NO310868B1

NO310868B1 - Fenyl- og aminofenyl-alkylsulfonamid og ureaderivater

Info

Publication number: NO310868B1
Application number: NO19982884A
Authority: NO
Inventors: Richard Leo Cournoyer; Paul Francis Keitz; Counde O'yang; Dennis Mitsugu Yasuda
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1997-06-23
Filing date: 1998-06-19
Publication date: 2001-09-10
Also published as: HU9801357D0; ID20463A; PE85999A1; ATE380793T1; TR199801197A3; CN1203228A; RU2218335C2; BR9802201A; DE69838829T2; HUP9801357A2; TW517049B; CA2418778A1; CA2430623A1; AU713068C; ES2297870T3; CA2240136C; CA2418778C; HRP980353A2; EP0887346A2; PL326959A1

Description

Denne oppfinnelse vedrører forskjellige 2-imidazolin-, 2-oksazolin-, 2-tiazolin- og 4-imidazolderivater av metylfenyl-, metoksyfenyl- og aminofenylalkylsulfonamider, deres fremstilling, og deres anvendelse ved fremstilling av medikamenter for behandling av forskjellige sykdomstilstander, så som urininkontinens, nasal kongestion, priapisme, depresjon, angst, demens, senilitet, Alzheimers, mangler i oppmerksomhet og kognisjon, og spiseforstyrrelser, så som obesitet, bulimi og anoreksi, samt farmasøy-tiske sammensetninger omfattende ovennevnte forbindelser.

Urininkontinens

Den lavere urintrakt består av urinblæren og uretra. Normal lavere urintraktfunksjon krever en koordinert relaksasjon av blæren (detrusormuskelen) og økning i uretral glatt-muskeltonus under blærens fylling. Utdrivningen av urin (miksjon) krever derimot en koordinert kontraksjon av detrusor og relaksasjon av den uretrale glattmuskel. Denne koordinasjon oppnås ved integrering av afferent (sensorisk) og efferent (parasympatisk, sympatisk og somatisk) nerve-aktivitet i både det sentrale og perifere nervesenter. Inkontinens er en tilstand som karakteriseres ved ufrivillig urinlating, hvilket er synlig på frastøtende måte. Det er både et sosialt og hygienisk problem. Enkelt sagt er inkontinens et resultat av blærens og/eller uretras funksjon, eller når koordinasjonen av deres funksjoner er defekte. Det anslås at minst 10 millioner amerikanere lider av inkontinens. Selv om utbredelsen av inkontinens er to ganger høyere hos kvinner, med størst forekomst blant postmenopausale kvinner, angriper den også menn.

Urininkontinens kan klassifiseres i fire grunnleggende typer.

Tranginkontinens (detrusorinstabilitet) er ufrivillig tap av urin forbundet med en sterk trang til å late vannet. Denne type inkontinens er et resultat av enten en overaktiv eller hypersensitiv detrusormuskel. En pasient med detru-soroveraktivitet opplever umotiverte detrusorsammentrek-ninger og økninger i intravesikalt trykk under fyllingen av blæren. Detrusorinstabilitet, som er et resultat av en hypersensitiv detrusor (detrusorhyperrefleksi), er som oftest forbundet med en nevrologisk forstyrrelse.

Genuin stressinkontinens (utgangsinkompetanse) er ufrivillig vannlating som forekommer når økninger i intraabdomi-nalt trykk forårsaker en stigning i det intravesikale trykk overskridende motstanden som gis av de uretrale luknings-mekanismer. Stressinkontinensepisoder kan være et resultat av normale aktiviteter, så som latter, hoste, nysing, trening eller, hos alvorlig stressinkontinente pasienter, av å stå eller gå. Fysiologisk karakteriseres stressinkontinens ofte ved en descens av blærehalsen og trakt-dannelse av blæremunningen. Denne type inkontinens er mest vanlig hos multiparøse kvinner, idet graviditet og vaginal fødsel kan forårsake tap i den vesikouretrale vinkel og skade på den eksterne sfinkter. Hormonforandringer forbundet med menopause kan forverre denne tilstand.

Overløpsinkontinens er ufrivillig tap av urin som skriver seg fra en svak detrusor eller fra detrusorens svikt i å overføre egnede signaler (sensoriske) når blæren er full. Overløpsinkontinensepisoder karakteriseres ved hyppig eller kontinuerlig drypping av urin og ufullstendig eller mis-lykket tømming.

I motsetning til inkontinens typene beskrevet ovenfor av-grenses funksjonell inkontinens ikke ved en underliggende fysiologisk dysfunksjon i blæren eller uretra. Denne type inkontinens innbefatter ufrivillig vannlating som et resultat av slike faktorer som redusert mobilitet, medisinering (for eksempel diuretika, muskarine midler eller alfax-adrenoseptorantagonister) eller psykiatriske problemer, så som depresjon.

Behandlingen av inkontinens avhenger av typen og alvoret. Av de fire typer inkontinens er farmakoterapi meget effektiv i behandlingen av tranginkontinens. Et antall farmakologiske midler, så som antikolinergika, glattmuskel-relaksantia, kalisumkanalantagonister og beta-adrenoseptoragonister, anvendes for å redusere blærens kontraksjon. Noen pasienter synes å dra nytte av østrogen (postmenopausale kvinner) og alf ax-adrenoseptoragoni ster. Imidlertid er det mulig at disse midler innvirker på utretras nivå for å øke lukningstrykket og forebygge tap av urin.

Mild eller moderat stressinkontinens kan behandles både farmakologisk og med konservative midler, så som fysio-terapi (Kegels øvelser) og funksjonell elektrisk stimu-lering, som begge har som mål å styrke den periuretrale muskulatur. Kirurgi antydes ved alvorlig stressinkontinens hos pasienter. Kirurgiske teknikker forsøker å forbedre beliggenheten av blæren, uretra og omliggende strukturer.

Bare et begrenset antall av farmasøytiske midler er blitt anvendt, med varierende hell, for å behandle stressinkontinens. Det anses at hos postmenopausale kvinner forbedrer østrogenreplasementsterapi kontinens ved å øke den uretrale lengde og den mukosale tykkelse, og derved å øke det uretrale lukningstrykk. Østrogen kan også bidra til en økning i alf a^adrenoseptorekspresjonen i uretra (Wein, Urologic Clinics of North America (1995), 22:557-577). Effektiviteten av østrogenterapi er ikke allment akseptert.

Fenylpropanolamin og pseudoefrin anses å være den fremste terapi for mild til moderat stressinkontinens (Wein, supra; Lundberg (red.), JAMA (1989), 261(18):2685-2690). Disse midler anses å arbeide både ved direkte aktivering av alfa-L-adrenoseptorer og indirekte ved fortrengning av endo-gent norepinefrin fra sympatiske neuroner etter opptak i nerveterminalen (Andersson og Sjogren, Progress in Neuro-biology (1982), 15:71-89). Aktivering av alfa^adrenoseptorer lokalisert på glattmuskelcellene av den proksimale uretra og blærehalsen (Sourander, Gerontology (1990), 35:19-26; Wein, supra) bevirker kontraksjon og økning i det uretrale lukningstrykk.

Anvendelsen av fenylpropanolamin og pseudoefrin begrenses ved mangel på selektivitet blant alfai-adrenoseptor-subtypene og ved indirekte innvirkning av disse (det vil si aktivering av alfa^, alfa2- og beta-adrenoseptorer i det sentrale nervesystem og periferien). Som resultat kan enhver ønskelig terapeutisk virkning av disse midler være etterfulgt av uønskede bivirkninger, så som en økning i blodtrykket. Økningen i blodtrykket er doseavhengig og begrenser derfor evnen til å oppnå terapeutisk effektive sirkulasjonskonsentrasjoner av disse midler (Andersson og Sjogren, supra) . Videre frembringer disse midler hos noen pasienter søvnløshet, angst og svimmelhet som et resultat av deres stimulerende innvirkninger på det sentrale nervesystem (Andersson og Sjogren, supra, Wein, supra).

Midodrin er et sympatomimetisk middel som er blitt vurdert for behandling av stressinkontinens. Denne alfai-adreno-septoragonist er en prodroge som omdannes in vivo til det aktive fenyletylamin, ST-1059. Den kliniske effektivitet av midodrin er ikke blitt avgjørende påvist (Andersson og Sjogren, supra). Som ovennevnte forbindelser kan dets vel-gjørende virkninger være begrenset av kryssreaktivitet med andre adrenoseptorer, hvilket kan begrense den maksimalt oppnåelige dose. En bedre forståelse av alfai-adrenoseptorsubtyper og deres medvirkning i forskjellige fysiologiske prosesser kan underlette utviklingen av mer effektive medisiner for behandling av både stress- og eventuelt tranginkontinens.

Alfax-adrenoseptorer er spesifikke neuroreseptorproteiner lokalisert i det perifere og sentrale nervesystem og på vev i hele kroppen. Reseptorene er viktige brytere for å regu-lere mange fysiologiske funksjoner, og således represen-terer de viktige mål for medisinu tviki ing. Medisiner som påvirker hverandre ved disse reseptorer, omfatter to hoved-klasser: agonister, som mimer de endogene ligander (norepinefrin og epinefrin) i deres evne til å aktivere adreno-septorene; og antagonister, som tjener til å blokkere inn-virkningene av de endogene ligander.

I løpet av de siste 15 år er det fremkommet en mer presis forståelse av alfa-adrenoseptorer og medisiner rettet mot alfa-adrenoseptorer. Før 1977 var bare én alfa-adrenoseptor kjent. Mellom 1977 og 1986 ble det akseptert av vitenskapen at minst to alfa-adrenoseptorer, alfax og alfa2, forekom i det sentrale og perifere nervesystem. Nye teknikker har ført til identifisering av distinkte adrenoseptorproteiner som er fordelt i hele det sentrale og perifere nervesystem.

Til dags dato er tre humane alfax-adrenoseptorer blitt klonet (alfa^, alfa1B og alfaXD) , uttrykt og karakterisert farmakologisk (Hieble et al., Pharmacol. Revs. (1995),

47:267-270). Fravær av en alfalc-adrenoseptorappellasjon er en konsekvens av historien for alfai-adrenoseptorsubklassi-fiseringen. I 1990 ble en alf a-adrenoseptor klonet og gitt betegnelsen alfalc-adrenoseptor, idet mRNA-verdien for denne klon ikke kunne påvises i dyrevev som er kjent for å uttrykke farmakologisk definerte alfa^-adrenoseptorer (Schwinn et al., J. Biol. Chem. (1990), 255:8183-8189). Alfalc-adrenoseptoren ble senere ekvivalert med alfa^-adrenoseptoren, og det resulterte i diskontinuering av alfalc-betegnelsen (Ford et al., Trends Pharmacol. Sei.

(1994), 15:167-170).

En fjerde subtype, alfa1L-adrenoseptoren, er blitt beskrevet farmakologisk, men et distinkt genprodukt er ikke blitt funnet (Flavahan og Vahnoutte, Trends Pharmacol. Sei.

(1986), 7:347-349; Muramatsu et al., Br. J. Pharmacol.

(1990), 59:197-201). Til tross for en overvekt av alfa^-adrenoseptor-mRNA i de lavere urintraktvev er det antagonist-"fingeravtrykkene" fra den farmakologisk definerte alfairi-adrenoseptor som korrelerer best med den alfai-adrenoseptormedierende kontraksjon av den lavere urintrakts glattmuskel (Ford et al., Mol. Pharmacol.

(1996), 49:209-215). I den senere tid har man fått innsyn i denne tilsynelatende diskrepans under studiet av de funk-sjonelle responser i celler transfisert med den klonede alfa^-adrenoseptor.

I motsetning til radioligandbindingsstudier som tradi-sjonelt utføres i hypotone buffere ved subfysiologiske temperaturer, er det blitt utført funksjonsstudier i trans-fiserte celler i en fysiologisk buffer ved fysiologisk temperatur. Under disse betingelser lignet farmakologien hos nøkkelantagonistene meget på farmakologien hos alfa1L-adrenoseptoren (Ford et al., Br. J. Pharmacol. (1997), 121:1127-1135). Således synes det som om den klonede alfa^-adrenoseptor kan uttrykke to distinkte farmakologier (alfa^ og alfa1L) , avhengig av de anvendte eksperimentelle betingelser. Det bør anmerkes at dette fenomen er spesifikt for alfa^-adrenoseptorsubtypen, idet endring av de eksperimentelle betingelser på lignende måte ikke forandrer farmakologien hos klonede alfa1B- eller alfa1D-adrenoseptorer (Ford et al., 1997, supra). Inntil denne observasjon er bekreftet og nomenklaturen for alfax-adrenoseptorer er løst, synes det å være velbetenkt å referere til ligander som er selektive for den klonede alfa^-adrenoseptor som alfa^/^-selektive, med mindre selektivitet for alfa^- og alf a1L-til st andene kan bli påvist.

Den nøyaktige rolle for hver alfa^adrenoseptorsubtype i forskjellige fysiologiske responser er bare i begynnelse av å bli forstått, men det er klart at individuelle subtyper faktisk medierer klare fysiologiske responser til agonister og antagonister. For eksempel er det blitt vist at nor-epinefrininduserte kontraksjoner av den humane prostata medieres av den klonede alfa^-adrenoseptor (den farmakologiske alfa1L-adrenoseptor; Forray et al., Mol.

Pharmacol. (1994), 45:703-708; Ford et al., Mol. Pharmacol.

(1996), 49:209-215).

Det sympatiske adrenerge nervesystem i blærens lagrings-funksjon er anerkjent (Wein, supra: Latifpour et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1990), 253:661-667). Likeledes er det forstått i faget at studiet av adrenoseptormekanismer i isolerte uretra og blærevev kan anvendes i inkontinens-terapi (Latifpour et al., supra; Tsujimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1986), 235:384-389). Forskjellige grupper har forsøkt å identifisere, ved radioligand-bindings- og funksjonsstudier, alfai-adrenoseptor-subtypen(e) i uretra fra mennesker, kaniner og rotter (Yoshida et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1991), 257:1100-1108; Testa et al., supra; Chess-Williams et al., J. Auton. Pharmacol. (1994), 14:375-381). Disse anstrengelser har hittil ikke klart å tilveiebringe avgjørende bevis for at en spesiell alfai-adrenoseptorsubtype er ansvarlig for virkningene av adrenoseptoragonister i uretra. Det er også kjent at noen alfa^-adrenoseptor (formelt alfaic) agonister kan være nyttige for behandling av urininkontinens (Craig et al., WO 96/38143).

Nasal kongestion

Cirka halvparten av motstanden mot luftstrøm inn i lungene tilveiebringes av nesen og nesehulen (Proctor, Am. Rev. Resp. Dis. (1977), 115:97-129). Nesehulen er omgitt av en kontinuerlig mukøs membran som er sterkt vaskularisert. Nesehulens vaskulære sjikt består av prekapillære resistenskar, venøse sinusoider omfattende både sirkelformede og langstrakte glattmuskelbunter som munner ut i post-kapillære venuler, og arteriovenøse anastomoser som gjør at blodet kan føres utenom det kapillærsinusoide nettverk (Proctor et al., Pharmac. Ther. B (1976), 2:493-509; Scadding, Clin. Exp. Allergy (1995), 25:391-394). Dette anatomiske arrangement gjør den nasale mukosa, spesielt den som omgir de midlere og inferiøre turbinater og septum til erektilt vev (Proctor et al., 1976, supra). Overfylling av det venøse erektile vev endrer luftveisresistensen og er viktig for nesens funksjon som luftkondisjonerer.

Både resistens- og "capacitance"-kar i den nasale mukosa er rikelig innervert med autonome fibrer. Det har vært kjent i flere decennier at alfa-adrenoseptorer medierer kontraksjon av den nasale mukosa (Proctor et al., 1976, supra). I virkeligheten har dette dannet grunnlaget for behandling av nasal kongestion med sympatomimetiske medisiner. Etter identifikasjonen av klare alfa-adrenoseptorsubtyper (Langer, Biochem. Pharmacol. (1974), 23:1793-1800) er det blitt påvist nærvær av postjunksjonale alfax- og alfa2-adrenoseptorer i den nasale mukosa (Ichimura et al., Arch Otorhinolaryngol (1988), 245:127-131; Andersson et al., Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. (1984), 93:179-182). Nærvær av pre junks jonale inhibitoriske alf a2-adrenosep torer er også blitt påvist (Ichimura et al., Arch Otorhinolaryngol

(1984), 10:647-651). Både alfa^ og alfa2-adrenoseptorer antas å mediere vasokonstriksjon av den nasale mukosas "capacitance"-kar (venøse sinusoider) , mens bare alfa2-adrenoseptorer antas å mediere vasokonstriksjon av resistenskar (Andersson et al., supra, Scadding, supra). Det antas at konstriksjon av "capacitance"-kar reduserer nasal kongestion direkte ved å øke de venøse sinusoiders tonus, mens konstriksjon av resistenskar resulterer i en indirekte reduksjon i nasal kongestion ved å øke arterieresistensen og derved redusere fyllingen av de venøse sinusoider (Lung et al., J. Physiol. (1984), 349:535-551).

Intranasale sympatomimetiske midler som anvendes for å behandle nasal kongestion, faller i to grunnleggende kjemiske klasser, nemlig visse P-fenyletylaminer og imidazoliner (Empey et al., Drugs (1981), 21:438-443). Den ikke-selektive alfai-adrenoseptoragonist fenylefrin (Minneman et al., Mol. Pharmacol. (1994), 46:929-936) henholdsvis den blandede alfax/alfa2-adrenoseptoragonist oksymetazolin (Minneman et al. supra) er for tiden anvendte represen-tanter for disse kjemiske klasser.

Det største anliggende med intranasale sympatomimetika er rhinitis medicamentosa, et syndrom av "tilbakevendende" kongestion forbundet med hyppig og forlenget anvendelse (mer enn 7-10 dager) . Rhinitis medicamentosa er ikke et problem med orale dekongestanter, men det er større risiko for systemiske bivirkninger (Empey et al., supra). Til tross for utbredelsen av dette syndrom er den nøyaktige årsak ikke blitt belyst. Mulige forklaringer på "tilbake-vendelse" innbefatter følgende. Prolongert eller prefe-rensiell konstriksjon av resistenskarene, muligens mediert av alfa2-adrenoseptorer, kan berøve den nasale mukosa for oksygen og næring og derved resultere i en reaktiv hyperemi som fører til frigivelse av vasoaktive mediatorer for å motvirke vasokonstriksjonen (Berridge et al., Br. J. Pharmacol. (1986), 88:345-354; Scadding, supra). En lengre tids utsettelse for høye konsentrasjoner av meget effektive adrenerge midler kan også forårsake nedregulering eller desensitivisering av adrenerge reseptorer. Det vil si at en reduksjon i antallet eller sensitiviteten av adrenerge reseptorer vil kunne redusere responsiviteten overfor både eksogene og endogene sympatomimetika (Scadding, supra). Kjemisk irritasjon forårsaket av den aktive ingrediens eller en ingrediens i formuleringen vil også kunne fremkalle rhinitis medicamentosa (Scadding, supra).

En mangel på selektivitet hos for tiden anvendte sympatomimetika for en spesifikk adrenoseptorsubtype fremkaller den mulighet at en effektiv intranasal dekongestant vil kunne bli utviklet, og denne skulle ikke forårsake rhinitis medicamentosa. For eksempel har flere imidazolinagonister (for eksempel oksymetazolin) agonistaktivitet ved både alfax- og alfa2-adrenoseptorene (Minneman et al., supra). Således kan en agonist som er selektiv for alfai-adrenoseptorer, ikke fremkalle vasokonstriksjon av nasale mukosa-resistenskar som kan være involvert i patogenesen for rhinitis medicamentosa (Scadding, supra). På lignende måte skjelner fenylefrin ikke mellom alfa^adrenoseptorsubtyper (Minneman et al., supra) som er blitt inndelt i alf a^-, alfa1B- og alf a1D-adrenoseptorsubtyper i det siste decennium (Ford et al., Trends Pharmacol. Sei. (1994), 15:167-170). Således er det mulig at en enkelt alf ai-adrenoseptorsubtype selektivt kan mediere vasokonstriksjon av nasale venøse mukosasinusoider og således være blottet for skadelige virkninger som vil kunne være mediert av andre alfax-adrenoseptorsubtyper.

Ytterligere tidligere rapporter

Esser et al., DE 195 14 579 Al (publisert 24. oktober 1996) beskriver visse fenyliminoimidazolinforbindelser som er alfa1L-agonister for behandling av urininkontinens.

Craig et al., WO 96/38143 (publisert 5. desember 1996), omtaler anvendelsen av alfalc-selektive adrenoseptoragonister for behandling av urininkontinens.

Purcell, US-patent 4 492 709 (utstedt 8.januar 1985), beskriver 2-[4(3)-amino-3(4)-hydroksyfenylimino] imidazoler som er nyttige i behandlingen av gastrisk hypersekresjon og hyperaciditet. En lignende beskrivelse foreligger i den tilsvarende europeiske søknad 0 086 126 Bl (publisert 24. juli 1985) .

Coquelet et al., US-patent 4 665 085 (utstedt 12. mai 1987), omtaler fremstillingsprosesser og terapeutisk anvendelse av visse amidiner. En lignende beskrivelse er funnet i den europeiske patentsøknad 0 132 190 Bl (publisert 13. januar 1988).

Pesticide ani 1 inome tyl imidazol iner er beskrevet av Copp et al., US-patent nr. 4 414 223 (utstedt 8. november 1983).

Visse imidazoliner som er aktive som pesticider, er omtalt av Copp et al., utlegningsskrift 27 56 638 (publisert 22. juni 1978) og i den tilsvarende Brevet D'Invention nr. 862 022 (publisert 19. juni 1978).

Sul f onamider av f enoksyeddiksyrer og imidazol inder ivat er fra sulfonamidoforbindelser av fenoksyeddiksyre og av kresoksyeddiksyrer og deres hypotensive aktivitet er beskrevet av Gh. Botez et al. i Chemical Abstract 6834

(1964) .

Broersma et al., US-patent 4 343 808 (utstedt 10. august 1982), beskriver hemmingen av sigderytrocytter under anvendelse av visse fenoksy-, fenyltio- eller anilinoimidazolin-forbindelser.

Reiter et al., UK-patentsøknad GB 2 160 198 A (publisert 18. desember 1985), omtaler visse imidazoliner.

Jones et al., WO 96/17612 Al (publisert 13. juni 1996), beskriver behandling av cerebral eller kardial iskemi eller konvulsjoner.og også sigdcelleanemi under anvendelse av kjente fenylguanidin- eller amidinderivater.

Black et al., US-patent nr. 4 238 497 (utstedt 9. desember 1980), beskriver imidazolinderivater, salter derav og deres anvendelse som pesticider.

Anvendelse av alfax-selektive adrenoseptoragonister for behandling av urininkontinens er omtalt av Craig et al., US-patent 5 610 174 (utstedt 11. mars 1997).

Prasit et al., europeisk patentsøknad 0 535 923 Al (publisert 7. april 1993), beskriver (azaarylmetoksy) indoler som hemmere av leukotrienbiosyntesen.

(Azaaromatisk alkoksy) indoler som hemmere av leukotrienbiosyntesen er omtalt av Frenette, WO 93/16069 (publisert 19. august 1993) .

Aslanian et al., US-patent 5 578 616 (utstedt 26. november 1996) , beskriver visse fenylalkylimidazoler som har farmakologiske egenskaper, spesielt CNS-aktiviteter og aktiviteter mot inflammatorisk sykdom.

Morino et al., US-patent 5 360 822 (utstedt 1. november 1994) , beskriver visse sulfonanilidderivater som er nyttige som remedier for urininkontinens.

Wismayr et al., US-patent 3 340 298 (utstedt 5. september 1967) , beskriver visse fenylalkanolaminderivater som er nyttige for å behandle hypertensive tilstander.

Winn et al., US-patent 4 665 095 (utstedt 12. mai 1987), beskriver visse imidazoliner som er nyttige for å behandle nasal kongestion.

Robertson et al., US-patent 4 956 388 (utstedt 11. september 1990), beskriver visse 3-aryloksy-3-substituerte propanaminer som er i stand til å hemme opptaket av sero-tonin og norepinefrin.

Gluchowski et al., US-patenter 5 403 847 (utstedt 4. april 1995) og 5 578 611 (utstedt 26. november 1996), beskriver visse alc-spesifikke forbindelser som er nyttige for å behandle godartet prostatisk hyperplasi.

Cupps et al., US-patent 5 541 210 (utstedt 30. juli 1996), beskriver visse benzimidazolforbindelser som er nyttige som a2-adrenoseptoragonister for å behandle respiratoriske, okulare og/eller gastrointestinale forstyrrelser.

Bard et al., US-patent 5 556 753 (17. september 1996), beskriver visse humane ax-adrenerge reseptorer og anven-delser derav. Se også WO 94/08040 (publisert 14. april 1994) .

Meyer et al., US-patent 5 597 823 (utstedt 28. januar 1997), beskriver visse trisykliske substituerte heksahydro-benz(E)isoindon-alfa-1-adrenerge antagonister som er nyttige for å behandle godartet prostatisk hyperplasi.

Jeon et al., WO 97/31636 (publisert 4. september 1997), beskriver visse indol- og benzotiazolderivater som er selektive for klonede humane a2-reseptorer.

Wong et al. WO 97/42956 (publisert 20. november 1997), beskriver visse dihydropyrimidinforbindelser som er selektive antagonister for humane ax-reseptorer.

Jeon et al., WO 96/04270 (publisert 15. februar 1996), beskriver visse benzimidazolderivater som er selektive for klonede humane alfa2-reseptorer, og som er nyttige som analgetika, sedative eller anestetiske midler.

