DE2061474C3 - 3-Phenyl-(3H>benzo- 1,2,3-triazinone-(4) und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

R₃

(1)

worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare gegebenenfalls mit einem Carboxylrest substituierte aliphatische Acylgruppe, eine Carbamylgruppe, eine niedermolekulare N-Alkylcarbamylgruppe oder eine Benzoylgruppe bedeutet und R₂ bis R₆ Wasserstoff- oder Halogenatome darstellen, wobei bis zu zwei der Substituenten R₂ bis R₆ Halogenatome bedeuten können.

2. 3-(2-Hydroxyme!hyl-phenyl)-(3H)-benzoi .?.3-triazinon-{4).

3. 3-(2-Acetc-.ymethyl-phenyl)-(3H)-benzol,2.3-triazinon-(4).

4. 6-Chlor-3-(2-acetoxymethyl-phenyl)-(3H)-benzo-1,2,3-lriazinon-(4).

5. 3 - (2 - Succinyloxymethyl - phenyl) - (3H) benzo- l,2,3-triazinon-(4).

6. 3 - (2 - Propionoxymethyl - phenyl) - (3H) benzo-1,2,3-triazinon-(4).

7. 3-(4-Chlor-2-hydroxymethyl-phenyl)-(3H)-benzo-1,2,3-triazinon-(4).

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Anthranilanilid der allgemeinen Formel II

CH₂OH

(ID

40

45

in der R₂ bis R₆ die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Alkalinitrit diazotiert und das so erhaltene Diazotierungsprodukt ohne vorherige Isolierung cyclisiert und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzung mit den entsprechenden Anhydriden, Säurechloriden oder Isocyanaten in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in einem Lösungsmittel durch mehrstündiges Erhitzen unter Rückfluß oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels in der Schmelze in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, überführt.

9. Pharmazeutisch wirksame Zusammensetzungen, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft 3- Phenyl -(3H)-benzo-],2,3-iria*inone-(4) der uligemeinen Formel I

CH₇-O-R₁

worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare, gegebenenfalls mit einem Carboxylrest substituierte aliphatische Acylgruppe, eine Carbamylgruppe, eine niedermolekulare N-Alkylcarbamylgruppe oder eine Benzoylgruppe bedeutet und R₂ bis R₆ Wasserstoffoder Halogenatome darstellen, wobei bis zu zwei der Substituenten R₂ bis R₆ Halogenatome bedeuten können.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Anthranilanilid der allgemeinen Formel II

R5

NH₂
H

C/

!i

CH₂OH

Vr,

(U)

in der R₂ bis R₆ die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Alkalinitrit diazotiert und das so erhaltene Diazotierungsprodukt ohne vorherige Isolierung cyclisiert und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzung mit den entsprechenden Anhydriden, Säurechloriden oder Isocyanaten in Gegenwart eines basischen Kundensationsmittels, vorzugsweise Triäthylamin, Äthyl-diisopropylamin oder Pyridin in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Dioxan, durch mehrstündiges Erhitzen unter Rückfluß oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels in der Schmelze in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₁ eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, überführt.

Dieser Syntheseweg ist im Prinzip bekannt und z. B. in der Monographie von Erickson-Wiley-Wy st räch über »The 1,2,3- and 1,2,4-Triazines, Tetrazines und Pentazines« (1956) S. 20, beschrieben. Weitere einschlägige Literaturen sind: J. Org. Chem., 9, S. 55 (1944); 26, S. 613 (1961) und J. Pract. Chem. [2], 63, S. 241 bis 312 (1901).

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 2'-Hydroxymethyl-anthranilanilide lassen sich durch Reaktion der entsprechenden o-Nitrobenzoylchloride mit den entsprechenden o-Amino-benzylalkoholen in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines säureabspaltenden Agens, vorzugsweise im System Dioxan-Kaliumcarbonat oder 1,2-Dichloräthan-Pyridin und durch Reduktion der so erhaltenen 2'-Hydroxymethyl-2-nitrobenzanilide mittels Hydrazinhydrat und Raney-Nickel oder durch katalytische Hydrierung in einem niederen Alkohol bzw. in Dioxan in Gegenwart von Raney-Nickel herstellen. Die o-Nitrobenzoylchloride gewinnt man gemäß Beilstein, Bd. 9, II, S. 245 und

2 06!

