JP2977536B2 - フェニル−及びアミノフェニル−アルキルスルホンアミド及び尿素誘導体 - Google Patents
フェニル−及びアミノフェニル−アルキルスルホンアミド及び尿素誘導体Info
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Description
オキサゾリン、2−チアゾリン、並びに、メチルフェニ
ル、メトキシフェニル、及びアミノフェニルの4−イミ
ダゾール誘導体類、並びにアルキルスルホンアミド類及
び尿素類、並びに尿失禁、鼻部うっ血、持続勃起、うつ
病、不安、痴呆、老化、知覚及び認識のアルツハイマー
的欠陥、並びに肥満、過食及び無食欲のような食事障害
の、治療及び予防でのそれらの使用に関する。
路機能は、膀胱充満の間、膀胱弛緩(排尿筋)の調整及
び尿道平滑筋の緊張の増大を必要とする。尿の排除(排
尿)は、これと反対に、排尿筋の収縮の調整及び尿路平
滑筋の弛緩を必要とする。この調整は、中枢及び末梢神
経中心の両方での、輸入(感覚)及び輸出(副交感神
経、交感神経及び体性の)神経活性の統合により達成さ
れる。
付けられる状態であり、それは客観的に証明できる。そ
れは、社会及び衛生の両方の問題である。簡単に言え
ば、失禁は、膀胱及び/又は尿道が適切に働かないこと
からか、又はそれらの機能の統一が欠けたときに起こ
る。少なくとも1千万のアメリカ人が失禁に悩まされて
いるとされている。失禁は、男性にも起こるが、閉経後
の女性で最も発生率が大きく、女性では2倍高い。
とができる。
衝動に伴う尿の不本意な排出である。このタイプの失禁
は、排尿筋の過活動又は過敏の結果である。排尿筋過活
動の患者は、膀胱充満の間に不適切な排尿筋収縮及び内
嚢圧の増大を経験する。排尿筋過敏(排尿筋の過剰反
射)からの排尿筋不安定は、しばしば神経学的障害を伴
う。
の圧力増大が、尿道閉鎖機構により提供される抵抗を超
える嚢内圧力の上昇を引き起こすときに起こる尿の不本
意な排出である。緊張失禁症状は、笑い、咳、くしゃ
み、運動のような通常の活動、又は重篤な緊張失禁の患
者においては、起立又は歩行から起こることができる。
生理的に、緊張失禁は、いばしば膀胱頚部の下垂及び膀
胱出口のじょうご型化で特徴付けられる。このタイプの
失禁は、妊娠及び膣出産が膀胱尿道の角度の損失及び外
部活躍筋の損傷を起こすことができるので、多産の婦人
で最も一般的である。閉経に伴うホルモンの変化は、こ
の状態を一層悪化させる。
切な信号(感覚)を伝えるためには、弱い尿道筋又は尿
道筋の衰退からもたされる尿の不本意な放出である。充
満失禁の症状は、頻繁な又は連続的な尿のしたたり及び
不完全又は失敗の放出で特徴づけられる。
り、膀胱又は尿道での基本的な生理学的機能障害により
定義されない。このタイプの失禁は、低下した動き、薬
物治療(例えば、利尿薬、ムスカリン剤、又はα1−ア
ドレナリン受容体薬)のような要因、又はうつ病のよう
な精神医学的問題からの不本意な尿の放出である。
る。失禁の4つのタイプにおいて、薬物療法は、緊迫失
禁の治療に最も効果的である。抗コリン作用薬、平滑筋
弛緩薬、カルシウムチャネル拮抗薬、及びβ−アドレナ
リン受容体作用薬のような種々の薬物が、膀胱の収縮を
減少させるために用いられる。何人かの患者は、エスト
ロゲン(閉経後の女性)及びα1−アドレナリン受容体
作用薬から利益を受けるように見える。これらの薬剤
は、閉鎖圧を増大させ、尿の排出を阻止するように働く
のが最もありそうである。
に理学療法(Kegel体操)及び機能的電気刺激(この両
方は尿道周囲の筋肉組織を強化することを意図してい
る)のような古典的方法により治療することができる。
外科は、重篤な緊張失禁の患者に指示される。外科的技
法は、膀胱、尿道及び周辺構造の列線を改良することを
意図している。
失禁の治療に用いられている。閉経後の女性において、
エストロゲン置き換え療法は、尿道の長さと粘膜の厚さ
を増大させ、それにより尿道閉鎖圧を増大させることに
より失禁を改良すると考えられている。エストロゲン
は、尿道中でα1−アドレナリン受容体の圧出の増大に
寄与することができる(Wein, Urologic Clinics of No
rth America (1995) 22:557-577)。エストロゲン療法
の効果は、普遍的には受け入れられていない。
エフェリンは、軽〜中の緊張失禁に対する最初の治療方
法である考えられている(Wein, 上記;Lundberg (edit
or),JAMA (1989) 261 (18): 2685-2690)。これらの薬
剤は、α1−アドレナリン受容体の直接の活性化及び神
経末端への取り込みに続いて交感神経ニュウロンからの
内生ノルエピネフリンの置き換えにより間接的に働くと
考えられている(Andersson and Sjogren, Progress in
Neurobiology (1982) 19: 71-89)。近位の尿道及び膀
胱頚部の平滑筋細胞に位置しているα1−アドレナリン
受容体の活性化は、収縮及び尿道閉鎖圧を増大させる
(Sourander, Gerontology (1990) 36: 19-26; Wein,
上記)。
エフリンの有用性は、α1−アドレナリン受容体の下位
タイプの内での選択性の欠如及びこれらの薬剤の間接作
用(すなわち、中枢神経システム及び末梢での、α
1−、α2−及びβ−アドレナリン受容体の活性化)によ
り限定されている。結果として、これらの薬剤のどのよ
うな所望の治療効果も、血圧の増大のような望ましくな
い副作用を伴うかも知れない。血圧の増大は、用量依存
性であり、したがって、これらの薬剤の治療的有効循環
濃度を達成する能力を制限する(Andersson and Sjogre
n,上記)。更に、何人かの患者において、これらの薬剤
は、それらの中枢神経系の刺激作用の結果として、不
眠、不安及びめまい感を起す(Andersson and Sjogren,
上記; Wein,上記)。
価されている交感神経(様)作用薬である。このα1−
アドレナリン受容体作用薬は、生体内で活性なフェニル
エチルアミン、ST−1059に変換されるプロドラッ
グである。ミドドリンの臨床効果は、結論的には示され
ていない(Andersson and Sjogren, 上記)。上記化合
物と同様に、その有益な効果は、達成できる用量を最大
に限定しうる他のアドレナリン受容体との交差−反応性
により限定されるかも知れない。種々の生理学的方法で
のα1−アドレナリン受容体下位タイプ及びそれらの包
含物のよりよい理解は、緊張及び多分緊迫失禁の両方の
治療のためのより有効な薬剤の開発を促進するかも知れ
ない。
中枢神経システム並びに身体全体を通じての組織に存在
している特定の神経受容タンパク質類である。この受容
体類は、多くの生理的機能を制御する重要なスイッチ類
であり、したがって、薬剤開発のための重要な目標を表
している。それらの受容体と相互作用をする薬剤は、2
種の重要なクラスを含み:アドレナリン受容体を活性化
するためのその能力で内生のリガンドをまねる作用薬;
及び内生のリガンドの働きを阻止するように働く拮抗薬
である。
体類及びアドレナリン受容体類を目標とする薬剤のより
正確な理解が、出て来ている。1977年までには、た
だ1個のアドレナリン受容体が存在すると知られてい
た。1977〜1986の間に、少なくとも2個のアド
レナリン受容体、α1−及びα2−が、中枢及び末梢神経
システムに存在していることが、科学会に受け入れられ
た。新規な技術は、中枢及び末梢神経システム全体に分
布されている異なるアドレナリン受容体類を同定させて
いる。
受容体が、クローン化され(α1 A、α1 B、及びα1 D)、
発現され、薬理学的に特徴づけられている(Hieble, et
al., Pharmacol. Revs. (1995) 47: 267-270)。α1 C
−アドレナリン受容体が存在しないのは、α1−アドレ
ナリン受容体の下位のクラス分けの研究の歴史の結果で
ある。1990年に、このクローンのためのmRNA
が、薬理学的に定義されたα1 A−アドレナリン受容体を
発現させると知られている動物組織中に発見されなかっ
たので、α1−アドレナリン受容体がクローン化され、
α1 C−アドレナリン受容体と名づけられた(Schwinn, e
t al., J. Biol. Chem. (1990) 265/8183-8189)。この
α1 C−アドレナリン受容体は、α1 C−アドレナリン受容
体の名前が中断した結果、後にα1 A−アドレナリン受容
体と同一視された(Ford,et al., Trends Pharmacol. S
ci. (1994) 15: 167-170)。
受容体は、薬理学的に記載されているが、明確な遺伝子
生成物は見つけられていない(Flavahen and Vahnoutt
e, Trends Phamacol. Sci. (1986) 7: 347-349; Murama
tsu,et al.,; Br. J. Pharmacol. (1990) 99: 197-20
1)。下位尿道組織中のα1 A−アドレナリン受容体mR
NAの優勢にもかかわらず、それは、下位尿道平滑筋の
収縮を仲介するα1−アドレナリン受容体に最も関連し
ている、薬理学的に定義されたα1 L−アドレナリン受容
体の拮抗剤、「指紋」である(Ford, et al., Mol. Pha
rmacol. (1196) 49:209-215)。最近、この明らかな矛
盾に対する考えが、クローン化α1 A−アドレナリン受容
体で遺伝子注入された細胞での機能応答の研究から、提
唱されている。
統的に実施される放射性リガンド結合試験と対照して、
遺伝子注入された細胞での機能試験は、生理学的温度で
生理学的緩衝液中で実施される。これらの条件を用い
て、鍵−拮抗剤の薬理学は、α1 L−アドレナリン受容体
のそれに非常に類似している(Ford, et al., Br. J. P
harmacol. (1997) 121: 1127-1135)。したがって、ク
ローン化α1 A−アドレナリン受容体は、用いられた実験
条件に依存して、二つの明確な薬理学(α1 A−及びα1 L
−)を発現することができるように見える。類似の方法
での実験条件を変更することが、クローン化α1 B−又は
α1 D−アドレナリン受容体の薬理学を変更しないので、
この現象はα1 A−アドレナリン受容体の下位の組のため
に特定的であることに注意すべきである(Ford, et a
l., 1997, 上記)。この観察が確証され、α1−アドレ
ナリン受容体の命名法が解決するまで、α1 A−又はα1 L
−状態のための選択が示されることができる限り、α1 A
/ 1 L選択則としてクローン化α1 A−アドレナリン受容体
のためのリガンド選択性を参照することは賢明であると
思われる。
ン受容体の下位の組のそれぞれの正確な役割は、理解す
べき始まりであるのみでなく、個々の下位の組は、作用
薬及び拮抗薬に対する明確な生理学的応答を仲介するこ
とは明らかである。例えば、ヒト前立腺の、ノルエピネ
フリン−誘導収縮がクローン化α1 A−アドレナリン受容
体により仲介されることが知られている(Forray, et a
l., Mol. Pharmacol.(1994) 45: 703-708; Ford, et a
l., Mol. Pharmacol. (1996) 49: 209-215)。
神経系の役割は、よく知られている(Wein, 上記;Lati
fpour, et al., J. Pharmacol Exp.Ther. (1990) 253:
661-667)。同様に、単離された尿道及び膀胱組織での
アドレナリン機能の研究は、失禁の治療に適用しうると
理解される(Latifpour, et al., 上記;Tsujimoto,et
al., J. pharmacol. Exp. Ther. (1986) 236: 384-38
9)。種々のグループが、放射性リガンドの結合及び機
能研究により、ヒト、ウサギ及びラットので尿道でのα
1−アドレナリン受容体の下位の組(類)を同定するこ
とを計画している(Yoshida, et al., J. Pharmacol. E
xp. Ther. (1991) 257: 1100-1108; Testa, et al., 上
記;Chess-Williams, et al., J. Auton. Pharmacol.
(1994) 14:375-381)。これらの努力は、これまで、特
定のα1−アドレナリン受容体の下位の組が、尿道での
アドレナリン作用薬の効果に影響する結論的な証拠の提
供に失敗している。いくつかのα1 A−アドレナリン受容
体(公式にはα1 C)作用薬は、尿失禁の治療に有用であ
るかも知れないことが知られている(Craig, et al., W
O 96/38143)。
よるものである(Proctor, Am. Rev. Resp. Dis. (197
7) 115: 97-129)。鼻腔は、高度に血管化されている連
続した粘液膜により仕切られている。鼻粘膜血管床は、
毛細管前の抵抗管、循環及び縦の平滑筋束(毛細管後の
細静脈に排出する)の両方からなる静脈の洞様毛細血
管、及び血液を側管の毛細管−洞様毛細血管ネットワー
クから構成されている(Proctor, et al., Pharmac. Th
er. B (1976) 2: 493-509; Scadding, Clin. Exp. Alle
rgy (1995) 25: 391-394)。この解剖学的配置は、鼻の
粘膜を、特に中位及び下位の鼻甲介並びに隔壁、拡張性
組織を配置するそれにする(Proctor, et al., 1976,
上記)。静脈拡張性組織のうっ血は、空気道抵抗を変更
し、空気調節機としての鼻の機能に重要である。
は、自立神経腺維で十分に刺激される。α−アドレナリ
ン受容体が鼻粘膜の収縮を仲介することは、数十年の間
知られていた(Proctor,et al., 1976, 上記)。実際、
これは、交感神経(様)医薬での鼻部うっ血の治療の基
礎を形成している。明確なα−アドレナリン受容体の同
定(Langer, Biochem. Pharmacol. (1974) 23: 1793-18
00)に続いて、後接合のα1−及びα2−アドレナリン受
容体の存在が、鼻粘膜中に見出されている(Ichimura,
et al., Arch Otorhinolaryngol (1988) 245: 127-131;
Andersson, et al.,Ann. Otol. Rhinol. Otolaryngol.
(1984) 93: 179-182)。前接合の抑制α2−アドレナリ
ン受容体の存在もまた、見出されている(Ichimura, et
al., ArchOtolaryngol (1984) 10: 647-651)。α1−
及びα2−アドレナリン受容体の両方は、鼻の粘膜の血
管容量の血管収縮を仲介すると考えられており、一方α
2−アドレナリン受容体のみが、血管抵抗の血管収縮を
仲介すると考えられている(Andersson, et al., 上
記;Scadding, 上記)。血管容量の収縮は、静脈洞様毛
細血管の緊張を増大させることにより鼻部うっ血を直接
に減少させ、一方血管抵抗の収縮は、動脈抵抗を増大さ
せ、その結果静脈洞様毛細血管の充満を減少させること
により鼻部うっ血を間接的に減少させると考えられてい
る(Lung, et al., J. Physiol. (1984) 349: 535-55
1)。
神経(様)医薬は、2種の基本的化学構造の組、すなわ
ちいくつかのβ−フェニルエチルアミン類及びイミダゾ
リン類である(Empey,et al.,Drugs(1981)21:438-44
3)。非−選択的α1−アドレナリン受容体作用薬、フェ
ニルエフェドリン(Minneman, et al., Mol. Pharmaco
l. (1994) 46: 929-936)、及び混合α1−/α2−アド
レナリン受容体作用薬、オキシメタゾリン(Minneman,
et al., 上記)は、それぞれ、それらの化学の組の代表
として現在用いられている。
いるのは、薬物性の鼻炎、頻回及び長期使用(7日を超
え10日まで)に伴う「はね返り」うっ血症候群であ
る。薬物性の鼻炎は、経口うっ血除去剤の問題ではな
く、全身的副作用の大きな危険がある(Empey, et al.,
上記)。この症候群の有病率にもかかわらず、正確な原
因は説明されていない。「はね返り」のための可能性の
ある説明は、以下のことを含む。多分α2−アドレナリ
ン受容体により仲介される、長期又は優先的な血管抵抗
の収縮は、鼻粘膜の酸素及び栄養分を奪うことができ、
その結果血管収縮に反対して行動する血管作用性の媒介
物の放出に導く反応性充血をもたらす(Berridge, et a
l., Br. J. Pharmacol (1986) 88: 345-354; Scadding,
上記)。高度に有効なアドレナリン剤の高濃度に長期
に晒すことは、アドレナリン受容体の調節を低下させ、
脱感受性にさせるかも知れない。すなわち、アドレナリ
ン受容体の数又は感受性の減少が、外因性及び内因性交
感神経(様)作用に対する反応性を減少させることがで
きた(Scadding, 上記)。活性成分又は処方物中の成分
にもたらされる化学的刺激は、鼻炎薬剤を引き出すこと
ができた(Scadding, 上記)。
めに現在用いられている交感神経(様)作用薬の選択性
の欠如は、鼻炎をもたらさない効果的な鼻内の脱うっ血
剤を開発できる可能性をもたらす。例えば、イミダゾリ
ン作用薬の数種(例えば、オキシメタゾリン)は、α1
−及びα2−アドレンナリン受容体の両方で、作用薬活
性を有している(Minneman, et al., 上記)。したがっ
て、α1−アドレナリン受容体のための作用選択性は、
薬物鼻炎の病因に含まれているかも知れない鼻内粘膜血
管抵抗の血管収縮をもたらさない(Scadding, 上記)。
同様に、フェニルエフェドリンは、最近10年間にα1 A
−、α1 B−、α1 C−及びα1 D−アドレナリン下位の組に
分割されたα1−アドレナリン受容体の下位の組の間を
区別しない(Ford, et al., Trends Pharmacol. Sci.
(1994) 15: 167-170)。したがって、単一のα1−アド
レナリン受容体の下位の組は、選択的に鼻の粘膜の静脈
洞様毛細血管の緊張を仲介することができ、それにより
他のα1−アドレナリン受容体により仲介されることが
できる逆の効果をさけることができる。
は、尿失禁の治療のための、α1 L−作用薬である、いく
つかのフェニルイミノ−イミダゾリジン化合物類を開示
している。Craig, et al., WO96/38143(公開:1996.1
2.5)は、尿失禁の治療のための、α1 C−選択的受容体
作用薬の使用を議論している。Purcell, U.S.P4,492,70
9(発行:1996.1.8)は、胃過分泌及び過酸性の治療に
有用な2−〔4(3)−アミノ−3(4)−ヒドロキシ
フェニルイミノ〕−イミダゾール類を開示している。同
様な開示は、相当するEP0086126B1(公開:1985.1.24)に
見られる。Coquelet, et al., U.S.P4,665,085(発行:
1987.5.12)は、いくつかのアミジン類の製法及び治療
適用を議論している。同様の開示は、EP0132190B1(公
開:1988.1.13)に見られる。殺虫性のアニリノメチル
イミダゾリン類が、Copp, et al., U.S.P4,414,232(発
行:1983.11.8)に見られる。殺虫剤として活性な、い
くつかのイミダゾリン類は、Copp, et al., Offenlegun
gsschrift2756638(公開:1987.6.22)及び相当するBre
vet D'Invention No.862,022(公開:1978.6.19)に議
論されている。フェノキシ酢酸のスルホンアミド化合物
及びクレゾキシ酢酸から誘導された、フェノキシ酢酸の
スルホンアミド類及びイミダゾリン誘導体、並びにそれ
らの低血圧活性が、Gh. Botez, et al., in Chemical A
bstract 6834 (1964)に記載されている。Broersma, et
al., U.S.P4,343,808(発行:1982.8.10)は、いくつか
の、フェノキシ−、フェニルチオ−又はアニリノ−イミ
ダゾリン化合物を用いる、鎌状の赤血球の鎌状化の阻止
を開示している。Reiter, et al., U.K. GB2160198A
(公開:1985.12.18)は、いくつかのイミダゾリン類を
議論している。Jones, et al., WO96/17612A1(公開:1
996.6.13)は、新規又は既知のフェニル−グアニジン又
はアミジン誘導体を用いる、大脳若しくは心臓虚血又は
痙攣、及び鎌状細胞貧血の治療を開示している。Blacl,
et al., U.S.P4,238,497(発行:1980.12.9)は、イミ
ダゾリン誘導体、その塩及び殺虫剤としてのそれらの用
途を開示している。尿失禁の治療のためのα1 A−選択的
アドレナリン受容体作用薬の用途が、Craig, et al.,
U.S.P5,610,174(発行:1997.3.11)に議論されてい
る。Prasit, et al., EP 0535923A1(公開:1993.4.7)
は、ロイコトリエンの生合成の抑制剤としての(アザ芳
香族アルコキシ)インドール類が、Frenette, WO 93/16
069(公開:1993.8.19)に議論されている。Aslanian,
et al., U.S.P5,578,616(発行:1996.11.26)は、炎症
疾患に対する薬理学的特性、特にCNS活性類及び活性
を有するいくつかのフェニルアルキルイミダゾール類を
開示している。Morino, et al., U.S.P5,360,822(発
行:1994.11.1)は、尿失禁の治療薬として有用ないくつ
かのスルホンアミド誘導体類を開示している。Wismayr,
et al., U.S.P3,340,298(発行:1967.9.5)は、低血
圧状態の治療に有用ないくつかのフェニルアルカノール
アミン誘導体を開示している。Winn, et al., U.S.P4,6
65,095(発行:1987.5.12)は、鼻部うっ血の治療に有
用ないくつかのイミダゾリン類を開示している。Robert
son, et al., U.S.P4,956,388(発行:1990.9.11)は、
セロトニン及びノルエピネフリンの取り込みを阻止する
ことができるいくつかの3−アリルオキシ−置換プロパ
ンアミンを開示している。Gluchowski, et al., U.S.P
5,403,847(発行:1995.4.4)及び5,578,611(発行:19
96.11.26)は、良性の前立腺肥大の治療に有用ないくつ
かのα1 C−特定化合物を開示している。Cupps, et al.,
U.S.P5,541,210(発行:1996.7.30)は、呼吸、目及び
/又は胃腸疾患の治療のためのα2−アドレナリン受容
体作用薬として有用ないくつかのベンズイミダゾール化
合物類を開示している。Bard, et al., U.S.P5,556,753
(発行:1996.9.17)は、いくつかのヒトα1−アドレナ
レン受容体及びその用途を開示している。WO 94/08040
(公開:1994.4.14)も参照されたい。Meyer, et al.,
U.S.P5,597,823(発行:1997.1.28)は、良性の前立腺
肥大の治療に有用ないくつかの三環性の、置換ヘキサヒ
ドロベンズ(E)イソインドンα−アドレナリン拮抗剤
を開示している。Jeon, et al., WO 97/31636(公開:1
997.9.4)は、クローン化ヒトα2−受容体のために選択
された、いくつかのインドール及びベンゾチアゾール誘
導体類を記載している。Wong, et al., WO 97/42956
(公開:1997.11.20)は、ヒトα1−受容体のための選
択的拮抗薬である、いくつかのジヒドロピリミジン化合
物を開示している。Leon, et al., WO 96/04270(公
開:1996.2.15)は、クローン化ヒトα2−受容体のため
に選択され、かつ鎮痛性、鎮静性又は麻酔性薬剤として
有用な、いくつかのベンズイミダゾール誘導体類を開示
している。
(NR2)nであり;m及びqは、それぞれ0又は1であ
るが、但しqが1である場合には、mは0であり、そし
てqが0である場合には、mは1であり;Zは、C=O
又はSO2であり;nは、1であるが、但しZがC=O
である場合には、mは1であり;Xは、−NH−、−C
H2−、−OCH2−であり;Yは、2−イミダゾリン、
2−オキサゾリン、2−チアゾリン、又は4−イミダゾ
ールであり;R1は、H、低級アルキル、又はフェニル
であるが、但しR1がHである場合には、mは1であ
り;R2、R3及びR6 0は、それぞれ独立して、H、低級
アルキル、又はフェニルであり;R4、R5、R6及びR7
は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、−C
F3、低級アルコキシ、ハロゲン、フェニル、低級アル
ケニル、ヒドロキシ、低級アルキルスルホンアミド、又
は低級シクロアルキル(ここで、R2及びR7は、場合に
より、一緒になって、非置換若しくは場合により置換さ
れた5−又は6−員環に2〜3個の炭素原子のアルキレ
ン又はアルケニレンを形成することができ、ここで環上
の置換基は、ハロ、低級アルキル、又は−CNであるが
り但しR7がヒドロキシ又は低級アルキルスルホンアミ
ドである場合には、このとき、Xは、Yが2−イミダゾ
リンである場合に−NH−ではない)である)で表され
る新規な化合物に関する。この化合物は、上記の製薬学
的に許容しうるその塩を含む。上記の式において、A
は、例えば(R1SO2NR2−)、(R3R6 0NSO2N
R2−)、又は(R3R6 0NCONR2−)であることが
できる。
は−OCH2−であり;Yaは、2−イミダゾリン、2−
オキサゾリン、2−チアゾリン、又は4−イミダゾー
