PL198053B1 - Pochodne fenyloalkilosulfonamidu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Pochodne fenyloalkilosulfonamidu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL198053B1
PL198053B1 PL326959A PL32695998A PL198053B1 PL 198053 B1 PL198053 B1 PL 198053B1 PL 326959 A PL326959 A PL 326959A PL 32695998 A PL32695998 A PL 32695998A PL 198053 B1 PL198053 B1 PL 198053B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
hydrogen
formula
phenyl
methanesulfonamide
Prior art date
Application number
PL326959A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326959A1 (en
Inventor
Richard Leo Cournoyer
Paul Francis Keitz
Counde O'yang
Dennis Mitsugu Yasuda
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26728313&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL198053(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL326959A1 publication Critical patent/PL326959A1/xx
Publication of PL198053B1 publication Critical patent/PL198053B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Pochodne fenyloalkilosulfonamidu o wzo- rze (1), w którym: A oznacza grup e R 1 SO 2 NR 2 ; X oznacza grup e -NH-, -CH 2 - lub -OCH 2 -; Y oznacza grup e 2-imidazolinylow a; R 1 oznacza grup e C 1 -C 3 alkilow a lub grup e fenylow a; R 2 oznacza atom wodoru; R 4 oznacza atom wodoru, grup e metylow a lub metoksylow a; R 5 oznacza atom wodoru, grup e metylow a lub atom fluoru; R 6 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grup e metylow a; R 7 oznacza atom wodoru, grup e metylow a, atom chloru, fluoru, bromu lub grup e metoksy- low a; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne fenyloalkilosulfonamidu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne, które służą do leczenia różnych stanów chorobowych takich jak nietrzymanie moczu, przekrwienie błony śluzowej nosa, priapizm, depresja, lęk, demencja, starość, choroba Alzheimera, ubytek uwagi i poznania, oraz zaburzeń przyjmowania pokarmów takich jak otyłość, bulimia i anoreksja.
Nietrzymanie moczu
Dolny odcinek układu moczowego składa się z pęcherza moczowego i cewki moczowej. Prawidłowe funkcje dolnego odcinka układu moczowego wymagają skoordynowanego rozluźnienia pęcherza moczowego (mięsień wypieracz moczu) i zwiększenia napięcia mięśniówki gładkiej cewki moczowej w trakcie wypełniania pęcherza moczowego. Przeciwnie, oddawanie moczu wymaga skoordynowanego skurczu mięśnia wypieracza moczu i rozluźnienia mięśniówki gładkiej cewki moczowej. Ta koordynacja jest osiągana przez integrację aktywności wstępujących (czuciowych) i zstępujących (przywspółczulnych, współczulnych i somatycznych) włókien nerwowych zarówno w ośrodkowym jak i obwodowym ukł adzie nerwowym.
Nietrzymanie moczu jest stanem charakteryzującym się mimowolnym oddawaniem moczu, co można obiektywnie udowodnić. Jest to zarówno problem społeczny jak i higieniczny. Przedstawiając w uproszczeniu, nietrzymanie moczu jest wynikiem niewydolno ści prawidł owych funkcji pę cherza moczowego i/lub cewki moczowej, lub nieprawidłowej koordynacji ich funkcji. Ocenia się, że przynajmniej 10 milionów Amerykanów cierpi na nietrzymanie moczu. Mimo, że częstość przypadków nietrzymania moczu jest dwa razy większa u kobiet, przy częstszym występowaniu u kobiet po menopauzie, to schorzenie dotyka również mężczyzn.
Nietrzymanie moczu można podzielić na cztery podstawowe typy.
Nietrzymanie moczu wskutek naglącego parcia na mocz (niestabilność mięśnia wypieracza moczu) jest mimowolnym oddawaniem moczu z silnym impulsem oddania moczu. Ten typ nietrzymania moczu jest wynikiem zarówno nadaktywności jak i nadwrażliwości mięśnia wypieracza moczu. Pacjent z nadaktywnoś cią mięśnia wypieracza moczu doś wiadcza niewł a ś ciwego skurczu mięśnia wypieracza moczu i zwiększenia wewnątrzpęcherzowego ciśnienia w trakcie wypełniania pęcherza. Niestabilność mięśnia wypieracza moczu wynikająca z nadaktywności mięśnia wypieracza moczu (hiperrefleksja mięśnia wypieracza moczu) jest bardzo często związana z zaburzeniami neurologicznymi.
Pierwotne wysiłkowe nietrzymanie moczu (niewydolność ujścia) jest mimowolnym oddaniem moczu podczas wzrostu ciśnienia wewnątrz jamy brzusznej powodujące wzrost ciśnienia wewnątrzpęcherzowego, które przekracza opór wywoływany przez mechanizmy zamykające cewkę moczową. Przypadki wysiłkowego nietrzymania moczu mogą być wynikiem zwykłej aktywności takiej jak śmiech, kaszel, kichanie, wysiłek lub u pacjentów z ciężkim przypadkiem wysiłkowego nietrzymania moczu ze staniem i chodzeniem. Fizjologicznie, wysiłkowe nietrzymanie moczu często charakteryzuje się opadnięciem szyi pęcherza i przyjęciem kształtu lejkowatego przez ujście pęcherza moczowego. Ten typ nietrzymania moczu jest bardzo popularny u wieloródek, ponieważ ciąża i poród drogami natury może powodować zaniknięcie kąta pęcherzowo-cewkowego i uszkodzenie zwieracza zewnętrznego. Zmiany hormonalne związane z menopauzą mogą nasilać ten stan.
Nietrzymanie moczu ze stałym jego wyciekaniem z przepełnionego pęcherza jest mimowolnym oddawaniem moczu wynikającym ze słabej funkcji mięśnia wypieracza moczu lub uszkodzenia przenoszenia właściwych sygnałów (czuciowych), gdy pęcherz jest pełny, przez mięsień wypieracz moczu. Przypadki nietrzymania moczu ze stałym jego wyciekaniem z przepełnionego pęcherza charakteryzują się częstym lub ciągłym kroplowym wyciekaniem moczu i niekompletnym lub nieskutecznym opróżnieniem pęcherza.
W przeciwieństwie do opisanych wyż ej typów nietrzymania moczu, funkcjonalne nietrzymanie moczu nie jest definiowane przez leżące u podstaw zaburzenia fizjologiczne pęcherza lub cewki moczowej. Ten typ nietrzymania moczu obejmuje mimowolne oddawanie moczu wynikające z takich czynników jak zmniejszona ruchliwość, leki (np. leki moczopędne, czynniki muskarynowe lub antagoniści adrenergicznych receptorów α1) lub zaburzeń psychiatrycznych takich jak depresja.
Leczenie nietrzymania moczu zależy od jego typu i nasilenia. Z czterech typów nietrzymania moczu farmakoterapia jest najskuteczniejsza w leczeniu nietrzymania moczu wskutek naglącego parcia na mocz. Różne czynniki farmakologiczne takie jak środki antycholinergiczne, leki zmniejszające napięcie mięśniówki gładkiej, antagoniści kanałów wapniowych, agoniści receptorów adrenergicznych
PL 198 053 B1 β są stosowane w celu zmniejszenia kurczliwoś ci pę cherza. Niektórzy pacjenci odnoszą korzyść ze stosowania estrogenu (kobiety postmenopauzalne) i agonistów receptorów adrenergicznych α1. Jednakże czynniki te najprawdopodobniej działają na poziomie cewki moczowej, zwiększając ciśnienie zwieracza i zapobiegają wyciekaniu moczu.
Łagodne do umiarkowanego wysiłkowe nietrzymanie moczu może być leczone zarówno farmakologicznie jak i podejściem konserwatywnym takim jak fizjoterapia (ćwiczenia Kegela) i czynnościowa stymulacja elektryczna, celem obu jest wzmocnienie mięśniówki okołocewkowej. Leczenie chirurgiczne jest wskazane u pacjentów cierpiących na ciężkie wysiłkowe nietrzymanie moczu. Techniki chirurgiczne zmierzają do lepszego ustawienia pęcherza moczowego, cewki moczowej i otaczających je struktur.
Jedynie ograniczona liczba czynników farmakologicznych jest wykorzystywana ze zmiennym sukcesem do leczenia wysiłkowego nietrzymania moczu. U kobiet postmenopauzalnych wydaje się, że estrogenowa terapia zastępcza poprawia trzymanie moczu poprzez zwiększenie długości cewki moczowej i grubości błony śluzowej, przez co zwiększa się ciśnienie zwieracza cewki moczowej. Estrogeny mogą również brać udział w zwiększeniu ekspresji receptorów adrenergicznych α1 w cewce moczowej (Wein, Urologic Clinics of North America (1995) 22:557-577). Skuteczność terapii estrogenowej nie jest powszechnie akceptowana.
Fenylopropanoloamina i pseudoefryna są brane pod uwagę jako terapia pierwszego rzutu dla łagodnego do umiarkowanego wysiłkowego nietrzymania moczu (Wein, supra; Lundberg (red.) JAMA (1989) 261(18):2685-2690). Uważa się, że oba te czynniki działają przez bezpośrednią aktywację receptorów adrenergicznych α1 i pośrednio przez wypieranie endogennej noradrenaliny z neuronów współczulnych, po którym następuje jej wychwyt przez zakończenia nerwowe (Andersson i Sjogren, Progress in Neurobiology (1982) 19:71-89). Aktywacja receptorów adrenergicznych zlokalizowanych w komórkach mięśni gł adkich proksymalnego odcinka cewki moczowej i szyi pę cherza moczowego (Sourander, Gerontology (1990)36:19-26; Wein, supra) wywołuje skurcz i zwiększenie ciśnienia zwieracza cewki moczowej.
Przydatność fenylopropanoloaminy i pseudoefryny jest ograniczona przez brak selektywności wobec podtypów receptorów adrenergicznych α1 i przez pośrednie działanie tych związków (tj. aktywacja receptorów adrenergicznych α1, α2 i β w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym). W wyniku tego, każdym pożądanym działaniom leczniczym tych związków mogą towarzyszyć niepożądane efekty uboczne takie jak wzrost ciśnienia krwi. Wzrost ciśnienia krwi jest zależny od dawki i przez to ogranicza możliwość osiągnięcia skutecznego terapeutycznie stężenia we krwi tych związków (Andersson i Sjogren, supra). Następnie u niektórych pacjentów związki te wywołują bezsenność, lęk i zawroty głowy w wyniku ich działania pobudzającego na ośrodkowy układ nerwowy (Andersson i Sjogren, supra; Wein, supra).
Midodryna jest związkiem sympatykomimetycznym, który był oceniany w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu. Ten agonista receptorów adrenergicznych α1 jest prolekiem, który ulega przekształceniu in vivo w aktywną fenyloetyloaminę, ST-1059. Kliniczna skuteczność midodriny nie została wykazana w sposób ostateczny (Andersson i Sjogren, supra). Podobnie jak w przypadku powyższych związków jej korzystne działanie może być ograniczone przez krzyżową reaktywność z innymi receptorami adrenergicznymi, co może ograniczać maksymalną osiągalną dawkę. Lepsze poznanie podtypów receptorów adrenergicznych α1 i ich wpływu na różne procesy fizjologiczne może ułatwić rozwój bardziej skutecznych leków do leczenia zarówno wysiłkowego nietrzymania moczu jak i nietrzymania moczu wskutek naglącego parcia na mocz.
Receptory adrenergiczne α1 są swoistymi białkami neuroreceptorowymi zlokalizowanymi w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym i tkankach całego ciała. Receptory są ważnymi przełącznikami kontrolującymi wiele funkcji fizjologicznych i przez to są ważnymi punktami uchwytu w rozwoju leków. Leki współdziałające z tymi receptorami obejmują dwie podstawowe klasy: agonistów naśladujących endogenne ligandy (noradrenalinę i adrenalinę) w ich zdolności do aktywacji receptorów adrenergicznych i antagonistów, którzy służą do blokowania działania endogennych ligandów.
W ciągu ostatnich 15 lat doszło do bardziej precyzyjnego zrozumienia receptorów α-adrenergicznych i leków z punktem uchwytu na receptorze α-adrenergicznym. Przed 1977 wiedziano jedynie o występowaniu jednego rodzaju receptora α. Pomiędzy 1977 a 1986 środowisko naukowe uznało, że w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym istnieją przynajmniej dwa rodzaje receptorów adrenergicznych α1 i α2. Nowe techniki doprowadziły do identyfikacji odrębnych białek receptorów adrenergicznych, które są rozmieszczone w całym ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym.
PL 198 053 B1
Do dzisiaj trzy rodzaje ludzkich receptorów adrenergicznych a1 zostały sklonowane (a1A, a1B i a1C), wyrażone i scharakteryzowane farmakologicznie (Hieble i in., Pharmacol. Revs. (1995) 47:267270). Brak nazwy receptor adrenergiczny a1C jest konsekwencją historii klasyfikacji podtypów receptora adrenergicznego α1. W 1990 roku został sklonowany receptor adrenergiczny α1 i oznaczony jako receptor adrenergiczny a1C jako, że mRNA dla tego klonu nie wykryto w tkankach zwierzęcych, o których wiedziano, że wyrażają farmakologicznie zdefiniowane receptory adrenergiczne α1Α (Schwinn i in., J. Biol. Chem. (1990) 265:8183-8189). Receptor adrenergiczny a1C został następnie uznany za identyczny z receptorem adrenergicznym a1A, co spowodowało zaprzestanie używania oznaczenia a1C (Ford i in., Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15:167-170).
Czwarty podtyp, receptor adrenergiczny a1L został opisany farmakologicznie, lecz odrębny produkt genowy nie został znaleziony (Flavahan i Vahnoutte, Trends Pharmacol. Sci. (1986) 7:347-349; Muramatsu i in., Br. J. Pharmcol (1990) ((:197-201). Pomimo przewagi mRNA receptorów adrenergicznych a1A w tkankach dolnego odcinka układu moczowego jest cechą charakterystyczną farmakologicznie zdefiniowanego receptora adrenergicznego a1L, który najlepiej koreluje ze skurczem mięśniówki gładkiej dolnych odcinków układu moczowego, w którym pośredniczą receptory adrenergiczne a1 (Ford i in., Mol. Pharmacol. (1996) 49:209-215). Ostatnio poczyniono pewne obserwacje dotyczące tej wyraźnej sprzeczności podczas badania czynnościowej odpowiedzi w komórkach transfekowanych klonowanym receptorem adrenergicznym a1A.
W przeciwieństwie do badań wiązania ligandów znakowanych radioaktywnie, które są tradycyjnie przeprowadzane w hipotonicznych buforach w temperaturach poniżej fizjologicznych, badania czynnościowe w transfekowanych komórkach są prowadzone w buforze fizjologicznym i w temperaturze fizjologicznej. Przy stosowaniu takich warunków farmakologia kluczowych antagonistów ściśle przypomina taką jak dla receptora adrenergicznego a1L (Ford i in., Br. J. Pharmacol. (1997)121: 1127-1135). Tak więc, wydaje się, że sklonowane receptory adrenergiczne a1A mogą wykazywać dwie osobne charakterystyki farmakologiczne (a1A i a1L) zależnie od zastosowanych warunków doświadczalnych. Jest godne uwagi, że to zjawisko jest swoiście charakterystyczne dla podtypu receptorów adrenergicznych a1A, podczas gdy zmiana w podobny sposób warunków doświadczalnych nie zmienia farmakologii klonowanych receptorów adrenergicznych a1B i a1D (Ford i in., supra). Do czasu potwierdzenia tych obserwacji i ustalenia nazewnictwa receptorów adrenergicznych a, wydaje się, że rozważniejsze będzie określanie wybiórczych ligandów dla klonowanych receptorów adrenergicznych a1A jako wybiórcze receptory adrenergiczne a1A/1L dopóki nie zostanie wykazana wybiórczość wobec receptorów adrenergicznych a1A lub a1L.
Precyzyjne określenie roli każdego z podtypów receptorów adrenergicznych a1 w różnych reakcjach fizjologicznych jest w początkowej fazie zrozumienia, lecz jest jasne, że poszczególne podtypy biorą udział w odrębnych odpowiedziach fizjologicznych na działanie agonistów i antagonistów. Na przykład, wykazano, że w skurczu ludzkiej prostaty wywoływanym przez noradrenalinę pośredniczą klonowane receptory a1A (farmakologicznie a1L; Forray i in., Mol. Pharmacol. (1994) 45:703-708; Ford i in., Mol. Pharmacol. (1996) 49:209-215).
Rola współczulnego adrenergicznego układu nerwowego w funkcji magazynowania w pęcherzu moczowym jest dobrze poznana (Wein, supra; Latifpour i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1990) 253:661-667). Podobnie wiadomo w dziedzinie wiedzy, że badanie mechanizmów receptorów adrenergicznych w izolowanych tkankach cewki moczowej i pęcherza moczowego ma zastosowanie w wypadku terapii nietrzymania moczu (Latifpour i in., supra; Tsujimoto i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1986) 236:384-389). Różne grupy badaczy przez badania wiązania ligandów znakowanych radioizotopowo i przez badania czynnościowe próbowały zidentyfikować podtyp(y) receptorów adrenergicznych a1 w cewce moczowej ludzi, królików i szczurów (Yoshida i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1991) 257:1100-1108); Testa i in., supra; Chess-Williams i in., J. Auton. Pharmacol. (1994) 14:375-381). Wysiłki te jak dotąd nie doprowadziły do uzyskania jednoznacznych dowodów na to, że określony podtyp receptorów adrenergicznych a1 jest odpowiedzialny za agonistyczny efekt receptorów adrenergicznych w cewce moczowej. Również jest wiadomo, że niektórzy agoniści receptorów adrenergicznych a1A (formalnie a1C) mogą być użyteczni w leczeniu nietrzymania moczu (Craig i in., WO96/38143).
Przekrwienie błony śluzowej nosa
Nos i jama nosowa powoduje około połowy oporu przepływu powietrza w drogach oddechowych (Proctor, Am. Rev. Resp. Dis. (1977) 115:97-129). Jama nosowa jest wyścielona bardzo unaczynioną błoną śluzową. Łożysko naczyniowe błony śluzowej nosa składa się z prekapilarnych naczyń
PL 198 053 B1 oporowych, zatok żylnych zawierających zarówno okrężne jak i podłużne wiązki mięśni gładkich przechodzących w postkapilarne naczynia żylne i połączeń tętniczo-żylnych, które pozwalają przepływającej krwi na ominięcie sieci naczyniowo-zatokowej (Proctor i in., Pharmacol. Ther. B (1976) 2:493-509; Scadding, Clin. Exp. Allergy (1995) 25:391-394). To uporządkowanie anatomiczne powoduje, że błona śluzowa szczególnie wyścielająca środkową i dolną małżowinę jest tkanką zdolną do erekcji (Proctor in., supra). Nabrzmienie żył tkanki zdolnej do erekcji zmienia opór przepływu powietrza i jest istotne dla funkcji nosa jako klimatyzatora.
Zarówno naczynia oporowe jak i objętościowe błony śluzowej jamy nosowej są bogato unerwione włóknami współczulnymi. Od kilku dziesięcioleci wiadomo, że receptory adrenergiczne pośredniczą w skurczu błony śluzowej nosa (Proctor i in., 1976 supra). Stanowi to podstawę leczenia przekrwienia błony śluzowej nosa lekami sympatykomimetycznymi. Po zidentyfikowaniu odrębnych podtypów receptorów adrenergicznych α (Langer, Biochem. Pharmacol. (1974) 23:1793-1800) wykazano obecność postsynaptycznych receptorów adrenergicznych α1 i α2 w błonie śluzowej nosa (Ichimura i in., Arch. Otorhinolaryngol. (1988) 245:127-131; Andersson i in., Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. (1984) 93:179-182). Wykazano również obecność presynaptycznych hamujących receptorów adrenergicznych α2 (Ichimura i in., Arch. Otolaryngol. (1984) 10:647-651). Uważa się, że zarówno receptory adrenergiczne α1 i α2 pośredniczą w skurczu naczyń oporowych (Andersson i in., supra; Scadding, supra). Uważa się, że skurcz naczyń objętościowych zmniejsza przekrwienie błony śluzowej nosa bezpośrednio przez zwiększenie napięcia zatok żylnych, podczas gdy skurcz naczyń oporowych powoduje pośrednie zmniejszenie przekrwienia błony śluzowej nosa przez zwiększenie oporu naczyniowego i przez to zmniejszenie wypeł nienia zatok ż ylnych (Lung i in., J. Physiol. (1984) 349:535-551).
Donosowe związki sympatykomimetyczne stosowane do leczenia przekrwienia błony śluzowej nosa dzielą się na dwie klasy chemiczne, mianowicie β-fenyloetyloaminy i imidazoliny (Empey i in., Drugs (1981) 21:438-443). Odpowiednio nieselektywny agonista receptorów adrenergicznych α1, fenylefryna (Minneman i in., Mol. Pharmacol. (1994) 46:929-936) oraz mieszany agonista α1/α2 receptorów adrenergicznych, oksymetazolina (Minneman i in., supra) są obecnie wykorzystywani jako reprezentanci tych klas chemicznych.
W związku z sympatykomimetykami donosowymi największą uwagę poświęca się rhinitis medicamentosa (jatrogennemu zapaleniu błony śluzowej nosa), spowodowanemu przekrwieniem błony śluzowej nosa z „odbicia, co jest związane z częstym i przedłużonym ich stosowaniem (więcej niż 7 do 10 dni). Rhinitis medicamentosa nie stanowi problemu w przypadku doustnego przyjmowania leków zmniejszających przekrwienie błony śluzowej, w tym przypadku większym problemem są ogólnoustrojowe efekty uboczne (Empey i in. supra). Pomimo częstości występowania tego objawu dokładna przyczyna nie została wyjaśniona. Możliwe wyjaśnienia „odbicia obejmują następujące. Przedłużony i przeważający skurcz naczyń oporowych, w którym prawdopodobnie pośredniczą receptory adrenergiczne α2 może pozbawiać błonę śluzową nosa tlenu i substancji odżywczych, przez co wywołują przekrwienie reaktywne prowadzące do uwolnienia mediatorów rozszerzających naczynia przeciwdziałających skurczowi naczyń (Berridge i in., Br. J. Pharmacol. (1986) 88:345-354; Scadding, supra). Przedłużona ekspozycja na wysokie stężenia wysoce skutecznych związków adrenergicznych może również powodować regulację w dół i osłabienie wrażliwości receptorów adrenergicznych. Tak wiec zmniejszenie liczby lub osłabienie wrażliwości receptorów adrenergicznych może zmniejszać odpowiedź na sympatykomimetyki zarówno egzogenne jak i endogenne (Scadding, supra). Podrażnienie chemiczne spowodowane składnikami aktywnymi lub składnikami formulacji może również wywoływać rhinitis medicamentosa (Scadding, supra).
