HRP980353A2 - Phenyl- and aminophenyl - alkylsulfonamide and urea derivatives - Google Patents

Phenyl- and aminophenyl - alkylsulfonamide and urea derivatives

Info

Publication number
HRP980353A2
HRP980353A2 HR60/075,978A HRP980353A HRP980353A2 HR P980353 A2 HRP980353 A2 HR P980353A2 HR P980353 A HRP980353 A HR P980353A HR P980353 A2 HRP980353 A2 HR P980353A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
image
phenyl
compound
methanesulfonamide
lower alkyl
Prior art date
Application number
HR60/075,978A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Mitsugu Yasuda
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26728313&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP980353(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HRP980353A2 publication Critical patent/HRP980353A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Izum se odnosi na razne 2-imidazolinske, 2-oksazolinske, 2-tiazolinske i 4-imidazolne derivate metilfenil-, metoksifenil- i aminofenil-alkilsulfonamida i urea, i na njihovu upotrebu za liječenju raznih bolesnih stanja, kao što je urinarna inkontinencija, nazalna kongestija, prijapizam, depresija, anksioznost, demencija, senilnost, Alzheimerova deficijencija pažnje i spoznaje, i poremećaji uzimanja hrane kao što je debljina, bulimija i anoreksija.
Urinarna inkontinencija
Niži urinarni trakt sastoji se od mokraćnog mjehura u uretra. Normalna funckija nižeg urinarnog trakta zahtjeva koordinirano popuštanje mjehura (mišića detruzora) i porast tonusa uretralnog glatkog mišića tijekom punjenja mjehura. Suprotno tome, pražnjenje urina (mokrenje), zahtjeva koodiniranu kontrakciju detruzora i popuštanje uretralnog glatkog mišića. Ta koordinacija se postiže integracijom aferentnog (senzorskog) i eferentnog (parasimpatetskog, simpatetskog, i somatskog) živčanog djelovanja u središnjem i u perifernim živčanim središtima.
Inkontinencija je stanje karakterizirano nenamjernim ispuštanjem urina, koje je objektivno vidljivo. To je kako društveni, tako također i higijenski problem. Jednostavno rečeno, inkontinencija je posljedica prestanak pravilnog rada mjehura i/ili uretra, ili je defektna koordinacija njihovih funkcija. Utvrđeno je da najmanje deset milijuna Amerikanaca pati od inkontinencije. Iako je inkontinencija dvostruko češća u žena, s najvećim brojem slučajeva kod žena u postmenopauzi, ona također pogađa i muškarce.
Urinarna inkontinencija se može podijeliti na četiri osnovna tipa.
Neogodiva inkontinencija (nestabilnost detruzora) je nenamjerno ispuštanje urina povezano s jakim nagonom za pražnjenjem. Taj tip inkontinencije je posljedica preaktivnog ili preosjetljivog detruzorskog mišića. Pacijent s prekomjernom aktivnošću detruzora trpi tijekom punjenja mjehura od nepravilnih kontrakcija detruzora i povećanja intravezikalnog pritiska. Nestabilnost detruzora, koja je posljedica preosjetljivog detruzoa (detruzorska hiperrefleksija), najčešće je povezana s neurološkim poremećajem.
Stvarna stresna inkontinencija (vanjska inkompetencija) je nenamjerno ispuštanje urina, do kojeg dolazi kad povišenje u intra-abdominalnom pritisku uzrokuje porast intravezikalnog pritiska koji je veći od otpora koji se može dobiti mehanizmom zatvaranja uretra. Stresne inkontinentne epizode mogu biti posljedica normalnog djelovanja kao što je smijanje, kašijanje, kihanja, uzbuđenja ili u nekih pacijenata sa stresnom inkontinencijom, stajanja ili hodanja. Fiziološki, stresna inkontinencija je cesto karakterizirana spuštanjem grla mjehura i kanaliziranje izlaza mjehura. Taj tip inkontinencije je najčešći općenito u trudnica koje nose više plodova, jer trudnoća i porod mogu uzrokovati gubitak vezikouretralnog kuta i ozljedu vanjskog sfinktera.
Hormonalne promjene, koje su povezane s menopauzom, mogu pogoršati to stanje.
Izljevna inkontinencija je nenamjerno ispuštanje urina uzrokovano slabim detruzorom ili otkazivanjem detruzora pri prijenosu odgovarajućih signala (senzorskih) kad je mjehur pun. Dogodaji izljevne inkontinencijske karakterizirani su čestim ili trajnim kapanjem urina i nepotpunim ili neuspješnim pražnjenjem.
Funkcionalna inkontinencija, suprotno gore opisanom tipu inkontinencije, nije definirana s pozadinskom psihološkom disfunkcijom u mjehuru ili uretru. Taj tip inkontinencije uključuje nenamjerno ispuštanje urina kao posljedicu takovih faktora kao što su smanjena pokretljivost, uzimanje lijekova (npr. diuretika, muskarinskih sredstava ili alfa1-adrenoceptor antagonista), ili psihijatrijskih problema kao što je depresija.
Liječenje inkontinencije ovisi o tipu i ozbiljnosti. Od četiri tipa inkontinencije, farmakoterapija je najučinkovitija u liječenju neogodive inkontinencije. Za povećanje kontraktilnosti mjehura upotrebljava se mnoštvo farmakoloških sredstava kao što su antikolinergici, relaksanti glatkih mišića, antagonisti kalcijevih kanala, i beta-adrenoceptor agonisti. Izgleda da nekim pacijentima pomažu estrogen (žene u postmenopauzi) i alfa1-adrenoceptor agonisti. Međutim, ti agonisti najvjerojatnije djeluju na razini uretra u smislu povećanja pritiska zatvaranja i sprečavaju ispuštanje urina.
Blaga do umjerene stresne inkontinencije može se liječiti na obadva načina, farmakološki i konzervativnim pristupom, kao što je psihoterapija (Kegelove vježbe) i funkcionalnom električnom stimulacijom, pri čemu to oboje doprinosi jačanju peri-uretralne muskulature. Kirurgija je indicirana u pacijenata ozbiljnije stresne inkontinencije. Kirurški postupci idu za tim da poboljšaju usklađenost mjehura, uretra i okolnih struktura.
Za stresnu inkontinenciju upotrebljavao se je s različitim uspjehom samo ograničen broj farmakoloških sredstava. Smatralo se je da će kod žena u postmenopauzi terapija zamjene estrogena poboljšati kontinenciju povećanjem duljine uretra i debljine sluznice, čime se povišuje uretralni pritisak zatvaranja. Estrogen također može doprinijeti povišenju ekspresije alfa1-adrenoceptora u uretru (Wein, Urologic Clinics of North America (1995) 221:557-577). Učinkovitost estrogenske terapije nije općenito prihvaćena.
Fenilpropanolamin i pseudoefrin se smatraju prvom linijom terapije za blagu do umjerene stresne inkontinencije (Wein, gore; Lindberg (izdavač), JAMA (1989) 261(18) :2685-2690) Za ta sredstva se vjeruje da djeluju na obadva načina, izravnom aktivacijom alfa1-adrenoceptora i posredno, premještanjem endogenog norepifrina iz simpatetskih neurona i zatim odnošenje u krajeve živaca (Andersson i Sjogren), Progress in Neurobiology, (1882) 19: 71-89). Aktivacija alfa1-adrenoceptora smještenih na stanicama glatkog mišića proksimalnog uretra i grla mjehura (Sourander, Gerontology (1990) 36: 19-26; Wein, gore) izaziva kontrakciju i povišuje uretralni pritisak zatvaranja.
Upotrebljivost fenilpropanolamina i pseudoefrina je ograničena nedostatkom selektivnosti medu podtipovima alfa1-adrenoceptora i posrednim djelovanjem tih sredstava (tj. aktivacijom alfa1-, alfa2- i beta-adrenoceptora u središnjem nervnom sistemu i periferiji). To ima za posljedica da svaki željeni terapeutski učinak tih sredstava može biti popraćen neželjenim sporednim efektima kao što je povišenje krvnog tlaka. Povišenje krvnog tlaka ovisi o dozi i stoga ograničuje mogućnost postizanja terapeutske učinkovitosti optočnih koncentracija tih sredstava (Andersson i Sjogren, gore). Nadalje, u nekih pacijenata ta sredstva uzrokuju nesanicu, anksioznost i vrtoglavicu kao posljedicu njihovog stimulacijskog djelovanja na središnji nervni sistem (Andersson i Sjogren, gore; Wein, gore).
Midodrin je simpatomimetsko sredstvo koje je bilo ispitano za liječenje stresne inkontinencije. Taj alfa1-adrenoceptor agonist je predlijek koji se pretvara in vivo u aktivan feniletilamin, ST-1059. Klinička učinkovitost midodrina nije bila dokazana uvjerljivo (Andersson i Sjogren, gore). Slično gornjim spojevima, njegovi korisni učinci mogu biti ograničeni unakrsnom reaktivacijom s drugim adrenoceptorima koji mogu ograničiti maksimalnu postizivu dozu. Bolje razumijevanje podtipova alfa1-adrenoceptora i njihovu uključenost u razne fiziološke procese može olakšati razvoj učinkovitijih lijekova za liječenje obje vrste inkontinencije, stresne i moguće neodgodive inkontinencije.
Alfa1-adrenoceptori su specifični neuroreceptor proteini smješteni u perifernom i središnjem živčanom sistemu i na tkivima u cijelom tijelu, Receptori su važne spone za kontrolu mnogih fizioloških funkcija i stoga predstavljaju važne ciljeve za razvoj lijekova. Lijevi koji stupaju u interakcije s tim receptorima obuhvaćaju dva glavna glavna razreda: agoniste, koji oponašaju endogene ligande (norepinefrin i epinefrin) u njihovoj sposobnosti aktivacije adrenoceptora; i antagoniste, koji služe za blokiranje djelovanja endogenih liganada.
Tijekom minulih 15 godina mnogo se točnije razumiju alfa-adrenoceptori i lijekovi kojima su cilj alfa-adrenoceptori. Prije 1977. g. znalo se je samo da postoji jedan alfa-adrenoceptor. Između 1977. i 1986. g. znanstveno je prihvaćeno da u središnjem i perifernom živčanom sistemu postoje najmanje dva alfa-adrenoceptora. Nove tehnike dovele su do idetifikacije različitih adrenoreceptor proteina koji su distribuirani kroz cijeli središnji i periferni živčani sistem.