ル、特に2−イミダゾリン又は4−イミダゾールであ
り;R8は、低級アルキル、フェニル、又は−NR1 4R1
5であり;R9、R1 4、及びR1 5は、それぞれ独立して、
H又は低級アルキルであり;R1 0、R1 1、R1 2、及びR
1 3は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、−CF
3、低級アルコキシ、ハロゲン、フェニル、低級アルケ
ニル、ヒドロキシ、低級アルキルスルホンアミド、又は
低級シクロアルキル(ここで、R9及びR1 3は、場合に
より、一緒になって、5−又は6−員環に2〜3個の炭
素原子のアルキレン又はアルケニレンを形成することが
できるが、但しR1 3がヒドロキシ又は低級アルキルスル
ホンアミドである場合にはこのとき、Xaは、Yaが2−
イミダゾリンである場合に−NH−ではない)である)
で表される化合物を含む。この化合物は、上記の製薬学
的に許容しうるその塩を含む。
り;R1 6は、低級アルキルであり;R1 7は、H又は低級
アルキルであり;R1 8、R1 9、R2 0及びR2 1は、それぞ
れ独立して、水素、低級アルキル、−CF3、低級アル
コキシ、又はハロゲンである)で表される化合物を含
む。この化合物は、上記の製薬学的に許容しうるその塩
を含む。
−イミダゾールであり;R2 2は、低級アルキルであり;
R2 3は、水素又は低級アルキルであり;R2 4、R2 5、R
2 6及びR2 7は、それぞれ独立して、水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、フェニル、低級アルケ
ニル、ヒドロキシル、又は低級アルキルスルホンアミド
である)で表される化合物を含む。この化合物は、上記
の製薬学的に許容しうるその塩を含む。
−イミダゾールであり;R2 8は、低級アルキル又はフェ
ニルであり;R2 9は、H又は低級アルキルであり;
R3 0、R3 1、R3 2及びR3 3は、それぞれ独立して、水
素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、又は低級
シクロアルキルである)で表される化合物を含む。Yd
が、2−イミダゾリンであり、そしてR3 0又はR3 3がH
以外であるとき、本発明は、R3 0又はR3 3がH以外であ
る化合物の下位の組を含む。この化合物は、上記の製薬
学的に許容しうるその塩を含む。
り;R1 6は、低級アルキルであり;R3 4、R3 5、及びR
3 6は、それぞれ独立して、H、Cl、Br、F、又は低
級アルキルである)で表される化合物を含む。この化合
物は、上記の製薬学的に許容しうるその塩を含む。
−イミダゾールであり;R2 2は、低級アルキルであり;
R3 4、R3 5、及びR3 6は、それぞれ独立して、H、C
l、Br、F、又は低級アルキルである)で表される化
合物である。この化合物は、上記の製薬学的に許容しう
るその塩を含む。
−イミダゾールであり;R2 8は、低級アルキルであり;
R3 4、R3 5、及びR3 6は、それぞれ独立して、H、C
l、Br、F、又は低級アルキルである)で表される化
合物である。この化合物は、上記の製薬学的に許容しう
るその塩を含む。
は−OCH2−であり;Ygは、2−イミダゾリン、2−
オキサゾリン、2−チアゾリン、又は4−イミダゾール
であり;R5 5は、低級アルキル又はフェニルであり;R
5 6は、非置換又は場合により置換されている5−若しく
は6−員環(ここで、環上の場合による置換基は、ハ
ロ、低級アルキル、又は−CNにより置換されている)
の一部を形成し、そしてR5 6は、−(CH2)k−(ここ
で、kは、1又は2である)、−CH=CH−、−CH
=CHCH2−、又は−CH2CH=CH−であり;
R5 7、R5 8、及びR5 9は、それぞれ独立して、水素、低
級アルキル、−CF3、低級アルコキシ、ハロゲン、フ
ェニル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルキルス
ルホンアミド、又は低級シクロアルキルである)で表さ
れる化合物である。この化合物は、上記の製薬学的に許
容しうるその塩を含む。本発明の好適な化合物は、式7
5:
は−OCH2−であり;Yfは、2−オキサゾリン又は2
−チアゾリンであり;R4 8は、低級アルキルであり;R
4 9は、H又は低級アルキルであり;R5 0、R5 1、R5 2、
及びR5 3は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、
−CF3、低級アルコキシ、ハロゲン、フェニル、低級
アルケニル、ヒドロキシル、低級アルキルスルホンアミ
ド、又は低級シクロアルキル(ここで、R4 9及びR
5 3は、場合により、一緒になって、5−又は6−員環に
2〜3個の炭素原子のアルキレン又はアルケニレンを形
成することができる)である)で表される化合物であ
る。この化合物は、上記の製薬学的に許容しうるその塩
を含む。
は−OCH2−であり;Reは、2−イミダゾリン、2−
オキサゾリン、2−チアゾリン、又は4−イミダゾール
であり;R4 1、R4 2、及びR4 7は、それぞれ独立して、
水素、フェニル、又は低級アルキルであり;R4 4、
R4 5、R4 6、及びR4 7は、それぞれ独立して、水素、低
級アルキル、−CF3、低級アルコキシ、ハロゲン、フ
ェニル、低級アルケニル、ヒドロキシル、低級アルキル
スルホンアミド、又は低級シクロアルキル(ここで、R
4 2及びR4 7は、場合により、一緒になって、5−又は6
−員環に2〜3個の炭素原子のアルキレン又はアルケニ
レンを形成することができる)である)で表される化合
物である。この化合物は、上記の製薬学的に許容しうる
その塩を含む。
用薬での治療により緩和される疾患状態を有する哺乳動
物、特にヒトに投与するに適切である配合物も含み、そ
の配合物は、上記式の化合物又は製薬学的に許容しうる
それらの塩の治療的に有効量を含む。
用薬での治療により緩和される疾患状態を有する哺乳動
物、特にヒトを治療する方法をも含み、その方法は、上
記式の化合物又は製薬学的に許容しうるそれらの塩の治
療的に有効量を投与することを含む。
ヒトを治療する方法をも含み、その方法は、上記式の化
合物又は製薬学的に許容しうるそれらの塩の治療的に有
効量を投与することを含む。
特にヒトを治療する方法をも含み、その方法は、上記式
の化合物又は製薬学的に許容しうるそれらの塩の治療的
に有効量を投与することを含む。
呆、老化、知覚及び認識でのアルツハイマー的欠陥、又
は肥満、過食及び無食欲のような食事障害を有する哺乳
動物、特にヒトを治療する方法をも含み、その方法は、
上記式の化合物又は製薬学的に許容しうるそれらの塩の
治療的に有効量を投与することを含む。
種以上の製薬学的に許容しうる非毒性の担体と組み合わ
せて含む、新規な中間体及び製薬学的配合物にも関す
る。
記式の化合物にも関する。
用薬での治療により緩和される疾患状態の予防及び/又
は治療の医薬を製造するための、上記式の化合物をも含
む。
を、治療的に不活性担体と組み合わせて含む製薬学的配
合物にも関する。
を、治療的に不活性担体及び/又はα1 A / 1 Lアドレナリ
ン受容体作用薬での治療により緩和される疾患状態の予
防及び/又は治療に有用な更なる化合物と組み合わせて
含む製薬学的配合物にも関する。
合物の使用をも含む。
起、うつ病、不安、痴呆、老化、知覚及び認識でのアル
ツハイマー的欠陥、又は肥満、過食及び無食欲のような
食事障害の予防及び/又は治療のための医薬の製造にお
ける、上記式の化合物の使用にも関連する。
る、上記式の化合物も含む。
用薬での治療により緩和される疾患状態の治療及び/又
は予防のための方法に関し、それは上記式の化合物の治
療的有効量を投与することを含む。
起、うつ病、不安、痴呆、老化、知覚及び認識でのアル
ツハイマー的欠陥、又は肥満、過食及び無食欲のような
食事障害の治療及び/又は予防のための方法に関し、そ
れは、それは上記式の化合物の治療的有効量を投与する
ことを含む。
ニル、及びアミノフェニルアルキルスルホンアミド及び
尿素の、種々の2−イミダゾリン、2−オキサゾリン、
2−チアゾリン、及び4−イミダゾール誘導体類、並び
に尿失禁、鼻部うっ血、持続勃起、うつ病、不安、痴
呆、老化、知覚及び認識でのアルツハイマー的欠陥、又
は肥満、過食及び無食欲のような食事障害を含む種々の
疾患状態の治療でのそれらの用途を提供する。例えば、
本発明の化合物は、軽〜中の真性緊張失禁の薬物治療の
ための、選択的な、経口的−活性なα1 A / 1 Lアドレナリ
ン受容体拮抗薬である。この化合物は、それらは脈管
(すなわち、血管収縮)、心臓、又は中枢神経系(CN
S)への影響が少ないか又はほとんどなしに、下位尿路
平滑筋の緊張を増大させることで選択的である。
進める前に、多くの用語が定義される。
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、
ブチル、n−ヘキシル、n−オクチルなどのような、1
〜10個の炭素原子を有する、分岐又は直鎖の飽和1価
炭化水素基を意味する。
ロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ブチル、n−ペ
ンチルなどのような、1〜6個の炭素原子を有する、分
岐又は直鎖の飽和1価炭化水素基を意味する。
アルキル)(ここで、低級アルキルは上記と同義であ
る)を意味する。
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチルなどのような、3〜8個の
炭素原子を有する、分岐又は直鎖の飽和1価炭化水素基
を意味する。
ン、プロピレン、2−メチルプロピレン、1,2−ジメ
チルプロピレン、ペンチレンなどのような、1〜6個の
炭素原子を有する、分岐又は直鎖の飽和2価炭化水素基
を意味する。
ニル、n−ブテニル、イソブテニル、n−ペンテニル、
イソペンテニルなどのような、少なくとも1個のエチレ
ン性の基を含み、2〜6個の炭素原子を有する、分岐又
は直鎖の飽和炭化水素基を意味する。
ロペニレン、2−メチルプロペニレン、1,2−ジメチ
ルプロペニレン、ペンテニレンなどのような、少なくと
も1個のエチレン性の基を含み、2〜6個の炭素原子を
有する、分岐又は直鎖の2価飽和炭化水素基を意味す
る。
は、ここで関連して記載されている反応の条件下で不活
性な溶媒を意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホ
ルムアミド(DMF)、クロロホルム(CHCl3)、
メチレンクロリド(又はジクロロメタン又はCH2C
l2)、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メ
チルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサ
ン、ピリジンなどを含む。特に断らない限り、本発明の
反応で用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
モ又はヨードを意味する。
はヨードを意味する。
ブロミド又はヨージドを意味する。
ル、低級アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択さ
れる置換基で、1置換又は2置換のすべての異性体のフ
ェニル基を意味する。
した低級アルキル基に結合した上記に定義したフェニル
を意味する。
リンの二重結合は、上記式のXの性質により別の共鳴構
造を仮定することもできることが理解されるべきであ
る。Xが、−NH−であるとき、安定なその共鳴構造
は、下記式:
は、上記のすべてのそのような共鳴構造を含む。
キサゾリンは、上記のすべての共鳴構造を含む。
チアゾリンは、上記のすべての共鳴構造を含む。
けの方法が上記の部分に用いられていることが理解され
るべきである。上記に参照されている4位は、上記式で
窒素の表示が数1あることに基づいている。しかしなが
ら、下記式:
の化合物の結合位置は、5位になるであろう。
て結合の位置が表示されている。
基の生物学的効果及び特性を維持し、そしてそれらは非
生物学的であり、さもなければ望ましいものである、塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、及び酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、ク
エン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、
サルチル酸などの有機酸とで形成されるそれらの塩を意
味する。「製薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩
の、溶媒和物、特に水和物を含む。
き続いて所望の事態又は環境が、起こるかも知れない
し、又は起こらないかも知れないこと、及び記載が、該
事態又は環境が起こる例及び起こらない例を含むことを
意味する。例えば、「場合により置換されたフェニル」
は、フェニルが置換されていても、いなくてもよいこと
及びその記載が非置換フェニル及び置換フェニルの両方
を含むことを意味し、「場合により遊離の塩基を酸付加
塩へ引き続き転換する」は、本発明に合致するように記
載されている方法で該転換が実施されても、されなくて
もよいことを意味し、そして本発明は、遊離の塩基が酸
付加塩に転換されるそれらの方法及びそれが転換されな
いそれらの方法を含む。
る化合物である。
る疾患状態のあらゆる治療を意味し、以下のことを含
む: (i)疾患にかかりやすいかも知れないが、罹患してい
るとまだ診断されていない問題が起こることから疾患を
予防すること; (ii)疾患を抑制すること、すなわちその進行を抑制す
ること;及び/又は (iii)疾患を解放すること、すなわち疾患を退化させる
こと。
ン受容体作用薬での治療により緩和される疾患状態」
は、一般にα1−アドレナリン受容体作用薬で有効に治
療されるとこの分野で一般的に知られているすべての疾
患状態、及び本発明の特定のα1−アドレナリン受容体
作用薬により有効に治療されると見出されているそれら
の疾患状態を意味する。そのような疾患は、例えば尿失
禁、鼻部うっ血、持続勃起、うつ病、不安、痴呆、老
化、知覚及び認識でのアルツハイマー的欠陥、又は肥
満、過食及び無食欲のような食事障害を含む。
要で哺乳動物に投与したとき、上記に定義したように、
有効な治療に十分である量を意味する。治療的有効量
は、治療されるべき問題及び疾患状態、苦痛の程度、並
びに投与方法に依存し、当業者により定型的に決めるこ
とができる。
(R3R6 0NSO2NR2−)、又はR3R6 0NCONR2
−)であり;Xは、−NH−、−CH2−又は−OCH2
−であり;Yは、2−イミダゾリン、2−オキサゾリ
ン、2−チアゾリン又は4−イミダゾール、特に2−イ
ミダゾリン又は4−イミダゾールであり;R1は、H、
低級アルキル、又はフェニルであり;R2、R3及びR6 0
は、それぞれ独立して、H、低級アルキル、又はフェニ
ルであり;R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立し
て、水素、低級アルキル、−CF3、低級アルコキシ、
ハロゲン、フェニル、低級アルケニル、ヒドロキシル、
低級アルキルスルホンアミド、又は低級シクロアルキル
(ここで、R2及びR7は、場合により、一緒になって、
非置換若しくは場合により置換された5−又は6−員環
に2〜3個の炭素原子のアルキレン又はアルケニレンを
形成することができ、ここで環上の置換基は、ハロ、低
級アルキル、又は−CNであるが、但しR7がヒドロキ
シ又は低級アルキルスルホンアミドである場合には、こ
のときXは、Yが2−イミダゾリンである場合に−NH
−ではない)である)で表される化合物を含む。この化
合物は、上記の製薬学的に許容しうるその塩を含む。
は、R1が、メチル、エチル、プロピル、又はフェニル
であるもの;又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。
他の好適な実施態様は、R4、R5、R6、及びR7の一つ
を除いたすべてが、水素であり、そして残りの一つがメ
チル、エチル、−CF3、メトキシ、クロロ、ブロモ、
イソプロピル、シクロプロピル、エテニル、ヒドロキ
シ、及びメチルスルホンアミドからなる群から選択され
るもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。更に
別の好適な実施態様は、R4、R5、R6、及びR7の二つ
を除いたすべてが水素であり、そして残りの二つがそれ
ぞれ独立してメチル、エチル、イソプロピル、−C
F3、クロロ、ブロモ、及びフルオロからなる群から選
択されるもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を含
む。更に好適な別の実施態様は、R2とR7が一緒になっ
て非置換又は置換5−員環(ここで、環上の場合による
置換基は、ハロ、低級アルキル、又は−CN、好適には
クロロ、ブロモ、又は−CNである)上でエテニレンを
形成するもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を含
む。
R8が、メチル、エチル、プロピル、フェニル、アミ
ノ、メチルアミノであるもの、又は製薬学的に許容しう
るその塩を含む。他の好適な実施態様は、R1 0、R1 1、
R1 2、及びR1 3の一つを除いたすべてが、水素であり、
そして残りの一つがメチル、エチル、−CF3、メトキ
シ、クロロ、ブロモ、イソプロピル、シクロプロピル、
エテニル、ヒドロキシ、及びメチルスルホンアミドから
なる群から選択されるもの、又は製薬学的に許容しうる
その塩を含む。更に別の好適な実施態様は、R1 0、
R1 1、R1 2、及びR1 3の二つを除いたすべてが、水素で
あり、そして残りの二つが、それぞれ独立してメチル、
エチル、イソプロピル、−CF3、クロロ、ブロモ、及
びフルオロからなる群から選択されるもの、又は製薬学
的に許容しうるその塩を含む。更に好適な別の実施態様
は、R9とR1 3が一緒になって5−員環上でエテニレン
を形成する以外のすべて、又は製薬学的に許容しうるそ
の塩を含む。
R1 6がメチルであるもの、又は製薬学的に許容しうるそ
の塩を含む。他の好適な実施態様は、R1 8、R1 9、R2 0
及びR2 1の一つを除くすべてが水素であり、そして残り
の一つがメチル、エチル、−CF3、メトキシ、フルオ
ロ、クロロ、ブロモからなる群から選択されるもの、又
は製薬学的に許容しうるその塩を含む。更に別の好適な
実施態様は、R1 8、R1 9、R2 0及びR2 1の二つを除くす
べてが水素であり、そして残りの二つがそれぞれ独立し
てメチル、エチル、イソプロピル、−CF3、メトキ
シ、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択
されるもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。
更に別の好適な実施態様は、R1 6がメチルであり、R1 7
が水素であるもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を
含む。
R2 2がメチル、エチル又はイソプロピルであるもの、又
は製薬学的に許容しうるその塩を含む。他の好適な実施
態様は、R2 3が水素又はメチルであるもの、又は製薬学
的に許容しうるその塩を含む。更に他の好適な実施態様
は、R2 4、R2 5、R2 6及びR2 7の一つを除くすべてが水
素であり、そして残りの一つがメチル、エチル、イソプ
ロピル、エテニル、−CF3、メトキシ、ヒドロキシ、
フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメチルスルホ
ンアミドからなる群から選択されるもの、又は製薬学的
に許容しうるその塩を含む。更に別の好適な実施態様
は、R2 4、R2 5、R2 6及びR2 7の二つを除くすべてが水
素であり、そして残りの二つがそれぞれ独立してメチ
ル、エチル、クロロ、及びブロモからなる群から選択さ
れるもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。更
に他の好適な実施態様は、Ycが2−イミダゾリン又は
4−イミダゾールであり、R2 2がメチルであり、そして
R2 3がHであるもの、又は製薬学的に許容しうるその塩
を含む。
2 8がメチル、エチル、プロピル、又はフェニルであるも
の、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。他の好適
な実施態様は、R3 0、R3 1、R3 2及びR3 3の一つを除く
すべてが水素であり、そして残りの一つがシクロプロピ
ル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、及びエチ
ルからなる群から選択されるもの、又は製薬学的に許容
しうるその塩を含む。更に他の好適な実施態様は、
R3 0、R3 1、R3 2及びR3 3の二つを除くすべてが水素で
あり、そして残りの二つがそれぞれ独立して、メチル、
エチル、クロロ、及びブロモから選択されるもの以外の
すべてであるもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を
含む。更に他の好適な実施態様は、Ydが2−イミダゾ
リン又は4−イミダゾールであり、そしてR2 8がメチル
であるもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。
更に他の好適な実施態様は、Ydが2−イミダゾリンで
あり、R2 8がメチルであり、R3 0がメチルであり、そし
てR3 3が水素であるもの、又は製薬学的に許容しうるそ
の塩を含む。更に他の好適な実施態様は、Ydが2−イ
ミダゾリンであり、R2 8がメチルであり、R3 0がメチル
であり、そしてR3 3がクロロ又はブロモであるもの、又
は製薬学的に許容しうるその塩を含む。
1 6が、メチルであるもの、又は製薬学的に許容しうるそ
の塩を含む。他の好適な実施態様は、R3 4、R3 5、及び
R3 6の一つのみが、H、Cl、Br、又はFであるも
の、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。更に他の
好適な実施態様は、R3 4、R3 5、及びR3 6がそれぞれ独
立して、H、Cl、Br、F、メチル、又はエチルであ
るもの、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。
R2 2がメチルであるもの、又は製薬学的に許容しうるそ
の塩を含む。他の好適な実施態様は、R3 4、R3 5、及び
R3 6の一つを除くすべてがCl、Br、又はFであるも
の、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。更に好適
な実施態様は、R3 4、R3 5、及びR3 6がそれぞれ独立し
てCl、Br、F、メチル、又はエチルであるもの、又
は製薬学的に許容しうるその塩を含む。
2 8がメチルであるもの、又は製薬学的に許容しうるその
塩を含む。他の好適な実施態様は、R3 4、R3 5、及びR
3 6の一つを除くすべてがCl、Br、又はFであるも
の、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む。更に好適
な実施態様は、R3 4、R3 5、及びR3 6がそれぞれ独立し
てCl、Br、F、メチル、又はエチルであるもの、又
は製薬学的に許容しうるその塩を含む。
R5 6がCH=CHであり、R5 7、R5 8及びR5 9がHであ
り、そしてYgがイミダゾリンンであるもの、又は製薬
学的に許容しうるその塩を含む。
り、Yfが2−オキサゾリンであり、R4 8及びR5 0がC
H3であり、そしてR4 9、R5 1、R5 2、及びR5 3がHで
あるもの、又は製薬学的に許容しうるその塩の含む。
Xeが−OCH2−であり、Yeが2−イミダゾリンであ
り、R4 1及びR4 3がCH3であり、R4 2、R4 4、R4 5及
びR4 7がHであるもの、又は製薬学的に許容しうるその
塩を含む。
び「−X−Y−」部分のフェニル環への導入を含む。ス
キームA〜Eに関連する以下の議論は、上記の部分の分
離導入を含む。すべての所与の化合物のために、両方の
部分を導入することが考慮されねばならないことが理解
される。スキームA〜Eの以下の議論は、したがって、
説明のためであり、限定するためのものではない。
の性質に依存する。Aが、R1SO2NR2−又はR3R6 0
NCONR2−である場合、アミンが、商業的に入手可
能又はその合成が知られている適切なアミノフェニル化
合物の手段により、その構造中に導入される。そのよう
なアミノフェニル化合物が商業的に入手できず、合成方
法が知られていない場合には、相当するニトロフェニル
化合物が、用いられ、そのニトロ基は、適切な手段によ
りアミノ基へ還元される。所望のニトロフェニル化合物
が得られないならば、ニトロ基は、既知の方法により適
切なフェニル化合物へ導入されることができる。アミン
基は、適切なアルキルスルホニルハライド又はアルキル
スルホン酸無水物と反応させる。
説明することができる:
ルホニルクロリドのようなアルキルスルホニルハライド
(R1SO2V(ここで、Vはハライドである))と反応
し、所望のアルキルスルホンアミドを与える。
に利用しうる。Xが−CH2−又は−OCH2−である前
駆体に2−イミダゾリン基の導入のための一つの方法
は、シアノ基が、イミダート官能基へ転換され、それが
1,2−ジアミノエタンと縮合し、2−イミダゾリン基
を形成させることである。この方法は、スキームBに説
明されている:
アミンン及びトリメチルアルミニウムとトルエン中で還
流して反応させ、直接的に2−イミダゾリン基を形成さ
せることができる(Wentland, et al., J. Med. Chem.