Brak selektywności obecnie stosowanych sympatykomimetyków w stosunku do swoistego podtypu receptora adrenergicznego daje możliwość opracowania skutecznego środka zmniejszającego przekrwienie błony śluzowej nosa i nie powodującego rhinitis medicamentosa. Na przykład wiele agonistów imidazolinylowych (np. oksymetazolina) posiada aktywność agonistyczną w stosunku do receptorów adrenergicznych α1 oraz α2 (Minneman i in., supra). Tak więc selektywny agonista receptora adrenergicznego α1 może nie wywoływać skurczu naczyń oporowych błony śluzowej nosa włączonego w patogenezę rhinitis medicamentosa (Scadding, supra). Podobnie fenylefryna nie jest selektywna w stosunku do podtypów receptora adrenergicznego α1 (Minneman i in., supra), które w ciągu ostatniej dekady zostały podzielone na podtypy (α1Α, a1B i a1D (Ford i in., Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15:167-170). Tak więc jest możliwe, że pojedynczy podtyp receptora adrenergicznego α1 może wybiórczo pośredniczyć w skurczu zatok żylnych błony śluzowej nosa i przez to uniknąć efektów ubocznych, w których mogą pośredniczyć inne typy receptora adrenergicznego α1.
PL 198 053 B1
Dodatkowo wymienia się też następujące publikacje:
Esser i inni, DE 19514579 A1 (publikacja 24 października 1996), opisuje niektóre związki fenyloimino-imidazolidyny, które są alfa1L-agonistami, do leczenia nietrzymania moczu.
Craig i inni, WO 96/38143 (publikacja 5 grudnia 1996) opisuje stosowanie agonistów alfa1C-selektywnych adrenoceptorów do leczenia nietrzymania moczu.
Purcell, opis patentowy USA nr 4492709 (wydany 8 stycznia 1985) omawia 2-[4(3)-amino-2(4)-hydroksyfenyloimino]-imidazole stosowane w leczeniu nadmiernego wydzielania żołądkowego i nadkwaśności żołądkowej. To samo jest ujawnione w odpowiednim europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0086126 B1 (publikacja 24 lipca 1985).
Coquelet i inni, opis patentowy USA nr 4665085 (wydany 12 maja 1987) omawia sposób wytwarzania i terapeutyczne stosowanie niektórych amidyn. Analogiczne ujawnienie występuje w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0132190 B1 (publikacja 13 stycznia 1988).
Szkodnikobójcze anilinometyloimidazoliny opisuje Copp i inni, opis patentowy USA nr 4414223 (wydany 8 listopada 1983).
Pewne imidazoliny czynne jako pestycydy omawia Copp i inni, ogłoszony niemiecki opis patentowy nr 2756638 (publikacja 22 czerwca 1978) i odpowiedni patent francuski nr 862022 (publikacja 19 czerwca 1978).
Sulfonamidy kwasów fenoksyoctowych i pochodne imidazolinylowe związków sulfonamidowych kwasów fenoksyoctowych i kwasów krezoksyoctowych, a także ich działanie obniżające ciśnienie opisuje Gh. Botez i inni, Chemical Abstract 6834 (1964).
Broersma i inni, opis patentowy USA nr 4343808 (wydany 10 sierpnia 1982) opisuje hamowanie sierpowacenia erytrocytów sierpowatych z zastosowaniem niektórych związków fenoksy-, fenylotiolub anilinoimidazoliny.
Reiter i inni w brytyjskim zgłoszeniu patentowym GB 2160198 A (publikacja 18 grudnia 1985) omawia pewne imidazoliny.
Jones i inni, WO 96/17612 A1 (publikacja 13 czerwca 1996) opisuje leczenie mózgowego lub sercowego niedokrwienia albo drgawek, a także anemii sierpowatej z zastosowaniem nowych lub znanych pochodnych fenyloguanidyny lub amidyny.
Black i inni, opis patentowy USA nr 4238497 (wydany 9 grudnia 1980) omawia pochodne imidazoliny, ich sole i ich zastosowanie jako pestycydów.
Craig i inni, opis patentowy USA nr 5610174 (wydany 11 marca 1997) opisuje stosowanie agonistów alfa1A-selektywnych adrenoceptorów do leczenia nietrzymania moczu.
Prasit i inni, europejskie zgłoszenie patentowe nr 0535923 A1 (publikacja 7 kwietnia 1993) opisuje (azaarylometoksy)-indole jako inhibitory biosyntezy leukotrienów.
Frenette, WO 93/16069 (publikacja 19 sierpnia 1993) omawia (azaaromatoalkoksy)-indole jako inhibitory biosyntezy leukotrienów.
Aslanian i inni, opis patentowy USA nr 5578616 (wydany 26 listopada 1996) opisuje niektóre fenyloalkiloimidazole o właściwościach farmakologicznych, zwłaszcza o działaniu na CNS (ośrodkowy układ nerwowy) i działaniu przeciwzapalnym.
Morino i inni, opis patentowy USA nr 5360822 (wydany 1 listopada 1994) ujawnia niektóre pochodne sulfonanilidów stosowanych jako lek na nietrzymanie moczu.
Wismayr i inni, opis patentowy USA nr 3340298 (wydany 5 września 1967) opisuje niektóre pochodne fenyloalkanoloaminy stosowane do leczenia nadciśnienia.
Winn i inni, opis patentowy USA nr 4665095 (wydany 12 maja 1987) omawia pewne imidazoliny nadające się do leczenia przekrwienia błony śluzowej nosa.
Robertson i inni, opis patentowy USA nr 4956388 (wydany 11 września 1990), opisuje niektóre 3-aryloksy-3-podstawione propanoaminy zdolne do hamowania wydzielania serotoniny i norepinefryny.
Głuchowski i inni, opis patentowy USA nr 5403847 (wydany 4 kwietnia 1995) oraz nr 5578611 (wydany 26 listopada 1996) opisuje pewne a1C-specyficzne związki nadające się do leczenia łagodnego przerostu gruczołu krokowego.
Cupps i inni, opis patentowy USA nr 5541210 (wydany 30 lipca 1996) opisuje niektóre związki benzimidazolu nadające się do stosowania jako agoniści a2-adrenoceptorów do leczenia schorzeń układu oddechowego, oczu i/lub zaburzeń żołądkowo-jelitowych.
Bard i inni, opis patentowy USA nr 5556753 (17 września 1996) omawia pewne ludzkie αι-adrenergiczne receptory i ich zastosowanie. Patrz też WO 94/08040 (publikacja 14 kwietnia 1994).
PL 198 053 B1
Meyer i inni, opis patentowy USA nr 5597823 (wydany 28 stycznia 1997) ujawnia pewnych tricyklicznie podstawionych heksahydrobenz(E)izoindonowych antagonistów alfa-1 adrenergicznych receptorów stosowanych do leczenia łagodnego przerostu gruczołu krokowego.
Jeon i inni, WO 97/31636 (publikacja 4 września 1997) opisuje niektóre pochodne indolu i benzotiazolu, które są selektywne wobec klonowanych ludzkich a2-receptorów.
Wong i inni, WO 97/42956 (publikacja 20 listopada 1997) omawia niektóre związki dihydropirymidyny, które są selektywnymi antagonistami ludzkich a1-receptorów.
Jeon i inni, WO 96/04270 (publikacja 15 lutego 1996) opisuje pewne pochodne benzimidazolu selektywne wobec klonowanych ludzkich alfa 2-receptorów i które nadają się do stosowania jako środki przeciwbólowe, uspokajające albo znieczulające.
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne fenyloalkilo-sulfonamidu o wzorze (1), w którym:
A oznacza grupę R1SO2NR2
X oznacza grupę -NH-, -CH2- lub -OCH2-;
Y oznacza grupę 2-imidazolinylową;
R1 oznacza grupę C1-C3 alkilową lub grupę fenylową;
R2 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową;
R5 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru;
R6 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową;
R7 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnymi związkami według wynalazku są określone wyżej związki, o wzorze (3), w którym:
Yb oznacza grupę 2-imidazolinylową;
R16 oznacza grupę metylową;
R17 oznacza atom wodoru;
R18 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową;
R19oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru;
R20oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową;
R21oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnymi związkami według wynalazku są określone wyżej związki, o wzorze (4), w którym:
Yc oznacza grupę 2-imidazolinylową;
R22 oznacza grupę metylową;
R23 oznacza atom wodoru;
R24 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową;
R25 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru;
R26 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową;
R27 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową.
Korzystne związki według wynalazku obejmują również określone wyżej związki, o wzorze (5), w którym:
Yd oznacza grupę 2-imidazolinylową;
R28 oznacza grupę C1-C3 alkilową lub grupę fenylową;
R29 oznacza atom wodoru;
R30 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową;
R31oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru;
R32 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową;
R33 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową.
Korzystne związki według wynalazku obejmują również określone wyżej związki, o wzorze (6), w którym:
Yb oznacza grupę 2-imidazolinylową;
R16 oznacza grupę metylową;
R34oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową;
R35oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową;
R36 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową.
Korzystnymi związkami według wynalazku są też określone wyżej związki, o wzorze (7), w którym:
Yc oznacza grupę 2-imidazolinylową;
R22 oznacza grupę metylową;
R34 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową;
PL 198 053 B1
R35 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową;
R36 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową.
Korzystnymi związkami według wynalazku są także określone wyżej związki, o wzorze (8), w którym:
Yd oznacza grupę 2-imidazolinylową;
R28 oznacza grupę metylową;
R34 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową;
R35 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową;
R36 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową.
Korzystne związki według wynalazku obejmują także określone wyżej związki, o wzorze (76), w którym:
Xg oznacza grupę -NH-, -CH2- lub -OCH2-;
Yg oznacza grupę 2-imidazolinylową;
R55 oznacza grupę metylową, n-propylową lub Me2N-;
R56 tworzy część grupy 6-indolilowej ewentualnie podstawionej przez atom bromu, chloru, grupę metylową lub -CN;
R57 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową;
R58 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru;
R59 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze (1), jak określono wyżej, do zastosowania jako substancja farmaceutycznie czynna.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość składnika czynnego w zestawieniu z terapeutycznie obojętnym nośnikiem, która jako składnik czynny zawiera związek o wzorze (1), jak określono wyżej.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków o wzorze (1), jak określono wyżej, do wytwarzania środków leczniczych do zapobiegania i/lub leczenia nietrzymania moczu, przekrwienia błony śluzowej nosa, priapizmu, depresji, stanów lękowych, demencji, starości, związanych z chorobą Alzheimera zaburzeń uwagi i zdolnoś ci poznawczych i/lub zaburzeń w jedzeniu.
Związki według wynalazku są selektywnymi, doustnie-aktywnymi agonistami alfa1A/1L-adrenoceptorów do medycznego traktowania łagodnych do umiarkowanych przypadków wysiłkowego nietrzymania moczu. Związki te są selektywne, ponieważ wzmacniają napięcie mięśni gładkich dolnych dróg moczowych z niewielkim wpływem lub bez wpływu na układ naczyniowy (to jest zwężenie naczyń), serce albo ośrodkowy układ nerwowy (CNS).
Poniżej podaje się wyjaśnienie definicji stosowanych w niniejszym opisie.
Obojętny rozpuszczalnik organiczny lub obojętny rozpuszczalnik oznacza rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji opisanej w związku z nim, na przykład benzen, toluen, acetonitryl, tetrahydrofuran (THF), dimetyloformamid (DMF), chloroform (CHCl3), chlorek metylenu (lub dichlorometan albo CH2Cl2), eter dietylowy, octan etylu, aceton, metyloetyloketon, metanol, etanol, propanol, izopropanol, t-butanol, dioksan, pirydynę i tym podobne. Jeżeli tego nie podano, to rozpuszczalniki stosowane w reakcjach według wynalazku są obojętnymi rozpuszczalnikami.
Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
Chlorowco oznacza fluoro, chloro, bromo lub jodo.
Halogenek oznacza fluorek, chlorek, bromek lub jodek.
2-Imidazolina oznacza grupę o wzorze 80. Rozumie się, że podwójne wiązanie w grupie 2-imidazoliny może przyjmować inne formy rezonansu w zależności od charakteru X w powyższych wzorach. Gdy X oznacza grupę -NH-, trwałą postać rezonansu przedstawia wzór 81.
Określenie 2-imidazolina obejmuje wszystkie formy rezonansu.
2-Oksazolina oznacza grupę o wzorze 82. Określenie 2-oksazolina obejmuje wszystkie formy rezonansu powyższej grupy.
2-Tiazolina oznacza grupę o wzorze 83. Określenie 2-tiazolina obejmuje wszystkie formy rezonansu powyższej grupy.
4-Imidazol oznacza grupę o wzorze 84. Rozumie się, że można stosować różne sposoby numerowania w powyższej grupie. Pozycja 4, na której opiera się niniejsza numeracja, wynika z określenia azotu w powyższym wzorze numerem 1. Jednakże, jeżeli przyjmie się sposób numerowania przedstawiony we wzorze 85, to pozycja imidazolu w niniejszych związkach będzie pozycją 5. Innym sposobem określania pozycji przyłączania jest 4(5)-imidazol.
Farmaceutycznie dopuszczalna sól oznacza sole utrzymujące biologiczną skuteczność i właściwości wolnych zasad, przy czym nie są niepożądane biologicznie lub z innych względów, utworzoPL 198 053 B1 ne z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, oraz z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy i tym podobne. Pojęcie farmaceutycznie dopuszczalnej soli obejmuje też solwaty, zwłaszcza hydraty, takich soli.
Ewentualny lub ewentualnie oznacza, że dalej opisany przypadek lub okoliczności mogą zachodzić lub mogą nie zachodzić i że opis obejmuje wypadki, w których takie przypadki lub okoliczności zachodzą i wypadki, w których one nie zachodzą. Na przykład ewentualnie podstawiony fenyl oznacza, że grupa fenylowa może być lub może nie być podstawiona i że opis obejmuje zarówno niepodstawioną jak i podstawioną grupę fenylową; ewentualnie przeprowadza się następnie wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem oznacza, że konwersję tę można przeprowadzać lub można jej nie przeprowadzać w procesie opisywanym zgodnie z wynalazkiem i że wynalazek obejmuje te procesy, w których wolną zasadę przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem i te, w których się tego nie czyni.
Izomery oznaczają różne związki o tym samym wzorze cząsteczkowym.
Leczenie oznacza traktowanie stanów chorobowych u ssaków, zwłaszcza ludzi, i obejmuje:
(i) zapobieganie przed wystąpieniem choroby u osobnika, który może być predysponowany do zachorowania, lecz jeszcze nie ma diagnozy o zachorowaniu;
(ii) hamowanie choroby, to jest zatrzymanie jej rozwoju i/lub (iii) łagodzenie choroby, to jest powodowanie ustępowania choroby.
Stan chorobowy, który ulega polepszeniu wskutek traktowania agonistami alfa1-adrenoceptorów ma oznaczać wszelkie stany chorobowe, o których zasadniczo wiadomo, że korzystnie leczy się je za pomocą agonistów alfa1-adrenoceptorów w ogóle, oraz stany chorobowe, o których stwierdzono, że korzystnie leczy się je specyficznymi agonistami alfa1-adrenoceptorów według wynalazku, a mianowicie związkami o powyższych wzorach. Takie stany chorobowe obejmują na przykład nietrzymanie moczu, zwłaszcza łagodne do umiarkowanego wysiłkowe nietrzymanie moczu, przekrwienie błony śluzowej nosa, priapizm, depresję, stany lękowe, demencję, starość, chorobę Alzheimera, zaburzenia uwagi i zdolności poznawczych, oraz zaburzenia w jedzeniu, takie jak otyłość, bulimia i anoreksja.
Ilość terapeutycznie skuteczna oznacza ilość, która jest wystarczająca do skutecznego leczenia, jak wyżej podano, gdy podaje się ją ssakom wymagającym takiego traktowania. Terapeutycznie skuteczna ilość może się zmieniać w zależności od traktowanego osobnika i choroby, od powagi stanu chorobowego i od sposobu podawania, przy czym ilość ta może być określana rutynowo przez fachowca.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega zasadniczo na wprowadzaniu ugrupowania A i ugrupowania -X-Y- do pierścienia fenylowego. Niżej opisane są procesy przedstawione na schematach A, B i D dotyczące oddzielnego wprowadzania obydwu ugrupowań. Podkreśla się, że dla każdego podanego związku należy brać pod uwagę wprowadzanie obu ugrupowań. Dyskusja dotycząca schematów A, B i D jest więc podana tylko dla celów ilustracyjnych, a nie ograniczających.
Na ogół wprowadzanie ugrupowania A do powyższych związków zależy od charakteru grupy A. W przypadku, gdy A oznacza grupę R1-SO2NR2-, grupę aminową wprowadza się do struktury za pomocą odpowiedniego związku aminofenylowego, który jest dostępny w handlu albo którego synteza jest znana. Jeżeli taki związek aminofenylowy nie jest dostępny w handlu albo jego synteza nie jest znana, to można stosować odpowiedni związek nitrofenylowy i grupę nitrową redukować w odpowiedni sposób do grupy aminowej. Grupę nitrową można wprowadzać do odpowiedniego związku fenylowego za pomocą znanych technik, jeśli żądany związek nitrofenylowy nie jest dostępny w inny sposób. Grupę aminową poddaje się reakcji z odpowiednim halogenkiem alkilosulfonylowym albo bezwodnikiem kwasu alkilosulfonowego.
Wprowadzanie ugrupowania A przedstawia schemat A.
Grupę aminową w związku prekursorowym poddaje się reakcji z odpowiednim halogenkiem alkilosulfonylu (R1-SO2V, gdzie V oznacza halogenek), takim jak chlorek alkilosulfonylu, otrzymując żądany alkilosulfonamid.
Ugrupowanie -X-Y- można wprowadzać w różny sposób. W jednym z wariantów wprowadzania grupy 2-imidazolinylowej do związków prekursorowych, w których X oznacza grupę -CH2- lub -OCH2-, grupę cyjanową przeprowadza się w imidoester, który poddaje się kondensacji z 1,2-diaminoetanem, uzyskując grupę 2-imidazolinylową. Wariant ten przedstawia schemat B.
PL 198 053 B1
W inny sposób, grupę cyjanową można poddawać reakcji z etylenodiaminą i trimetyloglinem we wrzącym toluenie, przy czym bezpośrednio otrzymuje się grupę 2-imidazolinylową (Wentland i inni,
J. Med. Chem. (1987) 30:1482).
Inny wariant wprowadzania grupy 2-imidazolinylowej do związków prekursorowych, w których X oznacza grupę -NH-, polega na tym, że grupę aminową poddaje się reakcji z 2-chlorowcoimidazoliną, otrzymując bezpośrednio żądany związek. Jak już wspomniano, grupę aminową można wprowadzać do pierścienia fenylowego drogą redukcji grupy nitrowej. Te ostatnie związki są dostępne w handlu albo ich synteza jest znana. W inny sposób, grupę nitrową można wprowadzać do pierścienia fenylowego, jak opisano powyżej. Wariant ten przedstawia schemat D, w którym podstawnik V w reagencie oznacza chlorowiec lub grupę SCH3, przy czym gdy V oznacza grupę SCH3, reagent występuje w postaci jodowodorku.
Następujące schematy reakcyjne dotyczące wytwarzania niektórych specyficznych związków według wynalazku ilustrują jedną lub więcej powyższych ogólnych możliwości syntezy, które są tu opisane bardziej szczegółowo.
Schemat F przedstawia podsumowanie wytwarzania związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę R1-SO2NH-, X oznacza grupę -CH2- lub -OCH2-, a Y oznacza grupę 2-imidazolinylową.
Związek o wzorze 21 poddaje się reakcji w celu wprowadzenia grupy -CN. Gdy X oznacza grupę -CH2-, R70 oznacza X-Cl i wariant ten obejmuje reakcję związku o wzorze 21 z jonem cyjankowym (0,5-3, korzystnie 1-2 mole na mol związku o wzorze 21), takim jak cyjanek sodu, cyjanek potasu i tym podobne, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, etanol, dioksan itd. Reakcję można przyspieszać przez wprowadzanie katalizatora, takiego jak jodek sodu, jodek potasu, jodek litu itp. Proces prowadzi się w temperaturze około 60-90°C, korzystnie 70-80°C, w ciągu około 1-24 godzin, korzystnie 3-12 godzin, zazwyczaj w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak azot, argon itp. Otrzymany produkt wyodrębnia się drogą chłodzenia mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się z 1-20, korzystnie 5-10-krotną ilością rozpuszczalnika eterowego, takiego jak eter dietylowy, dimetoksyetan, dioksan, tetrahydrofuran itp. Otrzymany produkt, związek o wzorze 22, przemywa się następnie nasyconym roztworem soli, takim jak nasycony roztwór chlorku sodu.
Gdy X oznacza grupę -OCH2-, a R70 oznacza grupę -OH, grupę CN można wprowadzać przez traktowanie związku o wzorze 21 chlorowcoacetonitrylem, takim jak np. BrCH2CN, albo tosylanem cyjanometylowym w obecności mocnej zasady, takiej jak wodorek sodu, NaN(TMS)2 albo KOtBu itp., w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, dioksan, tetrahydrofuran itp. Zazwyczaj stosuje się około 0,5-3, korzystnie 1-2 mole chlorowcoacetonitrylu na mol związku o wzorze 21. Proces prowadzi się w ten sposób, że wodorek dodaje się do rozpuszczalnika ochłodzonego w kąpieli lodowej i następnie ogrzewa się do temperatury pokojowej. Następnie związek o wzorze 21 dodaje się do rozpuszczalnika ochłodzonego w kąpieli lodowej. Proces prowadzi się w ciągu około 1-24 godzin, korzystnie 3-12 godzin. Następnie wyodrębnia się związek o wzorze 22 jako produkt.