Do danas su klonirana, umnožena i farmakološki karakterizirana tri humana alfa1-adrenoceptora (alfa1A, alfa1B i alf a1D), (Hieble, et al. , Pharmacol. Revs. (1995) 42:267-270). Nedostatak naziva alfa1c-adrenoceptora posljedica je povijesti razvrstavanja alfa1-adrenoceptora u podrazrede. 1990. g. kloniran je alfa1-drenoceptor i nazvan je alfa1c-adrenoceptor, jer se mRNA za taj klon ne može dokazati u životinjskim tkivima za koja se zna da umnažaju farmakološki definiran alfa1A-adrenoceptor (Schwinn, et al., J. Biol. Chem. (1990) 265:8183-8189). Alfa1c-adrenoceptor je kasnije izjednačen s alfa1A-adrenoceptorom, što je imalo za posljedicu da je preskočena oznaka alfa1c (Ford, et al. , Trend Pharmacol. Sci. (1994) 15:167-170.
Farmakološki su opisana četiri pod-tipa alfa1L-adrenoceptora, ali različit genski proizvod nije bio nađen (Flavahan i Vahnoutte, Trends Pharmacol. Sci. (1986) 7:347-349; Muramatsu, et al. , Br. J. Pharmacol. (1990) 99:197-201. Unatoč većem utjecaju mRNA alfa1A-adrenoceptora u tkivu nižeg urinarnog trakta, on je antagonist "otiska" farmakološki definiranog alf a1L-adrenoceptora koji bolje korelira s alfa1-adrenoceptorom koji posreduje kontrakciju glatkih mišića dolnjeg urinarnog trakta (Ford, et al., Mol. Pharmacol. (1996) 42 209-215). U novije vrijeme uvid u to očito protuslovlje stečen je tijekom proučavanja funcionalnih odgovora u stanicama transformiranim s kloniranim alfa1A-adrenoceptorom.
Suprotno proučavanjima s vezanjem radioliganda, koja se tradicionalno provode u hipotoničnim puferima pri temperaturama nižim od fiziološke, funkcionalna proučavanja u transfektiranim stanicama provedena su u fiziološkom puferu pri fiziološkoj temperaturi. Primjenom tih uvjeta, farmakologija ključnih antagonista jako nalikuje farmakologiji alfa1L-adrenoceptora (Ford, et al. , Br. J. Pharmacol. (1997) 121:1127-1135). Tako se čini da klonirani alfa1A-adrenoceptor može ekspresionirati dva različita farmakologa (alfa1A- i alfa1L-), ovisno o primijenjenim uvjetima za pokus.
Treba napomenuti da je ta pojava specifična za podtip alfa1A-adrenoceptora, jer mijenjanjem uvjeta pokusa, na sličan način, farmakologija kloniranog alfa1D-adrenoceptora se ne mijenja (Ford, et al. , 1997, gore). Kad se to opažanje potvrdi i kad se riješi nazivlje alfa1-adrenoceptora, moglo bi biti razumno navoditi ligande posebno za klonirani alfa1A-adrenoceptor kao alfa1A/L selektivno, ako se može pokazati selektivnost za alfa1A ili alfa1L stanja.
Točna uloga svakog podtipa alfa1-adrenoceptora u raznim fiziološkim odgovorima sauno je početak za razumijevanje, dok je, međutim, jasno da pojedini podtipovi posreduju različite fiziološke odgovore prema agonistima i antagonistima. Na primjer, pokazano je da su kontrakcije ljudske prostate inducirane norepinefrinom posredovane s kloniranim alfa1-adrenocep torom (farmakološki alfa1L-adrenoceptor, Forray, et al. , Mol, Pharmacol. (1994) 45:703-708; Ford, et al., Mol. Pharmacol. (1996) 49:209-215).
Uloga simpatetskih adrenergnih živčanih sistema u akumulacijskoj funkciji mjehura je dobro prepoznata (Wein, gore; Latifpour, et al,, J. Pharmacol Exp. Ther. (1990) 253:661-667) . Slično tome, u struci se podrazumijeva da se proučavanje mehanizma adrenoceptora u izoliranom uretru i tkivu mjehura može primijeniti na terapiju inkontinencije (Latifpour, et al. , gore; Tsujimoto, et 1., J. Pharmacol Exp. Ther. (1986) 236:384-389) . Razne skupine stručnjaka nastojale su vezanje radioliganada i funkcionalnim proučavanjem identificirati alfa1-adrenoceptorske podtipove u uretru ljudi, zečeva i štakora (Yoshida, et al. , J. Pharmacol Exp. Ther. (1991) 257:1100-1108; Testa et al., gore; Chess-Williams, et al. , J. Auton. Pharmacol. (1994) 14:375-381). Tim naporima se je zasad upjelo dobiti ključni dokaz za poseban podtip alfa1-adrenoceptora koji je odgovoran za učinke adrenoceptor agonista u uretru. Također je poznato da neki alfa1-adrenoceptor (formalno alfalc) agonisti mogu biti korisni za liječenje urinarne inkontinencije (Craig, et al., WO 96/38143).
Nazalna kongestija
Približno jedna polovica otpora prema protoku zraka u pluća je dobiva se kroz nos i nosne kanale (Proctor, Am, Rev. Resp. Dis. (1997) 115:97-129) . Nosni kanali su povezani s neprekinutom membranom sluznice koja je jako vaskularizirana. Nazalni slojevi vaskularne sluznice sastoje se od predkapilarnih otpornih krvnih žila, venskih sinusoida koje uključuju oboje, snopove okruglih i dugoljastih glatkih mišića koji prodiru u postkapilarne venule, i arteriovenske anastomoze koje omogućuju da krv prođe kroz kapilarnu sinusoidnu mrežu (Proctor, et al., Pharmac. Ther. B. (1976) 2:493-509; Scadding, Clin. Exp. Allergy (1995) 2J5 391-394) . Taj anatomski raspored čini nazalnu sluznicu nadražujućim tkivom, posebnu onu koja oblaže sredinu i gornji školjkasti dio i septum, (Proctor, et al., 1976, gore). Začepljenje venskog nadražujućeg tkiva mijenja otpor zračnog puta i važno je za funkcionirali je nosa kao prostora za kondicioniranje zraka.
Oboje, otpor i kapacitet žila u nazalnoj sluznici su bogato inervirani s autonomnim vlaknima. Već je nekoliko desetljeća poznato da alfa-adrenoceptori posreduju kontrakciju nosne sluznice (Proctor, et al. , 1976, gore). Stvarno, to predstavlja osnovu za liječenja nazalne kongenstije sa simpatomimetičkim lijekovima. Nakon identifikacije različitih podtipova alfa-adrenoceptora (Langer, Biochem. Pharmacol. (1974) 231:1793-1800), u nosnoj sluznici dokazana je prisutnost postjuncionalnih alfa1- i alfa2-adrenoceptora (Ichimura, et al., Arch Otorhinolaryngol (1988) 245:127-131; Anderson, et al., Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. (1984) 93:179-182). Također je dokazana prisutnost predjuncionalnih inhibitorskih alfa2-adrenoceptora (Ichimura, et al., Arch Otolaryngol (1984) 93: 647-651) . Misli se da obje vrste, alfa1- i alfa2-adrenoceptori, posreduju vazokonstrikciju opteretivih žila nosne sluznice (venske sinusoide) , pri čemu se misli da samo alfa2-adrenoceptori posreduju vazokonstrikciju otpornih žila (Andersson, et al., gore; Scadding, gore). Vjeruje se da konstrikcija opteretivih žila smanjuje nazalnu kongestiju izravno povišenjem tonusa venskih sinusoida, dok konstrikcija otpornih žila ima za posljedicu izravno smanjenje nazalne kongestije zbog povišenja arterijskog otpora i stoga smanjenja punjenja venskih sinusoida (Lung, et al., J. Physiol. (1984) 349-535-551).
Intranazalna simpatomimetska sredstva, koja se upotrebljavaju za liječenje nazalne kongestije, spadaju u dva osnovna kemijska razreda, naime određeni [3-feniletil-amine i imidazoline (Empey, et al. , Drugs (1981) 21:438-443) . Kao tipični predstavnici tih kemijskih razreda zasad se upotrebljavaju neselektivni alfa1-adrenoceptor agonist, fenilefrin (Minneman, et al., Mol. Pharmacol. (1994) 46: 929-936) i miješani alfa1-alfa2-adrenoceptor agonist, oksimetazolin (Minneman, et al., gore).
Najveću teškoću kod intranazalnih simpatomimetika predstavlja medikamentezni rinitis, sindrom ponovno stečene ("rebound") kongestije povezane sa čestim i produljenim uzimanjem (više od 7 do 10 dana). Medikamentozni rinitis nije problem kod oralnih dekongestanata, ali tu veći rizik predstavljaju sistemski spredni efekti (Empey, et al., gore) . Unatoč prevladavanju tog sindroma, točan uzrok nije bio objašnjen. Moguća objašnjenja za "rebound" uključuju slijedeće.
Produljana ili preferencijalna konstrikcija otpornih žila, vjerojatno posredovana s alfa2-adrenoceptorima, može lišiti nazalnu sluznicu kisika i hranjivih tvari, što ima za posljedicu reaktivnu hiperemiju koja dovodi do oslobađanja vazoaktivnih medijatora koji djeluju suprotno vazokonstrikciji (Berridge, et al., Br. J. Pharmacol. (1986) 88:345-354; Scadding, gore). Produljeno izlaganje visokim koncentracijama adrenergnih sredstava visoke učinkovitosti također može uzrokovati nisku regulaciju ili desenzitizaciju adrenergnih receptora. To jest, smanjenje broja ili osjetljivosti adrenergnih receptora može smanjiti odgovaranje na obje vrste, egzogene i endogene simpatomimetike (Scadding, gore). Kemijska iritacija koju uzrokuju aktivne tvari ili sastojci u formulaciji također mogu izazvati medikamentozni rinitis (Scadding, gore).