(1987) 30: 1482)。
体に2−イミダゾール基の導入のための別の方法におい
て、シアノ基は、トシルメチルイソシアニドと反応さ
せ、ジヒドロオキサゾールを与える(Buchi, et al., H
eterocycles (1994) 39: 139)。イミダゾール基は、上
記化合物とアンモニアとの処理により製造される。この
方法は、スキームCに説明されている。
ゾリン基の導入のための別の方法において、アミン基
は、2−ハロイミダゾリンと反応させて所望の化合物を
直接に生成させる。上述したように、アミン基はニトロ
基の還元によりフェニル基に導入することができる。後
者の化合物は、商業的に入手しうるか、又はそれらの合
成は知られている。別の方法としてニトロ基は、上述し
たように、フェニル環に導入することができる。この方
法は、スキームDに説明されており、試薬のV部分は、
ハロゲン又はSCH3であり、ここでVがSCH3である
とき、その試薬は沃化水素塩である:
以下の説明的なスキームEが、適用しうる。前駆体化合
物のアミン基は、適切なアルキルスルファモイル基(R
3R6 0NSO2V1(V1はハライドである))と反応させ
る。
以下の反応スキームは、上記の一般合成方法の一つ又は
二つ以上を説明し、更に詳細に記載されている。
り、Xが−CH2−又は−OCH2−であり、そしてYが
2−イミダゾリンである式1の化合物の製造のための方
法を要約している。
処理される。Xが、−CH2−であるとき、R7 0は、X
Clであり、そしてこの方法は、化合物21を、ナトリ
ウムシアニド、カリウムシアニドなどのようなシアニド
イオン(化合物21の1モル当たり、0.5〜3、好適
には1〜2モル)とジメチルホルムアミド、エタノー
ル、ジオキサンなどの不活性有機溶媒中で反応させるこ
と含む。この反応は、ナトリウムヨージド、カリウムヨ
ージド、リチウムヨージドなどの触媒の含有により更に
促進することができる。この反応は、約60〜90℃、
好適には70〜80℃で、約1〜24時間、好適には3
〜12時間、通常窒素、アルゴンなどの不活性ガスの下
で行われる。得られた生成物は、反応混合物を周囲温度
に冷却し、反応混合物を1〜20、好適には5〜10倍
の、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのようなエーテル溶媒と混
合して単離される。得られた生成物、化合物22は、次
いで飽和塩化ナトリウムのような飽和塩溶液で洗浄され
る。
OHである場合、CN基は、化合物21を、ジメチルホ
ルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのよ
うな適切な有機溶媒中で水酸化ナトリウム、NaN(T
MS)2又はKOtBuのような強塩基の存在下に、例
えばBrCH2CN又はシアノメチルトシラートのよう
なハロアセトニトリルで処理することにより導入するこ
とができる。一般に、化合物21の1モル当たり、ハロ
アセトニトリルの約0.5〜3、好適には1ないし2モ
ルが用いられる。反応は、ハライドを氷浴で冷却した溶
媒中に加え、次いで室温まで暖めることにより行われ
る。次いで、反応は、約1〜24時間、好適には3〜1
2時間の間行われる。次いで、得られた生成物、化合物
22を回収する。
OHである場合の別の実施態様において、CN基は、化
合物21を、メチルエチルケトン、アセトン中などの有
機溶媒中で、Cs2CO3、K2CO3などの存在下に、例
えばBrCH2CNのようなハロアセトニトリルで処理
することにより導入することができる。一般に、化合物
21の1モル当たり、Cs2CO3の約1〜4モル、好適
には2〜3モル及び約0.3〜3モル、好適には1〜2
モルのハロアセトニトリルが用いられる。反応は、約1
〜24時間、好適には2〜6時間の間行われる。次い
で、得られた生成物、化合物22を回収する。
ロ基をアミノ基へ水素化処理する。これは、種々の方法
で行うことができる。例えば、一つの方法においては、
化合物22を、酢酸エチル、メタノール、エタノールな
どのような不活性有機溶媒中、適切な不均一触媒、例え
ばパラジウム炭素、酸化白金、又はロジウムアルミナと
共に水素化し化合物23を得る。例えば、加えられた化
合物22のグラム当たり、パラジウム炭素触媒0.01
〜0.1g、好適には約0.05gを用い、混合物を約
30〜60psi、好適には約40〜50psiの圧力下で水
素化した。反応は、約0〜50℃、好適には約25℃の
温度で、約24〜72時間、好適には約42時間行っ
た。別の方法として、水素化は、エタノール及び酢酸エ
チル中、塩化錫(II)を用いて行うことができる。通
常、化合物22のモル当たり、塩化錫(II)の約1〜
5、好適には3〜4モルを用いる。反応は、約20〜9
0℃、好適には約60〜70℃の温度で、約24〜72
時間、好適には24〜48時間行う。塩化錫(II)での
水素化に続いて、反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢
酸エチルのような不活性有機溶媒と混合した。反応混合
物を炭酸水素ナトリウムのような適切な塩基を加えて中
和した。上述の方法の反応混合物を通常の方法により単
離し、混合物を、例えばメチレンクロリド又はメチレン
クロリド中5〜20%メタノールのようなその混合物の
ような適切な溶媒での溶離による、シリカゲルのような
クロマトグラフィに付した。
キルスルホンアミド(化合物24)を得た。この目的の
ために、化合物23を、トリエチルアミンなどのような
塩基と共にピリジン、ジクロロメタンのような不活性有
機溶媒中、アルキルスルホニルクロリドのような適切な
アルキルスルホニルハライドと混合した。通常、化合物
23の1モル当たり、アルキルスルホニルハライド約1
〜3、好適には1.5〜2モルを用いる。反応は、約−
10〜50℃、好適には約0〜10℃で、約4〜24時
間、好適には約6〜8時間行う。反応混合物は、未反応
アルキルスルホニルクロリドを、例えば十分な量の水を
加え、次いで反応混合物を周囲温度に温めることによる
加水分解により処理した。次いで、反応混合物を塩酸の
ような酸を加えることにより、pH約1〜3の酸性とし
た。生成物、化合物24は、固体として得、通常の方法
で乾燥した。
リン部分を導入した。この目的のために、化合物24を
処理し、先ずイミダート官能基を形成させた。化合物2
4をメチレンクロリドのような不活性有機溶媒中に懸濁
し、化合物24の1モル当たり、約1〜4、好適には2
〜3モルのエタノールを加え、反応混合物を約−10〜
50℃、好適には約0〜10℃に冷却した。ガス形態の
無水塩酸のような鉱酸をこの混合物中に吹き込み、混合
物を飽和した。約20〜60、通常25〜35分を要し
た。反応混合物を約30分〜5時間、好適には1〜2時
間攪拌し、次いで温度を周囲温度に上昇させ、6〜2
4、好適には10〜12時間攪拌した。溶媒を留去し、
メチレンクロリドのような不活性溶媒を加え、続いて留
去することにより、化合物25を得た。
物25の1モル当たり、1,2−ジアミノエタン(エチ
レンジアミン)約1〜2、好適には1.2〜1.5モル
を加えることにより得た。反応は、アルコール、例えば
メタノールのような適切な不活性有機溶媒中、約20〜
50℃、好適には約20〜30℃で、約4〜24時間、
好適には約10〜20時間、窒素、アルゴンなどのよう
な不活性ガス下に行った。溶媒を留去し、反応混合物を
水酸化アンモニウムのような強塩基で処理し塩を遊離さ
せた。得られた化合物26を、次いで、メタノール、メ
チレンクロリドなどのような種々の不活性有機溶媒から
の蒸発に付した。
ジアミン及びトリメチレンアンモニウムで処理して化合
物24から直接に得ることができる(Wentland, et a
l., 上述)。
り、Xが−CH2−であり、そしてYが4−イミダゾー
ルである、式1の化合物の製造を示した。
は、シアノ基をアルデヒドへ転換した。これは、例えば
化合物24を、DIBAL、リチウムトリエチルアルミ
ノヒドリドなどのような適切な還元剤と混合することに
より行った。化合物24をジエチルエーテル、ジメトキ
シエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのよう
なエーテルのような不活性有機溶媒中に懸濁した。反応
混合物を約−10〜50℃、好適には約0〜10℃に冷
却し、化合物24の1モル当たり約3〜7、好適には4
〜5モルのDIBALを加えた。反応混合物を、約30
分〜3時間、好適には1〜2時間攪拌し、次いで過剰の
DIBALを過剰のメタノール又はそのようなものを加
えて、分解した。溶媒を留去し、得られた生成物、化合
物27を、酢酸エチルのような不活性有機溶媒及び塩酸
のような酸を加えて中和し、pHを約1〜2、好適にはpH
1にした。反応生成物を酢酸エチルのような適切な不活
性有機溶媒で抽出し、飽和塩化ナトリウムのような飽和
塩溶液で洗浄し、乾燥して化合物27を得た。
を、化合物27を例えばエタノール、メタノーなどのア
ルコールのような不活性有機溶媒中に溶解し、化合物2
7の1モル当たり、トシルメチルイソシアニドのような
適切なイソシアニドの約1〜3モル、好適には1〜1.
5モルを加え、ナトリウムシアニド、カリウムシアニド
などのようなシアニドイオン約0.05〜0.5、好適
には0.1〜0.2モルを加えた。ジヒドロオキサゾー
ル(Buchi, et al., 上記)へ変換した。反応混合物を
約20〜30℃、好適には約20〜25℃で、約6〜2
4時間、好適には10〜12時間、窒素、アルゴンなど
のような不活性ガス下に攪拌した。反応混合物を濾過
し、ジヒドロオキサゾール生成物、化合物28を乾燥し
た。
9は、アンモニア処理により化合物28から得た。反応
は、通常、密封容器中で行われる。化合物28を、不活
性有機溶媒、例えばイソプロピルアルコール、メタノー
ル、エタノールなどのようなアルコール中の、化合物2
8の1モル当たり、約10〜20、好適には10〜15
モルのアンモニア中に懸濁した。反応混合物を約80〜
120℃、好適には90〜100℃で、約3〜8時間、
好適には4〜6時間攪拌した。反応混合物を周囲温度に
冷却し、密封容器を開封した。溶媒を留去し、得られた
生成物、化合物29をクロマトグラフィにより精製し
た。
−又は−OCH2−であり、そしてYが4−イミダゾー
ルである式1の化合物への4−イミダゾール基の導入の
別の方法をスキームHに要約した。
は、化合物21をリチウムブロミドと反応させることに
よるような通常の方法によりブロミド化合物30に変換
することができる(J. Am. Chem. Soc. (1955) 77: 490
3)。例えば、n−アルキルリチウム、例えばn−ブチ
ルリチウムのような強塩基を、過剰に2−(t−ブチル
ジメチルシリル)−1−(N,N−ジメチルスルファモ
イル)−イミダゾール(Ngochindo, J. Chem. Soc. Per
kin Trans. I. (1990) 1645(化合物21の1モル当た
り、約0.5〜2.0、好適には約0.8〜1.2モ
ル)を、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒中で混合す
る。上記の混合物を、約−50〜−100℃、好適には
約78℃に冷却し、次いで、化合物30を加えた。反応
混合物を約6〜24時間、好適には10〜12時間、そ
の時間の間、周囲温度まで暖まるにまかせて、攪拌し
た。得られた反応混合物、化合物31を、不活性有機溶
媒での種々な洗浄、続いてブラインでの洗浄に付し、次
いで例えば酢酸エチル/ヘキサン、ヘキサンなどのよう
な適切な溶媒を用いるカラムクロマトグラフィに付し
た。
の変換のためのスキームFで、上述したと類似の方法
で、化合物32へ変換処理した。所望の生成物、化合物
33は、アルキルスルホンアミド基の形成の間に得ら
れ、それは化合物23の化合物24への変換のためにス
キームFに記載したのと類似の方法で得られる。化合物
32の保護基は、酸処理の間に解離される。
2−であり、そしてYが4−イミダゾールである式1の
化合物の4−イミダゾール基の導入のための別の方法
が、スキームIに要約されている。
(1H−イミダゾール−4−イル)−メタノールとトリ
チル(Tr)クロリドとの反応により製造した(1−ト
リチル−1H−イミダゾール−4−イル)−メタノール
と混合した。反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサンなどエー
テル溶媒のような不活性溶媒中、DEAD(ジエチルア
ゾジカルボキシラート)及びトリフェニルホスフィンの
存在下に行われた(Mitsunobu, Synthesis (1981)
1)。反応は、通常、化合物34の1モル当たり、DE
AD約2モル及びトリフェニルホスフィン2モルを用い
て行われる。反応混合物を約−10〜60℃、好適には
約20〜30℃の温度で、約1〜72時間、好適には約
2〜24時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却
し、得られた生成物、化合物35は、クロマトグラフィ
により精製した。
の変換のためにスキームFに記載したのと類似の方法
で、アミノ基へ変換して化合物36を得た。化合物37
を、化合物23を化合物24への変換のためのスキーム
Fに記載したのと類似の方法で得た。所望の生成物、化
合物38は、化合物37のトリチル基を、例えばアセト
ニトリルのような不活性有機溶媒中、塩酸のような稀無
機酸での処理のような通常の方法での加水分解により得
た。
り、Xが−NH−であり、そしてYが2−イミダゾリン
である式1の化合物の製造方法を要約した。
ミン基へ温和な条件下に転換処理した。この目的のため
に、化合物39を、例えばナトリウムジチオナイト、ア
ンモニウムスルフィド、ナトリウムスルフィドなどのよ
うな温和な還元剤と反応させた。反応は、一般にアルコ
ール(メタノール、エタノールなど)/水混合物(ここ
で、水は、20〜80容量%で存在することができる)
のような水性有機溶媒中で行った。化合物41は、化合
物23の化合物24への変換のためのスキームFに記載
したのと類似の方法で、化合物40から得た。化合物4
1のニトロ基は、アミノ基へ変換され、化合物22の化
合物23への変換のためのスキームFに記載したのと類
似の方法で、化合物42を得た。所望の生成物、化合物
43は、化合物42を2−クロロイミダゾリンとの処理
(2−クロロイミダゾリン2〜5モルと化合物42の1
モルを例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、などのアルコールのような不活性有機溶媒中で混合
した)により得た。反応混合物を、約0〜100℃、好
適には約25〜80℃の温度で、約0.5〜48時間、
好適には約1〜24時間攪拌した。反応混合物を周囲温
度に冷却し、得られた生成物、化合物43をクロマトグ
ラフィにより精製した。
5及びR7がHであり、そしてR4及びR6がH以外である
上記化合物の製造に主として適切である。R4及びR6が
H以外である化合物の別の方法が、スキームKに示され
ている。
ド及びt−ブタノール中のトリエチルアミンのようなト
リアルキルアミン(参照:例えば、Yamada, et al., J.
Am.Chem. Soc. (1972) 94: 6203)で処理し、カルボン
酸部分をt−ブチルカーバメート化合物45へ転換し
た。化合物46への化合物45の加水分解は、トリフル
オロ酢酸、塩酸などのような酸の添加により行った(参
照:例えば、Stahl, etal., J. Org. Chem. (1978) 43:
2285)。化合物46のアミノ基は、化合物47のクロ
ロ置換基へ、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど
の不活性有機溶媒中、塩化銅(II)の存在下に化合物4
6とt−ブチルニトリルとの反応により変換した(参
照:例えば、Doyle, et al., J. Org. Chem. (1977) 4
2: 2426)。化合物47の2−イミダゾリン誘導体への
合成の残りの部分は、上記スキームJに示したように行
われる。
がH以外である化合物への別の方法が、スキームLに示
されている。
無水物、などのような酸無水物との反応によるようなア
ミド(化合物49)を形成させる通常の方法で処理し
た。次いで、化合物49を、化合物50で見られるよう
にニトロ基を導入するように処理した。この目的のため
に、化合物49を、通常の方法(Chem. Ber. (1916) 4
9: 622)で硝酸で処理した。アミドを、メタノール、エ
タノール、などのアルコールの存在下に、水性鉱酸のよ
うな、例えば硫酸の、標準条件により加水分解し、化合
物51を得、次いでアミノ基を脱離させて化合物52を
得た。この目的のために、化合物51をジメチルホルム
アミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、などのよう
な不活性有機溶媒中で、t−ブチルニトリル、イソペン
チルニトリル、ベンジルニトリルなどと混合した(参
照:例えば、Doyle, et al., Org. Chem. (1977) 42: 3
494)。化合物52を2−イミダゾリン誘導体への合成
の残りの部分は、上記のスキームJに従い行われる。
−員環での2〜3個の炭素原子のアルキレン又はアルケ
ニレンを形成してもよい式1の化合物は、以下の反応ス
キームにより製造することができる。Xが−CH2−で
あり、Yが2−イミダゾリンであるこれらの化合物のた
めに、化合物53を、NaN(TMS)2(TMS=ト
リメチルシリル)のような強塩基の存在下に、R1SO2
V(ここで、Vはハロゲンである)と反応させ、化合物
54を得た。後者の化合物は、リチウムアルミニウムヒ
ドリド(LAH)、リチウムボロヒドリド、ボラン−メ
チルスルフィド錯体、などのような還元剤の存在下に、
化合物55へ変換した。化合物を、例えば四臭化炭素と
トリフェニルホスフィン(Ph3P)又は三臭化リンと
ピリジンを用いて、臭素を導入して化合物56を得、こ
れを例えばナトリウムシアニド、カリウムシアニドなど
のシアニドイオンの存在下に化合物57へ変換した。化
合物58は、上記のスキームBを用いて化合物57から
製造することができる。この反応スキームは、スキーム
Mに記載されている。
ダゾリンであるこれらの化合物のために、化合物59
を、NaN(TMS)2(TMS=トリメチルシリル)
のような強塩基の存在下に、R1SO2V(ここで、Vは
ハロゲンである)と反応させ、化合物60を得た。後者
の化合物は、水素と酸化白金、水素とハパラジウム炭
素、酢酸中の鉄、塩化錫(II)、塩化チタン(III)、
などのような還元剤の存在下に、化合物61へ変換し
た。化合物62は、上記のスキームDを用いて、化合物
61から製造することができる。この反応スキームは、
スキームNに記載されている。
ミダゾリンであるこれらの化合物のために、化合物63
を、NaN(TMS)2(TMS=トリメチルシリ
ル)、LiN(TMS)2、LDA(リチウムジソプロ
ピルアミド)、NaHのような強塩基の存在下に、R1
SO2V(ここで、Vはハロゲンである)と反応させ、
化合物64を得た。後者の化合物は、ピリジン(Py
r)・HCl(Grates, et al., JACS (1963) 78: 138
0)、TMSI(Jung, et al., JOC (1977), 42: 376
1)、BBr3、などのような加水分解剤の存在下に、化
合物65へ変換した。化合物67は、化合物66から、
NaN(TMS)2、LiN(TMS)2、LDA、Na
Hなどのような強塩基の存在下に、ブロモシアノメタン
で処理することにより得た。この反応スキームは、スキ
ームOに記載されている。R4 1は、低級アルキル、例え
ばメチルである。
ダゾリン又はチアゾリンである式1の化合物は、スキー
ムPにより製造することができる。スキームJは、化合
物71を製造することができ、次いでそれとClCH2
CH2CNOと混合して化合物71を得る。化合物71
を、環化処理して、化合物72の2−オキサゾリン環を
形成させる。これは、アセトニトリル中カリウムフルオ
リドとアルミニウムオキシドでの処理のような条件下
か、又は化合物71の水性溶液を加熱することにより行
われる。反応のこの型は、Wang, et al., Bioorganic a
nd Medicinal Chemistry Letters (1994) 19: 2317に記
載されている。
H2−又は−OCH2−であるこれらの化合物のために、
以下のスキームRが適用される。前駆体化合物のアミン
基は、適切なアルカリ金属シアナート、例えばカリウム
シアナートと、水性酸溶液中で反応させウレア基を形成
させる。次いで、このシアノ基を、イミダート官能基へ
変換させ、1,2−ジアミノエタンと縮合させて2−イ
ミダゾリン基を形成させる。
であり、Xが−OCH2−であり、Yが2−イミダゾリ
ンであり、R4がCH3であり、R5がHであり、R6がH
であり、そしてR7がハロ(好適にはクロロ、ブロモ又
はヨードである)である化合物の製造に用いられる。
o−クレゾール、(2−メチル−3−アミノ−ハロフェ
ノキシ)アセトニトリル、及びN−(6−3−ハロシア
ノメトキシ−2−メチルフェニル)メタンスルホンアミ
ド中間体を経由して得られる。4−ハロ−3−アミノ−
o−クレゾール中間体を得るために、3−アミノ−o−
クレゾールのハロゲン化は、陽性のハロゲン源;例えば
塩素、例えばN−クロロスクシンイミド、トリクロロイ
ソシアヌル酸、t−ブチルハイポクロライト、スルフリ
ルクロリドなど、最も好適にはN−クロロスクシンイミ
ド、を用いて行われる。ハロゲン化は、無水の強酸、例
えばメタンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸など、
最も好適にはメタンスルホン酸、を用いて、約0〜50
℃の温度、最も好適には、約5〜12℃の温度で行われ
る。ハロゲン化の反応は、所望の4−ハロ−3−アミノ
−o−クレゾール、異性体6−ハロ−3−アミノ−o−
クレゾール及び少量の4,6−ジハロ−3−アミノ−o
−クレゾールの混合物を与える。所望の中間体は、反応
混合物を上昇した温度(約50〜80℃、最も好適には
約50〜60℃)で、水酸化アンモニウムで塩基性とし
た後、濾過により単離する。これは、反応混合物に稀水
酸化アンモニウムを加えるか、又は稀水酸化アンモニウ
ムに反応混合物を加えるか、又は好適には先ず水に反応
混合物を加え、次いで濃水酸化アンモニウムを加えるこ
とにより行われる。どの場合においても、酸の希釈及び
中和の発熱性質は、混合物を顕著に発熱する。4−ハロ
異性体は、高度に結晶性であり、上昇した温度におい
て、他の生成物よりも顕著に低溶解性であり、精製段階
で、所望の中間体、4−ハロ−3−アミノ−o−クレゾ
ールの選択的結晶化で得られる。必要ならば、更なる精
製を、水性のイソプロパノール又はトルエンからの再結
晶、又は好適には中間体を水中で煮沸まで加熱し、混合
物を室温まで冷却することにより行うことができ、精製
された中間体を濾過により単離する。
ゾール中間体を、(2−メチル−3−アミノ−4−ハロ
フェノキシ)アセトニトリル中間体へ、先ずテトラヒド
ロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル
ピロリジノン、ジメチルスルホキシドのような双極性非
プロトン溶媒、又はその混合物中の、クレゾール中間体
をアルカリ金属オキシド、好適にはカリウムtert−ブト
キシドの溶液で処理し、次いで、約20℃の温度で、ク
レゾール中間体を、テトラヒドロフラン、N,N−ジメ
チルホルムアミド、N−メチルピロリジノン、ジメチル
スルホキシドのような双極性非プロトン溶媒、又はその
混合物中のシアノメチルトシラートで処理することによ
り、変換される。混合物を(トルエン又は酢酸エチルの
ような)有機相と水相に分配し、水性相をトルエン又は
酢酸エチルのような有機溶媒で抽出した。合わせた有機
相を稀NaOH及び水で洗浄し、次いで濃縮した。
ノキシ)アセトニトリル中間体を、次いで、N−(6−
ハロ−3−シアノメトキシ−2−メチルフェニル)−メ
タンスルホンアミドへ変換した。メタンスルホンクロリ
ドを、トルエン又は酢酸エチルのような溶媒中の(2−
メチル−3−アミノ−4−ハロフェノキシ)アセトニト
リルの溶液に加え、混合物を約40℃に加熱した。次い
で、ピリジンを徐々に加えた。得られた混合物を、冷却
し、攪拌した。次いで、混合物を、1N 塩酸と酢酸エチ
ル及びテトラヒドロフランの混合物に分配した。有機相
を、水で洗浄し、次いで濃縮し、N−(6−ハロ−3−
シアノメトキシ−2−メチルフェニエル)メタンスルホ
ンンアミドを結晶化させた。この結晶性中間体を集め、
トルエン又は酢酸エチルのような有機溶媒で濯ぎ、乾燥
した。この物質は、場合によりイソプロパノールから再
結晶することができる。
しながら、ジクロロメタン及びエタノールの混合物中の
N−(6−ハロ−3−シアノメトキシ−2−メチルフェ
ニル)−メタンスルホンアミドの懸濁液を通して吹き込
んだ。得られた混合物を周囲温度で攪拌した。その間最
初に生成したイミダートエステルは、沈殿した。過剰の
塩化水素を反応容器から排除し、得られたスラリーをメ
タノールを添加して完全に溶解した。次いで、この溶液
をメタノール中のエチレンジアミンの溶液に加え、この
間温度を25℃未満に保持した。所望の生成物の塩、N
−〔6−ハロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダ
ゾール−2−イル−メトキシ)−2−メチルフェニル〕
−メタンスルホンアミド塩酸塩が、反応混合物から沈殿
し、通常の方法により精製した。この物質は、場合によ
りイソプロパノール/水から再結晶できる。
望ならば、適切な分離又は精製手段、例えば濾過、抽
出、結晶、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラ
フィ、分取薄層クロマトグラフィ、分取低又は高圧液体
クロマトグラフィ、又はそれらの手段の組み合わせによ
り行うことができる。適切な分離及び単離方法の特定の
説明は、以下の実施例を参照することにより行うことが
できる。しかしながら、他の同等の分離及び単離方法
も、もちろん用いることができる。
合物、又は製薬学的に許容しうるその塩を含む:
表される化合物、又は製薬学的に許容しうるその塩を含
む:
表される化合物、又は製薬学的に許容しうるその塩を含
む:
その等価の遊離の塩基、又は製薬学的に許容しうるその
塩を含む:
−2−イリデンアミノ)−フェニル〕−メタンスルホン
アミド);
−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)
フェニル〕−スルホアミド塩酸塩;
ヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)インド
ール塩酸塩;
ジン−2−イリデンアミノ)インドール塩酸塩;
ノ)インドール−1−スルホン酸ジメチルアミド塩酸
塩;
(プロパン−1−スルホニル)−1H−インドール−6
−イル〕−アミン;
ール−2−イルメトキシ)−1−メタンスルホニル−1
H−インドール;
タンスルホニル−3−ブロモ−1H−インドール−6−
イル)−アミン塩酸塩;
タンスルホニル−3−メチル−1H−インドール−6−
イル)−アミン塩酸塩;
タンスルホニル−3−クロロ−1H−インドール−6−
イル)−アミン塩酸塩;及び
タンスルホニル−3−シアノ−1H−インドール−6−
イル)−アミン塩酸塩。
を含む:(N−〔3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミ
ダゾール−2−イルメトキシ)フェニル〕−メタンスル
ホンアミド);(N−〔6−クロロ−3−(4,5−ジ
ヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−2
−メチル−フェニル〕−メタンスルホンアミド);(N
−〔6−ブロモ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミ
ダゾール−2−イルメトキシ)−2−メチル−フェニ
ル〕−メタンスルホンアミド);N−(5−(4,5−
ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−
2−フルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド;N
−(3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2
−イルメチル)−2−メチル−フェニル)−メタンスル
ホンアミド;N−(3−(イミダゾリジン−2−イリデ
ンアミノ)−2−メチル−フェニル)−メタンスルホン
アミド;N−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダ
ゾール−2−イルメチル)−2−メチル−フェニル)−
メタンスルホンアミド;N−(2−フルオロ−5−(1
H−イミダゾール−4(5)−イルメトキシ)−フェニ
ル)−メタンスルホンアミド;N,N−ジメチル−N′
−(3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2
−イルメトキシ)フェニル)−スルホンアミド塩酸塩;
(3−クロロ−1−メタンスルホニル−1H−インドー
ル−6−イル)−イミダゾリジン−2−イリデン−アミ
ン;又は製薬学的に許容しうるその塩。
により製造される。 1.AがR1SO2NH−であり、Xが−CH2−又は−
OCH2−であり、そしてYが2−イミダゾリンである
化合物を製造するための方法は、下記式:
反応を含む。
であり、Xが−CH2−であり、そしてYが4−イミダ
ゾールである化合物を製造するための方法は、下記式:
−CH2−又は−OCH2−であり、そしてYが4−イミ
ダゾールである化合物を製造するための方法は、下記
式:
−OCH2−であり、そしてYが4−イミダゾールであ
る化合物を製造するための方法は、下記式:
性有機溶媒中の希釈無機酸との反応を含む。 5.別の方法として、AがR1SO2NH−であり、Xが
−NH−であり、そしてYが2−イミダゾリンである化
合物を製造するための方法は、下記式:
反応を含む。 6.別の方法として、R2及びR7が、一緒になって、5
−又は6−員環の2〜3個の炭素原子を有するアルキレ
ン又はアルケニレンである化合物を製造するための方法
は、下記式:
へ変換する反応を含み、1,2−ジアミノエタンと縮合
させ2−イミダゾリン基を形成させる。 7.Xが−NH−であり、そしてYが2−イミダゾリン
である化合物を製造するための方法は、下記式:
せ、所望の化合物を直接に得る。
であり、そしてYが2−イミダゾリンである化合物を製
造するための方法は、下記式:
応させ、2−イミダゾリン基を形成させることを含む。 9.別の方法として、Xが、−NH−であり、そしてY
が2−オキサゾリンである化合物を製造するための方法
は、下記式:
ルオリドとアルミニウムオキシドと反応させるか、又は
化合物71の水性溶液を加熱することを含む。 10.別の方法として、AがR1SO2NH−であり、X
が−CH2−又は−OCH2−であり、そしてYが2−イ
ミダゾリンである化合物を製造するための方法は、下記
式:
チルアミンとの反応を含む。
間体も含む。
あり、そしてR1、R4、R5、R6及びR7は、上記と同
義である)及びその塩。
R1、R4、R5、R6及びR7は、上記と同義である)及
びその塩。
あり、そしてR4、R5、R6及びR7は、上記と同義であ
る)及びその塩。
上記と同義である)及びその塩。
上記と同義である)及びその塩。
同義である)及びその塩。
同義である)及びその塩。
同義である)及びその塩。
上記と同義である)及びその塩。
あり、そしてR1、R4、R5、R6及びR7は、上記と同
義である)及びその塩。
る酸付加塩に変換するることができる。
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機
酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビ
ン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケ
イ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸、サルチル酸、などの少
なくとも化学量論量で処理することにより行われる。典
型的には、遊離の塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチ
ル、クロロホルム、エタノール、メタノール、などのよ
うな不活性有機溶媒及び同様の溶媒に溶解された酸中に
溶解する。温度は、約0〜50℃に維持する。得られた
塩は、自発的に沈殿するか、又は非溶媒で溶媒から析出
させることができる。
カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモ
ニアなどのような適切な塩基の少なくとも化学量論量で
処理することにより相当する遊離の塩基へ変換すること
ができる。
うる酸付加塩は、有益な薬理作用を有することが発見さ
れ、特に標準的な試験室のテストで選択的なα1 A / 1 L−
アドレナリン受容体作用薬であることが示された。した
がって、これらの化合物及びこれらを含む製薬学的に許
容しうる組成物は、尿失禁の治療(哺乳動物における血
圧に及ぼす副作用なしに)、鼻部うっ血、持続性勃起、
うつ病、不安、痴呆、老化、知覚及び認識でのアルツハ
イマー的欠陥、又は肥満、過食及び無食欲のような食事
障害の治療のような、α1 A / 1 L−アドレナリン受容体作
用薬に関連した生理現象の調節に有用である。
方針)
作用薬活性の可能性は、実施例18で後述するように、
摘出したウサギ膀胱頚部条片(α1 A / 1 L−アドレナリン
受容体)及び摘出したラット大動脈輪(α1 D−アドレナ
リン受容体)を収縮する、標準及び新規な化合物の、有
効性及び相対的な内因性活性を評価することによって生
体外で測定した。
収縮する、標準及び新規な化合物は、心拡張期の血圧効
果に比例する尿道活性を評価するために、麻酔した雌の
ミニブタにおいて生体内で検討した。麻酔したブタにお
いて、所望の活性を有する化合物は、実施例18で後述
するように、心拡張期血圧を測定する遠隔測定計及び尿
道張力を測定する歪み計トランスデューサーを取付けた
知覚のある雌のミニブタで評価した。
明の化合物を適用する場合、ここに記載した活性化合物
及び塩の投与は、α−アドレナリン受容体作用薬のため
の許容された投与法のいずれかであり得る。製薬学的に
許容しうるいずれかの投与法は、腸内又は非経口のいず
れかの方法が用いられ、製剤形態は、例えば錠剤、座
薬、丸薬、カプセル剤、粉剤、液剤、水剤、エリキシル
剤、懸濁剤、乳剤、エアゾル剤、噴霧剤などのような、
適切な固体、半固体、液体、気化、又はガス状の製剤形
態のいずれかが挙げられ、好適には、正確な用量の1回
又は多回投与に適した単位の製剤形態、又は所定の割合
での化合物の長期投与のために、持続性又は徐放性製剤
の形態である。治療に使用する場合、本発明の化合物
は、未精製の化学化合物として投与することが可能であ
るが、一般に、製薬学的組成物又は製剤中での活性成分
として、化合物を投与するのが好ましい。投与される活
性化合物の量は、治療すべき病状、治療すべき患者、苦
