen ifølge oppfinnelsen kan utføres i hvilken som helst annen passende væske som er forenelig med reaksjonskom-ponentene.Således kan der f. eks. anvendes et overskudd av en av reaksjonskomponen-tene som 2,2-dinitropropanol eller en fly-tende katalysator som svovelsyre eventu-elt inneholdende små mengder vann. Av praktiske hensyn foretrekkes det å utføre reaksjonen ifølge oppfinnelsen i nærvær av en katalysator. De katalysatorer som er nevnt ovenfor som egnet for dannelse in situ av aldehyler og ketoner er også egnet for reaksjonen ifølge oppfinnelsen. Når depolymerisering in situ anvendes, kan følge-lig samme stoffer anvendes til å utføre denne depolymerisering og til å katalysere reaksjonen. Dessuten er forbindelser som er i stand til å danne alkoholater som f. eks. kalsiumklorid, egnede katalysatorer for reaksjonen ifølge oppfinnelsen.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk for utførelsen av denne reaksjon, idet den eneste bemerkelsesverdige virkning av en økning eller senkning av temperaturen er en tilsvarende økning eller minskning av reaksjonshastigheten. Imidlertid foretrekkes det av økonomiske grunner og av hen-siktsmessighetshensyn å anvende tempe-raturer i området fra 20 til 50° C ved utfø-relsen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen.

Eksempel 1.

Fremstilling av formaldehyd- bis-( 2, 2- dinitropropyl) - acetal.

I en 100 ml kolbe forsynt med røre-verk og termomter ble anbragt 15 ml ethy-lendiklorid, 80,0 g 2,2-dinitropropanol (0,50 M, 93,6 pst. ren) og 19 ml konsentrert (96 pst.'s) svovelsyre. Under blandingen fant der sted en liten varmeutvikling og der ble anvendt moderat kjøling. Ved en temperatur på 20—25° C ble der tilsatt 7,8 g (0,24 M) paraformaldehyd (91 pst.'s i form av flak), hvorved der foregikk en svakt ekso-term reaksjon. Temperaturen ble holdt under 30° C ved hjelp av kjøling. Omøringen ble fortsatt i 1 time ved 25—30° C. Det øvre skikt av reaksjonsblandingen ble derpå fraskilt ved hjelp av methylenklorid og reaksjonsblandingen ekstrahert med dette opp-løsningsmiddel. Den organiske fase ble vas-ket to ganger med fortynnet natriumhy-droxydoppløsning, to ganger med vann og derpå tørket over natriumsulfat. Opp-løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, hvorved man fikk 66,7 g (tilsvarende 90 pst. av det teoretiske utbytte) av 25

en viskos, farveløs væske, n D 1.4637.

40 g av dette urene acetal ble oppløst i 100 ml denaturert ethanol. Ved 12° C ble der tilsatt podningskrystaller. Blandingen ble avkjølet til —20° C og det herved erholdte, farveløse produkt frafiltrert, vas-ket og tørket. Utbyttet var 30,2 g tilsvarende 76 pst. av det teoretiske.

Elementaranalyse av en prøve som var omkrystallisert to ganger fra methanol og hadde smeltepunkt 32,5—33,5° C, ga føl-gende resultat: Beregnet for C7<H>12N4O10: C 26,93 pst., H

3,87 pst., N 17,95 pst.

Funnet: C 27,41 pst., H 3,74 pst., N 17,95 pst.

27,28 pst. 3,75 pst. 18,22 pst.

Eksempel 2.

Fremstilling av acetaldehyd- bis-( 2, 2- dinitropropyl) - acetal.

1/10 mol 2,2-dinitropropanol (15,8 g), 4,0 g kalsiumklorid (0,036 M, A.R., 20 mesh) og 2,2 g acetaldehyd (0,050 M) ble blandet i en 50 ml rundkolbe. Kolben ble forsynt med propp som ble festet for å holde den på plass og unngå fordampning av acetaldehydet. Mesteparten av kalsiumklo-ridet gikk gradvis i oppløsning. Etter iso-lering av det urene acetal ved å gå frem som angitt i eksempel 1, fikk man 7,6 g (tilsvarende 46 pst. av det teoretiske ut-

25 bytte) av en farveløs olje, n D 1,4588.