W innym przypadku, gdy X oznacza grupę -OCH2-, a R70 oznacza grupę -OH, grupę CN można wprowadzać przez traktowanie związku o wzorze 21 chlorowcoacetonitrylem, takim jak np. BrCH2CN, w obecności Cs2CO3, K2CO3 itp. w metyloetyloketonie, acetonie itp. Zazwyczaj stosuje się około 1-4, korzystnie 2-3 moli Cs2CO3 na mol związku o wzorze 21 i około 0,3-3, korzystnie około 1-2 moli chlorowcoacetonitrylu na mol związku o wzorze 21. Reakcję prowadzi się w ciągu około 1-24 godzin, korzystnie 2-6 godzin. Następnie wyodrębnia się otrzymany produkt, czyli związek o wzorze 22.
Związek o wzorze 22 poddaje się następnie redukcji, a mianowicie uwodornianiu grupy nitrowej do grupy aminowej. Proces ten można prowadzić w różny sposób. Na przykład w jednym z wariantów związek o wzorze 22 uwodornia się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, metanol, etanol itp., w obecności odpowiedniego heterogennego katalizatora, na przykład palladu osadzonego na węglu, tlenku platyny albo rodu na tlenku glinu, otrzymując związek o wzorze 23. Na przykład na każdy gram dodawanego związku o wzorze 22 stosuje się 0,01-0,1 g, korzystnie 0,05 g, katalizatora z 10% palladu na węglu i mieszaninę uwodornia się pod ciśnieniem około 30-60 psi (30-60 x 0,7 kG/cm2), korzystnie około 40-50 psi (40-50 x 0,7 kG/cm2). Proces prowadzi się w temperaturze około 0-50°C, korzystnie około 25°C, w ciągu około 24-72 godzin, korzystnie około 42 godzin. Uwodornianie można też prowadzić z zastosowaniem chlorku cyny(II) w etanolu i octanie etylu. Zazwyczaj stosuje się około 1-5, zwłaszcza 3-4 moli chlorku cyny(II) na mol związku o wzorze 22. Proces prowadzi się w temperaturze około 20-90°C, korzystnie 60-70°C, w ciągu około 24-72 godzin, korzystnie około 24-48 godzin. Po zakończeniu uwodorniania za pomocą chlorku cyny(II) miePL 198 053 B1 szaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i dodaje obojętny rozpuszczalnik organiczny, taki jak octan etylu. Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się przez dodawanie odpowiedniej zasady, takiej jak wodorowęglan sodu. Produkt reakcji z każdego z tych wariantów można wyodrębniać w znany sposób, przy czym mieszaninę poddaje się chromatografii na przykład na żelu krzemionkowym, eluując odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak chlorek metylenu albo mieszaniną rozpuszczalników, na przykład 5-20% metanolu w chlorku metylenu.
Następnie związek o wzorze 23 poddaje się reakcji w celu utworzenia alkilosulfonamidu (związek o wzorze 24). W tym celu związek o wzorze 23 łączy się z odpowiednim halogenkiem alkilosulfonylu, takim jak chlorek alkilosulfonylu, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna, dichlorometan w obecności zasady, takiej jak trietyloamina itp. Zazwyczaj stosuje się około 1-3, korzystnie 1,5-2 mole halogenku alkilosulfonylu na mol związku o wzorze 23. Proces prowadzi się w temperaturze od około -10°C do 50°C, korzystnie około 0-10°C, w ciągu około 4-24 godzin, zwłaszcza około 6-8 godzin. Mieszaninę reakcyjną dla hydrolizy nieprzereagowanego chlorku alkilosulfonylu traktuje się na przykład dostateczną ilością wody i ogrzewa mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH około 1-3, zwłaszcza pH 1, przez dodawanie odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas solny. Otrzymany produkt, związek o wzorze 24, uzyskuje się w postaci substancji stałej, którą suszy się w sposób konwencjonalny.
Do otrzymanego powyżej związku o wzorze 24 wprowadza się grupę 2-imidazolinylową. W tym celu w związku o wzorze 24 wytwarza się najpierw funkcję imidoestru. Związek o wzorze 24 zawiesza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu i dodaje około 1-4, zwłaszcza 2-3 mole etanolu na mol związku o wzorze 24 i mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury około -10°C do 50°C, zwłaszcza około 0-10°C. Przez mieszaninę przepuszcza się kwas mineralny, taki jak bezwodny HCl w postaci gazowej do nasycenia mieszaniny, co trwa około 20-60, zwykle 25-35 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu około 30 minut do 5 godzin, korzystnie 1-2 godzin, po czym temperaturę podnosi się do temperatury pokojowej i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 6-24, zwłaszcza 10-12 godzin. Związek o wzorze 25 otrzymuje się po odparowaniu rozpuszczalnika, dodając obojętny rozpuszczalnik organiczny, taki jak chlorek metylenu, i ponownie odparowując.
Grupę 2-imidazolinylową uzyskuje się przez dodawanie do związku o wzorze 25 około 1-2, korzystnie 1,2-1,5 moli 1,2-diaminoetanu (etylenodiaminy) na mol związku o wzorze 25. Proces prowadzi się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, np. metanol, w temperaturze około 20-50°C, korzystnie około 20-30°C, w ciągu około 4-24 godzin, zwłaszcza około 10-20 godzin, w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak azot, argon itp. Rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie, po czym produkt traktuje się mocną zasadą, taką jak wodorotlenek amonu, uwalniając sól. Uzyskany związek o wzorze 26 poddaje się następnie odparowaniu z różnych obojętnych rozpuszczalników organicznych, takich jak metanol, chlorek metylenu itp.
Można też otrzymywać związek o wzorze 26 bezpośrednio ze związku o wzorze 24 drogą traktowania etylenodiaminą i trimetyloglinem (Wentland i inni, patrz wyżej).
Schemat J przedstawia sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę R1-SO2NH-, X oznacza grupę -NH-, a Y oznacza grupę 2-imidazolinylową.
Związek o wzorze 39 traktuje się w łagodnych warunkach tak, aby przeprowadzić jedną z grup nitrowych w grupę aminową, czyli w związek o wzorze 40. W tym celu związek o wzorze 39 poddaje się reakcji ze słabym środkiem redukującym, takim jak na przykład podsiarczyn sodu, siarczek amonu, siarczek sodu itp. Proces prowadzi się na ogół w wodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak mieszanina alkoholu (metanol, etanol itp.) i wody, przy czym woda występuje w ilości 20-80% objętościowych. Związek o wzorze 41 otrzymuje się ze związku o wzorze 40 w sposób analogiczny do opisanego na schemacie F dla konwersji związku o wzorze 23 do związku o wzorze 24. Grupę nitrową w związku o wzorze 41 przeprowadza się w grupę aminową, otrzymując związek o wzorze 42 w sposób analogiczny do opisanego na schemacie F dla konwersji związku o wzorze 22 do związku o wzorze 23. Żądany produkt, czyli związek o wzorze 43, otrzymuje się przez traktowanie związku o wzorze 42 2-chloroimidazoliną, przy czym 2-5 moli 2-chloroimidazoliny łączy się z 1 molem związku o wzorze 42 w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, np. metanol, etanol, izopropanol itp. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze około 0-100°C, korzystnie około 25-80°C, w ciągu około 0,5-48 godzin, korzystnie około 1-24 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i otrzymany produkt, czyli związek o wzorze 43, oczyszcza się drogą chromatografii.
PL 198 053 B1
Zaznacza się, że powyższy proces według schematu J nadaje się zwłaszcza do wytwarzania powyższych związków, w których R5 i R7 oznaczają wodór, a R4 i R6 mają znaczenie inne niż wodór.
Inny wariant dla związków, w których R4 i R6 mają znaczenie inne niż wodór, przedstawia schemat K.
Związek o wzorze 44 traktuje się azydkiem difenylofosforylu i trialkiloaminą, taką jak trietyloamina, w t-butanolu (patrz na przykład Yamada i inni, J. Am. Chem. Soc. (1972) 94:6203) w celu przeprowadzenia grupy kwasu karboksylowego w karbaminian t-butylowy o wzorze 45. Hydrolizę związku o wzorze 45 do związku o wzorze 46 prowadzi się dodając kwas, taki jak kwas trifluorooctowy, kwas solny itp. (patrz na przykład Stahl i inni, J. Org. Chem. (1978) 43:2285). Grupę aminową związku o wzorze 46 przeprowadza się w podstawnik chlorowy zwią zku o wzorze 47 drogą reakcji zwią zku o wzorze 46 z azotynem t-butylu w oboję tnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran itp., w obecności chlorku miedzi(II) (patrz na przykład Doyle i inni, J. Org. Chem. (1977) 42:2426). Pozostałą część syntezy w celu przeprowadzenia związku o wzorze 47 w pochodną 2-imidazolinylową prowadzi się w sposób przedstawiony na schemacie J powyżej.
Inny sposób postępowania w przypadku związków, w których R4 i R6 mają znaczenie inne niż wodór albo w których R6 i R7 mają znaczenie inne niż wodór, przedstawiony jest na schemacie L.
Związek o wzorze 48 poddaje się reakcji w sposób konwencjonalny w celu utworzenia amidu (związek o wzorze 49), na przykład przez reakcję z bezwodnikiem acylowym, np. bezwodnikiem kwasu octowego, bezwodnikiem kwasu propionowego itp. Następnie do związku o wzorze 49 wprowadza się grupy nitrowe, otrzymując związek o wzorze 50. W tym celu związek o wzorze 49 traktuje się kwasem azotowym w sposób konwencjonalny (Chem. Ber. (1916) 49:622). Amid poddaje się hydrolizie w warunkach standardowych, takich jak działanie wodnym kwasem mineralnym, np. kwasem siarkowym, w obecności alkoholu, takiego jak np. metanol, etanol itp., otrzymując związek o wzorze 51, z którego następnie usuwa się grupę aminową i otrzymuje się związek o wzorze 52. W tym celu związek o wzorze 51 poddaje się reakcji z azotynem t-butylu, azotynem izopentylu, azotynem benzylu itp., w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, dioksan, tetrahydrofuran itp., postępując w sposób konwencjonalny (patrz np. Doyle i inni, J. Org. Chem. (1977) 42:3494). Pozostałą część syntezy przeprowadzającą związek o wzorze 52 w pochodną 2-imidazolinylową prowadzi się według schematu J.
Proces według schematu S można stosować do wytwarzania związków według wynalazku, w których A oznacza grupę CH3SO2NH, X oznacza grupę -OCH2-, Y oznacza grup ę 2-imidazolinylową, R4 oznacza grupę CH3, R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza atom chlorowca (korzystnie chloru, bromu lub jodu).
Żądany produkt otrzymuje się poprzez związki pośrednie, takie jak 4-chlorowco-3-amino-o-krezol, (2-metylo-3-amino-4-chlorowcofenoksy)-acetonitryl i N-(6-chlorowco-3-cyjanometoksy-2-metylofenylo)-metanosulfonamid. W celu uzyskania pośredniego 4-chlorowco-3-amino-o-krezolu, 3-amino-o-krezol poddaje się chlorowcowaniu, stosując źródło dodatniego chlorowca, na przykład chloru, np. N-chlorosukcynimid, kwas trichloroizocyjanurowy, podchloryn t-butylu, chlorek sulfurylu itp., zwłaszcza N-chlorosukcynimid. Chlorowcowanie prowadzi się w mocnym kwasie bezwodnym, takim jak kwas metanosulfonowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy itp., zwłaszcza kwas metanosulfonowy, w temperaturze okoł o 0-50°C, w szczególnoś ci okoł o 5-12°C. W wyniku reakcji chlorowcowania otrzymuje się mieszaninę żądanego 4-chlorowco-3-amino-o-krezolu, izomerycznego 6-chlorowco-3-amino-o-krezolu i niewielkich ilości 4,6-dichlorowco-3-amino-o-krezolu. Żądany związek pośredni wyodrębnia się drogą sączenia po zalkalizowaniu mieszaniny reakcyjnej roztworem wodorotlenku amonu w podwyższonej temperaturze (około 50-80°C, zwłaszcza około 50-60°C). Proces ten prowadzi się, dodając rozcieńczony wodorotlenek amonu do mieszaniny reakcyjnej albo dodając mieszaninę reakcyjną do rozcieńczonego wodorotlenku amonu, albo korzystnie najpierw wprowadzając mieszaninę reakcyjną do wody, a następnie dodając stężony wodorotlenek amonu. W każdym przypadku ze względu na egzotermiczny charakter procesu rozcieńczania i zobojętniania, następuje wyraźne ogrzanie mieszaniny reakcyjnej. Izomer 4-chlorowcowy jest bardziej krystaliczny i znacznie mniej rozpuszczalny niż inne produkty w podwyższonej temperaturze, co powoduje selektywną krystalizację żądanego produktu pośredniego, 4-chlorowco-3-amino-o-krezolu, w stanie czystym. Jeśli to pożądane, można prowadzić dalsze oczyszczanie drogą przekrystalizowania z wodnego izopropanolu albo toluenu, albo korzystnie przez proste ogrzewanie związku pośredniego do wrzenia w wodzie i pozostawianie mieszaniny do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym oczyszczony związek pośredni odsącza się.
Oczyszczony pośredni 4-chlorowco-3-amino-o-krezol przeprowadza się następnie w pośredni (2-metylo-3-amino-4-chlorowcofenoksy)-acetonitryl, najpierw traktując pośredni krezol roztworem alPL 198 053 B1 koholanu metalu alkalicznego, korzystnie t-butanolanem potasu, w dipolarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidynon, sulfotlenek dimetylowy albo ich mieszaniny, po czym pośredni krezol poddaje się reakcji z tosylanem cyjanometylowym w dipolarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidynon, sulfotlenek dimetylowy, albo ich mieszaniny, w temperaturze około 20°C. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy fazę organiczną (taką jak toluen lub octan etylu) i wodną, i fazę wodną ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak toluen lub octan etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się rozcieńczonym NaOH i wodą, a następnie zatęża.
Pośredni (2-metylo-3-amino-4-chlorowcofenoksy)-acetonitryl przeprowadza się następnie w N-(6-chlorowco-3-cyjanometoksy-2-metylofenylo)-metanosulfonamid. Chlorek metanosulfonylu dodaje się do roztworu (2-metylo-3-amino-4-chlorowcofenoksy)-acetonitrylu w rozpuszczalniku, takim jak toluen lub octan etylu i mieszaninę ogrzewa się do temperatury około 40°C. Następnie powoli wprowadza się pirydynę. Uzyskaną mieszaninę chłodzi się i miesza. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy 1N kwas solny i mieszaninę octanu etylu i tetrahydrofuranu. Fazę organiczną przemywa się wodą, po czym zatęża, co prowadzi do krystalizacji N-(6-chlorowco-3-cyjanometoksy-2-metylofenylo)-metanosulfonamidu. Ten krystaliczny związek pośredni odsącza się, przemywa rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak toluen lub octan etylu, i suszy. Produkt można ewentualnie przekrystalizować z izopropanolu.
Gazowy chlorowodór przepuszcza się przez zawiesinę pośredniego N-(6-chlorowco-3-cyjanometoksy-2-metylofenylo)-metanosulfonamidu w mieszaninie dichlorometanu i etanolu, utrzymując temperaturę poniżej około 15°C. Uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej, przy czym początkowo wytraca się chlorowodorek imidoestru. Nadmiar chlorowodoru odpędza się z naczynia reakcyjnego, a uzyskaną zawiesinę całkowicie rozpuszcza się przez dodanie metanolu. Roztwór ten wprowadza się następnie do roztworu etylenodiaminy w metanolu, utrzymując temperaturę poniżej 25°C. Żądana sól, chlorowodorek N-[6-chlorowco-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo-metoksy)-2-metylofenylo]-metanosulfonamidu, wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej i oczyszcza się ją w sposób konwencjonalny. Produkt ten można ewentualnie przekrystalizować z izopropanolu/wody.
Opisane tu związki według wynalazku i produkty pośrednie można wyodrębniać i oczyszczać, jeśli to pożądane, dowolnymi odpowiednimi metodami wyodrębniania lub oczyszczania, takimi jak na przykład sączenie, ekstrakcja, krystalizacja, chromatografia kolumnowa, chromatografia cienkowarstwowa, chromatografia grubowarstwowa, preparatywna nisko- lub wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa, albo kombinacja tych metod. Specyficzne przykłady odpowiednich metod rozdzielania i wyodrębniania opisane są w przykładach. Jednak można też oczywiście stosować inne równoważne sposoby rozdzielania lub wyodrębniania.
Korzystnymi konkretnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze 3, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym we wzorze tym Yb oznacza grupę 2-imidazolinylową, a pozostałe symbole mają znaczenie niżej podane:
R16 R17 R18 R19 R20 R21
CH3 H H H H H
N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]-metanosulfonamid_
CH3 H CH3 H H H
N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid_
CH3 H H H H CH3
N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid_
CH3 H CH3 H Cl H
N-[5-chloro-3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid_
CH3 H H H H Cl
N-[2-chloro-5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]-metanosulfonamid_
CH3 H CH3 H CH3 H
N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,5-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid_
CH3 H H H CH3 CH3
N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,3-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid_
CH3 H H H Cl H
N-[3-chloro-5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]-metanosulfonamid_
CH3 H H H CH3 H
N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-3-metylo-fenylo]-metanosulfonamid_
CH3 H CH3 H H CH3
N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,6-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid
PL 198 053 B1
Inną grupą korzystnych związków według wynalazku są związki o wzorze 4, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym we wzorze tym Yc oznacza grupę 2-imidazolinylową, a pozostałe symbole mają znaczenie niżej podane:_
R22 R23 R24 R25 R26 R27 cH3 H CH H H H
N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid
CH H H H H CH
N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid
CH H H H Ci CH
N-[3-chloro-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid
CH H H H H OCH3
N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metoksy-fenylo]-metanosulfonamid
CH3 H H H H H
N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-fenylo]-metanosulfonamid ch3 h h h h oh
N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-hydroksy-fenylo]-metanosulfonamid
CH3 H H F H H
N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-4-fluoro-fenylo]-metanosulfonamid
CH H C H H H
N-[2-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-fenylo]-metanosulfonamid
CH H CH CH H H
N-[6-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-bifenyl-2-ilo]-metanosulfonamid
CH H H H H F
N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-fluoro-fenylo]-metanosulfonamid_
CH3 H CH3 H H CH3 _
CH3 H CH3 H CH3 H _
CH3 H H H CH3 H
N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-5-metylo-fenylo]-metanosulfonamid_
CH3 H H H H Cl _
CH3 H H H CH3 CH3
N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-5-izopropylo-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H OCH3 H H H _
Inną korzystną grupą związków według wynalazku są związki o wzorze 5, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym we wzorze tym Yd oznacza grupę 2-imidazolinylową, a pozostałe symbole mają niżej podane znaczenie:
CH3 H H H H H
N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamid_
CH3 H H H H F _
CH3 H H H H CH3 _
CH3 H H H H Cl _
C2H5 H H H H H
[3-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-amid kwasu etanosulfonowego C3H7 H H H H H
[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-amid kwasu propano-1-sulfonowego
PL 198 053 B1
C6H5 H H H H H
N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-benzenosulfonamid_
CH3 H CH3 H H H
N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid_
CH3 H H CH3 H H
N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-4-metylo-fenylo]-metanosulfonamid_
CH3 H H CH3 H CH3
N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,4-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid
CH3 H CH3 H H CH3
N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,6-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid
CH3 H CH3 H H Cl
N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]metanosulfonamid_
CH3 H CH3 H H Br
N-[6-bromo-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]metanosulfonamid_
CH3 H H H F H _
CH3 H H H Cl H _
H H CH3 H H Br
N-[6-bromo-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy-2-metylo-fenylo]metanosulfonamid_
CH3 H CH3 H Cl H
N-[5-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]metanosulfonamid_
CH3 H H H CH3 H
N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-5-metylo-fenylo]-metanosulfonamid_
Korzystne są również następujące związki, albo w postaci równoważnej wolnej zasady albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli:
N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamid,
N-[6-bromo-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid,
N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-fluoro-fenylo]-metanosulfonamid,
N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid,
N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid, chlorowodorek N,N-dimetylo-N'-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,6-dimetylofenylo]-sulfamidu, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
W korzystnym wariancie wykonania wynalazku, jego przedmiotem jest związek o wzorze (1), który stanowi N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie wspomnianą sól stanowi chlorowodorek.
Podsumowując, sposób wytwarzania związków o wzorze (1) określonych wyżej, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmuje następujące etapy końcowe:
a) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (1), w którym X oznacza grupę -CH2- lub -OCH2-, związek o wzorze (146) poddaje się reakcji z 1,2-diaminoetanem, przy czym X1 oznacza grupę -CH2- lub -OCH2-, zaś A, R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane wyżej; albo
b) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (1), w którym X oznacza grupę -OCH2-, związek o wzorze (147) poddaje się reakcji z 1,2-diaminoetanem i trimetyloglinem we wrzącym toluenie, przy czym X1- oznacza grupę -OCH2-, zaś A, R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane wyżej; albo
c) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (1), w którym X oznacza grupę -NH-, związek o wzorze (15) poddaje się reakcji z 2-V-imidazoliną, przy czym ugrupowanie V oznacza atom chlorowca lub grupę SCH3, zaś R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane wyżej; albo
d) działając kwasem lub zasadą na związek o wzorze (1) przekształca się go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 198 053 B1
Związki o wzorze 1 można przeprowadzać w odpowiednie sole addycyjne z kwasami w przypadku występowania trzeciorzędowych atomów azotu.
Sole takie otrzymuje się przez działanie co najmniej stechiometryczną ilością odpowiedniego kwasu, takiego jak kwasy mineralne, np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp. oraz kwasy organiczne, np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy itp. Zazwyczaj wolną zasadę rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dietylowy, octan etylu, chloroform, etanol, metanol itp. i dodaje kwas w podobnym rozpuszczalniku. Temperaturę utrzymuje się na poziomie około 0-50°C. Otrzymana sól wytrąca się samorzutnie albo wytrąca się ją z roztworu za pomocą mniej polarnego rozpuszczalnika.
Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 można przeprowadzać w odpowiednie wolne zasady przez traktowanie co najmniej stechiometryczną ilością odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu, węglan potasu, wodorowęglan sodu, amoniak itp.
Przydatność i podawanie:
Ogólna przydatność
Stwierdzono, że związki o wzorze (1) i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne kwasów posiadają wartościowe właściwości farmakologiczne, zaś w szczególności są selektywnymi agonistami receptorów adrenergicznych alfa1A/1L, w standartowych testach laboratoryjnych. Związki te i zawierają ce je farmaceutycznie dopuszczalne kompozycje są przydatne do regulowania zjawisk fizjologicznych związanych z agonistami receptorów adrenergicznych alfa1A/1L, w leczeniu różnych stanów chorobowych takich jak nietrzymanie moczu, przekrwienie błony śluzowej nosa, priapizm, depresja, lęk, demencja, starość, choroba Alzheimera, ubytek uwagi i poznania oraz zaburzenia przyjmowania pokarmów takie jak otyłość, bulimia i anoreksja.