Nedostatak selektivnosti simpatomimetika koji se sada upotrebljavaju za specifičan podtip adrenocptora otvara mogućnost razvoja učinkovitog intranazalnog dekongestanta koji ne će uzrokovati medikamentozni rinitis. Na primjer, neki od imidazolinskih agonista (npr. oksimetazolin) djeluju agonistički na obadva, alfa1- i alfa2-adrenoceptora (Minneman, et al., gore). Stoga, agonist selektivan za alfa1-adrenoceptor ne može izazvati vazokontrikciju otpornih žila nosne sluznice koja bi mogla biti uključena u patogenezu medikamentoznog rinitisa (Scadding, gore). Slično tome, fenilefrin ne pravi razliku između podtipova alfa1-adrenoceptora (Minneman, et al., gore), koji su u posljednjem desetljeću podijeljeni na podtipove alfa1A-, alfa1B- i alfa1D-adrenoceptor (Ford, et al. , Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15:167-170). Stoga je moguće da sam podtip alfa1-adrenoceptora može selektivno posredovati vazokonstrikciju venskih sinusoida nosne sluznice i tako postaju neizbježni štetni učinci koje mogu posredovati podtipovi drugih alfai-adrenoceptora.
Dodatne prethodne publikacije
Esser, et al. , DE 195 14579 Al (objavljen 24. listopada 1996.) opisuju određene fenilimino-imidazolidinske spojeve, koji su alfa1L-agonisti, za liječenje urinarne inkontinencije.
Craig, et al. , WO 96/36143 (objavljen 5. prosinca 1996.) opisuju upotrebu alfalc-selektivnih adrenoceptor agonista za liječenje urinarne inkontinencije.
Purcell, U.S. patent 4,492,709 (objavljen 8. siječnja 1985.) opisuje 2-[4 (3) -amino-3 (4) -hidroksifenilimino]-imidazole koji se mogu upotrijebiti za liječenje želučane hipersekrecije i hiperkiselosti. Ista publikacija pojavljuje se u odgovarajućoj Europskoj patentnoj prijavi 0 086 126 BI (objavljenoj 24. srpnja 1985.) Coquelet et al., U.S. patent 4,665,085 (objavljen 12. svibnja 1987.) opisuju postupak i terapeutsku primjenu određenih amidina. Ista publikaciju nađena je u Europskoj patentnoj prijavi 0 132 190 BI (objavljenoj 13. siječnja 1988.).
Pesticidni anilinometilimidazolini su objavljeni u Copp, et al., U.S. patentu br. 4,414,223 (objavljen 8. studenog 1983.).
Određene imidazoline aktivne kao pesticide objavili su Copp, et al., Publikacija 27 56 638 (objavljena 22. lipnja 1978.), i u odgovarajućem Brevet D'Invention br. 862,022 (objavljenom 19. lipnja 1978.).
Sulfonamidi fenoksioctene kiseline i derivati imidazolina iz sulfonamidnih spojeva fenoksioctene kiseline 1 krezoksioctene kiseline i njihovo hipotenzijsko djelovanje opisali su Gh. Botez, et al. , u Chemical Abstract 6834 (1964).
Broersma et al. , U.S. patent 4,343,808 (objavljen 10 kolovoza 1982.) opisuju inhibiciju slabljenja srpastih eritrocita upotrebom određenih fenoksi-, feniltio- ili anilino-imidazoliskih spojeva.
Reiter, et al. , U.K. patentna prijava GB 2 160 198 A (objavljena 18. prosinca 1985.) opisuju određene imidazoline.
Jones et al. , WO 96/17612 A1 (objavljen 13. lipnja, 1996.) opisuju liječenje cerebralne ili kardijalne ishemije ili konvulzija, a također i anemiju srpastih stanica upotrebom novih ili poznatih fenil-gvanidinskih ili amidinskih derivata.
Black, et al., U.S. patent br. 4,238,497 (objavljen 9. prosinca 1980.) opisuju derivate imidazolina, njihove soli i njihovu upotrebu kao pesticida.
Upotreba alfa1A-selektivnih adrenoceptor agonista za liječenje urinarne inkontinencije opisana je u Craig, et al., U.S. patentu 5,610,174 (objavljen 11. ožujka 1997.).
Prasit, et al., Europska patentna prijava 0 535 923 A1 (objavljena 7. travnja 1993.) opisuju (aza-arilmetoksi)-indole kao inhibitore biosinteze leukotriena.
(Aza-aromatski alkoksi)indoli kao inhibitori biosinteze leukotriena opisani su u Frenette, WO 93/16069 (objavljenom 10. kolovoza 1993.).
Aslanian, et al. , U.S. patentu 5,578,616 (objavljenom 26. studenog 1996.) opisuju određene fenilalkilimidazole koji imaju farmakološka svojstva, posebno CNS djelovanja i djelovanje protiv upalnih bolesti.
Morino, et al., U.S. patent 5,360,822 (objavljen 1. studenog 1994.), opisuju određene sulfonanilidne derivate koji se mogu upotrijebiti kao lijekovi za urinarnu inkontinenciju.
Wismayer, et al., U.S. patent 3,340,298 (objavljen 5. rujna 1967.) opisuju određene fenilalkanolamiske derivate koji se mogu upotrijebiti za liječenje hipertenzivnih stanja.
Winn, et al., U.S. patent 4,665,095 (objavljen 12. svibnja 1987.) opisuje određene imidazoline koji se mogu upotrijebiti za liječenje nazalne kongestije.
Robertson, et al., U.S. patent 4,956,388 (objavljen 11. rujna 1990.) opisuju određene 3-ariloksi-3-supstituirane propanamine koji mogu inhibirati prenošenje serotina i norepinefrina.
Gluchowsky, et al., U.S. patent 5,403,847 (objavljen 4. travnja 1995.) i 5,578,611 (objavljen 26. studenog 1996.) opisuju određene αlc specifične spojeve koji se mogu upotrijebiti za liječenje benigne hiperplazije prostate.
Cupps, et al., U.S. patent 5,541,210 (objavljen 30. lipnja 1996.) opisuju određene benzimidazolne spojeve koji se mogu upotrijebiti kao alfa2-adrenoceptor agonisti za liječenje respiratornih, okularnih i/ili gastro-intestinalnih poremećaja.
Bard, et al., U.S. patent 5,556,753 (17. rujan 1996.) opisuju određene humane α1 adrenergne receptore i njihovu upotrebu. Vidi također WO 94/08040 (objavljen 14. travnja 1994.).
Meyer, et al., U.S. patent 5,597,823 (objavljen 28. siječnja 1997.), opisuju određene tricikličke supstituirane heksahidrobenz(E)izoindonske alfa-1 adrenergne antagoniste koji se mogu upotrijebiti za liječenje benigne hiperplazije prostate.
Jeon et al., WO 97/31636 (objevljen 4. rujna 1997.) opisuju određene derivate indola i benztiazola koji su selektivni za klonirane humane α2 receptore.
Wong et al. , WO 97/42956 (objavljen 20. studenog 1997.) opisuju određene dihidropirimidinske spojeve koji su selektivni antagonisti za humane α2 receptore.
Jeon et al., WO 96/04270 (objevljen 15. veljače 1996.) opisuju određene derivate benzimidazola koji su selektivni za klonirane humane α2 receptore i koji se mogu upotrijebiti kao analgetici, sedativi ili anestetička sredstva.
Izum se odnosi na nove spojeve formule 1:
[image]
u kojoj A predstavlja R1q(R3R60N)m(Z) (NR2)n; svaki od m i q je 0 ili 1, pod uvjetom da ako q predstavlja 1, m je 0, a ako q predstavlja 0, m je 1; Z je C=O ili SO2; n je 1 pod uvjetom da ako Z predstavlja C=O, m je 1; X je -NH-, -CH2-, ili -OCH2-; Y je 2-imidazolin, 2-oksazolin, 2-tiazolin, ili 4-imidazol; R1 je H, niži alkil ili f enil, pod uvjetom, da ako R1 predstavlja H, m je 1; svaki od R2, R3 i R60 neovisno predstavlja H, niži alkil ili fenil; svaki od R4, R5, R6 i R neovisno predstavlja vodik, niži alkil, -CF3 niži alkoksi, halogen, fenil, niži alkenil, hidroksil, niži alkilsulfonamido, ili niži cikloalkil, pri čemu se R2 i R7 po potrebi mogu uzeti zajedno tako da tvore alkilen ili alkenilen koji ima 2 do 3 ugljikova atoma u nesupstituiranom ili po potrebi supstituiranom petero- ili šesteročlanom prstenu, pri čemu su mogući supstituenti na prstenu halo, niži alkil, ili -CN, pod uvjetom, da ako R7 predstavlja hidroksil ili niži alkilsulfonamido, tada X nije -NH- ako Y predstavlja 2-imidazolin. Spojevi uključuju i njihove farmaceutski prihvatljive soli. U gornjoj formuli A može biti, na primjer R1(SO2NR2-), (R3R60NSO2NR2-) , ili (R3R60NCONR2-).