}er. 68 B, 1924 (1935), durch die übliche Reaktion der iitsprechend substituierten o-Nitrobenzoesäuren mit Thionylchlorid in einem Chlorkohlenwasserstoff, vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge Dimethylformamid.

Die entsprechenden o-Amino-benzylalkohole geivinnl man gemäß Beil stein Bd. 13, S. 615 und Bd. 13, [I S. 349, entweder aus den entsprechenden o-Nitrobenzylalkoholen mittels Reduktion durch Hydrazinhydral in Gegenwart von Raney-Nickel oder durch Lithiumalanatreduktion der entsprechend substituierten Anthranilsäuren oder -ester in einem niederen aliphatischen Äther, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder 1.2-Dimethoxyäthan oder Gemischen von beiden.

Die erfindungsgemäß hergestellten, neuen 3-Phenyl-(3H)-benzo-l,2,3-triazinone-(4) zeichnen sich durch ihre, ohne Trübung des Sensorium» erzielbaren, antisekreiorischcn, muskelrtaxierenden und tranquilierenden Eigenschaften aus; ihre Toxizität ist ungewöhnlich niedrig.

rhcr die Herstellungsweise und die physikalischen KonMJ.nten der neuen Verbindungen geben die folgendm Beispiele Auskunft.

B e i s pie 1 1

v(2-Hydroxymethyl-phenyl)-(3H)-benzo-1,2,3-triazinon-(4)

117 j 2'-Hydroxymethyl-anthranilanilid werden in 141 11-H₂SO₄ gelöst und bei - 5 bis - 3 C binnen 45 Minuten mit einer Lösung von 39,2 g NaNO₂ in 80 ecm Wasser tropfenweise versetzt. Anschließend turbiniert man noch 15 Minuten bei - 5° C und 1,5 Stunden bei 25 bis 30⁰C. Das so erhaltene Produkt wird abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert. Schmp. 165 bis 16C°C (aus Isopropanol oder Benzol). Ausbeute an 3-(2-Hydroxymethyl-phenyl)-(3H)-benzol,2,3-triazinon-(4): 103 g (84% der Theorie).

C₁₄H₁₁N₃O₂PSS^):

Berechnet ... C 66,40, H 4,38, N 16,59; gefunden .... C 66,25, H 4,20, N 17,03.

Beispiel 2 3-(2-Acetoxymethyl-phenyl)-(3H)-benzo-

L2,3-triazinon-(4)

25,3 g (0,1 Mo!) 3-(2-Hydroxymethyl-phenyl)-(3H)-benzo-l,2,3-triazinon-(4) werden in 400 ecm Dioxan gelöst und mit 60 g Acetanhydrid und 0,5 ecm Triäthylamin versetzt. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß, zieht danach das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Ausbeute 16,0 g (54% der Theorie) vom Schmp. 92 bis 93° C.

C₁₆H₁₃N₃O₃ (295,31):

Berechnet ... C 65,08, H 4,44, N 14,23; gefunden .... C 65.1i, H 4,44, N 14,13.

Beispiel 3 • 3-(2-N-Äthyl-carbamyloxymethyl-phenyl)-

(3H)-benzo-1,2,3-triazinon-(4) 5 g 3 - (2 - Hydroxymethyl - phenyl) - (3H) - benzo 1 2 3-triazinon-(4) werden mit 7 ecm Äthylisocyanat und 2 Tropfen Triäthylamin im ölbad 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die noch warme, homogene Phase wird mit Petroläther extrahiert und der Extrakt verworfen. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Petroläther/Benzol 5:1. Ausbeute 6,0 g (93% der Theorie) vom Schmp. 113,5 bis 115 C (aus Isopropanol).
C_nH₁₆N₄O₃ (324,30):

Berechnet ... C 62,96, H 4,97, N 17,27;

gefunden .... C 62,98, H 5,09, N 17,32.

Beispiel 4

3-(2-N-n-Butyl-carbamyLoxyrnethyl-phenyl)-(3H)-benzo-1,2,3-triazinon-(4)

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 3 unter Verwendung von n-Butylisocyanat. Ausbeute quantitativ. Farblose Kristalle vom Schmp. 87 bis 89 C (aus Petroläther-lsopropanol = 1:1).

C₁₉H₁₀N₄O₃ (352,4):

Berechnet ... C 64,76, H 5,72, N 15,90; gefunden .... C 65,11, H 5,77, N 15,58.