Badania
Ogólna strategia identyfikacji agonistów receptorów adrenergicznych alfa1A/1L:
In vitro:
Potencjalną aktywność agonisty receptora adrenergicznego alfa1A/1L identyfikuje się in vitro przez badanie siły i względnej aktywności wewnętrznej (względem norepinefryny albo fenylefryny) standardowych i nowych związków z jaką powodują skurcz pasków izolowanego zwieracza wewnętrznego pęcherza moczowego królika (receptor adrenergiczny alfa1A/1L) i izolowanych pierścieni aortalnych szczura (receptor adrenergiczny alfa1D-), jak to dalej opisano w Przykładzie 18.
In vivo:
Standardowe i nowe związki, które wybiórczo kurczą paski zwieracza wewnętrznego pęcherza moczowego królika badano dalej in vivo na znieczulonych samicach świni miniaturowej w celu stwierdzenia aktywności cewkowej względem wpływu na ciśnienie rozkurczowe krwi. Związki o pożądanej aktywności na znieczulonych świniach badano na przytomnych samicach świni miniaturowej z zainstalowanymi urządzeniami do telemetrycznego pomiaru ciśnienia cewkowego, jak to dalej opisano w Przykł adzie 18.
W przypadku stosowania związków według wynalazku do traktowania wyż ej wspomnianych stanów chorobowych, opisane wyżej substancje czynne i ich sole można podawać dowolnym dopuszczalnym sposobem podawania agonistów alfa-adrenoceptorów. Można stosować wszelkie farmaceutycznie dopuszczalne sposoby podawania, zarówno dojelitowe jak i pozajelitowe, a postacie do dawkowania mogą obejmować wszelkie stałe, półstałe, ciekłe, w postaci pary lub gazowe postacie do podawania, takie jak na przykład tabletki, czopki, pigułki, kapsułki, proszki, ciecze, roztwory, eliksiry, zawiesiny, emulsje, aerozole, preparaty do rozpylania itp., korzystnie w postaci dawek jednostkowych nadających się do jednorazowego lub wielokrotnego podawania dokładnych dawek, albo w postaci preparatów nadających się do opóźnionego lub kontrolowanego uwalniania dawek w przypadku przedłużonego podawania związków z określoną częstotliwością. Możliwe jest stosowanie w lecznictwie związku według wynalazku w postaci surowego związku chemicznego, lecz na ogół jest bardziej korzystne stosowanie związku jako substancji czynnej w farmaceutycznej kompozycji lub preparacie. Ilość podawanej substancji czynnej zależy oczywiście od leczonego stanu, leczonego osobnika, powagi stanu chorobowego, sposobu podawania i od osądu lekarza, profesjonalisty medycznego lub weterynaryjnego. Jednak skuteczna dawka wynosi zazwyczaj 0,15-1,5 mg/kg/dziennie, korzystnie
PL 198 053 B1
0,35-0,70 mg/kg/dziennie. Dla pacjenta o średniej wadze 70 kg będzie to więc ilość 10-100 mg dziennie, albo korzystnie 25-50 mg dziennie.
Wynalazek obejmuje ponadto farmaceutyczną kompozycję lub preparat zawierające związek według wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub pochodną wraz z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośniki muszą być dopuszczalne w takim sensie, że mają być zgodne z innymi składnikami kompozycji lub preparatu i nieszkodliwe dla odbiorcy. Kompozycje zazwyczaj zawierają konwencjonalny nośnik lub podłoże oraz substancję czynną o wzorze 1 albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz dodatkowo mogą zawierać inne środki medyczne, środki farmaceutyczne, nośniki, środki pomocnicze itp.
Farmaceutyczne kompozycje lub preparaty obejmują postacie nadające się do podawania doustnego, donosowego, dopłucnego, miejscowego (włącznie z policzkowym i podjęzykowym), doodbytniczego, dopochwowego lub pozajelitowego (włączając podawanie dooponowe, dotętnicze, domięśniowe, podskórne i dożylne) albo postacie nadające się do podawania drogą inhalacji lub wdmuchiwania.
Związki według wynalazku wraz z konwencjonalnymi substancjami pomocniczymi, nośnikami lub rozcieńczalnikami można przeprowadzać w postacie kompozycji farmaceutycznych i dawek jednostkowych i w takiej postaci można je stosować jako preparaty stałe, takie jak tabletki lub napełniane kapsułki, albo preparaty ciekłe, takie jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry lub kapsułki napełniane nimi, wszystkie do podawania doustnego, ponadto jako czopki do podawania doodbytniczego, albo w postaci sterylnych roztworów do wstrzykiwania do stosowania pozajelitowego (włącznie z podskórnym). Takie kompozycje farmaceutyczne i ich dawki jednostkowe mogą zawierać konwencjonalne składniki w konwencjonalnych proporcjach, z dodatkiem lub bez dodatku dalszych substancji czynnych lub składników czynnych, przy czym takie postacie dawek jednostkowych mogą zawierać odpowiednią skuteczną ilość substancji czynnej współmierną z zamierzonym zakresem stosowanej dawki dziennej. Odpowiednimi postaciami dawek jednostkowych są preparaty zawierające 1 mg substancji czynnej, albo szerzej 0,01-100 mg substancji czynnej na tabletkę.
Związki według wynalazku można stosować w różnych postaciach do podawania doustnego i pozajelitowego. Jest oczywistym dla fachowca, że postacie do dawkowania mogą zawierać jako substancję czynną związek według wynalazku albo farmaceutycznie dopuszczalną sól związku według wynalazku.
Jako stałe preparaty wymienia, się proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i dające się dyspergować granulki. Jako stałe nośniki można stosować jedną lub więcej substancji, które mogą też działać jako rozcieńczalniki, substancje aromatyzujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie, substancje zwiększające poślizg, środki utrzymujące zawiesinę, środki wiążące, środki konserwujące, środki rozkruszające tabletkę albo materiał kapsułkujący.
W proszkach nośnikiem jest subtelnie rozdrobniona substancja stała, która stanowi mieszaninę z subtelnie rozdrobnioną substancją czynną.
W tabletkach substancję czynną miesza się z nośnikiem o dostatecznej zdolności wiążącej w odpowiednich proporcjach i przeprowadza w żądany kształt i wymiar.
Proszki i tabletki korzystnie zawierają 0,5-95% substancji czynnej. Jako odpowiednie nośniki wymienia się węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, glukozę, sacharozę, laktozę, pektynę, dekstrynę, skrobię, żelatynę, mannitol, celulozę, metylocelulozę, sodową pochodną karboksymetylocelulozy, sodową pochodną sacharyny, sodową pochodną kroskarmelozy, niskotopliwy wosk, masło kakaowe itp. Określenie preparat obejmuje postać użytkową substancji czynnej z materiałem kapsułkującym jako nośnikiem, z uzyskaniem kapsułki, w której substancja czynna, z nośnikami lub bez, jest otoczona nośnikiem, który w ten sposób jest z nią połączony. Podobnie określenie to obejmuje opłatki i pastylki do ssania. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, opłatki i pastylki do ssania mogą stanowić postacie stałe nadające się do podawania doustnego.
W przypadku wytwarzania czopków najpierw stapia się niskotopliwy wosk, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe, i substancję czynną dysperguje się w nim, mieszając, w sposób jednorodny. Następnie stopioną jednorodną mieszaninę wprowadza się do form o odpowiednich wymiarach, pozostawia do ochłodzenia, przy czym następuje zestalenie. Jako nośniki można też stosować glikole polialkilenowe, na przykład glikol propylenowy.
Preparaty nadające się do stosowania dopochwowego mogą występować w postaci krążków macicznych, tamponów, kremów, żelów, past, pianek albo preparatów do rozpylania zawierających oprócz substancji czynnej znane i odpowiednie nośniki.
PL 198 053 B1
Preparaty ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje; jako odpowiednie nośniki stosuje się na przykład wodę, solankę, wodny roztwór dekstrozy, glicerynę, etanol itp.
Związki według wynalazku można też przeprowadzać w preparaty do podawania pozajelitowego (np. drogą iniekcji, na przykład wstrzykiwania jednej dużej dawki albo ciągłej infuzji) i mogą one występować w postaci dawek jednostkowych w formie ampułek, wstępnie napełnianych strzykawek, preparatów do infuzji o małej objętości albo w postaci pojemników zawierających wiele dawek z dodatkiem środka konserwującego. Kompozycje takie mogą występować w postaci zawiesin, roztworów lub emulsji w olejowym lub wodnym podłożu i mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki utrzymujące zawiesinę, środki stabilizujące i/lub dyspergujące. Substancja czynna może też występować w postaci proszku, otrzymanego przez aseptyczne wyodrębnianie sterylnej substancji stałej albo przez liofilizację z roztworu, przy czym przed użyciem łączy się ją z odpowiednim nośnikiem, np. ze sterylną wodą niepirogenną.
Roztwory wodne odpowiednie do podawania doustnego można wytwarzać przez rozpuszczanie substancji czynnej w wodzie i dodawanie odpowiednich substancji barwiących, aromatyzujących, stabilizujących i zagęszczających, według potrzeby.
Zawiesiny wodne odpowiednie do podawania doustnego można wytwarzać przez dyspergowanie subtelnie rozdrobnionej substancji czynnej w wodzie z dodatkiem substancji lepkiej, takiej jak żywica naturalna lub syntetyczna, substancje żywiczne, metyloceluloza, sodowa pochodna karboksymetylocelulozy i inne znane środki utrzymujące zawiesinę.
Bierze się tu też pod uwagę stałe preparaty, które można przeprowadzać na krótko przed użyciem w preparat ciekły do podawania doustnego. Takie ciekłe postacie obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Preparaty takie oprócz substancji czynnej mog ą zawierać substancje barwiące, aromatyzujące, stabilizujące, bufory, syntetyczne i naturalne środki słodzące, dyspergatory, zagęszczacze, środki ułatwiające rozpuszczanie itp.
Do podawania miejscowego na naskórek związki według wynalazku można przeprowadzać w preparaty takie jak maś ci, kremy lub pł yny do przemywania, albo plaster poprzezskórny. Maś ci i kremy można otrzymywać na przykład stosując wodne lub olejowe podłoże z dodatkiem odpowiednich środków zagęszczających i/lub żelujących. Płyny do przemywania można otrzymywać z zastosowaniem wodnego lub olejowego podłoża, przy czym na ogół zawierają one także jeden lub więcej środków emulgujących, stabilizujących, dyspergujących, utrzymujących zawiesinę, zagęszczających lub barwiących.
Preparaty odpowiednie do miejscowego podawania do ust obejmują pastylki do ssania zawierające substancję czynną w aromatyzowanym podłożu, na ogół z dodatkiem sacharozy i gumy arabskiej lub tragakantu; pastylki zawierające substancję czynną w obojętnym podłożu, takim jak żelatyna i gliceryna albo sacharoza i guma arabska; a także płyny do płukania ust zawierające substancję czynną w odpowiednim ciekłym nośniku.
Roztwory, emulsje lub zawiesiny można podawać bezpośrednio do jamy nosowej w sposób konwencjonalny, na przykład za pomocą wkraplacza, pipetki lub rozpylacza. Preparaty można stosować w postaci dawki pojedynczej lub wielokrotnej. W tym ostatnim przypadku można to osiągnąć stosując wkraplacz lub pipetkę, w których pacjentowi podaje się odpowiednią, uprzednio określoną objętość roztworu lub zawiesiny. W przypadku rozpylacza można to osiągnąć za pomocą pompki atomizera odmierzającego określoną ilość cieczy do rozpylania. Jako odpowiednie środowisko ciekłe stosuje się wodę, glikol propylenowy i inne farmaceutycznie dopuszczalne alkohole, oraz olej sezamowy lub arachidowy i inne farmaceutycznie dopuszczalne oleje roślinne. Na ogół substancję czynną podaje się jako wodny roztwór do rozpylania o stężeniu 0,0001-1,0, korzystnie 0,025-0,10%.
Podawanie do układu oddechowego można również prowadzić za pomocą preparatu aerozolowego, w którym substancja czynna jest umieszczona w opakowaniu pod podwyższonym ciśnieniem wraz z odpowiednim propelentem, takim jak związek chlorofluorowęglowy (CFC), na przykład dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan albo dichlorotetrafluoroetan, dwutlenek węgla lub inny odpowiedni gaz. Aerozol może korzystnie zawierać substancję powierzchniowo czynną, taką jak lecytyna. Dawkę leku można kontrolować za pomocą zaworu odmierzającego.
Substancję czynną można też podawać w postaci suchego proszku, na przykład proszku stanowiącego mieszaninę substancji czynnej z odpowiednim proszkowym podłożem, takim jak laktoza, skrobia, pochodne skrobi, takie jak hydroksypropylometyloceluloza i poliwinylopirolidon (PVP). Korzystnie nośnik proszkowy tworzy żel w jamie nosowej. Kompozycja proszkowa może występować
PL 198 053 B1 w postaci dawki jednostkowej, na przykład w kapsułkach lub pojemnikach np. z żelatyny, albo opakowań na podkładce z plastiku, z których można podawać proszek za pomocą inhalatora.
W preparatach przeznaczonych do podawania do układu oddechowego, włączając preparaty donosowe, związek musi na ogół występować w postaci cząstek o niewielkich wymiarach, na przykład rzędu 5 mikronów lub mniej. Taką wielkość cząstek można uzyskać za pomocą znanych metod, na przykład drogą mikronizacji.
Farmaceutyczne kompozycje lub preparaty występują korzystnie w postaci jednostek do dawkowania. W takich postaciach preparat jest podzielony na dawki zawierające odpowiednie ilości substancji czynnej. Jednostki do dawkowania mogą znajdować się w opakowaniach, przy czym opakowanie zawiera niewielkie ilości preparatu, takie jak pakowane tabletki, kapsułki oraz proszki we fiolkach lub ampułkach. Dawką jednostkową może być sama kapsułka, tabletka, opłatek lub pastylka do ssania, albo może to być odpowiednia ich liczba w formie opakowania. Metody sporządzania takich postaci do dawkowania są znane albo są oczywiste dla fachowca, na przykład Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensylwania, wydanie 16, 1980.
Wynalazek jest przedstawiony w następujących przykładach, stanowiących jego ilustrację. Części i procenty są wagowe, jeśli nie podano inaczej. Temperatura podana jest w stopniach Celsjusza, jeśli nie podano inaczej. Jeśli nie podano inaczej, wszystkie reagenty pochodzą z firmy Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin. Następujące preparaty i przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek, nie stanowiąc jego ograniczenia.
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 107
Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamidu S c h e m a t 1
Wodorek sodu (3,5 g, 60%) w oleju mineralnym przemywa się heksanem w celu usunięcia oleju, po czym zawiesza w 40 ml N,N-dimetyloformamidu (DMF). Mieszaninę chłodzi się w kąpieli lodowej i następnie wkrapla roztwór 8,0 g 3-aminofenolu w 40 ml N,N-dimetyloformamidu. Po zakończeniu dodawania 3-aminofenolu usuwa się kąpiel lodową i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 14 godzin. Mieszaninę ponownie chłodzi się w kąpieli lodowej i traktuje 9,2 g bromoacetonitrylu. Kąpiel lodową usuwa się i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę wprowadza się do eteru, przemywa wodą, suszy i odparowuje, otrzymując 5,8 g (3-aminofenoksy)-acetonitrylu w postaci ciemnego oleju.
S c h e m a t 2 (3-Aminofenoksy)-acetonitryl (3,0 g) rozpuszcza się w 12 ml pirydyny, chłodzi w kąpieli lodowej, traktuje 3,47 g chlorku metanosulfonylu i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Mieszaninę wprowadza się do octanu etylu, przemywa kwasem solnym, a następnie wodą, suszy i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu:heksanem (3:7) i otrzymuje się 3,0 g N-(3-cyjanometoksyfenylo)-metanosulfonamidu. Próbkę tego produktu przekrystalizowuje się z octanu etylu:heksanu (3;7), otrzymując substancję stałą o temperaturze topnienia 91-92°C.
S c h e m a t 3
N-(3-Cyjanometoksyfenylo)-metanosulfonamid (1,0 g) rozpuszcza się w mieszaninie 20 ml chloroformu i 0,25 ml absolutnego etanolu (EtOH). Mieszaninę reakcyjną chłodzi się w kąpieli lodowej i nasyca gazowym chlorowodorem. Mieszaninę pozostawia się do powolnego dojścia do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, otrzymując 1,1 g chlorowodorku estru etylowego imidu kwasu 2-(3-metanosulfonyloaminofenoksy)-octowego.
S c h e m a t 4
Chlorowodorek estru etylowego imidu kwasu 2-(3-metanosulfonyloaminofenoksy)-octowego (0,8 g) zawiesza się w 12 ml absolutnego metanolu (MeOH) i traktuje 0,16 g etylenodiaminy. Po upływie 8 godzin w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem metanol:dichlorometan:wodorotlenek amonu (16:84:0,1). Następnie produkt przeprowadza się w chlorowodorek przez dodanie 1,0 M chlorowodoru w eterze, otrzymując 0,16 g chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 183-187°C.
P r z y k ł a d 1A. Wytwarzanie monohydratu chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamidu
1. Wytwarzanie (3-aminofenoksy)-acetonitrylu
PL 198 053 B1
S c h e m a t 5
Do roztworu t-butanolanu potasu (9,8 g) w 40 ml tetrahydrofuranu/12 ml N,N-dimetyloformamidu wprowadza się roztwór 3-aminofenolu (10,0 g) w 16 ml tetrahydrofuranu/4 ml N,N-dimetyloformamidu tak, aby temperatura reakcji nie przekroczyła 25°C. Po upływie 30 minut do roztworu fenolanu powoli dodaje się roztwór tosylanu cyjanometylowego (17,5 g) w 12 ml tetrahydrofuranu/4 ml N,N-dimetyloformamidu, utrzymując temperaturę 25°C lub poniżej. Uzyskaną zawiesinę miesza się w ciągu 3 godzin i w tym momencie analiza TLC wykazuje zakończenie reakcji. Surową mieszaninę rozdziela się pomiędzy toluen (200 ml) i wodę (200 ml) i fazę wodną ekstrahuje się 100 ml toluenu. Połączone fazy organiczne przemywa się 1N NaOH i wodą, po czym zatęża, otrzymując olej (16,0 g). Surowy produkt stosuje się zazwyczaj bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania.
2. Wytwarzanie N-(3-cyjanometoksyfenylo)-metanosulfonamidu
S c h e m a t 6
Do roztworu surowego (3-aminofenoksy)-acetonitrylu (około 12,1 g) w toluenie (50 ml) wprowadza się pirydynę (6,6 ml) i chlorek metanosulfonylu (6,3 ml) w temperaturze 5°C i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej. Po upływie 2 godzin mieszaninę rozdziela się pomiędzy 1N kwas solny (100 ml) i octan etylu (100 ml). Fazy rozdziela się i fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (50 ml). Połączone roztwory organiczne przemywa się wodą, po czym zatęża z równoczesnym zastąpieniem rozpuszczalnika izopropanolem. Po ochłodzeniu uzyskanej mieszaniny do temperatury 5°C odsącza się biały krystaliczny produkt, przemywa zimnym izopropanolem i suszy, otrzymując 12,14 g (65,1% wydajności w stosunku do tosylanu cyjanometylowego) N-(3-cyjanometoksyfenylo)metanosulfonamidu (czystość 99,8% według HPLC). Produkt można ewentualnie przekrystalizować z izopropanolu.
3. Wytwarzanie monohydratu chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamidu
S c h e m a t 7
Gazowy chlorowodór przepuszcza się przez zawiesinę N-(3-cyjanometoksyfenylo)-metanosulfonamidu (10,0 g) w mieszaninie dichlorometanu (60 ml) i etanolu (3,0 ml) w ciągu 8 minut (do nasycenia), utrzymując temperaturę poniżej 15°C. Uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, przy czym z przejściowo jednorodnego roztworu wytrąca się pośredni chlorowodorek estru imidu. Nadmiar chlorowodoru odpędza się z naczynia reakcyjnego azotem i otrzymaną zawiesinę rozpuszcza całkowicie przez dodanie metanolu (60 ml). Następnie roztwór ten wprowadza się w ciągu 15 minut do roztworu etylenodiaminy (2,85 ml, 2,56 g) w metanolu (20 ml), utrzymując temperaturę poniżej 25°C. Po upływie 1 godziny rozpuszczalnik zastępuje się mieszaniną 9:1 izopropanolu i wody (100 ml) drogą destylacji. Po zatężeniu mieszaniny do około 90 ml otrzymaną zawiesinę chłodzi się i odsącza krystaliczny produkt. Po przemyciu izopropanolem osad suszy się, otrzymując 11,97 g monohydratu chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamidu (wydajność 86,8%, czystość 99,8% według HPLC). Produkt ten można ewentualnie przekrystalizować z mieszaniny 9:1 izopropanolu/wody.
P r z y k ł a d 1B. Wytwarzanie chlorowodorku [3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-amidu kwasu etanosulfonowego (R=Et), chlorowodorku [3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-amidu kwasu propano-1-sulfonowego (R=n-Pr) i chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-benzenosulfonamidu (R=C6H5) (związek o wzorze 108, w którym R1 oznacza Et-, n-Pr, C6H5-)
Chlorowodorek [3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-amidu kwasu etanosulfonowego (R=Et) o temperaturze topnienia 155,7-157,7°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, z tym wyjątkiem, że stosuje się chlorek etanosulfonylu zamiast chlorku metanosulfonylu.
Chlorowodorek [3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-amidu kwasu propano-1-sulfonowego (R=n-Pr) o temperaturze topnienia 129,3-132,9°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, z tym wyjątkiem, że stosuje się chlorek 1-propanosulfonylu zamiast chlorku metanosulfonylu.
Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-benzenosulfonamidu (R=C6H5) o temperaturze topnienia 241,5-243,5°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, z tym wyjątkiem, że stosuje się chlorek benzenosulfonylu zamiast chlorku metanosulfonylu.