Dette acetal ble renset ved omkrystallisa-sjon fra di-isoproylether. Man fikk 4,2 g produkt tilsvarenle 26 pst.'s utbytte,

n ^ 1,4604.

Eksempel 3.

Fremstilling av acetaldehyd- bis-( 2, 2- dinitropropyl)- acetal.

I dette eksempel beskrives fremstilling av acetaldehyd-bis- (2,2-dinitropropyl) - acetal under dannelse av acetaldehyd-ut-gangsmateriale in situ fra paraldehyd og anvendelse av et overskudd av svovelsyre som reaksjonsmedium.

I en 50 ml, 3-halset kolbe forsynt med røreverk, termometer og dryppetrakt ble anbragt 31,5 g (0,20 M, 95,2 pst. rent) 2,2-dinitropropanol og 15 ml konsentrert (96 pst.'s) svovelsyre. Den herved erholdte klare, farveløse oppløsning ble tilsatt 4,4 ml (0,10 M som acetaldehyd) paraldehyd dråpevis og under god omrøring. Temperaturen ble holdt mellom 0 og —5° C under den 10 minutters tilsetningsperiode. Blandingen ble derpå omrørt ved en temperatur under 0° C i 1 time, hvorunder farven gradvis gikk over til orangebrunt. Den tilsyne-latende homogene reaksjonsblanding ble ekstrahert to ganger med i det hele 120 ml methylenklorid. Fra ekstraktene fikk man 3,7 g (tilsvarende 11 pst. av det teoretiske 4.U .4. ^ - _ 25 1,4638. utbytte) av en lysebrun olje, n D

Eksempel 4.

Fremstilling av acetaldehyd- bis-( 2, 2- dinitropropyl)- acetal.

I dette eksempel beskrives fremstilling av acetaldehyd-bis-(2,2-dinitropropyl)-acetal ved omsetning av acetaldehyder som er dannet in situ fra paraldehyd, med 2,2-dinitropropanol i methylenklorid som re-aks j onsmedium.

I en 100 ml kolbe ble anbragt 15,8 g (0,10 M, 95 pst. rent) 2,2-dinitropropanol, 25 ml methylenklorid, 3 dråper konsentrert svovelsyre og 2,2 ml (0,050 M) paraldehyd. Etter 21 timers kokning under tilbakeløps-kjøling var ca. 0,5 ml vann (55 pst. av den teoretiske mengde) fjernet azeotropisk. Oppløsningen hadde fått en meget mørke-brun farve. Det urene acetal ble isolert ved å vaske reaksjonsblandingen først med natriumhydroxydoppløsning og derpå med vann, tørke den organiske fase og fjerne oppløsningsmidlet i vakuum. Det herved erholdte residuum var en mørkebrun olje med vekt 6,8 g (tilsvarende 42 pst. av det 25

teoretiske utbytte), n D 1,4625.

Eksempel 5.

Fremstilling av acetaldehyd- bis-( 2, 2- dinitropropyl) - acetal.

I en trykkbeholder av glass som var anbragt i is, ble innført 16 g (0,10 M, 96 pst. rent) 2,2-dinitropropanol, 4 g pulver-formig kalsiumklorid og 2,2 g (0,050 M) acetaldehyd. Beholderen ble derpå lukket med en gummipropp som ved mekaniske midler ble holdt på plass for å forhindre tap av acetaldehyd ved fordampning. Blandingen ble først rystet kraftig og derpå rystet ca. to ganger i døgnet i de påføl-gende 6 døgn, idet den ble holdt ved rom-temperatur. Kolbens innhold ble derpå heldt i isvann som inneholdt 1,6 g natri-umhydroxyd. Råproduktet ble fraskilt ved hjelp av methylenklorid. Den organiske oppløsning ble ekstrahert først med 20 ml IN natriumhydroxydoppløsning, derpå med 40 ml 10 pst.'s natriumbisulfittoppløsning som på forhånd var nøytralisert med na-triumkarbonat, og sluttelig to ganger med vann. Ekstraktet ble tørket og oppløs-ningsmidlet fjernet i vakuum. Det herved erholdte, viskose, lysegrønne residuum 25 veiet 3,9 g, n D 1,4588. Ved destillasjon i vakuum fikk man et forløp på 110—165° C under et trykk på 0,45 mm Hg, samt et klart gult residuum som veiet 2,6 g (tilsvarende 16 pst. av det teoretiske utbytte).