B ei spiel 5

3-(2-Propionoxymethyl-phenyl)-(3H)-benzo-1,2,3-triazinon-(45

25,3 g (0,1 Mol) 3-(2-Hydroxymethyl-phenyl)-(3H)-benzo-l,2,3-triazinon-(4), gelöst in 400 ecm Dioxan, werden mit 75 g Propionsäureanhydrid und 0,5 ecm Triäthylamin 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach" destillativer Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, Ausbeute 19,4 g(64,5% der Theorie) vom Schmp. 68 bis 69° C.

C₁₇H₁₅N₃O₃ (309,33):

Berechnet ... C 66,00, H 4,89, N 13,59; gefunden .... C 65,78, H 5,07. N 13,69.

Beispiel 6

3-(2-Isovaleryloxymethyl-phenyi)-(3H )-benzo-1,2,3-triazinon-(4)

25,3 g (0,1 Mol) 3-(2-Hydroxymethyl-phenyl)-(3H)-benzo-l,2,3-triazinon-(4) werden analog Beispiel 5 mit Isovaleriansäureanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute 19,0 g(56% der Theorie) vom Schmp. 50"C.

C₁₉H₁₉N₃O₃ (337,39):

Berechnet ... C 67,64, H 5,68, N 12,46; gefunden .... C 67,81, H 5,57, N 12,45.

Beispiel 7

3-(2-Benzoyloxymethyl-phenyl)-(3H)-benzo-1,2,3-triazinon-(4)

12,65 g (0,05 Mol) 3-(2-Hydroxymethyl-phenyl)-(3H)-benzo-l,2,3-triazinon-(4), 37,5 g Benzoesäureanhydrid und 0,5 ecm Pyridin werden 2,5 Stunden auf 125° C erhitzt. Man kühlt die Schmelze ab und kristallisiert sie unmittelbar aus Isopropanol um. Ausbeute 15,3 g (85% der Theorie) vom Schmp. 141 bis 142° C.

C₂₄H₁₅N₃O₃ (357,37):

Berechnet ... C 70,58, H 4,23, N 11,76; gefunden .... C 70,30, H 4,51, Nl 1,66.

Beispiel 8

3-(2-Succinyloxymethyl-phenyl)-(3 H)-benzo-1,2,3-triazinon-(4)

25,3 g (0.1 Mol) 3-(2-Hydroxymethyl-phenyl)-(3H)- s benzo-l,2,3-triazinon-(4) und 10 g Bernsteinsäureanhydrid werden in 400 ecm Dioxan gelöst und mit 10 g Triäthylamin versetzt Man erhitzt 5 Stunden auf 90" C, zieht dann das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand dreimal aus η-Butylacetat um. Ausbeute 21 g (60% der Theorie) "_Om Schmp. 134 bis 135° C.

C₁₈H₁₅N₃O₃ (353,34):

Berechnet ... C 61,19, H 4,28, N 11,89;

gefunden C 61,40, H 4,54, N 11,80.

Beispiel 9

3-(2-Hydroxymethyl-5-chlor-phenyl)-

(3H)-benzo-l,2,3-triaz.inon-(4)

11,0 g 2'-Hydroxymethyl-5'-chIor-anthraniIani!:d werden in einer Mischung aus 140 ecm 3n-H₂SO₄, 56 ecm n-Propanol und 30 ecm Dioxan gelöst und bei 0^cC mittels einer Lösung von 2,76 g NaNO₂ in 6 ecm Wasser diazotiert. Man hält 30 Minuten bei 0^cC, 30 Minuten bei 35 bis 40° C und trennt dann den Niederschlag ab. Er wird aus Isopropanol umkristallisiert und liefert 5,8 g (48% der Theorie) des Titel Produktes vom Schmp. 132 bis 133C.

C₁₁H₁₀ClN₃O₂ (287,7):

Berechnet ... C 58,45, H 3,48, Cl 12,32. N 14,58; gefunden .... C 58,51, H 3,60, Cl 12,39, N 14,70.