Oppfinnelsen vedrører nye forbindelser representert ved formel 1:

hvor: A er R<1>q(R<3>R<60>N)m(Z) (NR<2>)n; m og q er hver 0 eller 1, med det forbehold at når q er 1, er m lik 0, og når q er 0, er m lik 1; Z er S02; n er 1; X er -NH-, -CH2- eller -OCH2-; Y er 2-imidazolin, 2-oksazolin, 2-tiazolin eller 4-imida-zol; R<1> er lavere alkyl eller fenyl; R<2>, R3 og R<60> er hver uavhengig H eller lavere alkyl; R<4>, R<5>, R6 og R<7> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, fenyl, lavere alkenyl eller hydroksyl, hvor R<2> og R<7 >eventuelt kan være tatt sammen for å danne alkylen eller alkenylen med 2-3 karbonatomer i en usubstituert eller eventuelt substituert 5- eller 6-leddet ring, hvor de eventuelle substituenter på ringen er halo eller lavere alkyl, med det forbehold at når R<7> er hydroksyl, da er X ikke -NH-

når Y er 2-imidazolin. Forbindelsene innbefatter farmasøy-tisk akseptable salter av ovennevnte. I ovennevnte formel kan A være for eksempel (R<l>SOaNR<2->) eller (R3R60NSO2NR2-) . Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelser representert ved formel 2:

hvor: X<a> er -NH-, -CH2- eller -OCH2-; Y<a> er 2-imidazolin, 2-oksazolin, 2-tiazolin eller 4-imidazol, spesielt 2-imidazolin eller 4-imidazol; R<8> er lavere alkyl, fenyl eller

-NR<14>R<15>; R<9>, R" og R<15> er hver uavhengig H eller lavere

alkyl; R<1>0, R11, R12 og R<13> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, fenyl, lavere alkenyl eller hydroksyl, hvor R<9> og R<13> eventuelt kan være tatt sammen for å danne alkylen eller alkenylen med 2-3 karbonatomer i en

5- eller 6-leddet ring, med det forbehold at når R<13> er hydroksyl, da er X<a> ikke -NH- når Y<a> er 2-imidazolin. Forbindelsene innbefatter farmasøytisk akseptable salter av ovennevnte.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelser representert ved formel 3: R17 R18

R16S02N^JL^NH-Yb

R2iJ^XRl9

R<20>

3

hvor: Y er 2-imidazolin; R<16> er lavere alkyl; R<17> er H eller lavere alkyl; R<1>8, R19, R20 og R<21> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen. Forbindelsene innbefatter farmasøytisk akseptable salter av ovennevnte.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelser representert ved formel 4:

hvor: Y<c> er 2-imidazolin eller 4-imidazol; R<22> er lavere alkyl; R2<3> er H eller lavere alkyl; R<2>4, R25, R26 og R<27> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, fenyl, lavere alkenyl eller hydroksyl. Forbindelsene innbefatter farmasøytisk akseptable salter av ovennevnte.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelser representert ved formel 5:

hvor: Y<d> er 2-imidazolin eller 4-imidazol; R<28> er lavere alkyl eller fenyl; R<29> er H eller lavere alkyl; R<3>0, R31, R32 og R3<3> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller hydroksyl. Når Y<3> er 2-imidazolin og R<31> eller R<32> er noe annet enn H, innbefatter oppfinnelsen et undersett av forbindelser hvor R<30> eller R3<3> er noe annet

enn H. Forbindelsene innbefatter farmasøytisk akseptable salter av ovennevnte.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelser representert ved formel 6:

hvor: Y er 2-imidazolin; R<16> er lavere alkyl; R<34>, R35 og R<36 >er hver uavhengig H, Cl, Br, F eller lavere alkyl. Forbindelsene innbefatter farmasøytisk akseptable salter av ovennevnte.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelset representert ved formel 7:

hvor: Y<c> er 2-imidazolin eller 4-imidazol; R<22> er lavere alkyl; R<3>4, R35 og R3<6> er hver uavhengig H, Cl, Br, F eller lavere alkyl. Forbindelsene innbefatter farmasøytisk akseptable salter av ovennevnte.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelser representert ved formel 8:

hvor: Y<d> er 2-imidazolin eller 4-imidazol; R<28> er lavere alkyl; R34, R<3>5 og R3<6> er hver uavhengig H, Cl, Br, F eller lavere alkyl. Forbindelsene innbefatter farmasøytisk akseptable salter av ovennevnte.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelser representert ved formel 76:

hvor: X<3> er -NH-, -CH2- eller -OCH2-; Y<9> er 2-imidazolin, 2-oksazolin, 2-tiazolin eller 4-imidazol; R<5S> er lavere alkyl eller fenyl; R<56> utgjør en del av en usubstituert eller eventuelt substituert 5- eller 6-leddet ring, hvor de eventuelle substituenter på ringen er halo, lavere alkyl, og R<56> er (CH2)k, hvor k er 1 eller 2, CH=CH, CH=CHCH2 eller CH2CH=CH; R57, R58 og R5<9> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, fenyl, lavere alkenyl eller hydroksyl. Forbindelsene innbefatter farmasøytisk akseptable salter av ovennevnte.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelser representert ved formel 75:

hvor: X<f> er -NH-, -CH2- eller -OCH2-; Yf er 2-oksazolin

eller 2-tiazolin;R4<8> er lavere alkyl; R<49> er H eller lavere alkyl; R50, R51, R52 og R<53> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, fenyl, lavere alkenyl eller hydroksyl, hvor R49 og R5<3> eventuelt kan tas sammen for å danne alkylen eller alkenylen med 2-3 karbonatomer i en 5-eller 6-leddet ring. Forbindelsene innbefatter farmasøytisk akseptable salter av ovennevnte.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelser representert ved formel 74:

hvor: Xe er -NH-, -CH2- eller -OCH2-; Y<*> er 2-imidazolin, 2-oksazolin, 2-tiazolin eller 4-imidazol; R<41>, R42 og R<4>3 er hver uavhengig H eller lavere alkyl; R<44>, R<45>, R<46> og R<4>7 er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, fenyl, lavere alkenyl eller hydroksyl, hvor R42 og R4<7> eventuelt kan være tatt sammen for å danne alkylen eller alkenylen med 2-3 karbonatomer i en 5- eller 6-leddet ring. Forbindelsene innbefatter farmasøytisk akseptable salter av ovennevnte. ;Foreliggende oppfinnelse innbefatter også sammensetninger som er egnet for administrasjon til et pattedyr, spesielt et menneske, som har en sykdomstilstand som underlettes ved behandling med en alfa^L-adrenoseptoragonist, hvilken sammensetning omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med ovennevnte formler eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. ;Oppfinnelsen vedrører også nye mellomprodukter og farma-søytiske sammensetninger inneholdende forbindelser med ovennevnte formler i blanding med ett eller flere farma-søytisk akseptable, ikke-toksiske bærerstoffer. ;Foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse med ovennevnte formler som farmasøytisk aktiv substans. ;Foreliggende oppfinnelse innbefatter også en forbindelse med ovennevnte formler for fremstilling av medikamenter ved profylakse og/eller terapi av en sykdomstilstand som lindres ved behandling med en alfa^/^-adrenoseptoragonist. ;Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ovennevnte formler i kombinasjon med et terapeutisk inert bærerstoff. ;Foreliggende oppfinnelse innbefatter også en farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ovennevnte formler i kombinasjon med et terapeutisk inert bærerstoff og/eller en ytterligere forbindelse som er nyttig ved profylakse og/eller terapi av en sykdomstilstand som lindres ved behandling med en alf a^L-adrenoseptoragonist. ;Foreliggende oppfinnelse innbefatter også anvendelse av forbindelsene med ovennevnte formler ved fremstilling av medikamenter. ;Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av forbindelsene med ovennevnte formler ved fremstilling av medikamenter for profylakse og/eller terapi av urininkontinens, nasal kongestion, priapisme, depresjon, angst, demens, senilitet, Alzheimers, mangler i oppmerksomhet og kognisjon, og/eller spiseforstyrrelser, så som for eksempel obesitet, bulimi og anoreksi. ;Foreliggende oppfinnelse innbefatter også forbindelser med ovennevnte formler, som kan erholdes ved en fremgangsmåte som beskrevet her. ;Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forskjellige 2-imidazolin-, 2-oksazolin-, 2-tiazolin- og 4-imidazolderivater av metylfenyl-, metoksyfenyl- og aminofenylalkylsulfonamider, og deres anvendelse i behandlingen av forskjellige sykdomstilstander, inklusive urininkontinens, nasal kongestion, priapisme, depresjon, angst, demens, senilitet, Alzheimers, mangler i oppmerksomhet og kognisjon, og spiseforstyrrelser, så som obesitet, bulimi og anoreksi. For eksempel er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse selektive, oralt aktive alfa^/^-adrenoseptoragonister for medisinsk behandling av mild til moderat genuin stressurininkontinens. Forbindelsene er selektive ved at de øker glattmuskeltonusen i den lavere urintrakt og har liten eller ingen virkning på vaskulaturen (det vil si vasokonstriksjonen), hjertet eller sentralnervesystemet ;(CNS) . ;Før beskrivelsen av de foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse vil et antall uttrykk bli definert. ;Definisjoner ;Anvendt her: ;"Alkyl" betyr et forgrenet eller uforgrenet, mettet, monovalent hydrokarbonradikal inneholdende 1-10 karbonatomer innbefattende så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert.-butyl, n-heksyl, n-oktyl og lignende. ;"Lavere alkyl" betyr et forgrenet eller uforgrenet, mettet, monovalent hydrokarbonradikal inneholdende 1-6 karbonatomer innbefattende så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert.-butyl, butyl, n-pentyl og lignende. ;"Lavere alkoksy" betyr gruppen -0-(lavere alkyl), hvor lavere alkyl er som definert ovenfor. ;"Lavere alkylen" betyr et forgrenet eller uforgrenet, mettet, divalent hydrokarbonradikal inneholdende 1-6 karbonatomer innbefattende så som metylen, etylen, propylen, 2-metylpropylen, 1,2-dimetylpropylen, pentylen og lignende. ;"Lavere alkenyl" betyr et forgrenet eller uforgrenet, umettet hydrokarbonradikal inneholdende minst én etylenisk binding og 2-6 karbonatomer innbefattende så som etenyl, propenyl, n-butenyl, isopropenyl, isobutenyl, n-pentenyl, isopentenyl og lignende. ;"Lavere alkenylen" betyr et forgrenet eller uforgrenet, umettet, divalent hydrokarbonradikal inneholdende minst én etylenisk binding og 2-6 karbonatomer innbefattende så som etenylen, propenylen, 2-metylpropenylen, 1,2-dimetyl-propenylen, pentenylen og lignende. ;"Inert, organisk løsningsmiddel" eller "inert løsnings-middel" betyr et løsningsmiddel som er inert under reak-sjonsbetingelsene som beskrives i forbindelse derved, inklusive for eksempel benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran ("THF"), dimetylformamid ("DMF"), kloroform ("CHC13"), metylenklorid (eller diklormetan eller "CH2C12"), dietyleter, etylacetat, aceton, metyletylketon, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert.-butanol, dioksan, pyridin og lignende. Hvis intet annet er sagt, er ;løsningsmidlene anvendt i reaksjonene i foreliggende oppfinnelse inerte løsningsmidler. ;"Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod. ;"Halo" betyr fluor, klor, brom eller jod. ;"Halogenid" betyr fluorid, klorid, bromid eller jodid. ;"Fenyl" betyr alle mulige isomere fenylradikaler som eventuelt er monosubstituert eller disubstituert med en substi-tuent valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen. ;"Fenyl-lavere-alkyl" betyr fenyl som definert ovenfor, bundet til en lavere alkylgruppe som definert ovenfor. ;"2-imidazolin" betyr gruppen angitt ved strukturen: ;;Det bør være forstått at dobbeltbindingen i 2-imidazolinet kan anta andre resonansformer, avhengig av naturen til X i ovennevnte formler. Når X er -NH-, er resonans f ormen som er stabil, den følgende: ;Uttrykket 2-imidazolin innbefatter alle slike resonansformer. ;"2-oksazolin" betyr gruppen angitt ved strukturen: ;;Uttrykket 2-oksazolin innbefatter alle resonansformer av ovennevnte. ;"2-tiazolin" betyr gruppen angitt ved strukturen: ;;Uttrykket 2-tiazolin innbefatter alle resonansformer av ovennevnte. ;"4-imidazol" betyr gruppen angitt ved strukturen: ;;Det bør være forstått at forskjellige nummereringsangivel-ser har vært anvendt for ovennevnte gruppe. 4-stillingen referert til ovenfor er basert på at nitrogenet i ovennevnte formel har fått nr. 1. Hvis man imidlertid skulle anvende følgende nummereringsangivelse, ville stillingen for bindingen av imidazol i foreliggende forbindelser være 5-stillingen: ;En annen angivelsesmåte har vært å betegne stillingen for bindingen som 4(5)-imidazol. ;"Farmasøytisk akseptabelt salt" betyr de salter som beholder den biologiske effektivitet og egenskapene hos de frie baser, og som ikke er biologisk eller på annen måte uønskede. De er fremstilt med uorganiske syrer, så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosfor- ;syre og lignende, og organiske syrer, så som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre og lignende. "Farmasøytisk akseptabelt salt" innbefatter solvater, spesielt hydrater, av slike salter. ;"Eventuelle" eller "eventuelt" betyr at den deretter beskrevne handling eller omstendighet kan eller ikke kan forekomme, og at beskrivelsen innbefatter tilfeller hvor nevnte handling eller omstendighet skjer og tilfeller hvor det ikke skjer. For eksempel betyr "eventuelt substituert fenyl" at fenylet kan være eller ikke være substituert, og at beskrivelsen innbefatter både usubstituert fenyl og substituert fenyl; "eventuelt etterfulgt av å omdanne den frie base til syreaddisjonssaltet" betyr at nevnte omdan-nelse kan eller ikke kan være utført for at den beskrevne prosess skal falle innenfor oppfinnelsen, og oppfinnelsen innbefatter disse prosesser hvor den frie base omdannes til syreaddisjonssaltet, og de prosesser hvor dette ikke gjøres. ;"Isomerer" er forskjellige forbindelser som har den samme molekylformel. ;"Behandling" betyr enhver behandling av enhver sykdomstilstand hos et pattedyr, spesielt et menneske, og innbefatter: ;(i) å forhindre sykdommen i å opptre i et individ som kan være disponert for sykdommen, men som ennå ikke har fått diagnosen for å ha den; (ii) å hemme sykdommen, det vil si stoppe dens utvik-ling; og/eller (iii) lindre sykdommen, det vil si forårsake tilbake-gang av sykdommen. ;"Sykdomstilstand som lindres ved behandling med en alfax-adrenoseptoragonist" anvendt her, er ment å skulle dekke alle sykdomstilstander som generelt er kjent i faget for på nyttig måte å bli behandlet med alfai-adrenoseptoragonister generelt, og de sykdomstilstander som har vist seg å bli behandlet på nyttig måte med de spesifikke alf ai-adrenoseptoragonister ifølge foreliggende oppfinnelse, forbindelsene med ovennevnte formler. Slike sykdommer innbefatter for eksempel urininkontinens, spesielt mild til moderat genuin stressurininkontinens, nasal kongestion, priapisme, depresjon, angst, demens, senilitet, Alzheimers, mangler i oppmerksomhet og kognisjon, og spiseforstyrrelser, så som obesitet, bulimi og anoreksi. ;"Terapeutisk effektiv mengde" betyr den mengde som er tilstrekkelig for å bevirke behandling, som definert ovenfor, når den administreres til et pattedyr i behov av slik behandling. Den terapeutisk effektive mengde vil variere, avhengig av individet og sykdomstilstanden som behandles, lidelsens alvor og administrasjonsmåten, og den kan bestem-mes rutinemessig av en fagkyndig person. ;Foretrukne utførelsesformer ;Blant familien av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter en foretrukket gruppe følgende forbindelser med formel 1: ;hvor: A er (R^C^NR2-) eller (R3R60NSO2NR2-) ; X er -NH-, -CH2-eller -OCH2-; Y er 2-imidazolin, 2-oksazolin, 2-tiazolin eller 4-imidazol, spesielt 2-imidazolin eller 4-imidazol; R<1> er lavere alkyl eller fenyl; R<2>, R<3> og R<60> er hver uav- ;hengig H eller lavere alkyl; R<4>, R<5>, R<6> og R<7> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, fenyl, lavere alkenyl eller hydroksyl, hvor R<2> og R<7> eventuelt kan være tatt sammen for å danne alkylen eller alkenylen med 2-3 karbonatomer i en usubstituert eller eventuelt substituert 5- eller 6-leddet ring, hvor de eventuelle substituenter på ringen er halo eller lavere alkyl, med det forbehold at når R<7> er hydroksyl, da er X ikke -NH-når Y er 2-imidazolin. Forbindelsene innbefatter farmasøy-tisk akseptable salter av ovennevnte. ;I formel 1 ovenfor innbefatter andre foretrukne utførelses-former at R<1> er metyl, etyl, propyl eller fenyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne ut-førelsesformer innbefatter at alle uten én av R4, R5, R<6> og R7 er hydrogen og den gjenværende er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, metoksy, klor, brom, fluor, isopropyl, etenyl og hydroksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelsesformer innbefatter at alle uten to av R<4>, R<5>, R<6> og R<7> er hydrogen og de gjenværende to er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, isopropyl, klor, brom og fluor; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelsesf ormer innbefatter at R<2> og R<7> er tatt sammen for å danne etenylen i en usubstituert eller substituert 5-leddet ring, hvor de eventuelle substituenter på ringen er halo eller lavere alkyl, fortrinnsvis klor eller brom; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. ;I formel 2 ovenfor innbefatter foretrukne utførelsesformer at R<8> er metyl, etyl, propyl, fenyl, amino, metylamino eller dimetylamino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelsesformer innbefatter at alle uten én av R<1>0, R11, R12 og R<13> er hydrogen og den gjenværende er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, metoksy, klor, brom, fluor, isopropyl, etenyl og hydroksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelsesf ormer innbefatter at alle uten to av R<10>, R11, R<12> og R<13> er hydrogen og de gjenværende to er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, isopropyl, klor, brom og fluor; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelsesformer innbefatter at R<9> og R<13> er tatt sammen for å danne etenylen i en 5-leddet ring; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. ;I formel 3 ovenfor innbefatter foretrukne utførelsesformer at R<16> er metyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelsesformer innbefatter at alle uten én av R<1>8, R19, R20 og R<21> er hydrogen og den gjenværende er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, isopropyl, metoksy, fluor, klor og brom; eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelses-former innbefatter at alle uten to av R18, R19, R<20> og R<21> er hydrogen og de gjenværende to er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, isopropyl, metoksy, fluor, klor og brom; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelsesformer innbefatter at R<16 >er metyl og R<17> er H; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. ;I formel 4 ovenfor innbefatter foretrukne utførelsesformer at R2<2> er metyl, etyl eller isopropyl; eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelses-former innbefatter at R<23> er hydrogen eller metyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelsesf ormer innbefatter at alle uten én av R24, R25, R<26 >og R2<7> er hydrogen og den gjenværende er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, isopropyl, etenyl, metoksy, hydroksy, fenyl, fluor, klor og brom; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelsesformer innbefatter at alle uten to av R<2>4, R25, R26 og R<27> er hydrogen og de gjenværende to er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, klor og brom; eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførel-sesformer innbefatter at Y<c> er 2-imidazolin eller 4-imid-azol, R<22> er metyl og R<23> er H; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. ;I formel 5 ovenfor innbefatter foretrukne utførelsesformer at R<28> er metyl, etyl, propyl eller fenyl; eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførel-sesf ormer innbefatter at alle uten én av R<3>0, R31, R32 og R<33 >er hydrogen og den gjenværende er valgt fra gruppen bestående av klor, fluor, hydroksy, metyl og etyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne ut-førelsesf ormer innbefatter at alle uten to av R<3>0, R31, R32 og R<33> er hydrogen og de gjenværende to er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, klor og brom; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelsesformer innbefatter at Y<d> er 2-imidazolin eller 4-imidazol og R<28> er metyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelsesformer innbefatter at Y<4> er 2-imidazolin, R2<8> er metyl, R<30> er metyl og R<33> er halogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelsesf ormer innbefatter at Y*1 er 2-imidazolin, R<28> er metyl, R<30> er metyl og R<33> er klor eller brom.

I formel 6 ovenfor innbefatter foretrukne utførelsesformer at R<16> er metyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelsesformer innbefatter at ikke mer enn én av R<34>, R35 og R36 er Cl, Br eller F; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelsesf ormer innbefatter at R<34>, R35 og R3<6> er hver uavhengig H, Cl, Br, F, metyl eller etyl; eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.

I formel 7 ovenfor innbefatter foretrukne utførelsesformer at R2<2> er metyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelsesformer innbefatter at ikke mer enn én av R<34>, R35 og R36 er Cl, Br eller F; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelsesf ormer innbefatter at R<3>4, R35 og R<36> er hver uavhengig H, Cl, Br, F, metyl eller etyl; eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.

I formel 8 ovenfor innbefatter foretrukne utførelsesformer at R2<8> er metyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelsesformer innbefatter at ikke mer enn én av R<34>, R35 og R<36> er Cl, Br eller F; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Andre foretrukne utførelses former innbefatter at R<34>, R35 og R<36> er hver uavhengig H, Cl, Br, F, metyl eller etyl; eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.

I formel 76 ovenfor innbefatter foretrukne utførelsesformer at R<56> er CH=CH, R<57>, R58 og R<59> er H, og Y<9> er imidazolin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I formel 75 ovenfor innbefatter foretrukne utførelsesformer at X<f> er -NH-, Y<£> er 2-oksazolin, R<48> og R50 er CH3, og R<49>, R<51>, R<52> og R<53> er H; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I formel 74 ovenfor innbefatter foretrukne utførelsesformer at Xe er -OCH2-, Y° er 2-imidazolin, R41 og R43 er CH3, og R<42>, R44, R45, R<46> og R4<7> er H; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Fremstilling av forbindelsene med formel 1:

innbefatter generelt innføring av "A"-gruppen og "-X-Y"-gruppen i fenylringen. Følgende diskusjon vedrørende skjemaene A-E innbefatter separat innføring av ovennevnte

grupper. Det vil være underforstått at for enhver gitt forbindelse må innføringen av begge grupper beaktes. Følgende diskusjon om skjemaene A-E er derfor for illustrasjonens skyld og er ingen begrensning.

Generelt avhenger innføringen av A i ovennevnte forbindelser av naturen til A. Hvor A er R<1>S02NR<2->, innføres et amin i strukturen enten i kraft av en egnet aminofenylforbindelse som er kommersielt tilgjengelig eller hvis syntese er kjent. Hvor en slik aminofenylforbindelse ikke er kommersielt tilgjengelig eller syntesen ikke er kjent, kan den tilsvarende nitrofenylforbindelse anvendes, og nitrogruppen reduseres med egnede midler til en aminogruppe. En nitrogruppe kan innføres i en egnet fenylforbindelse ved kjente teknikker hvis den ønskede nitrofenylforbindelse ikke ellers er tilgjengelig. Amingruppen omsettes med et egnet alkylsulfonylhalogenid eller alkylsulfonsyreanhydrid.

Innføringen av en A-gruppe kan illustreres ved følgende skjema A:

Amingruppen i forløperforbindelsen omsettes med det egnede alkylsulfonylhalogenid (J^SC^V, hvor V er halogenid) , så som alkylsulfonylklorid, for å gi det ønskede alkylsulfon-amid.

Forskjellige metoder er tilgjengelige for innføringen av

-X-Y-gruppen. I én metode for å innføre en 2-imidazolin-gruppe i forløperforbindelser hvor X er -CH2- eller -OCH2-, omdannes en cyangruppe til en imidatfunksjonalitet, som kondenseres med 1,2-diaminoetan for å danne 2-imidazolingruppen. Denne metoden er illustrert i skjema B:

Alternativt kan cyangruppen omsettes med etylendiamin og trimetylaluminium i tilbakeløpende toluen for å danne direkte 2-imidazolingruppen (Wentland et al., J. Med. Chem.

(1987), 30:1482).

I en annen metode for å innføre en 4-imidazolgruppe i for-løperforbindelser hvor X er -CH2- eller -OCH2-, omdannes en cyangruppe til et aldehyd, som omsettes med tosylmetylisocyanid for å gi dihydrooksazol (Buchi et al. , Hetero-cycles (1994), 39:139). Imidazolgruppen fremstilles ved behandling av ovennevnte forbindelse med ammoniakk. Denne metoden er illustrert i skjema C:

I en annen metode for innføring av en 2-imidazol ingruppe i f orløperf orbindelser hvor X er -NH-, omsettes en amingruppe med 2-haloimidazolin for å fremstille den ønskede forbindelse direkte. Som nevnt ovenfor, kan en amingruppe inn-føres i fenylringen ved reduksjon av en nitrogruppe. Sistnevnte forbindelser kan være kommersielt tilgjengelige, eller deres syntese kan være kjent. Alternativt kan en nitrogruppe introduseres i fenylringen, som beskrevet ovenfor. Denne metode er illustrert i skjema D, hvor V-gruppen i reagenset er halogen eller SCH3, og hvor, når V er SCH3, reagenset er et hydrogenjodidsalt:

Skjema D

For de forbindelser hvor A er R<3>R<60>NSO2NR<2>-, kan følgende illustrerende skjema E anvendes. Amingruppen i forløper-forbindelsen omsettes med det egnede alkylsulfamoylhalo-genid (R^^NSC^V<1>, hvor V<1> er et halogenid) .

Følgende reaksjonsskjemaer for fremstilling av visse spesi fikke forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse illustrerer én eller flere av ovennevnte generelle syntet-iske metoder, som er beskrevet mer detaljert.

Skjema F oppsummerer en metode for fremstilling av forbindelser med formel 1 hvor A er J^SOjNH-, X er -CH2- eller

-OCH2-, og Y er 2-imidazolin.

Forbindelse 21 behandles for å innføre en -CN-gruppe. Når X er -CH2-, er R<70> X-Cl, og metoden innbefatter å omsette forbindelse 21 med cyanidion (0,5-3, fortrinnsvis 1-2, mol pr. mol av forbindelse 21), så som i natriumcyanid, kaliumcyanid og lignende, i et inert, organisk løsningsmiddel, så som dimetylformamid, etanol, dioksan osv. Reaksjonen kan forsterkes videre ved å medta en katalysator, så som natriumjodid, kaliumjodid, litiumjodid og lignende. Reaksjonen utføres ved en temperatur på ca. 60-90 °C, fortrinnsvis 70-80 °C, i en periode på ca. 1-24 timer, fortrinnsvis 3-12 timer, vanligvis under en inert gass, så som nitrogen, argon og lignende. Det resulterende produkt isoleres ved å avkjøle reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og blande reaksjonsblandingen med 1-20, fortrinnsvis 5-10, ganger dens mengde av et eterløsnings-middel, så som dietyleter, dimetoksyetan, dioksan, tetrahydrofuran og lignende. Det resulterende produkt, forbindelse 22, vaskes deretter med en mettet saltløsning, så som mettet natriumklorid.

Hvor X er -OCH2-, og R7<0> er -OH, kan CN-gruppen innføres ved behandling av forbindelse 21 med et halogenacetonitril, så som for eksempel BrCH2CN eller cyanometyltosylat, i nærvær av en sterk base, så som natriumhydrid, NaN(TMS)2 eller KOtBu og lignende, i et egnet organisk løsningsmiddel, så som dimetylformamid, dioksan, tetrahydrofuran og lignende. Normalt anvendes 0,5-3, fortrinnsvis 1-2, mol halogenacetonitril pr. mol av forbindelse 21. Reaksjonen utføres ved å tilsette hydridet til løsningsmidlet avkjølt i et isbad og deretter oppvarme til romtemperatur. Forbindelse 21 tilsettes deretter til løsningsmidlet avkjølt i et isbad. Reaksjonen utføres i en periode på ca. 1-24 timer, fortrinnsvis 3-12 timer. Det resulterende produkt, forbindelse 22, blir deretter utvunnet.

I en alternativ utførelsesf orm hvor X er -OCH2-, og R<70> er -OH, kan CN-gruppen innføres ved behandling av forbindelse 21 med et halogenacetonitril, så som for eksempel BrCH2CN,

i nærvær av Cs2C03, KjCOj og lignende, i metyletylketon, aceton osv. Vanligvis anvendes ca. 1-4, fortrinnsvis 2-3, mol Cs2C03 pr. mol av forbindelse 21, og ca. 0,3-3, fortrinnsvis ca. 1-2, mol halogenacetonitril anvendes pr. mol av forbindelse 21. Reaksjonen utføres i en periode på ca. 1-24 timer, fortrinnsvis 2-6 timer. Det resulterende produkt, forbindelse 22, blir deretter utvunnet.

Forbindelse 22 blir deretter behandlet for å redusere, det vil si hydrogenere, nitrogruppen for å gi en aminogruppe. Dette kan oppnås på flere måter. For eksempel i én metode hydrogeneres forbindelse 22 i et inert løsningsmiddel, så som etylacetat, metanol, etanol og lignende, med en passende heterogen katalysator, for eksempel palladium på karbon, platinaoksid eller rhodium på aluminiumoksid, for å gi forbindelse 23. For eksempel brukes for hvert gram av forbindelse 22 som tilsettes fra 0,01 til 0,1 g, fortrinnsvis ca; 0,05 g, 10 % palladium på karbonkatalysator, og blandingen hydrogeneres ved et trykk på ca. 3 0-60 psi, fortrinnsvis ca. 40-50 psi. Reaksjonen utføres ved en temperatur på ca. 0-50 °C, fortrinnsvis ca. 25 °C, i ca. 24-72 timer, fortrinnsvis ca. 42 timer. Alternativt kan hydrogeneringen utføres ved å anvende tinn(II)klorid i etanol og etylacetat. Normalt anvendes ca. 1-5, fortrinnsvis 3-4, mol tinn(II)klorid pr. mol av forbindelse 22. Reaksjonen utføres ved en temperatur på ca. 20-90 °C, fortrinnsvis ca. 60-70 °C, i ca. 24-72 timer, fortrinnsvis ca. 24-48 timer. Etter hydrogeneringen med tinn(II)klorid avkjøles reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og slås sammen med et inert, organisk løsningsmiddel, så som etylacetat. Reaksjonsblandingen nøytraliseres ved tilsetning av en passende base, så som natriumbikarbonat. Reaksjonsproduktet av begge ovennevnte metoder kan isoleres med konvensjonelle midler, og blandingen kan utsettes for kromatografi, så som på kiselgel, idet man eluerer med et passende løsningsmiddel, så som metylenklorid, eller en blanding derav, så som for eksempel 5-20 % metanol i metylenklorid.

Forbindelse 23 ovenfor behandles deretter for å danne alkylsulfonamidet (forbindelse 24). For dette formål kombineres forbindelse 23 med et egnet alkylsulfonylhalogenid, så som alkylsulfonylklorid, i et inert, organisk løsnings-middel, så som pyridin, diklormetan, med en base, så som trietylamin og lignende. Normalt anvendes ca. 1-3, fortrinnsvis 1,5-2, mol av alkylsulfonylhalogenidet pr. mol av forbindelse 23. Reaksjonen utføres ved en temperatur på ca. -10 til 50 °C, fortrinnsvis ca. 0-10 °C, i ca. 4-24 timer, fortrinnsvis ca. 6-8 timer. Reaksjonsblandingen behandles for å hydrolysere det uomsatte alkylsulfonylklorid, for eksempel ved å tilsette en tilstrekkelig mengde vann og oppvarme reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen gjøres deretter sur til en pH på ca. 1-3, fortrinnsvis pH 1, ved tilsetning av en egnet syre, så som saltsyre. Produktet, forbindelse 24, erholdes som et fast stoff som tørkes på konvensjonell måte.

Forbindelse 24 ovenfor behandles for å innføre 2-imidazol ingruppen. For dette formål behandles forbindelse 24 først for å danne en imidatfunksjonalitet. Forbindelse 24 suspenderes i et inert, organisk løsningsmiddel, så som metylenklorid, og ca. 1-4, fortrinnsvis 2-3, mol etanol pr. mol av forbindelse 24 tilsettes, og reaksjonsblandingen avkjøles til ca. -10 til 50 °C, fortrinnsvis ca. 0-10 °C. En mineralsyre, så som vannfri HCl i gassform, bobles gjennom blandingen inntil fullstendig metning av blandingen, hvilket krever ca. 20-60, vanligvis 25-35, minutter. Reaksjonsblandingen omrøres i en periode på ca. 3 0 minutter til 5 timer, fortrinnsvis 1-2 timer, og deretter heves temperaturen til omgivelsestemperatur, og reaksjonsblandingen omrøres i 6-24, fortrinnsvis 10-12, timer. Forbindelse 25 erholdes ved inndamping av løsningsmidlet og tilsetning av et inert, organisk løsningsmiddel, så som metylenklorid, etterfulgt av inndamping.

2-imidazolingruppen dannes fra forbindelse 25 ved tilsetning av ca. 1-2, fortrinnsvis 1,2-1,5, mol 1,2-diaminoetan (etylendiamin) pr. mol av forbindelse 25. Reaksjonen utføres i et egnet inert, organisk løsningsmiddel, så som en alkohol, for eksempel metanol, ved en temperatur på ca. 20-50 °C, fortrinnsvis ca. 20-30 °C, i ca. 4-24 timer, fortrinnsvis ca. 10-20 timer, under en inert gass, så som nitrogen, argon og lignende. Løsningsmidlet fjernes ved inndamping, og deretter behandles reaksjonsproduktet med en sterk base, så som ammoniumhydroksid, for å frigjøre saltet. Den resulterende forbindelse 26 underkastes deretter inndamping fra et antall inerte, organiske løsnings-midler, så som metanol, metylenklorid og lignende.

Alternativt kan forbindelse 26 erholdes direkte fra forbindelse 24 ved behandling med etylendiamin og trimetylaluminium (Wentland et al., supra).

Skjema G oppsummerer en metode for å fremstille forbindelser med formel 1 hvor A er J^SOjNH-, X er -CH2-, og Y er 4-imidazol.