痛の重篤度、投与経路、及び処方する医師、医療の専門
家、又は獣医師の判断によって当然異なる。しかしなが
ら、有効な用量は、一般に、0.15〜1.5mg/kg/
日、好適には0.35〜0.70mg/kg/日の範囲であ
る。平均体重が70kgのヒトの場合、これは1日当たり
10〜100mg、又は好適に1日当たり25〜50mgに
なる。
的に許容しうる担体、及び場合により他の治療及び/又
は予防のための活性成分と一緒に、本発明の化合物又は
これらの製薬学的に許容しうる塩若しくは誘導体を含む
製薬学組成物又は製剤を更に提供するものである。担体
は、組成物又は製剤の他の成分と融和性があり、そして
受領患者に悪影響を及ぼさない意味で「許容」されなけ
ればならない。組成物は、通常の製薬学的担体又は賦形
剤及び式(1)の活性化合物又はそれらの製薬学的に許
容しうる塩を典型的に含み、更に、他の薬剤、製薬学的
薬剤、担体、佐剤などを含むことができる。
局所(口内及び舌下を含む)、直腸、膣、又は非経口
(包膜内、動脈内、筋肉内、皮下、及び静脈内を含む)
の投与に適した組成物又は製剤、又は吸入法若しくは通
気法に適した形態である。
又は希釈剤と一緒に、製薬学組成物及びそれらの単位用
量の形態に配置され、そのような形態では、錠剤又は充
填カプセルのような固体、又は水剤、懸濁剤、乳剤、エ
リキシル剤のような液剤、又は同じものを充填したカプ
セルとして全て経口使用、座薬の形態での直腸投与、又
は滅菌注射液の形態で非経口(皮下を含む)使用で用い
られる。このような製剤組成物及びこれらの単位用量の
形態は、別の活性化合物又は要素を添加されるか又は添
加されることなく、通常の割合で通常の成分を含んでお
り、このような単位用量の形態は、使用される1日当た
りの所期の用量範囲に相応する活性成分の適切な一定の
有効量を含んでいる。1錠当たり活性成分の1ミリグラ
ム、又は、比較的広範囲に、0.01〜100ミリグラ
ムを含む製剤は、従って適切な代表的な単位の投与形態
である。
な投与形態で投与することができる。以下の投与形態
が、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合
物の製薬学的に許容しうる塩のいずれかを含み得ること
は、この技術分野に精通している技術者には自明のこと
である。
カプセル剤、カシェ剤、座薬、及び分散顆粒剤が挙げら
れる。固体の担体は、希釈剤、芳香剤、溶解剤、滑沢
剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセ
ル化材料として働く1種以上の物質であり得る。
た活性成分との混合物である微細に分割された固体であ
る。
で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状
と大きさに圧縮される。
%の活性化合物を含んでいる。適切な担体としては、炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
蔗糖、グルコース、スクロース、ラクトース、ペクチ
ン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、マンニトール、セ
ルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、ナトリウムサッカリン、ナトリウムク
ロスカルメロース、低融点ワックス、ココア脂などが挙
げられる。用語「製剤」は、カプセルを提供する担体と
してカプセル化材料による活性化合物の製剤を含むもの
であり、カプセル中で、担体を含むか又は含まずに、活
性成分は担体によって取り囲まれ、担体は活性成分と関
連している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれ
る。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びト
ローチ剤は、固体の形態として経口投与に適している。
コア脂の混合物のような低融点ワックスが最初に溶融さ
れ、その中に活性成分は、例えば撹拌することによって
均質に分散される。溶融された均質な混合物は、次いで
通常の大きさの型に注加して放冷し、固化される。ポリ
アルキレングリコール類、例えばプロピレングリコール
も担体として用いられる。
て、この技術分野で適切であることが知られているよう
な担体を含み、膣座剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペ
ースト、泡状剤、又は噴霧剤として提供される。
剤であり、適切な担体としては、例えば水、食塩水、水
性デキストロース、グリセロール、エタノールなどが挙
げられる。
与(例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は継続的点
滴)用に製剤され、アンプル、予め充填された注射器、
少量の点滴又は保存料を加えた多回用量容器中に単位用
量の形態で提供される。組成物は、油性又は水性の担体
中で懸濁剤、水剤、又は乳剤のような形態で、懸濁剤、
安定剤及び/又は分散剤のような処方剤を含むことがで
きる。また、活性成分は、使用前に適切な媒質、例えば
滅菌し、発熱物質を含まない水によって構成されるため
に、滅菌した固体の無菌的分離又は溶液からの凍結乾燥
によって得られる粉末の形態であり得る。
水に溶解し、所望により、適切な着色剤、芳香剤、安定
剤、及び増粘剤を加えることによって製造される。
細に分割した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
スのような粘性物質、及びその他の既知の懸濁剤と共に
水中に分散することによって製造される。
製剤に変換することを考慮した固体の製剤も含まれる。
かかる液状形態としては、水剤、懸濁剤、そして分散剤
が挙げられる。これらの製剤は、活性成分の他に、着色
剤、芳香剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、
分散剤、粘度付与剤、溶解化剤などを含むことができ
る。
合物は、軟膏、クリーム、又はローション剤として、又
は経皮用貼付剤として製剤される。軟膏及びクリーム
は、例えば水性又は油性の担体と共に、適切な増粘剤及
び/又はゲル化剤を添加して製剤される。ローション剤
は、水性又は油性の担体と共に調剤され、一般に、一つ
以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は
着色剤を含んでいる。
味を付けた担体、通例、スクロース及びアラビアゴム又
はトラガカントゴムに活性剤を含むトローチ剤;ゼラチ
ン及びグリセリン又はスクロース、そしてアラビアゴム
のような不活性の担体に活性成分を含む香剤;そして適
切な液体担体中に活性成分を含む含嗽剤が挙げられる。
段、例えば滴瓶、ピペット、又は吸入器によって、鼻腔
に直接適用される。製剤は、1回又は多回用量の形で提
供される。滴瓶又はピペットの後者の場合、これは、水
剤又は懸濁剤の妥当な所定の用量の投与が患者によって
遂行される。吸入の場合、これは、例えば、計量して霧
にする噴霧ポンプによって遂行される。適切な液状媒質
としては、水、プロピレングリコール、及び他の製薬学
的に許容しうるアルコール類、及びゴマ又は落花生油、
そして他の製薬学的に許容しうる植物油が挙げられる。
一般に、活性化合物は、0.0001〜1.0、好適に
は0.025〜0.10%濃度の水溶液スプレーとして
投与される。
フルオロカーボン(CFC)、例えばジクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテ
トラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス
のような適切な高圧ガスを含む加圧容器に入れて提供さ
れるエアゾル製剤によっても遂行される。エアゾルは、
便宜上、レシチンのような界面活性剤を含有することが
できる。薬剤用量は、計量バルブを設置することによっ
て調節しうる。
例えば、ラクトース、澱粉、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような澱粉誘導体、及びポリビニルピロリ
ジン(PVP)のような適切な粉末担体中に、化合物の
粉末混合物の形で提供される。好都合に、粉末担体は鼻
腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量の形、
例えば、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、
又は粉末が吸入器によって投与されるブリスタパックで
提供される。
を意図した製剤においては、化合物は、一般に、例えば
5ミクロン以下のレベルの微粒子サイズを有する。かか
る粒子サイズはこの技術分野で既知の手段、例えば微粉
化によって得られる。
位投薬量の形態である。かかる形態において、適切な量
を含む活性成分を含む単位の用量に、製剤は再分割され
る。単位の投薬形態は、包装された製剤であり、個々の
量の製剤を含む包装、例えば、小分けされた錠剤、カプ
セル、及びバイアル又はアンプルに入れた粉末である。
同様に、単位投与量の形態は、カプセル、錠剤、カシェ
剤、又はトローチ剤であり、又はこれらのいずれかの包
装された形態での適当な数であり得る。このような投薬
量の形態を調剤する実際の方法は既知であるか、又はこ
の技術分野に熟達している技術者には明らかである;例
えば、参照:Remington's Pharmaceutical Sciences, M
ack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16t
h Edition, 1980。
に説明する。部及びパーセントは、特に断らない限り、
重量によるものである。特に指示しない限り、全ての試
薬は、Aldrich Chemical Company, Milwaukeee, Wiscon
sinより購入した。以下の製造及び実施例は、この発明
を説明するものであるが、その範囲を限定するものでは
ない。
2−イルメトキシ)フェニル〕メタンスルホンアミド塩
酸塩の製造
ミダゾール−2−イルメトキシ)フェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩
5g、60%)をヘキサンで洗浄し、N,N−ジメチル
ホルムアミド(DMF)40mlに懸濁した。この懸濁液
を氷浴中で冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド40
mlに溶解した3−アミノフェノール8.0gの溶液を滴
下した。3−アミノフェノールの添加後、氷浴を取り去
り、反応混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を再
び氷浴中で冷却し、ブロモアセトニトリル9.2gを加
えた。氷浴を取り去り、反応混合物を室温で1時間撹拌
した。この混合物をエーテル中に注加し、水洗し、乾燥
して濃縮し、(3−アミノフェノキシ)アセトニトリル
5.8gを薄黒色油状物質として得た。
3.0gをピリジン12mlに溶解して氷浴中で冷却し、
メタンスルホニルクロリド3.47gを加え、室温で3
時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル中に注加し、塩
酸、次いで水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をシリ
カゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
/ヘキサン(3:7)で溶出し、N−(3−シアノメト
キシフェニル)メタンスルホンアミド3.0gを得た。
この生成物の一部を酢酸エチル/ヘキサン(3:7)か
ら結晶化し、mp91〜92℃の結晶を得た。
ンスルホンアミド1.0gを、クロロホルム20mlと無
水エタノール(EtOH)0.25mlの混合溶媒に溶解
して氷浴中で冷却し、塩化水素ガスで飽和した。この混
合物を徐々に室温まで昇温し、16時間撹拌した。溶媒
を留去し、2−(3−メタンスルホニルアミノフェノキ
シ)アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩1.1gを得
た。
キシ)アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩0.8gを
無水メタノール(MeOH)12mlに懸濁し、エチレン
ジアミン0.16gを加えた。室温で8時間放置した
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用いたクロマ
トグラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタン/水
酸化アンモニウム(16:84:0.1)で溶出した。
1.0M塩酸・エーテル溶液を加えて塩酸塩に変換し、m
p183〜187℃のN−〔3−(4,5−ジヒドロ−
1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)フェニル〕メ
タンスルホンアミド塩酸塩0.16gを得た。
2−イルメトキシ)フェニル〕メタンスルホンアミド塩
酸塩1水和物の製造 1.(3−アミノフェノキシ)アセトニトリル
メチルホルムアミド12mlの混合溶媒に溶解したカリウ
ムtert−ブトキシド9.8gの溶液に、反応温度が25
℃を超えないような速度で、テトラヒドロフラン16ml
及びN,N−ジメチルホルムアミド4mlの混合溶媒に溶
解した3−アミノフェノール10.0gの溶液を加え
た。30分後、このフェノキシド溶液に、25℃以下の
温度を保ちながら、テトラヒドロフラン12ml及びN,
N−ジメチルホルムアミド4mlの混合溶媒に溶解したシ
アノメチルトシラート17.5gの溶液をゆっくり加え
た。生成したスラリーを3時間撹拌し、この時点でのT
LC分析は反応の完結を示した。粗生成物をトルエン2
00mlと水200mlとの間に分配し、水層をトルエン1
00mlで抽出した。有機層を併せ、1N NaOH及び水
で洗浄し、次いで濃縮して油状物16.0gを得た。粗
生成物は、一般に、精製することなく次の反応に直接使
用した。
メタンスルホンアミドの製造
ミノフェノキシ)アセトニトリル約12.1gの溶液
に、ピリジン6.6ml及びメタンスルホニルクロリド
6.3mlを5℃で加え、生成した混合物を室温まで昇温
した。2時間後、粗生成物を1N塩酸100mlと酢酸エ
チル100mlとの間に分配した。層を分離し、水層を酢
酸エチル50mlで抽出した。有機層を併せ、水洗した
後、溶媒をイソプロパノールに置き換えながら同時に濃
縮した。得られた混合物を5℃に冷却した後、白色の結
晶性生成物を濾取し、冷イソプロパノールで洗浄し、乾
燥して、N−(3−シアノメトキシフェニル)メタンス
ルホンアミド(HPLCによる純度99.8%)12.
14g(シアノメチルトシラートに基づいた収率65.
1%)を得た。必要に応じて、この物質はイソプロパノ
ールから再結晶することができる。
−イミダゾール−2−イルメトキシ)フェニル〕メタン
スルホンアミド塩酸塩1水和物の製造
0mlの混合溶媒に懸濁したN−(3−シアノメトキシフ
ェニル)メタンスルホンアミド10.0gの懸濁液に、
温度を15℃以下に保ちながら、ガス状塩化水素を8分
間(飽和するまで)通気した。得られた混合物を室温で
3時間撹拌し、その間に、一時的に均質な溶液から中間
体のイミド酸エステル塩酸塩が析出した。反応容器から
窒素ガスによって過剰な塩化水素を駆逐し、メタノール
60mlを加えて、生成したスラリーを完全に溶解した。
この溶液を、温度を25℃以下に保ちながら、メタノー
ル20mlに溶解したエチレンジアミン2.85ml(2.
56g)の溶液に15分を要して加えた。1時間後、溶
媒を留去しながら、イソプロパノール/水(9:1)の
混合溶媒100mlに置き換えた。混合物を約90mlに濃
縮した後、得られたスラリーを冷却し、結晶性生成物を
濾取した。固形物をイソプロパノールで洗浄して乾燥
し、N−〔3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾー
ル−2−イルメトキシ)フェニル〕メタンスルホンアミ
ド塩酸塩1水和物(HPLCによる純度99.8%)1
1.97g(収率86.8%)を得た。必要に応じて、
この物質はイソプロパノール/水(9:1)から再結晶
することができる。
ミダゾール−2−イルメトキシ)フェニル〕アミド塩酸
塩(R=Et)、プロパン−1−スルホン酸〔3−
(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメ
トキシ)フェニル〕アミド塩酸塩(R=n−Pr)及び
N−〔3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−
2−イルメトキシ)フェニル〕ベンゼンスルホンアミド
塩酸塩(R=C6H5)の製造
ニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを用
い、mp155.7〜157.7℃のエタンスルホン酸
〔3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−
イルメトキシ)フェニル〕アミド塩酸塩(R=Et)を
製造した。実施例1の方法に準じ、但しメタンスルホニ
ルクロリドの代わりに1−プロパンスルホニルクロリド
を用い、mp129.3〜132.9℃のプロパン−1−
スルホン酸〔3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ
ール−2−イルメトキシ)フェニル〕アミド塩酸塩(R
=n−Pr)を製造した。
ニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを
用い、mp241.5〜243.5℃のN−〔3−(4,
5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキ
シ)フェニル〕ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(R=C
6H5)を製造した。
2−イルメトキシ)−2−メチルフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩の製造
ミダゾール−2−イルメトキシ)−2−メチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
America, Portland, OR)5.0g及びブロモアセトニ
トリル4.70gを2−ブタノール30mlに溶解し、炭
酸カリウム13.5gを加え、この混合物を70℃で2
時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やして酢酸エチル
中に注加し、水洗し、乾燥して濃縮し、(4−メチル−
3−ニトロフェノキシ)アセトニトリル6.1gを褐色
油状物質として得た。
セトニトリル6.0gを酢酸エチル120mlに溶解し、
塩化スズ(II)2水和物21.8gを加え、この混合物
を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷やし、炭酸
ナトリウムの飽和溶液中に注加し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を乾燥し、濃縮して、残渣をシリカゲルを用
いたクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン
(7:3)で溶出し、(3−アミノ−4−メチルフェノ
キシ)アセトニトリル2.7gを得た。
セトニトリル2.6gをピリジン10mlに溶解して氷浴
中で冷却し、メタンスルホニルクロリド2.29gを加
え、反応混合物を5℃で1時間撹拌した。この混合物を
酢酸エチル中に注加し、塩酸で洗浄した後、水洗し、乾
燥して濃縮し、N−(5−シアノメトキシ−2−メチル
フェニル)メタンスルホンアミド3.5gを得た。
ェニル)メタンスルホンアミド3.48gを、ジクロロ
メタン70ml及びエタノール3.5mlの混合溶媒に溶解
した。この混合物を氷浴中で冷却し、塩化水素ガス(Ma
theson, Newark, CA)で飽和し、室温までゆっくりと昇
温して16時間放置した。溶媒を留去し、2−(4−メ
チル−3−メタンスルホニルアミノフェノキシ)アセト
イミド酸エチルエステル塩酸塩5.2gを得た。
アミノフェノキシ)アセトイミド酸エチルエステル塩酸
塩5.2gをメタノール50mlに溶解し、この混合物に
エチレンジアミン1.05gを加え、混合物を室温で6
時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用い
たクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール
/イソプロピルアミン(92:5:2)で溶出して生成
物3.3gを得た。1M塩酸・エーテル溶液を加えて塩
酸塩を製造し、生成物をメタノール/エーテル(1:
3)から結晶化し、mp211℃のN−〔5−(4,5−
ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−
2−メチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩3.
3gを得た。
2−イルメトキシ)−2−クロロフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩(R=Cl)及びN−〔5−(4,5
−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)
−2−フルオロフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
(R=F)の製造
3−ニトロフェノールの代わりに4−クロロ−3−ニト
ロフェノールを用い、mp228.2〜228.5℃のN
−〔5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2
−イルメトキシ)−2−クロロフェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩(R=Cl)を製造した。
3−ニトロフェノールの代わりにMeurs et al., Tetrah
edron (1991) 47: 705に報告された一般法に従って製造
した4−フルオロ−3−ニトロフェノールを原料として
用い、mp211.7〜212.4℃のN−〔5−(4,
5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキ
シ)−2−フルオロフェニル〕メタンスルホンアミド塩
酸塩(R=F)を製造した。
2−イルメトキシ)−2−メチルフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩の製造
3−ニトロフェノールの代わりに2−メチル−3−ニト
ロフェノールを原料として用い、mp236.7〜23
7.3℃のN−〔3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミ
ダゾール−2−イルメトキシ)−2−メチルフェニル〕
メタンスルホンアミド塩酸塩を製造した。
ミダゾール−2−イルメトキシ)−2−メチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
ロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−2−メ
チルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
ンの製造 2,4−ジニトロ−3−メチルアニリンを、Meisenheim
er et al., Chem. Ber. (1906) 39: 2533に報告された
変法により製造した。2,6−ジニトロトルエン55.
0g及びヒドロキシルアミン塩酸塩55.0gの混合物
を、溶液が得られるまで、エタノール1.4リットル中
で撹拌した。2N水酸化カリウム溶液550mlを一度に
加え、得られた混合物を24時間撹拌した。水350ml
に溶解した塩化アンモニウム71gの溶液を加え、更に
1時間混合物を撹拌し、反応混合物を減圧下に濃縮し
た。残渣を酢酸エチル750mlと50%塩化ナトリウム
飽和溶液500mlとの間に分配した。酢酸エチル抽出液
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮
し、得られた粗生成物52.6gをシリカゲルを用いた
フラッシュクロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エチ
ル/ヘキサン(1:3)、次いで酢酸エチル/ヘキサン
(1:2)で溶出し、mp126.7〜131.4℃の生
成物36.0gを得た。
ンの製造 上部撹拌器、凝縮器、及び窒素ガス導入管を備えた3頚
1リットル容フラスコに、塩化銅(II)29.5g及び
無水アセトニトリル350mlを入れ、60〜65℃に加
熱した。この混合物に、亜硝酸tert−ブチルエステル3
2.6mlを一度に加え、次いで2,4−ジニトロ−3−
メチルアニリン36.0gを滴下した。この混合物を、
この温度で、更に15分間撹拌し、室温に冷却して減圧
下に濃縮した。残渣をエチルエーテル650mlと6N塩
酸650mlとの間に分配し、エーテル相を分離し、塩化
ナトリウム飽和溶液500mlで洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥して濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、エ
チルエーテルで溶出し、黄色固体37.8gを得た。
アニリンの製造 3−クロロ−2,6−ジニトロトルエン18.0g、シ
クロヘキセン51ml、及び10%パラジウム活性炭4.
5gの混合物を、窒素の雰囲気下、エタノール350ml
中で1.5時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却
してセライトを助剤として濾過し、濾液を減圧下に濃縮
した。残渣をエチルエーテルに溶解し、短いシリカゲル
カラムを通して濾過した。濾液からエーテルを留去し、
橙色固体14.8gを得た。
フェノールの製造 4−クロロ−2−メチル−3−ニトロアニリン20.9
g、水200ml及びフルオロホウ酸86mlのスラリー
を、ほとんど完全な溶液が得られるまで沸騰加熱した
後、0〜5℃に冷却した。この混合物に水20mlに溶解
した亜硝酸ナトリウム8.11gの溶液を滴下し、次い
で冷却しながら、更に30分間混合物を撹拌した。析出
したジアゾニウム塩を濾取し、少量の冷水で洗浄した。
湿気を含んだジアゾニウム塩を、水230ml、濃硫酸1
15ml及び硫酸ナトリウム35gの温溶液(100〜1
20℃)に一度に加えて4時間撹拌した。反応混合物を
室温に冷やしてからエチルエーテル(700mlを2回に
分けて)で抽出した。エーテル抽出液を併せ、塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾
燥した。濃縮して得られた粗生成物17.5gを、シリ
カゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、
メチレンクロリドで溶出し、黄色固体7.6gを得た。
Chem. (1997) 62: 4504-4506に記載されている方法と同
様にして、以下のように、2−メチル−3−ニトロフェ
ノールのNCS塩素化によっても製造することができ
た。
5g、N−クロロスクシンイミド44.5g及びトリフ
ルオロメタンスルホン酸50.0gを、無水アセトニト
リル500mlに加えて、窒素雰囲気下、75℃で1.5
時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やしてエチルエー
テル650mlで希釈し、水、10%亜硫酸ナトリウム溶
液、水、及び最後に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し
た。溶媒を留去して得られる粗生成物を、シリカゲルを
用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、アセトン
/ヘキサン(1:9)で溶出し、黄色固体16.8gを
得た。
ロフェノキシ)アセトニトリルの製造 4−クロロ−2−メチル−3−ニトロフェノール7.6
g、ブロモアセトニトリル3.4ml、及び炭酸カリウム
16.8gの混合物を2−ブタノン80mlに加え、窒素
の雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室
温に冷却してから、塩を濾去した。濾液をエチルエーテ
ル200mlで希釈して塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、黄色
固体9.1gを得た。
ルフェノキシ)アセトニトリルの製造 (4−クロロ−2−メチル−3−ニトロフェノキシ)ア
セトニトリル9.1g及び亜鉛(末)10.5gの混合
物を氷酢酸90ml中で、窒素の雰囲気下、60〜65℃
で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷やしてからセ
ライトを助剤として濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、
残渣をエチルエーテル500mlと10%水酸化アンモニ
ウム溶液500mlとの間に分配した。エーテル相を分離
して塩化ナトリウム飽和溶液で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル
を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル/ヘキサン(1:4)で溶出し、放置すると結晶す
る淡黄色油状物質4.76gを得た。
シ)−2−メチルフェニル)メタンスルホンアミドの製
造 (3−アミノ−4−クロロ−2−メチルフェノキシ)ア
セトニトリル4.76gを、窒素雰囲気下、ピリジン4
5mlに溶解し、氷浴中で冷却した。メタンスルホニルク
ロリド2.06mlを滴下した後、混合物を室温で一夜撹
拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、得られた残
渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
に付し、最初に酢酸エチル/ヘキサン(1:2)、次い
で酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶出して、それぞ
れ、モノ及びビスメシル化生成物の80:20の混合物
として5.36gを得た。この混合物を、更に精製する
ことなく次の工程に使用した。
ヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−2
−メチルフェニル〕メタンスルホンアミドの製造 撹拌棒、窒素導入管、栓、及び滴下漏斗を備えた200
ml容3頚フラスコに、エチレンジアミン5.21g及び
トルエン40mlを入れた。この混合物を氷浴中で冷却
し、2.0Mトリメチルアルミニウム・トルエン溶液3
9mlを滴下して室温で2時間撹拌した。N−(6−クロ
ロ−3−シアノメトキシ−2−メチル)メタンスルホン
アミド5.36gを一度に加え、混合物を6時間還流加
熱し、室温で一夜撹拌した。注意しながらメタノール1
50mlを加えた後、30分間還流加熱してから室温に冷
却した。反応混合物をセライトを助剤として濾過し、濾
液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エチル/メタ
ノール/2−プロピルアミン(40:5:1)、次いで
酢酸エチル/メタノール/2−プロピルアミン(40:
10:2)で溶出して溶媒の留去し、固体4.74gを
得た。この固体(遊離の塩基)をメタノール50mlに懸
濁し、1.0M塩酸・エチルエーテル溶液を速やかに加
えて室温で1時間撹拌した。生成物を濾取し、少量のエ
ーテルで洗って乾燥し、mp268.0−269.1℃の
結晶4.83gを得た。
ミダゾール−2−イルメトキシ)−2−メチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
ロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−2−メ
チルフェニル〕メタンスルホンアミド製造の上述した方
法と同様にして、但し塩化銅(II)の代わりに臭化銅
(II)を用い、mp271.5〜271.9℃のN−〔6
−ブロモ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾー
ル−2−イルメトキシ)−2−メチルフェニル〕メタン
スルホンアミドを製造した。
ミダゾール−2−イルメトキシ)−2−メチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
ロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−2−メ
チルフェニル〕メタンスルホンアミド製造の上述した方
法と同様にして、但しスキームQ(実施例6D)に記載
した5−クロロ−2−メチル−3−ニトロアニリンを原
料として用い、mp198.1〜199.3℃のN−〔5
−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾー
ル−2−イルメトキシ)−2−メチルフェニル〕メタン
スルホンアミドを製造した。
ミダゾール−2−イルメトキシ)−2−メチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造(別の方法)
ロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−2−メ
チルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
製造
−メチル−3−ニトロフェノール25g(0.163mo
l)を無水エタノール170mlに溶解した。装置内の残
留ガスを窒素で追い出した。10%パラジウム活性炭
1.73g(1.6mmol)を加え、パール装置中、水素
圧40psiで1.5時間水素化した。フラスコ内を減圧
下に排気し、窒素で置換し、反応混合物をWhatmanGF/F
濾紙を通して濾過して触媒を濾去した。濾液からエタノ
ールを減圧下に留去後、2−メチル−3−アミノフェノ
ール20.1g(収率100%)を淡褐色固体として得
た。
シ)アセトニトリルの製造
1g(0.163mol)をメチルエチルケトン(ME
K)150mlに溶解し、炭酸セシウム106g(0.3
26mol)を少しずつ加えた後、ブロモアセトニトリル
29.3g(0.245mol)を30分かけて滴下し
た。この混合物を室温で14時間撹拌してから、目の粗
いフリットガラス漏斗を通して濾過した。固形物を酢酸
エチル(2×100ml)で洗い、洗液と濾液を併せて減
圧下に濃縮し、更に精製することを必要としない(2−
メチル−3−アミノフェノキシ)アセトニトリル20.