35 Beispiel 10

7-Chlor-3-(2-hydroxymethyl-phenyl)-(3 H (-benzo-1,2,3-triazinon-(4)

10,9 g 2-Hydroxymethyl-4-chlor-anthranilanilid werden in einer Mischung aus 120 ecm 3 n-H₂SO₄, 120 ecm Dioxan und 50 ecm n-Propanol gelöst und bei -3¹C mit einer Lösung von 3,23 g NaNO₂ in 7 ecm Wasser diazotiert. Durch 30 Minuten Erwärmen auf 30° C cyclisiert man. Es wird abgetrennt und das Rohprodukt aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 6,74 g (60% der Theorie! des Titelproduktes vom Schmp. 168 bis 169° C.

C₁₄H₁₀ClN₃O₂ (287,7): Berechnet ... C 58,45, H 3,50, Cl 12,32, N 14,61; gefunden .... C 58,28, H 3,71, Cl 12,45, N 14.51.

Beispiel 11

7-Chlor-3-(2-acetoxymethyl-phenyl)-

(3 H )-benzo-1,2,3-triazin on-(4)

6,7 g 7-Chlor-3-(2-hydroxymethyl-phenyl)-(3H(-benzo-l,2,3-triazinon-(4) werden in 70 ecm Dioxan gelöst und nach Zugabe von 18 g Acetanhydrid und 0,1 ecm Triäthylamin 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert im Vakuum rur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat um. Ausbeute 4,7 g(62% der Theorie) vom Schmp. 131 bis 132° C.

C₁₆H₁₂ClM₃O₃ (329,76): ^6s

Berechnet ... C 58,28, H 3,67, Cl 10,75, N 12,74; gefunden .... C 57,95, H 3,59, Cl 10,65, N 12,97.

Beispiel 12

3-(4-Chlor-2-hydroxymethyl-phenyl)-(3H)-benzo-1,2,3-triazinon-(4)

31 g 2'-Hydroxymethyl-4'-chlor-anthrani!a'ii]id werden in einem Gemisch aus 340 ecm 3 n-H₂SO₄, 220 ecm n-Propanol uad 100 ecm Dioxan durch Zugabe einer Lösung von 9 g NaNO₂ in 20 ecm Wasser bei -5⁰C diazotiert. Der Ringschluß tritt beim 30minutigen Erwärmen auf 35⁰C ein. Man trennt das abgeschiedene Produkt ab und kristallisiert es aus Isopropanol um. 13,3 g (40% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmp. 147 bis 148°C werden so erhalten.

Beispiel 13

3-(4,6-Dichlor-2-hydroxymethyl-phenyl)· (3H)-benzo-l,2,3-triazinon-(4)

42 g 2' - Hydroxymethyl -4',6' - dichlor - anthranil anilid löst man in einer Mischphase aus 400 ecm 3 n-H₂SO₄,400 ecm n-Propanoi und 100 ecm Dioxan und diazotiert mittels einer Lösung von 10,8 g NaNO. in 25 ecm Wasser. Man hält noch 30 Minuien bei 0 C und cyclisiert dann durch Erwärmen auf 4O⁰C über 30 Minuten. Danach verdünnt man mit Wasser auf 1,5 1, trennt das Rohprodukt ab und kristallisiert es aus Äthanol-lsopropanol =1:1 um. Man erhält 19,5 g (45% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmp. 181 bis 182°C.

Beispiel 14

6-Chlor-3-(2-hydroxymethyl-phenyl)-(3H)-benzo-l,2,3-triazinon-(4)

26,3 g 2'-Hydroxymethyl-5-chlor-anthranilanilid werden in einem Gemisch aus 320 ecm 3 H-H₂SO₄, 200 ecm n-Propanol und 100 ecm Dioxan bei -5° C mittels 6,6 g NaNO₂ in 13 ecm Wasser diazotiert Den Ringschluß erreicht man durch 45 Minuten Erwärmen auf 35°C. Das abgeschiedene Reaktionsprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute an der Titelverbindung: 16,7 g (58% der Theorie) vom Schmp. 129 bis 130° C.

C₁₄H,_i0ClN₃O₂ (287,71):

Berechnet ... C 58,45, H 3,47, Cl 12,35, N 14,61; gefunden .... C 58,60, H 3,58, Cl 12,40, N 14,60.

Beispiel 15

6-Chlor-3-(2-acetoxymethyl-phenyl)-(3 H)-benzo-1,2,3-triazinon-(4)

16 g 6-Chlor-3-(2-hydroxymethyl-phenyl)-(3H)-benzo-l,2,3-triazinon-(4) werden in 100 ecm Dioxan gelöst und nach Zusatz von 40 g Acetanhydrid und 0,5 ecm Triiithylamin 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es werden im Rotationsverdampfer im Vakuum das Lösungsmittel und überschüssiges Acetanhydrid abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 13,4 g (73% der Theorie) vom Schmp. 120 bis 120,5⁰C.