Forbindelse 24, fremstilt som beskrevet ovenfor, behandles for å omdanne cyangruppen til et aldehyd. Dette kan oppnås for eksempel ved å kombinere forbindelse 24 med et egnet reduksjonsmiddel, så som DI BAL, litiumtrietylaluminohydrid og lignende. Forbindelse 24 suspenderes i et inert, organisk løsningsmiddel, så som et eterløsningsmiddel, for eksempel dietyleter, dimetoksyetan, dioksan, tetrahydrofuran og lignende. Reaksjonsblandingen avkjøles til ca. -10 til 50 °C, fortrinnsvis ca. 0-10 °C, og ca. 3-7, fortrinnsvis 4-5, mol DIBAL pr. mol av forbindelse 24 tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres i ca. 30 minutter til 3 timer, fortrinnsvis 1-2 timer, og deretter ødelegges overskuddet av DIBAL ved å tilsette et overskudd av metanol eller lignende. Løsningsmidlet inndampes, og den resulterende produktforbindelse 27 utsettes for nøytralisering ved tilsetning av et inert, organisk løsningsmiddel, så som etylacetat, og en syre, så som saltsyre, til pH på ca. 1-2, fortrinnsvis pH 1. Reaksjonsproduktet ekstraheres med et egnet inert, organisk løsningsmiddel, så som etylacetat, vaskes med mettet saltløsning, så som mettet natriumklorid, og tørkes for å gi forbindelse 27.

Aldehydfunksjonaliteten i forbindelse 27 omdannes deretter til en dihydrooksazol (Buchi et al., supra) ved å oppløse forbindelse 27 i et inert, organisk løsningsmiddel, så som en alkohol, for eksempel etanol, metanol og lignende, og ca. 1-3, fortrinnsvis 1-1,5, mol av et egnet isocyanid, så som tosylmetylisocyanid og lignende, tilsettes pr. mol av forbindelse 27, etterfulgt av ca. 0,05-0,5, fortrinnsvis ca. 0,1-0,2, mol cyanidion, så som natriumcyanid, kaliumcyanid og lignende. Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur på ca. 20-3 0 °C, fortrinnsvis ca. 20-25 °C, i en periode på ca. 6-24 timer, fortrinnsvis 10-12 timer, under en inert gass, så som nitrogen, argon og lignende. Reaksjonsblandingen filtreres, og dihydrooksazolproduktet, forbindelse 28, tørkes.

Det ønskede 4-imidazolprodukt, forbindelse 29, erholdes fra forbindelse 28 ved behandling med ammoniakk. Reaksjonen utføres normalt i en forseglet beholder. Forbindelse 28 suspenderes i ca. 10-20, fortrinnsvis 10-15, mol ammoniakk pr. mol av forbindelse 28 i et inert, organisk løsnings-middel, for eksempel en alkohol, så som isopropylalkohol, metanol, etanol og lignende. Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur på ca. 80-120 °C, fortrinnsvis ca. 90-100 °C, i en periode på ca. 3-8 timer, fortrinnsvis 4-6 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til omgivelsestemperatur, og den forseglede beholder åpnes. Løsningsmidlet fjernes ved inndamping, og det resulterende produkt, forbindelse 29, renses ved kromatografi.

En alternativ metode for å innføre 4-imidazolgruppen i forbindelser med formel 1 hvor A er J^SC^NH-, X er -CH2-eller -OCH2-, og Y er 4-imidazol, er oppsummert i skjema H:

I denne metoden omdannes forbindelse 21 ovenfor til bromid-forbindelsen 30 ved konvensjonelle metoder, så som ved omsetning av forbindelse 21 med litiumbromid (J. Am. Chem. Soc. (1955), 77:4903). En sterk base, så som for eksempel n-alkyllitium, for eksempel n-butyllitium, i overskudd kombineres med 2-(t-butyldimetylsilyl)-1-(N,N-dimetylsulfa-moyl)imidazol (Ngochindo, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I

(1990), 1645) (ca. 0,5-2,0, fortrinnsvis ca. 0,8-1,2, mol pr. mol av forbindelse 21) i et egnet inert, organisk løsningsmiddel, så som et eterløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, dietyleter, dimetoksyetan, dioksan og lignende. Ovennevnte blanding avkjøles til en temperatur på ca. -50 til -100 °C, fortrinnsvis ca. 78 °C, og forbindelse 30 tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres i en periode på ca. 6-24, fortrinnsvis ca. 10-12, timer, og under denne tid får temperaturen stige til omgivelsestemperatur. Det resulterende produkt, forbindelse 31, underkastes forskjellige vaskeomganger med inerte, organiske løsningsmidler, etterfulgt av saltvann, og utsettes deretter for kolonnekrornato-grafi under anvendelse av et egnet løsningsmiddelsystem, så som for eksempel etylacetat/heksan, heksan og lignende.

Forbindelse 31 behandles for å omdanne nitrogruppen til en amingruppe i forbindelse 32 på en måte som ligner den som er beskrevet ovenfor i skjema F for omdannelsen av forbindelse 22 til forbindelse 23. Det ønskede produkt, forbindelse 33, erholdes under dannelsen av alkylsulfonamid-gruppen, som erholdes på lignende måte som beskrevet ovenfor i skjema F for omdannelsen av forbindelse 23 til forbindelse 24. De beskyttende grupper i forbindelse 32 fjernes under syrebearbeidelsesprosedyrene.

En alternativ metode for å innføre 4 -imidazolgruppen i forbindelser med formel 1 hvor A er R<1>S02NH-, X er -OCH2-, og Y er 4-imidazol, er oppsummert i skj erna I:

Forbindelse 34, en 3-nitrofenol, kombineres med (1-trityl-1H-imidazol-4-yl)metanol, fremstilt ved omsetning av (1H-imidazol-4-yl)metanol med trityl(Tr)klorid. Reaksjonen utføres i et inert, organisk løsningsmiddel, så som et eterløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, dietyleter, dimetoksyetan, dioksan og lignende, i nærvær av DEAD (dietylazodikarboksylat) og trifenylfosfin (Mitsunobu, Synthesis (1981) 1). Reaksjonen utføres normalt under anvendelse av ca. 2 mol DEAD og 2 mol trifenylfosfin pr. mol av forbindelse 34. Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur på ca. -10 til 60 °C, fortrinnsvis ca. 20-30 °C, i en periode på ca. 1-72 timer, fortrinnsvis ca. 2-24 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til omgivelsestemperatur, og det resulterende produkt, forbindelse 35, renses ved kromatografi.

Nitrogruppen i forbindelse 35 omdannes til en amingruppe for å gi forbindelse 36 på en måte som ligner den som er beskrevet ovenfor i skjema F for omdannelsen av forbindelse 22 til forbindelse 23. Forbindelse 37 erholdes på en måte som ligner den som er beskrevet ovenfor i skjema F for omdannelsen av forbindelse 23 til forbindelse 24. Det ønskede produkt, forbindelse 38, erholdes ved å hydrolysere trityl-gruppen i forbindelse 37 på en konvensjonell måte, så som ved behandling med fortynnet uorganisk syre, så som saltsyre, i et inert, organisk løsningsmiddel, så som acetonitril.

Skjema J oppsummerer en metode for å fremstille forbindelser med formel 1 hvor A er R<x>S02NH-, X er -NH-, og Y er 2-imidazolin.

Forbindelse 39 behandles under milde betingelser for å omdanne én av nitrogruppene til en amingruppe i forbindelse 40. For dette formål omsettes forbindelse 39 med et mildt reduksjonsmiddel, så som for eksempel natriumditionitt, ammoniumsulfid, natriumsulfid og lignende. Reaksjonen ut-føres generelt i et vandig, organisk løsningsmiddel, så som en alkohol-(metanol, etanol etc.) /vannblanding hvor vannet kan foreligge i 20-80 vol%. Forbindelse 41 erholdes fra forbindelse 40 på en måte som ligner den som er beskrevet ovenfor i skjema F for omdannelsen av forbindelse 23 til forbindelse 24. Nitrogruppen i forbindelse 41 omdannes til en amingruppe for å gi forbindelse 42 på en måte som ligner den som er beskrevet ovenfor i skjema F for omdannelsen av forbindelse 22 til forbindelse 23. Det ønskede produkt, forbindelse 43, erholdes ved behandling av forbindelse 42 med 2-klorimidazolin, hvor 2-5 mol 2-klorimidazolin kombineres med 1 mol av forbindelse 42 i et inert, organisk løsningsmiddel, så som en alkohol, for eksempel metanol, etanol, isopropanol og lignende. Reaksjonsblandingen om-røres ved en temperatur på ca. 0-100 °C, fortrinnsvis ca. 25-80 °C, i en periode på ca. 0,5-48 timer, fortrinnsvis ca. 1-24 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til omgivelsestemperatur, og det resulterende produkt, forbindelse 43, renses ved kromatografi.

Som man vil forstå, er ovennevnte skjema J egnet primært i fremstillingen av ovennevnte forbindelser hvor Rs og R<7> er H, og R<4> og R<6> er noe annet enn H. En annen metode for å fremstille forbindelser hvor R<4> og R<6> er noe annet enn H, er vist i skjema K.

Forbindelse 44 behandles med difenylfosforylazid og et tri-alkylamin, så som trietylamin, i t-butanol (se for eksempel Yamada et al., J. Am. Chem. Soc. (1972), 94:6203) for å omdanne karboksylsyregruppen til t-butylkarbamatforbindelsen 45. Hydrolyse av forbindelse 45 for å gi forbindelse 46 ut-føres ved tilsetning av en syre, så som trifluoreddiksyre, saltsyre og lignende (se for eksempel Stahl et al., J. Org. Chem. (1978), 43:2285). Amingruppen i forbindelse 46 omdannes til en klorsubstituent i forbindelse 47 ved omsetning av forbindelse 46 med t-butylnitritt i et inert, organisk løsningsmiddel, så som acetonitril, tetrahydrofuran og lignende, i nærvær av kobber(II)klorid (se for eksempel Doyle et al., J. Org. Chem. (1977), 42:2426). Den gjenværende del av syntesen for å omdanne forbindelse 47 til 2-imidazolinderivatet utføres som angitt i skjema J ovenfor.

En annen metode for å fremstille forbindelser hvor R<4> og R<6 >er noe annet enn H, eller hvor R6 og R<7> er noe annet enn H, er vist i skjema L.

Forbindelse 48 behandles på konvensjonell måte for å danne et amid (forbindelse 49), så som ved omsetning med et acyl-anhydrid, for eksempel eddiksyreanhydrid, propionsyreanhyd-rid eller lignende. Forbindelse 49 behandles deretter for å innføre nitrogruppen som foreligger i forbindelse 50. For dette formål behandles forbindelse 49 i salpetersyre på konvensjonell måte (Chem. Ber. (1916), 49:622). Amidet hydrolyseres i henhold til standardbetingelser, så som vandig mineralsyre, for eksempel svovelsyre, i nærvær av en alkohol, så som for eksempel metanol, etanol osv., for å gi forbindelse 51, som deretter behandles for å fjerne amino-gruppen og gi forbindelse 52. For dette formål kombineres forbindelse 51 med t-butylnitritt, isopentylnitritt, benzylnitritt eller lignende i et inert, organisk løsnings-middel, så som dimetylformamid, dioksan, tetrahydrofuran og lignende, i henhold til konvensjonelle prosedyrer (se for eksempel Doyle et al., J. Org. Chem. (1977), 42:2426). Den gjenværende del av syntesen for å omdanne forbindelse 52 til 2-imidazolinderivatet utføres som angitt i skjema J ovenfor.

Forbindelsene med formel 1 hvor R<2> og R7 kan tas sammen for å danne alkylen eller alkenylen med 2-3 karbonatomer i en 5- eller 6-leddet ring, kan fremstilles ved følgende reaksjonsskjemaer. For de forbindelser hvor X er -CH2-, og Y er 2-imidazolin, omsettes forbindelse 53 med R<1>S02V, hvor V er halogen, i nærvær av en sterk base, så som NaN(TMS)2 (TMS = trimetylsilyl) for å gi forbindelse 54. Sistnevnte forbindelse omdannes til forbindelse 55 i nærvær av et reduksjonsmiddel, så som litiumaluminiumhydrid (LAH), litiumborhydrid, boran-metylsulfidkompleks og lignende. Forbindelse 55 behandles for å innføre et bromatom under anvendelse av for eksempel karbontetrabromid og trifenyl-f osf in (Ph3P) eller f osf ortribromid og pyridin for å gi forbindelse 56, som omdannes til forbindelse 57 i nærvær av cyanidion, for eksempel natriumcyanid, kaliumcyanid og lignende. Forbindelse 58 kan fremstilles fra forbindelse 57 ved å anvende skjema B ovenfor. Reaksjonsskjemaet er angitt i skjema M.

For de forbindelser hvor X er -NH-, og Y er 2-imidazolin, omsettes forbindelse 59 med Tt^SO-jV, hvor V er halogen, i nærvær av en sterk base, så som NaN(TMS)2 (TMS = trimetylsilyl) for å gi forbindelse 60. Sistnevnte forbindelse omdannes til forbindelse 61 i nærvær av et reduksjonsmiddel, så som hydrogen og platinadioksid, hydrogen og palladium på karbon, jern i eddiksyre, tinn(II)klorid, titan(III)klorid og lignende. Forbindelse 62 kan fremstilles fra forbindelse 61 ved å anvende skjema D ovenfor. Reaksjonsskjemaet er angitt i skjema M.

For de forbindelser hvor X er -OCH2-, og Y er 2-imidazolin, omsettes forbindelse 63 med J^SOjV, hvor V er halogen, i nærvær av en sterk base, så som NaN(TMS)2 (TMS = trimetylsilyl) , LiN (TMS) 2, LDA (litiumdiisopropylamid) , NaH og lignende for å gi forbindelse 64. Sistnevnte forbindelse omdannes til forbindelse 65 i nærvær av et hydrolyserings-middel, så som pyridin (Pyr) «hydroklorid (Gråtes et al., JACS (1963), 78:1380), TMSI (Jung et al., JOC (1977), 42:3761), BBr3 osv. Forbindelse 66 kan fremstilles fra forbindelse 65 ved behandling med bromcyanometan i nærvær av en sterk base, så som NaN (TMS) 2, LiN (TMS) 2, LDA, NaH og lignende. Forbindelse 67 fremstilles fra forbindelse 66 ved å anvende skjema B ovenfor. Reaksjonsskjemaet er angitt i skjema O. R<41> er lavere alkyl, for eksempel metyl. Forbindelsene med formel 1 hvor X er -NH-, og Y er 2-oksazolin eller tiazolin, kan fremstilles i henhold til skjema P. Skjema J utføres for å fremstille forbindelse 70, som kombineres med C1CH2CH2CN0 for å gi forbindelse 71. Forbindelse 71 behandles for å syklisere og danne 2-oksazolin-ringen i forbindelse 72. Dette kan utføres under betingelser, så som behandling med kaliumfluorid og aluminiumoksid i acetonitril eller oppvarming i vandig oppløsning av forbindelse 71. Denne reaksjonstype er beskrevet av Wang et al., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters (1994), 19:2317. Reaksjonene er oppsummert i skjema P.

Følgende skjema S kan anvendes for å syntetisere forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor A er CH3S02NH, X er -OCH2-, Y er 2-imidazolin, R<4> er CH3, R<5> er H, R6 er H, og R<7 >er halogen (fortrinnsvis klor, brom eller jod).

Det ønskede produkt erholdes via 4-halogen-3-amino-o-kresol-, (2-metyl-3-amino-4-halogenfenoksy)acetonitril- og N- (6-halogen-3-cyanometoksy-2-metylfenyl) metansulf onamid-mellomprodukter. For å erholde 4-halogen-3-amino-o-kresolmellomproduktet utføres halogeneringen av 3-amino-o-kresol ved å anvende en kilde for positivt halogen; for eksempel klor, for eksempel N-klorsuccinimid, triklorisocyanursyre, t-butylhypokloritt, sulfurylklorid og lignende, mest foretrukket N-klorsuccinimid. Halogeneringen utføres i en sterk, vannfri syre, for eksempel metansulf onsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre og lignende, mest foretrukket metansulfonsyre, ved en temperatur på ca. 0-50 °C, mest foretrukket ved en temperatur på ca. 5-12 °C. Halogener-ingsreaksjonen gir en blanding av ønsket 4-halogen-3-amino-o-kresol, det isomere 6-halogen-3-amino-o-kresol og en liten mengde av 4,6-dihalogen-3-amino-o-kresol. Det ønskede mellomprodukt isoleres ved filtrering etter at reaksjonsblandingen er gjort basisk med ammoniumhydroksidløsning ved forhøyet temperatur (ca. 50-80 °C, mest foretrukket ca. 50-60 °C). Dette kan oppnås ved å tilsette fortynnet ammoniumhydroksid til reaksjonsblandingen, eller ved å tilsette reaksjonsblandingen til fortynnet ammoniumhydroksid, eller fortrinnsvis ved først å tilsette reaksjonsblandingen til vann og deretter tilsette konsentrert ammoniumhydroksid. I alle tilfeller får den eksoterme natur ved fortynningen og nøytraliseringen av syren blandingen til å oppvarmes signi-fikant. 4-halogenisomeren er sterkt krystallinsk og signi-fikant mindre oppløselig enn de andre produkter ved for-høyet temperatur, og dette resulterer i selektiv krystallisasjon av det ønskede mellomprodukt, 4-halogen-3-amino-o-kresol, i renset tilstand. Hvis nødvendig kan ytterligere rensing utføres ved omkrystallisering fra vandig isopropanol eller toluen, eller fortrinnsvis ved enkel oppvarming av mellomproduktet til kokepunktet i vann og la blandingen avkjøles til romtemperatur, hvorved det rensede mellomprodukt isoleres ved filtrering.

Det rensede 4-halogen-3-amino-o-kresolmellomprodukt omdannes deretter til et (2-metyl-3-amino-4-halogenfenoksy)-acetonitrilmellomprodukt ved først å behandle kresolmellomproduktet med en løsning av alkalimetallalkoksid, fortrinnsvis kalium-tert.-butoksid, i et dipolart, aprotisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidinon, dimetylsulfoksid, eller en blanding derav, og deretter omsette kresolmellomproduktet med cyanometyltosylat i et dipolart, aprotisk løsnings-middel, så som tet rahydrof uran, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidinon, dimetylsulfoksid, eller en blanding derav, ved en temperatur på ca. 20 °C. Blandingen fordeles mellom den organiske fase (så som toluen eller etylacetat) og den vandige fase, og den vandige fase ekstraheres med et organisk løsningsmiddel, så som toluen eller etylacetat. De sammenslåtte organiske faser vaskes med fortynnet NaOH og vann og konsentreres deretter.

(2-metyl-3-amino-4-halogenfenoksy)acetonitrilmellompro-duktet omdannes deretter til N-(6-halogen-3-cyanometoksy-2-metylfenyDmetansulfonamid. Metansulfonylklorid tilsettes til en løsning av (2-metyl-3-amino-4-halogenfenoksy)acetonitril i et løsningsmiddel, så som toluen eller etylacetat, og blandingen oppvarmes til ca. 40 °C. Pyridin tilsettes deretter langsomt. Den resulterende blanding avkjøles og omrøres. Blandingen fordeles deretter mellom 1 N saltsyre og en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran. Den organiske fase vaskes med vann, konsentreres deretter, hvilket fører til krystallisering av N-(6-halogen-3-cyanometoksy-2-metylfenyl)metansulfonamid. Dette krystallinske mellomprodukt oppsamles, vaskes med et organisk løsningsmiddel, så som toluen eller etylacetat, og tørkes. Dette materialet kan eventuelt omkrystalliseres fra isopropanol.

Gassformig hydrogenklorid bobles gjennom en suspensjon av N- (6- halogen -3 -cyanometoksy-2 -metylf enyl) metansulf onamid-mellomproduktet i en blanding av diklormetan og etanol, idet man holder temperaturen under ca. 15 °C. Den resulterende blanding omrøres ved omgivelsestemperatur, og under denne tid faller det initielt dannede imidesterhydroklorid ut. Overskudd av hydrogenklorid fjernes fra reaksjonskaret, og den resulterende oppslemming ble fullstendig oppløst ved tilsetning av metanol. Denne løsning tilsettes deretter til en løsning av etylendiamin i metanol, idet man holder temperaturen under 25 °C. Det ønskede produktsalt, N-[6-halogen-3- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) -2-metylfenyl]metansulfonamidhydroklorid, faller ut fra reaksjonsblandingen og renses ved konvensjonelle teknikker. Dette materialet kan eventuelt omkrystalliseres fra isopropanol /vann.

Isolering og rensing av forbindelsene

Isolering og rensing av forbindelsene og mellomproduktene beskrevet her kan utføres, hvis ønsket, ved enhver egnet separasjons- eller renseprosedyre, så som for eksempel filtrering, ekstrahering, krystallisering, kolonnekromato-grafi, tynnsjiktskromatografi, tykksjiktskromatografi, preparativ lav- eller høytrykksvæskekromatografi eller en kombinasjon av disse prosedyrer. Spesifikke illustrasjoner av egnede separasjons- og isolasjonsprosedyrer kan fås ved referanse til eksemplene nedenfor. Imidlertid kan andre ekvivalente separasjons- eller isolasjonsprosedyrer naturligvis også anvendes.

Spesifikke utførelsesformer av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse

Én serie av foretrukne forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelser representert ved formel 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:

hvor Y er 2-imidazolin og

En annen serie av foretrukne forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelser representert ved formel 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:

hvor Y<c> er 2-imidazolin og

En annen serie av foretrukne forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelser representert ved formel 5, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:

Foretrukne forbindelser innbefatter også følgende forbindelser, eller den motsvarende frie base, eller de farma-søytisk akseptable salter derav:

N-[2-metyl-3-(oksazolidin-2-ylidenamino)fenyl]metansulfonamid;

N,N-dimetyl-N'- [3- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) - fenyl]sulfamidhydroklorid; N-metansulf onyl-6- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl) indol-hydroklorid; N-metansulf onyl-6- (imidazolidin-2-ylidenamino) indol-hydroklorid; 6- (imidazolidin-2-ylidenamino) indol-l-sulfonsyredimetyl-amidhydroklorid; imidazolidin-2-yliden- [1- (propan-1-sulfonyl) -lH-indol-6-yl]amin; hvor Ms = S02CH3 6- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) -1-metansulf onyl-lH-indol; imidazolidin-2-yliden- (1 -metansulf onyl-3 -brom- 1H-indol-6-yl) aminhydroklorid; imidazolidin-2-yliden-(1-metansulfonyl-3-metyl-1H-indol - 6 - yl)aminhydroklorid; imidazolidin-2-yliden-(1-metansulfonyl-3-klor-1H-indol-6-yl)aminhydroklorid;

imidazolidin-2-yliden-(1-metansulfonyl-3-cyan-1H-indol-6-yl)aminhydroklorid.

En annen serie av spesielt foretrukne forbindelser omfatter: (N-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)fenyl]metansulfonamid);

(N-[6-klor-3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2-metylfenyl]metansulfonamid);

(N-[6-brom-3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2-metylfenyl]metansulfonamid);

N- (5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2-fluorfenyl)-metansulfonamid; N-(3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl) -2-metylfenyl)-metansulfonamid;

N- (3- (imidazolidin-2-ylidenamino) -2-metyl fenyl) metansulf onamid;

N-(5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl)-2-metylfenyl)-me t ansulfonamid;

N- (2-fluor-5- (lH-imidazol-4 (5) -ylmetoksy) fenyl] metansulf onamid) ;

N,N-dimetyl-N'-(3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) - fenyl)sulfamidhydroklorid;

(3 -klor-1-metansulfonyl-1H-indol-6-yl)imidazolidin-2-yl - idenamin;

og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Foretrukne fremgangsmåter

Oppsummerende fremstilles illustrative forbindelser representert ved formel 1 i henhold til følgende siste trinn: 1. En fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel 1 hvor A er R^OjjNH-, X er -CH2- eller -OCH2-, og Y er 2-imidazolin, omfatter å omsette en forbindelse med formel: med 1,2-diaminoetan. 2. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel 1 hvor A er R^O.jNH-, X er -CH2-, og Y er 4-imidazol, å omsette en forbindelse med formel:

med ammoniakk.

3. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel 1 hvor A er R<1>S02NH-, X er -CH2-eller -OCH2-, og Y er 4-imidazol, å omsette en forbindelse med formel:

med fortynnet uorganisk syre.

4. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel 1 hvor A er R<1>S02NH-, X er -OCH2-, og Y er 4-imidazol, å omsette en forbindelse med formel: med fortynnet uorganisk syre, så som saltsyre, i et inert, organisk løsningsmiddel, så som acetonitril. 5. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel 1 hvor A er J^SOjNH-, X er -NH-, og Y er 2-imidazolin, å omsette en forbindelse med formel:

med 2-klorimidazolin.

6. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel 1 hvor R<2> og R<7> eventuelt kan tas sammen for å danne alkylen eller alkenylen med 2-3 karbonatomer i en 5- eller 6-leddet ring, å omsette en forbindelse med formel: for å omdanne cyangruppen til en imidatfunksjonalitet, som kondenseres med 1,2-diaminoetan for å danne 2-imidazolingruppen. 7. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel 1 hvor X er -NH-, og Y er 2-imidazolin, å omsette en forbindelse med formel: med 2-haloimidazolin for å fremstille den ønskede forbindelse direkte. 8. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel 1 hvor X er -OCH2-, og Y er 2-imidazolin, å omsette en forbindelse med formel:

med 1,2-diaminoetan for å danne 2-imidazolingruppen.

9. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel 1 hvor X er -NH-, og Y er 2-oksazolin eller tiazolin, å omsette en forbindelse med formel: med kaliumfluorid og aluminiumoksid i acetonitril eller oppvarming av en vandig oppløsning av forbindelse 71. 10. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel 1 hvor A er J^SOjNH-, X er -CH2-eller -OCH2-, og Y er 2-imidazolin, å omsette en forbindelse med formel:

med etylendiamin og trimetylaluminium.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også mellomprodukter med følgende formler, som beskrevet ovenfor:

og salter derav, hvor X er -CH2- eller -OCH2-, og R<1>, R<4>, R5, R<6> og R<7> er som definert i krav 1; og salter derav, hvor X er -CH2-, og R<1>, R<4>, R5, R<6> og R<7> er som definert i krav 1; og salter derav, hvor X er -CH2- eller -OCH2-, og R<4>, Rs, R6 og R<7> er som definert i krav 1; og salter derav, hvor R<1>, R<4>, R<5>, R6 og R<7> er som definert i krav 1; og salter derav, hvor R1, R4, R<5>, R<6> og R7 er som definert i krav 1; og salter derav, hvor R<1>, R<4>, R<5> og R<6> er som definert i krav 1; og salter derav, hvor R<1>, R<4>, R<5> og R<6> er som definert i krav 1; og salter derav, hvor R<1>, R<4>, R<5> og R<6> er som definert i krav 1; og salter derav, hvor R<1>, R<4>, R<5>, R6 og R<7> er som definert i krav l;

og salter derav, hvor X er -CH2- eller -OCH2-, og R<1>, R<4>, R5, R6 og R<7> er som definert i krav 1.

Salter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse Forbindelsene med formel 1 kan omdannes til et tilsvarende syreaddisjonssalt i kraft av de foreliggende tertiære nitrogenatomer.

Omdannelsen oppnås ved behandling med minst en støkio-metrisk mengde av en passende syre, så som mineralsyrer, for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, og organiske syrer, for eksempel eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre og lignende. Normalt oppløses den frie base i et inert, organisk løsningsmiddel, så som dietyleter, etylacetat, kloroform, etanol, metanol og lignende, og syren tilsettes i et lignende løsningsmiddel. Temperaturen holdes ved ca. 0-50 °C. Det resulterende salt ut f elles spontant, eller det kan bringes ut av løsningen med et mindre polart løsningsmiddel.

Syxeaddisjonssaltene av forbindelsene med formel 1 kan omdannes til de tilsvarende frie baser ved behandling med minst en støkiometrisk mengde av en egnet base, så som natrium- eller kaliumhydroksid, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, ammoniakk og lignende.

Utnyttelse og administrasjon

Generell utnyttelse

Forbindelsene med formel 1 og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav har vist seg å inneha verdifulle farmakologiske egenskaper, og spésielt har det vist seg at de er selektive alfa1A/1L-adrenoseptoragonister i standard laboratorietester. Følgelig er disse forbindelser og farma-søytisk akseptable sammensetninger inneholdende dem nyttige i reguleringen av fysiologiske fenomener som er relatert til alfa^/^-adrenoseptoragonister, så som i behandlingen av urininkontinens (uten de skadelige bivirkninger på blodtrykk hos pattedyr), nasal kongestion, priapisme, depresjon, angst, demens, senilitet, Alzheimers, mangler i oppmerksomhet og kognisjon, og spiseforstyrrelser, så som obesitet, bulimi og anoreksi.

Testing

Generell strategi for å identifisere alfa^/^-adrenoseptoragonister:

In vitro:

Potensial for alf a^/iL-adrenoseptoragonistaktivitet ble bestemt in vitro ved å evaluere potensen og den relative intrinsiske aktivitet (i relasjon til norepinefrin eller fenylefrin) av standard- og nye forbindelser til å kontra-here blærehalsstrimler isolert fra kanin (alfa^/^-adrenoseptor) og aortaringer isolert fra rotte (alfa1D-adrenoseptor), som beskrevet nedenfor i eksempel 18.

In vivo:

Standard- og nye forbindelser som selektivt kontraherte blærehalsstrimler fra kanin, ble deretter evaluert in vivo i bedøvde hunnlige mikrogriser for å undersøke uretral aktivitet i relasjon til virkninger på det diastoliske blodtrykk. Forbindelser med den ønskede aktivitet i bedøvde griser ble evaluert i bevisste hunnlige mikrogriser instrumentert med telemetri for å måle det diastoliske blodtrykk og en deformasjonsmåler for å måle uretral tensjon, som beskrevet nedenfor i eksempel 18.