8g(収率79%)を得た。
ルフェニル)メタンスルホンアミドの製造
からN−(3−シアノメトキシフェニル)メタンスルホ
ンアミド製造のために実施例1に記載した方法に準じ、
(2−メチル−3−アミノフェノキシ)アセトニトリル
から、N−(3−シアノメトキシ−2−メチルフェニ
ル)メタンスルホンアミドを製造した。
シ−2−メチルフェニル)メタンスルホンアミド
ェニル)メタンスルホンアミド1.87g(7.78mm
ol)を、tert−ブタノール及び四塩化炭素の1:1混合
溶媒80mlに懸濁し、氷浴中で冷却した。次亜塩素酸te
rt−ブチルエステル(TCI)0.85g(7.78mm
ol)を滴下し、混合物の温度を−4℃に一夜維持した
後、室温まで昇温させた。減圧下に揮発性物質を留去し
た後、トルエンから再結晶して、N−(6−クロロ−3
−シアノメトキシ−2−メチルフェニル)メタンスルホ
ンアミド1.05g(収率49%)を得た。
ヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−2
−メチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
からN−〔3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾー
ル−2−イルメトキシ)フェニル〕メタンスルホンアミ
ド塩酸塩の製造のための実施例1に記載した方法に準
じ、N−(6−クロロ−3−シアノメトキシ−2−メチ
ルフェニル)メタンスルホンアミドからN−〔6−クロ
ロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2
−イルメトキシ)−2−メチルフェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩を製造した。
2−イルメトキシ)−2,6−ジメチルフェニル〕メタ
ンスルホンアミドの製造
ミダゾール−2−イルメトキシ)−2,6−ジメチルフ
ェニル〕メタンスルホンアミド
造 米国特許第4,564,640号明細書記載の方法に準
じ、2,6−ジニトロ−m−キシレンを製造した。
ンの製造 2,6−ジニトロ−m−キシレン11.2g及び10%
パラジウム活性炭620mgの混合物を、窒素の雰囲気
下、トリエチルアミン36ml中で撹拌し、還流加熱し
た。激しく撹拌しながら、上記の混合物にギ酸9.25
mlを滴下した。添加後、更に15分間、混合物を還流撹
拌してから室温まで冷やした。反応混合物を酢酸エチル
100mlで希釈し、セライトを助剤として濾過した。濾
液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
し、黄色固体9.51gを得た。
ールの製造 2,4−ジメチル−3−ニトロアニリン9.5gを、濃
硫酸15.5ml及び水57mlの混液中で溶液になるまで
加熱した後、室温に冷却した。水143mlを加え、混合
物を0〜5℃に冷やした。この溶液に、水8mlに溶解し
た亜硝酸ナトリウム4.03gの溶液を滴下し、更に1
5分間冷所で撹拌した。 上記のジアゾニウム溶液を、濃硫酸60ml及び水91ml
の温(105〜110℃)溶液に(氷で被覆した滴下漏
斗を経て)滴下し、温度が105〜110℃を維持する
ように滴下速度を調整した。添加後、更に15分間、混
合物を加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次いで酢
酸エチル250mlで3回抽出した。抽出液を併せ、食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の濃縮後
に得られた粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで溶出し、橙色
固体5.15gを得た。
−イミダゾール−2−イルメトキシ)−2,6−ジメチ
ルフェニル〕メタンスルホンアミドの製造 上記のN−〔6−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1
H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−2−メチルフ
ェニル〕メタンスルホンアミドの製造に準じ、但し2,
4−ジメチル−3−ニトロフェノールを原料として用
い、mp216.3〜216.8℃のN−〔3−(4,5
−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)
−2,6−ジメチルフェニル〕メタンスルホンアミドを
製造した。
2−イルメトキシ)−2,4−ジメチルフェニル〕メタ
ンスルホンアミド塩酸塩の製造
ミダゾール−2−イルメトキシ)−2,4−ジメチルフ
ェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
セトアミドの製造 2,4−ジメチルアニリン10.0g及び無水酢酸9.
26mlを一緒に混合し、室温で2時間撹拌した。生成し
た固形物を酢酸エチル300mlに溶解し、0.5M水酸
化ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、白色固体10.5g
を得た。
フェニル)アセトアミドの製造 濃硝酸20mlと濃硫酸20mlの混合物を氷浴中で0℃に
冷却した。この溶液に、温度を5℃以下に維持するよう
な速度で、N−(2,4−ジメチルフェニル)アセトア
ミド9.5gを滴下した。次いで、更に1時間、この混
合物を冷所で撹拌した。
中に注加して酢酸エチル1lで抽出した。酢酸エチル抽
出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルを用いたフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:ヘキサン
(1:1)で溶出し、淡黄色固体として9.64gを得
た。
ンの製造 N−(2,4−ジメチル−5−ニトロフェニル)アセト
アミド、水24ml、濃硫酸12ml、及びエタノール12
0mlの混合物を、窒素の雰囲気下、4時間還流加熱し
た。エタノールを減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル2
50mlと食塩水150mlとの間に分配した。水層を酢酸
エチルで再抽出した。酢酸エチル抽出液を併せ、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成
物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で溶出し、淡
黄色固体4.63gを得た。
−イミダゾール−2−イルメトキシ)−2,4−ジメチ
ルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造 上記のN−〔6−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1
H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−2−メチルフ
ェニル〕メタンスルホンアミドの製造に準じ、但し2,
4−ジメチル−5−ニトロアニリンを原料として用い、
mp219.7〜219.9℃のN−〔5−(4,5−ジ
ヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−
2,4−ジメチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸
塩を製造した。
1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−2,6−ジ
メチルフェニル〕スルファミド塩酸塩の製造
H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−2,6−ジメ
チルフェニル〕メタンスルファミドの製造に準じ、但し
3−アミノ−2,4−ジメチルフェノキシ)アセトニト
リル及びN,N−ジメチルスルファモイルクロリドを原
料として用い、mp227.7〜228.1℃のN,N−
ジメチル−N′−〔3−(4,5−ジヒドロ−1H−イ
ミダゾール−2−イルメトキシ)−2,6−ジメチルフ
ェニル〕スルファミド塩酸塩を製造した。
2−イルメトキシ)−2−ヒドロキシフェニル〕メタン
スルホンアミド塩酸塩の製造
ミダゾール−2−イルメトキシ)−2−ヒドロキシフェ
ニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
ニトリル 鉱油に懸濁した60%水素化ナトリウム(鉱油はヘキサ
ンで洗浄して除去した)4.36gをN,N−ジメチル
ホルムアミド50ml中に懸濁し、氷浴中で冷却した懸濁
液を、N,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶解した
ヒドロキノン10gの溶液に加えた。発泡が止んだ後、
混合物を70℃で3時間加熱し、氷浴中で再び冷却し、
ブロモアセトニトリル12.0gを滴下した。添加後、
氷浴を取り去り、混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エ
チル中に注加し、氷水を加えた。この混合物を濃塩酸で
酸性にし、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て濃縮乾固した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル/ジクロロメタン(3:9
7)で溶出し、(4−ヒドロキシフェノキシ)アセトニ
トリル3.86gを黄色油状物質として得た。
キシ)アセトニトリルの製造
ロキシフェノキシ)アセトニトリル7.5gの溶液を氷
浴中で冷やし、70%硝酸3.88mlを滴下した。45
分後、反応混合物を酢酸エチル中に注加し、食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮乾固した。粗生成
物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶出し、(4−ヒドロ
キシ−3−ニトロフェノキシ)アセトニトリル5.45
gをmp113.1〜114.1℃の黄色固体として得
た。
ェノキシ)アセトニトリルの製造
シ)アセトニトリル6.0g、N,N−ジメチルホルム
アミド50ml、炭酸カリウム12.8g、及びベンジル
ブロミド5.8gの不均質な混合物を、70℃で22時
間撹拌加熱した。この混合物を室温まで冷やしてから酢
酸エチル中に注加し、水洗し、1N水酸化ナトリウムで
洗い、再び水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
し、(4−ベンジルオキシ−3−ニトロフェノキシ)ア
セトニトリル7.06gを黄褐色固体として得た。
ェノキシ)アセトニトリルの製造
キシ)アセトニトリル6.9g、酢酸エチル200ml、
及び塩化スズ(II)2水和物27.4gの溶液を、室温
で17時間撹拌し、酢酸エチル中に注加した。重炭酸ナ
トリウム飽和溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、(3−ア
ミノ−4−ベンジルオキシフェノキシ)アセトニトリル
6.0gを淡褐色油状物質として得た。
ノメトキシフェニル)メタンスルホンアミドの製造
キシ)アセトニトリル5.9g及びピリジン24mlの溶
液を氷浴中で冷やし、滴下の速度でメタンスルホニルク
ロリド3.46gを加えて1時間撹拌した。この混合物
に水5mlを加え、氷浴を取り去り、室温で30分間撹拌
した。混合物を酢酸エチル中に注加し、氷を加え、濃塩
酸で酸性にし、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
して濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(2:5)で溶出
し、N−(2−ベンジルオキシ−5−シアノメトキシフ
ェニル)メタンスルホンアミド3.57gをクリーム色
の固体として得た。
(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメ
トキシ)フェニル〕メタンスルホンアミド
ン1.49gの溶液を氷浴中で冷却し、2Mトリメチル
アルミニウム・トルエン溶液12.4mlをゆっくり加え
た。氷浴を取り去り、混合物を室温で1時間撹拌した。
この混合物を、N−(2−ベンジルオキシ−5−シアノ
メトキシフェニル)メタンスルホンアミド2.73g及
びトルエン40mlの混合物に加え、125℃で14時間
加熱した。反応混合物を室温に冷やしてジクロロメタン
で希釈し、過剰の試薬をメタノールで分解し、セライト
を助剤として濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリ
カゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
/メタノール/イソプロピルアミン(96:2:2)で
溶出し、N−〔2−ベンジルオキシ−5−(4,5−ジ
ヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)フェ
ニル〕メタンスルホンアミド1.43gを白色固体とし
て得た。
−イミダゾール−2−イルメトキシ)−2−ヒドロキシ
フェニル〕メタンスルホンアミドの製造
ンジルオキシ−5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダ
ゾール−2−イルメトキシ)フェニル〕メタンスルホン
アミド900mgの溶液に、ギ酸アンモニウム900mg及
びパールマン触媒(20%Pd)450mgを加えて2時
間還流加熱した。反応混合物を室温に冷やして触媒を濾
去し、濾液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルを用い
たクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール
/イソプロピルアミン(85:10:5)で溶出し、遊
離の塩基404mgを得た。この塩基をmp202.5〜2
02.9℃のN−〔5−(4,5−ジヒドロ−1H−イ
ミダゾール−2−イルメトキシ)−2−ヒドロキシフェ
ニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩に変換した。
2−イルメトキシ)−3−クロロフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩の製造
ミダゾール−2−イルメトキシ)−3−クロロフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
トニトリルの製造
びブロモアセトニトリル10.75gを2−ブタノン8
5mlに溶解し、この溶液に炭酸カリウム33.78gを
加えた。不均質な混合物を70℃で5時間撹拌加熱し、
室温に冷やし、酢酸エチル中に注加し、水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルを用
いたクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン/ヘキ
サン(3:1)で溶出し、(3,5−ジニトロフェノキ
シ)アセトニトリル11.24gを淡黄色固体として得
た。
シ)アセトニトリルの製造
トリル12.5gを温酢酸150mlに溶解し、鉄粉9.
4gを加えた。この混合物を50℃で撹拌加熱して発熱
反応を起こした。反応混合物を50℃に2時間加熱して
から室温に冷やし、氷水中に注加して濾過した。固形の
濾取物を酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥
して濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出
し、(3−アミノ−5−ニトロフェノキシ)アセトニト
リル7.76gを黄色固体として得た。
シ)アセトニトリルの製造
ブチルエステル10mlの混合物に懸濁した塩化銅(II)
9.05gの薄黒い懸濁液を60℃で撹拌加熱した。こ
の混合物に、アセトニトリル100mlに溶解した(3−
アミノ−5−ニトロフェノキシ)アセトニトリル10.
84gの溶液を加えた。15分間60℃に加熱後、溶媒
を留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで2回抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残
渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ジ
クロロメタンで溶出し、(3−クロロ−5−ニトロフェ
ノキシ)アセトニトリル9.89gをクリーム色の固体
として得た。
シ)アセトニトリルの製造
ロ−5−ニトロフェノキシ)アセトニトリル8.23g
の温溶液に、塩化スズ(II)2水和物34.9gを加
え、この溶液を70℃で2時間加熱した。反応混合物を
室温に冷やし、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム
飽和溶液で塩基性にして酢酸エチルで2回抽出した。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮乾固した。残渣
をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル/ヘキサン(35:65)で溶出し、(3−アミ
ノ−5−クロロフェノキシ)アセトニトリル4.42g
をクリーム色の固体として得た。
−イミダゾール−2−イルメトキシ)−3−クロロフェ
ニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
−5−クロロフェノキシ)アセトニトリルを原料として
用い、mp176.5〜180.5℃のN−〔5−(4,
5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキ
シ)−3−クロロフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸
塩を製造した。
2−イルメトキシ)−5−フルオロフェニル〕メタンス
ルホンアミド塩酸塩の製造
al., Bull. Soc. Chim. Fr. (1937)1636の方法に従って
製造した3−フルオロ−5−ニトロフェノールを原料と
して用い、mp203.2〜204.2℃のN−〔3−
(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメ
トキシ)−5−フルオロフェニル〕メタンスルホンアミ
ド塩酸塩を製造した。
2−イルメトキシ)−5−メチルフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩の製造
l., Chem. Ber. (1882) 15: 2986の方法に従って製造し
た3−メチル−5−ニトロフェノールを原料として用
い、mp207.8〜208.6℃のN−〔3−(4,5
−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)
−5−メチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩を
製造した。
ミダゾール−2−イルメトキシ)−2−メチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造(別の方法) 1.3−アミノ−4−クロロ−o−クレゾールの製造 無水メタンスルホン酸300mlに溶解した3−アミノ−
o−クレゾール60gの溶液に、撹拌しながら、2時間
10分を要してN−クロロスクシンイミド68.3gを
5回に等量に分けて加え、氷浴を用いて反応温度を10
〜12℃に維持した。薄黒色混合物を一夜撹拌し、室温
まで昇温させた。次いで、撹拌しながら水1,000ml
に反応混合物を加えた(最終温度は約51℃)。撹拌し
ながら濃水酸化アンモニウム溶液370mlを加え、氷浴
を用いて温度を50〜60℃に維持した。50〜53℃
での添加の末期近くに生成物が結晶として析出した。生
成したスリラーを氷浴温度に冷やし、1時間保持した。
濾取し、氷水で洗って50℃で減圧下に乾燥して70.
5%の収率で単離した生成物は、相対応答因子を補正し
た面積−標準化HPLCによって98.44%の純度で
あった。不純物は0.8%の6−クロロ異性体と0.6
8%の4,6−ジクロロ体に過ぎなかった。活性炭で処
理し、イソプロパノール/水から再結晶して、94%の
回収率で、HPLCによる純度99.67%の純品(mp
143〜144℃)を得た。
ロフェノキシ)アセトニトリルの製造
ジメチルホルムアミド(DMF)(4:1)の混合溶媒
36mlに溶解したカリルムtert−ブトキシド(KOtB
u)の7.15gの溶液に、反応温度が25℃を超えな
いような速度で、同じ溶媒系の20mlに溶解した3−ア
ミノ−4−クロロ−o−クレゾール10.0gの溶液を
加えた。30分後、上記のフェノキシド溶液に、温度を
25℃以下に保持しながら、テトラヒドロフラン/N,
N−ジメチルホルムアミド(4:1)の混合溶媒16ml
に溶解したシアノメチルトシラート13.00gの溶液
を加えた。生成したスラリーを3時間撹拌し、この時点
でのTLC分析は反応の完結を示した。粗生成物をトル
エン100mlと水100mlとの間に分配し、水相をトル
エン50mlで抽出した。有機相を併せ、1N NaOH及
び水で洗った後、濃縮して油状物質11.81g(粗収
率97.6%)を得た。粗生成物は、一般に、精製する
ことなく次の工程に直接使用した。又は、生成物はトル
エンとシクロヘキサンの混合溶媒から再結晶して、淡黄
褐色の結晶性固体(HPLCによる純度>98%)を得
た。
シ−2−メチルフェニル)メタンスルホンアミドの製造
製の(2−メチル−3−アミノ−4−クロロフェノキ
シ)アセトニトリル11.53gの溶液に、メタンスル
ホニルクロリド(MsCl)4.5ml(6.7g)を加
え、得られた溶液を35〜40℃に加温した。次いで、
ピリジン(py)4.7ml(4.6g)を2時間かけて
ゆっくり加えた。生成した混合物を室温まで放冷し、2
4時間撹拌した。その後、粗生成物を1N塩酸100ml
と、酢酸エチル300ml及びテトラヒドロフラン100
mlの混合溶媒との間に分配した。有機相を水洗し、約2
00mlに濃縮して所望の生成物を結晶させた。白色の結
晶性生成物を濾取し、トルエンで洗って乾燥し、N−
(6−クロロ−3−シアノメトキシ−2−メチルフェニ
ル)メタンスルホンアミド(HPLCによる純度>97
%)10.40g(収率65.1%)を得た。この物質
は、適宜、イソプロパノールから再結晶した。
ヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−2
−メチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
2.5mlの混合溶媒に懸濁したN−(6−クロロ−3−
シアノメトキシ−2−メチルフェニル)メタンスルホン
アミド10.0gの懸濁液に、温度を15℃以下に保持
しながら、ガス状塩化水素を飽和するまで5分間通気し
た。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その間に中
間体のイミド酸エステル塩酸塩が沈殿した。窒素ガスに
より反応容器から過剰の塩化水素を追い出し、メタノー
ル40mlを加えて生成したスラリーを完全に溶解した。
この溶液を、温度を25℃以下に保持しながら、メタノ
ール40mlに溶解したエチレンジアミン2.4ml(2.
2g)の溶液に15分かけて加えた。所望の生成物の塩
は、反応混合物から5分以内に自然に析出し始めた。1
時間後、蒸留しながら、溶媒をイソプロパノール/水
(4:1)の混合溶媒に置き換えた。得られた混合物を
約90mlに濃縮した後、生成したスラリーを冷却し、結
晶性の生成物を濾取した。イソプロパノールで洗った後
に乾燥し、N−〔6−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ
−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−2−メチ
ルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩(HPLCに
よる純度98.6%)8.69g(収率68.3%)を
得た。この物質は、場合により、イソプロパノール/水
(4:1)から再結晶することができる。
2−メチルフェニル〕メタンスルホンアミドの製造
ルメチル)−2−メチルフェニル〕メタンスルホンアミ
ド
溶解した1−クロロメチル−2−メチル−3−ニトロベ
ンゼン25gの溶液に、シアン化ナトリウム(Mallinck
rodt, Paris, Kentucky)10.89g及び沃化ナトリ
ウム(Mallinckrodt)0.4gを加え、生成した不均質
な混合物を80℃で21時間加熱した。反応混合物を室
温に冷やしてエーテル中に注加し、数回水洗し、乾燥し
て濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶出し、(2
−メチル−3−ニトロフェニル)アセトニトリル16.
83gをクリーム色の固体として得た。
トニトリル16.6gを酢酸エチル400mlに溶解し、
10%パラジウム活性炭(Degussa型)の0.83gを
加え、この混合物をパール振盪装置に入れ、水素圧50
lb/in2で4時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(2:3)で溶
出し、(3−アミノ−2−メチルフェニル)アセトニト
リル11.1gを白色固体として得た。
2−メチルフェニル)アセトニトリル11.1gの溶液
を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド11.3
gを加えた。氷浴を取り去り、反応混合物を室温で30
分撹拌した。水10mlを加えて30分間撹拌した後、酢
酸エチル(EtOAc)中に注加し、冷塩酸で洗い、水
洗し、乾燥して濃縮し、N−(3−シアノメチル−2−
メチルフェニル)メタンスルホンアミド16.1gを淡
黄色固体として得た。
ニル)メタンスルホンアミド3.75gを無水テトラヒ
ドロフラン50mlに溶解し、窒素の雰囲気下に氷浴中で
冷却した。この混合物に、1Mジイソブチルアルミニウ
ムヒドリド(DIBAL)・テトラヒドロフラン溶液6
7mlを加えた。反応混合物を5℃で75分間撹拌し、過
剰の試薬をメタノールで分解して溶媒を留去した。残渣
にEtOAcを加え、冷1M塩酸で洗ってから食塩水で
洗い、乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用
いたクロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロ
メタン(5:95)で溶出し、N−〔2−メチル−3−
(2−オキソエチル)フェニル〕メタンスルホンアミド
1.1gを黄色油状物質として得た。
ル)フェニル〕メタンスルホンアミド1.08gを無水
エタノール30mlに溶解し、(p−トリルスルホニル)
メチルイソシアニド(TosMIC)1.02g及びシ
アン化ナトリウム23mgを加えた。この混合物を室温で
14時間撹拌した。析出した固体を濾取し、N−{2−
メチル−3−〔4−(トルエン−4−スルホニル)−
4,5−ジヒドロオキサゾール−5−メチルフェニル}
メタンスルホンアミド1.23gを黄褐色固体として得
た。
−4−スルホニル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−
5−メチルフェニル}メタンスルホンアミド1.2g
を、2Mアンモニア・2−プロパノール溶液15mlに懸
濁して封管に入れ、100℃で5時間加熱した。反応混
合物を濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタン
(5:95)で溶出し、エタノールから結晶化してmp2
23.8〜224.4℃のN−〔3−(3H−イミダゾ
ール−4−イルメチル)−2−メチルフェニル〕メタン
スルホンアミド249mgを得た。
2,5−ジメチルフェニル〕メタンスルホンアミド・シ
ュウ酸塩の製造
et al., J. Heterocyclic Chemistry (1975)12:547に報
告された方法によって製造した1−クロロメチル−2,
5−ジメチル−3−ニトロベンゼンを原料として用い、
mp181.1〜182.9℃のN−〔3−(3H−イミ
ダゾール−4−イルメチル)−2,5−ジメチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド・シュウ酸塩を製造した。
2−メチルフェニル〕メタンスルホンアミドの製造
ルメチル)−2−メチルフェニル〕メタンスルホンアミ
ド
ロベンゼン5gをアセトン50mlに溶解し、臭化リチウ
ム23.4gを加えた。反応混合物を18時間還流加熱
した。溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加えて磨砕して
4−ブロモメチル−1−メチル−2−ニトロベンゼン
5.3gを黄褐色固体として得た。
4,5−ジヒドロイミダゾール−1−スルホン酸ジメチ
ルアミド(Ngochindo, J. Chem. Soc. Perkin Trans.