C₁₆H₁₂ClN₃O₃ (329,76):

Berechnet ... C 58,28, H 3,67, Cl 10,75, N 12,75; gefunden .... C 58,27, H 3,91, Cl 10,55, N 12,48.

' über die pharmakologischen Eigenschaften der eri'findungsgemäßen Verbindungen geben die folgenden \ Versuchsberichte Auskunft. Als Vergleich dienen die ! bekannten Verbindungen 2-Methyl-3-o-tolyI-3H-chin- ^! azolinon-(4) (Methaqualon) und 2,2-Bis-carbamyloxymethyl-pentan ^-MethyW-n-propyl-propan-l.S-dioldicarbamat, Meprobamat) als klassische Vertreter der Sedativa-Hypnotika bzw. Tranquilizer.

Mit Hilfe der dabei verwendeten Versuchsanordnungen ist es am besten möglich, Substanzen mit Wirkung auf das Zentralnervensystem zu charakterisieren und zwischen sedativ-hypnotischer und tranquilierender Wirkung zu differenzieren.

Außerdem gestatten die Ergebnisse dieser Versuche Aussagen über den therapeutischen Quotienten und damit eine gewisse Voraussage über die mögliche Anwendbarkeit am Menschen.

Die im einzelnen verwendeten Versuchsmodelle werden im folgenden kurz skizziert und die in der TaKJIe benutzten Bezeichnungen erklärt.

A. Verhaltenstest an Ratten

Die Versuchsanordnung lehnt sich an die von Irwin zuerst für Mäuse beschriebene an. Die Tiere werden zunächst unbehandelt und 30, 60. 90 und 120 Minuten nach Substanzapplikation einem bestimmten Versuchsprogramm unterworfen; die Befunde werden zum großen Teil durch intensive Beobachtung erhoben. Der Test dient vor allem der Ermittlung psychotroper Eigenschaften von Substan7en, gibt jedoch auch Hinweise auf andere pharmakologische Wirkungen. Um deutliche Effekte nach Substanzgabe zu sehen, ist es notwendig, hohe Dosen zu verabreichen.

1. Rotierender Stab (RS)

Unbehandelte Ratten können sich an einer sich drehenden Holzstange (10 Umdrehungen pro Minute) längere Zeit halten. Muskelrelaxierende Substanzen setzen diese Fähigkeit herab.
Bei der unter RS eingetragenen Dosis können sich die Tiere am rotierenden Stab überhaupt nicht mehr halten.

2. Ataxie (At)

Noch bevor Sedation oder sonstige auf Relaxierung hindeutende Befunde erhoben werden können, verursachen insbesondere Tranquilizer und — in sehr hohen Dosen — auch Sedati va ein ataktisches Verhalten der Tiere.
Bei der unter At eingetragenen Dosis treten die ersten eben wahrnehmbaren ataktischen Bewegungen auf.

3. Sedation (Sed)

So werden Tiere befundet, deren Spontanmotilität bei der angegebenen Dosis eingeschränkt ist und deren gesamtes Verhalten auf eine herabgesetzte Ansprechbarkeit auf äußeren Reiz hindeutet

4. Körpertemperatur (KT)

2 Stunden nach Substanzapplikation wird bei allen Versuchstieren die Körpertemperatur rektal gemessen. Angeführt wird die Dosis, wenn zu diesem Zeitpunkt die Körpertemperatur der Versuchstiere um >0,5°C unter der der unbehandelten Kontrolltiere liegt.

5. Seitenlage und Bauchlage (SB)

Seiten- und Bauchlage kann einmal durch maximale Relaxierung der Tiere, zum anderen durch extreme Sedation bzw. Hypnose verursacht sein. Die eingetragene Dosis bedeutet, daß die Tiere nach Applikation dieser Substanzmenge längere Zeit diese Haltungen eingenommen haben und auch durch äußeren Reiz nicht zu spontanen Fortbewegungen veranlaßt werden können.