Generell administrasjon

Ved anvendelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for å behandle ovennevnte sykdomstilstander kan administrasjon av de aktive forbindelser og salter beskrevet her foregå via enhver akseptert administrasjonsmetode for alfa-adrenoseptoragonister. Enhver farmasøytisk aksep-tabel administrasjonsmetode, enten den er enteral eller parenteral, kan anvendes, og doseringsformene kan innbefatte enhver egnet fast, semifast, flytende, vaporisert eller gassformet doseringsform, så som for eksempel tabletter, suppositorier, piller, kapsler, pulvere, væsker, opp-løsninger, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, aerosoler, sprayer og lignende, fortrinnsvis i enhetsdoseform som er egnet for enkel eller multippel administrasjon av presise doseringer, eller i vedvarende eller kontrollerte frigiven-de former for forlenget administrasjon av forbindelsen i en forhåndsbestemt hastighet. Mens det for anvendelse i terapi er mulig at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres som ubehandlet kjemisk forbindelse, er det generelt å foretrekke å gi forbindelsen som aktiv ingrediens i en farmasøytisk sammensetning eller formulering. Mengden av aktiv forbindelse som administreres, vil naturligvis være avhengig av tilstanden som behandles, individet som behandles, sykdommens alvor, administrasjons-metoden og bedømmelsen hos den foreskrivende lege, medisinsk profesjonelle eller veterinær. Imidlertid er den effektive dosering i området 0,15-1,5 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,35-0,70 mg/kg/dag. For et gjennomsnittlig menneske på 70 kg vil doseringen beløpe seg til 10-100 mg/ dag, eller fortrinnsvis 25-50 mg/dag.

Oppfinnelsen tilveiebringer således ytterligere en farma-søytisk sammensetning eller formulering omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, sammen med ett eller flere farmasøytisk akseptable bærerstoffer for dem, og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske ingredienser. Bærerstoffet eller bærerstoffene må være "akseptabelt" i den forstand at det er kompatibelt med de andre ingredienser i sammensetningen eller formuleringen og ikke skadelig for mottakeren. Sammensetningene vil normalt innbefatte et konvensjonelt farmasøytisk bærerstoff eller en eksipiens og en aktiv forbindelse med formel 1 eller de farmasøytisk akseptable salter derav, og kan i tillegg innbefatte andre medisinske midler, farmasøytiske midler, bærerstoffer, adjuvanser og lignende.

Farmasøytiske sammensetninger eller formuleringer innbefatter dem som er egnet for oral, nasal, pulmonal, topisk (inklusive bukkal og sublingual), rektal, vaginal eller parenteral (inklusive intratekal, intraarteriell, intramuskulær, subkutan og intravenøs) administrasjon eller i en form som er egnet for administrasjon ved inhalering eller insuffla-sjon.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, sammen med et konvensjonelt adjuvans, et bærerstoff eller en diluent, kan således bringes i form av farmasøytiske sammensetninger og enhetsdoseformer derav, og kan i en slik form anvendes som faste stoffer, så som tabletter eller fylte kapsler, eller flytende former, så som løsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med dem, alle for oral anvendelse, eller i form av suppositorier for rektal administrasjon, eller i form av sterile, injiserbare opp-løsninger for parenteral (inklusive subkutan) anvendelse. Slike farmasøytiske sammensetninger og enhetsdoseformer derav kan omfatte konvensjonelle ingredienser i konvensjonelle andeler, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseformer kan inneholde enhver egnet effektiv mengde av den aktive ingrediens som står i forhold til den tiltenkte daglige doseringsmengde som skal anvendes. Formuleringer inneholdende ett (1) milligram aktiv ingrediens eller, mer vidtrekkende, 0,01 til hundre (100) milligram pr. tablett, er følgelig egnede representative enhetsdoseformer.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i et stort antall orale og parenterale doseringsformer. Det vil være åpenbart for fagkyndige personer at følgende doseringsformer kan omfatte som aktiv ingrediens enten en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farma-søytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.

Preparater i fast form innbefatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, "cachets", suppositorier og dispergerbare granuler. Et fast bærerstoff kan være én eller flere sub-stanser som også kan virke som fortynningsmidler, aromastoffer, solubiliseringsmidler, smøremidler, suspensjonsmidler, bindemidler, konserveringsstoffer, tablettdesinte-grerende midler, eller et innkapslingsmateriale.

I pulvere er bærerstoffet et finfordelt, fast stoff som er iblandet den finfordelte aktive komponent.

I tabletter er den aktive komponent blandet med bærerstoffet som har den nødvendige bindingskapasitet, i egnede proporsjoner og sammenpresset til ønsket form og størrelse.

Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra 0,5 % til 95 % aktiv forbindelse. Egnede bærerstoffer innbefatter magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, glu-kose, sukrose, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, mannitol, cellulose, metylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose, natriumsakkarin, natriumkrysskarmellose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Uttrykket "preparat" er ment å innbefatte formuleringen av den aktive forbindelse med innkapslingsmateriale som bærerstoff, hvilket gir en kapsel hvor den aktive komponent, med eller uten bærerstoffer, er omgitt av en bærer, som således er forbundet med den. På lignende måte er "cachets" og sugetabletter innbefattet. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, "cachets" og sugetabletter kan være i faste former som egner seg for oral administrasjon.

For fremstilling av suppositorier smeltes først en lavtsmeltende voks, så som en blanding av fettsyreglyserider og kakaosmør, og den aktive komponent dispergeres homogent deri, for eksempel ved omrøring. Den smeltede homogene blanding helles deretter i smelteformer av passende stør-relse, får avkjøles og stivner derved. Polyalkylenglykoler, for eksempel propylenglykol, kan også anvendes som bærer-stof f .

Formuleringer som er egnet for vaginal administrasjon, kan fremstilles som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayer inneholdende i tillegg til den aktive ingrediens slike bærerstoffer som er kjent i faget for å være passende.

Preparater i flytende form innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner; egnede bærer innbefatter for eksempel vann, saltvann, vandig dekstrose, glyserol, etanol og lignende.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således formuleres for parenteral administrasjon (for eksempel ved injeksjon, for eksempel bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon), og kan fremstilles i enhetsdoseform i ampuller, forhåndsfylte sprøyter, småvoluminfusjonsbeholdere eller i multidosebeholdere med et tilsatt konserveringsmiddel. Sammensetningene kan være i form av for eksempel suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige vehikler, og de kan inneholde formuleringsmidler, så som suspenderende, stabiliserende og/eller dispergerende midler. Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulver-form, erholdt ved aseptisk isolasjon av sterilt, fast stoff eller ved lyofilisering fra en oppløsning for blanding med et egnet vehikkel, for eksempel sterilt, pyrogenfritt vann, før anvendelse.

Vandige oppløsninger som er egnet for oral anvendelse, kan fremstilles ved å oppløse den aktive ingrediens i vann og tilsette egnede fargestoffer, aromastoffer, stabiliserende og fortykkende midler, etter ønske.

Vandige suspensjoner som er egnet for oral bruk, kan fremstilles ved å dispergere den finfordelte aktive komponent i vann med viskøst materiale, så som naturlige eller'syntet-iske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose og andre velkjente suspensjonsmidler.

Også innbefattet er preparater i fast form som er ment å skule omdannes, kort før anvendelse, til preparater i flytende form for oral administrasjon. Slike flytende former innbefatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparater kan inneholde, i tillegg til den aktive komponent, fargestoffer, aromastoffer, stabiliseringsmidler, buffere, kunstige og naturlige søtnings-stoffer, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, oppløs-ningsmidler og lignende.

For topisk administrasjon til epidermis kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres til salver, kremer eller lotions eller som en transdermal pute. Salver og kremer kan for eksempel formuleres med en vandig eller oljeaktig base med tilsetning av egnede fortykningsmidler og/eller gel-dannende midler. Lotions kan formuleres med en vandig eller oljeaktig base og vil generelt også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspensjonsmidler, fortykningsmidler eller fargestoffer.

Formuleringer som er egnet for topisk administrasjon i munnen, innbefatter sugetabletter inneholdende aktive ingredienser i en aromabase, normalt sukrose og akasie eller tragant; pastiller inneholdende den aktive ingrediens i en inert base, så som gelatin og glyserol eller sukrose og akasie; og munnvask inneholdende den aktive ingrediens i et egnet flytende bærerstoff.

Oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner påføres direkte til nesehulen på konvensjonell måte, for eksempel med en dråpeteller, pipette eller sprayer. Formuleringene kan tilveiebringes i enkelt- eller multidoseform. I sistnevnte tilfelle vedrørende en dråpeteller eller en pipette kan dette oppnås ved at pasienten administrerer et passende forhåndsbestemt volum av løsningen eller suspensjonen. Når det gjelder en sprayer, kan dette oppnås for eksempel ved hjelp av en doserende, atomiserende spraypumpe. Egnede flytende medier innbefatter vann, propylenglykol og andre farmasøytisk akseptable alkoholer, og sesamolje og peanøtt-olje og andre farmasøytisk akseptable vegetabilske oljer. Generelt administreres den aktive forbindelse som vandig oppløsningsspray i fra 0,0001 til 1,0, fortrinnsvis fra 0,025 til 0,10, konsentrasjonsprosent.

Administrasjon til den respiratoriske trakt kan også oppnås ved hjelp av en aerosolformulering hvor den aktive ingrediens tilveiebringes i trykkforpakning med et egnet driv-stoff, så som klorfluorkarbon (CFC), for eksempel diklor-difluormetan, triklorfluormetan eller diklortetrafluoretan, karbondioksid eller en annen egnet gass. Aerosolen kan med fordel også inneholde en surfaktant, så som lecitin. Medi-sindosen kan reguleres ved å tilveiebringe en doserende ventil.

Alternativt kan de aktive ingredienser tilveiebringes i form av et tørt pulver, for eksempel en pulverblanding av forbindelsen i en egnet pulverbase, så som laktose, stivelse, stivelsesderivater, så som hydroksypropylmetylcel-lulose, og polyvinylpyrrolidin (PVP). Det er fordelaktig om pulverbærerstoffet danner en gel i nesehulen. Pulversam-mensetningen kan fremstilles i enhetsdoseform, for eksempel i kapsler eller patroner i for eksempel gelatin eller plasterforpakninger hvorfra pulveret kan administreres ved hjelp av et inhaleringsapparat.

I formuleringer som er beregnet på administrasjon til den respiratoriske trakt, inklusive intranasale formuleringer, vil forbindelsen generelt ha liten partikkelstørrelse, for eksempel i størrelsen 5 mikroner eller mindre. En slik partikkelstørrelse kan erholdes ved hjelp av midler som er kjent i faget, for eksempel ved mikronisering.

De farmasøytiske sammensetninger eller formuleringer er fortrinnsvis i enhetsdoseform. I en slik form inndeles preparatet i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseformen kan være et innpakket preparat hvor innpakningen inneholder atskilte mengder av preparatet, så som innpakkede tabletter, kapsler og pulvere i små flasker eller ampuller. Dessuten kan enhetsdoseformen være en kapsel, tablett, "cachet" eller sugetablett i seg selv, eller den kan være det passende antall av en av disse i innpakket form. Nøyaktige metoder for å fremstille slike doseringsformer er kjent, eller de vil være åpenbare for fagkyndige personer; se for eksempel Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. utgave, 1980.

Eksempler

Oppfinnelsen illustreres videre ved følgende illustrerende eksempler. Deler og prosentandeler er ifølge vekt hvis intet annet er spesifisert. Temperaturene er i grader Celsius hvis intet annet er spesifisert. Hvis intet annet er angitt, er alle reagenser fra Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin. Følgende fremstillinger og eksempler illustrerer oppfinnelsen, men er ikke ment å begrense dens omfang.

Eksempel 1

Fremstilling av N- [ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy) - fenyl] metansulf onamidhydroklorid

N- [3- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) fenyl] metansul-fonamidhydroklorid

Natriumhydrid (3,5 g, 60 %) i mineralolje ble vasket med heksan for å fjerne oljen og deretter suspendert i 40 ml N,N-dimetylformamid (DMF) . Blandingen ble avkjølt i et isbad og deretter behandlet dråpevis med en løsning av 8,0 g 3-aminofenol i 40 ml N,N-dimetylf ormamid. Etter tilsetning av 3-aminofenolen ble isbadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Blandingen ble igjen avkjølt i et isbad og behandlet med 9,2 g bromacetonitril. Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble helt i eter, vasket med vann, tørket og inndampet for å gi 5,8 g (3-aminofenoksy) acetonitril som en mørk olje.

(3-aminofenoksy) acetonitril (3,0 g) ble oppløst i 12 ml pyridin, avkjølt i et isbad, behandlet med 3,47 g metansulf onylklor id og omrørt ved romtemperatur i 3 timer.

Blandingen ble helt i etylacetat, vasket med saltsyre, deretter med vann, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kiselgelkromatografi, idet man eluerte med etylacetat: heksan (3:7), hvilket ga 3,0 g N-(3-cyanometoksyfenyl)-metansulfonamid. En aliquot av dette produkt ble krystallisert fra etylacetat:heksan (3:7) for å gi et fast stoff, smp. 91-92 °C.

N-(3-cyanometoksyfenyl)metansulfonamid (1,0 g) ble oppløst i en blanding av 20 ml kloroform og 0,25 ml absolutt etanol (EtOH). Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og mettet med hydrogenkloridgass. Blandingen ble langsomt avkjølt for å anta romtemperatur og omrørt i 16 timer. Løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,1 g 2-(3-metansul f onylaminof enoksy) acetimidsyreetylesterhydroklorid.

2- (3-metansulf onylaminof enoksy) acetimidsyreetylesterhydro-klorid (0,8 g) ble suspendert i 12 ml absolutt metanol (MeOH) og behandlet med 0,16 g etylendiamin. Etter 8 timer ved romtemperatur ble løsningsmidlet inndampet. Residuet ble renset ved kiselgelkromatografi, idet man eluerte med metanol:diklormetan:ammoniumhydroksid (16:84:0,1). Omdan-nelse til hydrokloridsaltet ved tilsetning av 1,0 M hydrogenklorid i eter ga 0,16 g N-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) fenyl] metansul f onamidhydroklorid, smp. 183-187 °C. Fremstilling av N-[ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy)-f enyl ] me t ansul f onami dhydr oki ori dmonohydr a t 1. Fremstilling av ( 3- aminofenoksy) acetonitril

Til en løsning av kalium-tert.-butoksid (9,8 g) i 40 ml tetrahydrofuran/12 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt en løsning av 3-aminofenol (10,0 g) i 16 ml tetrahydrofuran/4 ml N,N-dimetylformamid ved en slik hastighet at reaksjons temperaturen ikke overskred 25 °C. Etter 30 minutter ble en løsning av cyanometyltosylat (17,5 g) i 12 ml tetrahydrofuran/4 ml N,N-dimetylformamid langsomt tilsatt til fenoksidløsningen, idet man holdt temperaturen ved eller under 25 °C. Den resulterende oppslemming ble omrørt 1 3 timer, og ved dette punkt indikerte TLC-analyse fullstendig omsetning. Råblandingen ble fordelt mellom toluen (200 ml) og vann (200 ml), og den vandige fase ble ekstrahert med en 100 ml porsjon toluen. De kombinerte organiske faser ble vasket med 1 N NaOH og vann, deretter konsentrert til en olje (16,0 g). Råproduktet ble normalt anvendt direkte i neste trinn uten rensing.

2 , Fremstilling av N-( 3- cyanometoksyf enyl) metansulf onamid

Til en løsning av ubehandlet (3-aminofenoksy)acetonitril (ca. 12,1 g) i toluen (50 ml) ble det tilsatt pyridin (6,6 ml) og metansulfonylklorid (6,3 ml) ved 5 °C, og den resulterende blanding ble oppvarmet til omgivelsestemperatur. Etter 2 timer ble råproduktblandingen fordelt mellom 1 N saltsyre (100 ml) og etylacetat (100 ml) . Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (50 ml) . Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann, deretter konsentrert med samtidig erstatning av løsningsmidlet med isopropanol. Etter avkjøling av den resulterende blanding til 5 °C ble det hvite, krystallinske produkt oppsamlet, vasket med kald isopropanol og tørket, hvilket ga 12,14 g (65,1 % utbytte basert på cyanometyltosylat) N-(3-cyanometoksyf enyl) metansulf onamid (99,8 % rent ifølge HPLC). Dette materialet kan eventuelt omkrystalliseres fra isopropanol.

3 . Fremstilling av N-[ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy) fenyl] metansulfonamidhydrokloridmonohydrat

Gassformet hydrogenklorid ble boblet gjennom en suspensjon av N-(3-cyanometoksyf enyl) metansul f onamid (10,0 g) i en blanding av diklormetan (60 ml) og etanol (3,0 ml) i 8 minutter (inntil metning), idet man holdt temperaturen under 15 °C. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer, og under denne tid falt det intermediære imidatesterhydroklorid ut fra en transient homogen løsning. Overskudd av hydrogenklorid ble fjernet fra reaksjonskaret med nitrogen, og den resulterende oppslemming ble fullstendig oppløst ved tilsetning av metanol

(60 ml). Denne løsning ble deretter tilsatt i løpet av 15 minutter til en løsning av etylendiamin (2,85 ml, 2,56 g) i metanol (20 ml), idet man holdt temperaturen under 25 °C. Etter 1 time ble løsningsmidlet erstattet med en 9:1-blanding av isopropanol og vann (100 ml) via destillasjon. Etter konsentrering av blandingen til ca. 90 ml ble den resulterende oppslemming avkjølt, og det krystallinske produkt ble oppsamlet. Etter vasking med isopropanol ble det faste stoff tørket for å gi 11,97 g N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmetoksy)fenyl]metansulfonamidhydroklorid-monohydrat (86,8 % utbytte, 99,8 % rent ifølge HPLC). Dette materialet kan eventuelt omkrystalliseres fra 9:1 isopropanol /vann.

Eksempel IB

Fremstilling av etansulfonsyre-[ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol-2- ylmetoksy) fenyl] amidhydroklorid ( R = Et), propan- 1-sul f onsyre- [ 3- ( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy) fenyl] - amidhydroklorid ( R = n- Pr) og N-[ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol - 2 - ylmetoksy) fenyl] benzensulfonamidhydroklorid ( R = C£H5

Etansulfonsyre-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) - fenyl]amidhydroklorid (R = Et), smp. 155,7-157,7 °C, ble fremstilt på en måte som ligner metoden beskrevet i eksempel 1, unntatt at etansulfonylklorid ble anvendt istedenfor metansulfonylklorid.

Propan-1-sulfonsyre- [3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) fenyl] amidhydroklorid (R = n-Pr), smp. 129,3-132,9 °C, ble fremstilt på en måte som ligner metoden beskrevet i eksempel 1, unntatt at 1-propansulfonylklorid ble anvendt istedenfor metansulfonylklorid.

N-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)fenyl]benzen-sul f onamidhydroklorid (R = C6H5, smp. 241,5-243,5 °C, ble fremstilt på en måte som ligner metoden beskrevet i eksempel 1, unntatt at benzensulfonylklorid ble anvendt istedenfor metansulfonylklorid.

Eksempel 2

Fremstilling av N-[ 5-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy)-2 - metyl fenyl ] metansul f onamidhydroklorid

N-[5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2-metylfenyl]-metansulfonamidhydroklorid4-metyl-3-nitrofenol (5,0 g) (TC1 America, Portland, OR) og 4,70 g bromacetonitril ble oppløst i 30 ml 2-butanon; deretter ble 13,5 g kaliumkarbonat tilsatt, og blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 70 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet for å gi 6,1 g (4-metyl-3-nitrofenoksy)acetonitril som en brun olje. (4-metyl-3-nitrofenoksy)acetonitril (6,0 g) ble oppløst i 12 0 ml etylacetat og behandlet med 21,8 g tinn(II)klorid-dihydrat, og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, helt i en mettet løsning av natriumbikarbonat, ekstrahert med etylacetat, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kiselgelkromatografi, idet man eluerte med etylacetat:heksan (7:3) for å gi 2,7 g (3-amino-4-metylfenoksy)acetonitril. (3-amino-4-metylfenoksy)acetonitril (2,6 g) ble oppløst i 10 ml pyridin og avkjølt i et isbad. 2,29 g metansulf onylklorid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5 °C i 1 time. Blandingen ble helt i etylacetat, vasket med saltsyre, deretter vann, tørket og inndampet, hvilket ga 3,5 g N- (5-cyanometoksy-2-metylf enyl) metansulf onamid.

N-(5-cyanometoksy-2-metylf enyl) metansulf onamid (3,48 g) ble oppløst i en blanding av 70 ml diklormetan og 3,5 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad, mettet med hydrogenkloridgass (Matheson, Newark, CA) og fikk langsomt anta romtemperatur og ble holdt der i 16 timer. Løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 5,2 g 2-(4-metyl-3 -metansulf onylaminof enoksy) acetimidsyreetylesterhydro-klorid. 2 - (4 -metyl - 3 -metansul f onylaminof enoksy) acet imidsyreetyl - esterhydroklorid (5,2 g) ble oppløst i 50 ml metanol. Til denne blandingen ble det tilsatt 1,05 g etylendiamin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Løsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble renset ved kiselgelkromatografi, under anvendelse av et<y>lacetatmetan-ol :isopropylamin (92:5:3) som eluerende løsningsmiddel for å gi 3,3 g produkt. Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved å tilsette 1 M hydrogenklorid i eter, og produktet ble krystallisert fra metanolreter (1:3) for å gi 3,3 g N- [5-(4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) -2-me tyl f enyl] metansulf onamidhydroklorid, smp. 211 °C.

Eksempel 2A

Fremstilling av N- [ 5- ( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy) - 2- klorfenyl] metansulfonamidhydroklorid ( R = Cl) og N-[ 5-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy) - 2- f luorf enyl] metansulf onamidhydroklorid (R = F)

N-[5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) -2-klorfenyl]-metansulfonamidhydroklorid (R = Cl), smp. 228,2-228,5 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor for eksempel 2, unntatt at man utgikk fra 4-klor-3-nitrofenol istedenfor 4-metyl -3-nitrofenol. N-[5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2-fluorfenyl]-metansulfonamidhydroklorid (R = F), smp. 211,7-212,4 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor for eksempel 2, unntatt at man utgikk fra 4-fluor-3-nitrofenol (istedenfor 4-metyl-3-nitrofenol), som ble fremstilt ifølge den generelle metode beskrevet av Meurs et al., Tetrahedron

(1991), 47:705.

Eksempel 2B

Fremstilling av N-[ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy) - 2 - metyl fenyl] metansulf onamidhydroklorid

N- [3- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) -2-metyl f enyl] - metansulfonamidhydroklorid, smp. 236,7-237,3 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 2, unntatt at man utgikk fra 2-metyl-3-nitrofenol istedenfor 4-metyl-3-nitrofenol.

Eksempel 2C

Fremstilling av N-[ 6- klor- 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2-ylmetoksy)- 2- metylfenyl] metansulfonamidhydroklorid

N-[6-klor-3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2-metylfenyl]metansulfonamid

1. Fremstilling av 2, 4- dinitro- 3- metylanilin 2,4-dinitro-3-metylanilin ble fremstilt ved en modifisering av fremgangsmåten beskrevet av Meisenheimer et al., Chem. Ber. (1906), 39:2533. En blanding av 2,6-dinitrotoluen (55,0 g) og hydroksylaminhydroklorid (55,0 g) ble omrørt i 1,4 1 etanol inntil oppløsning fant sted. 2 N kaliumhydrok-sidløsning (550 ml) ble tilsatt, alt på en gang, og den resulterende blanding ble omrørt i 24 timer. En løsning av ammoniumklorid (71 g) i vann (350 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (750 ml) og 50 % mettet natrium-kloridløsning (500 ml). Etylacetatekstrakten ble separert og tørket over magnesiumsulfat. Inndamping under redusert trykk ga et råprodukt (52,6 g), som ble flashkromatografert på kisel og eluert, først med etylacetat:heksan (1:3), deretter med etylacetat:heksan (1:2) for å gi 36,0 g produkt, smp. 126,7-131,4 °C. 2. Fremstilling av 3- klor- 2, 6- dinitrotoluen Kobber(II)klorid (29,5 g) og tørt acetonitril (350 ml) ble anbrakt i en 3-halset, 1 liters kolbe utstyrt med over-hengende rører, kjøler og nitrogentilførselsrør, og oppvarmet til 60-65 °C. t-butylnitritt (32,6 ml) ble tilsatt, alt på en gang, deretter ble 2,4-dinitro-3-metylanilin (36,0 g) tilsatt porsjonsvis til ovennevnte blanding. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i ytterligere 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etyleter (650 ml) og 6 N saltsyreløsning (650 ml). Den eteriske løsning ble separert, vasket med mettet natriumkloridløsning (500 ml), deretter tørket over magnesiumsulfat for å gi råproduktet. Råproduktet ble flashkromatografert på kisel og eluert med etyleter for å gi 37,8 g som et gult, fast stoff. 3. Fremstilling av 4- klor- 2- metyl- 3- nitroanilin En blanding av 3-klor-2,6-dinitrotoluen (18,0 g), syklo-heksen (51 ml) og 10 % palladium på kull (4,5 g) i etanol (350 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp under en atmosfære av nitrogen i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom celitt og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etyleter og filtrert gjennom en kort kiselkolonne. Inndamping av eter ga 14,8 g av et oransje, fast stoff. 4 . Fremstilling av 4- klor- 2- metyl- 3- nitrofenol En oppløsning av 4-klor-2-metyl-3-nitroanilin (20,9 g), vann (200 ml) og fluorborsyre (86 ml) ble oppvarmet til kokepunktet inntil nesten fullstendig oppløsning fant sted, deretter avkjølt til 0-5 °C. En løsning av natriumnitritt (8,11 g) i vann (20 ml) ble deretter tilsatt dråpevis til ovennevnte blanding, og deretter ble blandingen omrørt kald i ytterligere 30 minutter. Det utfelte diazoniumsalt ble avfiltrert og vasket med litt kaldt vann. Det våte diazoniumsalt ble tilsatt, alt på en gang, til en varm (100-120 °C) løsning av vann (230 ml), konsentrert svovelsyre (115 ml) og natriumsulfat (35 g), og den ble omrørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med etyleter (700 ml i to porsjoner). De sammenslåtte eterekstrakter ble vasket med mettet natrium-kloridløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat. Inndamping ga råproduktet (17,5 g), som ble renset ved flashkromatografi på kisel, idet man eluerte med metylenklorid for å gi 7,6 g som et gult fast stoff.

Fenolen ble også fremstilt ved NCS-klorering av 2-metyl-3-nitrofenol på en måte som ligner fremgangsmåten beskrevet av Oberhauser, J. Org. Chem. (1997), 62:4504-4506, som følger.

2-metyl-3-nitrofenol (25,5 g), N-klorsuccinimid (44,5 g) og trifluormetansulfonsyre (50,0 g) ble kombinert i tørt acetonitril (500 ml) og ble omrørt under en atmosfære av nitrogen ved 75 °C i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etyleter (650 ml), vasket med vann, 10 % natriumbisulfittløsning, vann og til slutt mettet natriumkloridløsning. Inndamping av løsnings-midlet ga et råmateriale som ble flashkromatografert på kisel og eluert med aceton:heksan (1:9) for å gi 16,8 g som et gult, fast stoff.

5. Fremstilling av ( 4- klor- 2- metyl- 3- nitrofenoksy) acetonitril

En blanding av 4-klor-2-metyl-3-nitrofenol (7,6 g), bromacetonitril (3,4 ml) og kaliumkarbonat (16,8 g) i 2-butanon (80 ml) ble oppvarmet ved 80 °C i 2 timer under en atmosfære av nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter filtrert for å fjerne saltene. Filtratet ble fortynnet med etyleter (200 ml), vasket med mettet natriumkloridløsning og tørket over magnesiumsulfat. Inndamping av løsningsmidlet ga et gult, fast stoff

(9,1 g)•

6. Fremstilling av ( 3- amino- 4- klor- 2- metylfenoksy) acetonitril

En blanding av (4-klor-2-metyl-3-nitrofenoksy)acetonitril (9,1 g) og sink (støv) (10,5 g) i iseddik (90 ml) ble oppvarmet ved 60-65 °C i 4 timer under en atmosfære av nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter filtrert gjennom celitt. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etyleter (500 ml) og 10 % ammoniumhydroksidløsning (500 ml). Den eteriske løsning ble separert, vasket med mettet natriumkloridløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble flashkromatografert på kisel, idet man eluerte med etylacetat:heksan (1:4), hvilket ga 4,76 g som en lysegul olje som krystalliserte ved henstand.

7. Fremstilling av N-( 6- klor- 3 - cyanometoksy- 2- metylfenyl) metansulfonamid

(3-amino-4-klor-2-metylfenoksy) acetonitril (4,76 g) ble oppløst i pyridin (45 ml) under en atmosfære av nitrogen og avkjølt i et isbad. Metansulfonylklorid (2,06 ml) ble tilsatt dråpevis, og deretter ble blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga et residuum som ble flashkromatografert på kisel og eluert med først etylacetat:heksan (1;2), deretter med etylacetat:heksan (1:1), hvilket ga 5,36 g som en 80:20-blanding av mono-henholdsvis bis-mesylert produkt. Denne blanding ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

8. Fremstilling av N-[ 6- klor- 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol-2- ylmetoksy) - 2- metylf enyl] metansulf onamid

Etylendiamin (5,21 g) og toluen (40 ml) ble anbrakt i en 200 ml 3-halset kolbe utstyrt med rørestang, nitrogen-innførselsrør, septum og tilsetningstrakt. Blandingen ble avkjølt i et isbad, og en 2,0 M trimetylaluminium i toluen-løsning (39 ml) ble tilsatt dråpevis, deretter ble den om-rørt ved romtemperatur i 2 timer. N-(6-klor-3-cyanometoksy-2-metyl)metansulfonamid (5,36 g) ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i

6 timer og ble omrørt over natten ved romtemperatur. Metanol (150 ml) ble tilsatt forsiktig, deretter ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter og avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble flashkromatografert på kisel og eluert, først med etylacetat:metanol:2-propylamin (40:5:1), deretter med etylacetat:metanol:2-propylamin (40:10:2), hvilket ga

4,74 g etter inndamping av det faste stoff. Det faste stoff (den frie base) ble suspendert i metanol (50 ml), og 1,0 M HC1 i etyleter (30 ml) ble hurtig tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Produktet ble avfiltrert, vasket med litt eter og tørket, hvilket ga 4,83 g, smp. 268,0-269,1 °C.

