DE2052840A1 - Benzodiazepindenvate - Google Patents
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Description
- Benzodiazepinderivate Diese Erfindung betrifft neue l-Aryl-2,3i4,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-one sowie Verfahren zu deren Herstellung.
- Das erste 1-Aryl-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-l, 5-benzodiazepin-Derivat, welches bekannt geworden ist, ist das 3,3-Diäthyl-l-phenyl-2,3,4,5-totrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on [B.J.R. Nicolaus et al., Heiv. Chim. Acta 48, 1867 (1965)j. Weitere l-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepine sind der deutschen Offenlegungsschritt 19 13 536 zu entnehmen. Die letzteren zeigen antikonvulsive, sedative und muskelrelaxierende Eigenschaften.
- 5 wurde nun gefunden, dass bestimmte neue l-Aryl-2,3,4,5-tetranydro -1II-1, 5-benzodiazepin- 2-one interessante pharmakologische Wirkungen besitzen.
- Gegenstnd der Erfindung sind neue 1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-LH-1,5-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I worin R1 einen Acylrest mit 1 - 2 C-Atomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 - 3 C-Atomen, eine Aminocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 2 - 3 C-Atomen oder eine Dialkylaminocarbonylgruppe mit 3 - 5 C-Atomen und R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten.
- Gcgcnstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aryl-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-l, 5-benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel I worin R1 cinen Acylrest mit 1 - 2 C-Atomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 - 3 C-Atomen, eine Aminocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 2 - 3 C-Atomen oder eine Dialkylaminocarbonylgruppe mit 3 - 5 C-Atomen und R, ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Aryl-2,3,4,5-tetra-11ydro-lH-1,5-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel II worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, a) - falls R1 im Endprodukt eine Formyl- oder Acetylgruppe darstellt - mit einer Säure der allgemeinen Formel III R - COOH , III worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, unter mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure oder b) - falls R1 im Endprodukt eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 - 3 C-Atomen, eine Aminocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 2 - 3 C-Atomen oder eine Dialkylaminocarbonylgruppe mit 3 - 5 C-Atomen ist - mit einem reaktionsfähigen Derivat ciner Säure der allgemeinen Formel IV . RtCOOH , IV worin Rt eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 - 2 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit 2 - 4 C-Atomen bedeutet, oder c) - falls R1 im Endprodukt eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 - 3 C-Atomen, eine aminocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 2 - 3 C-Atomen oder eine Dialkylaminocarbonylgruppe mit 3 - 5 C-Atomen bedeutet - mit Phosgen und anschliessend mit einer Verbindung der Formel RH, worin R" eine Methoxy-oder Äthoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 - 2 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit 2 - 4 C-Atomcn darstellt, oder d) - falls R1 im Endprodukt eine Aminocarbonylgruppe ist - mit Cyansäure bzw. mit deren Salzen in saurer Lösung umsetzt.
- Als reaktionsfähige Säurederivate für die Reaktionen a) und b) seien beispielsweise Säureanhydride und Säurehalogenide genannt.
- Dic Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Säuren oder Säureanhydriden erfolgt zweckmässig ohne Lösungsmittel bei höheren Temperaturen (50 - 1400 C), die Umsetzung mit Säurechloriden wird vorzugsweise in Lösungsmitteln wie Aceton oder Äthern in Gegenwart tertiärer Basen, beispielsweise Dimethylanilin oder Triäthylamin, bei Temperaturen von 20 - 300 C durchgeführt.
- Die herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R1 eine Aminocarbonylgruppe bedeutet, geschieht im allgemeinen durch Umsetzen des freien Amins der Formel II mit Cyansäure oder deren Salzen in saurer Lösung. Vorzugsweise wird die Reaktion mit Alkalicyanaten in Eisessig bei Temperaturen von 20 - 300 C durchgeführt.
- Dic Vcrbindungen der Formel II reagieren schon bei Raumtemperatr mit Phosgen. Zweckmässigerweise führt man die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, durch. Die so entstandenen Säurechloride werden zweckmässigerweise mit Ammoniak, Ainc oder Alkoholen in der Gegenwart eines Chlorwasserstoffbindenden Mittels umgesetzt, wie z.B. in einem Überschuss an Amin oder Ammoniak oder in Anwesenheit einer tertiären Base.
- Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen starke antikonvulsive, sedative und muskelrelaxioronde Wirksamkeit bei ausserordentlich geringer Toxizität. Sie ergänzten darüber hinaus die Anwendungsmöglichkeiten von Substanzen dieses Wirkungstyps. Sie sollen oral angewendet werden.
- Ecispiel 1 2L, 5 u 8-Chlor-1-(2 -chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1@-1,5-benzodiazopin-2-on werden mit 50 ml Ameisensäure zwei Stunden unter Rückfluss am Sieden gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren in 500 ml Wasser eingegossen. Das auskristallisierte 8-Chlor-1-(2-chlorphenyl)-5-formyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazcpin-2-on wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert.