P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 109
Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu
PL 198 053 B1
S c h e m a t 8
4-Metylo-3-nitrofenol (5,0 g) (TCI America, Portland, OR) i 4,70 g bromoacetonitrylu rozpuszcza się w 30 ml 2-butanonu, po czym dodaje 13,5 g węglanu potasu i mieszaninę miesza się i ogrzewa do temperatury 70°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, wprowadza do octanu etylu, przemywa wodą, suszy i odparowuje, otrzymując 6,1 g (4-metylo-3-nitrofenoksy)-acetonitrylu w postaci brunatnego oleju.
S c h e m a t 9 (4-Metylo-3-nitrofenoksy)-acetonitryl (6,0 g) rozpuszcza się w 120 ml octanu etylu i traktuje
21,8 g dihydratu chlorku cyny(II) i mieszaninę miesza się w temperaturze 70°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę chłodzi się, przenosi do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, ekstrahuje octanem etylu, suszy i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu:heksanem (7:3) i otrzymuje się 2,7 g (3-amino-4-metylofenoksy)-acetonitrylu.
S c h e m a t 10 (3-Amino-4-metylofenoksy)-acetonitrylu (2,6 g) rozpuszcza się w 10 ml pirydyny, chłodzi w kąpieli lodowej, dodaje 2,29 g chlorku metanosulfonylu i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 5°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę wprowadza się do octanu etylu, przemywa kwasem solnym, potem wodą, suszy i odparowuje, otrzymując 3,5 g N-(5-cyjanometoksy-2-metylofenylo)-metanosulfonamidu.
S c h e m a t 11
N-(5-Cyjanometoksy-2-metylofenylo)-metanosulfonamidu (3,48 g) rozpuszcza się w mieszaninie 70 ml dichlorometanu i 3,5 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się w kąpieli lodowej, nasyca gazowym chlorowodorem (Matheson, Newark, CA) i pozostawia do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej i utrzymuje tak w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, otrzymując 5,2 g chlorowodorku estru etylowego imidu kwasu 2-(4-metylo-3-metanosulfonyloaminofenoksy)-octowego.
S c h e m a t 12
Chlorowodorek estru etylowego imidu kwasu 2-(4-metylo-3-metanosulfonyloaminofenoksy)-octowego (5,2 g) rozpuszcza się w 50 ml metanolu. Do mieszaniny tej dodaje się 1,05 g etylenodiaminy i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent układ octan etylu:metanol:izopropyloamina (92:5:3) i otrzymuje się 3,3 g produktu. Chlorowodorek otrzymuje się przez dodawanie 1M roztworu chlorowodoru w eterze i produkt krystalizuje się z metanolu:eteru (1:3), otrzymując 3,3 g chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylofenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 211°C.
P r z y k ł a d 2A. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-chloro-fenylo]-metanosulfonamidu (R=Cl) i chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu (R=F) (związek o wzorze 110, w którym R7 oznacza Cl-, F-)
Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-chloro-fenylo]-metanosulfonamidu (R=Cl) o temperaturze topnienia 228,2-228,5°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 2, z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 4-chloro-3-nitrofenolu zamiast 4-metylo-3-nitrofenolu.
Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu (R=F) o temperaturze topnienia 211,7-212,4°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 2, z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 4-fluoro-3-nitrofenolu (zamiast 4-metylo-3-nitrofenolu), który wytwarza się według ogólnej metody opisanej przez Meurs i innych, Tetrahedron (1991) 47:705.
P r z y k ł a d 2B. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 111
Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 236,7-237,3°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 2, z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 2-metylo-3-nitrofenolu zamiast 4-metylo-3-nitrofenolu.
P r z y k ł a d 2C. Wytwarzanie chlorowodorku N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 112
Chlorowodorek N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu.
S c h e m a t 13
1. Wytwarzanie 2,4-dinitro-3-metyloaniliny
PL 198 053 B1
2,4-Dinitro-3-metyloanilinę wytwarza się drogą modyfikacji sposobu opisanego przez Meisenheimer i innych, Chem. Ber. (1906) 39:2533. Mieszaninę 2,6-dinitrotoluenu (55,0 g) i chlorowodorek hydroksyloaminy (55,0 g) miesza się w 1,4 litra etanolu aż do utworzenia roztworu. Następnie dodaje się 2N roztwór wodorotlenku potasu (550 ml) w jednej porcji i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 24 godzin. Dodaje się roztwór chlorku amonu (71 g) w wodzie (350 ml) i mieszaninę miesza się w ciągu dalszej godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod obniż onym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu (750 ml) i 50% nasycony roztwór chlorku sodu (500 ml). Wyciąg w octanie etylu oddziela się i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu pod obniżonym ciśnieniem otrzymuje się surowy produkt (52,6 g), który poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw octanem etylu : heksanem (1:3), a następnie octanem etylu : heksanem (1:2) i otrzymuje się 36,0 g produktu o temperaturze topnienia 126,7-131,4°C.
2. Wytwarzanie 3-chloro-2,6-dinitrotoluenu
Chlorek miedzi(II) (29,5 g) i bezwodny acetonitryl (350 ml) umieszcza się w 1-litrowej kolbie trójszyjnej wyposażonej w mieszadło, chłodnicę i rurkę doprowadzającą azot i ogrzewa się do temperatury 60-65°C. Następnie do tej mieszaniny w jednej porcji dodaje się azotyn t-butylu (32,6 ml), po czym porcjami wprowadza się 2,4-dinitro-3-metyloanilinę (36,0 g). Mieszaninę miesza się w tej temperaturze w ciągu dalszych 15 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i odparowuje pod obniż onym ciś nieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy eter etylowy (650 ml) i 6N kwas solny (650 ml). Roztwór eterowy oddziela się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu (500 ml), po czym suszy nad siarczanem magnezu, otrzymując surowy produkt. Surowy produkt poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując eterem etylowym i otrzymuje się
37,8 g produktu w postaci żółtej substancji stałej.
3. Wytwarzanie 4-chloro-2-metylo-3-nitroaniliny
Mieszaninę 3-chloro-2,6-dinitrotoluenu (18,0 g), cykloheksenu (51 ml) i 10% palladu osadzonego na węglu drzewnym (4,5 g) w etanolu (350 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, sączy przez celit, po czym odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w eterze etylowym i sączy przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym. Po odparowaniu eteru otrzymuje się 14,8 g pomarańczowej substancji stałej.
4. Wytwarzanie 4-chloro-2-metylo-3-nitrofenolu
Zawiesinę 4-chloro-2-metylo-3-nitroaniliny (20,9 g), wody (200 ml) i kwasu fluoroborowego (86 ml) ogrzewa się do wrzenia aż do prawie całkowitego rozpuszczenia, po czym chłodzi się do temperatury 0-5°C. Następnie do tej mieszaniny wkrapla się roztwór azotynu sodu (8,11 g) w wodzie (20 ml), po czym mieszaninę miesza się na zimno w ciągu dodatkowych 30 minut. Wytrąconą sól dwuazoniową odsącza się i przemywa niewielką ilością zimnej wody. Wilgotną sól dwuazoniową dodaje się w jednej porcji do gorącego roztworu (100-120°C) składającego się z wody (230 ml), stężonego kwasu siarkowego (115 ml) i siarczanu sodu (35 g) i miesza się w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i ekstrahuje eterem etylowym (700 ml w dwóch porcjach). Połączone wyciągi eterowe przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i następnie suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje się surowy produkt (17,5 g), który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu i otrzymuje się 7,6 g żółtej substancji stałej.
Fenol wytwarza się również przez chlorowanie NCS 2-metylo-3-nitrofenolu w sposób analogiczny do opisanego przez Oberhauser, J. Org. Chem. (1997) 62:4504-4506, jak następuje.
S c h e m a t 14
2-Metylo-3-nitrofenol (25,5 g), N-chlorosukcynimid (44,5 g) i kwas trifluorometanosulfonowy (50,0 g) łączy się w bezwodnym acetonitrylu (500 ml) i miesza w atmosferze azotu w temperaturze 75°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza eterem etylowym (650 ml), przemywa wodą, 10% roztworem wodorosiarczynu sodu, wodą i na koniec nasyconym roztworem chlorku sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się surowy produkt, który poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując acetonem:heksanem (1:9) i otrzymuje się 16,8 g ż ó ł tej substancji stał ej.
5. Wytwarzanie (4-chloro-2-metylo-3-nitrofenoksy)-acetonitrylu
Mieszaninę 4-chloro-2-metylo-3-nitrofenolu (7,6 g), bromoacetonitrylu (3,4 ml) i węglanu potasu (16,8 g) w 2-butanonie (80 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C w ciągu 2 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, po czym sączy w celu usunięcia soli.
PL 198 053 B1
Przesącz rozcieńcza się eterem etylowym (200 ml), przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się żółtą substancję stałą (9,1 g).
6. Wytwarzanie (3-amino-4-chloro-2-metylofenoksy)-acetonitrylu
Mieszaninę (4-chloro-2-metylo-3-nitrofenoksy)-acetonitrylu (9,1 g) i pyłu cynkowego 10,5 g) w lodowatym kwasie octowym (90 ml) ogrzewa się w temperaturze 60-65°C w ciągu 4 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i sączy przez celit. Przesącz odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela pomiędzy eter etylowy (500 ml) i 10% roztwór wodorotlenku amonu (500 ml). Roztwór eterowy oddziela się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu:heksanem (1:4) i otrzymuje się 4,76 g jasnożółtego oleju, który krystalizuje po odstaniu.
7. Wytwarzanie N-(6-chloro-3-cyjanometoksy-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamidu (3-Amino-4-chloro-2-metylofenoksy)-acetonitryl (4,76 g) rozpuszcza się w pirydynie (45 ml) w atmosferze azotu i chłodzi w kąpieli lodowej. Następnie wkrapla się chlorek metanosulfonylu (2,06 ml), po czym mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw octanem etylu:heksanem (1:2), a następnie octanem etylu:heksanem (1:1) i otrzymuje się 5,36 g mieszaniny 80:20 mono- i bis-mesylowanego produktu. Mieszaninę tę stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
8. Wytwarzanie N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu
Etylenodiaminę (5,21 g) i toluen (40 ml) umieszcza się w 200 ml trójszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło, rurkę doprowadzającą azot, przegrodę i wkraplacz. Mieszaninę chłodzi się w kąpieli lodowej i wkrapla 2,0 M roztwór trimetyloglinu w toluenie (39 ml), po czym miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie w jednej porcji dodaje się N-(6-chloro-3-cyjanometoksy-2-metylo)-metanosulfonamid (5,36 g). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie ostrożnie dodaje się metanol (150 ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut, po czym chłodzi do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez celit, a przesącz odparowuje do sucha. Pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw octanem etylu:metanolem:2-propyloaminą (40:5:1), a następnie octanem etylu:metanolem:2-propyloaminą (40:10:2) i po odparowaniu otrzymuje się 4,74 g produktu.
Otrzymaną substancję stałą (wolna zasada) zawiesza się w metanolu (50 ml) i szybko dodaje 1,0 M HCl w eterze etylowym i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Produkt odsącza się, przemywa niewielką ilością eteru i suszy, otrzymując 4,83 g produktu o temperaturze topnienia 268,0-269,1°C.
P r z y k ł a d 2D. Wytwarzanie chlorowodorku N-[6-bromo-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 113
N-[6-Bromo-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylofenylo]-metanosulfonamid o temperaturze topnienia 271,5-271,9°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego wyżej dla N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylofenylo]-metanosulfonamidu, z tym wyjątkiem, że stosuje się bromek miedzi(II) zamiast chlorku miedzi(II).
P r z y k ł a d 2E. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 114
N-[5-Chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylofenylo]-metanosulfonamid o temperaturze topnienia 198,1-199,3°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego powyżej dla N-[4-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylofenylo]-metanosulfonamidu, z tym wyjątkiem, że jako materiał wyjściowy stosuje się 5-chloro-2-metylo-3-nitroanilinę opisaną na schemacie Q (przykład 6D).
P r z y k ł a d 2G. Wytwarzanie N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,6-dimetylofenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 116
N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,6-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid S c h e m a t 21
1. Wytwarzanie 2,4-dinitro-m-ksylenu
2,6-Dinitro-m-ksylen wytwarza się metodami podanymi w opisie patentowym USA nr 4564640.
PL 198 053 B1
2. Wytwarzanie 2,4-dimetylo-3-nitroaniliny
Mieszaninę 2,6-dinitro-m-ksylenu (11,2 g) i 10% palladu na węglu drzewnym (620 mg) miesza się w trietyloaminie (36 ml) w atmosferze azotu i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną. Do tej mieszaniny wkrapla się kwas mrówkowy (9,25 ml), energicznie mieszając. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się dodatkowo pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut, po czym chłodzi do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu (100 ml) i sączy przez celit. Przesącz przemywa się solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje się 9,51 g żółtej substancji stałej.
3. Wytwarzanie 2,4-dimetylo-3-nitrofenolu
2,4-Dimetylo-3-nitroanilinę (9,5 g) ogrzewa się w roztworze stężonego kwasu siarkowego (15,5 ml) i wody (57 ml) aż do rozpuszczenia, po czym chłodzi do temperatury pokojowej. Dodaje się wodę (143 ml) i mieszaninę chłodzi się do temperatury 0-5°C. Do tego roztworu wkrapla się roztwór azotynu sodu (4,03 g) w wodzie (8 ml) i miesza dalej w ciągu 15 minut na zimno.
Otrzymany roztwór dwuazoniowy wkrapla się (poprzez wkraplacz z płaszczem lodowym) do gorącego (105-110°C) roztworu stężonego kwasu siarkowego (60 ml) i wody (91 ml), przy czym dodawanie prowadzi się tak, aby utrzymywać temperaturę 105-110°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewa się dalej w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, po czym ekstrahuje trzema porcjami octanu etylu (250 ml). Połączone wyciągi przemywa się solanką, po czym suszy nad siarczanem magnezu. Surowy produkt poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu i otrzymuje się 5,15 g pomarańczowej substancji stałej.
4. Wytwarzanie N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,6-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu
N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,6-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid o temperaturze topnienia 216,3-216,8°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego powyżej dla N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu, z tym wyjątkiem, że jako związek wyjściowy stosuje się 2,4-dimetylo-3-nitrofenol.
P r z y k ł a d 2H. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,4-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 117
Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,4-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu S c h e m a t 22
1. Wytwarzanie N-(2,4-dimetylo-fenylo)-acetamidu
2,4-Dimetyloanilinę (10,0 g) i bezwodnik kwasu octowego (9,26 ml) łączy się i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Otrzymaną stałą masę rozpuszcza się w octanie etylu (300 ml), przemywa 0,5 M roztworem wodorotlenku sodu, solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 10,5 g białej substancji stałej.
2. Wytwarzanie N-(2,4-dimetylo-5-nitrofenylo)-acetamidu
Mieszaninę stężonego kwasu azotowego (20 ml) i stężonego kwasu siarkowego (20 ml) chłodzi się w kąpieli z lodu i soli do temperatury 0°C i dodaje porcjami N-(2,4-dimetylofenylo)-acetamid (9,5 g) tak, aby utrzymywać temperaturę poniżej 5°C. Następnie mieszaninę miesza się na zimno w ciągu dodatkowej 1 godziny.
Mieszaninę reakcyjną przenosi się, mieszając, na lód (500 g), po czym ekstrahuje octanem etylu (1 litr). Wyciąg w octanie etylu przemywa się solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje się surowy produkt, który poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu:heksanem (1:1) i otrzymuje się 9,64 g jasnożółtej substancji stałej.
3. Wytwarzanie 2,4-dimetylo-5-nitroaniliny
Mieszaninę N-(2,4-dimetylo-5-nitrofenylo)-acetamidu, wody (24 ml), stężonego kwasu siarkowego (12 ml) i etanolu (120 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 4 godzin. Etanol odparowuje się pod obniż onym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu (250 ml) i solankę (150 ml). Roztwór solankowy reekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstrakty octanu etylu suszy się nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje się surowy produkt, który poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu:heksanem (1:4) i otrzymuje się 4,63 g bladożółtej substancji stałej.
4. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,4-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu
Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,4-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 219,7-219,9°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego
PL 198 053 B1 wyżej dla wytwarzania N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu, z tym wyjątkiem, że jako związek wyjściowy stosuje się 2,4-dimetylo-5-nitroanilinę.
P r z y k ł a d 2K. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-3-chloro-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 120
Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-3-chloro-fenylo]-metanosulfonamidu
1. Wytwarzanie (3,5-dinitro-fenoksy)-acetonitrylu
S c h e m a t 30
3,5-Dinitrofenol (15,0 g) i 10,75 g bromoacetonitrylu rozpuszcza się w 85 ml 2-butanonu i roztwór traktuje się 33,78 g węglanu potasu. Niejednorodną mieszaninę miesza się i ogrzewa do 70°C w ciągu 5 godzin, chłodzi do temperatury pokojowej, wprowadza do octanu etylu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem/heksanem (3:1) i otrzymuje się 11,24 g (3,5-dinitrofenoksy)-acetonitrylu w postaci jasnożółtej substancji stałej.
2. Wytwarzanie (3-amino-5-nitro-fenoksy)-acetonitrylu
S c h e m a t 31 (3,5-Dinitrofenoksy)-acetonitryl (12,5 g) rozpuszcza się w 150 ml ciepłego kwasu octowego i dodaje 9,4 g sproszkowanego żelaza. Mieszaninę miesza się i ogrzewa do temperatury 50°C, przy czym następuje reakcja egzotermiczna. Mieszaninę ogrzewa się do 50°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, wprowadza do wody, sączy, a stałą pozostałość rozpuszcza w octanie etylu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując octanem etylu i otrzymuje się 7,76 g (3-amino-5-nitro-fenoksy)-acetonitrylu w postaci żółtej substancji stałej.
S c h e m a t 32
3. Wytwarzanie (3-chloro-5-nitro-fenoksy)-acetonitrylu
Ciemną zawiesinę 9,05 g chlorku miedzi (II) w 100 ml acetonitrylu i 10 ml azotynu t-butylu miesza się i ogrzewa do 60°C. Do mieszaniny tej wprowadza się roztwór 10,84 g (3-amino-5-nitrofenoksy)-acetonitrylu w 100 ml acetonitrylu. Po upływie 15 minut w temperaturze 60°C rozpuszczalnik odparowuje się, dodaje wodę i mieszaninę ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu, suszy (MgSO4) i odparowuje.
Pozostałość oczyszcza się droga, chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem i otrzymuje 9,89 g (3-chloro-5-nitro-fenoksy)-acetonitrylu w postaci kremowej substancji stałej.
4. Wytwarzanie (3-amino-5-chloro-fenoksy)-acetonitrylu
S c h e m a t 33
Ciepły roztwór 8,23 g (3-chloro-5-nitro-fenoksy)-acetonitrylu w 150 ml octanu etylu traktuje się
34,9 g dihydratu chlorku cyny(II) i roztwór ogrzewa się do 70°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza octanem etylu, alkalizuje nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu, suszy (MgSO4) i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu/heksan (35:65) jako rozpuszczalnik i otrzymuje się 4,42 g (3-amino-5-chloro-fenoksy)-acetonitrylu w postaci kremowej substancji stałej.
5. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-3-chloro-fenylo]-metanosulfonamidu
S c h e m a t 34
Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-3-chloro-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 176,5-180,5°C otrzymuje się w sposób analogiczny do przykładu 1 z tym wyjątkiem, że wychodzi się z (3-amino-5-chloro-fenoksy)-acetonitrylu.
P r z y k ł a d 2L. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-5-fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 121
Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-5-fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 203,2-204,2°C wytwarza się w sposób analogiczny do przykładu 1, z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 3-fluoro-5-nitro-fenolu, który wytwarza się według Degiorgi i inni, Bull. Soc. Chim. Fr. (1937) 1636.
P r z y k ł a d 2M. Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-5-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 122
Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-5-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 207,8-208,6°C wytwarza się w sposób analogiczny do przykładu 1,
PL 198 053 B1 z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 3-metylo-5-nitro-fenolu, który otrzymuje się według Neville i inni, Chem. Ber. (1882) 15:2986.
P r z y k ł a d 2N. Alternatywny sposób wytwarzania chlorowodorku N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu
1. Wytwarzanie 3-amino-4-chloro-o-krezolu
Do roztworu 3-amino-o-krezolu (60 g) w bezwodnym kwasie metanosulfonowym (300 ml) wprowadza się, mieszając, N-chlorosukcynimid (68,3 g w pięciu jednakowych porcjach) przez 2 godziny i 10 minut, utrzymując temperaturę reakcji pomiędzy 10-12°C za pomocą kąpieli chłodzącej. Ciemną mieszaninę miesza się przez noc i ogrzewa do temperatury pokojowej. Następnie dodaje się, mieszając, 1000 ml wody (temperatura końcowa około 51°C). Następnie mieszając dodaje się stężony wodorotlenek amonu (370 ml), utrzymując temperaturę pomiędzy 50-60°C za pomocą kąpieli chłodzącej. Produkt wykrystalizowuje pod koniec dodawania w temperaturze 50-53°C. Zawiesinę zawierającą produkt chłodzi się do temperatury kąpieli chłodzącej i utrzymuje w ciągu 1 godziny. Produkt wyodrębniony drogą sączenia z wydajnością 70,5% przemywa się wodą z lodem i suszy w próżni w temperaturze 50°C i otrzymuje się produkt o czystości 98,44% według HPLC znormalizowanej względem pola z korektą na czynniki względnych odpowiedzi. Produkt zawiera tylko 0,8% zanieczyszczeń izomerem 6-chlorowym i 0,68% 4,6-dichlorowym. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu-wody i traktowaniu węglem drzewnym otrzymuje się z wydajnością 94% oczyszczony produkt o czystości 99,67% według HPLC (temperatura topnienia 143-144°C).
2. Wytwarzanie (2-metylo-3-amino-4-chlorofenoksy)-acetonitrylu
S c h e m a t 35
Do roztworu t-butanolanu potasu (KOtBu) (7,15 g) w układzie 4:1 tetrahydrofuran (THF)/N,N-dimetyloformamid (DMF) (36 ml) wprowadza się roztwór 3-amino-4-chloro-o-krezolu (10,0 g) w tym samym układzie rozpuszczalników (20 ml) tak, aby temperatura reakcji nie przekroczyła 25°C. Po upływie 30 minut do roztworu fenolanu powoli dodaje się roztwór tosylanu cyjanometylowego (13,00 g) w układzie 4:1 tetrahydrofuran/N,N-dimetyloformamid (16 ml), utrzymując temperaturę 25°C lub poniżej. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez 3 godziny, przy czym analiza TLC wskazuje wówczas zakończenie reakcji. Surową mieszaninę rozdziela się pomiędzy toluen (100 ml) i wodę (100 ml) i fazę wodną ekstrahuje 50 ml toluenu. Połączone fazy organiczne przemywa się 1N NaOH i wodą, po czym zatęża, otrzymując olej (11,81 g, wydajność surowego produktu 97,6%). Surowy produkt zazwyczaj stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania. Można też produkt przekrystalizować z mieszaniny toluenu i cykloheksanu, otrzymując bladobrązową krystaliczną substancję stałą (czystość >98% według HPLC).