Prednosni spojevi predloženog izuma uključuju spojeve prikazane formulom 2:
[image]
u kojoj Xa predstavlja -NH-, -CH2-, ili -OCH2-; Ya je 2-imidazolin, 2-oksazolin, 2-tiazolin, ili 4-imidazol; posebno 2-imidazolin ili 4-imidazol; R je niži alkil, fenil ili NR14R15; svaki od R9, R14 i R15 neovisno predstavlja vodik ili niži alkil; svaki od R10, R11 R12, i R13 neovisno predstavlja vodik ili niži alkil, -CF3, niži alkoksi, halogen, fenil, niži alkenil, hidroksil, niži alilsulfonamido, ili niži cikloalkil, pri čemu se R9 i R13 po potrebi mogu uzeti zajedno tako da tvore alkilen ili alkenilen koji ima od 2 do 3 ugljikova atoma u petero- ili šesteročlanom prstenu, pod uvjetom, da ako R13 predstavlja hidroksil ili niži alkilsulfonamido, tada X nije -NH- ako Y predstavlja 2-imidazolin. Spojevi uključuju i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prednosni spojevi predloženog izuma uključuju spojeve prikazane formulom 3:
[image]
u kojoj Yb predstavlja 2-imidazolin; R16 je niži alkil; R17 je H ili niži alkil; svaki od R18, R19 R20, i R21 neovisno predstavlja vodik, niži alkil, -CF3, niži alkoksi ili halogen. Spojevi uključuju i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prednosni spojevi predloženog izuma uključuju spojeve prikazane formulom 4:
[image]
u kojoj Yc predstavlja 2-imidazolin ili 4-imidazol; R22 je niži alkil; R23 je H ili niži alkil; svaki od R24, R25 R26, i R27 neovisno predstavlja vodik, niži alkil, niži alkoksi, halogen, fenil, niži alkenil, hidroksil, ili niži alkilsulfonamido. Spojevi uključuju i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prednosni spojevi predloženog izuma uključuju spojeve prikazane formulom 5:
[image]
u kojoj Y predstavlja 2-imidazolin ili 4-imidazol; R28 je niži alkil ili fenil; R29 je H ili niži alkil; svaki od R30, R31 R32, i R33 neovisno predstavlja vodik, niži alkil, halogen, hidroksil, ili niži cikloalkil. Ako Y predstavlja 2-imidazolin i R31 ili R32 su različiti od vodika, izum uključuje podskupinu spojeva u kojima su R30 ili R33 različiti od vodika. Spojevi uključuju i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prednosni spojevi predloženog izuma uključuju spojeve prikazane formulom 6:
[image]
u kojoj Yb predstavlja 2-imidazolin; R16 je niži alkil; svaki od R34, R35 i R36 neovisno predstavlja H, Cl, Br, F ili niži alkil. Spojevi uključuju i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prednosni spojevi predloženog izuma uključuju spojeve prikazane formulom 7:
[image]
u kojoj Yc predstavlja 2-imidazolin ili 4-imidazol; R22e niži alkil; svaki od R34, R35 i R36 neovisno predstavlja H, Cl, Br, F ili niži alkil. Spojevi uključuju i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prednosni spojevi predloženog izuma uključuju spojeve prikazane formulom 8:
[image]
u kojoj Y predstavlja 2-imidazolin ili 4-imidazol; R28je niži alkil; svaki od R34 R35 i R36 neovisno predstavlja H, Cl, Br, F ili niži alkil. Spojevi uključuju i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prednosni spojevi predloženog izuma uključuju spojeve prikazane formulom 76:
[image]
u kojoj Xq predstavlja -NH-, -CH2-, ili -OCH2-; Yg je 2-imidazolin, 2-oksazolin, 2-tiazolin, ili 4-imidazol; R55 je niži alkil ili fenil; R56 predstavlja dio nesupstituiranog ili po potrebi supstituiranog petero- ili šesteročlanog prstena, pri čemu su mogući supstituenti na prstenu halo, niži alkil, ili -CN, i R56 predstavlja (CH2)k, gdje k je 1 ili 2, CH=CH, CH=CHCH2, ili CH2CH=CH; svaki od R57, R58 i R59 neovisno predstavlja vodik, niži alkil, -CF3, niži alkoksi, halogen, fenil, niži alkenil, hidroksil, niži alkilsulfonamido ili niži cikloalkil. Spojevi uključuju i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prednosni spojevi predloženog izuma uključuju spojeve prikazane formulom 75:
[image]
u kojoj Xf predstavlja -NH-, -CH2-, ili -OCH2-; Yf je 2-oksazolin, ili 2-tiazolin; R48 je niži alkil; R49 predstavlja H ili niži alkil; svaki od R50, R51, R52 i R53 neovisno predstavlja vodik, niži alkil, -CF3, niži alkoksi, halogen, fenil, niži alkenil, hidroksil, niži alkilsulfonamido ili niži cikloalkil, pri čemu se R49 i R53 po potrebi mogu uzeti zajedno tako da tvore alkilen ili alkenilen koji ima od 2 do 3 ugljikova atoma u petero- ili šesteročlanom prstenu. Spojevi uključuju i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prednosni spojevi predloženog izuma uključuju spojeve prikazane formulom 74:
[image]
u kojoj Xe predstavlja -NH-, -CH2-, ili -OCH2-; Ye je 2-imidazolin, 2-oksazolin ili 2-tiazolin ili 4-imidazol;
svaki od R41, R42, i R43 neovisno predstavlja vodik, fenil, ili niži alkil; svaki od R44, R45, R46 i R47 neovisno predstavlja vodik, niži alkil, -CF3, niži alkoksi, halogen, fenil, niži alkenil, hidroksil, niži alkilsulfonamido ili niži cikloalkil, pri čemu se R42 i R47 po potrebi mogu uzeti zajedno tako da tvore alkilen ili alkenilen koji ima od 2 do 3 ugljikova atoma u petero- ili šesteročlanom prstenu. Spojevi uključuju i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Predloženi izum odnosi se također na sastave prikladne za davanje sisavcu, posebno čovjeku, koji boluje od stanja koje se može ublažiti liječenjem s alfa1A/1L-adrenoceptor agonistom, a koji sastav uključuje terapeutski učinkovitu količinu spoja gornjih formula ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Predloženi izum također se odnosi na metodu za liječenje sisavca, posebno čovjeka, koji boluje od stanja koje se može ublažiti liječenjem s alfa1A/1L-adrenoceptor agonistom, a koji sastav uključuje terapeutski učinkovitu količinu spoja gornjih formula ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Predloženi izum također se odnosi na metodu za liječenje sisavca, posebno čovjeka, koji ima urinarnu inkontinenci ju, koja uključuje davanje terapeutski učinkovite količine spoja gornjih formula ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Predloženi izum također se odnosi na metodu za liječenje sisavca, posebno čovjeka, koji ima nazalnu kongestiju, koja uključuje davanje terapeutski učinkovite količine spoja gornjih formula ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Predloženi izum također se odnosi na metodu za liječenje sisavca, posebno čovjeka, koji ima prijapizam, depresiju, anksioznost, demenciju, senilnosti, Alzheimerovu deficijenciju pažnje i spoznaje, ili poremećaj uzimanja hrane, kao što je debljina, bulimija ili anoreksija, koja uključuje davanje terapeutski učinkovite količine spoja gornjih formula ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Izum se također odnosi na nove intermedijate i na farmaceutkse sastave koji sadrže spojeve gornjih formula zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih nosača.
Predloženi izum također se odnosi na spoj gornje formule kao farmaceutski aktivnu tvar.
Predloženi izum također uključuje spoj gornje formule za pripravljam je lijekova za profilaksu i/ili terapiju bolesnog stanja koje se ublažava liječenjem s alfa1A/1L-adrenoceptor agonistom.
Predloženi izum također se odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži terapeutski učinkovitu količinu spoja gornje formule u kombinaciji s terapeutski inertnim nosačem.
Predloženi izum također uključuje farmaceutski sastav koji sadrži terapeutski učinkovitu količinu spoja gornje formule u kombinaciji s terapeutski inertnim nosačem i/ili s dodatnim spojem koji se može upotrijebiti za profilaksu i/ili terapiju bolesnog stanja koje se ublažava liječenjem s alfa1A/1L-adrenoceptor agonistom.
Predloženi izum također uključuje upotrebu spojeva gornje formule za proizvodnju lijekova.
Predloženi izum također se odnosi na upotrebu spojeva gornje formule za proizvodnju lijekova za profilaksu i/ili terapiju urinarne inkontinencije, nazalne kongestije, prijapizma, depresije, anksioznosti, demencije, senilnosti, Alzheimerove deficijencije pažnje i spoznaje, i/ili poremećaja uzimanja hrane, kao što je debljina, bulimija ili anoreksija.
Predloženi izum također uključuje spojeve gornjih formula koji se mogu dobiti ovdje opisanim postupkom.
Predloženi izum također se odnosi na metodu za liječenje i/ili profilaksu bolesnog stanja koje se ublažava liječenjem s alfa1A/1L-adrenoceptor agonistom, koja uključuje davanje terapeutski učinkovite količine spoja gornje formule.
Predloženi izum također se odnosi na metodu za liječenje i/ili profilaksu urinarne inkontinencije, nazalne kongestije, prijapizma, depresije, anksioznosti, demencije, senilnosti, Alzheimerove deficijencije pažnje i spoznaje, i/ili poremećaja uzimanja hrane, uzimanja hrane, kao što je debljina, bulimija ili anoreksija, koja uključuje davanje terapeutski učinkovite količine spoja gornje formule.
Predloženim izumom također su dati razni 2-imidazolinski, 2-oksazolinski, 2-tiazolinski i 4-imidazolni derivati metilfenil-, metoksifenil- i aminofenil-alkilsulfonamida i urea, i njihova upotreba u liječenju raznih bolesnih stanja koja uključuju urinarnu inkontinenciju, nazalnu kongestiju, prijapizam, depresiju, anksioznost, demenciju, senilnost, Alzheimerovu deficijenciju pažnje i spoznaje, i poremećaje uzimanja hrane, kao što je debljina, bulimija ili anoreksija. Na primjer, spojevi predloženog izuma su selektivni, oralno aktivni alfa1A/1L-adrenoceptor agonisti za liječenje blage do umjerene čiste stresne urinarne inkontinencije. Spojevi su selektivni time da oni povisuju sniženi tonus glatkih mišića nižeg uzrinarnog trakta s malim ili nikakvim učinkom na krvne žile (tj. vazokonstrikciju), srčanog ili središnjeg nervnog sistema (CNS).
Prije nego se prijeđe na daljnji opis prethodnih izvedbi predloženog izuma, definirati će se stanovit broj pojmova.
Definicije
Kako se ovdje rabi:
"Alkil" znači razgranati ili nerazgranati zasićen jednovalentan ugljikovodični radikal koji ima 1 do 10 ugljikovih atoma uključiv takove kao što su metil, etil, propil, izopropil, terc.butil, n-heksil, n-oktil i slično.
"Niži alkil" znači razgranati ili nerazgranati zasićen jednovalentan ugljikovodični radikal koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma uključiv takove kao što su metil, etil, propil, izopropil, terc.butil, butil, n-pentil, i slično.
"Niži alkoksi" znači skupinu -O-(niži alkil) u kojoj je alkil definiran kao gore.
"Cikloalkil" znači zasićen jednovalentan monociklički ugl jikovodični radikal koji ima 3 do 8 ugljikovih atoma uključiv takove kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, i slično.
"Niži alkilen" znači razgranati ili nerazgranati zasićen dvovalentan ugljikovodični radikal koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma uključiv takove kao što su metilen, etilen, propilen, 2-metilpropilen, 1,2-dimetilpropilen, pentilen, i slično.
"Niži alkenil" znači razgranati ili nerazgranati nezasićen ugljikovodični radikal koji ima najmanje jednu etenilnu vezu i 2 do 6 ugljikovih atoma uključiv takove kao što su etenil, propenil, n-butenil, izopropenil, izobutenil, n-pentenil, izopentenil, i slično.