Eksempel 2D

Fremstilling av N-[ 6- brom- 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2-ylmetoksy)- 2- metylfenyl] metansulfonamidhydroklorid

N- [6-brom-3- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) -2-metylfenyl]metansulfonamid, smp. 271,5-271,9 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor for N-[6-klor-3-(4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) -2-metylfenyl] metansulf onamid, unntatt at kobber (II) bromid ble anvendt istedenfor kobber(II)klorid.

Eksempel 2E

Fremstilling av N-[ 5- klor- 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2-ylmetoksy) - 2- metylf enyl] metansulf onamidhydroklorid

N- [5-klor-3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2-metylfenyl]metansulfonamid, smp. 198,1-199,3 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor for N-[4-klor-3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2-metylfenyl]metansulfonamid, unntatt at utgangsmaterialet var 5-klor-2-metyl-3-nitroanilin, beskrevet i skjema Q (eksempel 6D).

Eksempel 2F

Alternativ fremstilling av N-[ 6- klor- 3-( 4, 5- dihydro- lH-imidazol- 2- ylmetoksy) - 2- metylf enyl] metansulf onamidhydroklorid

N- [6-klor-3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2-metylfenyl]metansulfonamidhydroklorid

1. Fremstilling av 2- metyl- 3- aminofenol 2-metyl-3-nitrofenol (25 g, 0,163 mol) ble oppløst i 170 ml absolutt etanol i en 1 liters Parr-hydrogeneringskolbe. Kolben ble fylt med nitrogen. 10 % palladium på karbon (1,73 g, 1,6 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert (40 psi H2) i 1,5 time i et Parr - apparat. Kolben ble evakuert og fylt med nitrogen. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom et Whatman GF/F-filter. Etter fjerning av etanolen ved redusert trykk ble 20,1 g (100 % utbytte) 2-metyl-3-aminofenol erholdt som et lysebrunt, fast stoff. 2 . Fremstilling av ( 2- metyl- 3- aminofenoksy) acetonitril 2-metyl-3-aminofenol (20,1 g, 0,163 mol) ble oppløst i metyletylketon (MEK) (150 ml). Cesiumkarbonat (106 g, 0,326 mmol) ble tilsatt i porsjoner, etterfulgt av dråpevis tilsetning av bromacetonitril (29,3 g, 0,245 mol) i løpet av 3 0 minutter. Blandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur og deretter filtrert gjennom en grov tilpasset trakt. De faste stoffer ble vasket med etylacetat (2 x 100 ml) , og de sammenslåtte vaskeløsninger og filtratet ble konsentrert ved redusert trykk for å gi 2 0,8 g (79 % utbytte) (2-metyl-3-aminofenoksy)acetonitril, som ikke krevde ytterligere rensing. 3 . Fremstilling av N-( 3- cyanometoksy- 2- metylfenyl) metansulf onamid

N-(3-cyanometoksy-2-metylf enyl) metansulf onamid ble fremstilt av (2-metyl-3-aminofenoksy)acetonitril på lignende måte som beskrevet i eksempel 1 for fremstillingen av N-(3-cyanometoksyfenyl)metansulfonamid fra (3-aminofenoksy)-acetonitril.

4. Fremstilling av N- ( 6- klor- 3- cyanometoksy- 2- metylf enyl) metansulf onamid

N-(3-cyanometoksy-2-metylfenyl)metansulfonamid (1,87 g, 7,78 mmol) ble suspendert i en l:l-blanding av t-butanol og karbontetraklorid (80 ml) og avkjølt i et isbad, t-butylhypokloritt (TC1, 0,85 g, 7,78 mmol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble holdt ved -4 °C over natten, deretter oppvarmet til romtemperatur. De flyktige stoffer ble fjernet ved redusert trykk. N-(6-klor-3-cyanometoksy-2-metylfenyl) - metansul f onamid (1,05 g, 49 % utbytte) ble erholdt ved omkrystallisering fra toluen.

5 . N- [ 6- klor- 3- ( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy)- 2-metylfenyl] metansulfonamid

N- [6-klor-3- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) -2-metylfenyl] metansulf onamidhydroklorid ble fremstilt fra N-(6-klor- 3 - cyanometoksy- 2 -metylf enyl) metansulf onamid på lignende måte som beskrevet i eksempel 1 for fremstillingen av N- [3- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) fenyl] metansul f onamidhydroklorid fra (3-aminofenoksy)acetonitril.

Eksempel 2G

Fremstilling av N- [ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy) - 2, 6- dimetylf enyl] metansulf onamid

N-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2,6-dimetylf enyl] metansulf onamid

1. Fremstilling av 2, 4- dinitro- m- xylen 2,6-dinitro-m-xylen ble fremstilt i henhold til metodene beskrevet i US 4 564 640. 2. Fremstilling av 2, 4- dimetyl- 3- nitroanilin En blanding av 2,6-dinitro-m-xylen (11,2 g) og 10 % palladium på kull (620 mg) ble omrørt i trietylamin (36 ml) under en atmosfære av nitrogen og oppvarmet under tilbake-løp. Maursyre (9,25 ml) ble tilsatt dråpevis til ovennevnte blanding under kraftig omrøring. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt under tilbakeløp i ytterligere 15 minutter, deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og filtrert gjennom celitt. Filtratet ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Inndamping ga 9,51 g som et gult, fast stoff. 3. Fremstilling av 2, 4- dimetyl- 3- nitrofenol 2,4-dimetyl-3-nitroanilin (9,5 g) ble oppvarmet i en løsning av konsentrert svovelsyre (15,5 ml) og vann (57 ml) inntil oppløsning fant sted, og deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann (143 ml) ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt til 0-5 °C. En løsning av natriumnitritt (4,03 g) i vann (8 ml) ble tilsatt dråpevis til ovennevnte løsning, og deretter ble løsningen omrørt kald i ytterligere 15 minutter.

Ovennevnte diazoniumløsning ble tilsatt dråpevis (via en ismantlet tilsetningstrakt) til en varm (105-110 °C) løsning av konsentrert svovelsyre (60 ml) og vann (91 ml) ; hastigheten for tilsetningen ble justert for å holde temperaturen på 105-110 °C. Etter tilsetningen ble blandingen oppvarmet i ytterligere 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter ekstrahert med tre porsjoner etylacetat (250 ml). De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltvann og deretter tørket over magnesiumsulf at. Råmaterialet ble flashkromatografert på kisel og eluert med metylenklorid, hvilket ga 5,15 g som et oransje, fast stoff. 4. Fremstilling av N-[ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy)- 2, 6- dimetylfenyl] metansulfonamid N-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2,6-dimetylfenyl] metansulf onamid, smp. 216,3-216,8 °C , ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor for N-[6-klor-3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2-metylfenyl]metansulfonamid, unntatt at utgangsmaterialet var 2,4-dimetyl-3-nitrofenol fra ovenfor.

Eksempel 2H

Fremstilling av N- [ 5- 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy)-2, 4- dimetylfenyl] metansulfonamidhydroklorid

N-[5-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2,4-dimetylfenyl]metansulfonamidhydroklorid

1. Fremstilling av N-( 2, 4- dimetylfenyl) acetamid 2,4-dime tyl anilin (10,0 g) og eddiksyreanhydrid (9,26 ml) ble slått sammen, alt på en gang, og ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den faste masse som resulterte, ble oppløst i etylacetat (300 ml), vasket med 0,5 M natrium-hydroksidløsning og saltvann og tørket over magnesiumsulf at. Inndamping av løsningsmidlet ga 10,5 g som et hvitt, fast stoff. 2. Fremstilling av N-( 2, 4- dimetyl- 5- nitrofenyl) acetamid En blanding av konsentrert salpetersyre (20 ml) og konsentrert svovelsyre (20 ml) ble avkjølt i et isbad til 0 °C. N-(2,4-dimetylfenyl)acetamid (9,5 g) ble tilsatt porsjonsvis i en slik hastighet at temperaturen ble opprettholdt under 5 °C. Blandingen ble deretter omrørt kald i ytterligere 1 time.

Reaksjonsblandingen ble helt i is (500 g) under omrøring og deretter ekstrahert med etylacetat (1 1). Etylacetatekstrakten ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulf at. Inndamping ga et råmateriale, som ble flashkromatografert på kisel og eluert med etylacetat:heksan (1:1) for å gi 9,64 g som et lysegult, fast stoff.

3. Fremstilling av 2, 4- dimetyl- 5- nitroanilin En blanding av N-(2,4-dimetyl-5-nitrof enyl) acetamid, vann (24 ml) , konsentrert svovelsyre (12 ml) og etanol (120 ml)

ble oppvarmet under tilbakeløp under en atmosfære av nitrogen i 4 timer. Etanolen ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat (250 ml) og saltvann (150 ml) . Saltvannsløsningen ble ekstrahert på nytt

med etylacetat. De sammenslåtte etylacetatekstrakter ble deretter tørket over magnesiumsulfat. Inndamping ga et råprodukt, som ble flashkromatografert på kisel og eluert med etylacetat:heksan (1:4) for å gi 4,63 g som et lysegult, fast stoff. 4 . Fremstilling av N-[ 5-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy) - 2, 4- dimetylf enyl] metansulf onamidhydroklorid N-[5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2,4-dimetylfenyl]metansulfonamidhydroklorid, smp. 219,7-219,9 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor for N-[6-klor-3- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2-metylfenyl]-metansulfonamid, unntatt at utgangsmaterialet var 2,4-dimetyl-5-nitroanilin fra ovenfor.

Eksempel 21

Fremstilling av N, N- dimetyl- N'-[ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol-2- ylmetoksy) - 2, 6- dimetylf enyl] sul f amidhydroklorid

N,N-dimetyl-N' - [3- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) - 2,6-dimetylfenyl]sulfamidhydroklorid, smp. 227,7-228,1 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor for N-[3- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) -2, 6-dimetylf enyl] - metansulfonamid, unntatt at utgangsmaterialet var 3-amino-2,4-dimetylf enoksy) acetonitril fra ovenfor og N,N-dimetyl-sulfamoylklorid.

Eksempel 2J

Fremstilling av N-[ 5-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy)-2- hydroksyfenyl] metansulfonamidhydroklorid

N- [5- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) -2-hydroksyf enyl] metansulf onamidhydroklorid 1. Fremstilling av ( 4- hydroksyfenoksy) acetonitril En suspensjon av 4,36 g 60 % natriumhydrid i mineralolje (oljen fjernes ved vasking med heksan) i 50 ml N,N-dimetylformamid ble avkjølt i et isbad og tilsatt til en løsning av 10 g hydrokinon i 50 ml N,N-dimetyl f ormamid. Etter at boblingen opphørte, ble blandingen oppvarmet til 70 °C i 3 timer og avkjølt igjen i et isbad. 12,0 g bromacetonitril ble tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble isbadet fjernet, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble helt i etylacetat, og isvann ble tilsatt. Blandingen ble gjort sur med konsentrert saltsyre, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet til tørr-het. Residuet ble renset ved kiselgelkromatografi, idet man eluerte med etylacetat/diklormetan (3:97), og det ble erholdt 3,86 g (4-hydroksyf enoksy) acetonitril som en gul olje. 2 . Fremstilling av ( 4- hydroksy- 3- nitrof enoksy) acetonitril

En løsning av 7,5 g (4-hydroksyfenoksy)acetonitril oppløst i 60 ml nitrometan ble avkjølt i et isbad, og 3,88 ml 70 % salpetersyre ble tilsatt dråpevis. Etter 45 minutter ble reaksjonsblandingen helt i etylacetat, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved kiselgelkromatografi, idet man eluerte med etylacetat/heksan (1:3), hvilket ga 5,45 g (4-hydroksy-3-nitrofenoksy)acetonitril som et gult, fast stoff, smp. 113,1-114,1 °C.

3. Fremstilling av ( 4- benzyloksy- 3- nitrofenoksy) acetonitril

En heterogen blanding av 6,0 g (4-hydroksy-3-nitrofenoksy)-acetonitril, 50 ml N,N-dimetyl f ormamid, 12,8 g kaliumkarbonat og 5,8 g benzylbromid ble oppvarmet under omrøring ved 70 °C i 22 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i etylacetat, vasket med vann, vasket med 1 N natrium-hydroksid, igjen med vann, tørket (MgS04) og inndampet, og det ble erholdt 7,06 g (4-benzyloksy-3-nitrofenoksy)acetonitril som et lysebrunt, fast stoff.

4. Fremstilling av ( 3- amino- 4- benzyloksyfenoksy) acetonitril

En løsning av 6,9 g (4-benzyloksy-3-nitrofenoksy)acetonitril, 200 ml etylacetat og 27,4 g tinn(II)kloriddihydrat ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer og helt i etylacetat, og det ble tilsatt mettet natriumbikarbonatløsning, og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat, tørket (MgS04) og inndampet, og man erholdt 6,0 g (3-amino-4-benzyloksyfenoksy)acetonitril som en lysebrun olje.

5. Fremstilling av N-( 2- benzyloksy- 5- cyanometoksyfenyl)-metansulfonamid

En løsning av 5,9 g (3-amino-4-benzyloksyfenoksy)acetonitril og 24 ml pyridin ble avkjølt i et isbad og behandlet dråpevis med 3,46 g metansulf onylklorid og omrørt i 1 time. Blandingen ble behandlet med 5 ml vann, fjernet fra isbadet og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble helt i etylacetat, is ble tilsatt, og blandingen ble surgjort med konsentrert saltsyre, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat/heksan (2:5), og det ble erholdt 3,57 g N- (2-benzyloksy-5-cyanometoksyf enyl) metansulf onamid som et kremfarget, fast stoff.

6. Fremstilling av N- [ 2- benzyloksy- 5-( 4, 5- dihydro- lH-imidazol- 2- ylmetoksy) fenyl] metansulf onamid

En løsning av 1,49 g etylendiamin i 20 ml toluen ble av-kjølt i et isbad, og en løsning av 12,4 ml 2 M trimetylaluminium i toluen ble langsomt tilsatt. Isbadet ble fjernet, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En blanding av 2,73 g N-(2-benzyloksy-5-cyanometoksyf enyl) metansul f onamid og 40 ml toluen ble behandlet med ovennevnte kompleks og oppvarmet til 125 °C i 14 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med diklormetan, og overskuddet av reagens ble spaltet med metanol. Blandingen ble filtrert gjennom en celittpute og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kiselgel-kromatograf i , idet man eluerte med etylacetat/metanol/iso-propylamin (96:2:2), hvilket ga 1,43 g N-[2-benzyloksy-5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)fenyl]metansulfonamid som et hvitt, fast stoff.

7. Fremstilling av N-[ 5-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy)- 2- hydroksyfenyl] metansulfonamid

En løsning av 900 mg N-[2-benzyloksy-5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)fenyl]metansulfonamid i 40 ml metanol ble behandlet med 900 mg ammoniumformiat og 450 mg Pearlmans katalysator (20 % Pd) og oppvarmet under til-bakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, katalysatoren ble avfiltrert, og blandingen ble inndampet til tørrhet. Blandingen ble renset ved kiselgelkromatografi, idet man eluerte med etylacetat/metanol /isopropylamin (85:10:5), hvilket ga 404 mg fri base, som ble omdannet til saltet, N-[5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) -2-hydroksyf enyl] metansul f onamidhydroklorid, smp. 202,5-202,9 °C.

Eksempel 2K

Fremstilling av N-[ 5-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- yl- metoksy) - 3- klorfenyl] metansulfonamidhydroklorid

N-[5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-3-klorfenyl]-metansulfonamidhydroklorid

1. Fremstilling av ( 3, 5- dinitrofenoksy) acetonitril

3,5-dinitrofenol (15,0 g) og 10,75 g bromacetonitril ble oppløst i 85 ml 2-butanon, og løsningen ble behandlet med 33,78 g kaliumkarbonat. Den heterogene blanding ble omrørt og oppvarmet ved 70 °C i 5 timer, avkjølt til romtemperatur, helt i etylacetat, vasket med vann, tørket over magnesiumsulf at og inndampet. Residuet ble renset ved kisel-gelkromatograf i, idet man eluerte med diklormetan/heksan (3:1) for å gi 11,24 g (3,5-dinitrofenoksy)acetonitril som et lysegult, fast stoff. 2. Fremstilling av ( 3- amino- 5- nitrofenoksy) acetonitril (3,5-dinitrofenoksy)acetonitril (12,5 g) ble oppløst i 150 ml varm eddiksyre, og 9,4 g jernpulver ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 50 °C, da en ekso-term reaksjon oppstod. Blandingen ble oppvarmet ved 50 °C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i isvann og filtrert, og det faste residuum ble oppløst i etylacetat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset under anvendelse av en kiselgelkolonne, idet man eluerte med etylacetat for å gi 7,76 g (3-amino-5-nitrofenoksy)acetonitril som et gult, fast stoff. 3. Fremstilling av ( 3- klor- 5- nitrofenoksy) acetonitril En mørk suspensjon av 9,05 g kobber (II) klorid i 100 ml acetonitril og 10 ml tert. -butylnitritt ble omrørt og oppvarmet til 60 °C. Til denne blandingen ble det tilsatt en oppløsning av 10,84 g (3-amino-5-nitrofenoksy)acetonitril i 100 ml acetonitril. Etter 15 minutter ved 60 °C ble løsningsmidlet inndampet, vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kiselgelkromatografi, idet man eluerte med diklormetan, hvilket ga 9,89 g (3-klor-5-nitrofenoksy)acetonitril som et gult, fast stoff.

4 . Fremstilling av ( 3- amino- 5- klorf enoksy) acetonitril

En varm oppløsning av 8,23 g (3-klor-5-nitrofenoksy)acetonitril i 150 ml etylacetat ble behandlet med 34,9 g tinn-(II) kloriddihydrat, og løsningen ble oppvarmet ved 70 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat, gjort basisk med mettet natrium-bikarbonatløsning, ekstrahert to ganger med etylacetat, tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kiselgelkromatografi under anvendelse av etylacetat/heksan (35:65) som løsningsmiddel, og man erholdt 4,42 g (3-amino-5-klorfenoksy)acetonitril som et kremfarget, fast stoff. 5. Fremstilling av N-[ 5-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy)- 3- klorfenyl] metansulfonamidhydroklorid

N-[5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-3-klorfenyl]-metansulfonamidhydroklorid, smp. 176,5-180,5 °C, ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 1, unntatt at man startet med (3-amino-5-klorfenoksy)acetonitril.

Eksempel 2L

Fremstilling av N-[ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy)-5 - fluor f enyl ] metansul f onamidhydroklorid

N-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-5-fluor-f enyl] metansulf onamidhydroklorid, smp. 203,2-204,2 °C, ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 1, unntatt at man startet med 3-fluor-5-nitrofenol, som ble fremstilt i henhold til Degiorgi et al., Bull. Soc. Chim. Fr. (1937), 1636 .

Eksempel 2M

N-[ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy)- 5- metylfenyl]-metansulfonamidhydroklorid

N- [3- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) -5-metyl f enyl] - metansul f onamidhydroklorid, smp. 207,8-208,6 °C, ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 1, unntatt at man startet med 3-metyl-5-nitrofenol, som ble fremstilt i henhold til Nevile et al., Chem. Ber. (1882), 25:2986.

Eksempel 2N

1. Fremstilling av 3- amino- 4- klor- o- kresol Til en omrørt løsning av 3-amino-o-kresol (60 g) i vannfri metansulfonsyre (3 00 ml) ble det tilsatt N-klorsuccinimid (68,3 g i fem like porsjoner) i løpet 2 timer 10 minutter, idet man holdt reaksjons temperaturen mellom 10 og 12 °C ved hjelp av et avkjølende bad. Den mørke blanding ble omrørt over natten og fikk anta romtemperatur. Den ble deretter tilsatt til 1000 ml vann under omrøring (sluttemperatur ca. 51 °C). Konsentrert ammoniumhydroksid (370 ml) ble tilsatt under omrøring, idet man holdt temperaturen mellom 50 og 60 °C ved hjelp av et avkjølende bad. Produktet krystalliserte ut nær slutten av tilsetningen ved 50-53 °C. Produkt-oppslemmingen ble avkjølt til isbadtemperatur og holdt der i 1 time. Produktet, isolert i 70,5 % utbytte ved filtrering, vasking med isvann og tørking i vakuum ved 50 °C, var 98,44 % rent ved arealnormalisert HPLC med korreksjon for relativ responsfaktor. Det inneholdt bare 0,8 % av 6-klor-isomeren og 0,68 % 4,6-diklorurenhet. Omkrystallisering fra isopropanol-vann med kullbehandling ga, i 94 % utbytte, et renset produkt som var 99,67 % rent ifølge HPLC (smp. 143-144 °C). 2. Fremstilling av ( 2- metyl- 3- amino- 4- klorfenoksy) aceto nitril Til en løsning av kalium-tert.-butoksid (KOtBu) (7,15 g) i 4:1 tetrahydrofuran(THF)/N,N-dimetylformamid (DMF) (36 ml) ble det tilsatt en løsning av 3-amino-4-klor-o-kresol (10,0 g) i samme løsningsmiddelsystem (20 ml) i en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke overskred 25 °C. Etter 30 minutter ble en løsning av cyanometyltosylat (13,00 g) i 4:1 tetrahydrofuran/N,N-dimetylformamid (16 ml) langsomt tilsatt til fenoksidløsningen, idet man holdt temperaturen ved eller under 25 °C. Den resulterende oppslemming ble omrørt i 3 timer, og ved dette punkt indikerte TLC-analyse at reaksjonen var fullstendig. Råblandingen ble fordelt mellom toluen (100 ml) og vann (100 ml), og den vandige fase ble ekstrahert med en 50 ml porsjon toluen. De kombinerte organiske faser ble vasket med 1 N NaOH og vann, deretter konsentrert til en olje (11,81 g, 97,6 % rå-utbytte). Råproduktet ble normalt overført direkte til neste trinn uten rensing. Alternativt kan produktet omkrystalliseres fra en blanding av toluen og sykloheksan for å gi et lyst beige, krystallinsk, fast stoff (> 98 % rent ifølge HPLC). 3 . Fremstilling av N- ( 6- klor- 3- cyanometoksy- 2- metylfenyl) metansulfonamid

Til en løsning av ubehandlet (2-metyl-3-amino-4-klorfenoksy)acetonitril (11,53 g) i toluen (PhMe) (60 ml) ble det tilsatt metansulfonylklorid (MsCl) (4,5 ml, 6,7 g), og den resulterende løsning ble oppvarmet til 35-40 °C. Pyridin (py) (4,7 ml, 4,6 g) ble deretter langsomt tilsatt i løpet av 2 timer. Den resulterende blanding fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 24 timer. Rå-produktblåndingen ble deretter fordelt mellom 1 N saltsyre (100 ml) og en blanding av etylacetat (300 ml) og tetrahydrof uran (100 ml). Den organiske fase ble vasket med vann, deretter konsentrert til ca. 200 ml, hvilket førte til krystallisasjon av det ønskede produkt. Det hvite, krystallinske produkt ble oppsamlet, vasket med toluen og tørket, hvilket ga 10,40 g (65,1 % utbytte) N-(6-klor-3-cyanometoksy-2-metylf enyl) metansulf onamid (> 97 % rent ifølge HPLC). Dette materialet kan eventuelt omkrystalliseres fra isopropanol.

4. Fremstilling av N-[ 6- klor- 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol-2- ylmetoksy) - 2- metylf enyl] metansulf onamidhydroklorid

Gassformig hydrogenklorid ble boblet gjennom en suspensjon av N-(6-klor-3-cyanometoksy-2-metylfenyl) metansulf onamid i en blanding av diklormetan (100 ml) og etanol (2,5 ml) i 5 minutter (inntil metning), idet man holdt temperaturen under 15 °C. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, og under denne tid utfelles det intermediære imidatesterhydroklorid. Overskuddet av hydrogenklorid ble fjernet fra reaksjonskaret med nitrogen, og den resulterende oppslemming ble fullstendig oppløst ved tilsetning av metanol (40 ml) . Denne løsning ble deretter tilsatt i løpet av 15 minutter til en løsning av etylendiamin (2,4 ml, 2,2 g) i metanol (40 ml), idet man holdt temperaturen under 25 °C. Det ønskede produktsalt begynte spontant å falle ut fra reaksjonsblandingen i løpet av 5 minutter. Etter 1 time ble løsningsmidlet erstattet med en 4:l-blanding av isopropanol og vann (100 ml) via destillasjon. Etter konsentrering av blandingen til ca. 90 ml ble den resulterende oppslemming avkjølt, og det krystallinske produkt ble oppsamlet. Etter vasking med isopropanol ble det faste stoff tørket, hvilket ga 8,69 g N-[6-klor-3-(4,5-dihydro - 1H- imidazol - 2 -ylmetoksy) - 2 -metyl fenyl ] metansul f onamidhydroklorid (68,3 % utbytte, 98,6 % rent ifølge HPLC). Dette materialet kan eventuelt omkrystalliseres fra 4:1 isopropanol/vann.

Eksempel 3

Fremstilling av N- [ 3-( 1H- imidazol- 4- ylmetyl)- 2- metylfenyl]-metansulfonamid

N- [3- (3H-imidazol-4-ylmetyl) -2-metylf enyl] metansulf onamid l-klormetyl-2-metyl-3-nitrobenzen (25 g) ble oppløst i 125 ml N,N-dime tyl f ormamid. Til denne blandingen ble det tilsatt 10,89 g natriumcyanid (Mallinckrodt, Paris,

Kentucky) og 0,4 g natriumjodid (Mallinckrodt), og den heterogene blanding ble oppvarmet til 80 °C i 21 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i eter, vasket flere ganger med vann, tørket og inndampet. Residuet ble vasket ved flashkromatografi på kiselgel, idet man eluerte med diklormetan, hvilket ga 16,83 g (2-metyl-3-nitrofenyl)acetonitril som et kremfarget, fast stoff.

(2-metyl-3-nitrofenyl)acetonitril (16,6 g) ble oppløst i 400 ml etylacetat, og 0,83 g 10 % palladium på karbon (Degussa-type) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble anbrakt under 50 lb/in<2> hydrogen i en Parr-ristemaskin i 4 timer. Katalysatoren ble avfiltrert, løsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble renset ved flashkromatografi på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat:heksan (2:3), hvilket ga 11,1 g (3-amino-2-metylfenyl)acetonitril som et hvitt, fast stoff. (3-amino-2-metylfenyl)acetonitril (11,1 g) ble oppløst i 80 ml pyridin. Løsningen ble avkjølt i et isbad, og 11,3 g metansulfonylklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble fjernet fra isbadet og omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. 10 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 0 minutter, helt i etylacetat (EtOAc), vasket med kald saltsyre, vasket med vann, tørket og inndampet, hvilket ga 16,1 g N-(3-cyanometyl-2-metylfenyl)metansulfonamid som et lysegult, fast stoff.

N-(3-cyanometyl-2-metylf enyl) metansulf onamid (3,75 g) ble oppløst i 50 ml tørt tetrahydrof uran og avkjølt i et isbad under en atmosfære av nitrogen. Til denne blandingen ble det tilsatt 67 ml IM diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) i tet rahydrof uran. Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 75 minutter. Overskudd av reagens ble spaltet med metanol, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble behandlet med EtOAc, vasket med kald 1 M saltsyre, vasket med saltvann og tørket, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kiselgelkromatografi, idet man eluerte med metanol: diklormetan (5:95), hvilket ga 1,1 g N- [2-metyl-3-(2-oksoetyl) f enyl] metansulf onamid som en gul olje.

N- [2-metyl-3- (2-oksoetyl) f enyl] metansulf onamid (1,08 g) ble oppløst i 30 ml absolutt etanol, og 1,02 g (p-tolylsulfo-nyl) metyl isocyanid (TosMIC) og 23 mg natriumcyanid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Det utfelte faste stoff ble filtrert, hvilket ga 1,24 g N- {2-metyl-3-[4-(toluen-4-sulfonyl) -4, 5-dihydrooksazol-5-metyl] fenyl Jmetansul f onamid som et beige, fast stoff.

N-{2-metyl-3-[4-(toluen-4-sulf onyl) -4, 5-dihydrooksazol-5-metyl] fenyl}metansulfonamid (1,2 g) ble suspendert i 50 ml 2 M ammoniakk i 2-propanol, anbrakt i et forseglet rør og oppvarmet ved 100 °C i 5 timer. Blandingen ble inndampet, og residuet ble renset ved flashkromatografi på kiselgel, idet man eluerte med metanol:diklormetan (5:95), hvilket ga 437 mg, som ble krystallisert fra etanol for å gi 249 mg N-[3- (3H-imidazol-4-ylmetyl) -2-metyl fenyl] metansulf onamid, smp. 223,8-224,4 °C.

Eksempel 3A

Fremstilling av N-[ 3-( 3H- imidazol- 4- ylmetyl)- 2, 5- dimetylfenyl] metansulfonamidoksalat

N- [3-(3H-imidazol-4-ylmetyl)-2,5-dimetylfenyl]metansulfon-amidoksalat, smp. 181,1-182,9 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 3, unntatt at man startet med l-klormetyl-2,5-dimetyl-3-nitrobenzen, som ble fremstilt ifølge metoden beskrevet av Winchester et al., J. Heterocyclic Chemistry (1975), 12:547.

Eksempel 4

Fremstilling av N-[ 5-( 3H- imidazol- 4- ylmetyl)- 2- metylfenyl]-metansulfonamid

N- [5-(3H-imidazol-4-ylmetyl)-2-metylfenyl]metansulfonamid

4-klormetyl-l-metyl-2-nitrobenzen (5 g) ble oppløst i 50 ml aceton, og 23,4 g litiumbromid ble tilsatt. Reaksjonsbland-

ingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Løsnings-midlet ble inndampet, og residuet ble triturert med heksan for å gi 5,3 g 4-brommetyl-l-metyl-2-nitrobenzen som et beige, fast stoff.