25 n D 1,4609. Ved destillasjon av en del av dette residuum fra et kolberør ved et trykk på 0,3—0,4 mm Hg på oljebad ved en temperatur på 170—190° C fikk man en nes-25 ten farveløs væske, n D 1,4607. Dette pro-dukts spektrum i det infrarøde område var identisk med spektret for en autentisk prøve av acetaldehyd-bis-(2,2-dinitropropyl)-acetal.

Eksempel 6.

Fremstilling av aceton- bis-( 2-nitrobutyl)- acetal.

Denne forbindelse ble fremstillet ved å gå frem således som angitt i eksempel 5 ved omsetning av aceton med 2-nitrobu-tanol i nærvær av ferrlklorid som katalysator.

Eksempel 7.

Fremstilling av n- butyraldehyd- bis-( 2- klor- 2, 4, 4- trinitro- l- butyl)- acetal.

n-butyraldehyd-bis-(2-klor-2,4,4-tri-nitro-l-butyl)-acetal ble fremstillet ved å gå frem som angitt i eksempel 5 ved omsetning av n-butylaldehyd med 2-klor-2,4,4-trinitro-l-butanol i nærvær av p-toluen-sulfonsyre som katalysator.

Eksempel 8.

Fremstilling av methyl- n- butyl- keton-bis-( 5, 5- dinitro- 5- fenyl- l - pentyl) - acetal.

Denne forbindelse ble fremstillet ved å gå frem som angitt i de foregående eksempler ved omsetning av methyl-n-butyl-keton med 5,5-dinitro-5-fenyl-l-pentanol i nærvær av m-benzen-disulfonsyre som katalysator.

Eksempel 9.

Fremstilling av ethyl- isopropylketon-bis ( 2- nitro- 4- fenyl- 2- n- propyl-fenyl- l- butyl) - acetal.

Ovennevnte forbindelse ble fremstillet ved å gå frem således som beskrevet i de foregående eksempler og omsette ethyl-isopropylketon med 2-nitro-4-fenyl-2-n-propylfenyl-l-butanol 1 nærvær av sinkklorid som katalysator.

Eksempel 10:

Fremstilling av formaldehyd- bis-( 3- nitro- 3- cyklohexyl- 5- brom- l- pentyl)- acetal.

Ovennevnte forbindelse ble fremstillet ved å gå frem som angitt i de foregående eksempler og omsette formaldehyd eller et formaldehyd-polymerisat med 3-nitro-3-cyklohexyl-5-brom-l-pentanol.

Eksempel 11.

Fremstilling av propionaldehyd- bis- ( 7-aza- 5, 5, 7- trinitro- 3- octyl) - acetal.

Ovennevnte forbindelse ble fremstillet ved å gå frem således som beskrevet i de foregående eksempler og omsette propionaldehyd med 7-aza-5,5,7-trinitro-3-octanol.

Eksempel 12.

Fremstilling av acetaldehyd- bis-( 2, 2, 2- trinitroethyl)- acetal.

Ovennevnte forbindelse ble fremstillet ved å gå frem som beskrevet i de foregående eksempler og omsette acetaldehyd med 2,2,2-trinitroethanol.

Eksempel 13.

Fremstilling av acetaldehyd- bis-( 2, 2, 4, 4-tetra- nitro- n- pentyl) - acetal.

Ovennevnte forbindelse ble fremstillet ved å gå frem som beskrevet i de foregående eksempler og omsette acetaldehyd med 2,2,4,4-tetranitro-n-pentanol.