"Niži alkenilen" znači razgranati ili nerazgranati nezasićen dvovalentni ugljikovodični radikal koji ima najmanje jednu etenilnu vezu i 2 do 6 ugljikovih atoma uključiv takove kao što su etenilen, propenilen, 2-metil-propenilen, 1,2-dimetilpropenilen, pentenilen, i slično.
"Inertno organsko otapalo" ili "inertno otapalo" znači otapalo inertno pod uvjetima reakcije koju se opisuje zajedno s njim, uključiv na primjer, benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran ("THF"), dimetilformamid ("DMF") , klorofom (CHCl3), metilen klorid (ili diklormetan ili CH2Cl2), dietil eter, etil acetat, aceton, metiletil keton, metanol, etanol, propanol, izopropanol, terc-butanol, dioksan, piridin, i slično. Ako nije navedeno drugačije, otapala upotrijebljena u reakcijama predloženog izuma su inertna otapala.
"Halogen" znači fluor, klor, brom ili jod.
"Halo" znači fluor, klor, brom ili jod.
"Halid" znači fluor, klor, brom ili jod.
"Fenil" znači sve moguće izomerne fenilne radikale po potrebi monosupstituirane ili disupstituirane sa supstituentima odabranim iz skupine koju čine niži alkil, niži alkoksi i halogen.
"Fenil niži alkil" znači fenil kako je gore definiran koji je povezan na nižu alkilnu skupinu definiranu kao gore.
"2-imidazolin" znači jedinicu označenu slijedećom strukturom:
[image]
Podrazumijeva se da dvostruka veza u 2-imidazolinu može poprimiti drugačije rezonantne oblike ovisno o naravi skupine X u gornjoj formuli. Ako X predstavlja -NH-, rezonantni oblik koji je postojan je slijedeći:
[image]
Pojam 2-imidazolina uključuje sve takove rezonantne oblike.
"2-oksazolin" znači jedinicu označenu slijedećom strukturom:
[image]
Pojam 2-okazolina uključuje sve gornje rezonantne oblike.
"2-tiazolin" znači jedinicu označenu slijedećom strukturom:
[image]
Pojam 2-tiazolina uključuje sve gornje rezonantne oblike.
"4-imidazol" znači jedinicu označenu slijedećom strukturom:
[image]
Treba podrazumi jevati da su za gornje jedinice bili primijenjeni različiti pristupi brojčanog označavanja. Gore označen položaj 4 temelji se na označavanju dušika u gornjoj formuli s brojem 1. Međutim, ako netko koristi slijedeći pristup brojčanom označavanju, položaj dodira imidazola u predloženim spojevima bit će u položaju 5:
[image]
Drugi pristup bio je kod označavanja položaja dodira kao 4(5)-imidazola.
"Farmaceutski prihvatljiva sol" znači soli koje zadržavaju biološku učinkovitost i svojstva slobodnih baza i koje nisu biološki ili drugačije nepoželjne, a koje nastaju s anorganskim kiselinama kao što je su solna kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, dušična kiselina, fosforna kiselina, i slično, i s organskim kiselinama kao što je octena kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cinaminska kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina i slično. "Farmaceutski prihvatljiva sol" uključuje solvate, posebno hidrate takovih soli.
"Proizvoljno" ili "po potrebi" znači da slijedeća opisana situacija ili okolnosti mogu nastati ili ne moraju nastati, i da opis uključuje slučajeve kad se spomenuta situacija dešava i slučajeve kad se ona ne dešava. Na primjer, "po potrebi supstituirani fenil" znači da fenil može ili ne mora biti supstituiran i da opis uključuje obadva, nesupstituirani fenil i supstituirani fenil; "po potrebi iza čega slijedi pretvorba slobodne baze u kiselinsku adicijsku sol" znači da se spomenutu pretvorbu može ili ne mora provesti da bi opisani postupak spadao unutar izuma, i izum uključuje te postupke u kojima se slobodnu bazu pretvara u kiselinsku adicijsku sol i one postupke u kojima se to ne provodi.
"Izomeri" su različiti spojevi koji imaju istu molekulsku formulu.
"Liječenje" znači bilo koje liječenje bilo kojeg bolesnog stanja u sisavca, posebno čovjeka, i uključuje:
(i) prevenciju bolesti od pojave u subjekta koji može biti sklon bolesti ali još nije dijagnosticirao da ju ima;
(ii) inhibiciju bolesti, tj. blokiranje njenog razvoja; i/ili
(iii) oslobađanje od bolesti, tj. uzrokovanje regresije bolesti.
"Bolesno stanje koje se može ublažiti liječenjem s alfa1-adrenoceptor agonistom" ovdje se rabi da se obuhvate sva bolesna stanja za koja se općenito priznaje u struci da se mogu korisno liječiti s alfa1-adrenoceptor agonistima općenito, i ona bolesna stanja za koja je nađeno da se mogu korisno liječiti sa specifičnim alfa1-adrenoceptor agonistima predloženog izuma, spojevima gornje formule. Takova bolesna stanja uključuju, na primjer, urinarnu inkontinenciju, posebno blagu do umjerene čiste stresne urinarne inkontinencije, nazalnu kongestiju, prijapizam, depresiju, anksioznost, demenciju, senilnost, Alzheimerovu deficijenciju pažnje i spoznaje, i poremećaje uzimanja hrane kao što su debljina, bulimija i anoreksija.
"Terapeutski učinkovita količina" znači onu količinu koja je dovoljna za učinak liječenja, kako je gore definiran, kad se dade sisavcu kojem je potrebno takovo liječenje. Teraputski učinkovita količina se mijenja ovisno o subjektu i bolesnom stanju koje se liječi, ozbiljnosti bolesti i o načinu davanja, a stručnjak ju određuje rutinski.
Prednosne izvedbe
U porodici spojeva predloženog izuma prednosna skupina obuhvaća slijedeće spojeve formule 1:
[image]
u kojoj A predstavlja R1(SO2NR2-), (R3R60NSO2NR2-) , ili (R3R60NCONR2-) ; X je -NH-, -CH2-, ili -OCH2-; Y je 2-imidazolin, 2-oksazolin, 2-tiazolin, ili 4-imidazol; posebno 2-imidazolin, ili 4-imidazol; R1 je H, niži alkil ili fenil; svaki od R , R i R neovisno predstavlja H, niži alkil ili fenil; svaki od R4, R5, R6 i R7 neovisno predstavlja vodik, niži alkil, -CF3, niži alkoksi, halogen, fenil, niži alkenil, hidroksil, niži alilsulfonamido, ili cikloalkil, pri čemu se R2 i R7 po potrebi mogu uzeti zajedno tako da tvore alkilen ili alkenilen koji ima od 2 do 3 ugljikova atoma u neuspstituiranom ili po potrebi supstituiranom petero- ili šesteročlanom prstenu, pri čemu su mogući supstituenti na prstenu halo, niži alkil, ili -CN, pod uvjetom, da ako R7 predstavlja hidroksil ili niži alkilsulfonamido, tada X nije -NH- ako Y predstavlja 2-imidazolin. Spojevi uključuju i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U gornjoj formuli 1, druge prednosne izvedbe uključuju spojeve u kojima R1 predstavlja metil, etil, propil, ili fenil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ostale prednosne izvedbe uključuju sve spojeve osim onih u kojima svi osim jednoga od R4, R5, R6 i R7 predstavljaju vodik, a jedan prestali je odabran iz skupine koju čine metil, etil, -CF3, metoksi, klor, brom, fluor, izopropil, ciklopropil, etenil, hidroksi i metilsulfonamido; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Također, ostale prednosne izvedbe uključuju sve spojeve osim onih u kojima dva od R4, R5, R6 i R7 predstavljaju vodik, a prestala dva su odabrana iz skupine koju čine metil, etil, izopropil, -CF3, klor, brom, i fluor; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Također, ostale prednosne izvedbe uključuju spojeve u kojima R i R , uzeti zajedno, tvore etenilen u nesupstituiranom ili supstituiranom peteročlanom prstenu, pri čemu eventualni supstituenti na prstenu jesu halogen, niži alkil, ili -CN, ponajprije klor, brom, ili -CN; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U gornjoj formuli 2, prednosne izvedbe uključuju spojeve u kojima R2 predstavlja metil, etil, propil, fenil, amino, metilamino, ili dimetilamino; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima svi osim jednoga od R10, R11, R11, i R13 predstavljaju vodik, a jedan prestali je odabran iz skupine koju čine metil, etil, -CF3, metoksi, klor, brom, fluor, izopropil, ciklopropil, etenil, hidroksi, i metilsulfonamido; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Također, ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima svi osim dva od R10, R11, R12, i R13 predstavljaju vodik, a prestali su neovisno odabrani iz skupine koju čine metil, etil, izopropil, -CF3/ klor, brom, i fluor; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Također, ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima R9 i R13, uzeti zajedno, tvore etenilen u peteročlanom prstenu, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U gornjoj formuli 3, prednosne izvedbe uključuju spojeve u kojima R predstavlja metil, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima svi osim jednoga od R18, R19, R20, i R21 predstavljaju vodik, a jedan prestali je odabran iz skupine koju čine metil, etil, izopropil, -CF3, metoksi, fluor, klor, i brom; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Također ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima svi osim dva od R18, R19, R20, i R21 predstavljaju vodik, a prestala dva su neovisno odabrana iz skupine koju čine metil, etil, izopropil, -CF3, metoksi, fluor, klor, i brom; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Također, ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima R16 predstavlja metil i R17 je H; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U gornjoj formuli 4, prednosne izvedbe uključuju spojeve u kojima R22 predstavlja metil, etil, ili izopropil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima R23 predstavlja vodik ili metil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Također, ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima svi osim jednoga od R24, R25, R26, i R27 predstavljaju vodik, a jedan prestali je odabran iz skupine koju čine metil, etil, izopropil, etenil, -CF3, metoksi, hidroksi, fenil, fluor, klor, brom, i metil-sulfonamido; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Također, ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima svi osim dva od R24, R25, R26, i R27 predstavljaju vodik, a prestala dva su neovisno odabrana iz skupine koju čine metil, etil,klor i brom; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Također, ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima Yc predstavlja 2-imidazolin ili 4-imidazol, R22 je metil, i R23 je H; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U gornjoj formuli 5, prednosne izvedbe uključuju spojeve u kojima R28 predstavlja metil, etil, propil ili fenil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima svi osim jednoga od R30, R31, R32, i R33 predstavljaju vodik, a jedan prestali je odabran iz skupine koju ciklopropil, klor, fluor, hidroksi, metil i etil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Također, ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima svi osim dva od R30, R31, R32, i R33 predstavljaju vodik, a prestala dva su neovisno odabrana iz skupine koju čine metil, etil,klor i brom; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Također, ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima Yd predstavlja 2-imidazolin ili 4-imidazol, i R28 je metil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Također, ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima Yd predstavlja 2-imidazolin, R28 je metil, R30 je metil, i R33 je halogen; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Također, ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima Yd predstavlja 2-imidazolin, R28 je metil, R30 je metil, i R33 je klor ili brom.
