DE2035494B - Ein neues Derivat von 2H-Indazolon-3, deren Hydrobromid und Arzneimittel aus diesen Verbindungen - Google Patents

Description

Gemäß der Erfindung wurde als neue chemische Verbindung das 3-(/J-Morpholinoäthoxy)-4₅5,6,7-tetrahydro-2H-indazol mit der Formel

C-O-CH₂-CH₂-N^ O NH

aufgefunden.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen analgetisch hochwirksam ist.

Die Zahl der bekannten Analgetica ist groß. Ihre Wirkung befriedigt jedoch nicht immer voll.

Ein Bedarf besteht unter anderem an sogenannten »leichten« Analgetica, die eine bessere Verträglichkeit als die hauptsächlich verwendeten Präparate der Analgetica-Antipyretica-Reihe, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Phenacetin oder Pyrazolonderivate, besitzen.

Wie aus den in nachstehenden Tabellen 1 und 2 aufgeführten Versuchsergebnissen ersichtlich ist, erfüllt die erfindungsgemäße Verbindung die obengenannte Forderung.

Tabelle 1 Toxizität und analgetischer Effekt an der Maus

(Applikation oral, Dosisangaben in mg/kg Kpgw.)

Substanz

Miniere

letale Dosis

<LD₅₀>

Mittlere wirksame Dosis (ED₅₀)

und therapeutischer Index in den Versuchsanordnungen

»Hitzeplatte«

Th. I.

»wri thing-Test«

ED,,

Th. I.

3-(/tf-Morpholinoäthoxy)-4,5,6,7-tetra-

hydro-2H-indazol

Acetylsalicylsäure Aminophenazon Phenacetin

1720	540
835	500
550	283
1250	530

3,18 1,66 1,94 2,36

94
107

50
107

18,3

7,8

11,0

11,7

Gemäß den Angaben in Tabelle 1 wurde die Toxizität und die analgetische Wirkung an männlichen NMRI-Mäusen im Gewicht von 18 bis 20 g bestimmt, denen 18 Stunden vor Versuchsbeginn das Futter entzogen worden war. Die Prüfsubstanzen wurden oral in einem 2%igen Methylzelluloseschleim mittels Sonde verabreicht. Die Beobachtungszeit bei den Toxizitätsprüfungen betrug 7 Tage. Die Bestimmung der analgetischen Wirkung geschah sowohl im Hitzeplatten-Test (modifiziert nach G. W ο ο 1 f e und A. D. M c D ο η aid: J. Pharmacol, exp. Ther. 80, 300 (1944]) als auch mittels des sogenannten »writhing«-Tests, bei dem Milchsäure (0,2 ml, 2%ig, i. p.) als Noxe benutzt wurde (G. W i 1 h e 1 m i und R. Gdynia: Arzneimittel-Forsch. 18, 1525 [1968]). Die Prämedikationszeiten betrugen in der ersten Versuchsanordnung 60 Minuten. Im »writhing«-Tei,t wurden die Prüfsubstanzen 20 Minuten vor der i. p.-Injcktion von Milchsäureappliziert und 10 Minuten — also 30 Minuten nach Substanzgabe — danach die Anzahl derjenigen Tiere bestimmt, bei denen das »writhing«- Syndrom nicht auftrat. Der Prozentsatz der nichtreagierenden Tiere wurde zur Berechnung der ED₅₀ verwendet. Bei den Versuchen an der Hitzeplatte, die eine Temperatur von 56⁰C aufwies, wurde einmalig die Reaktionszeit der behandelten Mäuse mit den Werten von Kontrolltieren verglichen, wobei das Belecken der Hinterpfoten als Beurteilungskriterium für die Wirkung des thermischen Reizes angesehen wurde, Da die Logarithmen der Reaktionszeit der Kontrolltiere normal verteilt waren, konnte bei behandelten Tieren ein analgetischer Effekt angenommen werden, wenn der Logarithmus der Reaktionszeit eines Tieres über dem Bereich Mittelwert plus zweifacher Standardabweichung der Kontrolltiere lag. Der prozentuale Anteil der Tiere je Dosis, bei denen ein analgelischer Effekt auf diese Weise festgestellt wurde, diente zur Ermittlung der ED₅₀ nach dem Verfahren von J. T. Li t ch fiel d und F. W i lco χ on (J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99 [1949]).