2- (tert. -butyldimetylsilyl) -4, 5-dihydroimidazol-l-sulf onsyredimetylamid (5,03 g) (fremstilt som beskrevet av Ngochindo, J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1990), 1:1645) ble oppløst i 100 ml tørt tetrahydrofuran og avkjølt i et tørr-is-acetonbad til -78 °C. 11,9 ml 1,6 M n-butyllitium i heksan ble tilsatt til denne blandingen. Etter 1 time ved -78 °C ble reaksjonsblandingen behandlet dråpevis med 5,0 g 4-brommetyl-l-metyl-2-nitrobenzen oppløst i 25 ml tørt tetrahydrofuran (THF) . Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time, og den fikk deretter anta romtemperatur over natten. Blandingen ble behandlet med mettet ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med mettet natriumklorid, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flashkromatografi på kiselgel og eluert med etylacetat:heksan (1:4) for å gi 2,39 g 2-(tert.-butyldimetylsilyl)-5-(4-metyl-3-nitro-benzyl) imidazol- 1-sulfonsyredimetylamid som en gul olje.

2- (tert. -butyldimetylsilyl) - 5- (4-metyl-3-nitrobenzyl) - imidazol-1-sulfonsyredimetylamid (2,32 g) ble oppløst i

125 ml etylacetat, og 0,50 g 10 % palladium på kull (Pd/C) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert i et Parr-risteapparat ved 44 lb/in<2> i 14 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kiselgelkromatografi, idet man eluerte med etylacetat:heksan (1:3), hvilket ga 1,05 g 5-(3-amino-4-metylbenzyl)-2-(tert.-butyldimetylsilyl)imidazol -1-sulf onsyredimetylamid som et hvitt, fast stoff.

5-(3-amino-4-metylbenzyl)-2-(tert.-butyldimetylsilyl)-imidazol-1-sulfonsyredimetylamid (1,02 g) ble oppløst i 7 ml pyridin, avkjølt i et isbad, og 0,34 g metansulfonylklorid ble tilsatt. Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved 5 °C i 1 time ble 2 ml vann tilsatt, og blandingen ble inndampet til et lite volum, oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet, hvilket ga 0,85 g brun olje. Residuet ble oppløst i 25 ml metanol, behandlet med 2 ml 6 M saltsyre og oppvarmet ved 70 °C i 16 timer. Løsnings-midlet ble inndampet, og residuet ble renset ved flash-kromatograf i på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat :metanol:isopropylamin (92:5:3), hvilket ga 0,42 g, som ble krystallisert fra etanol for å gi 0,31 g N-[5-(3H-imidazol-4-ylmetyl)-2-metylfenyl]metansulfonamid, smp. 170,1-170,4 °C.

Eksempel 5

Fremstilling av N-[ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetyl)-fenyl] metansulfonamidhydroklorid

N- [3- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl) fenyl] metansulf onamidhydroklorid l-klormetyl-3-nitrobenzen (5 g) og 4,28 g natriumcyanid ble oppløst i en blanding av 15 ml vann og 50 ml dioksan, og den tofasede blanding ble oppvarmet til 100 °C i 12 timer. Dioksanet ble fjernet ved inndamping, og den vandige løsning ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, tørket og inndampet.

Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi, idet man eluerte med EtOAc:heksan (1:4) for å gi 2,86 g av et beige, fast stoff, smp. 51,7-52,7 °C, som var (3-nitrofenyl)acetonitril . (3-nitrofenyl)acetonitril (2,79 g) ble oppløst i 50 ml etylacetat, og blandingen ble behandlet med 19,5 g tinn-(II)kloriddihydrat og omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og behandlet med mettet natriumbikarbonatløsning, separert og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen, tørket og inndampet, hvilket ga 2,1 g av en beige olje, som var (3-aminofenyl)acetonitril.

(3-aminofenyl) acetonitril (2,9 g) ble oppløst i 8 ml pyridin, avkjølt i et isbad, behandlet med 2,6 g metansulfonyl-

klorid og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med saltsyre, deretter med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 2,6 g av et kremfarget, fast stoff, som var N- (3 - cyanometyl fenyl) metansul f onamid.

N-(3-cyanometylf enyl) metansulf onamid (1,5 g) ble oppløst i 50 ml diklormetan og 0,49 ml etylalkohol og avkjølt i et isbad. Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom inntil en mettet løsning var dannet. Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 1 time og deretter ved romtemperatur i 14 timer. Løsnings-midlet ble inndampet for å gi 2,2 g av et hvitt, fast stoff, som var 2-(3-metansul f onylaminof enyl) acetimidsyre-etylesterhydroklorid.

2- (3-metansulf onylaminof enyl) acetimidsyreetylester-hydroklorid (2,1 g) ble oppløst i 30 ml etylalkohol, behandlet med 0,51 g etylendiamin og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble renset ved flashkromatografi på kiselgel, idet man eluerte med metylalkohol:diklormetan (15:85) for å gi den frie base, som ble omdannet til hydrokloridsaltet ved tilsetning av 1 M hydrogenklorid i eter, N-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl) fenyl] metansulf onamidhydroklorid, smp. 194,8-195,2 °C.

Eksempel 5A

Fremstilling av N-[ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetyl)-2 - metyl fenyl] metansulf onamidhydroklorid

N- [3- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl) -2-metylfenyl] metansulf onamidhydroklorid, smp. 185,3-185,5 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 5, unntatt at utgangsmaterialet var l-klormetyl-2-metyl-3-nitrobenzen.

Eksempel 5B

Fremstilling av N-[ 5-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetyl)-2- metylf enyl] metansul f onamidhydroklorid

N- [5- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl) -2-metylf enyl] metansulf onamidhydroklorid, smp. 262-263 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 5, unntatt at utgangsmaterialet var l-klormetyl-4-metyl-3-nitrobenzen.

Eksempel 5C

Fremstilling av N- [ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetyl) - 5- metylfenyl] metansulfonamidhydroklorid

N- [3- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl) -5-metylfenyl] - metansulfonamidhydroklorid, smp. 182,9-183,4 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 5, unntatt at man utgikk fra l-brommetyl-3-metyl-5-nitro-benzen, som ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet av Makosza et al., Tetrahedron (1984), 40:1863.

Eksempel 5D

Fremstilling av N-[ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetyl)-2, 6- dimetylfenyl] metansulfonamidhydroklorid

N- [3- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl) -2, 6-dimetylf enyl] - metansulfonamidhydroklorid, smp. 245-245,7 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 5, unntatt at man utgikk fra l-klormetyl-2,4-dimetyl-3-nitro-benzen, som ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet av Goldstein et al., J. Org. Chem. (1984), 49:1613.

Eksempel 5E

Fremstilling av N-[ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetyl)-2, 5- dimetylfenyl] metansulfonamidhydroklorid

N- [3- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl) -2, 5-dimetylf enyl] - metansulfonamidhydroklorid, smp. 177-178,5 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 5, unntatt at man utgikk fra l-klormetyl-2,5-dimetyl-3-nitro-benzen, som ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet av Winchester et al., J. Het. Chem. (1975), 12:547.

Eksempel 5F

Fremstilling av N-[ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetyl)-2, 4- dimetylf enyl] metansulfonamidhydroklorid

N- [3- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl) -2 ,4-dimetylf enyl] - met ansul f onamidhydroklorid2,6-dimetylbenzosyre (15 g) oppløst i 350 ml nitrometan ble avkjølt i et isbad og behandlet med 18,9 ml 70 % salpetersyre og deretter 14 ml konsentrert svovelsyre. Badet ble fjernet, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer. Blandingen ble helt i etylacetat, vasket flere ganger med vann, tørket og inndampet, og 17,2 g 2,6-dimetyl-3-nitrobenzosyre, smp. 115,9-116,5 °C, ble erholdt.

2,6-dimetyl-3-nitrobenzosyre (10 g) ble oppløst i 100 ml tørt tetrahydrofuran, og 165 ml IM boran i tetrahydrofuran ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 75 °C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og overskuddet av reagens ble langsomt spaltet med vann, og løsningsmidlet

ble inndampet. Residuet ble behandlet med etylacetat, vasket med 1 M saltsyre, deretter med vann, tørket og inndampet for å gi 8,71 g (2,6-dimetyl-3-nitrofenyl)metanol, smp. 94,5-96,1 °C. (2,6-dimetyl-3-nitrofenyl)metanol (7,3 g) ble oppløst i 73 ml diklormetan, og 3,6 ml pyridin ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt i et isbad, 12,3 g fosfortribromid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 5 °C i 30 minutter. Blandingen ble helt i etylacetat, vasket to ganger med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, og 8,3 g ubehandlet 2-brommetyl-1,3-dimetyl-4-nitrobenzen ble erholdt som et kremfarget, fast stoff.

N-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl)-2,4-dimetylfenyl]-metansulfonamidhydroklorid, smp. 107-124 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 5, unntatt at man utgikk fra 2-brommetyl-1,3-dimetyl-4-nitro-benzen.

Eksempel 5G

Fremstilling av N- [ 5- ( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetyl) - 2-fluorfenyl] metansulfonamidhydroklorid N-[5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl)-2-fluorfenyl]-metansulfonamidhydroklorid

Til en omrørt smelte av 1-fluor-4-metyl-2-nitrobenzen

(10 g) ved 150 °C under en sollampe ble det langsomt tilsatt 3,65 ml brom i løpet av en 5 timers periode. Den brune blanding ble avkjølt til 50 °C og helt i 125 ml heksan. Blandingen ble avkjølt i et isbad og filtrert, og det ble erholdt 10,1 g 4-brommetyl-1-fluor-2-nitrobenzen som hvite krystaller.

N-[5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl)-2-fluorfenyl]-metansulfonamidhydroklorid, smp. 205,2-205,7 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 5, unntatt at man utgikk fra 4-brommetyl-1-fluor-2-nitro-benzen.

Eksempel 5H

Fremstilling av N- [ 3-( 3, 4- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetyl)- 4-fluorfenyl] metansulfonamidhydroklorid

N- [3- (3,4-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl) -4-f luorf enyl] metansulf onamidhydroklorid, smp. 245,4-245,7 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 5, unntatt at man utgikk fra 2-brommetyl-1-fluor-4-nitro-benzen, som ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet av 0<1>Neill et al., J. Med. Chem. (1994), 37:1362.

Eksempel 51

Fremstilling av N- [ 2- klor- 3- ( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2-ylmetyl) fenyl] metansulfonamidhydroklorid

N- [2-klor-3- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl) fenyl]metan-sulfonamidhydroklorid, smp. 199,9-201,0 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 5, unntatt at man utgikk fra l-brommetyl-2-klor-3-nitrobenzen, som ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet av Dneme et al., Biosci. Biotechnol. Biochem. (1992), 56:2023.

Eksempel 5J

Fremstilling av N-[ 5-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetyl)- 2-klorf enyl] metansulfonamidhydroklorid

N- [5- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl) -2-klorfenyl]metan-sulfonamidhydroklorid, smp. 238,9-240,4 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 5, unntatt at man utgikk fra 4-brommetyl-1 -klor-2-nitrobenzen, som ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet av Kelley et al., J. Med. Chem. (1989), 32:1757.

Eksempel 5K

Fremstilling av N-[ 3- brom- 5-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2-ylmetyl) fenyl] metansulfonamidhydroklorid

N- [3-brom-5-(4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl) fenyl] - metansulfonamidhydroklorid

En løsning av 10 g 4-brom-2-metyl-6-nitrofenylamin i 100 ml konsentrert svovelsyre i et isbad ble behandlet dråpevis med 3,58 g natriumnitritt i 10 ml vann, idet man holdt temperaturen under 10 °C. Blandingen ble deretter behandlet samtidig i løpet av 1 time med 6,81 g kobber(I)oksid og 31,4 ml hypofosforsyre. Blandingen ble helt i isvann, ekstrahert med eter, vasket med vann, tørket over magnesiumsulf at og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat/heksan (1:9), hvilket ga 7,73 g 1-brom-3-metyl-5-nitrobenzen.

En løsning av 7,68 g l-brom-3-metyl-5-nitrobenzen, 6,64 g N-bromsuccinimid og 86 mg benzoylperoksid i 100 ml karbontetraklorid ble oppvarmet til 90 °C i 16 timer, avkjølt til romtemperatur og filtrert, filtratet ble inndampet, og 11 g urent 1-brom-3-brommetyl-5-nitrobenzen ble erholdt som en brun, delvis krystallisert olje. Denne oljen ble anvendt uten rensing.

N-[3-brom-5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl)fenyl]metan-sulfonamidhydroklorid, smp. 216,9-217,5 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 5, unntatt at man utgikk fra 1-brom-3-brommetyl-5-nitrobenzen.

Eksempel 5L

Fremstilling av N-[ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetyl)- 2-metoksyfenyl] metansulfonamidhydroklorid

N-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl)-2-metoksyfenyl]-metansul f onamidhydroklorid

En løsning av 15 g 2-hydroksy-3-nitrobenzosyre i 200 ml N,N-dimetylformamid ble behandlet med 58,1 g jodmetan og 56,6 g kaliumkarbonat, og den resulterende heterogene blanding ble omrørt og oppvarmet til 45 °C i 20 timer.

Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i eter,

vasket med vann, vasket med mettet natriumkarbonatløsning, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, og 14,2 g 2-metoksy-3-nitrobenzosyremetylester ble erholdt som en olje, som krystalliserte til et hvitt, fast stoff.

En løsning av 14,0 g 2-metoksy-3-nitrobenzosyremetylester i 245 ml tert.-butanol ble behandlet med 6,75 g natriumbor-hydrid, og den heterogene blanding ble oppvarmet til 80 °C. Metanol (62 ml) ble langsomt tilsatt i dråpevis hastighet i løpet av 2 timer. Etter 3 timer ved 80 °C ble løsnings-midlet inndampet ved 40 °C under redusert trykk, og residuet ble behandlet med vann, surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket og inndampet til tørrhet. Rensing av residuet ved flashkolonnekromatografi på kiselgel ga 8,3 g (2-metoksy-3-nitrofenyl)metanol som et brunt, fast stoff.

En løsning av 14,7 g (2-metoksy-3-nitrofenyl)metanol opp-løst i 140 ml diklormetan og 5,5 ml pyridin ble avkjølt i et isbad, og langsomt ble det tilsatt 6,48 ml fosfortribromid. Etter 45 minutter ved 5 °C ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan, vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flashkromato-graf i på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat/heksan

(5:95), hvilket ga 7,3 g 1-brommetyl-2-metoksy-3-nitro-benzen som et gult, fast stoff.

N-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl)-2-metoksyfenyl]-metansulfonamidhydroklorid, smp. 207,6-208,1 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 5, unntatt at man utgikk fra 1-brommetyl-2-metoksy-3-nitro-benzen.

Eksempel 5M

Fremstilling av N-[ 5-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetyl)- 2-me t oksyf enyl ] metansul f onamidhydroklorid

N- [5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl)-2-metoksyfenyl]-metansulfonamidhydroklorid, smp. 201,2-201,5 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 5, unntatt at man utgikk fra 4-brommetyl-1-metoksy-2-nitro-benzen, som ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet av Shoesmith et al., J. Chem. Soc. (1924), 125:1317.

Eksempel 5N

Fremstilling av N-[ 5-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetyl)- 2-hydroksyf enyl] metansul f onamidhydrobromid N- [5- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl) -2-hydroksyfenyl] - metansul f onamidhydrobromid En løsning av 420 mg N- [5- (4, S-dihydro-lH-imidazol^-ylmetyl) -2-metoksyf enyl] metansulf onamid (fri base) i 24 ml diklormetan ble avkjølt i et isbad og behandlet med 10,3 ml 1 M bortribromid i diklormetan. Isbadet ble fjernet, løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, metanol ble tilsatt, og løsningen ble inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi på kiselgel, idet man eluerte med diklormetan/metanol/konsentrert ammoniumhydroksid (85:5:3), og det ble krystallisert fra etanol/eter for å gi 58 mg N- [5- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl) -2-hydroksy-fenyl]metansulfonamidhydrobromid, smp. 209-209,5 °C.

Eksempel 50

N- [ 3- klor- 5- ( 4 , 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetyl) - 2- metylf enyl] metansulfonamidhydroklorid

1. Fremstilling av 3- amino- 4- metyl- 5- nitrobenzosyre

3-amino-4-metyl-5-nitrobenzosyre ble fremstilt av 4-metyl-3,5-benzosyre på lignende måte som beskrevet i eksempel 6D for fremstillingen av 5-klor-2-metyl-3-nitrofenylamin av 5-klor-2-metyl-1,3-dinitrofenylamin. 2. Fremstilling av 3- klor- 4- metyl- 5- nitrobenzosyre 3-klor-4-metyl-5-nitrobenzosyre ble fremstilt av 3-amino-4-metyl-5-nitrobenzosyre på lignende måte som beskrevet i eksempel 24 for fremstillingen av 3-klor-2,6-dinitrotoluen av 2,4-dinitro-3-metylanilin. 3 . Fremstilling av ( 3- klor- 4- metyl- 5- nitrofenyl) metanol 4,2 g 3-klor-4-metyl-5-nitrobenzosyre ble oppløst i 20 ml tørt THF, og løsningen ble avkjølt til 0 °C. En løsning av BH3-THF (28 ml) ble tilsatt i 2 ml porsjoner. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen helt i 100 g is inneholdende mettet NaHC03-løsning. Blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 75 ml) . Ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (vannfritt MgS04) , filtrert og konsentrert. Den resulterende brune olje ble overført til en Si02-kolonne som en løsning i toluen og eluert med 25 % etylacetat i heksan for å gi 1, 96 (3-klor-4-metyl-5-nitrofenyl) metanol. 4. Fremstilling av 5- brommetyl- l- klor- 2- metyl- 3- nitro- benzen 5-brommetyl-l-klor-2-metyl-3-nitrobenzen ble fremstilt av (3-klor-4-metyl-5-nitrofenyl)metanol på lignende måte som beskrevet i eksempel 10 for fremstillingen av N-metansulfonyl-6-brommetyl indol av N-metansulfonyl-6-hydroksymetylindol. 5. Fremstilling av ( 3- klor- 4- metyl- 5- nitrofenyl) aceto nitril (3-klor-4-metyl-5-nitrofenyl)acetonitril ble fremstilt av 5-brommetyl-l-klor-2-metyl-3-nitrobenzen på lignende måte som beskrevet i eksempel 10 for fremstillingen av N-metansulf onyl-6 -cyanome tyl indol av N-metansulf onyl-6-brommetylindol. 6. Fremstilling av ( 3- amino- 5- klor- 4- metylfenyl) aceto nitril (3-amino-5-klor-4-metylfenyl)acetonitril ble fremstilt av (3-klor-4-metyl-5-nitrofenyl)acetonitril på lignende måte som beskrevet i eksempel 2 for fremstillingen av (3-amino-4-metylfenoksy)acetonitril av (4-metyl-3-nitrofenoksy)-acetonitril. 7. Fremstilling av N- ( 3- klor- 5- cyanometyl- 2- metylfenyl) - metansulfonamid

N-(3-klor-5-cyanometyl-2-metylfenyl)metansulfonamid ble fremstilt av (3-amino-5-klor-4-metylfenyl)acetonitril på lignende måte som beskrevet i eksempel 1 for fremstillingen av N- (3-cyanometoksyf enyl) metansulf onamid av (3-aminofenoksy) acetonitril.

8 . Fremstilling av N-[ 3- klor- 5-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol-2- ylmetyl) - 2- metylfenyl] metansulfonamidhydroklorid

N- [3-klor-5- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl) -2-metylf enyl] metansulf onamidhydroklorid (smp. 256,2-256,7 °C) ble fremstilt av N-(3-klor-5-cyanometyl-2-metylfenyl)metansul f onamid på lignende måte som beskrevet i eksempel 1 for fremstillingen av N-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl-metoksy) f enyl] metansulf onamidhydroklorid fra (3-aminofenoksy)-acetonitril.

Eksempel 5P

N- [3-brom-5- ( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetyl)-2-metylfenyl] metansulfonamidhydroklorid

N-[3-brom-5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl)-2-metylfenyl]metansulfonamidhydroklorid (smp. 262,4-262,8 °C) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for N-[3-klor-5-(4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl)-2-metylfenyl]metansulf onamidhydroklorid, unntatt at kobber(II)bromid ble anvendt istedenfor kobber(II)klorid.

Eksempel 6

Fremstilling av N-[ 3-( imidazolidin- 2- ylidenamino)- 2- metylf enyl] metansulf onamid

N-[3-(imidazolidin-2-ylidenamino)-2-metylfenyl]metansulfonamid 1. Fremstilling av N-( 2- metyl- 3- nitrofenyl) metansulfonamid og N-( 3- amino- 2- metylfenyl) metansulfonamid

En blanding av 2-metyl-3-nitrofenylamin (3 g) og metansulf onylklorid (1,6 ml) i pyridin (30 ml, fra Mallinckrodt) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Pyridin ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp med diklormetan (Mallinckrodt) og vasket med vann og saltvann. Etter tørking over natriumsulfat og inndamping av løsnings-midlet ble N-(2-metyl-3-nitrofenyl)metansulfonamid (4 g) erholdt.

En blanding av N-(2-metyl-3-nitrofenyl)metansulfonamid (1,5 g) og tinn(II)kloriddihydrat (7,4 g) i etanol (15 ml) og etylacetat (15 ml, fra Burdick and Jackson, Muskegon, MI) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet natriumbikarbonat-løsning til pH > 9. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble vasket med vann og saltvann. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat og inndamping av løsningsmidlet ble N-(3-amino-2-metylfenyl)metansulfonamid (1 g) erholdt.

2. Fremstilling av N-[ 3-( imidazolidin- 2- ylidenamino)- 2-metylfenyl] metansulfonamid

N-[3-(imidazolidin-2-ylidenamino)-2-metylfenyl]metansulfonamid (R<34> = CH3, R<3>5 og R3<6>=H) ble fremstilt som følger: 2-klor-2-imidazolinsulfatsalt (0,5 g, fremstilt av 2-imi-dazolintion og klorgass ifølge fremgangsmåten rapportert av Trani et al., J. Heterocycl. Chem. (1974), 12:257) ble behandlet med 1 N NaOH-løsning (10 ml)., 2-klor-2-imidazolin ble raskt ekstrahert med CH2C12, tørket over KjCOj og filtrert inn i en kolbe med N-(3-amino-2-metylfenyl)metansulfonamid (0,3 g, fra ovenfor) i isopropylalkohol (10 ml). Blandingen ble konsentrert i vakuum til ca. 5-6 ml volum og fortynnet med isopropylalkohol (ca. 10-12 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat:metanol:-isopropylamin (85:10:5) for å isolere det ønskede produkt (0,2 g) , som ble omkrystallisert fra metanol for å gi rent N- [3- (imidazolidin-2-ylidenamino) -2-metylf enyl] metansulfonamid, smp. 243-244 °C.

Eksempel 6A

Fremstilling av N- [ 3- ( imidazolidin- 2- ylidenamino) fenyl] - metansulfonamid

1. Fremstilling av N-( 3- nitrofenyl) metansulfonamid og N-( 5 - amino- 2 - metyl fenyl) metansulfonamid

N-(3-nitrofenyl) metansul f onamid og N-(5-amino-2-metylf enyl) metansulf onamid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 6, del 1, idet man anvendte 3-nitroanilin som utgangsmateriale.

2. Fremstilling av N-[ 3-( imidazolidin- 2- ylidenamino)-fenyl] metansulfonamid

N- [3- (imidazolidin-2-yl idenamino) f enyl] metansulf onamid

(R<34>, R<35> og R3<6>= H) , smp. 229,1-229,6 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 6, del 2, idet man anvendte N-(5-amino-2-metylfenyl)metansulfonamid fra ovenfor.

Eksempel 6B

Fremstilling av N- [ 5- ( imidazolidin- 2- ylidenamino) - 2- metylfenyl] metansulfonamid 1. Fremstilling av N-( 2- metyl- 5- nitrofenyl) metansulf onamid og N- ( 5- amino- 2- metylf enyl) metansulfonamid N-(2-metyl-5-nitrof enyl) metansul f onamid og N-(5-amino-2-metylfenyl)metansulfonamid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 6, del 1, idet man anvendte 2-metyl-5-nitroanilin som utgangsmateriale. 2. Fremstilling av N-[ 5-( imidazolidin- 2- ylidenamino)- 2-metylfenyl] metansulfonamid N-[5-(imidazolidin-2-ylidenamino)-2-metylfenyl] metansulfonamid (R34, R<35> = CH3, R<36> = H) , smp. 123,8-125,5 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 6, unntatt at utgangsmaterialet var N-(5-amino-2-metylfenyl)-metansulfonamid fra ovenfor.

Eksempel 6C

Fremstilling av N-[ 2- klor- 5-( imidazolidin- 2- ylidenamino)-fenyl] metansulfonamidhydroklorid 1. Fremstilling av N-( 2- klor- 5- nitrofenyl) metansulfonamid og N-( 5- amino- 2- klorfenyl) metansulfonamid N-(2-klor-5-nitrofenyl)metansulfonamid og N- (5-amino-2-klorfenyl)metansulfonamid ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 6, del 1, idet man anvendte 2-klor-5-nitroanilin som utgangsmateriale. 2. Fremstilling av N-[ 2- klor- 5-( imidazolidin- 2- ylidenamino) fenyl] metansulfonamidhydroklorid N-[2-klor-5- (imidazolidin-2-ylidenamino)fenyl]metansulfon-amidhydroklorid (R34 = H, R35=Cl, R<36> = H) , 253,5-254 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 6, unntatt at utgangsmaterialet var N-(5-amino-2-klorfenyl)metansulfonamid fra ovenfor.

Eksempel 6D

Fremstilling av N-[ 5- klor- 3-( imidazolidin- 2- ylidenamino)- 2-metylfenyl] metansulfonamid

1. Fremstilling av N- t- butyloksykarbonyl- 3 , 5- dinitro- 4-metylanilin

En blanding av 3,5-dinitro-p-toluensyre (20 g), difenylfosforylazid (29,2 g) og trietylamin (10,7 g, fra Mallinckrodt) i tert.-butylalkohol (200 ml) under nitrogen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (300 ml) og 1 N HCl (3 00 ml). Etylacetat-løsningen ble vasket med halvmettet natriumkloridløsning, 1 N natriumhydroksidløsning (3 00 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat: heksan (1:9) for å gi N-t-butyloksykarbonyl-3,5-dinitro-4-metylanilin (7,8 g). 2 . Fremstilling av 4- metyl- 3, 5- dinitrof enylamin En blanding av N-t-butyloksykarbonyl-3,5-dinitro-4-metylanilin (7,8 g, fra ovenfor) og trifluoreddiksyre (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Etter inndamping av løsningsmidlet under redusert trykk ble residuet tatt opp i etylacetat (100 ml) , vasket med mettet nat r iumbikarbonat løsning, halvmettet natriumkloridløsning og tørket over magnesiumsulfat. Etter inndamping av løsningsmidlet ble residuet renset ved flashkolonnekromatografi på kiselgel, idet man eluerte med aceton:heksan (1:3) for å gi 4-metyl-3,5-dinitrofenylamin (2,45 g) . 3 . Fremstilling av 5- klor- 2- metyl- l, 3- dinitrobenzen Til en blanding av t-butylnitritt (1,65 g) og kobber(II)-klorid (1,72 g) i acetonitril (40 ml, fra Mallinckrodt) ble det tilsatt 4-metyl-3, 5-dinitrof enylamin (2,1 g, fra ovenfor) porsjonsvis i løpet av 5 minutter. Blandingen ble oppvarmet ved 65 °C i 10 minutter og avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom 6 N HC1 (200 ml) og dietyleter (200 ml, fra Mallinckrodt). Etersjiktet ble separert og vasket med 6 N HCl (200 ml) og saltvann. Etter tørking over magnesiumsulf at og inndamping av løsnings-midlet ble residuet renset ved flashkolonnekromatografi på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat:heksan (5:95) for å isolere 5-klor-2-metyl-l,3-dinitrobenzen (2,2 g) . 4. Fremstilling av 5- klor- 2- metyl- 3- nitrofenylamin 5-klor-2-metyl-1,3-dinitrobenzen (1,96 g, fra ovenfor) ble suspendert i metanol (80 ml) og vann (20 ml) under N2. Natriumditionitt (5,51 g) ble tilsatt porsjonsvis, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med metanol. Filtratet ble deretter fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat (150 ml) og saltvann (150 ml) . Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulf at og inndampet for å gi 5-klor-2-metyl-3-nitrofenylamin (1,45 g).

5. Fremstilling av N-[ 5- klor- 3-( imidazolidin- 2- ylidenamino) - 2- metylfenyl] metansulfonamid

N-[5-klor-3-(imidazolidin-2-ylidenamino)-2-metylfenyl]metansulf onamid (R<34> = CH3, R35= H, R3<6>= Cl), 230,5-233 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 6, unntatt at utgangsmaterialet var 5-klor-2-metyl-3-nitrofenylamin fra ovenfor.

Eksempel 6E

Fremstilling av N-[ 5- brom- 3-( imidazolidin- 2- ylidenamino)- 2-metylfenyl] metansulfonamid

1. Fremstilling av 5- brom- 2- metyl- 1, 3- dinitrobenzen

Til en blanding av 2-metyl-1,3-dinitrobenzen (10 g) og 1:1 konsentrert svovel syre-vann (100 ml) ved 80 °C ble det tilsatt kaliumbromat (10,1 g) porsjonsvis i løpet av 2-2,5 timer. Blandingen ble omrørt ved 80 °C i ytterligere 2 timer og avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble helt i 500 g is og deretter ekstrahert med dietyleter (300 ml). Etersjiktet ble vasket med 10 % natriumbikarbonatløsning (250 ml) , saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter inndamping av løsningsmidlet ble residuet renset ved flashkolonnekromatografi på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat :heksan (4:96) for å gi 5-brom-2-metyl-1,3-dinitrobenzen (5,3 g). 2. Fremstilling av 5- brom- 2- metyl- 3- nitrofenylamin Denne forbindelsen ble fremstilt på lignende måte som for ovenfor beskrevne eksempel 6D, idet man anvendte 5-brom-2-metyl-1,3-dinitrobenzen (5,3 g) fremstilt ovenfor. 3. Fremstilling av N-[ 5- brom- 3-( imidazolidin- 2- yliden amino)- 2- metylfenyl] metansulfonamid N-[5-brom-3 -(imidazolidin-2-ylidenamino)-2-metylfenyl]-metansulfonamid (R<34> = CH3, R<3>5= H, R3<6>= Br), smp. 261,8-262,3 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 6, unntatt at utgangsmaterialet var 5-brom-2-metyl-3-nitrofenylamin fra ovenfor.