(1990)1: 1645)5.03gを無水テトラヒドロフラン
100mlに溶解し、ドライアイス−アセトン浴中で−7
8℃に冷却した。この溶液に1.6M n−ブチルリチウ
ム・ヘキサン溶液11.9mlを加えた。−78℃に1時
間保持した後、反応混合物に、無水テトラヒドロフラン
(THF)25mlに溶解した4−ブロモメチル−1−メ
チル−2−ニトロベンゼン5.0gの溶液を滴下した。
この混合物を−78℃で1時間撹拌してから、一夜をか
けて室温まで昇温させた。反応混合物に塩化アンモニウ
ム飽和溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を併
せ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗い、乾燥して濃縮乾固
した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で溶
出し、2−(tert−ブチルジメチルシリル)−5−(4
−メチル−3−ニトロベンジル)イミダゾール−1−ス
ルホン酸ジメチルアミド2.39gを黄色油状物質とし
て得た。
−(4−メチル−3−ニトロベンジル)イミダゾール−
1−スルホン酸ジメチルイミド2.32gを酢酸エチル
125mlに溶解し、10%パラジウム活性炭(Pd/
C)0.50gを加え、この混合物をパール振盪装置に
入れ、水素の44lb/in2で14時間水素化した。触媒を
濾去し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用いたク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:
3)で溶出し、5−(3−アミノ−4−メチルベンジ
ル)−2−(tert−ブチルジメチルシリル)イミダゾー
ル−1−スルホン酸ジメチルアミド1.05gを白色固
体として得た。
−2−(tert−ブチルジメチルシリル)イミダゾール−
1−スルホン酸ジメチルアミド1.02gをピリジン7
mlに溶解し、氷浴中で冷却した。この溶液にメタンスル
ホニルクロリド0.34gを加え、反応混合物を5℃で
1時間撹拌した後、水2mlを加えて少量になるまで濃縮
した。濃縮物を酢酸エチルに溶解し、水洗し、乾燥して
濃縮し、褐色の油状物質を得た。この残留物をメタノー
ル25mlに溶解し、6M塩酸2mlを加えて、70℃で1
6時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用
いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
/メタノール/イソプロピルアミン(92:5:3)で
溶出して0.42gの生成物を得た。これをエタノール
から結晶化してmp170.1〜170.4℃のN−〔5
−(3H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−メチ
ルフェニル〕メタンスルホンアミド0.31gを得た。
2−イルメチル)フェニル〕メタンスルホンアミド塩酸
塩の製造
ミダゾール−2−イルメチル)フェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩
g及びシアン化ナトリウム4.28gを水15mlとジオ
キサン50mlの混合溶媒に溶解し、二相の混合物を10
0℃で12時間加熱した。ジオキサンを留去し、水溶液
をジクロロメタンで抽出した。有機相を食塩水で洗って
から、乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、EtOAc/ヘキサン(1:4)で溶
出し、mp51.7〜52.7℃の(3−ニトロフェニ
ル)アセトニトリル2.86gを黄褐色固体として得
た。
2.79gを酢酸エチル50mlに溶解し、この溶液に塩
化スズ(II)2水和物19.5gを加えて、室温で72
時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭
酸ナトリウム飽和溶液で処理して分離し、水相を酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を併せ、乾燥して濃縮し、(3
−アミノフェニル)アセトニトリル2.1gを黄褐色油
状物質として得た。
2.9gをピリジン8mlに溶解し、氷浴中で冷やし、こ
の溶液にメタンスルホニルクロリド2.6gを加えて室
温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、塩酸、及び食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
して濃縮し、N−(3−シアノメチルフェニル)メタン
スルホンアミド2.6gをクリーム色の固体として得
た。
スルホンアミド1.5gをジクロロメタン50mlとエチ
ルアルコール0.49mlの混合溶媒に溶解し、氷浴中で
冷却した。この溶液に塩化水素ガスを通気して飽和溶液
を形成させた。反応混合物を5℃で1時間撹拌し、次い
で室温で14時間撹拌した。溶媒を留去して2−(3−
メタンスルホニルアミノフェニル)アセトイミド酸エチ
ルエステル塩酸塩2.2gを白色固体として得た。
ル)アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩2.1gをエ
チルアルコール30mlに溶解し、エチレンジアミン0.
51gを加えて室温で16時間撹拌した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、メチルアルコール/ジクロロメタン(1
5:85)で溶出し、得られた遊離の塩基に1M塩酸・
エーテル溶液を加えてmp194.8−195.2℃のN
−〔3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2
−イルメチル)フェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
に変換した。
2−イルメチル)−2−メチルフェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩の製造
ロロメチル−2−メチル−3−ニトロベンゼンを原料と
して用い、mp185.3〜185.5℃のN−〔3−
(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメ
チル)−2−メチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩
酸塩を製造した。
2−イルメチル)−2−メチルフェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩の製造
ロロメチル−4−メチル−3−ニトロベンゼンを原料と
して用い、mp262〜263℃のN−〔5−(4,5−
ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2
−メチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩を製造
した。
2−イルメチル)−5−メチルフェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩の製造
a, et al., Tetrahedron (1984) 40: 1863に記載の方法
によって製造した1−ブロモメチル−3−メチル−5−
ニトロベンゼンを原料として用い、mp182.9〜18
3.4℃のN−〔3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミ
ダゾール−2−イルメチル)−5−メチルフェニル〕メ
タンスルホンアミド塩酸塩を製造した。
2−イルメチル)−2,6−ジメチルフェニル〕メタン
スルホンアミド塩酸塩の製造
ein, et al., J. Org. Chem. (1984) 49: 1613に記載さ
れた方法に従って製造した1−クロロメチル−2,4−
ジメチル−3−ニトロベンゼンを原料として用い、mp2
45〜245.7℃のN−〔3−(4,5−ジヒドロ−
1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,6−ジメ
チルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩を製造し
た。
2−イルメチル)−2,5−ジメチルフェニル〕メタン
スルホンアミド塩酸塩の製造
ster, et al., J. Het. Chem. (1975) 12: 547に記載さ
れた方法に従って製造した1−クロロメチル−2,5−
ジメチル−3−ニトロベンゼンを原料として用い、mp1
77〜178.5℃のN−〔3−(4,5−ジヒドロ−
1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,5−ジメ
チルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩を製造し
た。
2−イルメチル)−2,4−ジメチルフェニル〕メタン
スルホンアミド塩酸塩の製造
ミダゾール−2−イルメチル)−2,4−ジメチルフェ
ニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
ジメチル安息香酸15gの溶液を氷浴中で冷やし、70
%硝酸18.9ml、次いで濃硫酸14mlを加えた。氷浴
を取り去り、混合物を室温で22時間撹拌した。反応混
合物を酢酸エチル中に注加し、数回水で洗浄し、乾燥し
て濃縮してmp115.9〜116.5℃の2,6−ジメ
チル−3−ニトロ安息香酸17.2gを得た。
0gを無水テトラヒドロフラン100mlに溶解し、1M
ボラン・テトラヒドロフラン溶液165mlを加えた。こ
の混合物を75℃で4時間加熱した後、室温に冷やし、
過剰の試薬を水でゆっくりと分解して溶媒を留去した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、1M塩酸、次いで水で洗浄
し、乾燥して濃縮し、mp94.5〜96.1℃の(2,
6−ジメチル−3−ニトロフェニル)メタノール8.7
1gを得た。
ル)メタノール7.3gをジクロロメタン73mlに溶解
し、ピリジン3.6mlを加えた。この溶液を氷浴中で冷
却し、三臭化リン12.3gを加えて5℃で30分間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチル中に注加し、食塩水で
2回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮乾固し、粗
製の2−ブロモメチル−1,3−ジメチル−4−ニトロ
ベンゼン8.3gをクリ−ム色の固体として得た。
ロモメチル−1,3−ジメチル−4−ニトロベンゼンを
原料として用い、mp107〜124℃のN−〔3−
(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメ
チル)−2,4−ジメチルフェニル〕メタンスルホンア
ミド塩酸塩を製造した。
2−イルメチル)−2−フルオロフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩の製造
ミダゾール−2−イルメチル)−2−フルオロフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
ンゼン10gを太陽灯下で150℃に加熱して溶融し、
撹拌しながら、臭素3.65mlを5時間かけてゆっくり
加えた。褐色の混合物を50℃に冷やし、ヘキサン12
5ml中に注加した。この混合物を氷浴で冷やして濾取
し、4−ブロモメチル−1−フルオロ−2−ニトロベン
ゼン10.1gを白色結晶として得た。
ロモメチル−1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを原料
として用い、mp205.2〜205.7℃のN−〔5−
(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメ
チル)−2−フルオロフェニル〕メタンスルホンアミド
塩酸塩を製造した。
2−イルメチル)−4−フルオロフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩の製造
l, et al., J. Med. Chem. (1994)37: 1362に記載の方
法に従って製造した2−ブロモメチル−1−フルオロ−
4−ニトロベンゼンを原料として用い、mp245.4〜
245.7℃のN−〔3−(3,4−ジヒドロ−1H−
イミダゾール−2−イルメチル)−4−フルオロフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩を製造した。
ミダゾール−2−イルメチル)フェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩の製造
et al., Biosci. Biotechnol. Biochem. (1992) 56: 2
023に記載の方法に従って製造した1−ブロモメチル−
2−クロロ−3−ニトロベンゼンを原料として用い、mp
199.9〜201.0℃のN−〔2−クロロ−3−
(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメ
チル)フェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩を製造し
た。
2−イルメチル)−2−クロロフェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩の製造
y, et al., J. Med. Chem. (1989) 32: 1757に記載の方
法に従って製造した4−ブロモメチル−1−クロロ−2
−ニトロベンゼンを原料として用い、mp238.9〜2
40.4℃のN−〔5−(4,5−ジヒドロ−1H−イ
ミダゾール−2−イルメチル)−2−クロロフェニル〕
メタンスルホンアミド塩酸塩を製造した。
ミダゾール−2−イルメチル)フェニル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩の製造
ロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)フェニル〕
メタンスルホンアミド塩酸塩
た4−ブロモ−2−メチル−6−ニトロフェニルアミン
10gの溶液に、温度を10℃以下に保ちながら、水1
0mlに溶解した亜硝酸ナトリウム3.58gの溶液を滴
下した。次いで、この混合物に、酸化銅(I)6.81
g及び次亜リン酸31.4mlを1時間かけて同時に加え
た。反応混合物を氷水中に注加し、エーテルで抽出し
た。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
乾固した。残留物をシリカゲルを用いたフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン
(1:9)で溶出して1−ブロモ−3−メチル−5−ニ
トロベンゼン7.73gを得た。
−3−メチル−5−ニトロベンゼン7.68g、N−ブ
ロモスクシンイミド6.64g、及び過酸化ベンゾイル
86mgの溶液を90℃で16時間加熱した。反応混合物
を室温に冷やして濾過し、濾液を濃縮して粗製の1−ブ
ロモ−3−ブロモメチル−5−ニトロベンゼン11gを
褐色の部分的に結晶した油状物質として得た。この油状
物質を精製することなく次の反応に使用した。
モ−3−ブロモメチル−5−ニトロベンゼンを原料とし
て用い、mp216.9〜217.5℃のN−〔3−ブロ
モ−5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2
−イルメチル)フェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
を製造した。
2−イルメチル)−2−メトキシフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩の製造
ミダゾール−2−イルメチル)−2−メトキシフェニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩
溶解した2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸15gの
溶液に、ヨードメタン58.1g及び炭酸カリウム5
6.6gを加え、生成した不均質な混合物を45℃で2
0時間撹拌加熱した。反応混合物を室温に冷やしてエー
テル中に注加し、水洗し、炭酸ナトリウム飽和溶液、そ
して水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮して
2−メトキシ−3−ニトロ安息香酸メチルエステル1
4.2gを油状物質として得た。この油状物質は白色固
体に結晶した。
メトキシ−3−ニトロ安息香酸メチルエステル14.0
gの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム6.75gを加え
て、不均質な混合物を80℃に加熱した。メタノール6
2mlを2時間かけてゆっくり滴下して加え、3時間80
℃に保持した後、溶媒を減圧下に40℃で留去した。残
留物に水を加え、塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮乾固した。
残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーに付し、(2−メトキシ−3−ニトロフェニ
ル)メタノール8.3gを褐色固体として得た。
mlの混合溶媒に溶解した(2−メトキシ−3−ニトロフ
ェニル)メタノール14.7gの溶液に、氷浴中で冷却
しながら、三臭化リン6.48mlをゆっくり加えた。4
5分間5℃に保持した後、反応混合物をジクロロメタン
で希釈し、水洗し、乾燥して濃縮乾固した。残渣をシリ
カゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル/ヘキサン(5:95)で溶出して1−ブロ
モメチル−2−メトキシ−3−ニトロベンゼン7.3g
を黄色固体として得た。
ロモメチル−2−メトキシ−3−ニトロベンゼンを原料
として用い、mp207.6〜208.1℃のN−〔3−
(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメ
チル)−2−メトキシフェニル〕メタンスルホンアミド
塩酸塩を製造した。
2−イルメチル)−2−メトキシフェニル〕メタンスル
ホンアミド塩酸塩の製造
ith, et al., J. Chem. Soc. (1924) 125: 1317に記載
の方法に従って製造した4−ブロモメチル−1−メトキ
シ−2−ニトロベンゼンを原料として用い、mp201.
2〜201.5℃のN−〔5−(4,5−ジヒドロ−1
H−イミダゾール−2−イルメチル)−2−メトキシフ
ェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩を製造した。
2−イルメチル)−2−ヒドロキシフェニル〕メタンス
ルホンアミド臭化水素酸塩の製造
ミダゾール−2−イルメチル)−2−ヒドロキシフェニ
ル〕メタンスルホンアミド臭化水素酸塩
−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル
メチル)−2−メトキシフェニル〕メタンスルホンアミ
ド(遊離の塩基)420mgの溶液を氷浴中で冷却し、1
M三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液10.3mlを加え
た。氷浴を取り去り、室温で3時間撹拌し、メタノール
を加えてから濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン/メ
タノール/濃水酸化アンモニウム(85:5:3)で溶
出し、エタノール/エーテルから結晶化してmp209〜
209.5℃のN−〔5−(4,5−ジヒドロ−1H−
イミダゾール−2−イルメチル)−2−ヒドロキシフェ
ニル〕メタンスルホンアミド臭化水素酸塩58mgを得
た。
ミダゾール−2−イルメチル)−2−メチルフェニル〕
メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
安息香酸の製造
ロフェニルアミンから5−クロロ−2−メチル−3−ニ
トロフェニルアミンを製造した実施例6Dに記載の方法
に準じ、4−メチル−3,5−ジニトロ安息香酸から3
−アミノ−4−メチル−5−ニトロ安息香酸を製造し
た。
安息香酸の製造
ら3−クロロ−2,6−ジニトロトルエンを製造した実
施例24に記載の方法に準じ、3−アミノ−4−メチル
−5−ニトロ安息香酸から3−クロロ−4−メチル−5
−ニトロ安息香酸を製造した。
ロフェニル)メタノールの製造
香酸4.2gを無水THF20mlに溶解し、溶液を0℃
に冷却した。この溶液にBH3-THF溶液28mlを2ml
ずつ加えた。1時間後、反応混合物をNaHCO3飽和
溶液を含む氷100gに注加し、エーテル(3×75m
l)で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥(無水
のMgSO4)し、濾過して濃縮した。得られた褐色の
油状物質をトルエン溶液としてSiO2カラムに吸着さ
せ、25%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出して(3−
クロロ−4−メチル−5−ニトロフェニル)メタノール
1.96gを得た。
メチル−3−ニトロベンゼンの製造
チルインドールからN−メタンスルホニル−6−ブロモ
メチルインドールを製造した実施例10に記載の方法に
準じ、(3−クロロ−4−メチル−5−ニトロフェニ
ル)メタノールから5−ブロモメチル−1−クロロ−2
−メチル−3−ニトロベンゼンを製造した。
ロフェニル)アセトニトリルの製造
インドールからN−メタンスルホニル−6−シアノメチ
ルインドールを製造した実施例10に記載の方法に準
じ、5−ブロモメチル−1−クロロ−2−メチル−3−
ニトロベンゼンから(3−クロロ−4−メチル−5−ニ
トロフェニル)アセトニトリルを製造した。
ルフェニル)アセトニトリルの製造
セトニトリルから(3−アミノ−4−メチルフェノキ
シ)アセトニトリルを製造した実施例2に記載の方法に
準じ、(3−クロロ−4−メチル−5−ニトロフェニ
ル)アセトニトリルから(3−アミノ−5−クロロ−4
−メチルフェニル)アセトニトリルを製造した。
−2−メチルフェニル)メタンスルホンアミド
からN−(3−シアノメトキシフェニル)メタンスルホ
ンアミドを製造した実施例1に記載の方法に準じ、(3
−アミノ−5−クロロ−4−メチルフェニル)アセトニ
トリルからN−(3−クロロ−5−シアノメチル−2−
メチルフェニル)メタンスルホンアミドを製造した。
ヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2−
メチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
からN−〔3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾー
ル−2−イルメトキシ)フェニル〕メタンスルホンアミ
ド塩酸塩を製造した実施例1に記載の方法に準じ、N−
(3−クロロ−5−シアノメチル−2−メチルフェニ
ル)メタンスルホンアミドから、mp256.2〜25
6.7℃のN−〔3−クロロ−5−(4,5−ジヒドロ
−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2−メチル
フェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩を製造した。
ミダゾール−2−イルメチル)−2−メチルフェニル〕
メタンスルホンアミド塩酸塩の製造
ロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2−メチ
ルフェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製造に準
じ、但し塩化銅(II)の代わりに臭化銅(II)を用い、
mp262.4〜262.8℃のN−〔3−ブロモ−5−
(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメ
チル)−2−メチルフェニル〕メタンスルホンアミド塩
酸塩を製造した。
2−メチルフェニル〕メタンスルホンアミドの製造
ンアミノ)−2−メチルフェニル〕メタンスルホンアミ
ド
ル)メタンスルホンアミド及びN−(3−アミノ−2−
メチルフェニル)メタンスルホンアミド
g及びメタンスルホニルクロリド1.6mlの混合物をピ
リジン(Mallinckrodt)30mlに加え、室温で一夜撹拌
した。ピリジンを減圧下に留去し、残渣をジクロロメタ
ン(Mallinckrodt)に溶解し、水そして食塩水で洗浄し
た。硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した後、N−
(2−メチル−3−ニトロフェニル)メタンスルホンア
ミド4gを得た。
メタンスルホンアミド1.5g及び塩化スズ(II)2水
和物7.4gの混合物を、エタノール15mlと酢酸エチ
ル(Burdick and Jackson, Muskegon, MI)15mlの混
合溶媒に加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物に重炭
酸ナトリウム飽和溶液を加えてpHを>9に調整して濾過
した。濾液を水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥して溶媒を留去した後、N−(3−アミノ−
2−メチルフェニル)メタンスルホンアミド1gを得
た。
リデンアミノ)−2−メチルフェニル〕メタンスルホン
アミド
ンアミノ)−2−メチルフェニル〕メタンスルホンアミ
ド(R3 4=CH3、R3 5及びR3 6=H)を次のようにし
て製造した:2−クロロ−2−イミダゾリン硫酸塩(Tr
ani, et al., J. Heterocycl. Chem. (1974) 11: 257の
製造により、2−イミダゾリンチオン及び塩素ガスより
製造した)0.5gを、1N NaOH溶液10mlで処理
した。2−クロロ−2−イミダゾリンをCH2Cl2で速
やかに抽出してK2CO3で乾燥し、イソプロピルアルコ
ール10mlに溶解したN−(3−アミノ−2−メチルフ
ェニル)メタンスルホンアミド(上記)0.3gを入れ
たフラスコ中に濾過した。この混合物を減圧下に約5−
6mlまでに濃縮し、イソプロピルアルコール約10〜1
2mlで希釈して4時間還流加熱した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル/メタノール/イソプロピルアミン(85:1
0:5)で溶出して所望の生成物0.2gを単離し、メ
タノールから再結晶してmp243〜244℃の純粋なN
−〔3−(イミダゾリジン−2−イリデンアミノ)−2
−メチルフェニル〕メタンスルホンアミドを得た。
ェニル〕メタンスルホンアミドの製造
ルホンアミド及びN−(5−アミノ−2−メチルフェニ
ル)メタンスルホンアミドの製造 実施例6第1部に記載の方法に準じ、但し原料として3
−ニトロアニリンを用い、N−(3−ニトロフェニル)
メタンスルホンアミド及びN−(5−アミノ−2−メチ
ルフェニル)メタンスルホンアミドを製造した。
リデンアミノ)フェニル〕メタンスルホンアミド 実施例6第1部に記載の方法に準じ、但し上記のN−
(5−アミノ−2−メチルフェニル)メタンスルホンア
ミドを用い、mp229.1〜229.6℃のN−〔3−
(イミダゾリジン−2−イリデンアミノ)フェニル〕メ
タンスルホンアミド(R3 4、R3 5及びR3 6=H)を製造
した。
2−メチルフェニル〕メタンスルホンアミドの製造
ル)メタンスルホンアミド及びN−(5−アミノ−2−
メチルフェニル)メタンスルホンアミドの製造 実施例6第1部に記載の方法に準じ、但し原料として2
−メチル−5−ニトロアニリンを用い、N−(2−メチ
ル−5−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド及びN
−(5−アミノ−2−メチルフェニル)メタンスルホン
アミドを製造した。
リデンアミノ)−2−メチルフェニル〕メタンスルホン
アミドの製造 実施例6に記載の方法に準じ、但し上記のN−(5−ア
ミノ−2−メチルフェニル)メタンスルホンアミドを原
料として用い、mp123.8〜125.5℃のN−〔5
−(イミダゾリジン−2−イリデンアミノ)−2−メチ
ルフェニル〕メタンスルホンアミド(R3 4,R3 5=CH
3、R3 6=H)を製造した。
ンアミノ)フェニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩の製
造
ル)メタンスルホンアミド及びN−(5−アミノ−2−
クロロフェニル)メタンスルホンアミドの製造 実施例6第1部に記載の方法に準じ、但し原料として2
−クロロ−5−ニトロアニリンを用い、N−(2−クロ
ロ−5−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド及びN
−(5−アミノ−2−クロロフェニル)メタンスルホン
アミドを製造した。
ジン−2−イリデンアミノ)フェニル〕メタンスルホン
アミド塩酸塩の製造 実施例6に記載の方法に準じ、但し上記のN−(5−ア
ミノ−2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドを原
料として用い、mp253.5〜254℃のN−〔2−ク
ロロ−5−(イミダゾリジン−2−イリデンアミノ)フ
ェニル〕メタンスルホンアミド(R34=H,R35=C
l、R36=H)を製造した。
ンアミノ)−2−メチルフェニル〕メタンスルホンアミ
ドの製造
5−ジニトロ−4−メチルアニリンの製造 3,5−ジニトロ−p−トルイル酸20g、ジフェニル
ホスホリルアジド29.2g、及びトリエチルアミン
(Mallinckrodt)10.7gの混合物を、tert−ブチル
アルコール200ml中に加え、窒素雰囲気下、1時間還
流加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチ
ル300mlと1N HClの300mlとの間に分配した。
酢酸エチル溶液を、塩化ナトリウムの飽和に近い溶液、
そして1N水酸化ナトリウム溶液300mlで洗浄し、次
いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル/ヘキサン(1:9)で溶出してN−tert−ブ
チルオキシカルボニル−3,5−ジニトロ−4−メチル
アニリン7.8gを得た。
ルアミンの製造 N−tert−ブチルオキシカルボニル−3,5−ジニトロ
−4−メチルアニリン7.8g及びトリフルオロ酢酸1
00mlの混合物を、室温で15分間撹拌した。溶媒を減
圧下に留去した後、残渣を酢酸エチル100mlに溶解
し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、そして塩化ナトリウム
の飽和に近い溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルを用いたフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン/ヘ
キサン(1:3)で溶出して4−メチル−3,5−ジニ
トロフェニルアミン2.45gを得た。
ニトロベンゼンの製造 アセトニトリル(Mallinckrodt)40mlに加えた亜硝酸
tert−ブチルエステル1.65g及び塩化銅(II)1.