3. Wytwarzanie N-(6-chloro-3-cyjanometoksy-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamidu
S c h e m a t 36
Do roztworu surowego (2-metylo-3-amino-4-chlorofenoksy)-acetonitrylu (11,53 g) w toluenie (PhMe) (60 ml) wprowadza się chlorek metanosulfonylu (MsCl) (4,5 ml, 6,7 g) i otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze 35-40°C. Następnie powoli dodaje się pirydynę (py) (4,7 ml, 4,6 g) w ciągu 2 godzin. Uzyskaną mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 24 godzin. Surową mieszaninę zawierającą produkt rozdziela się następnie pomiędzy 1N kwas solny (100 ml) i mieszaninę octanu etylu (300 ml) i tetrahydrofuranu (100 ml). Fazę organiczną przemywa się wodą, po czym zatęża do około 200 ml, przy czym krystalizuje żądany produkt. Biały krystaliczny produkt odsącza się, przemywa toluenem i suszy, otrzymując 10,40 g (65,1% wydajności) N-(6-chloro-3-cyjanometoksy-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamidu (czystość >97% według HPLC). Produkt ten można ewentualnie przekrystalizować z izopropanolu.
4. Wytwarzanie chlorowodorku N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylofenylo]-metanosulfonamidu
S c h e m a t 37
Gazowy chlorowodór przepuszcza się przez zawiesinę N-(6-chloro-3-cyjanometoksy-2-metylofenylo)-metanosulfonamidu (10,0 g) w mieszaninie dichlorometanu (100 ml) i etanolu (2,5 ml) w ciągu 5 minut (do nasycenia), utrzymując temperaturę poniżej 15°C. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, przy czym wytrąca się pośredni chlorowodorek estru imidu. Nadmiar chlorowodoru odpędza się z naczynia reakcyjnego azotem i uzyskaną zawiesinę całkowicie rozpuszcza się przez dodanie metanolu (40 ml). Roztwór ten wprowadza się następnie w ciągu 15 minut do roztworu etylenodiaminy (2,4 ml, 2,2 g) w metanolu (40 ml), utrzymując temperaturę poniżej 25°C. Żądana sól zaczyna spontanicznie wytrącać się z mieszaniny reakcyjnej w ciągu 5 miPL 198 053 B1 nut. Po upływie 1 godziny rozpuszczalnik zastępuje się mieszaniną 4:1 izopropanolu i wody (100 ml) drogą destylacji. Po zatężeniu mieszaniny do około 90 ml uzyskana, zawiesinę chłodzi się i odsącza krystaliczny produkt. Po przemyciu izopropanolem osad suszy się, otrzymując 8,69 g chlorowodorku N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylofenylo]-metanosulfonamidu (wydajność 68,3%, czystość 98,6% według HPLC). Produkt ten można ewentualnie przekrystalizować z izopropanolu/wody 4:1.
P r z y k ł a d 5. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 126
Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-fenylo]-metanosulfonamidu S c h e m a t 47
1-Chlorometylo-3-nitro-benzen (5 g) i 4,28 g cyjanku sodu rozpuszcza się w mieszaninie 15 ml wody i 50 ml dioksanu i dwufazową mieszaninę ogrzewa się do 100°C w ciągu 12 godzin. Dioksan usuwa się przez odparowanie, a wodny roztwór ekstrahuje się dichlorometanem. Wyciąg organiczny przemywa się solanką, suszy i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, eluując za pomocą EtOAc:heksanu (1:4) i otrzymuje się 2,86 g brązowej substancji stałej o temperaturze topnienia 51,7-52,7°C, stanowiącej (3-nitrofenylo)-acetonitryl.
S c h e m a t 48 (3-Nitrofenylo)-acetonitryl (2,79 g) rozpuszcza się w 50 ml octanu etylu i mieszaninę traktuje się 19,5 g dihydratu chlorku cyny(II) i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 72 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu i traktuje nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, rozdziela i ekstrahuje octanem etylu. Wyciągi łączy się, suszy i odparowuje, otrzymując 2,1 g brunatnego oleju, stanowiącego (3-aminofenylo)-acetonitryl.
S c h e m a t 49 (3-Aminofenylo)-acetonitryl (2,9 g) rozpuszcza się w 8 ml pirydyny, chł odzi w ką pieli lodowej, traktuje 2,6 g chlorku metanosulfonylu i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu, przemywa kwasem solnym, a następnie solanką, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymując 2,6 g kremowej substancji stałej, stanowiącej N-(3-cyjanometylo-fenylo)-metanosulfonamid.
S c h e m a t 50
N-(3-Cyjanometylo-fenylo)-metanosulfonamid (1,5 g) rozpuszcza się w 50 ml dichlorometanu i 0,49 ml alkoholu etylowego i chłodzi w kąpieli lodowej. Przez mieszaninę przepuszcza się gazowy chlorowodór aż do nasycenia roztworu. Mieszaninę miesza się w temperaturze 5°C w ciągu 1 godziny, a nastę pnie w temperaturze pokojowej w cią gu 14 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się i otrzymuje
2,2 g chlorowodorku estru etylowego imidu kwasu 2-(3-metanosulfonyloaminofenylo)-octowego w postaci białej substancji stałej.
S c h e m a t 51
Chlorowodorek estru etylowego imidu kwasu 2-(3-metanosulfonyloamino-fenylo)-octowego (2,1 g) rozpuszcza się w 30 ml alkoholu etylowego, traktuje 0,51 g etylenodiaminy i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując alkoholem metylowym:dichlorometanem (15:85) i otrzymuje wolną zasadę, którą przeprowadza się w chlorowodorek przez dodawanie 1M roztworu chlorowodoru w eterze, przy czym otrzymuje się chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 194,8-195,2°C.
P r z y k ł a d 5A. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 127
Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 185,3-185,5°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, z tym wyjątkiem, że jako związek wyjściowy stosuje się 1-chlorometylo-2-metylo-3-nitrobenzen.
P r z y k ł a d 5B. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 128
Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 262-263°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie
5, z tym wyjątkiem, że jako związek wyjściowy stosuje się 1-chlorometylo-4-metylo-3-nitro-benzen.
P r z y k ł a d 5C. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-5-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 129
PL 198 053 B1
Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-5-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 182,9-183,4°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 1-bromometylo-3-metylo-5-nitro-benzenu, który otrzymuje się według Makosza i innych, Tetrahedron (1984) 40:1863.
P r z y k ł a d 5D. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2,6-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 130
Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2,6-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 245-245,7°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 1-chlorometylo-2,4-dimetylo-3-nitro-benzenu, który otrzymuje się metodą opisaną w Goldstein i inni, J. Org. Chem. (1984), 49:1613.
P r z y k ł a d 5E. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2,5-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 131
Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2,5-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 177-178,5°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 1-chlorometylo-2,5-dimetylo-3-nitrobenzenu, który otrzymuje się według metody Winchester i inni, J. Het. Chem. (1975), 12:547.
P r z y k ł a d 5F. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2,4-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 132
Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2,4-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu S c h e m a t 52
Kwas 2,6-dimetylobenzoesowy (15 g) rozpuszczony w 350 ml nitrometanu chłodzi się w kąpieli lodowej i traktuje 18,9 ml 70% kwasu azotowego, a następnie 14 ml stężonego kwasu siarkowego. Kąpiel usuwa się i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 22 godzin. Mieszaninę wprowadza się do octanu etylu, przemywa kilkakrotnie wodą, suszy, odparowuje i otrzymuje 17,2 g kwasu 2,6-dimetylo-3-nitrobenzoesowego o temperaturze topnienia 115,9-116,5°C.
S c h e m a t 53
Kwas 2,6-dimetylo-3-nitrobenzoesowy (10 g) rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i dodaje 165 ml 1M roztworu borowodoru w tetrahydrofuranie. Mieszaninę ogrzewa się do 75°C w ciągu 4 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i nadmiar reagenta powoli rozkłada wodą, a rozpuszczalnik odparowuje. Pozostałość traktuje się octanem etylu, przemywa 1M kwasem solnym, a następnie wodą, suszy i odparowuje, otrzymując 8,71 g (2,6-dimetylo-3-nitro-fenylo)metanolu o temperaturze topnienia 94,5-96,1°C.
S c h e m a t 54 (2,6-Dimetylo-3-nitro-fenylo)-metanol (7,3 g) rozpuszcza się w 73 ml dichlorometanu i dodaje 3,6 ml pirydyny. Mieszaninę chłodzi się w kąpieli lodowej, dodaje 12,3 g tribromku fosforu i miesza w temperaturze 5°C w ciągu 30 minut. Mieszaninę wprowadza się do octanu etylu, przemywa dwukrotnie solanką, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje do sucha i otrzymuje 8,3 g surowego 2-bromometylo-1,3-dimetylo-4-nitro-benzenu w postaci kremowej substancji stałej.
S c h e m a t 55
Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2,4-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 107-124°C otrzymuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 2-bromometylo-1,3-dimetylo-4-nitro-benzenu.
P r z y k ł a d 5G. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 133
Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo) -2-fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu S c h e m a t 56
Do stopionego 1-fluoro-4-metylo-2-nitro-benzenu (10 g) w temperaturze 150°C, mieszając i stosując lampę słoneczną, powoli dodaje się 3,65 ml bromu w ciągu 5 godzin. Brunatną mieszaninę chłodzi się do 50°C i przenosi do 125 ml heksanu.
Mieszaninę chłodzi się w kąpieli lodowej, sączy i otrzymuje się 10,1 g 4-bromometylo-1-fluoro-2-nitro-benzenu w postaci białych kryształów.
S c h e m a t 57
Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 205,2-205,7°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, z tym, że wychodzi się z 4-bromometylo-1-fluoro-2-nitrobenzenu.
PL 198 053 B1
P r z y k ł a d 5H. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(3,4-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-4-fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 134
Chlorowodorek N-[3-(3,4-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-4-fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 245,4-245,7°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 5, z tym, że wychodzi się z 2-bromometylo-1-fluoro-4-nitro-benzenu, który otrzymuje się według sposobu opisanego w publikacji O'Neill i inni, J. Med. Chem. (1994), 37:1362.
P r z y k ł a d 5J. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-chloro-fenylo)-metanosulfonamidu o wzorze 136
Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-chloro-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 238,9-240,4°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, z tym, że wychodzi się z 4-bromometylo-1-chloro-2-nitrobenzenu, który otrzymuje się według sposobu opisanego w publikacji Kelley i inni, J. Med. Chem. (1989), 32:1757.
P r z y k ł a d 5L. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metoksy-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 138
Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metoksy-fenylo]-metanosulfonamidu S c h e m a t 61
Do roztworu 15 g kwasu 2-hydroksy-3-nitro-benzoesowego w 200 ml N,N-dimetyloformamidu wprowadza się 58,1 g jodometanu i 56,6 g węglanu potasu i otrzymaną niejednorodną mieszaninę miesza się i ogrzewa do temperatury 45°C w ciągu 20 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, przenosi do eteru, przemywa wodą, przemywa nasyconym roztworem węglanu sodu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje i otrzymuje się 14,2 g estru metylowego kwasu 2-metoksy-3-nitro-benzoesowego w postaci oleju, który krystalizuje w postaci białej substancji stałej.
S c h e m a t 62
Do roztworu 14,0 g estru metylowego kwasu 2-metoksy-3-nitro-benzoesowego w 245 ml t-butanolu wprowadza się 6,75 g borowodorku sodu i niejednorodną mieszaninę ogrzewa się do 80°C. Powoli w ciągu 2 godzin wkrapla się metanol (62 ml). Po upływie 3 godzin w temperaturze 80°C rozpuszczalnik odparowuje się w temperaturze 40°C pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość traktuje się wodą, zakwasza kwasem solnym, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakty przemywa się solanką, suszy i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 8,3 g (2-metoksy-3-nitro-fenylo)-metanolu w postaci brązowej substancji stałej.
S c h e m a t 63
Roztwór 14,7 g (2-metoksy-3-nitro-fenylo)-metanolu w 140 ml dichlorometanu i 5,5 ml pirydyny chłodzi się w kąpieli lodowej i powoli dodaje się 6,48 ml tribromku fosforu. Po upływie 45 minut w temperaturze 5°C mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa wodą, suszy i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanem (5:95) i otrzymuje się 7,3 g 1-bromometylo-2-metoksy-3-nitrobenzenu w postaci żółtej substancji stałej.
S c h e m a t 64
Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metoksy-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 207,6-208,1°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, z tym, że wychodzi się z 1-bromometylo-2-metoksy-3-nitrobenzenu.
P r z y k ł a d 5M. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metoksy-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 139
Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metoksy-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 201,2-201,5°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, z tym, że wychodzi się z 4-bromometylo-1-metoksy-2-nitrobenzenu, który otrzymuje się według sposobu opisanego w publikacji Shoesmith i inni, J. Chem. Soc. (1924), 125:1317.
P r z y k ł a d 50. Chlorowodorek N-[3-chloro-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 141
1. Wytwarzanie kwasu 3-amino-4-metylo-5-nitrobenzoesowego
PL 198 053 B1
S c h e m a t 66
Kwas 3-amino-4-metylo-5-nitrobenzoesowy wytwarza się z kwasu 4-metylo-3,5-benzoesowego w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6D dla wytwarzania 5-chloro-2-metylo-3-nitrofenyloaminy z 5-chloro-2-metylo-1,3-dinitrofenyloaminy.
2. Wytwarzanie kwasu 3-chloro-4-metylo-5-nitrobenzoesowego
S c h e m a t 67
Kwas 3-chloro-4-metylo-5-nitrobenzoesowy wytwarza się z kwasu 3-amino-4-metylo-5-nitrobenzoesowego w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 24 dla wytwarzania 3-chloro-2,6-dinitrotoluenu z 2,4-dinitro-3-metylo-aniliny.
3. Wytwarzanie (3-chloro-4-metylo-5-nitrofenylo)-metanolu
S c h e m a t 68
4,2 g kwasu 3-chloro-4-metylo-5-nitrobenzoesowego rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego THF i roztwór chłodzi się do 0°C. Dodaje się BH3-THF (28 ml) w 2 ml porcjach. Po upływie 1 godziny mieszaninę reakcyjną wprowadza się do 100 g lodu zawierającego nasycony roztwór NaHCO3. Mieszaninę ekstrahuje się eterem (3x75 ml). Ekstrakty przemywa się solanką, suszy (bezwodny MgSO4), sączy i zatęża. Uzyskany brązowy olej przenosi się na kolumnę z żelem krzemionkowym jako roztwór w toluenie i eluuje 25% octanem etylu w heksanie, otrzymując 1,96 g (3-chloro-4-metylo-5-nitrofenylo)-metanolu.
4. Wytwarzanie 5-bromometylo-1-chloro-2-metylo-3-nitrobenzenu
S c h e m a t 69
5-Bromometylo-1-chloro-2-metylo-3-nitrobenzen wytwarza się z (3-chloro-4-metylo-5-nitrofenylo)-metanolu w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 dla wytwarzania N-metanosulfonylo-6-bromometyloindolu z N-metanosulfonylo-6-hydroksymetylo-indolu.
5. Wytwarzanie (3-chloro-4-metylo-5-nitrofenylo)-acetonitrylu
S c h e m a t 70 (3-Chloro-4-metylo-5-nitrofenylo)-acetonitryl wytwarza się z 5-bromometylo-1-chloro-2-metylo-3-nitrobenzenu w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 dla wytwarzania N-metanosulfonylo-6-cyjanometyloindolu z N-metanosulfonayło-6-bromometyloindolu.
6. Wytwarzanie (3-amino-5-chloro-4-metylofenylo)-acetonitrylu
S c h e m a t 71 (3-Amino-5-chloro-4-metylofenylo)-acetonitryl wytwarza się z (3-chloro-4-metylo-5-nitrofenylo)-acetonitrylu w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 2 dla wytwarzania (3-amino-4-metylofenoksy)-acetonitrylu z (4-metylo-3-nitrofenoksy)-acetonitrylu.
7. Wytwarzanie N-(3-chloro-5-cyjanometylo-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamidu
S c h e m a t 72, w którym Ms oznacza grupę CH3SO2
N-(3-chloro-5-cyjanometylo-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamid wytwarza się z (3-amino-5-chloro-4-metylo-fenylo)-acetonitrylu w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 dla wytwarzania N-(3-cyjanometoksy-fenylo)-metanosulfonamidu z (3-aminofenoksy)-acetonitrylu.
8. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-chloro-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylofenylo]-metanosulfonamidu
S c h e m a t 73, w którym Ms oznacza grupę CH3SO2
Chlorowodorek N-[3-chloro-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu (temperatura topnienia 256,2-256,7°C) wytwarza się z N-(3-chloro-5-cyjanometylo-2-metylofenylo)-metanosulfonamidu w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 dla wytwarzania chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamidu z (3-aminofenoksy)-acetonitrylu.
P r z y k ł a d 6. Wytwarzanie N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 143
N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid
1. Wytwarzanie N-(2-metylo-3-nitrofenylo)-metanosulfonamidu i N-(3-amino-2-metylofenylo)-metanosulfonamidu
S c h e m a t 74
Mieszaninę 2-metylo-3-nitrofenyloaminy (3 g) i chlorku metanosulfonylu (1,6 ml) w pirydynie (30 ml, z firmy Mallinckrodt) miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Pirydynę usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie (Mallinckrodt) i przemywa wodą i solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się N-(2-metylo-3-nitrofenylo)-metanosulfonamid (4 g).
PL 198 053 B1
Mieszaninę N-(2-metylo-3-nitrofenylo)-metanosulfonamidu (1,5 g) i dihydratu chlorku cyny(II) (7,4 g) w etanolu (15 ml) i octanie etylu (15 ml, z firmy Burdick i Jackson, Muskegon, MI) miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną traktuje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu do wartości pH>9. Mieszaninę sączy się, a przesącz przemywa wodą i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się N-(3-amino-2-metylofenylo)-metanosulfonamid (1 g).
2. Wytwarzanie N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu S c h e m a t 75
N-[3-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid (R34=CH3, R35 i R36 = H) wytwarza się w sposób następujący:
Siarczan 2-chloro-2-imidazoliny (0,5 g, otrzymywany z 2-imidazolino-tionu i gazowego chloru według sposobu opisanego w publikacji Trani i inni, J. Heterocycl. Chem. (19740, 11:257) traktuje się 1N roztworem NaOH (10 ml). 2-Chloro-2-imidazolinę ekstrahuje się szybko za pomocą CH2Cl2, suszy nad K2CO3 i sączy do kolby z N-(3-amino-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamidem (0,3 g, powyżej) w alkoholu izopropylowym (10 ml). Mieszaninę zatęża się w próż ni do obję tości okoł o 5-6 ml i rozcień cza się alkoholem izopropylowym (około 10-12 ml). Następnie mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu:metanolem:izopropyloaminą (85:10:5) i otrzymuje się żądany produkt (0,2 g), który przekrystalizowuje się z metanolu i otrzymuje się czysty N-[3-(Amidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid o temperaturze topnienia 243-244°C.
P r z y k ł a d 6A. Wytwarzanie N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]-metanosulfonamidu
1. Wytwarzanie N-(3-nitrofenylo)-metanosulfonamidu i N-(5-amino-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamidu
N-(3-Nitrofenylo)-metanosulfonamid i N-(5-amino-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamid wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, część 1 stosując 3-nitroanilinę jako związek wyjściowy.
2. Wytwarzanie N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]-metanosulfonamidu
N-[3-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]-metanosulfonamid (R34, R35 i R36 = H) o temperaturze topnienia 229,1-229,6°CC wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, część 2, stosując N-(5-amino-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamid.
P r z y k ł a d 6B. Wytwarzanie N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu
1. Wytwarzanie N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-metanosulfonamidu i N-(5-amino-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamidu
N-(2-Metylo-5-nitrofenylo)-metanosulfonamid i N-(5-amino-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamid wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, część 1, stosując 2-metylo-5-nitroanilinę jako związek wyjściowy.
2. Wytwarzanie N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu
N-[5-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid (R34, R35 = CH3, R36 = H) o temperaturze topnienia 123,8-125,5°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 6, z tym, że jako związek wyjściowy stosuje się N-(5-amino-2-metylo-fenylo)-me-tanosulfonamid.
P r z y k ł a d 6C. Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-chloro-5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]-metanosulfonamidu
1. Wytwarzanie N-(2-chloro-5-nitrofenylo)-metanosulfonamidu i N-(5-amino-2-chlorofenylo)-metanosulfonamidu
N-(2-Chloro-5-nitrofenylo)-metanosulfonamid i N-(5-amino-2-chlorofenylo)-metanosulfonamid wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, część 1, stosując 2-chloro-5-nitroanilinę jako związek wyjściowy.
2. Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-chloro-5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]-metanosulfonamidu
Chlorowodorek N-[2-chloro-5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]-metanosulfonamidu (R34, R35 = Cl, R36 = H) o temperaturze topnienia 253,5-254°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, z tym, że jako związek wyjściowy stosuje się N-(5-amino-2-chlorofenylo)-metanosulfonamid.
P r z y k ł a d 6D. Wytwarzanie N-[5-chloro-3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylofenylo]-metanosulfonamidu
PL 198 053 B1
S c h e m a t 76
Schemat Q, w którym R6 oznacza grupę CH3, Cl lub Br
1. Wytwarzanie N-t-butyloksykarbonylo-3,5-dinitro-4-metyloaniliny
Mieszaninę kwasu 3,5-dinitro-p-toluilowego (20 g), azydku difenylofosforylu (29,2 g) i trietyloaminy (10,7 g, z firmy Mallinckrodt) w alkoholu t-butylowym (200 ml) ogrzewa się w atmosferze azotu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu (300 ml) i 1N kwas solny (300 ml). Roztwór w octanie etylu przemywa się połowicznie nasyconym roztworem chlorku sodu, 1N roztworem wodorotlenku sodu (300 ml) i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu:heksanem (1:9) i otrzymuje się N-t-butyloksykarbonylo-3,5-dinitro-4-metyloanilinę (7,8 g).