De (3-nitroalkoholer som anvendes som utgangsmaterialer i fremgangsmåten Iføl-ge oppfinnelsen, fremstilles ved å omsette de tilsvarende a-nitroalkaner med formaldehyd ved hjelp av den velkjente Henry - reaksjon. (3-gem-dinitroalkohol-reaksjons-komponentene som f. eks. 2,2-dinitroetha-hol, fremstilles fortrinnsvis ved å surgjøre de tilsvarende alkalimetallsalter i overensstemmelse med den metode som er beskrevet av Duden og Pondorff i Ber., 38, 2031 (1905). 2,2,4,4-tetranitrobutanol kan fremstilles ved å surgjøre et salt av dini-troethanol så at saltet av 2,2,4,4-tetranitrobutanol dannes. Fra sistnevnte forbindelse fremstilles den fri alkohol ved til-setning av syre.

De primære nitroalkanoler foruten |3-nitroalkoholer som er egnet som reaksjonskomponenter i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, fremstilles ved å redusere deres tilsvarende syrehalogenider med natrium-borhydrid. 4,4-dinitro-l-alkohol-reaksjons-komponentene for fremgangsmåten kan fremstilles ved selektiv reduksjon av Michael-addukter til 1,1-dlnitroalkaner som derpå reduseres til de ønskede dinitroalko-holer. Denne metode er beskrevet mere de-taljert av Shechter, et al., J. Am. Chem. Soc, 74, 3664 (1952) og Feuer et al, J. Am. Chem. Soc, 77, 5740 (1955). 3,3-dinitro-l-alkanoler kan fremstilles ved å omsette de tilsvarende primære aminer med salpeter-syrling, hvorved der dannes ustabile di-azoforbindelser som man lar spaltes til de ønskede alkoholer under utvikling av gass-formig nitrogen, således som beskrevet nærmere av Herzog og medarbeidere, i J. Org. Chem., 23, 1809 (1958).

De reaksjonskomponenter i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som består av sekundære nitroalkanoler, fremstilles ved selektiv reduksjon av ketoner med na-triumborhydrid. Disse ketoner fåes ved den velkjente addisjon ifølge Michael av alkyl-vinylketoner som methyl-vinylketon til ak-tive hydrogenforbindelser, således som beskrevet med fullstendig på side 484 i «Ad-vanced Organic Chemistry» av Fuson, John Wiley & Sons, Inc. (1950).

Det er innlysende at et stort antall forskjellige acetaler kan fremstilles ved

hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen under anvendelse av utgangsmaterialer i overensstemmelse med de ønskede produkter.

Blandinger av de foran angitte reaksjonskomponenter kan anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Det ligger således innenfor oppfinnelsens område å fremstille acetaler med alkoxygrup-per. Således kan man f. eks. omsette et aldehyd eller keton som acetaldehyd med en blanding av nitroalkoholer som f. eks. en blanding av 2,2,2-trinitroethanol og 2-klor-2-nitroethanol, hvorved man får et produkt med en blandet alkoxygruppe som f. eks. acetaldehyd-2,2,2-trinitroethyl-2-klor-2-nitroethylacetal.

Det vil forståes at de nye nitroacetaler som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, enten er acetaler eller ket-aler, avhengig av betydningen av symbo-lene R og R-, i den foran angitte generelle formel. Imidlertid betegnes alle disse nye forbindelser generelt som acetaler i overensstemmelse med den terminologi som normalt anvendes i litteraturen. Denne

terminologi er anerkjent av og anvendes

av Chemical Abstracts som det fremgår av

Section 299 i en publikasjon med tittelen

«The Naming and Indexing of Chemical

Compounds by Chemical Abstracts».

Claims (4)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av

nitroacetaler som er brukbare som plastiseringsmidler ved fremstilling av polymere og som har den generelle formel: karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel: som enten på forhånd tilsettes reaksjons- blandingen eller som dannes in situ, med en nitroalkohol tilsvarende den generelle formel: idet i ovenståenle generelle formel R og R, betegner hydrogen eller et alkylradikal, R2 og R3 betegner hydrogen eller halogen, eller et alkyl-, nitroalkyl-, nitro-, aryl-, alkaryl-, arylalkyl-, cykloalkyl-, halogenalkyl- eller nitraza-alkylradikal, mens A betegner et alkylen-radikal.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man utfører reaksjonen i nærvær av en sur forestrings-katalysator.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at acetaldehyd omsettes med 2,2-dinitropropanol i nærvær av svovelsyre som katalysator.

4. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at formaldehyd omsettes med 2,2-dinitropropanol i nærvær av svovelsyre som katalysator.