DE322335C

DE322335C - Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Morphiumalkaloide mit einem Barbitursaeurederivat

Info

Publication number: DE322335C
Application number: DE1916322335D
Authority: DE
Original assignee: Chemische Ind Ges; GESELLSCHAFT fur CHEMISCHE INDUSTRIE; Gesellschaft fuer Chemische Industrie in Basel CIBA
Current assignee: Chemische Ind Ges; GESELLSCHAFT fur CHEMISCHE INDUSTRIE; BASF Schweiz AG
Priority date: 1917-06-06
Filing date: 1916-04-27
Publication date: 1920-06-25
Also published as: DE330814C

Description

Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Morphiumalkaloide mit einem Barbitursäurederivat. Es wurde gefunden, daß man zu therapeutisch wertvollen Verbindungen von Alkaloiden der Morphiumgruppe mit Diallylbarbitursäure gelangen kann, wenn man die Alkaloide der Morphiumgruppe, wie Morphin, Diacetylmorphin (Heroin), Äthyhnorphin (Dionin) usw. oder deren Derivate einerseits und Diallylbarbitursäure (Dial) andererseits entweder in Form der freien Verbindungen oder in Form ihrer Salze in molekularen Mengen, gegebenenfalls in Gegenwart geeigneter Lösung-,- oder Verdünnungsmittel, aufeinander einwirken läßt. Dieses Ergebnis ist durchaus überraschend, da in der Patentschrift 2393Z3 ausdrücklich betont wird, daß Morphin mit Diäthylbarbitursäure keine Verbindung liefert. Die nach vorliegendem Verfahren darstellbaren neuen Körper sind wohlkristallisierte scharf charakterisierte chemische Verbindungen von ganz bestimmter Zusammensetzung, die sich als therapeutisch sehr wertvoll erwiesen haben. Die therapeutische Wirkung entspricht nicht etwa nur der Summe der Wirkungen der in den neuen Verbindungen enthaltenen Komponenten, sondern übersteigt die letztere in mehrfacher Beziehung um ein Vielfaches, wobei sie gleichzeitig völlig unerwartete Wirkungen, die den Komponenten als solchen gar nicht zukommt, auslösen. Die Toxizität der neuen Verbindungen ist gegenüber derjenigen der Komponenten nicht gesteigert, sondern vielmehr herabgesetzt. Die neuenVerbindungen, insbesondere diejenigen aus Diacetylmorphin bzw. Äthylmorphin eignen sich zur Hervorrufung eines anhaltenden Dämmerschlafes ohne irgendwelche unangenehmen Nebenerscheinungen (Kopfschmerz, Benommenheit usw.); sie können deshalb mit hervorragendem Erfolg, z. B. in der Geburtshilfe oder als Beruhigungsmittel vor chirurgischen Eingriffen verwendet werden. So werden bei gebärenden Frauen die Wehenschmerzen erheblich vermindert, wobei gleichzeitig die Wehentätigkeit nicht etwa herabgesetzt, sondern im Gegenteil überraschenderweise angeregt wird, so daß eine Beschleunigung der Geburt eintritt. Damit geht eine große Beruhigung der gebärenden Frau Hand in Hand. Die zur Erzielung dieser Wirkungen notwendigen Dosen liegen innerhalb solcher Grenzen, daß die Anwendung der neuen Mittel sowohl für die Mutter als für das Kind völlig ungefährlich ist. Da überdies die Verabreichung per os in --Form von Tabletten erfolgt, kommt jede Belästigung der Patientin durch Injektion usw. in Wegfall. Da die neuen Verbindungen keinen unangenehmen Geschmack besitzen werden dieselben anstandslos genommen. Sie können deshalb ohne jede Gefahr nicht nur in der klinischen sondern auch in der allgemeinen ärztlichen Praxis Anwendung finden, so daß die Einführung der nach vorliegender Erfindung dargestellten Präparate in den Arzneischatz, insbesondere für die Geburtshilfe, einen großen Fortschritt bedeutet. Mit der in der Patentschrift 239313 beschriebenen Verbindung aus Codein und Diäthylbarbitursäure können die vorstehend gekennzeichneten Wirkungen nicht annäherndin demselben Maße erzieltwerden,wie mit denj eitigennach dem vorliegenden Verfahren, was zunächst aus folgenden vergleichenden Versuchen im Tierversuch (Kaninchen) hervorgeht:

Angewandte Dosis Codein-Diallylbarbitursäure Codein-Diäthylbarbitursäure

0,05 ` betäubt, verträgt Rückenlage. ganz leicht betäubt, verträgt nur

ganz kurze Zeit Rückenlage.

o,x g ziemlich stark betäubt, verträgt leicht betäubt, verträgt nur kurze

längere Rückenlage, Reflexe er- Zeit Rückenlage, Reflexe erhal-

halten. ten.