- Ausbeute: 19,5 g (84 % der Theorie) vom F 182 - 1830 C In entsprechender Weise erhält man 8-Chlor- 5-formyl-1 -phenyl -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on Ausbeute: 89 % der Theorie, F 150 - 1510 C (aus Isopropanol) Beispiel 2 35,5 g 8-Chlor-1-phenyl-2,3,4,5,-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazcpin-2-on werden in 500 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 17,5 g (N,N)-Dimethylanilin werden unter Rühren und Kühlung mit Eiswasscr 11,5 g Acetylchlorid bei 20 - 300 C zugetropft. Nach kurzer Zeit beginnt das Reaktionsprodukt auszukristallisieren. Es wird zwei Stunden bei Raumtclllperatur nachgerührt und das Gemisch an-Schliessend mit 1 Liter Wasser verdünnt. Nach Absaugen und Waschen mit Wasser wird das 5-Acctyl-8-chlor-1-phenyl-2,3,4,t-tetrahydro -1H-1,5-benzodiazepin-2-on aus Methanol umkristallisiert ausbetue : 36 g (88 % der Theorie) vom F 209 - 2100 C in analoger Weise wurde erhalten: 5-Acetyl-8-chlor-1-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-beiizodiazepin-2-on Ausbeute: 85 % der Theorie, F 222 - 2230 C (aus Äthylmethylketon) Bei spiel 3 18,4 g 8-Chlor-1-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on werden in 150 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 8 g (N,N)-Dimethylanilin werden unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser 8 g Chloramcisensäurcäthylcster bei 20 - 300 C zugetropft. Nach zweistiindigem Nachrühren bei Raumtemperatur wird in 500 ml Wasser angegossen. Der auskristallisierte 8-Chlor-1-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on-5-carbonsliureäthylester wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert.
- Ausbeute: 17,5 g (77 % der Theorie) vom F 159 - 1600 C In entsprechender Weise erhält man 8-Chlor-l-phenyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on-5-carbonasäyurcäthylester.
- Ausbeute: 84 % der Theorie, F 172- 1730 C (aus Essigsäureäthylester) Beispiel 4 21,5 g 8-Chlor-1(2 -chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on werden in 200 ml Eisessig gelöst. Eine Lösung von 8 g Natriumcyanat in 50 ml Wasser wird unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft. Nach einer Stunde werden nochials 8 g Natriumcyanat in 50 ml Wasser zugegeben. Nach zwei Stunden giesst man die Reaktionslösung in 1 Liter Wasser und kristallisiert das ausgefallene 8-Chlor-1-(2 -chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on-5-carbonsäureamid aus Äthanol um.
- Ausbeute: 22,5 g (92 % der Theorie) vom F 235 - 2360 C in analoger Weise wurde erhalten: S-Chlor-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazcpin-2-on-5-carbonsäureamid ausbeute : 85 % der Theorie, F 197 - 1980 C (aus Äthanol) Beispiel 5 Zu einer Lösung von 15 g Phosgen in 100 ml Chloroform wird untei Rühren und Kühlung mit Eiswasser eine Lösung von 27 g 8-Chlor-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on in 200 ml Choioorm zugetropft. Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und anschliessend das Lösungsmittel abdestilliert.
- Der feste Rückstand wird mit einer Lösung von 15 g Diäthylamin in 200 ml Benzol versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann saugt man vom ausgeschiedenen Diäthylaminbydrochiorid ab und destilliert das Lösungsmittel ab. Der kristalline Rückstand von 8-Chlor-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahdyro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on-5-carbonsäurediäthylamid wird aus Isopropanol umkristallisiert.
- Ausbeute: 25,5, g (69 % der Theorie) vom F 171 - 172 ° C rl entsprechender Weise erhält man 8-Chlor-1-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-henzoidazepin-2-on-5-carbonsäuremethyl amid.
- Ausbente : 75 % der Theorie, F 223 - 2240 C (aus Alkohol)
Claims (3)
- P a t e n t a n s p r u c h e 1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I worin R1 cinen Acylrest mit 1 - 2 C-Atomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 - 3 C-Atomen, eine Aminocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 2 - 3 C-Atomen oder eine Dialkylaminocarbonylgruppe mit 3 - 5 C-Atomen und ein ein Wasserstoff- oder Chloratom bedcuten.
- 2.) Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel 1 worin R1 1 cinen Acylrest mit 1 - 2 C-Atomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 - 3 C-Atomen, eine Aminocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 2 - 3 C-Atomen oder eine Dialkylaminocarbonylgruppe mit 3 - 5 C-Atomen und R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Aryl-2,3,4,5-totrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formcl II worin R2 die oben angegebene Bodeutung besitzt, a)- - falls Kl im Endprodukt eine Formyl- oder Acetylgruppe darstellt - mit einer Säure der allgemeinen Formel III R - COOH , III worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure oder b) - falls R1 im Endprodukt eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 - 3 C-Atomen, eine Aminocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 2 - 3 C-Atomen oder eine Dialkylaminocarbonylgruppe mit 3 - 5 C-Atomen ist - mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV gXCOOH , IV worin R' eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 - 2 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit 2 - 4 C-Atomen bedeutet, oder c) - falls R1 im Endprodukt eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 - 3 C-Atomen, eine Aminocarbonylgruppe, eine Alkylaminocarbonylgruppe mit 2 - 3 C-Atomen oder eine Dialkylaminocarbonylgruppe mit 3 - 5 C-Atomen bedeutet - mit Phosgen und anschliessend mit einer Verbindung der Formel R"H, worin R" eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 - 2 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit 2 - 4 C-Atomen darstellt, oder d) - falls R1 im Endprodukt eine Aminocarbonylgruppe ist -mit Cyansäure bzw. mit deren Salzen in saurer Lösung umsetzt.
- 3.) S-Chlor-1-(2-chlorphenyl)-5-formyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-2-on 4.) 8-Chlor-5-formyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 5.) 5-Acetyl-8-chlor-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on 6.) 5-Acetyl-8-chlor-1-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5 benzodiazepin-2-on 7.) 8-Chlor-1-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on-5-carbonsäureäthylester 8.) 8-Chlor-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on-5-carbonsäureäthylester 9.) 8-Chlor-1-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on-5-carbonsäureamid 10.) 8-Chlor-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on-5-carbonsäureamid 11.) 8-Chlor-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,50benzodiazepin-2-on-5-carbonsäurediäthylamid 12.) 8-Chlor-1-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on-5-carbonsäuremethylamid 13.) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1.
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