B. Narkosedauer

Versuchstiere sind männliche Mäuse. Als Basisnarkotikum wurde Hexobarbital-N atrium verwendet. Kriterium für das Ende der Narkose ist das Aufrichten aus der Seitenlage.

Tranquilizer, Sedativa und Hypnotika verlängern die Narkosedauer dosisabhängig. Die Stärke dieser narkoseverlängernden Wirkung ist mit Einschränkung ein Maß für die Wirkung der Substanz auf das ZNS.

C. Fotokäfig

Die Spontanmotilität wud in einem Glaskasten (25 · 50 cm), durch dessen Querachse in gleichmäßigen Abständen drei Infrarotstrahlen laufen, gemessen. Als Ausdruck der Spontanmotilität wird die Anzahl der Unterbrechungen der Infrarotstrahlen innerhalb von 30 Minuten gewertet.

Charakteristisch für die erfindungsgemäßen Substanzen ist, daß die an sich geringe Hemmung der Spontanmotilität durch Dosiserhöhung nicht weiter gesteigert werden kann; m.a.W., diese — für einen Tranquilizer unerwünschte — Verminderung der Reaktionszeit unterbleibt also. Erhöhung der Dosis bei einem als Tranquilizer unbrauchbaren Produkt führt zu hypnotischen Zuständen.

D. Antisekretorische Wirkung

Die Versuche wurden in Anlehnung an die von Shay angegebene Methode durchgeführt 48 Stunden vor Versuchsbeginn wurden die Tiere in Einzelkäfige mit Drahtboden gebracht und nüchtern gehalten; Wasser wurde bis zum Beginn des Versuches ad libitum angeboten.

1 Stunde nach Substanzapplikation wurden du Tiere in leichter Äthernarkose laparotomiert, de; Pylorus ligiert und die Bauchhöhle wieder geschlossen 4 Stunden nach der Operation wurden die Tiere mi Chloroform getötet und der Magen nach Unterbin dung der Cardia in toto entnommen. Die im Magei enthaltene Flüssigkeit wurde in einem Meßzylinde gemessen und der pH-Wert ermittelt.

E. Verhaltenstest an Katzen

Versuchstiere waren Katzen beider Geschlecht mit einem Körpergewicht von 1,8 bis 3,5 kg. Die Tie wurden 16 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtei gehalten. Wasser stand bis zum Vcrsuchsbegit

409 613/3

ld libitum zur Verfügung. Zu jeder Dosis gehörte ein Tier, in manchen Fällen zwei. Die Verabreichung der Testsubstanzen erfolgte mit einer Gummisonde intragastral als 5%ige Traganthschleimsuspension.

Das Verhalten der Tiere wurde 2 Stunden vor und 4 Stunden nach Substanzapplikation beobachtet. Danach standen die Katzen für weitere 7 Tage unter Beobachtung. Tiere, die in ihrem Verhalten deutlich von der Norm abwichen, wurden nicht zu dem Versuch benutzt. ι ο

In der Voruntersuchung wurde das Verhalten der Tiere im Käfig, in der Bewegung, gegenüber Mäusen, an der Kletterwand, auf einem horizontalen Balken und nach einem Sprung aus 1 m Höhe beobachtet. Nach Applikation der Testsubstanz wurden die Abweichungen von dem Normalverhalten ermittelt.

Die Beurteilung der Effekte entspricht der im Verhaltenstest an Ratten beschriebenen.

ReI: bei der unter ReI (Relaxierung) eingetragenen Dosis sind die Tiere bei voll erhaltenem Sensorium maximal relaxiert.

F. Elektroschock,
Pentetrazol- und Strychninkrampf

Versuchstiere sind männliche Mäuse. Den Tieren wird mit Hilfe von Schädelelektroden ein Stromstoß von 20 itiA und 0,2 Sekunden Dauer verabreicht (Elektroschockgerät nach Dr. Keller). Als therapeutischer Effekt wird die Unterdrückung des Streckkrampfes gewertet.

Versuchstiere sind ebenfalls männliche Mäuse. Die Tiere erhalten 30 Minuten nach Substanzapplikation 120 mg/kg Pentetrazol bzw. 1,5 mg/kg Strychnin subeutan injiziert. In der Beobachtungszeit von 2 Stunden wurde die Anzahl der Streckkrämpfe und nach 24 Stunden die Uberlebensrate ermittelt.