U gornjoj formuli 6, prednosne izvedbe uključuju spojeve u kojima R16 predstavlja metil, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima ne više od jednoga od R34, R35, i R36 predstavlja Cl, Br ili F; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Također, ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima je svaki od R34, R35, i R36 neovisno odabran iz skupine koju čine H, Cl, Br, F, metil ili etil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U gornjoj formuli 7, prednosne izvedbe uključuju spojeve u kojima R22 predstavlja metil, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima ne više od jednoga od R34, R35, i R36 predstavlja Cl, Br ili F; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Također, ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima je svaki od R34, R35, i R36 neovisno odabran iz skupine koju čine H, Cl, Br, F, metil ili etil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U gornjoj formuli 8, prednosne izvedbe uključuju spojeve u kojima R28 predstavlja metil, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima ne više od jednoga od R34, R35, i R36 predstavlja Cl, Br ili F; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Također, ostale prednosne izvedbe uključuju one spojeve u kojima je svaki od R34, R35, i R36 neovisno odabran iz skupine koju čine H, Cl, Br, F, metil ili etil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U gornjoj formuli 76, prednosne izvedbe uključuju spojeve u kojima R56 predstavlja CH=CH, R57, R58, i R59 predstavljaju H, a Y9 je imidazolin; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U gornjoj formuli 75, prednosne izvedbe uključuju spojeve u kojima Xe predstavlja -NH-, Yf je 2-oksazolin, R48 i R50 su CH3, i R49, R51, R52 i R53 predstavljaju H; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U gornjoj formuli 74, prednosne izvedbe uključuju spojeve u kojima Xe predstavlja -OCH2-, Ye je 2-imidazolin, R41 i R43 su CH3, i R42, R44, R45, R46 i R47 predstavljaju H; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Pripravljanje spojeva formule 1:
[image]
općenito uključuje uvođenje skupine "A" i skupine ''X-Y" u fenilni prsten. Slijedeća rasprava, koja se odnosi na sheme A-E, uključuju odvojeno uvođenje gornjih skupina. Može se vidjeti da se za svaki dati spoj mora razmotriti uvođenje obaju skupina. Stoga je slijedeća rasprava koja se odnosi sheme A-E namijenjana ilustraciji a ne ograničenju izuma.
Općenito, uvođenje skupina A u gornje spojeve ovisi o naravi skupine A. Ako A predstavlja R1SO2NR2- ili R3R60 NCONR -, amin se uvodi u strukturu stvaranjem odgovarajućeg aminofenilnog spoja koji je komercijalno dostupan ili čija je sinteza poznata. Ako takav aminofenlni spoj nije komercijalno dostupan ili ako mu sinteza nije poznata, može se upotrijebiti odgovarajući nitrofenilni spoj i nitro skupinu se reducira na odgovarajući način u amino skupinu. Nitro skupinu se može uvesti u odgovarajući fenilni spoj poznatim postupcima ako željeni nitrofenilni spoj nije dostupan na drugačiji način. Amino skupina reagira s odgovarajućim alkilsulfonil halidom ili alkil-sulfonskim anhidridom.
Uvođenje skupine A može se prikazati slijedećom shemom A:
[image]
Amino skupina u prekurzorskom spoju reagira s odgovarajućim alkilsulfonil halidom (R1SO2V, gdje V predstavlja halid), kao što je alkilsulfonil klorid, čime se dobije željeni alkilsulfonamid.
Za uvođenje skupine -X-Y mogući su različiti pristupi. Prema jednom prisutupu za uvođenje 2-imidazolinske skupine u prekurzorske spojeve, gdje X predstavlja -CH2- ili -OCH2-, cijano skupinu se transformira u imidatnu funkcionalnu skupinu, koju se kondenzira s 1,2-di amino etan om da se dobije 2-imidazolinsku skupinu. Taj pristup je prikazan u shemi B:
[image]
Alternativno, cijano skupina može reagirati s etilen-diaminom i trimetilaluminijem u toluenu pri refluksu, čime se izravno dobije 2-imidazolinsku skupinu (Wentland, et al., J. Med. Chem. (1987) 30 : 1482.
U drugom pristupu za uvođenje 4-imidazolne skupine u prekurzorske spojeve gdje X predstavlja -CH2- ili -OCH2-, cijano skupinu se pretvara u aldehid koji reagira s tosilmetilizocijanidom, čime se dobije dihidrooksazol (Buchi, et al. , Heterocycles (1994) 3j9:139). Imidazolnu skupinu se dobije obradom gornjeg spoja s amonijem. Taj pristup je prikazan u shemi C:
[image]
Drugi pristup za uvođenje 2-imidazolinske skupine u prekurzorski spoj u kojem X predstavlja -Nh-, je taj da aminska skupina reagira s 2-haloimidazolinom, čime se izravno dobije željeni spoj. Kako je gore spomenuto, aminska skupina se može uvesti u fenilni prsten redukcijom nitro skupine. Posljednji spojevi su komercijalno dostupni ili se mogu sintetizirati na poznati način. Alternativno, ni tro skupinu se može uvesti u fenilni prsten kako je gore opisano. Taj pristup prikazan je u shemi D, gdje skupina V reagenta je halogen ili SCH3 i gdje, ako V predstavlja SCH3, reagent je sol jodovodika:
[image]
Za one spojeve u kojima A predstavlja R3R60NSO2NR2-, može se primijeniti slijedeća ilustrativna shema E. Aminska skupina u prekurzorskom spoju reagira s odgovarajućim alkilsulfamoil halidom (R3R60NSO2V1, gdje V1 predstavlja halid).
[image]
Slijedeće reakcijske sheme za pripravljanje određenih specifičnih spojeva u skladu s predloženim izumom prikazuju jedan ili više gornjih općih pristupa sintezi, koji su opisani u više pojedinosti.
Shema F zbirno prikazuje pristup za pripravljanje spojeva formule 1 u kojoj A predstavlja R1SO2NH-, X je -CH2-ili -OCH2-, i Y je 2-imidazolin.
[image]
Spojevi 21 se obrade za uvođenje skupine -CN. Ako X predstavlja -CH2-, R70 je X-Cl, i postupak uključuje reakciju spoja 21 sa cijanidnim ionom (0,5 do 3, ponajprije 1 do 2 mola na mol spoja 21) kao što je natrijev cijanid, kalijev cijanid, i slično, u inertnom organskom otapalu kao što je dimetilformamid, etanol, dioksan i tako dalje. Reakcija se može pospješiti daljnjim uključenjem katalizatora kao što je natrijev jodid, kalijev jodid, litijev jodid, i slično. Reakcija se provodi pri temperaturi od pribl. 60 do 90°C, ponajprije 70 do 90°C, tijekom 1 do 24 sata, ponajprije 3 do 12 sati, obično u atmosferi inertnog plina kao dušika, argona i slično. Dobiveni proizvod se izolira hlađenjem reakcijske smjese na sobnu temperaturu i miješanjem reakcijske smjese s 1 do 20, ponajprije 5 do 10 puta većom količinom eterskog otapala kao što je dietil eter, dimetoksietan, dioksan, tetrahidro-furan, i slično. Dobiveni proizvod, spoj 22, se zatim ispere sa zasićenom otopinom soli kao što je zasićena otopina natrijevog klorida.
Ako X predstavlja -OCH2- i R70 je -OH, skupinu CN se može uvesti obradom spoja 21 s haloacetonitrilom, kao što je npr. BrCH2CN, ili sa cijanometil tosilatom u prisutnosti jake baze kao što je natrijev hidrid, NaN(TMS)2 ili KOtBu i slično i prikladnom organskom otapalu kao što je dimetil-formamid, dioksan, terahidrofuran i slično. Obično se koristi pribl. 0,5 do 3, ponajprije 1 do 2 mola haloaceto-nitrila na jedan mol spoja 21. Reakcija se provodi dodatkom hidrida u otapalo ohlađeno na ledenoj kupelji i zatim se zagrije na sobnu temperaturu. Zatim se spoj 21 doda u otapalo ohlađeno na ledenoj kupelji. Reakciju se provodi otprilike od 1 do 24 sata, ponajprije 3 do 12 sati. Zatim se skupi dobiveni proizvod, spoj 22.
U alternativnoj izvedbi, gdje X predstavlja -OCH2- i R je -OH, skupinu CN se može uvesti obradom spoja 21 s haloacetonitrilom, kao što je npr. BrCH2CN, u prisutnosti Cs2CO3, K2CO3, i slično, u metiletil ketonu, acetonu itd. Obično se koristi pribl. 1 do 4, ponajprije 2 do 3 mola Cs2CO3 na jedan mol spoja 21 i pribl. 0,3 do 3, ponajprije 1 do 2 mola haloacetonitrila na jedan mol spoja 21. Reakciju se provodi od pribl. 1 do 24 sata, ponajprije 2 do 6 sati. Zatim se skupi dobiveni proizvod, spoj 22.