Dauer der Narkose 24 Stunden. Dauer der Narkose 2 bis 3 Stunden.

Aus diesen vergleichenden Versuchen ergibt sich zunächst einwandfrei, daß die narkotische Wirkung der Codein-Diallylbarbitursäure gegenüber derjenigen der bekannten Codein-Diäthylbarbitursäure um ein Vielfaches gesteigert ist, so daß bereits für die Indikation als Schlaf-und Beruhigungsmittel, für welche allein die Codein-Diäthylbarbitursäure in Frage kommt, eine absolute Überlegenheit der Codein-Diallylbarbitursäure nachgewiesen ist.

In klinischer Hinsicht ergeben sich folgende Unterschiede Codeonal (Codein-Diäthylbarbitursäure) ist im wesentlichen ein Hustenmittel, das namentlich bei nächtlichem Husten Verwendung findet und etwas beruhigender wirkt als Codeinum phosphoricum. Es findet auch ab und zu als Schlafmittel Anwendung, wobei aber ziemlich große Dosen notwendig sind und die Wirksamkeit keine sehr befriedigende ist. Eine schmerzstillende Wirkung kommt dem Codeonal nicht zu, hingegen eine krampfherabsetzende. Das Codeonal ist fast ausschließlich beruhigend. Die ganz neuen Wirkungen, wie sie den nach dem vorliegenden Verfahren darstellbaren Verbindungen zukommen, besitzt das Codeonal nicht. Es wurde auch niemals in dieser Hinsicht verwendet. Insbesondere kann es als Dämmerschlafmittel unter der Geburt unter keinen Umständen in Frage kommen, da die schmerzstillende Wirkung fehlt und auch die schlaferregende Komponente zu klein ist. Die sedative Wirkung genügt zu diesem Zwecke keineswegs. Außerdem wird die Wehentätigkeit durch Codeonal nicht gefördert, sondern zweifellos herabgesetzt, weil diesem Mittel ja gerade eine. krampflindernde Wirksamkeit innewohnt. Gerade diese wehenfördernde Komponente ist aber eine besonders wichtige Eigenschaft einer Anzahl nach dem vorliegenden Verfahren darstellbarer Produkte. Das Indikationsgebiet des Codeonals ist demnach von demjenigen der neuen Verbindungen ein durchaus verschiedenes. ° Beispiel i.
30,3 g Morphin werden mit 2o,8 g Diallylbarbitursäure in 300 ccm Aceton während einer halben Stunde gekocht und nach dem Abkühlen der freiwilligen Kristallisation überlassen. Dabei scheidet sich die Morphin-Diallylbarbitursäure in wohlausgebildeten Nadeln vom Schmelzpunkt 258° C ab, die sich in heißem Wasser, Alkohol, Methylalkohol" Aceton und Essigester leicht lösen. In Petroläther ist die neue Verbindung unlöslich. Sie gibt mit den üblichen Alkaloidreagentien charakteristische Reaktionen.
Beispiel e. -36,9 g Diacetylmorphin in Form der Base werden mit 2o,8 g Diallylbarbitursäure in Zoo g Methylalkohol eine halbe Stunde am Rückflußkühler gekocht und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Trockenrückstand, welcher blasig erstarrt, wird aus Essigester umkristallisiert, wobei die gebildete Diacetylmorphin-Diallylbarbitursäure in groben Nadeln auskristallisiert. Die neue Verbindung bildet weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 186' C und ist in Alkohol, Methylalkohol, Essigester, Chloroform und. Aceton leicht löslich, während sie in Petroläther unlöslich ist. Mit den üblichen Alkaloidreagentien werden charakteristische Reaktionen erhalten. Beispiel 3.