Tabelle 2

Toxizität und analgetischer Effekt an der Ratte (Applikation oral, Dosisangaben in mg/kg Kpgw.)

Substanz

Mittlere letale i)osis (LD₅₀)

Mittlere wirksame Dosis (EDs₀) in der Versuchsanordnung nach Herz (elektrische Reizung der Schwanzwurzel)

ED«,

therap. Index

3-(/J-Morpholinoäthoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-

2H-indazol

Acetylsalicylsäure

Aminophenazon

1600
1400
1350

143
340
229

11,2
4,12
5,9

Gemäß Tabelle 2 wurde in Anlehnung an die von A. H e r ζ (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmakol. 242, 414 [1962]) beschriebene Methode bei Ratten durch elektrische Reizung der Schwanzwurzel mittels kontinuierlicher Erhöhung der Stromstärke eine Schmerzschwelle ermittelt, die dadurch charakterisiert war, daß die Tiere begannen, reizsynchron zu piepsen. Bei Einhaltung der gewählten Versuchsbedingungen blieben diese Schwellenwerte, die als prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert vor der Behandlung angegeben werden, bei Kontrolltieren während eines Versuches über einen Zeitraum von mehreren Stunden praktisch konstant. Da diese Werte außerdem auch normal verteilt, d. h. einer Gauß-Verteilung angenähert sind, ist es möglich, analgetische Wirkungen dadurch quantitativ zu erfassen, daß man die Zahl der Tiere bestimmt, deren Schwellenwerte im Laufe eines Versuches den durch Mittelwert plus zweifache Standardabweichung definierten Bereich überschreiten.

Zur Ermittlung der mittleren effektiven Dosis (ED₅₀), wurden bei Gruppen zu 12 weiblichen Ratten im Gewicht von 160 bis 360 g Körpergewicht vor und nach Behandlung mit mindestens 3 Dosen der Prüfsubstanzen, die in einem 2%igen Methylzelluloseschleim oral mittels Sonde appliziert wurden, in Intervallen von 30 Minuten Schmerzschwellenbestimmungen vorgenommen. Dabei wurde die Anzahl der Tiere pro Dosis bestimmt, die mindestens bei drei aufeinanderfolgenden Ablesungen Schmerzschwellenerhöhungen von 14% und darüber aufwiesen (analgetischer Effekt). Auf diese Weise fanden sowohl Intensität als auch Dauer der Wirkung bei der Ermittlung der ED₅₀ Berücksichtigung, da die Analgesie mindestens 90 Minuten lang andauern muß.

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung des 3-(/J-Morpholinoäthoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol.

50 mMol Kaliumenolat des 4,5,6,7-Tetrahydro-

2H-indazolon-3, das aus dem entsprechenden 2 H-Indazolon-3 und der äquimolaren Menge KOH in Methanol nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhalten wird, werden in 100 ml absoluten Dioxan suspendiert. 55 mMol /f-Morpholinoäthylchlorid, durch Alkalisieren aus dem Hydrochlorid frisch bereitet, werden hinzugefügt und die Mischung unter Stickstoff 5 Stunden bei 100⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen, 3mal mit Äther extrahiert, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Der Ätherauszug wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Aluminiumoxid basisch von gefärbten Verunreinigungen befreit und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene helle öl wird in sehr wenig Benzol gelöst und mit viel Peiroläther versetzt, worauf die Kristallisation einsetzt. 3-(/?-Morpholinoäthoxy)-4>5,6,7-tetrahydro-2H-indazol

Farblose Kristalle,

Fp. 65° C,

Ausbeute 45% der Theorie,

Hydrobromid: Fp. 149 bis 153° C aus Isoponal/ Äther.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. 3-(/?-Morpholinoäthoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol der Formel

C-O-CH₂-CH₂-N Ο NH

2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und inerten Trägerstoffen.