Zatim se spoj 22 reducira, tj. hidrogenira, čime se od ni tro skupine dobije amino skupinu. Na primjer, jedan pristup je taj da se spoj 22 hidrogenira u inertnom otapalu kao što je etil acetat, metanol, etanol i slično, s prikladnim heterogenim katalizatorom, na primjer paladijem na ugljenu, oksidom platine, ili rodija na aluminiju, čime se dobije spoj 23. Na primjer, za svaki gram spoja 22, dodaje se od 0,01 do 0,1 g, ponajprije pribl. 0,05 g 10%-tnog paladija na ugljenu kao katalizatora, i smjesu se hidrogenira pod tlakom od pribl. 30 do 60 psi, ponajprije pribl. 40 do 50 psi. Reakcijsu se provodi pri temperaturi od pribl. 0 do 50°C, ponajprije pri pribl. 25°C, tijekom pribl. 24 do 72 sata, ponajprije pribl. 42 sata. Alternativno, hidrogeniranje se može provesti upotrebom kositar(II) klorida u etanolu i etil acetatu. Obično se upotrebljava pribl. 1 do 5, ponajprije 3 do 4 mola kositar(II) klorida na jedan mol spoja 22. Reakciju se provodi pri temperaturi od pribl. 20 do 90°C, ponajprije pri pribl. 60 do 70°C, tijekom pribl. 24 do 72 sata, ponajprije pribl. 24 do 49 sati. Nakon hidrogeniranja s kositar(II) kloridom reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i pomiješa s inertnim organskim otapalom kao što je etil acetat. Reakcijsku smjesu se neutralizira dodatkom odgovarajuće baze kao što je natrijev bikarbonat.
Reakcijski proizvod bilo kojeg od gornjih postupaka može se izolirati na uobičajen način i smjesu se podvrgne kromatografiji na silika gelu, ispirući s prikladnim otapalom kao što je metilen klorid ili njegova mješavina sa, na primjer, 5 do 20% metanola u metilen kloridu.
Gornji spoj 23 se zatim obradi tako da se dobije alkilsulfonamid (spoj 24). Taj krajnji spoj 23 sjedini se s odgovarajućim alkilsulf onil halidom kao što je alkil-sulfonil klorid u inertnom organskom otapalu, kao što je piridin, diklormetan, s bazom, kao što je trietilamin, i slično. Obično se koristi pribl. 1 do 3, ponajprije 1,5 do 2 mola alkilsulf onil halida na 1 mol spoja 23. Reakciju se provodi pri temperaturi od pribl. -10 do 50°C, ponajprije pri pribl. 0 do 10°C, tijekom pribl. 4 do 24 sata, ponajprije pribl. 6 do 8 sati. Reakcijsku smjesu se obradi tako da neizreagirni alkilsulfonil klorid hidrolizira, na primjer, dodatkom dovoljne količine vode i zagrijavanjem reakcijske smjese na sobnu temperaturu. Zatim se reakcijsku smjesu zakiseli na pH pribl. 1 do 3, ponajprije 1, dodatkom odgovarajuće kiseline kao što je solna kiselina. Dobiveni proizvod kao kruta tvar, spoj 24, se osuši na uobičajeni način.
Gornji spoj 24 obradi se tako da se uvede 2-imidazolinsku skupinu. U tu svrhu krajnji spoj 24 najprije se obradi tako da se dobije imidatnu funkcionalnu skupinu. Spoj 24 se suspendira u inertnom organskom otapalu kao što je metiln klorid i doda se pribl. 1 do 4, ponajprije 2 do 3 mola etanola na jedan mol spoja 24 i zatim se reakcijsku smjesu ohladi na -10 do 50°C, ponajprije na pribl. 0 do 10°C. U smjesu se uvodi mineralnu kiselinu, kao što je bezvodna plinovita HCl, do potpunog zasićenja smjese, što traje pribl. 20 do 60, obično 25 do 35 minuta. Reakcijsku smjesu se miješa pribl. 30 minuta do 5 sati, ponajprije 1 do 2 sata, a zatim se temperaturu pusti da dosegne sobnu temperaturu i reakcijsku smjesu se miješa 6 do 24, ponajprije 10 do 12 sati. Spoj 25 se dobije isparavanjem otapala i dodatkom inertnog organskog otapala kao što je metilen klorid i zatim isparavanjem.
2-imidazolinsku skupinu dobije se kad se spoju 25 doda pribl. 1 do 2, ponajprije 1,2 do 1,5 mola 1,2-diaminoetana (etilendiamina) po molu spoja 25. Reakciju se provodi u prikladnom organskom otapalu kao što je alkohol, npr. metanol, pri temperaturi od pribl. 20 do 50°C, ponajprije pribl. 20 do 30°C, tijekom pribl. 4 do 24 sata, ponajprije pribl. 10 do 20 sati, u atmosferi inertnog plina kao što je dušik, argon i slično. Otapalo se odstrani isparavanjem i zatim se reakcijski proizvod obradi s jakom bazom kao što je amonijev hidroksid da se oslobodi sol. Dobiveni spoj 26 se zatim izolira isparavanjem nekog inertnog organskog otapala kao što je metanol, metilen klorid i slično.
Alternativno, spoj 26 se može dobiti izravno iz spoja 24 obradom s etilen diaminom i trimetilaluminijem (Wentland, et al., gore).
Shema G zbirno prikazuje pripravljanje spojeva formule 1 u kojoj A predstavlja R1SO2NH-, X je -CH2- i Y je 4-imidazol.
[image]
Spoj 24, proizveden kako je gore opisano, obradi se tako da se cijano skupinu pretvori u aldehid. To se može izvršiti, na primjer, tako da se spoj 24 sjedini s prikladnim redukcijskim sredstvom kao što je DIBAL, litijev trietilaluminijev hidrid i slično. Spoj 24 se suspendira u inertnom organskom otapalu kao što je etersko otapalo, npr. dietil eter, dimetoksietan, dioksan, tetrahidrofuran, i slično. Reakcijsku smjesu se ohladi na pribl. -10 do 50°C, ponajprije na pribl. 0 do 10°C i doda se pribl. 3 do 7, ponajprije 4 do 5 molova DIBAL-a po molu spoja 24. Reakcijsku smjesu se miješa pribl. 30 minuta do 3 sata, ponajprije 1 do 2 sata, i zatim se suvišak DIBAL-a razgradi dodatkom suviška metanola ili sličnog. Otapalo se ispari i dobiveni proizvod, spoj 27, se podvrgne neutralizaciji dodatkom inertnog organskog otapala kao što je etil acetat i kiseline kao što je solna kiselina do pH pribl. 1 do 2, ponajprije 1. Reakcijski proizvod se ekstrahira s prikladnim organskim otapalom kao što je etil acetat, ispere sa zasićenom otopinom soli kao što je zasićena otopina natrijevog klorida i osuši, čime se dobije spoj 27.
Aldehidnu funkcionalnu skupinu spoja 27 se najprije pretvori u dihidrooksazol (Buchi, et al., gore) tako da se spoj 27 otopi u inertnom organskom otapalu, kao što je alkohol, npr. etanol, metanol, i slično, i doda se pribl. 1 do 3, ponajprije pribl. 1 do 1,5 mola odgovarajućeg izocijanida, kao što je tosil metil izocijanid, i slično, po molu spoja 27, zatim se doda pribl. 0,05 do 0,5, ponajprije 0,1 do 0,2 mola cijanidnog iona, kao što je natrijev cijanid, kalijev cijanid, i slično. Reakcijsku smjese se miješa pri temperaturi pribl. 20 do 30°C, ponajprije 20 do 25°C, tijekom perioda od pribl. 6 do 24 sata, ponajprije 10 do 12 sati, u atmosferi inertnog plina kao što je dušik, argon i slično. Reakcijsku smjesu se profiltrira i dehidroksazolni proizvod, spoj 28 se osuši.
Željeni 4-imidazolni proizvod, spoj 29, dobiven je od spoja 28 obradom s amonijem. Reakciju se obično provodi u hermetički zatvorenoj posudi. Spoj 28 se suspendira u pribl. 10 do 20, ponajprije 10 do 15 molova amonija po molu spoja 28 i u inertnom organskom otapalu, na primjer alkoholu kao što je izopropilni alkohol, metanol, etanol i slično. Reakcijsku smjesu se miješa pri temperaturi od pribl. 80 do 120°C, ponajprije pribl. 90 do 100°C, tijekom perioda od pribl. 3 do 8 sati, ponajprije 4 do 6 sati. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i začepijenu posudu se otvori. Otapalo se odstrani isparavanjem i dobiveni proizvod, spoj 29, se očisti kromatografijom.
Alternativni postupak za uvođenje 4-imidazolne skupine u spojeve formule 1 u kojoj A predstavlja R1SO2NH-, X je
-CH2-, ili -OCH2- i Y je 4-imidazol, zbirno je prikazan u shemi H:
[image]
Ovim postupkom gornji spoj 21 prevede se u bromidni spoj 30 na uobičajen način, kao što je reakcija spoja 21 s litijevim bromidom (J. Am. Chem, Soc. (1955) 77 : 4903). Jaka baza kao što je na primjer n-alkil litij, npr. n-butil litij, pomiješa se u suvišku s 2- (t-butildimetilsilil) -1-(N,N-dimetilsulfamoil) imidazolom (Ngochindo, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. (1990) 1945) (pribl. 0,5 do 2,0, ponajprije pribl. 0,8 do 1,2 mola po molu spoja 21) u prikladnom inertnom organskom otapalu, npr. tetrahidro-furaivu, dietil eteru, dimetoksietanu, dioksanu i slično. Gornju smjesu se ohladi na temperaturu od pribl. -50 do -100°C, ponajprije na pribl. -78°C, i doda se spoj 30. Reakcijsku smjesu se miješa od pribl. 6 do 24, ponajprije pribl. 10 do 12 sati, tijekom kojeg vremena se pusti da temperatura poraste na sobnu temperaturu. Dobiveni proizvod, spoj 31, se podvrgne temeljitom ispiranju s inertnim organskim otapalima i zatim s otopinom soli i zatim kromatografiji na stupcu upotrebom prikladnog sistema otapala kao što je na primjer etil acetat/heksanm heksan i slično.
Spoj 31 se obradi tako da se nitro skupinu prevede u amino skupinu spoja 32 na poznat način koji je opisan gore u shemi F za pretvorbu spoja 22 u spoj 23. Željeni proizvod, spoj 33, se dobije tijekom nastanka alkilsulfon-amidne skupine, koju se dobije na sličan način kako je gore opisano u shemi F za pretvorbu spoja 23 u spoj 24. Zaštitne skupine u spoju 32 se odstrane tijekom postupka kisele obrade.