Sedativa, Hypnotika und Tranquilizer haben mehr oder weniger ausgeprägte antikonvulsive Eigenschaften. Es besteht eine Abhängigkeit zwischen der Stärke des antikonvuisiven und des tranquiiierenden bzw. sedativen Effektes.

Typische Tranquilizer antagonisieren insbesondere den Stiychninkrampf. und zwar in Dosen, die noch keine wesentliche Sedation bzw Hypnose hervorrufen.

Die Ergebnisse der einzelnen Versuche sind in der Tabelle aufgeführt.

Betrachtet man typische Vertreter der erfindungsgemäßen Substanzen im Vergleich zu Methaqualon und Meprobamat so ergibt sich folgendes: Die Toxizitatsverhältnisse von Meprobamat und den genannten Substanzen sind in etwa gleich. Methaqualon ist mit 800 mg/kg bei der Maus und 205 mg/kg bei der Ratte wesentlich toxischer.

Im Irwin-Test verhalten sich die erfindungsgemäßen Substanzen und Meprobamat gleich. Zur Erzielung gleichsinniger und gleich starker Effekte sind von Meprobamat jedoch dreimal höhere Dosen notwendig. Methaqualon unterscheidet sich deutlich von den Substanzen und Meprobamat. Nach höheren Dosen kommt es zu narkoseähnlichen Zustandsbildem.

Die Narkosedauer wird durch die erfindungsgemäßen Substanzen bei weitem stärker als durch Meprobamat und etwa so stark wie durch Methaqualon verlängert.

Im Fotokäfig-Test beeinflussen die erfindungsgemäßen Substanzen und Meprobamat die Spontanmotihtät nur wenig, während bereits nach 60 mg/kg Methaqualon die Spontanmotilität gänzlich erlischt Das Sensorium der Tiere in diesem Versuch ist bei Meprobamat und den Substanzen kaum getrübt; bei Methaqualon zeigen die Tiere wiederum narkoseähnliche Zustandsbilder.

Im Verhaltenstest an der Katze führen die erfindungsgemäßen Substanzen in Dosierungen ab 50 mg/kg zu den typischen Erscheinungen, wie sie durch Tranquilizer hervorgerufen werden, nämlich Ataxie, Relaxierung und leichte Sedation. Bei Meprobamat ergeben sich gleiche Effekte, jedoch in höherer Dosierung. Methaqualon verursacht dazu pränarkotische Zustände mit Seitenlage und Nickhautvorfall.

Für die Klassifizierung der Substanzen sind die Ergebnisse der Schock-Versuche von besonderer Bedeutung. Wie am Beispiel des typischen Tranquilizers Meprobamat zu ersehen ist, wirkt diese Substanz weniger deutlich antikonvulsiv im Elektroschock, deutlich im Pentetrazolkrampf und beeinflußt auch den Strychninkrampf in Dosierungen, die noch nicht hypnotisch wirken. Diesem Aktivitätsmuster folgen die erfindungsgemäßen Substanzen weitgehend. Sie zeichnen sich gegenüber Meprobamat jedoch durch ihre hohe Wirksamkeit im Strychninkrampf-Versuch aus. Dieses Verhalten spricht wiederum Tür eine zentral-ielaxierende Wirkung.

Einige der eifindungsgemäßen Substanzen besitzen unabhängig von ihren sonstigen Aktiv 1 taten antisekretorische Eigenschaften.

Meprobamat besitzt nur angedeutete antisck!dorische Wirkungen. Bei Methaqualon ist eine μι wisse Wirkung nachzuweisen, jedoch erst in Dosienn-en die deutliche Sedation bzw deutliche Hypnose hervorrufen. Außerdem bestehen keine Dosiswirkunusbe-Ziehungen, und der pH-Wert wird nicht beeinilu!.··..

Zusammenfassend laßt sich folgendes sagei

Die akuten Toxizitätsverhältnisse der ertm ' ;;sgemaßen Substanzen liegen ähnlich günstig wie ti von Meprobamat

Zur Erzielung psychotroper Effekte sind jedoih bei weitem kleinere Dosen als von Meprobamai notwendig. Damit errechnen sich für die Substanzen bessere therapeutische Quotienten. Von Methaqualon lassen sich die erfindungsgemäßen Substanzen insofern deutlich abgrenzen, als auch nach hchen Dosen die zentralrelaxierende und tranquilierende Wirkung im Vordergrund steht und die nach Methaqu r on-Applikation auftretenden hypnotischen Zustände r.idii festzustellen sind.