2. Wytwarzanie 4-metylo-3,5-dinitro-fenyloaminy
Mieszaninę N-t-butyloksykarbonylo-3,5-dinitro-4-metyloaniliny (7,8 g) i kwasu trifluorooctowego (100 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem pozostałość roztwarza się w octanie etylu (100 ml), przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, połowicznie nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując acetonem:heksanem (1:3) i otrzymuje się 4-metylo-3,5-dinitrofenyloaminę (2,45 g).
3. Wytwarzanie 5-chloro-2-metylo-1,3-dinitrobenzenu
Do mieszaniny azotynu t-butylu (1,65 g) i chlorku miedzi(II) (1,72 g) w acetonitrylu (40 ml, Mallinckrodt) wprowadza się 4-metylo-3,5-dinitrofenyloaminę (2,1 g) porcjami w ciągu 5 minut. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 65°C w ciągu 10 minut i chłodzi do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy 6N HCl (200 ml) i eter dietylowy (200 ml, Mallinckrodt). Warstwę eterową oddziela się i przemywa 6N HCl (200 ml) i solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu:heksanem (5:95) i otrzymuje się 5-chloro-2-metylo-1,3-dinitrobenzen (2,2 g).
4. Wytwarzanie 5-chloro-2-metylo-3-nitro-fenyloaminy
5-Chloro-2-metylo-1,3-dinitrobenzen (1,96 g, powyżej) zawiesza się w metanolu (80 ml) i wodzie (20 ml) w atmosferze azotu. Porcjami dodaje się podsiarczym sodu (5,51 g) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się i przemywa metanolem. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu (150 ml) i solankę (150 ml). Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymując 5-chloro-2-metylo-3-nitrofenyloaminę (1,45 g).
5. Wytwarzanie N-[5-chloro-3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu
N-[5-Chloro-3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid (R34 = CH3, R35 = H, R36 = Cl) o temperaturze topnienia 230,5-233°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, z tym, że jako związek wyjściowy stosuje się 5-chloro-2-metylo-3-nitro-fenyloaminę.
P r z y k ł a d 6E. Wytwarzanie N-[5-bromo-3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu
1. Wytwarzanie 5-bromo-2-metylo-1,3-dinitrobenzenu S c h e m a t 77
Do mieszaniny 2-metylo-1,3-dinitrobenzenu (10 g) i stężonej 1:1 mieszaniny kwasu siarkowego i wody (100 ml) wprowadza się porcjami bromian potasu (10,1 g) w cią gu 2-2,5 godziny. Mieszaninę miesza się w temperaturze 80°C w ciągu dodatkowych 2 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Mieszaninę wprowadza się do 500 g lodu, po czym ekstrahuje eterem dietylowym (300 ml). Warstwę eterową przemywa się 10% roztworem wodorowęglanu sodu (250 ml), solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu:heksanem (4:96) i otrzymuje się 5-bromo-2-metylo-1,3-dinitrobenzen (5,3 g).
2. Wytwarzanie 5-bromo-2-metylo-3-nitrofenyloaminy Związek ten wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6D, stosując 5-bromo-2-metylo-1,3-dinitrobenzen (5,3 g) otrzymany powyżej.
3. Wytwarzanie N-[5-bromo-3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu
PL 198 053 B1
N-[5-Bromo-3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid (R34 = CH3, R35 = H, R36 = Br) o temperaturze topnienia 261,8-262,3°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, z tym, że stosuje się 5-bromo-2-metylo-3-nitrofenyloaminę jako związek wyjściowy.
P r z y k ł a d 6F. Wytwarzanie N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,5-dimetylofenylo]metanosulfonamidu
S c h e m a t 78
1. Wytwarzanie N-(2,5-dimetylo-fenylo)-acetamidu
Bezwodnik kwasu octowego (9,2 g) wprowadza się ostrożnie do 2,5-dimetyloaniliny (10,0 g). Mieszanina rozgrzewa się, a produkt krystalizuje po ochłodzeniu do temperatury pokojowej. Szarą masę przekrystalizowuje się, otrzymując 12,6 g żądanego produktu.
2. Wytwarzanie N-(3,6-dimetylo-2,4-dinitrofenylo)-acetamidu
Dymiący kwas azotowy (90 ml) chłodzi się w kąpieli lodowej i dodaje porcjami N-(2,5-dimetylofenylo)-acetamid (11,2 g) w ciągu 30 minut. Mieszaninę miesza się na zimno w ciągu dalszej 1 godziny, po czym pozostawia do ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ostrożnie wprowadza się do 900 g lodu. Po roztopieniu lodu mieszaninę sączy się, a jasnożółty produkt przemywa wodą. Po wysuszeniu w temperaturze 80°C w próżni otrzymuje się N-(3,6-dimetylo-2,4-dinitrofenylo)-acetamid (15,5 g).
3. Wytwarzanie 3,6-dimetylo-2,4-dinitrofenyloaminy Mieszaninę N-(3,6-dimetylo-2,4-dinitrofenylo)-acetamidu (14,4 g), stężonego kwasu siarkowego (15 ml), wody (30 ml) i etanolu (150 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Osad odsącza się, przemywa niewielką ilością etanolu i suszy, otrzymując 3,6-dimetylo-2,4-dinitrofenyloaminę (10,3 g).
4. Wytwarzanie 2,5-dimetylo-1,3-dinitrobenzenu
Do roztworu azotynu t-butylu (t-BuONO) (7,32 g) w dimetyloformamidzie (DMF) (50 ml, Mallinckrodt) w temperaturze 65°C wkrapla się roztwór 3,6-dimetylo-2,4-dinitrofenyloaminy (10 g) w DMF (50 ml) w ciągu 5-10 minut. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 65°C w ciągu 15 minut i rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy dichlorometan (300 ml) i połowicznie nasycony roztwór chlorku sodu. Roztwór w dichlorometanie przemywa się dodatkowo połowicznie nasyconym roztworem chlorku sodu (300 ml) i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość roztwarza się w dichlorometanie (250 ml) i przepuszcza przez krótką kolumnę (żel krzemionkowy). Po eluowaniu dichlorometanem otrzymuje się 2,5-dimetylo-1,3-dinitrobenzen (7,75 g).
5. Wytwarzanie 2,5-dimetylo-3-nitrofenyloaminy
2,5-Dimetylo-3-nitrofenyloaminę otrzymuje się z 2,5-dimetylo-1,3-dinitrobenzenu (7,32 g) w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6D4.
6. Wytwarzanie N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,5-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu
N-[3-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,5-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid (R34 i R35 = CH3, R36 = H) o temperaturze topnienia 232,2-233,4°C otrzymuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, z tym, że stosuje się 2,5-dimetylo-3-nitrofenyloaminę jako związek wyjściowy.
P r z y k ł a d 6G. Wytwarzanie N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,3-dimetylofenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 144
N-[5-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,3-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid S c h e m a t 79
N-(3,4-Dimetylo-fenylo)-acetamid, N-(3,4-dimetylo-2,6-dinitrofenylo)-acetamid, 3,4-dimetylo-2,6-dinitrofenyloaminę i 1,2-dimetylo-3,5-dinitrobenzen wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6F.
1. Wytwarzanie 2,3-dimetylo-5-nitrofenyloaminy
1,2-Dimetylo-3,5-dinitrobenzen (2,5 g, otrzymany w sposób przedstawiony w powyższym schemacie) rozpuszcza się w lodowatym kwasie octowym (25 ml, Mallinckrodt) w atmosferze azotu i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną. Źródło ciepła usuwa się i w jednej porcji dodaje się żelazo (2,13 g). Po początkowym energicznym przebiegu reakcji mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 minut, po czym chłodzi do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez wkładkę z celitu i przemywa octanem etylu. Przesącz odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i ponownie sączy przez wkładkę z celitu, po czym przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i połowicznie nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 2,3-dimetylo-5-nitrofenyloaminę (1,41 g).
2. Wytwarzanie N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,3-dimetylofenylo]-metanosulfonamidu
PL 198 053 B1
N-[5-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,3-dimetylofenylo]-metanosulfonamid (R34 = H, R35 i R36 = CH3) o temperaturze topnienia 253,6-255,2°C otrzymuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, z tym, że stosuje się 2,3-dimetylo-5-nitrofenyloaminę jako związek wyjściowy.
P r z y k ł a d 6H. Wytwarzanie N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-3-metylofenylo]-metanosulfonamidu
1. Wytwarzanie 3,5-diaminotoluenu
S c h e m a t 80
Mieszaninę 3,5-dinitrotoluenu (2,85 g, 15,6 mmoli) (otrzymany z p-toluidyny sposobem opisanym w przykładzie 6F) i 10% Pd/C (1,65 g, 1,56 mmoli) w 50 ml absolutnego etanolu uwodornia się gazowym wodorem w ciągu 20 godzin. Mieszaninę sączy się (Whatman GF/F) i etanol usuwa pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując bursztynowy olej, który natychmiast stosuje się w następnym etapie.
2. Wytwarzanie 1-N-metanosulfonamido-3-amino-5-metylobenzenu
S c h e m a t 81
3,5-Diaminotoluen (około 1,71 g, 1,53 mmoli) rozpuszcza się w pirydynie (35 ml) i otrzymany roztwór chłodzi się do temperatury 0°C. Następnie wkrapla się chlorek mesylu (1,53 g, 1,32 mmoli, Aldrich) i mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę miesza się w ciągu 14 godzin, po czym rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńcza się solanką i ekstrahuje octanem etylu. Wyciągi suszy się (MgSO4) i zatęża, otrzymując 2,7 g pomarańczowo-czerwonej substancji stałej. Surowy produkt poddaje się wstępnej adsorpcji na SiO2 za pomocą metanolu, a następnie poddaje chromatografii (200 g SiO2, 45% octanu etylu/heksanu) i otrzymuje się 0,41 g produktu (Me=CH3).
3. Wytwarzanie N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-3-metylofenylo]-metanosulfonamidu
N-[5-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-3-metylofenylo]-metanosulfonamidu (R34=H, R35=H, R36=CH3) o temperaturze topnienia 54-77°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, z tym, że jako związek wyjściowy stosuje się 1-N-metanosulfonamido-3-amino-5-metylobenzen.
P r z y k ł a d 6I. Wytwarzanie N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-3-chlorofenylo]-metanosulfonamidu
N-[5-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-3-chlorofenylo]-metanosulfonamid o temperaturze topnienia 232,9-233,7°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6H, z tym, że jako związek wyjściowy stosuje się 5-chloro-1,3-fenylenodiaminę.
P r z y k ł a d 6J. Wytwarzanie N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-3-metoksyfenylo]-metanosulfonamidu
N-[5-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-3-metoksyfenylo]-metanosulfonamid o temperaturze topnienia 219,3-219,7°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6J, z tym, że jako związek wyjściowy stosuje się 3,5-dinitroanizol.
P r z y k ł a d 6K. Wytwarzanie N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-5-izopropylo-2-metylofenylo]-metanosulfonamidu
N-[3-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-5-izopropylo-2-metylofenylo]-metanosulfonamid o temperaturze topnienia 231,8-232,3°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6H, z tym, że jako związek wyjściowy stosuje się 5-izopropylo-2-metylo-1,3-dinitrobenzen.
P r z y k ł a d 12. Kompozycja do podawania doustnego
Składniki kompozycji % wag./wag.
Substancja czynna 20,0%
Laktoza 79,5%
Stearynian magnezu 0,5%
Składniki miesza się i umieszcza w kapsułkach zawierających każda po 100 mg substancji czynnej. Jedna kapsułka stanowi w przybliżeniu całkowitą dawkę dzienną.
P r z y k ł a d 13. Kompozycja do podawania doustnego
Składniki kompozycji Substancja czynna Stearynian magnezu Sodowa pochodna kroskarmelozy Laktoza
PVP (poliwinylopirolidon) % wag./wag.
20,0%
0,5%
2,0%
76,5%
1,0%
Składniki łączy się i granuluje, stosując metanol jako rozpuszczalnik. Następnie preparat suszy się i formuje tabletki (zawierające po 20 mg substancji czynnej) za pomocą odpowiedniej tabletkarki.
PL 198 053 B1
P r z y k ł a d 14. Preparat do podawania pozajelitowego (dożylnie)
Składniki kompozycji % wag./wag.
Substancja czynna 0,25 g
Chlorek sodu qs do stanu izotonicznego
Woda do iniekcji 100 ml
Substancję czynną rozpuszcza się w części wody do iniekcji. Następnie dodaje się, mieszając, dostateczną ilość chlorku sodu dla uzyskania izotoniczności roztworu. Do roztworu dodaje się resztę wody do iniekcji, sączy przez filtr przeponowy 0,2 mikrona i wprowadza do opakowań w sterylnych warunkach.
P r z y k ł a d 15. Czopki
Składniki kompozycji
Substancja czynna
Glikol polietylenowy 1000
Glikol polietylenowy 4000 % wag./wag.
1,0%
74,5%
24,5%
Składniki stapia się i miesza na łaźni parowej i wprowadza do form, otrzymując czopki o wadze 2,5 g. P r z y k ł a d 16. Preparat do stosowania miejscowego
Składniki
Substancja czynna Span 60 Tween 60
Olej mineralny Petrolatum Metylo-paraben Propylo-paraben
BHA (butylowany hydroksyanizol) Woda
Ilość gramów
0,2-2 2 2 5 10 0,15 0,05 0,01 qs 100
Wszystkie powyższe składniki z wyjątkiem wody łączy się, mieszając i ogrzewa do temperatury 60°C. Następnie energicznie mieszając wprowadza się dostateczną ilość wody w temperaturze 60°C, aby zemulgować składniki, po czym dodaje się wodę qs 100 g.
P r z y k ł a d 17. Preparat aerozolowy do nosa
Jako preparaty aerozolowe do nosa sporządza się szereg wodnych zawiesin zawierających 0,025-0,5% substancji czynnej. Preparaty te zawierają ewentualnie składniki obojętne, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, sodowa pochodna karboksymetylocelulozy, dekstroza itp. Można dodawać kwas solny w celu uzyskania żądanej wartości pH. Preparaty aerozolowe do nosa można podawać za pomocą pompki odmierzającej aerozol, która dostarcza zazwyczaj przy użyciu 50-100 mikrolitrów preparatu. Typowa dawka obejmuje 2-4 podania aerozolu co 4-12 godzin.
P r z y k ł a d 18. Testy aktywności receptora adrenergicznego alfa1A/1L
Związki zastosowane w Przykładzie 18 pochodziły z Sigma Chemical Co., (St. Louis, MO, USA) o ile nie zaznaczono inaczej.
A. Test in vitro
Samce białych królików nowozelandzkich (3-3,5 kg) i szczury Sprague-Dawley (250-300 g) zabito przez uduszenie w CO2. Pobrano pęcherz moczowy (królik) albo aortę (szczur), usunięto otaczające tkanki i umieszczono tkanki w natlenionym roztworze Krebsa (mM: NaCl, 118,5; NaHCO3, 25; dekstroza, 5; KCl, 4,8; CaCl2, 2,5; MgSO4, 1,2 i KH2PO4 1,2). Do roztworu Krebsa dodano kokainę (30 μM), kortykosteron (30 μM), kwas askorbinowy (100 μM), indometacynę (10 μM) i propranolol (1 μM) w celu zablokowania, odpowiednio, wychwytu neuronalnego, postsynaptycznego, samoutleniania się katecholamin, syntezy prostanoidów i receptorów adrenergicznych beta. Do roztworu Krebsa dodano w doświadczeniach na króliku i na szczurze, odpowiednio, antagonisty receptora adrenergicznego alfa2-idazoksan (0,3 μM, Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, USA) i antagonisty kanałów wapniowych - nitrendypina (1 μM, Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, USA). Paski pęcherza (królik) długości około 0,8-1,2 cm i szerokości około 2-3 mm oraz pierścienie aortalne (2-4 na szczura) szerokości około 3 mm, wycięte tak blisko serca jak to możliwe, zawieszono w izolowanej płaszczem wodnym łaźni tkankowej z obciążeniem spoczynkowym równym 1. Tkanki utrzymywano w 34°C i barbotowano mieszaniną tlenu/dwutlenku węgla.
Tkanki uczulono norepinefryną (10 μM) i płukano przez 60 minut, po czym wywołano pierwszy efekt kumulacyjny stężenia norepinefryny. Tkanki płukano przez 60 minut po czym wywołano drugą
PL 198 053 B1 krzywą kumulacyjną stężenia norepinefryny. Zarejestrowano stężenie wywołujące połowę maksymalnej odpowiedzi (pEC50) oraz aktywność wewnętrzną (względem norepinefryny). Oznaczono wyniki dla związków standardowych i reprezentatywnych według wynalazku.
Reprezentatywne związki według wynalazku wykazywały aktywność w tym teście.
B. Test in vivo: Model badający zależność cewka moczowa/ciśnienie krwi u znieczulonych świń
Samice świń miniaturowych Yukatan (12-35 kg; w wieku >10 miesięcy) znieczulono ketaminą (Aveco Co., Ft. Dodge, IA, USA), a następnie pentobarbitalem (Schering Plough Animal Health Corp., Kenilworth, NJ, USA). Rurkę dotchawiczą z mankietem umieszczono w tchawicach i wentylowano mechanicznie zwierzęta powietrzem z ciśnieniem dodatnim. Wyizolowano i kaniulowano prawą albo lewą tętnicę i żyłę udową. Jedną z dwóch kaniuli wprowadzonych do żyły udowej stosowano do podawania pentobarbitalu (5-20 mg/kg/godz.) pompą infuzyjną. Drugą kaniulę stosowano do podawania związku badanego. Kaniulę wprowadzoną do tętnicy podłączono do przetwornika ciśnienia krwi (Goud/Statham Spectramed P23) w celu mierzenia tętniczego ciśnienia krwi. Elektrody igłowe umieszczono podskórnie w celu rejestrowania II odprowadzenia kończynowego EKG i śledzenia czynności serca tachometrem wyzwalanym przez załamek R EKG. Ciepłotę ciała utrzymywano kocem wodnym Aquamatic, model K-20, zaś temperaturę w odbycie mierzono w sposób ciągły termometrem YSI Tele Thermometer, model 43TA.
Po cięciu przyśrodkowym jamy brzusznej, kaniulowano oba moczowody w celu odprowadzania moczu. Pęcherz opróżniono i podłączono wypełniony wodą cewnik z balonem (końcówka prezerwatywy lateksowej przyłączona do cewnika PE-190) do zewnętrznego przetwornika ciśnienia i wprowadzono do pęcherza przez nacięcie. Cewnik z balonem wprowadzono do cewki moczowej i zabezpieczono szwami jedwabnymi. Prawidłowe położenie balonu potwierdzono badaniem palpacyjnym cewki po napełnieniu i opróżnieniu balonu.
Po zabiegu chirurgicznym, gazy krwi (badane analizatorem Nava Stat Profile 3) i pH doprowadzono do wartości normalnych odpowiednio dostosowując częstość oddechów, objętość oddechową i/lub późnowydechowe ciśnienie w drogach oddechowych. Ciśnienie w cewce doprowadzono do odpowiedniego poziomu podstawowego (20-40 cmH2O) przez napełnienie albo opróżnienie balonu. Po 30-minutowym okresie stabilizacji, świnię traktowano wstępnie antagonistą receptora adrenergicznego beta (propranolol, 100 μg/kg, iv), nieselektywnym antagonistą receptora adrenergicznego alfa2 [8aR-(8aa,12aa,13aa)]-N-[3-[(5,8a,9,10,11,12a,13,13a-oktahydro-3-metoksy-6H-izochinolo-[2,1-g]-[1,3]naftyrydyno-12(8H)-ylo)-sulfonylo]propylo]-metanosulfonamidem (przykładowo, wytworzonym jak to opisano w Clark i in., europejskie zgłoszenie patentowe nr 524004 A1, dla związków według wynalazku, 300 μg/kg, iv) oraz antagonistą zwojowym (chlorizondamina; 200 μg/kg, iv, wytworzona procedurą opisaną w patencie USA nr 3,025,294). Podano pojedynczą dawkę fenylefryny (10 μg/kg, iv) w celu potwierdzenia reakcji cewki i ciśnienia krwi. Po powrocie wartości do poziomu podstawowego, podawano dożylnie kolejne rosnące dawki agonistów i rejestrowano maksymalne reakcje cewki i ciśnienia rozkurczowego krwi po każdej dawce. Odstępy pomiędzy dawkami zmieniały się od 5 do 120 minut w celu powrotu reakcji do poziomu podstawowego przed podaniem następnej dawki. Na zakończenie doświadczenia świnie zabijano podaniem dawki śmiertelnej pentobarbitalu. Określono reakcje maksymalne cewki i ciśnienia rozkurczowego krwi dla związków standardowych i reprezentatywnych związków według wynalazku. Reprezentatywne związki według wynalazku wykazywały aktywność w tym teście.
C. Test in vivo: Model badający zależność cewka moczowa/ciśnienie krwi u przytomnych świń
Samice świń miniaturowych Yukatan (12-35 kg; w wieku >10 miesięcy) na tydzień przed zabiegiem wytresowano w spokojnym leżeniu na posłaniu. W doświadczeniu wykorzystano jedynie świnie zaadaptowane do posłania. Świnie operowano w warunkach aseptycznych. Urządzenie telemetryczne (Data Science International, St. Paul, MN, USA, model TA11PAD-70) wszczepiono świniom przez część cewnikową urządzenia wprowadzoną do prawej tętnicy biodrowej zewnętrznej i wsunięto do aorty brzusznej. Część przekaźnikową urządzenia umieszczono w kieszonce wytworzonej w skórze w pobliżu miejsca wprowadzenia cewnika. W celu dożylnego podawania badanych związków wszczepiono silikonowy cewnik z zaworem (Sims Deltec, St. Paul, MN, USA). Część cewnikową wprowadzona została do lewej albo prawej żyły szyjnej, zaś zawór znajdował się pod skórą okolicy grzbietowej. Przekaźnik (SF Products, Madison, WI, USA) wszyto do cewki moczowej i wyprowadzono przewód na grzbiet. Świnie pozostawiono na co najmniej tydzień w celu wyzdrowienia po zabiegu.
