DE2138773C2 - 1-(2,2,2-Trifluoroäthyl)-7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2 H-1,4-benzodiazepin-2-thione, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
1-(2,2,2-Trifluoroäthyl)-7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2 H-1,4-benzodiazepin-2-thione, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
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Description
CH2
in der Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(Π)
Diese Erfindung betrifft 1-(2,2,2-Trifluoroäthyl)-7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thione
der allgemeinen Formel I
in der Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist und pharmazeutisch annehmbare Salze.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umfassen Säureadditionssalze,
die in üblicher Weise mit organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure und
Brctnwasserstoffsäure Salptersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure
und p-Toluolsulfonsäure, gebildet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem
ein entsprechendes Benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel II
in der Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Thiatierungsmittel umsetzt, und, wenn
gewünscht, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ein entsprechendes
pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen
mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger.
mit einem geeigneten Thiatierungsmittel, vorzugsweise mit Phosphorpentasulfid, behandelt wird. Die Reaktion
wird üblicherweise in einem inerten Medium bei erhöhter Temperatur ausgeführt. Ein typisches Beispiel
für das inerte Medium ist ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Dioxan, Pyridin, Dimethylaniiin,
Tetralin, Chinolin, Xylol. Die Reaktion wird vorzugsweise
unter Rückflußbedingungen durchgeführt.
Die Isolierung und Reinigung des gewünschten Produktes der allgemeinen Formel I kann unter
Verwendung an sich bekannter Methoden erfolgen. Wenn gewünscht, kann das Produkt vor oder nach der
Isolierung in ein entsprechendes pharmazeutisch annehmbares Salz unter Anwendung üblicher Methoden
überführt werden.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel II ist aus der US-PS
34 29 87-t bekannt bzw. kann nach den Methoden gemäß dieser US-PS erhalten werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen unerwartete Wertvolle sedative und hypnotische
Eigenschaften auf.
Hinsichtlich der sedativen-hypnotischen Wirkung wurde eine Verbindung gemäß der Erfindung mit einem
entsprechenden 2-Analoga gemäß US-PS 34 29 874 und dem Flurazepam, das eine klinische Standardverbindung
fur die sedative-hypnotische Wirkung ist, verglichen. Die in den Vergleichsversuchen verwendeten
Verbindungen sind:
Verbindung A
7 -Chlor-1,3-dihydro-1 -(2,2,2-trifluoräthyl)-5-o-fluorphenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
gemäß der Erfindung
gemäß der Erfindung
Verbindung B
7-Chlor-1,3-dihydro-1 -(2,2,2-trifluoräthyl)-5-o-fluorphenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Vergleichsverbindung gem. US-PS 34 29 874 das 2-on-Analogen der Verbindung A
Vergleichsverbindung gem. US-PS 34 29 874 das 2-on-Analogen der Verbindung A
Verbindung C
7-Chlor-1,3-dihydro-1 -[2-(diäthyIamino)-äthyl]-5-o-fluorphenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Vergleichsverbindung Flurazepam
Vergleichsverbindung Flurazepam
Methode für die Messung der sedativ-hypnotischen
Wirkung und der neurologischen Beeinträchtigung
Wirkung und der neurologischen Beeinträchtigung
Totenkopfäffchen mit einem Gewicht von 700—1000 g werden in individuellen Käfigen gehalten,
wobei sie Nahrung und Wasser ad libidum erhielten. An
einem Testtag (1 χ in der Woche) werden sie am Morgen in den Beobachtungsraum gebracht Jedes
Äffchen hat ein Halsband mit einer daran befestigten leichten Kette. Die Kette ist durch die Rückseite des
Käfigs so festgemacht daß das Tier sich zwar frei bewegen kann, jedoch nicht durch die Käfigtür hinaus
kann, die während des Versuchs für eine bessere Beobachtung offengelassen ist
Nachdem die Äffchen sich beruhigt haben (üblicherweise nach 30—45 Minuten), werden die Kontrollablesungen
wie folgt vorgenommen: Alle 10 Minuten während 1 Stunde wird jedes Äffchen auf das
Augenöffnen beurteilt Vor der ersten und nach der letzten dieser Beurteilungen werden die Äffchen auf
Ataxie geprüft
Die zu untersuchenden Verbindungen werden entweder in einem wäßrigen Träger von 0,5% Carboxymethylcellulose
suspendiert oder in destilliertem Wasser gelöst so daß jedes Äffchen ein Volumen von 1 ml/kg
oral erhält Während eine Person das Tier hält, verabreicht die andere die jeweilige Verbindung mit
einer gebogenen 7,6 cm-Hohlnadel. 20 Minuten nach der Verabreichung der Verbindung wird eine weitere
Beobachtung für das Augenöffnen (alle 10 Minuten während 1 Stunde, wobei die Ataxie vorher und nachher
bestimmt wird) durchgeführt Dies wird 120 Minuten nach der Verabreichung der Verbindung wiederholt
Die Ergebnisse gehen aus der folgenden graphischen Darstellung hervor.