Eksempel 6F

Fremstilling av N- [ 3- ( imidazolidin- 2- ylidenamino) - 2, 5-dimetylfenyl] metansulfonamid

1. Fremstilling av N-( 2, 5- dimetylfenyl) acetamid Eddiksyreanhydrid (9,2 g) ble tilsatt forsiktig til 2,5-dimetylanilin (10,0 g). Blandingen ble varm og krystalliserte ved avkjøling til romtemperatur. Den grå massen ble omkrystallisert for å gi 12,6 g av det ønskede produkt. 2. Fremstilling av N- ( 3, 6- dimetyl- 2, 4- dinitrofenyl)-acetamid

Rykende salpetersyre (90 ml) ble avkjølt i et isbad, og N-(2,5-dimetylfenyl)acetamid (11,2 g, fra ovenfor) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt kald i ytterligere 1 time, deretter fikk den oppvarmes til romtemperatur i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble forsiktig helt i 900 g is. Etter at isen smeltet, ble blandingen filtrert, og det lysegule produkt ble vasket med vann. Etter tørking ved 80 °C under vakuum ble N-(3,6-dimetyl-2,4-dinitrofenyl)acetamid (15,5 g) erholdt.

3. Fremstilling av 3, 6- dimetyl- 2, 4- dinitrofenylamin En blanding av N-(3,6-dimetyl-2,4-dinitrofenyl)acetamid

(14,4 g, fra ovenfor), konsentrert svovelsyre (15 ml), vann (3 0 ml) og etanol (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Det utfelte produkt ble filtrert, vasket med litt etanol og tørket, hvilket ga 3,6-dimetyl-2,4-dinitrofenylamin (10,3 g) .

4. Fremstilling av 2, 5- dimetyl- 1, 3- dinitrobenzen Til en løsning av t-butylnitritt (t-BuONO) (7,32 g) i dimetyl f ormamid (DMF) (50 ml, fra Mallinckrodt) ved 65 °C ble det tilsatt dråpevis en løsning av 3,6-dimetyl-2,4-dinitrofenylamin (10 g, fra ovenfor) i DMF (50 ml) i løpet av 5-10 minutter. Blandingen ble oppvarmet ved 65 °C i 15 minutter, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom diklormetan (3 00 ml) og halvmettet natriumkloridløsning. Diklormetanløsningen ble vasket med ytterligere halvmettet natriumkloridløsning (300 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Etter inndamping av løsningsmidlet ble residuet tatt opp i diklormetan (250 ml) og fikk passere gjennom en kort kolonne (kiselgel) . Eluering med diklormetan ga 2,5-dimetyl-l,3-dinitrobenzen (7, 75 g). 5. Fremstilling av 2, 5- dimetyl- 3- nitrofenylamin 2,5-dimetyl-3-nitrofenylamin ble fremstilt av 2,5-dimetyl-1,3-dinitrobenzen (7,32 g, fra ovenfor) på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 6D4. 6. Fremstilling av N-[ 3-( imidazolidin- 2- ylidenamino)- 2, 5-dimetylfenyl] metansulfonamid

N- [3- (imidazolidin-2-ylidenamino) -2, 5-dimetylfenyl] metansulfonamid (R<34> og R35 = CH3, <R36>= H) , 232,2-233,4 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 6, unntatt at utgangsmaterialet var 2,5-dimetyl-3-nitrofenylamin fra ovenfor.

Eksempel 6G

Fremstilling av N- [ 5-( imidazolidin- 2- ylidenamino)- 2, 3-dimetylfenyl] metansulfonamid

N- [5- (imidazolidin-2-ylidenamino) -2, 3-dimetyl f enyl] metansulf onamid

N-(3,4-dimetylfenyl)acetamid, N-(3,4-dimetyl-2,6-dinitro-fenylacetamid, 3,4-dimetyl-2,6-dinitrofenylamin og 1,2-dimetyl-3,5-dinitrobenzen ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 6F. 1. Fremstilling av 2, 3- dimetyl- 5- nitrofenylamin 1,2-dimetyl-3,5-dinitrobenzen (2,5 g) (fremstilt som beskrevet i ovennevnte skjema) ble oppløst i iseddik (25 ml, fra Mallinckrodt) under N2 og oppvarmet til tilbakeløp. Varmekilden ble fjernet, og jern (2,13 g) ble tilsatt, alt på en gang. Etter en initiell kraftig reaksjon ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 10 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celittpute og vasket med etylacetat. Filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat og omfiltrert gjennom en celittpute og deretter vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og halvmettet natriumkloridløsning. Etter tørking over magnesiumsulf at og inndamping av løsningsmidlet ble 2,3-dimetyl -5 -nitrof enylamin (1,41 g) erholdt. 2 . Fremstilling av N-[ 5-( imidazolidin- 2- ylidenamino)-2, 3- dimetylfenyl] metansulfonamid N-[5-(imidazolidin-2-ylidenamino)-2,3-dimetylfenyl]metansulfonamid (R<34> = H, R35 og R<36> = CH3) , sm<p.> 253,6-255,2 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 6, unntatt at utgangsmaterialet var 2,3-dimetyl-5-nitrofenylamin fra ovenfor.

Eksempel 6H

Fremstilling av N-[ 5-( imidazolidin- 2- ylidenamino)- 3- metylfenyl] metansulfonamid

1. Fremstilling av 3, 5- diaminotoluen

En blanding av 3,5-dinitrotoluen (2,85 g, 15,6 mmol) (fremstilt av p-toluidin i henhold til fremgangsmåten beskrevet 1 eksempel 6F) og 10 % Pd/C (1,65 g, 1,56 mmol) i 50 ml absolutt etanol ble hydrogenert under en ballong av hydrogengass i 20 timer. Blandingen ble filtrert (Whatman GF/F), og etanolen ble fjernet ved redusert trykk for å gi en rav-farget olje, som ble anvendt umiddelbart i neste trinn.

2 . Fremstilling av 1- N- metansulf onamido- 3- amino- 5- metyl-benzen

3,5-diaminotoluenet (ca. 1,71 g, 1,53 mmol) ble oppløst i pyridin (3 5 ml), og den resulterende løsning ble avkjølt

til 0 °C. Mesylklorid (1,53 g, 1,32 mmol, Aldrich) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonen fikk anta romtemperatur. Etter omrøring i 14 timer ble løsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Blandingen ble fortynnet med saltvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga 2,7 g av et oransjerødt, fast stoff. Råproduktet ble absorbert på forhånd i Si02 med metanol og

kromatografert (200 g Si02, 45 % etylacetat/heksan) for å gi 0,41 g produkt (Me = CH3) .

3 . Fremstilling av N- [ 5- ( imidazolidin- 2- ylidenantino) - 3-metyl fenyl] metansulfonamid

N- [5- (imidazolidin-2-ylidenamino) -3-me tyl f enyl] metansulfonamid (R<34> = H, R<3>5= H, R<36>= CH3) , smp. 54-77 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 6, unntatt at utgangsmaterialet var 1-N-metansulfonamido-3-amino-5-metylbenzen.

Eksempel 61

Fremstilling av N-[ 5-( imidazolidin- 2- ylidenamino)- 3-klorfenyl] metansulfonamid

N- [5- (imidazolidin-2-ylidenamino) -3-klor f enyl] metansulf onamid, smp. 232,9-233,7 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 6H, unntatt at utgangsmaterialet var 5-klor-l,3-fenylendiamin.

Eksempel 6J

Fremstilling av N-[ 5-( imidazolidin- 2- ylidenamino)- 3-metoksyfenyl] metansulfonamid

N- [5-(imidazolidin-2-ylidenamino)-3-metoksyfenyl]metansulfonamid, smp. 219,3-219,7 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 6H, unntatt at utgangsmaterialet var 3, 5-dinitroanisol.

Eksempel 6K

Fremstilling av N-[ 3-( imidazolidin- 2- ylidenamino)- 5-i sopropyl - 2 - metyl fenyl ] met ansul f onamid

N- [3- (imidazolidin-2-ylidenamino) -5-isopropyl-2-metylfenyl]metansulfonamid, smp. 231,8-232,3 °C, ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 6H, unntatt at utgangsmaterialet var 5-isopropyl-2-metyl-l,3-dinitrobenzen.

Eksempel 7

Fremstilling av N- [ 3- ( lH- imidazol- 4- ylmetoksy) fenyl] - metansulfonamid N- [3- (1H-imidazol-4-ylmetoksy) f enyl] metansulf onamid

1. Fremstilling av 4-( 3- nitrofenoksymetyl)- 1- trityl- lH-imidazol

Til en løsning av dietylazodikarboksylat (2,1 ml) i tetrahydrofuran (THF) (40 ml) ble det tilsatt (1-trityl-lH-imidazol-4-yl)metanol (2,23 g, fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem. (1977), 20:721) og 3-nitrofenol (2 g). Til denne blandingen ved 0 °C ble det tilsatt dråpevis en løsning av trifenylfosfin (3,44 g) i THF (60 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter inndamping av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat:heksan (40:60) for å isolere 4-(3-nitrofenoksymetyl)-1-trityl-lH-imidazol (2 g) .

2. Fremstilling av 3-( l- trityl- lH- imidazol- 4- ylmetoksy)-fenylamin

En blanding av 4-(3-nitrofenoksymetyl)-1-trityl-lH-imidazol (1,5 g, fra ovenfor) og 10 % Pd/C (0,18 g) i etylacetat (60 ml) og etanol (30 ml) ble hydrogenert ved 1 atmosfære over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celittpute, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat:heksan (40:60) for å gi 3-(l-trityl-lH-imidazol-4-ylmetoksy)fenylamin

(0,6 g).

3. Fremstilling av N-[ 3-( 1- trityl- lH- imidazol- 4- ylmetoksy) fenyl] metansulfonamid

En blanding av 3-(1-trityl-1H-imidazol-4-ylmetoksy)fenyl-amin (0,7 g, fra ovenfor) og metansulfonylklorid (0,3 ml) i pyridin (12 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Pyridin ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i diklormetan og vasket med vann og saltvann. Etter tørking over natriumsulfat og inndamping av løsningsmidlet ble N-[3-(l-trityl-lH-imidazol-4-ylmetoksy)fenyl]metansulfonamid (0,7 g erholdt).

4. Fremstilling av N-[ 3-( 1H- imidazol- 4- ylmetoksy) fenyl]-metansulfonamid

En blanding av N-[3-(1-trityl-lH-imidazol-4-ylmetoksy)-fenyl]metansulfonamid (0,63 g, fra ovenfor) og 1 N HC1

(10 ml) i acetonitril (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble brakt til basisk pH med mettet kaliumkarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan, vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Etter inndamping av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på kiselgel, idet man eluerte med metanol (inneholdende 2 % NH4OH)/diklormetan (7:93) for å gi N-[3-(lH-imidazol-4-ylmetoksy)-

fenyl]metansulfonamid. Dette ble omdannet til N-[3-(lH-imidazol-4-ylmetoksy) fenyl]metansulfonamidoksalatsalt, smp. 178-180 °C, ved behandling med 1 M oksalsyre i eter.

Eksempel 8

Fremstilling av N-[ 2- metyl- 3-( oksazolidin- 2- ylidenamino) - fenyl] metansulfonamid

N- [2-metyl-3- (oksazolidin-2-ylidenamino) f enyl] metansulf onamid

Til en blanding av N-(3-amino-2-metylfenyl)metansulfonamid (1,5 g, fra eksempel 6, del 1) i THF (30 ml) ble det tilsatt 2-kloretylisocyanat (0,7 ml) dråpevis ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Fellingen ble filtrert, vasket med THF og tørket, hvilket ga N-{3-[3-(2-kloretyl)ureido] - 2-metylfenyl}metansulfonamid (1,8 g). Til den ovenfor nevnte forbindelse (1,7 g) i acetonitril (100 ml) ble det tilsatt kaliumfluorid (40 vekt% på aluminiumoksid) (3,5 g) . Blandingen ble oppvarmet ved 80 °C i 8 timer og filtrert og vasket med metanol. Filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkromatografi på kiselgel, idet man eluerte med metanol:diklormetan (5:95) for å gi N-[2-metyl-3-(oksazolidin-2-ylidenamino)fenyl]metansulfonamid. Dette ble omdannet til oksalatsalt (0,5 g), smp. 124-140 °C, på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 7, del 4.

Eksempel 9

Fremstilling av N, N- dimetyl- N'-[ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol-2- ylmetoksy) fenyl] sulfamidhydroklorid

N,N-dimetyl-N'-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-fenyl]sulfamidhydroklorid

1. Fremstilling av N, N- dimetyl- N'-( 3- cyanometoksyfenyl)-sulfamid

Til en løsning av (3-aminofenoksy)acetonitril (1,5 g, fra eksempel 1), trietylamin (3,22 ml) i THF (35 ml) ble det tilsatt dimetyl sulfamoylklorid (4,2 ml) dråpevis i løpet av 10 minutter. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble løsningsmidlet inndampet, og residuet ble fordelt mellom diklormetan og vann. Det organiske sjikt ble vasket med 5 % HCl-løsning og tørket over magnesiumsulfat. Etter inndamping av løsningsmidlet ble residuet renset ved flashkromatografi på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat :diklormetan (10:90) for å gi N,N-dimetyl-N'-(3-cyanometoksyf enyl) sul f amid (1,11 g). 2 . Fremstilling av N, N- dimetyl- N'-[ 3-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy) fenyl] sulfamidhydroklorid N,N-dimetyl-N'-[3-(4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-fenyl] sulfamidhydroklorid, smp. 198,5-201 °C, ble fremstilt fra N,N-dimetyl-N'- (3-cyanometoksyfenyl) sulfamid på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 1.

Eksempel 10

Fremstilling av N- metansulfonyl- 6-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol-2- ylmetyl) indolhydroklorid

1. Fremstilling av N- metansulfonyl- 6- karbometoksyindol

En løsning av NaN (TMS) 2 (IM) i THF (11 mmol, 11 ml) ble tilsatt dråpevis til en -78 °C løsning av 6-karbometoksyindol (876 mg, 5 mmol), fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet av Batcho et al., Org. Synth. Coll., 7:34) i tørt THF (10 ml) . Etter omrøring i 30 minutter ble MeS02Cl (1,47 ml) (Me = CH3) tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten, deretter helt i 100 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med CH2C12 (2 x 75 ml). Ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket (Na2S04), og løsningsmidlet ble fjernet ved rotasjonsinndamping for å gi et lysebrunt, fast stoff. Det faste stoff ble renset ved flashkolonnekromatografi (kiselgel, 20 % etylacetat/heksan) for å gi 510 mg N-metansulfonyl-6-karbometoksyindol.

2. Fremstilling av N- metansulfonyl- 6- hydroksymetylindol

En løsning av litiumaluminiumhydrid (1 M) i THF (2,57 mmol, 2,57 ml) ble tilsatt dråpevis til en 0 °C-løsning av N-metansulfonyl-6-karbometoksyindol i tørt THF (10 ml, fra ovenfor). Etter 30 minutter ble 0,5 ml vann tilsatt dråpevis, etterfulgt av tilsetning av 0,5 ml 1,0 M NaOH-løsning. Celitt ble tilsatt, og blandingen ble filtrert gjennom en grov frittetrakt. De faste stoffer ble vasket med 20 ml etylacetat. Filtratet ble konsentrert under vakuum. Produktet ble renset ved flashkolonnekromatografi (kiselgel, til-ført til kolonnen med toluen, gradienteluering 20-50 % etylacetat/heksan) for å gi 370 mg N-metansulf onyl-6-hydroksymetylindol, et hvitt fast stoff (80 % utbytte) .

3. Fremstilling av N- metansulfonyl- 6- brommetylindol

En løsning av N-metansulf onyl-6-hydroksymetylindol (340 mg, 1,51 mmol, fra ovenfor) og trif enylf osf in (Ph3P) (415 mg, 1,58 mmol) i 5 ml tørt CH2C12 ble avkjølt til 0 °C, og en løsning av karbontetrabromid (551 mg, 1,66 mmol) i 3 ml tørt CH2C12 ble tilsatt dråpevis via en kanyle (2 ml CH2.C12, vasking). Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur. Etter 4 timer ble løsningsmidlet fjernet ved rotasjonsinndamping, og den resulterende fiolette olje ble renset ved flashkolonnekromatografi (kiselgel, 20 % etylacetat/heksan) for å gi 290 mg N-metansulfonyl-6-brommetylindol, en fargeløs olje som stivnet ved henstand (67 % utbytte).

4 . Fremstilling av N- metansulf onyl- 6- cyanome tyl indol

N-metansulf onyl-6-brommetyl indol (280 mg, 0,97 mmol, fra ovenfor) ble oppløst i 1 ml dioksan. Vann (1 ml) ble tilsatt, etterfulgt av NaCN (52 mg, 1,07 mmol). Blandingen ble omrørt i 9 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 3 0 ml etylacetat og vasket med 10 ml vann. Det vandige sjikt ble vasket med 30 ml etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flash-kolonnekromatograf i (kiselgel, 40 % etylacetat/heksan) for å gi 216 mg av den ønskede N-metansulfonyl-6-cyanometyl-indol (95 % utbytte).

5. Fremstilling av 6-( N- metansulfonylindolyl) acetimid-syreetylesterhydroklorid

En 0 °C-løsning av N-metansulf onyl-6-cyanome tyl indol (192 mg, 0,82 mmol, fra ovenfor) i 5 ml tørt CH2C12 inneholdende 0,24 ml vannfri etanol ble behandlet med en strøm av HC1-gass i 1 minutt. Reaksjonskolben ble tiltettet, og blandingen fikk anta romtemperatur. Etter omrøring i 36 timer ble alle flyktige forbindelser fjernet, hvilket ga et skumaktig, hvitt, fast stoff, som ble anvendt uten rensing.

6. Fremstilling av N- metansulfonyl- 6-( 4, 5- dihydro- lH-imidazol- 2 - ylmetyl) indolhydroklorid

Etylendiamin (82 ul, 1,23 mmol) ble tilsatt til en løsning av 6- (N-metansulf onylindolyl) acetimidsyreetylesterhydro-klorid (0,26 g, fra ovenfor) i 5 ml tørr metanol. Blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Kiselgel (5 g) ble tilsatt, og blandingen ble tørket ved rotasjonsinndamping. Det resulterende pulver ble overført til en kiselgelkolonne og eluert med 85:10:5-blanding av etylacetat:metanol:isopropylamin for å gi 161 mg N-metansulfonyl-6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl)indol. Produktet ble oppløst i 1,5 ml metanol og behandlet med 1,5 ml HCl i dietyleter (1,0 M). Løsningsmidlene ble fjernet ved rota-sjons inndamping. Produktet ble avkjølt til -4 °C, og de resulterende krystaller ble vasket med aceton for å gi 210 mg N-metansulfonyl-6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl )indolhydroklorid etter tørking.

Eksempel 11

Fremstilling av N- metansulfonyl- 6-( imidazolidin- 2- ylidenamino) indolhydroklorid

1. Fremstilling av N- metansulfonyl- 6- nitroindol

En løsning av NaN (TMS) 2 i THF (12 mmol, 12 ml) ble tilsatt til en -78 °C-løsning av 6-nitroindol (1,62 g, 10,0 mmol) i tørt THF. Etter 20 minutter ble MeS02Cl (1,37 g, 12,0 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og etter 1 time filtrert. De faste stoffer ble kokt med vandig metanol (30 ml), deretter filtrert igjen. 2,07 g produkt ble erholdt etter tørking under vakuum til konstant vekt (86 % utbytte).

2. Fremstilling av N- metansulfonyl- 6- aminoindol

En blanding av N-metansulf onyl-6-nitroindol (2,52 g,

10,5 mmol, fra ovenfor) og platinaoksid (119 mg, 0,52 mmol) i 100 ml metanol ble hydrogenert i et Parr-apparat i ca. 1,5 time inntil konstant trykk var erholdt (42 psi H2 initielt). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering (Whatman GF/F-filter), og filtratet ble konsentrert ved rotasjonsinndamping for å gi N-metansulfonyl-6-aminoindol, en olje som stivnet ved henstand under argonatmosfære.

3. Fremstilling av N- metansulfonyl- 6-( imidazolidin- 2-ylidenamino) indolhydroklorid

3,82 g 2-klor imidazol inhydrogensul f at (se eksempel 6A) ble behandlet med 50 ml IM NaOH-løsning og umiddelbart ekstrahert med CH2C12 (3 x 20 ml) . Ekstraktene ble tørket (K^COj) , og løsningen ble dekantert. 10 ml isopropanol ble tilsatt, og CH2C12 ble fjernet ved redusert trykk. Den resulterende isopropanolløsning ble tilsatt til en tilbakeløpende løsning av N-metansulfonyl-6-aminoindolet (2,02 g, 9,61 mmol) i isopropanol (10 mmol) . Blandingen ble kokt under

tilbakeløp i 3 timer, avkjølt og konsentrert under vakuum. En porsjon (800 mg) av råproduktet ble oppløst i MeOH:H20 (5:1), deretter ble 10 g kiselgel tilsatt. Blandingen ble tørket under vakuum, og det resulterende pulver ble overført til en kiselgelkolonne og eluert med etylacetat :MeOH:iPrNH2 (93:5:2) (iPr = isopropyl). Det erholdte hvite, faste stoff ble suspendert i MeOH (4 ml) og behandlet med 3 ml 1,0 M HCl/eter. Det faste stoff ble opp-løst, deretter ble det dannet en felling som ble avfiltrert etter avkjøling av blandingen i et isbad. 590 mg N-metansulfonyl-6- (imidazolidin-2-ylidenamino) indolhydroklorid ble erholdt (smp. 167,6-170,6 °C) .

Eksempel HA

Fremstilling av 6-( imidazolidin- 2- ylidenamino) indol- 1-sulfonsyredimetylamidhydroklorid

6- (imidazolidin-2-ylidenamino) indol-l-sulfonsyredimetyl-amidhydroklorid (smp. 192,4-193,0 °C) ble fremstilt fra 6-nitroindol (Lancaster) på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 11, unntatt at man utgikk fra N,N-dimetylsulfamoylklorid istedenfor metansulfonylklorid.

Eksempel HB

Fremstilling av imidazolidin- 2- yliden-[ 1-( propan- 1- sulfo-nyl)- 1H- indol- 6- yl] amin

Imidazolidin-2-yliden-[1-(propan-1-sulfonyl)-lH-indol-6-yl]amin (smp. 216,6-213,1 °C) ble fremstilt 6-nitroindol (Lancaster) på en lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 11, unntatt at man utgikk fra propylsulfonylklorid istedenfor metansulfonylklorid.

Eksempel 11C

Fremstilling av 6-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy)- 1-metansulfonyl- 1H- indol

1. Fremstilling av 1- metansulfonyl- lH- indol- 6- ol

N-metansulfonyl-6-aminoindol (2,10 g, 10,0 mmol), fremstilt som beskrevet av Forbes et al., J. Med. Chem. (1996), 39:4968, ble suspendert i 40 ml vann, deretter avkjølt i et isbad. Konsentrert svovelsyre (3 ml) ble tilsatt langsomt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 5 minutter, deretter avkjølt igjen til 0 °C. En løsning av NaN02 (Mallinckrodt, 0,76 g, 11,0 mmol) i 10 ml vann ble tilsatt langsomt, og det resulterende skum ble behandlet med 10 ml etanol. Blandingen ble tilsatt i porsjoner til en kokende løsning av CuS04 (J.T. Baker, 16,0 g, 0,1 mol) i 75 ml vann. Etter 15 minutter ble blandingen avkjølt. Det brune, faste stoff som ble dannet, ble brutt opp med en omrørende glasstav. NaHC03 ble tilsatt for å nøytralisere reaksjonen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml) . Ekstraktene ble tørket (vannfritt MgS04) og konsentrert, hvilket ga 1-metansulfonyl-1H-indol-6-ol (1,62 g) som en brun olje, som ble anvendt uten rensing.

2. Fremstilling av ( 1- metansulfonyl- lH- indol- 6- yloksy)-acetonitril

1-metansulfonyl-1H-indol-6-ol (1,62 g, 7,7 mmol) ble opp-løst i 10 ml metyletylketon. Cs2C03 (Aldrich, 7,5 g, 23,0 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av bromacetonitril (1,85 g, 15,4 mmol). Blandingen ble omrørt over natten. Blandingen ble fortynnet med vann, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med saltvann, deretter tørket (vannfritt MgS04) og konsentrert ved rota-sjons inndamping. (1-metansulfonyl-1H-indol-6-yloksy)acetonitril ble renset ved kromatografi (Si02, eluering med 3 0 % etylacetat/heksan). 780 mg (37 % utbytte fra 1-metansulfonyl-lH-6-ol) ble erholdt. 3. Fremstilling av 6-( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- ylmetoksy)- 1- metansulfonyl- 1H- indol

l-metansulfonyl-lH-6-ol acetonitril (0,78 g, 3,12 mmol) ble oppløst i 5 ml tørt CH2C12. Tørr etanol (2 ml) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble avkjølt til 0 °C. En strøm av HCl-gass ble ledet over løsningen i 1 minutt. Blandingen

ble tett tilsluttet og lagret ved romtemperatur i 24 timer. De flyktige stoffer ble fjernet ved redusert trykk for å gi et skumaktig, fast stoff, som ble oppløst i tørr metanol (5 ml) og behandlet med etylendiamin (0,38 g, 6,24 mmol) ved dråpevis tilsetning. Etter 8 timer ble løsningsmidlet fjernet, og råproduktet ble renset ved kromatografi (Si02, eluering med 93 % etylacetat/5 % metanol/3 % isopropyl amin) ga 520 mg av den frie base. Dette ble oppløst i aceton, og 6 ml 1 M HCl i eter ble tilsatt dråpevis, hvilket ga et krystallinsk salt, som ble isolert ved dekantering av løsningsmidlene. 540 mg 6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) -1-metansulf onyl- 1H- indol , HCl-salt ble erholdt (52% utbytte, smp. 135,4-136,3 °C) .

Eksempel 11D

Fremstilling av imidazolidin- 2- yliden-( l- metansulfonyl- 3-brom- 1H- indol- 6- yl) aminhydroklorid

1. Fremstilling av 3- brom- 6- nitroindol

N-bromsuccinimid (2,31 g, 12,95 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 5 minutter til en løsning av 6-nitroindol (Lancaster, 2,0 g, 12,33 mmol) i 20 ml tørt CH2C12. Etter 18 timer ble løsningsmidlet fjernet, og de faste stoffer ble kromatografert (200 g Si02, eluert med 2:1 heksan/ etylacetat) for å gi 2,62 g 3-brom-6-nitroindol, et gult fast stoff (88 % utbytte).

2. Fremstilling av 1- metansulfonyl- 3- brom- 6- nitro- 1H-indol

3-brom-6-nitroindol (1,50 g, 6,22 mmol) ble oppløst i 10 ml tørt THF. Løsningen ble avkjølt til -78 °C. NaN (TMS) 2 (7,5 ml, 7,5 mmol, 1,0 M i THF) ble tilsatt dråpevis, hvilket ga en dypt karmosinfarget løsning. Metansulfonylklorid (0,71 g, 6,22 mmol) ble tilsatt dråpevis for å undertrykke karmosinfargen. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur. Etter 2 timer ble blandingen helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket (vannfritt MgSOj og konsentrert. Det resulterende faste stoff ble kokt med 5 ml aceton, deretter ble aceton fjernet med en pipette, hvilket ga 1,55 g produkt (78 % utbytte). 3 . Fremstilling av 1- metansulfonyl- 3- brom- 6- amino- 1H-indol

3-brom-6-nitro-N-metansulfonylindol (1,15 g, 3,67 mmol) ble suspendert i 40 ml etanol og 10 ml vann. Tinn(II)klorid-dihydrat (8,29 g, 36,7 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble

omrørt i 72 timer. Mettet NaHC03-løsning ble tilsatt inntil C02-utviklingen stoppet. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, og de faste stoffer ble vasket flere ganger med

metanol. Løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, og den resulterende vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med saltvann, deretter tør-ket (vannfritt MgSOj og konsentrert for å gi 680 mg produkt, som ikke krevde ytterligere rensing (64 % utbytte).

4. Fremstilling av imidazolidin- 2- yliden-( 1- metansulfonyl- 3- brom- 1H- indol- 6- yl) aminhydroklorid

N-metansulf onyl-6 - (imidazolidin-2-ylidenamino) -3-bromindol-hydroklorid (smp. 243-244,6 °C) ble fremstilt fra N-metansulf onamido-3-klor-6-aminoindol ved en fremgangsmåte som ligner fremgangsmåten for fremstillingen av N-metansulfonyl-6-(imidazolidin-2-ylidenamino)indolhydroklorid fra N-metansulfonyl-6-aminoindol.