33,1 g Athylmorphin in Form der Base werden mit 2o,8 g Diallylbarbitursäure und Zoo ccm Aceton während einer halben Stunde am RückB.ußkühler gekocht. Die Lösung wird der freiwilligen Kristallisation überlassen, wobei sich die Athyhnorphin-Diallylbarbi tursäure als kristallinische Masse ausscheidet. Diese ist in fast allen organischen Lösungsmit-teha außer Petroläther leicht löslich und gibt mit den üblichen Alkaloidreagentien charakteristische Reaktionen.
Beispiel 4.
34,3 g Allylmorphinbase (die z. B. durch Erhitzen einer alkoholischen Lösung von Morphinbase und Natriumäthylat -mit Allyldimethylphenylammoniumbromhydrat im Au- G toklaven dargestellt werden kann; das wohlcharakterisierte Sulfat besitzt einen Schmelz- E punkt von 17z° C) werden mit 20,8 g Diallylbarbitursäure in 300 g Methylalkohol (wasserfrei) einige Zeit am RückfluBkühler gekocht und hierauf die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei die Allylmorphin-Diallylbarbitursäure in wohlausgebildeten Kristallen erhalten wird, die sich in Alkohol, Methylalkohol, Aceton und Chloroform leicht lösen, j während sie in Petroläther unlöslich sind.
Beispiel 5.
Wässerige Lösungen von 36;7 g Athylmorphin-Chlorhydrat (Dionin) und 23 g diallyl barbitursaures Natron werden vereint und die klare Mischung längere Zeit gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert die Äthylmorphin Diallylbarbitursäure in wohlausgebildeten Kristallen aus. Die Verbindung besitzt die in i Beispiel 3 angegebenen Eigenschaften. !, Beispiel 6.
37 g Äthylmorphin in Form der Base werden mit 23 g Diallylbarbitursäure während kurzer Zeit zusammengeschmolzen. Beim Anreiben des glasigen Reaktionsproduktes mit Alkohol, Äther oder Aceton wandelt es sich in eine farblose Kristallmasse von Äthy1norphin-Diallylbarbitursäure um.
Beispiel 7.
31,7 g Codein und 2o,8 g Diallylbarbitur-.äure werden in =30 ccm heißem Wasser unter Zugabe von 33 ccm Alkohol gelöst. Beim Abkühlen unter Rühren kristallisiert die Codein-Diallylbarbitursäure aus. Ihr Schmelzpunkt liegt bei 105 ° C. Sie ist löslich in heißem Wasser, Alkohol, Äther, Aceton und Chloroform, schwer löslich in Benzol. Beispiel B. 28,7 g Dihydromorphin und 2o,8 g Diallylbarbitursäure werden. in x2o ccm heißem Wasser unter Zugabe von 30 g Alkohol gelöst und unter Umrühren erkalten gelassen, hierbei kristallisiert die Dihydromorphin-Diallylbarbitursäure aus. Ihr Schmelzpunkt liegt bei 1250 C. Sie ist löslich in heißem Wasser, Alkohol, Aceton und Chloroform. Beispiel g. 30,= g Dihydrocodein und 2o,8 g Diallylbarbitursäure werden in r2o ccm heißem Wasser unter Zugabe von 30 g Alkohol gelöst. Beim Abkühlen unter Rühren kristallisiert die Dihydrocodein-Diallylbarbitursäure aus. Ihr Schmelzpunkt liegt bei 95'C. Sie ist löslich in heißem Wasser, Alkohol, Aceton und Chloroform.
An Stelle der in den Beispielen angegebenen Alkaloide können die verschiedenen anderen Alkaloide der Morphium-Gruppe, wie z. B. Benzylinorphin (Peronin), Methylmorphin (Codein), oder die verschiedenen Derivate der Morphiumalkaloide, wie z. B. deren Hydrierungsprodukte, ferner Apomorphin, Apocodein usw. verwendet werden.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Morphiumalkaloide mit einem Barbitursäuredehvat, darin bestehend, daB man die Alkaloide der Morphium-Gruppe oder deren Derivate auf Diallylbarbitursäure, entweder in Form der freien Verbindungen oder in Form ihrer Salze, in molekularen Mengen, gegebenenfalls in Gegenwart geeigneter Lösungs- oder Verdünnungsmittel, einwirken läßt.