isn^;Smw^^ä:äi^S3^J':Mim;x:fx&
-100
-80
-60
-40
-20
1,875 3,75 7,5 15.0 orale Dosis (mg/kg)
Verbindung A gem.Erfindung B Vergleich C Vergleich
<> Il
Ataxie
!: 1,875 3^5
i\
orale Dosis (mg/ kg)
15r0
Wie aus den Ergebnissen hervorgeht, wird mit der Verbindung A gemäß der Erfindung eine maximale
Sedierung erreicht, während dies mit den Vergleichsverbindungen B und C nicht möglich war. Diese Fähigkeit
der Verbindung A, die maximale Sedierung zu erreichen, ist überraschend. Außerdem weist die Verbindung A
gemäß der Erfindung keine paradoxikale Erregungswirkung auf, wie sie die Vergleichsverbindungen B und C
zeigen.
Die Unfähigkeit der Verbindung B und C, die maximale Sedierung zu erreichen, spiegelt einen
stimulierenden Effekt wider, der bei höheren Dosen auftritt und gegen die Sedierung wirksam ist.
Die Selektivität dieser sedativen Wirkung der Verbindung A gemäß der Erfindung in Totenkopfäffchen
wird durch die Tatsache gestützt, daß diese Verbindung tatsächlich weniger Aiaxie als die Verbindung
B bei allen geprüften Dosen hervorruft. Da weiter sowohl die Verbindung B als auch die Verbindung A
Ataxie in Abhängigkeit von der Dosierung zeigen, kann der Unterschied in der Fähigkeit, maximale Sedierung
hervorzurufen, nicht durch die Unterschiede in der Absorbtion des Arzneimittels gesehen werden. Darüber
hinaus können die Ergebnisse nicht durch Unterschiede bei den Tieren erklärt werden, da dieselbe Gruppe von
Äffchen für alle 3 Verbindungen in regelloser Sequenz verwendet wurde.
Die Verbindung A gemäß der Erfindung hat eine LD50 sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten von größer als
5000 mg/kg, was eine äußerst geringe Toxizität darstellt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung.
Herstellung von 7-Οι1ογ-1-(2,2.2-ι, aoräthyl)-
H-1,4-benzodiazepin-2-thion
äthyl)-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
(0,071 Mol) in 250 ml p-Dioxan werden 17,31 g Phosphorpentasulfid
(0,078 Mol) hinzugefügt. Die Mischung wird 5 h unter Rückfluß erhitzt und dann das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid verdünnt und
durch 375 g Aluminiumoxid filtriert; dasselbe Lösungsmittel wird für die Eluierung benutzt. Das so erhaltene
unreine Produkt wird dann auf 1 kg Silikagel chromatographiert, wobei Benzol als Eluierungsmittel verwendet
wird. Das reine Produkt wird aus Methylenchlorid/Cyclohexan
umkristallisiert; man erhält 8,73 g der genannten Verbindung, Smp. 169 bis 170° C.
Herstellung von 7-Chlor-1 -(2,2,2-trifluoräthyl)-
1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzo-
diazepin-2-thion
Zu einer Lösung von 1,8 g 7-Ch!or-l,3-dihydro-5-ofluorphenyl-1
-(2,2,2-trifluoräthyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (0,005 MoI) in 20 ml wasserfreiem p-Dioxan
werden 1,1 g Phosphorpentasulfid (0,005 Mol) hinzugefügt. Die Mischung wird 4 h unter Rückfluß erhitzt,
wobei ein Trocknungsrohr mit Calciumchlorid als Schutz vor der atmosphärischen Feuchtigkeit dient. Die
Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und durch 20 g Silikagel
in einer Säule filtriert. Nach Einengung des Filtrates wird der Rückstand aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert;
man erhält 1,2 g der genannten Verbindung, Smp. 137,5 bis 1390C.
Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 120-1270C.
Zu einer Lösung von 25,0 g 7-Chlor-l-(2,2,2-trifluor-
Claims (1)
1. 1 (2^,2-Trif luoroäthyl)-7-chloro-13-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thione
der allgemeinen Formel I
CH2CF3 S
ι y
-C
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