72gの混合物に、4−メチル−3,5−ジニトロフェ
ニルアミン(上記)2.1gを5分かけて少量ずつ加え
た。この混合物を65℃で10分間加熱し、室温に冷や
して、6N HClの200mlとジエチルエーテル(Mall
inckrodt)200mlとの間に分配した。エーテル相を分
離し、6N HClの200ml、そして食塩水で洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した後、残
渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラ
フィーに付し、アセトン/ヘキサン(5:95)で溶出
して5−クロロ−2−メチル−1,3−ジニトロベンゼ
ン2.2gを単離した。
フェニルアミンの製造 5−クロロ−2−メチル−1,3−ジニトロベンゼン
(上記)1.96gを、N2の雰囲気下、メタノール8
0mlと水20mlの混合溶媒に懸濁した。亜ジチオ酸ナト
リウム5.51gを少量ずつ加え、混合物を室温で3時
間撹拌した。反応混合物を濾過してメタノールで洗っ
た。次いで、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル150mlと食塩水150mlとの間に分配した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、5−クロロ−2
−メチル−3−ニトロフェニルアミン1.45gを得
た。
ジン−2−イリデンアミノ)−2−メチルフェニル〕メ
タンスルホンアミドの製造 実施例6に記載の方法に準じ、但し上記の5−クロロ−
2−メチル−3−ニトロフェニルアミンを原料として用
い、mp230.5−233℃のN−〔5−クロロ−3−
(イミダゾリジン−2−イリデンアミノ)−2−メチル
フェニル〕メタンスルホンアミド(R3 4=CH3、R3 5
=H、R3 6=Cl)を製造した。
ンアミノ)−2−メチルフェニル〕メタンスルホンアミ
ドの製造
ニトロベンゼンの製造
0g及び濃硫酸−水(1:1)100mlの混合物に、臭
素酸カリウム10.1gを少量ずつ2−2.5時間かけ
て80℃で加えた。この混合物を80℃で更に2時間撹
拌し、室温に冷やして氷500g中に注加した。次い
で、ジエチルエーテル300mlで抽出し、エーテル相を
10%重炭酸ナトリウム溶液250ml、そして食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(4:96)で
溶出して5−ブロモ−2−メチル−1,3−ジニトロベ
ンゼン5.3gを得た。
フェニルアミンの製造 実施例6Dに記載の方法に準じ、但し上記の5−ブロモ
−2−メチル−1,3−ジニトロベンゼン5.3gを用
い、標題化合物を製造した。
ジン−2−イリデンアミノ)−2−メチルフェニル〕メ
タンスルホンアミドの製造 実施例6に記載の方法に準じ、但し上記の5−ブロモ−
2−メチル−3−ニトロフェニルアミンを原料として用
い、mp261.8−262.3℃のN−〔5−ブロモ−
3−(イミダゾリジン−2−イリデンアミノ)−2−メ
チルフェニル〕メタンスルホンアミド(R3 4=CH3、
R3 5=H、R3 6=Br)を製造した。
2,5−ジメチルフェニル〕メタンスルホンアミドの製
造
セトアミドの製造 2,5−ジメチルアニリン10.0gに注意しながら無
水酢酸9.2gを加えた。この混合物は発熱し、室温に
冷やすと結晶化した。灰色の塊状物を再結晶して所望の
生成物を得た。
ニトロフェニル)アセトアミドの製造 発煙硝酸90mlを氷浴中で冷却し、これに、N−(2,
5−ジメチルフェニル)アセトアミド(上記)11.2
gを少量ずつ30分を要して加えた。この混合物を、更
に1時間冷所で撹拌し、30分かけて室温まで昇温させ
た。反応混合物を氷900g中に注意して注加した。氷
が融解した後、反応混合物を濾過し、淡黄色の生成物を
水洗した。減圧下に80℃で乾燥後、N−(3,6−ジ
メチル−2,4−ジニトロフェニル)アセトアミド1
5.5gを得た。
フェニルアミンの製造 N−(3,6−ジメチル−2,4−ジニトロフェニル)
アセトアミド(上記)14.4g、濃硫酸15ml、水3
0ml及びエタノール150mlの混合物を、24時間還流
加熱した。析出した生成物を濾取し、少量のエタノール
で洗い、乾燥して3,6−ジメチル−2,4−ジニトロ
フェニルアミン10.3gを得た。
ベンゼンの製造 ジメチルホルムアミド(DMF)(Mallinckrodt)50
mlに溶解した亜硝酸tert−ブチルエステル(t-BuON
O)7.32gの溶液に、65℃で、DMF50mlに溶
解した3,6−ジメチル−2,4−ジニトロフェニルア
ミン(上記)10gの溶液を5−10分間に滴下した。
この混合物を65℃に15分間加熱してから溶媒を減圧
下に留去した。残留物をジクロロメタン300mlと塩化
ナトリウムの飽和に近い溶液との間に分配した。ジクロ
ロメタン溶液を、更に塩化ナトリウムの飽和に近い溶液
300mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去した後、残留物をジクロロメタン250mlに溶解
し、シリカゲルの短いカラムを通過させた。ジクロロメ
タンで溶出して2,5−ジメチル−1,3−ジニトロベ
ンゼン7.75gを得た。
ルアミンの製造 実施例6D4に記載の方法に準じ、2,5−ジメチル−
1,3−ジニトロベンゼン(上記)7.32gから2,
5−ジメチル−3−ニトロフェニルアミンを製造した。
リデンアミノ)−2,5−ジメチルフェニル〕メタンス
ルホンアミドの製造 実施例6に記載の方法に準じ、但し上記の2,5−ジメ
チル−3−ニトロフェニルアミンを原料として用い、mp
232.2−233.4℃のN−〔3−(イミダゾリジ
ン−2−イリデンアミノ)−2,5−ジメチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド(R3 4及びR3 5=CH3、R3
6=H)を製造した。
2,3−ジメチルフェニル〕メタンスルホンアミドの製
造
ンアミノ)−2,3−ジメチルフェニル〕メタンスルホ
ンアミド
(3,4−ジメチルフェニル)アセトアミド、N−
(3,4−ジメチル−2,6−ジニトロフェニル)アセ
トアミド、3,4−ジメチル−2,6−ジニトロフェニ
ルアミン及び1,2−ジメチル−3,5−ジニトロベン
ゼンを製造した。
ルアミンの製造 1,2−ジメチル−3,5−ジニトロベンゼン(上記の
図式に準じて製造した)2.5gを、N2雰囲気下、氷
酢酸(Mallinckrodt)25mlに溶解して還流加熱した。
熱源を取り除き、鉄2.13gを一度に加えた。初期の
激しい反応後、混合物を10分間還流加熱してから室温
まで放冷した。反応混合物をセライトを助剤として濾過
し、酢酸エチルで洗った。濾液を減圧下に濃縮し、残留
物を酢酸エチルに溶解してセライトを助剤として再び濾
過し、濾液を重炭酸ナトリウム飽和溶液そして飽和に近
い塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで
乾燥して溶媒を留去した後、2,3−ジメチル−5−ニ
トロフェニルアミン1.41gを得た。
リデンアミノ)−2,3−ジメチルフェニル〕メタンス
ルホンアミドの製造 実施例6に記載の方法に準じ、但し上記の2,3−ジメ
チル−5−ニトロフェニルアミンを原料として用い、mp
253.6−255.2℃のN−〔5−(イミダゾリジ
ン−2−イリデンアミノ)−2,3−ジメチルフェニ
ル〕メタンスルホンアミド(R3 4=H、R3 5及びR3 6=
CH3)を製造した。
3−メチルフェニル〕メタンスルホンアミドの製造
記載の方法によりp−トルイジンから製造した)2.8
5g(15.6mmol)及び10%Pd/Cの1.65g
(1.56mmol)の混合物を無水エタノール50mlに加
え、水素ガスの気流中、20時間水素化した。反応混合
物を濾過(Whatman GF/F)し、エタノールを減圧下に留
去して薄黄色の油状物質を得、これを次の工程に直接使
用した。
アミノ−5−メチルベンゼンの製造
(1.53mmol)をピリジン35mlに溶解し、得られた
溶液を0℃に冷却した。この溶液に、メシルクロリド
(Aldrich)1.53g(1.32mmol)を滴下し、室
温まで昇温させた。14時間撹拌した後、溶媒を減圧下
に留去した。残留物を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽
出した。抽出液をMgSO4で乾燥して濃縮し、橙赤色
の固体2.7gを得た。粗生成物をメタノールに溶解し
てSiO2に予め吸着させ、SiO2の200gを用いた
クロマトグラフィーに付し、45%酢酸エチル/ヘキサ
ンで溶出して生成物(Me=CH3)0.41gを得
た。
リデンアミノ)−3−メチルフェニル〕メタンスルホン
アミドの製造 実施例6に記載の方法に準じ、但し1−N−メタンスル
ホンアミド−3−アミノ−5−メチルベンゼンを原料と
して用い、mp54〜77℃のN−〔5−(イミダゾリジ
ン−2−イリデンアミノ)−3−メチルフェニル〕メタ
ンスルホンアミド(R3 4=H、R3 5=H、R3 6=C
H3)を製造した。
3−クロロフェニル〕メタンスルホンアミドの製造 実施例6Hに記載の方法に準じ、但し5−クロロ−1,
3−フェニレンジアミンを原料として用い、mp232.
9〜233.7℃のN−〔5−(イミダゾリジン−2−
イリデンアミノ)−3−クロロフェニル〕メタンスルホ
ンアミドを製造した。
3−メトキシフェニル〕メタンスルホンアミドの製造 実施例6Hに記載の方法に準じ、但し3,5−ジニトロ
アニソールを原料として用い、mp219.3〜219.
7℃のN−〔5−(イミダゾリジン−2−イリデンアミ
ノ)−3−メトキシフェニル〕メタンスルホンアミドを
製造した。
5−イソプロピル−2−メチルフェニル〕メタンスルホ
ンアミドの製造 実施例6Hに記載の方法に準じ、但し5−イソプロピル
−2−メチル−1,3−ジニトロベンゼンを原料として
用い、mp231.8〜232.3℃のN−〔3−(イミ
ダゾリジン−2−イリデンアミノ)−5−イソプロピル
−2−メチルフェニル〕メタンスルホンアミドを製造し
た。
フェニル〕メタンスルホンアミドの製造
ルメトキシ)フェニル〕メタンスルホンアミド
−1−トリチル−1H−イミダゾールの製造 テトラヒドロフラン(THF)40mlに溶解したジエチ
ルアゾジカルボキシレート2.1mlの溶液に、(1−ト
リチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール
(J. Med. Chem. (1977) 20: 721に記載の方法で製造し
た)2.23g及び3−ニトロフェノール2gを加え
た。この混合物に、THF60mlに溶解したトリフェニ
ルホスフィン3.44gの溶液を0℃で滴下した。反応
混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣
をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル/ヘキサン(40:60)で溶出して4−(3−
ニトロフェノキシメチル)−1−トリチル−1H−イミ
ダゾール2gを得た。
ール−4−イルメトキシ)フェニルアミンの製造 4−(3−ニトロフェノキシメチル)−1−トリチル−
1H−イミダゾール(上記)1.5gと10%Pd/C
の0.18gの混合物を、酢酸エチル60mlとエタノー
ル30mlの混合溶媒に加え、水素の1気圧で一夜水素化
した。反応混合物をセライトを助剤として濾過し、濾液
を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッ
シュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘ
キサン(40:60)で溶出して3−(1−トリチル−
1H−イミダゾール−4−イルメトキシ)フェニルアミ
ン0.6gを得た。
ミダゾール−4−イルメトキシ)フェニル〕メタンスル
ホンアミドの製造 3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イルメ
トキシ)フェニルアミン(上記)0.7g及びメタンス
ルホニルクロリド0.3mlの混合物を、ピリジン12ml
に加え、室温で一夜撹拌した。ピリジンを減圧下に留去
し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水、そして食塩
水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去し
た後、N−〔3−(1−トリチル−1H−イミダゾール
−4−イルメトキシ)フェニル〕メタンスルホンアミド
0.7gを得た。
−イルメトキシ)フェニル〕メタンスルホンアミドの製
造 N−〔3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−
イルメトキシ)フェニル〕メタンスルホンアミド(上
記)0.63g及び1N HClの10mlの混合物を、ア
セトニトリル10mlに加え、室温で一夜撹拌した。溶媒
を留去し、残留物に炭酸カリウム飽和溶液を加えてpHを
塩基性に調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出
し、抽出液を食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒の留去後、残渣をシリカゲルを用いたクロマト
グラフィーに付し、メタノール(2%NH4OHを含
む)/ジクロロメタン(7:93)で溶出してN−〔3
−(1H−イミダゾール−4−イルメトキシ)フェニ
ル〕メタンスルホンアミドを得た。この化合物を1Mシ
ュウ酸・エーテル溶液で処理することによってmp178
〜180℃のN−〔3−(1H−イミダゾール−4−イ
ルメトキシ)フェニル〕メタンスルホンアミド・シュウ
酸塩に変換した。
ンアミノ)フェニル〕メタンスルホンアミドの製造
−2−イリデンアミノ)フェニル〕メタンスルホンアミ
ド
ノ−2−メチルフェニル)メタンスルホンアミド(実施
例6第1部)1.5gの溶液に、2−クロロエチルイソ
シアナート0.7mlを0℃で滴下した。反応混合物を徐
々に室温まで昇温させ、一夜撹拌した。沈殿物を濾取し
てTHFで洗い、乾燥してN−{3−〔3−(2−クロ
ロエチル)ウレイド〕−2−メチルフェニル}メタンス
ルホンアミド1.8gを得た。この化合物1.7gをア
セトニトリル100mlに溶解し、フッ化カリウム(40
重量%)・アルミナ3.5gを加えた。この混合物を8
0℃に8時間加熱して濾過し、メタノールで洗った。濾
液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロ
メタン(5:95)で溶出してN−〔2−メチル−3−
(オキサゾリジン−2−イリデンアミノ)フェニル〕メ
タンスルホンアミドを得た。実施例7第4部に記載の方
法に準じ、この化合物をmp124〜140℃のシュウ酸
塩0.5gに変換した。
1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)フェニルスル
ファミド塩酸塩の製造
−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)
フェニルスルファミド塩酸塩
ノメトキシフェニル)スルファミドの製造 THFの35mlに溶解した(3−アミノフェノキシ)ア
セトニトリル(実施例1)1.5g及びトリエチルアミ
ン3.22mlの溶液に、ジメチルスルファモイルクロリ
ド4.2mlを10分かけて滴下した。室温で1時間撹拌
した後、溶媒を留去し、残留物をジクロロメタンと水と
の間に分配した。有機層を5%HCl溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリ
カゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル/ジクロロメタン(10:90)で溶出して
N,N−ジメチル−N′−(3−シアノメトキシフェニ
ル)スルファミド1.11gを得た。
(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメ
トキシ)フェニルスルファミド塩酸塩の製造 実施例1に記載の方法に準じ、N,N−ジメチル−N′
−(3−シアノメトキシフェニル)スルファミドからmp
198.5〜201℃のN,N−ジメチル−N′−〔3
−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル
メトキシ)フェニル〕スルファミド塩酸塩を製造した。
−イミダゾール−2−イルメチル)インドール塩酸塩の
製造
トキシインドールの製造
l(11mmol)を、無水THFの10mlに溶解した6−
カルボメトキシインドール(Batcho, et al., Org. Syn
th.Coll. 7: 34の方法によって製造した)876mg(5
mmol)の−78℃に冷却した溶液に滴下した。30分間
撹拌した後、MeSO2Cl(Me=CH3)1.47ml
を加え、この混合物を一夜撹拌してから水100ml中に
注加し、CH2Cl2(2×75ml)で抽出した。抽出液
を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ロータリエ
バポレーターを用いて溶媒を濃縮し、淡褐色の固体を得
た。この固体をシリカゲルを用いたフラッシュカラムク
ロマトグラフィーに付し、20%酢酸エチル/ヘキサン
で溶出してN−メタンスルホニル−6−カルボメトキシ
インドール510mgを得た。
シメチルインドールの製造
ニル−6−カルボメトキシインドールの溶液(上記)1
0mlを0℃に冷却し、1Mリチウムアルミニウムヒドリ
ド・THF溶液2.57ml(2.57mmol)を滴下し
た。30分後、水0.5mlを滴下して加え、続いて1.
0M NaOH溶液0.5mlを加えた。セライトを加え
て、この混合物を目の粗いガラス漏斗を用いて濾過し
た。固形物を酢酸エチル20mlで洗浄し、濾液を減圧下
に濃縮した。濃縮物をトルエンに溶解してシリカゲルカ
ラムに載せ、フラッシュクロマトグラフィーに付し、2
0〜30%酢酸エチル/ヘキサンを用いて勾配溶出し、
N−メタンスルホニル−6−ヒドロキシメチルインドー
ル370mg(収率80%)を白色固体として得た。
チルインドールの製造
ンスルホニル−6−ヒドロキシメチルインドール(上
記)340mg(1.51mmol)及びトリフェイルホスフ
ィン(Ph3P)415mg(1.58mmol)の溶液を0
℃に冷却し、無水CH2Cl2の3mlに溶解した四臭化炭
素551mg(1.66mmol)の溶液を、注射筒(CH2
Cl2の2mlで濯ぎ落し)を用いて滴下した。反応混合
物を室温まで昇温させ、4時間後、ロータリエバポレー
ターにより溶媒を留去した。得られた紫色の油状物質を
シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーに付し、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、N−
メタンスルホニル−6−ブロモメチルインドール290
mg(収率67%)を無色の油状物質として得、この油状
物質は放置すると固化した。
チルインドールの製造
ホニル−6−ブロモメチルインドール(上記)280mg
(0.97mmol)の溶液に、水1mlを加え、次いでNa
CNの52mg(1.07mmol)を加えた。この混合物を
室温で9日間撹拌した。反応混合部物を酢酸エチル30
mlで希釈して水10mlで洗い、水層を酢酸エチル30ml
で抽出した。抽出液を併せ、食塩水で洗い、NaSO4
で乾燥して濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、40%酢酸
エチル/ヘキサンで溶出し、所望のN−メタンスルホニ
ル−6−シアノメチルインドール216mg(収率95
%)を得た。
ル)アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩の製造
2Cl2の5mlに溶解したN−メタンスルホニル−6−シ
アノメチルインドール(上記)192mg(0.82mmo
l)の溶液を0℃に冷やし、HClガスを1分間通気し
た。反応フラスコを密封し、室温まで昇温させた。36
時間撹拌した後、揮発性成分を留去し、泡状の白色固体
を得、精製することなく次の反応に使用した。
−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)イ
ンドール塩酸塩の製造
メタンスルホニルインドリル)アセトイミド酸エチルエ
ステル塩酸塩(上記)0.26gの溶液に、エチレンジ
アミン82μl(1.23mmol)を加え、この混合物を
室温で18時間撹拌した。シリカゲル5gを加え、混合
物をロータリエバポレーターで乾燥した。得られた粉末
をシリカゲルカラムに載せ、酢酸エチル/メタノール/
イソプロピルアミン(85:10:5)で溶出し、N−
メタンスルホニル−6−(4,5−ジヒドロ−1H−イ
ミダゾール−2−イルメチル)インドール161mgを得
た。この生成物をメタノール1.5mlに溶解し、1.0
M HCl・ジエチルエーテル溶液1.5mlを加えた。溶
媒をロータリエバポレーターを用いて留去し、生成物を
−4℃に冷却し、得られた結晶をアセトンで洗浄して乾
燥した後、N−メタンスルホニル−6−(4,5−ジヒ
ドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)インドー
ル塩酸塩210mgを得た。
デンアミノ)インドール塩酸塩の製造
ンドールの製造
ル1.62g(10.0mmol)の溶液に、−78℃でN
aN(TMS)2・THF溶液12ml(12mmol)を加
えた。20分後、MeSO2Clの1.37g(12.
0mmol)を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、1
時間後に濾過した。濾取した固形物に含水メタノール3
0mlを加えて沸騰し、再び濾過した。一定の重量になる
まで真空乾燥した後、生成物2.07g(収率86%)
を得た。
ンドールの製造
ール(上記)2.52g(10.5mmol)及び酸化白金
119mg(0.52mmol)の混合物をメタノール100
ml中に加え、パール装置を用い、一定の圧(初期水素
圧:42psi)が得られるまで約1時間水素化した。触
媒を濾去し(Whatman GF/F 濾紙)、濾液をロータリー
エバポレーターで濃縮してN−メタンスルホニル−6−
ニトロインドールを油状物質として得た。この油状物質
はアルゴン雰囲気下に放置すると固化した。
ゾリジン−2−イリデンアミノ)インドール塩酸塩の製
造
照:実施例6A)3.82gに、1MNaOH溶液50m
lを加え、CH2Cl2(3×20ml)で直ちに抽出し
た。抽出液をK2CO3で乾燥し、溶媒を傾瀉した。イソ
プロパノール10mlを加え、CH2Cl2を減圧下に留去
した。生成したイソプロパノール溶液を、イソプロパノ
ール10mmolに溶解したN−メタンスルホニル−6−ア
ミノインドール2.02g(9.61mmol)の還流溶液
に加えた。この混合物を3時間還流し、冷やして減圧下
に濃縮した。粗生成物の一部800mgをMeOH/H2
O(5:1)に溶解し、次いでシリカゲル10gを加え
た。この混合物を減圧下に乾燥し、得られた粉末をシリ
カゲルカラムに載せ、酢酸エチル/MeOH/iPr
(iPr=イソプロピル)NH2(93:5:2)で溶
出した。得られた白色固体をMeOHの4mlに懸濁し、
1.0M HCl・エーテル溶液3mlを加えた。固体は溶
解し、混合物を氷浴で冷やした後に形成した沈殿を濾取
し、mp167.6〜170.6℃のN−メタンスルホニ
ル−6−(イミダゾリジン−2−イリデンアミノ)イン
ドール塩酸塩590mgを得た。
ドール−1−スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩の製造
ンスルホニルクロリドの代わりにN,N−ジメチルスル
ファモイルクロリドを原料として用い、6−ニトロイン
ドール(Lancaster)からmp192.4〜193.0℃
の6−(1−イミダゾリジン−2−イリデンアミノ)イ
ンドール−1−スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩を製造
した。
スルホニル)−1H−インドール−6−イル〕アミンの
製造
ンスルホニルクロリドの代わりにプロピルスルホニルク
ロリドを原料として用い、6−ニトロインドール(Lanc
aster)から、mp212.6〜213.1℃のイミダゾ
リジン−2−イリデン〔1−(プロパン−1−スルホニ
ル)−1H−インドール−6−イル〕アミンを製造し
た。
ルメトキシ)−1−メタンスルホニル−1H−インドー
ルの製造
ール−6−オールの製造
9: 4968の方法によって製造したN−メタンスルホニル
−6−アミノインドール2.10g(10.0mmol)を
水40mlに懸濁し、氷浴中で冷却した。濃硫酸3mlを徐
々に滴下した後、混合物を室温まで昇温させ、5分後、
再び0℃に冷やした。水10mlに溶解したNaNO2(M
allinckrodt)0.76g(11.0mmol)の溶液を徐
々に加え、生成した泡状物質にエタノール10mlを加え
た。この混合物を、水75mlに溶解したCuSO4(J.
T. Baker)16.0g(0.1mol)の沸騰溶液に少量
ずつ加えた。15分後、反応混合物を冷やし、形成した
褐色固体をガラス製撹拌棒で破砕した。NaHCO3を
加えて反応混合物を中和し、生成物を酢酸エチル(2×
100ml)で抽出した。抽出液を無水MgSO4で乾燥
して濃縮し、1−メタンスルホニル−1H−インドール
−6−オール1.62gを褐色油状物質として得、精製
することなく次の反応に使用した。
ール−6−イルオキシ)アセトニトリルの製造
メタンスルホニル−1H−インドール−6−オール1.
62g(7.7mmol)の溶液に、CaCO3(Aldrich)
7.5g(23.0mmol)を加えた後、ブロモアセトニ
トリル1.85g(15.4mmol)を加えて一夜撹拌し
た。反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を食塩水で洗ってから無水MgSO4で
乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。
濃縮物をSiO2を用いたクロマトグラフィーに付し、
30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して(1−メタンス
ルホニル−1H−インドール−6−イルオキシ)アセト
ニトリル780mg(1−メタンスルホニル−1H−イン
ドール−6−オールからの収率37%)を得た。
ダゾール−2−イルメトキシ)−1−メタンスルホニル
−1H−インドールの製造
−6−イルオキシ)アセトニトリル0.78g(3.1
2mmol)を無水CH2Cl2の5mlに溶解した。この溶液
に無水エタノール2mlを加え、得られた溶液を0℃に冷
却してHClガスを1分間通気した。この混合物を密封
し、室温で24時間放置した。揮発性物質を減圧下に留
去し、得られた泡状物質を無水メタノール5mlに溶解
し、エチレンジアミン0.38g(6.24mmol)を滴
下して加えた。8時間後、溶媒を留去し、粗生成物をS
iO2を用いたクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
/メタノール/イソプロピルアミン(93:5:3)で
溶出して遊離の塩基520mgを得た。この塩基をアセト
ンに溶解し、1M HCl・エーテル溶液6mlを滴下して
加えた後、生成した結晶性の塩を溶媒を傾瀉して単離し
た。mp135.4〜136.3℃の6−(4,5−ジヒ
ドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−1−
メタンスルホニル−1H−インドール塩酸塩540mg
(収率52%)を得た。
−3−ブロモ−1H−インドール−6−イル)アミン塩
酸塩の製造
製造
トロインドール(Lancaster)2.0g(12.33mmo
l)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド2.31g
(12.95mmol)を加えた。18時間後、溶媒を留去
し、固体の残渣をシリカゲル200gを用いたクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(2:1)で
溶出して3−ブロモ−6−ニトロインドール2.62g
(収率88%)を黄色固体として得た。
6−ニトロ−1H−インドールの製造
0g(6.22mmol)を無水THFの10mlに溶解し、
この溶液を−78℃に冷やした。1.0M NaN(TM
S)2・THF溶液7.5ml(7.5mmol)を滴下し、
濃紅色の溶液を生成した。メタンスルホニルクロリド
0.71g(6.22mmol)を滴下して濃紅色を消去し
た。反応混合物を室温まで昇温させ、2時間後、水中に
注加して酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水MgSO
4で乾燥して濃縮した。得られた固体の濃縮物をアセト
ン5mlを加えて沸騰させた後、アセトンをピペットで除
去して生成物1.55g(収率78%)を得た。 3.1−メタンスルホニル−3−ブロモ−6−アミノ−
1H−インドール
ホニルインドール1.15g(3.67mmol)をエタノ
ール40mlと水10mlの混液に懸濁し、塩化第一スズ2
水和物8.29g(36.7mmol)を加え、この混合物
を72時間撹拌した。CO2の発生が止むまでNaHC
O3飽和水溶液を加えた。反応混合物をセライトを助剤
として濾過し、固形物をメタノールで数回洗浄した。濾
液から溶媒を減圧下に留去し、生成した水性残留物を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水M
gSO4で乾燥して濃縮し、生成物680mg(収率64
%)を得、精製することなく次の反応に使用した。
メタンスルホニル−3−ブロモ−1H−インドール−6
−イル)アミン塩酸塩の製造
ールからN−メタンスルホニル−6−(イミダゾリジン
−2−イリデンアミノ)インドール塩酸塩の製造に準
じ、N−メタンスルホンアミド−3−ブロモ−6−アミ
ノインドールからmp243〜244.6℃のN−メタン
スルホニル−6−(イミダゾリジン−2−イリデンアミ
ノ)−3−ブロモインドール塩酸塩を製造した。
−3−メチル−1H−インドール−6−イル)アミン塩
酸塩の製造
ル)メタンスルホンアミドの製造
−2−アミノブロモベンゼン1.6g(7.37mmol)
及びトリエチルアミン1.86g(18.43mmol)の
溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド1.2
6g(18.43mmol)を加えた。混合物を室温まで昇
温させ、72時間撹拌した後、1M HCl溶液50ml中
に注加して酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。抽
出液を食塩水で洗い、無水MgSO4で乾燥して濃縮し
た。濃縮物をメタノール10mlに溶解し、3MNaOH
溶液10mlを加えて一夜撹拌した。メタノールを減圧下
に留去した後、水10mlに溶解し、この溶液をCH2C
l2の50mlで洗浄した。水層に濃塩酸を滴下して加えp
H1の酸性にし、生成物を酢酸エチル(2×75ml)で
抽出した。抽出液を無水MgSO4で乾燥して濃縮し、
N−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)メタンスルホ
ンアミド2.46gを得た。
ニトロフェニル)メタンスルホンアミドの製造
(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)メタンスルホンア
ミド1.66g(5.62mmol)及び炭酸セシウム5.