Eksempel 11E

Fremstilling av imidazolidin- 2- yliden-( 1- metansulfonyl- 3-metyl- 1H- indol- 6- yl) aminhydroklorid Fremstilling av N- ( 2- brom- 5- nitrofenyl) metansulf onamid

Metansulfonylklorid (1,26 g, 18,43 mmol) ble tilsatt til en 0 °C-løsning av 4-nitro-2-aminobrombenzen (1,6 g, 7,37 mmol) og trietylamin (1,86 g, 18,43 mmol) i 20 ml CH2C12. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt i 72 timer. Blandingen ble helt i 50 ml 1 M HC1 og ekstrahert med 2 x 100 ml etylacetat. Ekstraktene ble vasket med saltvann, deretter tørket (vannfritt MgSOj og konsentrert. Materialet ble oppløst i 10 ml metanol og behandlet med 10 ml 3 M NaOH-løsning. Blandingen ble omrørt over natten. Metanolen ble fjernet ved redusert trykk, deretter ble 10 ml vann tilsatt, og løsningen ble vasket med 50 ml CH2C12. Den vandige fase ble surgjort til pH 1 ved dråpevis tilsetning av konsentrert HC1. Produktet ble ekstrahert med etylacetat (2 x 75 ml) . Ekstraktene ble tørket (vannfritt MgSOj og konsentrert for å gi 2,46 g N-(2-brom-5-nitrofenyl ) metansulfonamid.

2 . Fremstilling av N- allyl- N- ( 2- brom- 5- nitrof enyl) metansulf onamid

Allylbromid (1,36 g, 11,25 mmol) ble tilsatt til en

blanding av N-(2-brom-5-nitrof enyl) metansulf onamid (1,66 g, 5,62 mmol) og cesiumkarbonat (5,49 g, 16,86 mmol) i metyletylketon (20 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp

i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og helt i vann. Produktet ble ekstrahert i etylacetat (2 x 75 ml), og ekstraktene ble tørket (vannfritt MgSOj og konsentrert for å gi 1,88 g N-allyl-N-(2-brom-5-nitrofenyl)metansulfonamid, som ikke krevde ytterligere rensing.

3. Fremstilling av 1- metansulfonyl- 3- metyl- 6- nitro- lH-indol

I henhold til metoden beskrevet av Martin, Heiv. Chem. Acta. (1989), 72:1554, ble en blanding av N-allyl-N-(2-brom-5-nitrofenyl)metansulfonamid (2,45 g, 7,31 mmol), palladiumacetat (83 mg, 0,37 mmol), tri-o-tolylfosfin (222 mg, 0,73 mmol) og diisopropyletylamin (1,42 g, 11,0 mmol) i 10 ml toluen oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert gjennom et fint Whatman-glassfiberfilter for å fjerne palladiumet. Blandingen ble fortynnet med 100 ml etylacetat, deretter vasket suksessivt med 1 M HCl (50 ml) og saltvann. Ekstraktene ble tørket (vannfritt MgS04) og konsentrert. Råproduktet ble oppløst i aceton. Kiselgel (10 g) ble tilsatt, deretter ble løsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Det resulterende pulver ble overført til en kiselgelkolonne (110 g) og eluert med 25 % etylacetat/ heksan for å gi 1,17 g l-metansulfonyl-3-metyl-6-nitro-lH-indol (63 % utbytte).

4. Fremstilling av 1- metansulfonyl- 3- metyl- 6- amino- 1H-indol

En blanding av l-metansulfonyl-3-metyl-6-nitro-lH-indol (1,17 g, 4,60 mmol) og platinaoksid (52 mg, 0,23 mmol) i 20 ml absolutt etanol ble omrørt ved romtemperatur under en atmosfære av hydrogengass i 12 timer. Blandingen ble filtrert gjennom et fint Whatman-glassfiberfilter for å fjerne katalysatoren. En kvantitativ mengde av l-metansulfonyl-3-metyl-6-amino-1H-indol ble erholdt etter fjerning av etanolen ved redusert trykk.

5 . Fremstilling av imidazolidin- 2- yliden-( 1- metansulfonyl - 3 - metyl - 1H- indol - 6 - yl) aminhydroklorid

Imidazolidin-2-yliden-(1-metansulfonyl-3-metyl-1H-indol-6-yl)aminhydroklorid (smp. 236,4-236,7 °C) ble fremstilt av 1-metansulfonyl-3-metyl-6-amino-1H-indol ved en fremgangsmåte som ligner fremgangsmåten for fremstillingen av N-metansulf onyl-6- (imidazolidin-2-ylidenamino)indolhydroklorid.

Eksempel 11F

Imidazolidin- 2- yliden-( 1- metansulfonyl- 3- klor- 1H- indol- 6-yl) aminhydroklorid

Imidazolidin-2-yliden-(1-metansulfonyl-3-klor-1H-indol- 6 - yl)aminhydroklorid (smp. 232,5-234,0 °C) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 11D for imidazolidin-2-yliden- (1-metansulfonyl-3-brom-1H-indol-6-yl) - aminhydroklorid, unntatt at man utgikk fra N-klorsuccinimid istedenfor N-bromsuccinimid.

Eksempel 11G

Imidazolidin- 2- yliden-( 1- metansulfonyl- 3 - cyan- 1H- indol- 6-yl) aminhydroklorid

Imidazolidin-2-yliden-(1-metansulfonyl-3 -cyan-1H-indol-6-yl)aminhydroklorid (smp. 199-199,5 °C) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 11D for imidazolidin-2-yliden-(1-metansulfonyl-3-brom-1H-indol-6-yl)aminhydroklorid, unntatt at man utgikk fra klorsulfonyl-isocyanat istedenfor N-bromsuccinimid, i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Mehta et al., Synthesis (1978), 374 .

Eksempel 12

Sammensetning for oral administrasjon

De to ingredienser blandes og overføres til kapsler inneholdende 10 mg hver;, én kapsel vil tilnærmelsesvis tilsvare en total daglig dose.

Eksempel 13

Sammensetning for oral administrasjon

Ovennevnte ingredienser sammenslås og granuleres under anvendelse av metanol som løsningsmiddel. Formuleringen tør-kes deretter og formes til tabletter (inneholdende 2 0 mg aktiv forbindelse) med en passende tabletteringsmaskin.

Eksempel 14

Parenteral formulering ( IV)

Den aktive ingrediens oppløses i en porsjon vann for injeksjon. En tilstrekkelig mengde natriumklorid tilsettes deretter under omrøring for å gjøre løsningen isoton. Løsningen fylles opp til vekten med resten av vannet for injeksjon, filtreres gjennom et 0,2 mikron membranfilter og pakkes under sterile betingelser.

Eksempel 15

Suppositoriumformulering

Ingrediensene smeltes sammen og blandes på et dampbad og helles i former inneholdende 2,5 g total vekt.

Eksempel 16

Topisk formulering

Alle ovennevnte ingredienser, unntatt vann, slås sammen og oppvarmes til 60 °C under omrøring. En tilstrekkelig mengde vann ved 60 °C tilsettes deretter med kraftig omrøring for å emulgere ingrediensene, og vann tilsettes deretter qs 100 g.

Eksempel 17

Nasale sprayformuleringer

Flere vandige suspensjoner inneholdende fra 0,025 til 0,5 % aktiv forbindelse fremstilles som nasale sprayformuleringer. Formuleringene inneholder eventuelt ikke aktive ingredienser, så som mikrokrystallinsk cellulose, natrium-karboksymetylcellulose, dekstrose og lignende. Saltsyre kan tilsettes for å tilpasse pH-verdien. De nasale sprayformuleringer kan leveres via en nasal spraydoserende pumpe som normalt leverer 50-100 mikroliter pr. utløsning. En normal doserende plan er 2-4 sprayer hver 4.-12. time.

Eksempel 18

Undersøkelse med hensyn til alfa1A/„,- adrenoseptoraktivitet Forbindelser anvendt i dette eksempel 18 var fra Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA, hvis intet annet er spesifisert.

A. In vitro- undersøkelse

Hannlige hvite New Zealand-rotter (3-3,5 kg) og Sprague-Dawley-rotter (250-400 g) ble eutanisert ved C02-asfyksia-sjon. Blæren (kanin) eller aorta (rotte) ble fjernet, yt-tervev ble dissekert vekk, og vevene ble anbrakt i oksy-genert Krebs<1> løsning (mM: NaCl 118,5; NaHC03 25; dekstrose 5; KC1 4,8; CaCl2 2,5; MgS04 1,2 og KH2P04 1,2). Kokain (30 uM) , kortikosteron (30 uM) , askorbinsyre (100 uM) , indome-tacin (10 uM) og propranolol (1 uM) ble tilsatt til Krebs' løsning for å blokkere neuronalt opptak, ekstraneuronalt opptak, autooksidasjon av katekolaminer, prostanoid syntese henholdsvis beta-adrensoseptorer. Alfa2-adrenoseptorago-nisten idazoxan (0,3 uM, Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, USA) og kalsiumkanalantagonisten nitrendipin (1 uM, Research Biochemico International, Natick, MA, USA) ble tilsatt til Krebs' løsning for kanin- henholdsvis rotteeksperimentene. Strimler av blærehalsen (kanin) som henholdsvis var 0,8-1,2 cm lange og 2-3 mm brede og aortaringer (2-4 pr. rotte) som var ca. 3 mm brede, skåret så nær hjertet som mulig, ble suspendert i vannmantlede vevsbad ved en hviletensjon på 1. Vevene ble holdt ved 34 °C og ble gjennomstrømmet kontinuerlig med en oksygen-/karbondi-oksidblanding.

Vevene ble primet med norepinefrin (10 uM) og vasket i

60 minutter før man fremstilte en første kumulativ konsen-trasjonseffekt overfor norepinefrin. Vevene ble deretter vasket i 60 minutter før man fremstilte en andre konsentrasjonseffektkurve overfor en testagonist. Konsentrasjonen som fremkalte halvparten av den maksimale respons (pEC50) og den intrinsiske aktivitet (i relasjon til norepinefrin), ble nedtegnet. Resultater for standarder og representative forbindelser ifølge oppfinnelsen ble bestemt.

Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen viste aktivitet i denne undersøkelsen.

B. In vivo- undersøkelse: uretra-/ blodtrykksmodell i

bedøvde griser

Hunnlige Yucatan-mikrogriser (12-35 kg, > 10 måneder gamle) ble bedøvd med ketamin (Aveco Co., Ft. Dodge, IA, USA), etterfulgt av pentobarbital (Schering Plough Animal Health Corp., Kenilworth, N.J., USA). Et endotrakealt rør med mansjetter ble anbrakt i trakea, og grisen ble mekanisk ventilert med værelsesluft under positivt trykk. Den høyre eller venstre femorale arterie og vene ble isolert og kanylert. En av de to kanyler som var innsatt i den femorale vene, ble anvendt til å infusere pentobarbital (5-20 mg/kg/t) via en infusjonspumpe. Den andre kanylen ble anvendt til å administrere testforbindelser. Kanylen som var innsatt i den femorale arterie, var rorounaet med en blodtrykkstransduser (Gould/Statham, Sprectamed P23-serie) for måling av aortablodtrykket. Nålelektroder ble anbrakt subkutant for å nedtegne et "limb lead II ECG", og hjerte-hastigheten ble overvåket med et takometer utløst av R-bølgen fra ECG. Kroppsvarmen ble opprettholdt med et Aqua-matic varmtvannsteppe, modell K-20, og den rektale temperatur ble kontinuerlig overvåket med et YSI-teletermometer, modell 43TA.

Etter ventral midtlinjelaparotomi ble begge uretre kanylert for å eksternalisere urin. Blæren ble tømt, og et vannfylt ballongkateter (reservoarspissen av et latekskondom knyttet til et PE-190-rør) forbundet med en ytre trykktransduser ble innsatt gjennom blæren via et innsnitt med en kniv. Ballongkateteret ble ført videre inn i uretra og festet med silkeligaturer. Korrekt anbringelse av ballongen ble veri-fisert ved å palpere uretra ved inflasjon og deflasjon av ballongen.

Etter kirurgisk preparering ble blodgasser (analysert av en Nova Stat Profile 3-blodgassanalysator) innstilt til pH innenfor normale grenser ved å innstille den respiratoriske hastighet, respirasjonsvolumet og/eller positivt slutt-ekspiratorisk trykk. Det intrauretrale trykk ble tilpasset til en passende basislinje (20-40 cm H20) ved å inflatere eller deflatere ballongen. Etter en 30 minutters stabili-seringsperiode ble grisen forhåndsbehandlet med en beta-adrenoseptorantagonist (propranolol, 100 ug/kg, i.v.), en ikke-selektiv alfa2-adrenoseptoragonist [8aR-(8aa, 12aa,-13aa) ] -N- [3- [ (5, 8a, 9,10,11,12a, 13 ,13a-oktahydro-3-metoksy-6H-isokinol[2,1-g][1,3]naftyridin-12(8H)-yl)sulfonyl]-propyl] metansulf onamid (for eksempel fremstilt ved fremgangsmåter beskrevet av Clark et al., europeisk patent-søknad nr. 524004 Al, for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, 300 ug/kg, i.v.) og en ganglionisk antagonist (klorisondamin, 200 ug/kg, i.v.), fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i US-patent nr. 3 025 294) . En enkelt fenylefrinutfordring (10 ug/kg, i.v.) ble gitt for å verifisere intrauretral- og blodtrykksresponser. Etter at responsen vendte tilbake til basislinjen, ble multiple eskalerende doser av agonister administrert intravenøst, og de maksimale intrauretrale og diastoliske blodtrykksresponser etter hver dose ble nedtegnet. Intervallene mellom dosene varierte fra 5 til 120 minutter for å la responsene få vende tilbake til basislinjen før man ga neste dose. Mot slutten av hvert eksperiment ble grisene eutanisert med en letal injeksjon av pentobarbital. De maksimale responser for intrauretralt og diastolisk blodtrykk for standarder og representative forbindelser ifølge oppfinnelsen ble bestemt .

C. In vivo- undersøkelse: uretra-/ blodtrykksmodell i

bevisste griser

Hunnlige Yucatan-mikrogriser (12-35 kg, > 10 måneder gamle) ble trent til å hvile rolig i en stropp i 1 uke før inngrepet. Bare de griser som akklimatiserte seg til stroppen, ble anvendt i studien. Grisene ble kirurgisk instrumentert under aseptiske betingelser. En telemetrianordning (Data Science International, St. Paul, MIN, USA, modell TA11PAD-70) ble implantert i grisen med kanyledelen på anordningen innført i den høyre eksterne.ileumarterie og ført videre inn i den abdominale aorta. Transmitterdelen på anordningen ble anbrakt i en lomme laget under huden i nær beliggenhet til innføringspunktet for kanylen. En vaskulær adgangsåpning (Sims Deltec, St. Paul, MIN, USA) med et silikon-kateter ble implantert for intravenøs administrasjon av testforbindelser. Kateterdelen ble innsatt i den venstre eller høyre jugulare vene med åpningen under huden i skulderområdet. En omformingsmåler (SF Products, Madison, WI, USA) ble sydd til uretra, og ledningen ble eksternali-sert dorsalt. Grisene fikk minst 1 uke på å komme seg etter inngrepet.

Én gang om dagen ble grisene anbrakt i stroppen og fikk stabilisere seg før de ble administrert en fenylefrinprimer (10 ug/kg, i.v.) for å verifisere plasseringen av nålen i den vaskulære adgangsåpning og kalibrering av telemetri- og omformingsprobene. Etter at den uretrale tensjon og blodtrykket vendte tilbake til basislinjeverdiene, ble en ikke-kumulativ doseresponskurve overfor fenylefrin fremstilt. Intervallene mellom dosene varierte fra 5 til 120 minutter for at blodtrykket skulle vende tilbake til basisnivåene. 60 minutter etter at den siste fenylefrindose vendte tilbake til basislinjen, ble en andre ikke-kumulativ kurve for å teste forbindelsene fremstilt. Responsene til testforbin-delsene ble uttrykt som en prosentandel av den maksimale respons erholdt med fenylefrin.

Eksempel 19

Undersøkelser med hensyn til nasal dekongestion

1. Nasal mukosaundersøkelse isolert fra hund in vi tro Overkjeven fjernes post morten og anbringes i standard Krebs' løsning. Det nasale mukosavev fjernes deretter fra det omgivende vev og skjæres i strimler. Hver strimmel suspenderes i et 10 ml vevsbad under en hviletensjon på 1 g i Krebs' løsning av følgende sammensetning (mM): NaCl 118,5; NaHCC-3 25; dekstrose 5; KC1 4,8; CaCl2 1,25; MgS04 1,2 og KH2P04 1,2). Krebs' løsning inneholder også kokain (30 uM), kortikosteron (3 0 uM), propranolol (1 uM), indo-metacin (10 uM) og askorbinsyre (100 uM) for å blokkere neuronalt og ekstraneuronalt opptak, beta-adrensoseptor, prostanoid syntese henholdsvis autooksidasjon av katekolaminer. Badene holdes ved 37 °C og gjennomluftes kontinuerlig med 95 % 02/5 % C02. Vevsstrimlene ekvilibreres i 1 time, idet man innstiller på nytt tensjonen for å opprettholde en testtensjon på 1 g, og man vasker vevene hvert 10. minutt med Krebs' løsning. Strimlene utsettes deretter for en "priming"-konsentrasjon av norepinefrin (10 oM) ved direkte administrasjon inn i badet. Vevene vaskes hvert 5. minutt i 0,5 time eller inntil en basislinjetensjon på

1 g opprettholdes i hvert vev.

Fem minutter etter siste vasking fremstilles en kumulativ konsentrasjonseffektkurve ved direkte administrasjon av norepinefrin inn i badene. Etter å ha erholdt en maksimal respons, vaskes vevene hvert 5. minutt de første 3 0 minutter og hvert 15. minutt i den neste timen. En andre kumulativ konsentrasjonseffektkurve fremstilles deretter med enten norepinefrin (i fravær eller nærvær av antagonist) eller testagonist. 2. Modell for nesehuletrykk hos hund in vivo Hannlige eller hunnlige beagle-hunder (8-12 kg) får faste i 12-18 timer, og deretter bedøves de med natriumpentobarbital (33 mg/kg, i.v.). Et endotrakealt rør med mansjetter anbringes i trakea, og dyret ventileres med værelsesluft. Den høyre femorale arterie og åre isoleres, og to poly-etylenkanyler innsettes i den femorale åre. En av kanylene anvendes for å infusere natriumpentobarbital (5 mg/kg/t) via en infusjonspumpe for å opprettholde anestesien. Den andre kanylen, hvis spiss stikker frem bortenfor den anestetiske kanyle, anvendes for å administrere forbindelser. En væskefylt kanyle innsettes i den femorale arterie og videre inn i den abdominale aorta for å måle aortablodtrykket og for å ta blodprøver for blodgassanalyser. Kroppstemperaturen overvåkes ved hjelp av en rektal tele-termometerprobe.

Et vannfylt ballongkateter (fremstilt ved å feste reservoarspissen av et latekskondom til den borteste ende av en kanyle), knyttet til en ekstern trykktransduser, innsettes gjennom det høyre nesebor ca. 2,5 in (6,25 cm) dypt i nesehulen .

Straks hunden er stabilisert, gis en enkelt amidefrin-utfordring (1 ug/kg, i.v.) for å verifisere responser i nesehuletrykket og blodtrykket. Amidefrin (0,01-10 ug/kg, i.v.) administreres ved 5-30 minutters intervaller. Etter 50-60 minutter, når nesehuletrykket og blodtrykket vender tilbake til basislinjen, administreres en andre kurven til amidefrin (tidskontroll) eller testagonist ved 5-30 minutters intervaller. Etter den siste dosen administreres en alfax- og/eller alfa2-adrenoseptoragonist for å bestemme reseptoren som medierer responsene i nesehuletrykket. Blodtrykk, hjertehastighet, ECG og nesehuletrykk overvåkes gjennom hele eksperimentet ved hjelp av en fysiograf. Mot slutten av studien avlives dyret med en intravenøs overdose av natriumpentobarbital (5 ml, 389 mg/ml).

Den ikke-selektive alfaj-adrenoseptoragonist, fenylefrin, og den alf a1A-adrenosept or selektive agonist, amidefrin, er aktive i begge ovennevnte undersøkelser og anvendes som kontroller.

Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen viste aktivitet i disse undersøkelser.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formel: hvor: A er R<1>q(R<3>R<60>N)m(Z) (NR2) „; m og q er hver 0 eller 1, med det forbehold at når q er 1, er m lik 0, og når q er 0, er m lik 1; Z er S02; n er 1; X er -NH-, -CH2- eller -0CH2-; Y er 2-imidazolin, 2-oksazolin, 2-tiazolin eller 4-imidazol ;R<1> er lavere alkyl eller fenyl; R<2>, R3 og R<60> er hver uavhengig H eller lavere alkyl;R<4>, R<5>, R<6> og R<7> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, fenyl, lavere alkenyl eller hydroksyl, hvor R2 og R7 eventuelt kan være tatt sammen for å danne alkylen eller alkenylen med 2-3 karbonatomer i en usubstituert eller eventuelt substituert 5- eller 6-leddet ring, hvor de eventuelle substituenter på ringen er halo eller lavere alkyl, med det forbehold at når R<7> er hydroksyl, da er X ikke -NH- når Y er 2-imidazolin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er (R^OjNR2-) , eller (R3R60NSO2NR2-) ; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hvor R<1>, <R2,> R3 og R<60> er som definert i krav l.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved formel: hvor: X<a> er -NH-, -CH2- eller -OCH2-; Y<a> er 2-imidazolin, 2-oksazolin, 2-tiazolin eller 4-imidazol; R<8> er lavere alkyl, fenyl eller -NR14R<15>; R<9>, R<14> og R<15> er hver uavhengig H eller lavere alkyl; R<10>, R<11>, R<12> og R1<3> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, fenyl, lavere alkenyl eller hydroksyl, hvor R<9> og R<13> eventuelt kan tas sammen for å danne alkylen eller alkenylen med 2-3 karbonatomer i en 5-eller 6-leddet ring, med det forbehold at når R13 er hydroksyl, da er X<a> ikke -NH- når Y<a> er 2-imidazolin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4. Forbindelse ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved formel: hvor:Y er 2-imidazolin; R<16> er lavere alkyl; R<17> er H eller lavere alkyl; R<18>, R<19>, R<20> og R2<1> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5. Forbindelse ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved formel: hvor: Y er 2-imidazolin; R<16> er lavere alkyl; R<34>, R<35> og R3<6> er hver uavhengig H, Cl, Br, F eller lavere alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

6. Forbindelse ifølge kravene 1-3, karakterisert ved formel: hvor: Y<c> er 2-imidazolin eller 4-imidazol; R22 er lavere alkyl; R<23> er H eller lavere alkyl; R<24>, R<25>, R<26> og R2<7> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, fenyl, lavere alkenyl eller hydroksyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved formel: hvor: Y<c> er 2-imidazolin eller 4-imidazol;R2<2> er lavere alkyl; R<34>, R<35> og R3<6> er hver uavhengig H, Cl, Br, F eller lavere alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

8. Forbindelse ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved formel: hvor: er 2-imidazolin eller 4-imidazol; R<28> er lavere alkyl eller fenyl; R29, R3<0>, R<31>, R<32> og R3<3> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, halogen eller hydroksyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved formel: hvor:Y<d> er 2-imidazolin eller 4-imidazol; R<28> er lavere alkyl; R34, R35 og R3<6> er hver uavhengig H, Cl, Br, F eller lavere alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

10. Forbindelse ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved formel: hvor: X<9> er -NH-, -CH2- eller -OCH2-; Y<9> er 2-imidazolin, 2-oksazolin, 2-tiazolin eller 4-imidazol; R<5S> er lavere alkyl eller fenyl; R<56> utgjør en del av en usubstituert eller eventuelt substituert 5- eller 6-leddet ring, hvor de eventuelle substituenter på ringen er halo eller lavere alkyl, og R<56 >er (CH2)k, hvor k er 1 eller 2, CH=CH, CH=CHCH2 eller CH2CH=CH; R57, R58 og RS<9> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, fenyl, lavere alkenyl eller hydroksyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

11. Forbindelse ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved formel: hvor: X<f> er -NH-, -CH2- eller -OCH2-; Yf er 2-oksazolin eller 2-tiazolin; R<48> er lavere alkyl; R<49> er H eller lavere alkyl; R<50>, R<51>, R<52> og R5<3> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, fenyl, lavere alkenyl eller hydroksyl, hvor R49 og R5<3> eventuelt kan tas sammen for å danne alkylen eller alkenylen med 2-3 karbonatomer i en 5-eller 6-leddet ring; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

12. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved formel: hvor: Xe er -NH-, -CH2- eller -OCH2-;Y<e> er 2-imidazolin, 2-oksazolin, 2-tiazolin, eller 4-imidazol; R<41>, R<42> og R4<3> er hver uavhengig H eller lavere alkyl; R<44>, R<45>, R<46> og R4<7> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, fenyl, lavere alkenyl eller hydroksyl, hvor R<42> og R47 eventuelt kan være tatt sammen for å danne alkylen eller alkenylen med 2-3 karbonatomer i en 5- eller 6-leddet ring; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

13. Forbindelse ifølge et av kravene 1-12, karakterisert ved at den er valgt fra: (N- [3- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy) fenyl] metansulfonamid) ; (N-[6-klor-3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2-metylfenyl]metansulfonamid); (N-[6-brom-3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2-metylfenyl]metansulfonamid); N-(5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-2-fluorfenyl)metansulf onamid ; N-(3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl)-2-metylfenyl)metansul fonamid; N-(3-(imidazolidin-2-ylidenamino-2-metylfenyl)metansulfonamid; N- (5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl)-2-metylfenyl)metansulf onamid ; N-(2-fluor-5-(1H-imidazol-4(5)-ylmetoksy)fenyl)metansulfonamid ; N,N-dimetyl-N'-(3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)-fenyl) sul f amidhydroklorid ; (3-klor-1-metansulfonyl-1H-indol-6-yl)imidazolidin-2-yl-idenamin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

14. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser ifølge et av kravene 1-13 og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert veda) hvor A er R^SOjNH-, X er -CH2- eller -OCH2-, og Y er 2-imidazolin, å omsette en forbindelse med formel: med 1,2-diaminoetan, hvor R<1>, R<4>, R5, R6 og R<7> er som definert i krav 1; eller b) hvor A er R<1>S02NH-, X er -CH2-, og Y er 4-imidazol, å omsette en forbindelse med formel: med ammoniakk, hvor R<1>, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> er som definert i krav 1; eller c) hvor A er R^C^NH-, X er -CH2- eller -OCH2-, og Y er 4-imidazol, å omsette en forbindelse med formel: med fortynnet uorganisk syre, hvor R<1>, R<4>, Rs, R6 og R7 er som definert i krav 1; eller d) hvor A er R^C^NH-, X er -OCH2-, og Y er 4-imidazol, å omsette en forbindelse med formel: med fortynnet uorganisk syre, så som saltsyre, i et inert, organisk løsningsmiddel, så som acetonitril, hvor R<1>, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> er som definert i krav l; eller e) hvor A er R^C^NH-, X er -NH-, og Y er 2-imidazolin, å omsette en forbindelse med formel: med 2-klorimidazolin, hvor R<1>, R<4>, R<5>, R6 og R<7> er som definert i krav 1; eller f) hvor R<2> og R<7> kan tas sammen for å danne alkylen eller alkenylen med 2-3 karbonatomer i en 5- eller 6-leddet ring, å omsette en forbindelse med formel: for å omdanne cyangruppen til en imidatfunksjonalitet, som kondenseres med 1,2-diaminoetan for å danne 2-imidazolingruppen, hvor R<1>, R4, R5 og R<6> er som definert i krav 1; eller g) hvor X er -NH-, og Y er 2-imidazolin, å omsette en forbindelse med formel: med 2-haloimidazolin for å fremstille det ønskede produkt direkte, hvor R<1>, R<4>, R<5> og R6 er som definert i krav 1; eller h) hvor X er -OCH2-, og Y er 2-imidazolin, å omsette en forbindelse med formel: med 1,2-diaminoetan for å danne 2-imidazolingruppen, hvor R<1>, R4, R<5> og R<6> er som definert i krav 1; eller i) hvor X er -NH-, og Y er 2-oksazolin eller tiazolin, å omsette en forbindelse med formel: med kaliumfluorid og aluminiumoksid i acetonitril eller oppvarme en vandig løsning av ovennevnte forbindelse, hvor R<1>, R<4>, R<5>, R6 og R7 er som definert i krav 1; eller j) hvor A er R^OjNH-, X er -CH2~ eller -OCH2-, og Y er 2-imidazolin, å omsette en forbindelse med formel: med etylendiamin og trimetylaluminium, hvor R<1>, R<4>, R<5>, R<6 >og R<7> er som definert i krav 1.

15. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra: hvor X er -CH2- eller -OCH2-, og R<1>, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> er som definert i krav 1; hvor X er -CH2-, og R<1>, R4, R<5>, R<6> og R<7> er som definert i krav 1; hvor X er -CH2- eller -OCH2-, og R<4>, R<5>, R6 og R7 er som definert i krav 1; hvor R<1>, R<4>, R5, R6 og R<7> er som definert i krav 1; hvor R<1>, R<4>, R5, R6 og R<7> er som definert i krav 1; hvor R<1>, R<4>, R<5> og R6 er som definert i krav 1; hvor R<1>, R<4>, R<5> og R<6> er som definert i krav 1; hvor R<1>, R<4>, R<5> og R6 er som definert i krav 1; hvor R<1>, R<4>, R5, R6 og R<7> er som definert i krav 1; hvor X er -CH2- eller -OCH2-, og R<1>, R<4>, R5, R6 og R7 er som definert i krav 1.

16. Forbindelse ifølge et av kravene 1-13, for fremstilling av medikamenter ved profylakse og/eller terapi av en sykdomstilstand som lindres ved behandling av en alf a^^-adrenoseptoragonist.

17. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et av kravene 1-13, i kombinasjon med et terapeutisk inert bærerstoff.

18. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 17, karakterisert ved at den videre omfatter en ytterligere forbindelse som er nyttig i profylakse og/eller terapi av en sykdomstilstand som lindres ved behandling av en alfa^/^-adrenoseptoragonist.

19. Anvendelse av forbindelser i henhold til et av kravene 1-13 ved fremstilling av medikamenter.

20. Anvendelse av forbindelser i henhold til et av kravene 1-13 ved fremstilling av medikamenter for profylakse og/eller terapi av urininkontinens, nasal kongestion, priapisme, depresjon, angst, demens, senilitet, Alzheimers, mangler i oppmerksomhet og kognisjon, og/eller spiseforstyrrelser .