Der besondere Vorteil der anmeldungsgemäßen \ erbindungen liegt darin, daß

1. die antikonvulsive Wirkung im Strychninkrarv.pftest bei weitem deutlicher ausgeprägt ist als bei Meprobamat,

2. die Narkosedauer verlängernde Wirkung an dei Maus starker betont ist als bei Meprobamat, was auf unterschiedliche Angriffspunkte im Zentralnervensystem schließen läßt und

3. die beanspruchten Verbindungen neben der tranquilberenden und relaxierenden Wirkung eine erwünschte antisekretorische Aktivität zeigen.

Auf Grund der genannten Eigenschaften unterscneiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen von den herkömmlichen Tranquilizern vom Typ des Meprobamats auf der einen und den klassischen Sedativa vom Typ des Methaqualon auf der anderen

fk*-'

	LD50	11	RS	Al	Sed	KT	400	400	SB	Verhaltenstest iiti Katzen	— i_—et	ReI	Verlängerung der Narkose	%	12	%	a) Elektroschock b) Pentetrazolkrampf
Substanz	mg/kg ig-		50	100	100	200				till f^uL4LGll Dosis fme/kni		50	dauer in %	252		79	c) Strychninkrampf
nach	(Maus)										Sed			322	Fotokäfig Reduktion der	84	EDjo-Werte
Beispiel											50		Dosis		Spontanmotititäl	88	[mg/kg]
		Verhallenstest an Ratten	50	100	50	100			100	At		40	[mg/kg]	186	in	61
	760	Dosis ["IgAg]							50			50	202	Dosis	80	a) 35,5
1									40		75		[mg/kg]	86	b) 40,5
				50	50		150			50		138	50	43	c) 200
	1600						20			50	252	100	86	a) 34
2								50		75		200	78	b) 41,4
		50	50	100					100		78	50	32	c) 250
	1600						50			50	108	100	58	a) 49
5								100		75		200	66	b) 25,6
			100	100							60	50	39	c) 35
	1600						100			25	196	75	86	a) 42,3
8								200		50		100	89	b) 64
		100	50	100	100						35	50	50	c) 145
	1600						100			25	119	75	60	a) 74,5
6								200		50		100		b) 41,5
		100	50								93	50	73	C) 0"
	>32OO									25		100	28	a) 15* >
10								200		50		150		b) 10« ι
		50	50	100	100				200		210	250	77	c)
	>3200									50	309	300	88	a) 22«
11								200					87	b) 97
		50	50								162	250	52	c)
	1600						200			25		300	55	a) 42.5
12								200		50				b) 39,5
		50	50	100	50	200			200		35	50	28	c) 75
	1300						200			25	86	100	56	a) 60
14								200				200	85	b) 50
			10	10 —	40			50		114	50	27	O
	1600			tot bei	160	200		_	50	298	100	89	a) 70
15							50		75			Hyp-	b) 70
							Hyp				50	nose	O
	800	200	200	400	50	nose	200	25	25	100	U	a) !0.5
V1	bzw.							50	67	200	84	b) 19.6
	205					200				20	90	c) >65
	(Ratte)							40		(Hypnose)
	1600			200			25	60	a) 150
V2					100		b) 25
					200	c) 250
			250
		300

V, = 2-Methyl-3-<o-tolyl)-3H-chinazorin-4-on (Methaqualon).

V, = 2-Mefty1-2-i>ropyl-propan-l,3-&ol-dicarbamat (Meprobamat).

	Antisekretorische Aktivität	Dosis mg/kg	Sekretmenge ml/100 g Körpergewicht	pH
Substanz nach Beispiel	LD50 mg/kg i.g.	200 200 150 60 (Hypnose) 250	0,41 1,6 0,65 3,9 0,29 1,8 1,2 3,8 1,93 3,13	3,3 1,9 3,9 2,1 2,6 2,38 1,9 1,8 1,9 1,43
4 Kontrolle 14 Kontrolle 15 Kontrolle V1 Kontrolle V2 Kontrolle	1600 1300 1600 800 bzw. 250 1600

Claims (1)

06 I Patentansprüche:

1.3- Phenyl - (3H) - benzo -1,2,3 - tnazinone - (4) der allgemeinen Formel I

I
N

νγ

R₄

CH₂-O-R₁