49g(16.86mmol)の混合物に、臭化アリル1.
36g(5.62mmol)を加え、この混合物を2時間還
流加熱した。反応混合物を冷やしてから水中に注加し、
生成物を酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。抽出液
を無水MgSO4で乾燥して濃縮し、N−アリル−N−
(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)メタンスルホンア
ミド1.88gを得、精製することなく次の反応に使用
した。
6−ニトロ−1H−インドールの製造
554の方法により、N−アリル−N−(2−ブロモ−5
−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド2.45g
(7.31mmol)、酢酸パラジウム83mg(0.37mm
ol)、トリ−o−トリルホスフィン222mg(0.73
mmol)及びジイソプロピルエチルアミン1.42g(1
1.0mmol)の混合物を、トルエン10ml中で18時間
還流加熱した。反応混合物を冷やしてから、目の細かい
Whatmanガラス繊維濾紙を通して濾過した。濾液を酢酸
エチル100mlで希釈し、1M HCl溶液50mlそして
食塩水で順次洗浄した。抽出液を無水MgSO4で乾燥
して濃縮した。粗生成物をアセトンに溶解し、シリカゲ
ル10gを加えて溶媒を減圧下に留去した。生成した粉
末をシリカゲルカラム110g上に載せ、25%酢酸エ
チル/ヘキサンで溶出して1−メタンスルホニル−3−
メチル−6−ニトロ−1H−インドール1.17g(収
率63%)を得た。
6−アミノ−1H−インドールの製造
ニトロ−1H−インドール1.17g(4.60mmol)
及び酸化白金52mg(0.23mmol)の混合物を無水エ
タノール20mlに加え、水素ガスの雰囲気下、室温で1
2時間撹拌した。この混合物を目の細かいWhatmanガラ
ス繊維濾紙を通して濾過して触媒を濾去し、エタノール
を減圧下に留去した後、1−メタンスルホニル−3−メ
チル−6−アミノ−1H−インドールを定量的に得た。
(1−メタンスルホニル−3−メチル−1H−インドー
ル−6−イル)アミン塩酸塩の製造
ジン−2−イリデンアミノ)インドール塩酸塩の製造に
準じ、1−メタンスルホニル−3−メチル−6−アミノ
−1H−インドールからmp236.4〜236.7℃の
イミダゾリジン−2−イリデン−1−メタンスルホニル
−3−メチル−1H−インドール−6−イル)アミン塩
酸塩を製造した。
ニル−3−クロロ−1H−インドール−6−イル)アミ
ン塩酸塩の製造 イミダゾリンジン−2−イリデン−(1−メタンスルホ
ニル−3−ブロモ−1H−インドール−6−イル)アミ
ン塩酸塩の製造のための実施例11Dに記載の方法に準
じ、但しN−ブロモスクシンイミドの代わりにN−クロ
ロスクシンイミドを原料として用い、mp232.5〜2
34.0℃のイミダゾリンジン−2−イリデン−(1−
メタンスルホニル−3−クロロ−1H−インドール−6
−イル)アミン塩酸塩を製造した。
ニル−3−シアノ−1H−インドール−6−イル)アミ
ン塩酸塩の製造 イミダゾリンジン−2−イリデン−(1−メタンスルホ
ニル−3−ブロモ−1H−インドール−6−イル)アミ
ン塩酸塩の製造のための実施例11Dに記載の方法に準
じ、但しN−ブロモスクシンイミドの代わりに、Mehta,
et al., Synthesis (1978) 374に記載の方法によるク
ロロスルホニルイソシアナートを原料として用い、mp1
99〜199.5℃のイミダゾリンジン−2−イリデン
−(1−メタンスルホニル−3−シアノ−1H−インド
ール−6−イル)アミン塩酸塩を製造した。
分配した;1カプセルは1日当たりの総投与量にほぼ等
しい。
粒とする。次いで、組成物を乾燥し、適当な錠剤製造機
を用いて(活性化合物20mgを含む)錠剤を形成させ
た。
分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を
等張にする。残りの注射用蒸留水を加えて溶液を重量に
近付け、0.2μ膜フィルターを通して濾過し、滅菌条
件下に包装した。
gを含む型に注加する。
60℃に加熱する。次いで、60℃で激しく撹拌しなが
ら十分な量の水を加えて、成分を乳剤とし、更に水を適
宜加えて100gとする。
懸濁液は、点鼻用スプレー剤として作られる。この製剤
は、微晶質のセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、デキストロースなどのような不活性成分を
含んでいてもよい。pHを調整するのに塩酸を加えること
ができる。点鼻用スプレー剤は、一般に、1作動当たり
50〜100マイクロリットルを噴霧する点鼻スプレー
計量ポンプを経て噴霧される。典型的な投薬時間割は、
4〜12時間毎に2〜4回の噴霧である。
り、Sigma Chemical Co., (St. Louis, MO, U.S.A.)
の製品である。 A.生体外での評価 雄の白色ニュージーランドウサギ(3〜3.5kg)及び
スプラ−7−ドーリーラット(250〜400g)を、
CO2窒息によって安楽死させた。膀胱(ウサギ)又は
大動脈(ラット)を摘出して異質の組織を切除し、組織
を酸素飽和クレブス液(mM:NaCl、118.5;N
aHCO3、25;デキストロース、5;KCl、4.
8;CaCl2、2.5;MgSO4、1.2及びKH2
PO4、1.2)中に保存した。コカイン(30μM)、
コルチコステロン(30μM)、アスコルビン酸(10
0μM)、インドメタシン(10μM)、及びプロプラノ
ロール(1μM)をクレブス液に加えて、それぞれ、ニ
ューロンの取り込み、ニューロン外の取り込み、カテコ
ールアミンの自動酸化、プロスタノイド合成、及びβ−
アドレナリン受容体を遮断した。α2−アドレナリン受
容体拮抗薬のイダゾキサン(0.3μM、Research Bioc
hemicals, Inc., Natick, MA, U.S.A.)及びカルシウム
チャネル拮抗薬のニトレンジピン(1μM、Research Bi
ochemico International, Natick, MA, U.S.A.)を、そ
れぞれウサギ及びラットの試験のためにクレブス液に加
えた。長さ約0.8〜1.2cm、幅が2〜3mmの膀胱頚
部の条片(ウサギ)及び、可能な限り心臓の近くから切
除した、幅が約3mmの大動脈輪(ラット1頭当たり2〜
4)を、1の静止張力で水ジャケットを取り付けた組織
浴中に懸垂した。組織を34℃に維持し、酸素/二酸化
炭素の混合ガスを連続的に通気した。
たし、ノルエピネフリンに対する最初の累積濃度−効果
を構成する前に60分間洗浄した。次いで、試験作用薬
に対する二次の濃度−効果曲線を構成する前に、組織を
60分間洗浄した。半分の最大反応(pEC5 0)及び内
因性の活性(ノルエピネフリンと比較して)を生ずる濃
度を記録した。標準及び本発明の代表的な化合物につい
ての結果を測定した。この発明の代表的な化合物は、こ
の評価試験で活性を示した。
尿道/血圧モデル 雌のユカタンミニブタ(12〜35kg;10ヵ月令以
上)を、ケタミン(Aveco Co., Ft. Dodge, IA, U.S.
A.)で麻酔した後、ペントバルビタール(ScheringPlou
gh Animal Health Corp., Kenilworth, N.J., U.S.A.)
を投与した。加圧帯を付けた気管内チューブを気管に配
置し、陽圧下に部屋の空気でブタを機械的に呼吸させ
た。右又は左の大腿動脈及び静脈を分離してカニューレ
を挿入した。大腿動脈に挿入した2個のカニューレのう
ちの一つを、注入ポンプを経てペントバルビタール(5
−20mg/kg/hr)を注入するのに使用した。第二のカニ
ューレを、試験化合物を投与するのに使用した。大腿動
脈に挿入したカニューレを、動脈血圧を測定するために
血圧トランスデューサー(Gould/Statham Sprectamed P
23シリーズ)に接続した。針電極を皮下に装着して心電
図(ECG)の標準肢誘導IIを記録し、心搏数をECG
のR−波によって誘発されるタコメーターでモニターし
た。体温を熱水毛布(Aquamatic hot water blanket, K
-20)で維持し、直腸温度を遠隔温度計(YSI Tele Ther
mometer, 43TA)で連続的にモニターした。
尿管にカニューレを挿入した。膀胱を空にし、水を充填
したバルーンカテーテル(PE-190管材料に接続したラテ
ックスコンドームの貯蔵先端部)を外圧トランスデュー
サーに取り付け、穿刺切開により膀胱を経て挿入した。
バルーンカテーテルは尿道に進められ、絹の結紮糸で確
保した。バルーンの正しい配置は、バルーンを拡張し収
縮する時に尿道を触診して立証した。
tat Profile 3の血液ガス分析器によって分析した)及
びpHを、呼吸速度、呼吸量、及び/又は終末呼気陽圧を
調整することによって正常な範囲内に調整した。尿道内
圧は、バルーンを膨張又は収縮させることによって適切
なベースライン(20〜40cmH2O)に調整した。3
0分の安定化期間の後、β−アドレナリン受容体拮抗薬
(プロプラノロール;100μg/kg、静注)、非選択的
なα2-アドレナリン受容体拮抗薬〔8aR−(8aa,
12aa,13aa)〕−N−〔3−〔(5,8a,
9,10,11,12a,13,13a−オクタヒドロ
−3−メトキシ−6H−イソキノール〔2,1−g〕
〔1,3〕ナフチリジン−12(8H)−イル)スルホ
ニル〕プロピル〕メタンスルホンアミド(300μg/k
g、静注、例えば、本発明の化合物には、Clark et al.
により欧州特許申請書第524004 A1号明細書に
記載された方法によって製造される)、及び神経節拮抗
薬(クロリソンダミン;200μg/kg、静注、米国特許
第3,025,294号明細書に記載の方法によって製
造される)で、ブタを予め処置した。1回のフェニルエ
フリン(10μg/kg、静注)投与は、尿道及び血圧の反
応を立証した。この反応がベースラインに戻った後、多
回増量のアゴニストを静注で投与し、各投与後の最高の
尿道内及び心拡張期血圧の反応を記録した。投与間の間
隔は、5〜120分と異なり、次の投与を行う前に反応
をベースラインに戻した。各試験の終わりに、ペントバ
ルビタールの致死量を注射してブタを安楽死させた。標
準化合物及びこの発明の代表的な化合物に対する尿道内
と心拡張期血圧の最高の反応を測定した。この評価試験
において、この発明の化合物は活性を示した。
道/血圧モデル 雌のユカタンミニブタ(12〜35kg;10ヵ月令以
上)を、外科手術の前1週間、つり上げ機内で静かに休
止するように馴致した。つり上げに馴れたブタだけを試
験に使用した。無菌の状態下にブタを外科手術に備えさ
せた。遠隔測定装置(Data Science International, S
t. Paul, MN, U.S.A.、モデルTA11PAD-70)を、右外側
の腸骨動脈中に挿入し、腹部大動脈内に挿入した装置の
カニューレポートと共にブタに移植した。装置の伝達部
分を、カニューレの挿入点に極めて接近して皮膚下に作
り出した凹みに置いた。ケイ素製カテーテルと共に脈管
接触ポート(Sims Deltec, St. Paul, MN, U.S.A.)
を、テスト化合物の静脈内投与のために移植した。カテ
ーテル部分を、肩領域の皮下の出入口を用いて左又は右
の頚静脈中に挿入した。歪み計トランスデューサー(SF
Products, Madison, WI,U.S.A.)を尿道に縫合し、ワ
イヤーを背側の体外に出した。外科手術からの回復のた
めに、ブタに少なくとも1週間を考慮した。
初のフェニルエフリン(10μg/kg、静注)投与前に安
定化し、脈管接触ポートにおける針の配置及びテレメト
リー及び歪み計の消息子の較正を立証した。尿道張力及
び血圧がベースラインの値に戻った後、フェニルエフリ
ンに対する非累積の用量−反応曲線を構成した。投与間
の間隔は5〜120分と異なるが、血圧をベースライン
レベルに戻した。ベースラインに戻った最後の投与の6
0分後、テスト化合物に対する二次の非累積曲線を構成
した。テスト化合物に対する反応は、フェニルエフリン
で得られた最高の反応の百分率として表した。この発明
の化合物は、この評価試験で活性を示した。
で、鼻粘膜組織を周囲の組織から分離し、条片に切断し
た。各条片を、次の組成物を含むクレブス液中で、1g
の静止張力の下で10ml容組織浴中に懸垂した:(m
M):NaCl、118.5;NaHCO3、25;デキ
ストロース、5;KCl、4.8;CaCl2、1.2
5;MgSO4、1.2及びKH2PO4、1.2。クレ
ブス液はまた、コカイン(30μM);コルチコステロ
ン(30μM);プロプラノロール(1μM);インドメ
タシン(10μM)及びアスコルビン酸(100μM)を
含み、それぞれ、ニューロン及びニューロン外の取り込
み、β−アドレナリン受容体、プロスタノイド合成、及
びカテコールアミンの自動酸化を遮断した。浴を37℃
に維持し、95%O2/5%CO2を連続的に通気した。
組織を1時間平衡させ、張力を再調整して1gの静止張
力を維持し、そして組織を10分毎にクレブス液で洗浄
した。次いで、浴内に直接投与することにより、条片を
ノルエピネフリン(10μM)の濃い濃度に暴露した。
5分毎に30分間又は1gのベースライン張力が各組織
で維持されるまで、組織を洗浄した。
は、浴中へのノルエピネフリンの直接投与によって構成
された。最高の反応が得られた後、最初の30分間は5
分毎そして次の1時間は15分毎に組織を洗浄した。次
いで、二次の累積濃度−効果曲線を、ノルエピネフリン
(拮抗薬の存在又は不存在下に)又は試験の作用薬のい
ずれかにより構成した。
絶食させ、ナトリウムペントバルビタール(33mg/k
g、静注)で麻酔した。折り返しをつけた内管チュウブ
を気管に入れ、動物を室内空気で呼吸させた。右大腿の
動脈と静脈を分離し、二つのポリエチレンカニューレを
大腿静脈に挿入した。カニューレの一つは、注入ポンプ
を経てナトリウムペントバルビタール(5mg/kg/hr)を
注入するのに用い、麻酔を維持した。第二のカニューレ
は、その先端が麻酔カニューレの先端を越えて持ち上げ
られ、化合物を投与するのに用いた。液体を充填したカ
ニューレを大腿動脈に挿入し、大動脈血圧測定と血液ガ
ス分析用の血液検体の採血のために腹部大動脈内に進め
た。遠隔温度計直腸消息子を用い、体温をモニターし
た。
クスコンドームをカニューレの遠位の先端に添付するこ
とによって製造した)を外圧トランスデューサーに取り
付け、鼻腔内に約2.5インチの深さで右鼻孔を経て挿
入した。
ン(1μg/kg、静注)を投与し、鼻腔圧及び血圧の反応
を立証した。アミドエフリン(0.01〜10μg/kg、
静注)を5〜30分間隔で投与した。50〜60分後、
鼻腔圧及び血圧がベースラインに戻った時、アミドエフ
リン(時間制御)又は試験の作用薬を5〜30分間隔で
投与して二次曲線を構成した。最終の投与後、α1−及
び/又はα2−アドレナリン受容体拮抗薬を投与し、鼻
腔圧反応を伝達する受容体を決定した。試験期間中、生
理記録計を用い、血圧、心搏数、ECG、そして鼻腔圧
をモニターした。試験終了時、ナトリウムペントバルビ
タールの過量(5ml、389mg/ml)を静脈注射して動
物を屠殺した。
薬とのフェニルエフリン、及びα1 A−アドレナリン受容
体の選択的作用薬のアミドエフリンは、上記の評価試験
での活性であり、対照として使用した。
価試験で活性を示した。
Claims (20)
- 【請求項1】 下記式: 【化1】 (式中、 Aは、R1 q(R3R60N)m(Z)(NR2)nであり; m及びqは、それぞれ0又は1であるが、但しqが1で
ある場合には、mは0であり、そしてqが0である場合
には、mは1であり; Zは、C=O又はSO2であり; nは、1であるが、但しZがC=Oである場合には、m
は1であり; Xは、−NH−、−CH2−、−OCH2−であり; Yは、2−イミダゾリン、2−オキサゾリン、2−チア
ゾリン、又は4−イミダゾールであり; R1は、H、低級アルキル、又はフェニルであるが、但
しR1がHである場合には、mは1であり; R2、R3及びR60は、それぞれ独立して、H、低級アル
キル、又はフェニルであり; R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素、低
級アルキル、−CF3、低級アルコキシ、ハロゲン、フ
ェニル、低級アルケニル、ヒドロキシル、低級アルキル
スルホンアミド、又は低級シクロアルキル(ここで、R
2及びR7は、場合により、一緒になって、非置換若しく
は場合により置換された5−又は6−員環に2〜3個の
炭素原子のアルキレン又はアルケニレンを形成すること
ができ、ここで環上の場合による置換基は、ハロ、低級
アルキル、又は−CNであるが、但しR7がヒドロキシ
ル又は低級アルキルスルホンアミドである場合に、X
は、Yが2−イミダゾリンである場合に−NH−ではな
い)である)で表される化合物、又は製薬学的に許容し
うるその塩。 - 【請求項2】 Aが、(R1SO2NR2−)、(R3R60
NSO2NR2−)、又は(R3R60NCONR2−)(こ
こで、R1、R2、R3及びR60は、請求項1と同義であ
る)である、請求項1記載の化合物、又は製薬学的に許
容しうるその塩。 - 【請求項3】 下記式: 【化2】 (式中、 Xaは、−NH−、−CH2−、又は−OCH2−であ
り; Yaは、2−イミダゾリン、2−オキサゾリン、2−チ
アゾリン、又は4−イミダゾールであり; R8は、低級アルキル、フェニル、又は−NR14R15で
あり; R9、R14、及びR15は、それぞれ独立して、H又は低
級アルキルであり; R10、R11、R12、及びR13は、それぞれ独立して、水
素、低級アルキル、−CF3、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、フェニル、低級アルケニル、ヒドロキシル、低級ア
ルキルスルホンアミド、又は低級シクロアルキル(ここ
で、R9及びR13は、場合により、一緒になって、5−
又は6−員環に2〜3個の炭素原子のアルキレン又はア
ルケニレンを形成することができるが、但しR13がヒド
ロキシル又は低級アルキルスルホンアミドである場合
に、Xaは、Yaが2−イミダゾリンである場合に−NH
−ではない)である)で表される、請求項1又は2記載
の化合物、又は製薬学的に許容しうるその塩。 - 【請求項4】 下記式: 【化3】 (式中、 Ybは、2−イミダゾリンであり; R16は、低級アルキルであり; R17は、H又は低級アルキルであり; R18、R19、R20及びR21は、それぞれ独立して、水
素、低級アルキル、−CF3、低級アルコキシ、又はハ
ロゲンである)で表される、請求項1〜3のいずれか1
項記載の化合物、又は製薬学的に許容しうるその塩。 - 【請求項5】 下記式: 【化4】 (式中、 Ybは、2−イミダゾリンであり; R16は、低級アルキルであり; R34、R35、及びR36は、それぞれ独立して、H、C
l、Br、F、又は低級アルキルである)で表される、
請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物、又は製薬学
的に許容しうるその塩。 - 【請求項6】 下記式: 【化5】 (式中、 Ycは、2−イミダゾリン又は4−イミダゾールであ
り; R22は、低級アルキルであり; R23は、H又は低級アルキルであり; R24、R25、R26及びR27は、それぞれ独立して、水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、フェニ
ル、低級アルケニル、ヒドロキシル、又は低級アルキル
スルホンアミドである)で表される、請求項1〜3のい
ずれか1項記載の化合物、又は製薬学的に許容しうるそ
の塩。 - 【請求項7】 下記式: 【化6】 (式中、 Ycは、2−イミダゾリン又は4−イミダゾールであ
り; R22は、低級アルキルであり; R34、R35、及びR36は、それぞれ独立して、H、C
l、Br、F、又は低級アルキルである)で表される、
請求項6記載の化合物、又は製薬学的に許容しうるその
塩。 - 【請求項8】 下記式: 【化7】 (式中、 Ydは、2−イミダゾリン又は4−イミダゾールであ
り; R28は、低級アルキル又はフェニルであり; R29、R30、R31、R32及びR33は、それぞれ独立し
て、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、又
は低級シクロアルキルである)で表される、請求項1〜
3のいずれか1項記載の化合物、又は製薬学的に許容し
うるその塩。 - 【請求項9】 下記式: 【化8】 (式中、 Ydは、2−イミダゾリン又は4−イミダゾールであ
り; R28は、低級アルキルであり; R34、R35、及びR36は、それぞれ独立して、H、C
l、Br、F、又は低級アルキルである)で表される、
請求項8記載の化合物、又は製薬学的に許容しうるその
塩。 - 【請求項10】 下記式: 【化9】 (式中、 Xgは、−NH−、−CH2−、又は−OCH2−であ
り; Ygは、2−イミダゾリン、2−オキサゾリン、2−チ
アゾリン、又は4−イミダゾールであり; R55は、低級アルキル又はフェニルであり; R56は、非置換又は場合により置換されている5−若し
くは6−員環(ここで、環上の場合による置換基は、ハ
ロ、低級アルキル、又は−CNにより置換されている)
の一部を形成し、そしてR56は、−(CH2)k−(ここ
で、kは、1又は2である)、−CH=CH−、−CH
=CHCH2−、又は−CH2CH=CH−であり; R57、R58、及びR59は、それぞれ独立して、水素、低
級アルキル、−CF3、低級アルコキシ、ハロゲン、フ
ェニル、低級アルケニル、ヒドロキシル、低級アルキル
スルホンアミド、又は低級シクロアルキルである)で表
される、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物、又
は製薬学的に許容しうるその塩。 - 【請求項11】 下記式: 【化10】 (式中、 Xfは、−NH−、−CH2−、又は−OCH2−であ
り; Yfは、2−オキサゾリン又は2−チアゾリンであり; R48は、低級アルキルであり; R49は、H又は低級アルキルであり; R50、R51、R52、及びR53は、それぞれ独立して、水
素、低級アルキル、−CF3、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、フェニル、低級アルケニル、ヒドロキシル、低級ア
ルキルスルホンアミド、又は低級シクロアルキル(ここ
で、R49及びR53は、場合により、一緒になって、5−
又は6−員環に2〜3個の炭素原子のアルキレン又はア
ルケニレンを形成することができる)である)で表され
る、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物、又は製
薬学的に許容しうるその塩。 - 【請求項12】 下記式: 【化11】 (式中、 Xeは、−NH−、−CH2−、又は−OCH2−であ
り; Yeは、2−イミダゾリン、2−オキサゾリン、2−チ
アゾリン、又は4−イミダゾールであり; R41、R42、及びR47は、それぞれ独立して、水素、フ
ェニル、又は低級アルキルであり; R44、R45、R46、及びR47は、それぞれ独立して、水
素、低級アルキル、−CF3、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、フェニル、低級アルケニル、ヒドロキシル、低級ア
ルキルスルホンアミド、又は低級シクロアルキル(ここ
で、R42及びR47は、場合により、一緒になって、5−
又は6−員環に2〜3個の炭素原子のアルキレン又はア
ルケニレンを形成することができる)である)で表され
る、請求項1又は2記載の化合物、又は製薬学的に許容
しうるその塩。 - 【請求項13】 (N−〔3−(4,5−ジヒドロ−1
H−イミダゾール−2−イルメトキシ)フェニル〕−メ
タンスルホンアミド); (N−〔6−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−
イミダゾール−2−イルメトキシ)−2−メチル−フェ
ニル〕−メタンスルホンアミド); (N−〔6−ブロモ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−
イミダゾール−2−イルメトキシ)−2−メチル−フェ
ニル〕−メタンスルホンアミド); N−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−
2−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル)−メタ
ンスルホンアミド; N−(3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−
2−イルメチル)−2−メチル−フェニル)−メタンス
ルホンアミド; N−(3−(イミダゾリジン−2−イリデンアミノ)−
2−メチル−フェニル)−メタンスルホンアミド; N−(5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−
2−イルメチル)−2−メチル−フェニル)−メタンス
ルホンアミド; N−(2−フルオロ−5−(1H−イミダゾール−4
(5)−イルメトキシ)−フェニル)−メタンスルホン
アミド; N,N−ジメチル−N′−(3−(4,5−ジヒドロ−
1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)フェニル)−
スルホンアミド塩酸塩;及び (3−クロロ−クロロ−1−メタンスルホニル−1H−
インドール−6−イル)−イミダゾリジン−2−イリデ
ン−アミンから選択される、請求項1〜12のいずれか
1項記載の化合物、又は製薬学的に許容しうるその塩。 - 【請求項14】 下記式: 【化22】 (式中、Xは、−CH2−又は−OCH2−であり、そし
てR1、R4、R5、R6、及びR7は、請求項1と同義で
ある)で表される化合物。 - 【請求項15】 製薬学的活性物質としての、請求項1
〜13のいずれか1項記載の化合物。 - 【請求項16】 α1A/1L−アドレナリン受容体作用薬
での治療により軽減される疾患状態の予防及び/又は治
療での医薬の製造のための、請求項1〜13のいずれか
1項記載の化合物。 - 【請求項17】 治療的に不活性な担体と組み合わせ
て、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物の治療
的有効量を含む製薬学的組成物。 - 【請求項18】 α1A/1L−アドレナリン受容体作用薬
での治療により軽減される疾患状態の予防及び/又は治
療に有用な別の化合物を更に含む、請求項17記載の製
薬学的組成物。 - 【請求項19】 医薬を製造するための、請求項1〜1
3のいずれか1項記載の化合物の使用。 - 【請求項20】 尿失禁、鼻部うっ血、持続勃起、うつ
病、不安、痴呆、老化、意識及び知覚でのアルツハイマ
ー的欠陥、及び/又は飲食疾患の予防及び/又は治療の
ための医薬の製造のための、請求項1〜13のいずれか
1項記載の化合物の使用。
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