Każdego dnia doświadczenia, świnie umieszczano na posłaniu i pozostawiano w celu stabilizacji, po czym podawano dawkę uczulającą fenylefryny (10 μg/kg, iv) w celu potwierdzenia umieszczenia igły w zaworze cewnika dożylnego i kalibracji sondy telemetrycznej i cewkowej. Po powrocie naPL 198 053 B1 pięcia cewki i ciśnienia krwi do wartości podstawowych, wykreślano nie kumulacyjne krzywe reakcji na dawkę fenylefryny. Odstępy czasu pozostawionego na powrót ciśnienia do wartości podstawowych zmieniały się od 5 do 120 minut. 60 minut po powrocie wartości do poziomu podstawowego po ostatniej dawce fenylefryny wykreślono drugą nie kumulacyjną krzywą reakcji na związek badany. Reakcje wyrażano jako procent reakcji maksymalnej uzyskanej przy użyciu fenylefryny.
Reprezentatywne związki według wynalazku wykazywały aktywność w tym teście.
P r z y k ł a d 19. Testy przekrwienia tkanek nosa
1. Test in vitro na izolowanej śluzówce nosa psa
Górną szczękę pobrano post mortem i umieszczono w standardowym roztworze Krebsa. Następnie, oddzielono śluzówkę nosa od otaczających tkanek i cięto na paski. Każdy pasek zawieszono w łaźni 10 ml pod obciążeniem spoczynkowym równym 1g, w roztworze Krebsa o składzie (mM): NaCl, 118,5; NaHCO3, 25; dekstroza, 5; KCl, 4,8; CaCl2, 2,5; MgSO4, 1,2 i KH2PO4, 1,2. Roztwór Krebsa zawierał również kokainę (30 μΜ), kortykosteron (30 μΜ), kwas askorbinowy (100 μΜ), indometacynę (10 μM) i propranolol (1 μM) w celu zablokowania, odpowiednio, wychwytu neuronalnego, postsynaptycznego, samoutleniania się katecholamin, syntezy prostanoidów i receptorów adrenergicznych β. Łaźnie utrzymywano w temperaturze 37°C i napowietrzano mieszaniną 95% O2/5% CO2. Paski tkanki pozostawiono do zrównoważenia przez 1 godzinę, dostosowując obciążenie do napięcia badanego równego 1 g, i przepłukując tkanki co 10 minut roztworem Krebsa. Następnie paski eksponowano na pojedynczą dawkę norepinefryny (10 μΜ) przez podanie bezpośrednio do łaźni. Tkanki płukano co 5 minut przez 0,5 godziny albo do powrotu napięcia do poziomu podstawowego równego 1 g.
Pięć minut po ostatnim płukaniu, wykreślono kumulatywną krzywą reakcji na dawkę przez podawanie norepinefryny do łaźni. Po uzyskaniu reakcji maksymalnej, tkanki płukano co 5 minut przez 30 minut i co 15 przez następną godzinę. Następnie wykreślono kolejną kumulacyjną krzywą reakcji na stężenie przy użyciu norepinefryny (w obecności albo pod nieobecność antagonisty) albo badanego agonisty.
2. Model ciśnienia w jamie nosa psa in vivo
Samce albo samice psów beagle (8-12 kg) głodzono przez 12-18 godzin, a następnie znieczulono solą sodową pentobarbitalu (33 mg/kg, iv). Rurkę dotchawiczą z mankietem umieszczono w tchawicach i wentylowano mechanicznie zwierzęta powietrzem. Wyizolowano i kaniulowano prawą tętnicę i żyłę udową. Jedną z kaniuli wprowadzonych do żyły udowej stosowano do podawania pentobarbitalu (5 mg/kg/godz.) pompą infuzyjną w celu podtrzymania znieczulenia. Drugą kaniulę, której koniec wsunięty był poza kaniulę do znieczulenia, stosowano do podawania związku badanego. Wypełnioną płynem kaniulę wprowadzono do tętnicy udowej i wsunięto dalej, do aorty brzusznej w celu mierzenia aortalnego ciśnienia krwi oraz w celu pobierania próbek krwi na badanie gazów. Temperaturę w odbycie mierzono telemetrycznie termometrem.
Cewnik z balonem wypełnionym wodą (wytworzony przez umocowanie końcówki lateksowej prezerwatywy na końcu cewnika) podłączony do przetwornika ciśnienia wprowadzono przez prawe nozdrze na głębokość około 2,5 do jamy nosowej.
Po okresie stabilizacji, podano pojedynczą dawkę amidefryny (1 μg/kg, iv) w celu potwierdzenia reakcji ciśnienia jamy nosowej i ciśnienia krwi. Amidefrynę (0,01-10 μg/kg, iv) podawano w odstępach 5-30 minut. Po 50-60 minutach, gdy ciśnienie w jamie nosowej oraz ciśnienie krwi powróciły do wartości podstawowych, podawano druga krzywą amidefryny (kontrola czasu) albo badanego agonisty w odstępach 5-30 minut. Po ostatniej dawce, podawano agonistę receptorów adrenergicznych alfa1 i/lub alfa2, w celu określenia reakcji ciśnienia w jamie nosa za pośrednictwem receptorów. W trakcie doświadczenia śledzono ciśnienie krwi, częstość pracy serca, EKG i ciśnienie w jamie nosowej. Na zakończenie doświadczenia zwierzęta zabijano przez przedawkowanie soli sodowej pentobarbitalu (5 ml, 389 mg/ml).
Nieselektywny agonista receptora adrenergicznego alfa1, fenylefryna i selektywny agonista receptora adrenergicznego alfa1A, amidefryna są aktywne w opisanych testach i służyły jako kontrola.
Reprezentatywne związki według wynalazku wykazywały aktywność w tych testach.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne fenyloalkilosulfonamidu o wzorze (1), w którym: A oznacza grupę R1SO2NR2;
    X oznacza grupę -NH-, -CH2- lub -OCH2-;
    PL 198 053 B1
    Y oznacza grupę 2-imidazolinylową;
    R1 oznacza grupę C1-C3 alkilową lub grupę fenylową;
    R2 oznacza atom wodoru;
    R4 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową;
    R5 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru;
    R6 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową;
    R7 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związki według zastrz. 1 o wzorze (3), w którym:
    Yb oznacza grupę 2-imidazolinylową;
    R16 oznacza grupę metylową;
    R17 oznacza atom wodoru;
    R18 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową;
    R19 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru;
    R20 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową;
    R21 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Związki według zastrz. 1 o wzorze (6), w którym:
    Yb oznacza grupę 2-imidazolinylową;
    R16 oznacza grupę metylową;
    R34 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową;
    R35 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową;
    R36 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową.
  4. 4. Związki według zastrz. 1 o wzorze (4), w którym:
    Yc oznacza grupę 2-imidazolinylową;
    R22 oznacza grupę metylową;
    R23 oznacza atom wodoru;
    R24 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową;
    R25 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru;
    R26 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową;
    R27 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową.
  5. 5. Związki według zastrz. 4 o wzorze (7), w którym:
    Yc oznacza grupę 2-imidazolinylową;
    R22 oznacza grupę metylową;
    R34 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową;
    R35 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową;
    R36 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową.
  6. 6. Związki według zastrz. 1 o wzorze (5), w którym:
    Yd oznacza grupę 2-imidazolinylową;
    R28 oznacza grupę C1-C3 alkilową lub grupę fenylową;
    R29 oznacza atom wodoru;
    R30 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową;
    R31 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru;
    R32 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową;
    R33 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową.
  7. 7. Związki według zastrz. 6 o wzorze (8), w którym:
    Yd oznacza grupę 2-imidazolinylową;
    R28 oznacza grupę metylową;
    R34 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową;
    R35 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową;
    R36 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową.
  8. 8. Związki według zastrz. 1 o wzorze (76), w którym:
    Xg oznacza grupę -NH-, -CH2- lub -OCH2-;
    Yg oznacza grupę 2-imidazolinylową;
    R55 oznacza grupę metylową, n-propylową lub Me2N-;
    PL 198 053 B1
    R56 tworzy część grupy 6-indolilowej ewentualnie podstawionej przez atom bromu, chloru, grupę metylową lub -CN;
    R57 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową;
    R58 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru;
    R59 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, a mianowicie: N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamid; N-[6-bromo-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid; N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-fluoro-fenylo]-metanosulfonamid; N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid; N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid; chlorowodorek N,N-dimetylo-N'-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,6-dimetylofenylo]-sulfamidu; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  10. 10. Sposób wytwarzania związków o wzorze (1) zdefiniowanych zastrz. 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że
    a) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (1), w którym X oznacza grupę -CH2- lub -OCH2-, związek o wzorze (146) poddaje się reakcji z 1,2-diaminoetanem, przy czym X1 oznacza grupę -CH2- lub -OCH2-, zaś A, R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane w zastrz. 1; albo
    b) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (1), w którym X oznacza grupę -OCH2-, związek o wzorze (147) poddaje się reakcji z 1,2-diaminoetanem i trimetyloglinem we wrzącym toluenie, przy czym X1 oznacza grupę -OCH2-, zaś A, R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane w zastrz. 1; albo
    c) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (1), w którym X oznacza grupę -NH-, związek o wzorze (15) poddaje się reakcji z 2-V-imidazoliną , przy czym ugrupowanie V oznacza atom chlorowca lub grupę SCH3, zaś R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane w zastrz. 1; albo
    d) działając kwasem lub zasadą na związek o wzorze (1) przekształca się go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  11. 11. Związek o wzorze (1), jak określono w zastrz. 1, do zastosowania jako substancja farmaceutycznie czynna.
  12. 12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość składnika czynnego w zestawieniu z terapeutycznie obojętnym nośnikiem, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera związek o wzorze (1), jak określono w zastrz. 1.
  13. 13. Zastosowanie związków o wzorze (1), jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania środków leczniczych do zapobiegania i/lub leczenia nietrzymania moczu, przekrwienia błony śluzowej nosa, priapizmu, depresji, stanów lękowych, demencji, starości, związanych z chorobą Alzheimera zaburzeń uwagi i zdolności poznawczych i/lub zaburzeń w jedzeniu.
  14. 14. Związek o wzorze (1), który stanowi N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  15. 15. Sól według zastrz. 14, którą stanowi chlorowodorek.
PL326959A 1997-06-23 1998-06-22 Pochodne fenyloalkilosulfonamidu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne PL198053B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5047997P 1997-06-23 1997-06-23
US7597898P 1998-02-25 1998-02-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326959A1 PL326959A1 (en) 1999-01-04
PL198053B1 true PL198053B1 (pl) 2008-05-30

Family

ID=26728313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL326959A PL198053B1 (pl) 1997-06-23 1998-06-22 Pochodne fenyloalkilosulfonamidu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5952362A (pl)
EP (1) EP0887346B1 (pl)
JP (1) JP2977536B2 (pl)
KR (1) KR100608501B1 (pl)
CN (3) CN1176910C (pl)
AR (1) AR013005A1 (pl)
AT (1) ATE380793T1 (pl)
AU (1) AU713068C (pl)
BR (1) BR9802201B1 (pl)
CA (3) CA2430623A1 (pl)
CO (1) CO4940479A1 (pl)
CZ (1) CZ197498A3 (pl)
DE (1) DE69838829T2 (pl)
ES (1) ES2297870T3 (pl)
HK (1) HK1016985A1 (pl)
HR (1) HRP980353A2 (pl)
HU (1) HUP9801357A3 (pl)
ID (1) ID20463A (pl)
IL (2) IL124839A (pl)
MA (1) MA26515A1 (pl)
MY (1) MY128048A (pl)
NO (1) NO310868B1 (pl)
NZ (1) NZ330506A (pl)
PE (1) PE85999A1 (pl)
PL (1) PL198053B1 (pl)
RU (1) RU2218335C2 (pl)
SG (1) SG72827A1 (pl)
TR (1) TR199801197A2 (pl)
TW (1) TW517049B (pl)
UY (1) UY25057A1 (pl)
YU (1) YU26498A (pl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407132B1 (en) * 1997-07-25 2002-06-18 James Black Foundation Limited Substituted imidazole derivatives and their use as histamine H3 receptor ligands
DE19824175A1 (de) * 1998-05-29 1999-12-02 Novartis Ag Amino-azol-Verbindungen
US6503935B1 (en) 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
US20030073850A1 (en) * 1998-08-07 2003-04-17 Altenbach Robert J. 4-Imidazole derivatives of benzyl and restricted benzyl sulfonamides, sulfamides, ureas, carbamates, and amides and their use
US6395758B1 (en) * 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
GB9910110D0 (en) * 1999-04-30 1999-06-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6323231B1 (en) 2000-02-17 2001-11-27 Abbott Laboratories Use of α1A adrenoceptor agonists with α1B and α1D antagonism for the treatment of stress urinary incontinence
US20020183357A1 (en) * 2000-02-17 2002-12-05 Brioni Jorge D. Use of alpha- 1- alpha adrenoceptor agonists with alpha-1-Beta antagonism for the treatment of stress urinary incontinence
WO2001084919A1 (en) * 2000-05-10 2001-11-15 The Cleveland Clinic Foundation Model systems for neurodegenerative and cardiovascular disorders
WO2002015902A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Method of treating or preventing urinary incontinence using prostanoid ep1 receptor antagonists
CA2425594A1 (en) * 2000-11-10 2002-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions containing hydrolytically unstable compounds
DE10106214A1 (de) * 2001-02-10 2002-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz
US20020169193A1 (en) * 2001-02-10 2002-11-14 Pascale Pouzet Alkylphenyliminoimidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
US20040170689A1 (en) * 2001-11-09 2004-09-02 Odink Debra Alida Stabilized formulations comprising hydrolytically unstable compositions
EP1333028A1 (en) * 2002-01-31 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 2'-Halo-3',5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence
US6703409B2 (en) 2002-01-31 2004-03-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg 2′-Halo-3′,5′-dialkoxyphen-1′-yl-imino-2-imidazolidine and the use thereof as a drug
RU2337909C2 (ru) * 2002-02-01 2008-11-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора
BR0309668A (pt) * 2002-04-23 2005-03-01 Hoffmann La Roche Imidazolinilmetil aralquilsulfonamidas
CA2523253C (en) * 2003-05-09 2010-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Methyl indoles and methyl pyrrolopyridines as alpha-1 adrenergic agonists
US20060258986A1 (en) * 2005-02-11 2006-11-16 Hunter Ian W Controlled needle-free transport
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
GB0519294D0 (en) * 2005-09-21 2005-11-02 Karobio Ab Compounds
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2711728A1 (en) * 2008-02-04 2009-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides
WO2009098133A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides
JP4168086B1 (ja) * 2008-04-16 2008-10-22 国立大学法人福井大学 イミダゾリン誘導体
WO2010114928A2 (en) 2009-04-03 2010-10-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Compositions and uses thereof
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
TW201603707A (zh) * 2014-06-24 2016-02-01 陶氏農業科學公司 具有特定殺蟲效用之分子及與其相關之中間物、組成物和製程
CN106543077B (zh) * 2016-10-27 2019-08-23 西安交通大学 N,n’-双取代芳基硫脲衍生物及其合成方法和应用
CN106905181B (zh) * 2017-04-14 2018-10-09 上海海洋大学 一种立达霉代谢产物16的合成方法
CN108863818A (zh) * 2018-06-28 2018-11-23 江苏新瑞药业有限公司 一种对氨基间甲酚的合成方法
CN109651289B (zh) * 2018-12-18 2022-08-09 五邑大学 一种3-噻唑啉化合物及其合成方法和应用
WO2020219720A1 (en) 2019-04-23 2020-10-29 The Cleveland Clinic Foundation Allosteric activators of the alpha1a -adrenergic receptor
EP4048263A4 (en) * 2019-10-25 2023-11-15 Curasen Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS WITH PARTIAL ALPHA 1A-AR AGONISTS
AU2021334327A1 (en) * 2020-08-27 2023-05-04 Curasen Therapeutics, Inc. α1A-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS AND METHODS OF USE

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE135016C (pl) *
US2663732A (en) * 1950-04-29 1953-12-22 Eastman Kodak Co (alkysulfonamido) arylhydrazines
DE1151331B (de) * 1957-11-15 1963-07-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung metallhaltiger Monoazofarbstoffe
AT241435B (de) * 1963-06-11 1965-07-26 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkanolaminderivaten und deren Salzen
ES323985A1 (es) * 1966-02-26 1966-12-16 Blade Pique Juan Procedimiento para la obtenciën de derivados del imidazol
GB1592649A (en) * 1976-12-20 1981-07-08 Wellcome Found Imidazoline derivatives and their use as pesticides
CH641640A5 (de) * 1976-12-20 1984-03-15 Wellcome Found Verfahren zur herstellung neuer imidazoline, pestizide zubereitungen, welche die imidazoline enthalten, und deren verwendung zum bekaempfen von schaedlingen.
CH632268A5 (de) * 1977-01-14 1982-09-30 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten.
US4238497A (en) * 1977-10-26 1980-12-09 Burroughs Wellcome Co. Imidazoline derivatives, salts thereof and their use as pesticides
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
US4343808A (en) * 1979-10-25 1982-08-10 The Dow Chemical Company Method of inhibiting sickling of sickle erythrocytes
EP0043659B1 (en) * 1980-07-09 1985-02-06 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
FR2521140A1 (fr) * 1982-02-05 1983-08-12 Synthelabo Derives d'imidazolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4665095A (en) * 1985-12-11 1987-05-12 Abbott Laboratories Use of 2-[(3,5-dihalo-4-aminobenzyl)]imidazolines to stimulate alpha-1 adrenergic receptors and to treat nasal congestion
US4956388A (en) * 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
US5360822A (en) * 1990-02-07 1994-11-01 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Sulfonanilide derivatives and medicine
US5389650A (en) * 1991-09-30 1995-02-14 Merck Frosst Canada, Inc. (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA2129429A1 (en) * 1992-02-13 1993-08-14 Richard Frenette (azaaromaticalkoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5861309A (en) * 1992-09-25 1999-01-19 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA endoding human alpha 1 adrenergic receptors
WO1994008040A1 (en) * 1992-09-25 1994-04-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof
US5578611A (en) * 1992-11-13 1996-11-26 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α-1C specific compounds to treat benign prostatic hyperplasia
US5403847A (en) * 1992-11-13 1995-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia
EP0729459B1 (en) * 1993-11-15 2003-03-12 Schering Corporation Phenyl-alkyl imidazoles as h3-receptor antagonists
US5478858A (en) * 1993-12-17 1995-12-26 The Procter & Gamble Company 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5576437A (en) * 1993-12-17 1996-11-19 The Procter & Gamble Company 7-(2-imidazolnylamino) quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
EP0775134A4 (en) * 1994-08-04 1997-08-13 Synaptic Pharma Corp NEW BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
WO1996017612A1 (en) * 1994-12-08 1996-06-13 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
US5597823A (en) * 1995-01-27 1997-01-28 Abbott Laboratories Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
US5610174A (en) * 1995-06-02 1997-03-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1A -selective adrenoceptor agonists for the treatment of urinary incontinence
JPH11507024A (ja) * 1995-06-02 1999-06-22 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション 尿失禁の治療のためのアルファ−１ｃ−選択的アドレナリン受容体作動薬の使用
US5677321A (en) * 1996-02-29 1997-10-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5- and 6-(2-imidazolin-2-ylamino) and -(2-thiazolin-2-ylamino)-benzothiazoles as alpha-2 adrenergic ligands
JP2000506904A (ja) * 1996-05-16 2000-06-06 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション ジヒドロピリミジン類およびその使用

Also Published As

Publication number Publication date
HU9801357D0 (en) 1998-08-28
ID20463A (id) 1998-12-24
PE85999A1 (es) 1999-10-05
ATE380793T1 (de) 2007-12-15
TR199801197A3 (tr) 1999-01-18
CN1203228A (zh) 1998-12-30
RU2218335C2 (ru) 2003-12-10
BR9802201A (pt) 1999-05-25
DE69838829T2 (de) 2008-12-24
HUP9801357A2 (hu) 1999-09-28
TW517049B (en) 2003-01-11
CA2418778A1 (en) 1998-12-23
CA2430623A1 (en) 1998-12-23
NO310868B1 (no) 2001-09-10
AU713068C (en) 2004-03-11
ES2297870T3 (es) 2008-05-01
CA2240136C (en) 2003-10-21
CA2418778C (en) 2006-10-10
HRP980353A2 (en) 1999-04-30
EP0887346A2 (en) 1998-12-30
PL326959A1 (en) 1999-01-04
HK1016985A1 (en) 1999-11-12
US6057349A (en) 2000-05-02
KR100608501B1 (ko) 2006-12-19
AU7310298A (en) 1998-12-24
EP0887346A3 (en) 1999-05-06
BR9802201B1 (pt) 2009-12-01
CZ197498A3 (cs) 1999-01-13
EP0887346B1 (en) 2007-12-12
CO4940479A1 (es) 2000-07-24
IL157745A0 (en) 2004-03-28
US5952362A (en) 1999-09-14
NO982884L (no) 1998-12-28
IL124839A0 (en) 1999-01-26
YU26498A (sh) 2002-03-18
MY128048A (en) 2007-01-31
CN1515562A (zh) 2004-07-28
KR19990007204A (ko) 1999-01-25
JP2977536B2 (ja) 1999-11-15
MA26515A1 (fr) 2004-12-20
DE69838829D1 (de) 2008-01-24
CN1176910C (zh) 2004-11-24
IL124839A (en) 2004-03-28
JPH1171353A (ja) 1999-03-16
CN1515559A (zh) 2004-07-28
NZ330506A (en) 1999-10-28
TR199801197A2 (xx) 1999-01-18
HUP9801357A3 (en) 2000-11-28
AR013005A1 (es) 2000-11-22
SG72827A1 (en) 2000-05-23
NO982884D0 (no) 1998-06-19
CN1262547C (zh) 2006-07-05
CA2240136A1 (en) 1998-12-23
UY25057A1 (es) 2001-01-31
AU713068B2 (en) 1999-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198053B1 (pl) Pochodne fenyloalkilosulfonamidu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne
DE60308670T2 (de) Substituierte indole als alpha-1 agonisten
US7799816B2 (en) Imidazolinylmethyl aryl sulfonamide
US6979696B2 (en) Method for detecting a gram-negative bacterial autoinducer molecule
US20110230535A1 (en) Imidazolinylmethyl aryl sulfonamide
AU2009211505A1 (en) Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides
US20110237639A1 (en) Imidazolinylmethyl aryl sulfonamide
US20090197933A1 (en) Imidazolinylmethyl aryl sulfonamide

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120622