Alternativni postupak za uvođenje 4-imidazolne skupine u spojeve formule 1, gdje A predstavlja R1SO2NH-, X je -OCH2- i Y je 4-imidazol, zbirno je prikazan u shemi I:
[image]
[image]
Spoj 34, 3-nitrofenol, sjedini se s (1-tritil-1H-imidazol-4-il) -metanolom, proizvedenim reakcijom (1H-imidazol-4-il)- metanola s tritil (Tr) kloridom. Reakciju se provodi u inertnom organskom otapalu kao što je etersko otapalo, npr. tetrahidrofuran, dietil eter, dimetoksietan, dioksan i slično u prisutnosti DEAD (dietil azodikarboksilata) i trifenil fosfina (Mitsunobu, Synthesis (1981) 1) . Reakcijsu se obično provodi upotrebom 2 mola DEAD-a i 2 mola trifenil fosfina na jedan mol spoja 34. Reakcijsku smjesu se miješa pribl. 1 do 72 sata, ponajprije 2 do 24 sata pri temperaturi od pribl. -10 do 60°C, ponajprije 20 do 30°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i dobiveni proizvod, spoj 35, se očisti kromatografijom.
Nitro skupinu spoja 35 prevede se u amino skupinu da se dobije spoj 36, na isti način kako je opisano gore u shemi F za pretvorbu spoja 22 u spoj 23. Spoj 37 se dobije na sličan način kako je opisano gore u shemi F za pretvorbu spoja 23 u spoj 24. Željeni proizvod, spoj 38, dobije se hidrolizom tritilne skupine u spoju 37 na uobičajen način, kao što je obrada s razrijeđenom anorganskom kiselinom, kao što je solna kiselina, u inertnom organskom otapalu kao što je acetonitril.
Shema J zbirno prikazuje postupak za pripravi jan je spojeva formule 1 u kojoj da A predstavlja R1SO2NH-, X je -NH- i Y je 2-imidazolin.
[image]
Spoj 39 se pod blagim uvjetima obradi tako da se prevede jednu od nitro skupina u amino skupinu spoja 40. U tu svrhu spoj 39 reagira s blagim redukcijskim sredstvom, kao što je na primjer natrijev ditionit, amonijev sulfid, natrijev sulfid i slično. Reakciju se općenito provodi u vodenom organskom otapalu, kao što je mješavina alkohola (metanol, etanol, itd.) i vode, pri čemu je voda prisutna količinom od 20 do 80 vol. %. Spoj 41 se dobije iz spoja 40 na isti način kako je opisano gore u shemi F za pretvorbu spoja 23 u spoj 24. Nitro skupinu spoja 41 prevede se u amino skupinu, čime se dobije spoj 42 na isti način kako je opisano u shemi F za pretvorbu spoja 22 u spoj 23. Željeni proizvod, spoj 43, dobije se obradom spoja 42 s 2-klor-imidazolinom, pri čemu se sjedinjuje 2 do 5 molova 2-klor-imidazolina s jednim molom spoja 42 u inertnom organskom otapalu kao alkoholu, npr. metanolu, etanolu, izopropanolu i slično. Reakcijsku smjesu se miješa pribl. 0,5 do 48 sati, ponajprije pribl. 1 do 24 sata pri temperaturi od pribl. 0 do 100°C, ponajprije pribl. 25 do 80°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i dobiveni proizvod, spoj 43, se očisti kromatografijom.
Kao što se vidi, gornja shema J prikladna je ponajprije za pripravljanje gornjih spojeva u kojima R5 i R7 predstavljaju H, a R4 i R6 su različiti od H. Drugi postupak za pripravljanje spojeva u kojima su R4 i R6 različiti od H prikazan je u shemi K.
[image]
Spoj 44 se obradi s difenilfosforil azidom i trietil aminom, kao što je trietil amin, u t-butanolu (vidi, na primjer, Yamada, et al. , J. M, Chem. Soc. (1972) 94:6203) da se skupinu karboksilne kiseline prevede u t-butil karbamatni spoj 45. Hidrolizu spoja 45, da se dobije spoj 46, provodi se dodatkom kiseline kao što je trifluoroctena kiselina, solna kiselina, i slično (vidi na primjer, Stahl, et al., J.Org.Chem. (1978) 43:2285). Amino skupinu u spoju 46 pretvori se u supstituent klora spoja 47 reakcijom spoja 46 s t-butil nitrilom u inertnom organskom otapalu kao što je acetonitril, tetrahidrofuran, i slično, u prisutnosti bakar(II) klorida (vidi, na primjer, Doyle, et al. , J.Org. Chem. (1977) 42:2426) . Preostali dio sinteze, da se spoj 42 prevede u derivat 2-imidazola, provodi se kako je prikazano u gornjoj shemi J.
Drugi pristup spojevima, gdje su R4 i R6 različiti od H, ili gdje su R6 i R7 različit od H, prikazan je u shemi L.
[image]
Spoj 48 obradi se, na uobičajen način, da se dobije amid (spoj 49) , kao što je reakcija s kiselinskim anhidridom, npr. octenim anhidridom, propionskim anhidridom ili slično. Spoj 49 se zatim obradi tako da se uvede ni tro skupinu kao u spoju 50. U tu svrhu spoj 49 se obradi s dušičnom kiselinom na uobičajen način (Chem. Ber. (1916) 4^:622) . Amid se hidrolizira u skladu sa standardnim uvjetima, kao što je vodena mineralna kiselina, npr. sumporna kiselina, u prisutnosti alkohola, kao što je npr. metanol, etanol, i tako dalje, čime se dobije spoj 51, koji se zatim obradi tako da se odstrani amino skupinu i dobije spoj 52. U tu svrhu spoj 51 se sjedini s t-butil nitrilom, izopentil nitritom, benzil nitritom ili slično, u inertnom organskom otapalu, kao što je dimetilformamid, dioksan, tetrahidrofuran i slično, u skladu s uobičajenim postupcima (vidi, na primjer, Doyle, et al., J.Org.Chem. (1977) 42:3494). Preostali dio sinteze sa ciljem pretvorbe spoja 52 u derivat 2-imidazolina provodi se kako je prikazano u gornjoj shemi J.
Spoj formule 1, u kojoj se R2 i R7 mogu uzeti zajedno tako da tvore alkilenski ili alkenilen koji ima 2 do 3 ugljikova atoma u petero- ili šesteročlanom prstenu, može se proizvesti po slijedećim reakcijskim shemama. U tu svrhu spoj u kojem X predstavlja -CH2- i Y je 2-imidazolin, spoj 53, reagira s R1SO2V, gdje V predstavlja halogen, u prisutnosti jake baze, kao što je NaN(TMS)2 (TMS = trimetilsilil) da se dobije spoj 54. Posljednji spoj se pretvara u spoj 55 u prisutnosti redukcijskog sredstva kao što je litij aluminijev hidrid (LAH), litijev borhidrid, bor-metil sulfidni kompleks, i slično. Spoj 55 se obradi tako da se uvede brom upotrebom, na primjer, ugljikovog tetrabromida i trifenil fosfina (Ph3P) ili fosfornog tribromida i piridina, da se dobije spoj 56, koji se pretvara u spoj 57 u prisutnosti cijanidnog iona, npr. natrijevog cijanida, kalijevog cijanida, i slično. Spoj 58 može se proizvesti iz spoja 57 primjenom gornje sheme B. Reakcijska shema prikazana je dalje shemom M.
[image]
Za one spojeve u kojima X predstavlja -NH- i Y je 2-imidazolin, spoj 59 se dobije s R1SO2V, gdje V predstavlja halogen, u prisutnosti jake baze, kao što je NaN(TMS)2 (TMS = trimetilsilil) , čime se dobije spoj 60. Posljednji spoj se prevodi u spoj 61 u prisutnosti redukcijskog sredstva kao što je vodik i dioksid platine, vodik i paladij na ugljenu, željezo u octenoj kiselini, kositar(II) klorid, titnov(III) klorid, i slično. Spoj 62 se može proizvesti iz spoja 61 primjenom gornje sheme D. Reakcijska shema prikazana je dalje shemom N.
[image]
Za one spojeve u kojima X predstavlja -OCH3- i Y je 2-imidazolin, spoj 62 reagira s R1SO2V, gdje V predstavlja halogen, u prisutnosti jake baze kao što je NaN(TMS)2 (TMS = trimetilsilil), LiN(TMS)2, LDA (litijev diizopropilamid), NaH, i slično, čime se dobije spoj 64. Posljednji spoj se prevodi u spoj 65 u prisutnosti sredstva za hidrolizu, kao što je piridin (Pyr), hidroklorid (Grates, et al., JACS (1963) 7£:1380), TMSI (Jung, et al., JOC (1977) 42:3761), BBr3 i tako dalje. Spoj 66 može se proizvesti iz spoja 65 obradom s bromcijanometanom u prisutnosti jake baze kao što je NaN(TMS)2, LiN(TMS)2, LDA, NaH, i slično. Spoj 67 dobiven je iz spoja 66 primjenom gornje sheme B. Reacijska shema prikazana u nastavku je shema O. R41 je niži alkil, npr. metil.
[image]
Spojevi formule 1, u kojima X predstavlja -NH- i Y je 2-oksazolin ili tiazolin, mogu se proizvesti sukladno shemi P. Spoj 70 proizvede se po shemi J, koji se zatim sjedini sa ClCH2CH2CNO, da se dobije spoj 71. Spoj 71 se obradi tako da se ciklizira i oblikuje 2-oksazolinski prsten u spoju 72. To se može izvršiti tako da se spoj 71 obradi s kalijevim fluoridom i aluminijevim oksidom u acetonitrilu ili grijanjem vodene otopine spoja 71. Taj tip reakcije opisali su Wang, et al. , Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1994) 19: 2317. Reakcija je zbirno prikazana u shemi P.
[image]
Za one spojeve u kojima A predstavlja R1R3NCONR - i X je -CH2- ili -OCH2-, može se primijeniti slijedeću ilustrativnu shema R. Amino skupina u prekurzorskom spoju reagira s odgovarajućim cijanatom alkalijskog metala, na primjer s kalijevim cijanatom, u vodenoj kiseloj otopini, da se dobije urea skupinu. Zatim se, kao u postupku prikazanom u shemi B, cijano skupinu pretvori u imidnu funkcionalnu skupinu, koju se kondenzira s 1,2-diamino-etanom, čime se dobije 2-imidazolinsku skupinu.
[image]
Slijedeća shema S može se primijeniti za sintezu spojeva prema izumu u kojima A predstavlja CH3SO2NH, X je
-OCH2-, Y je 2-imidazolin, R4 je CH3, R5 je H, R6 je H, R7 je halo (ponajprije klor, brom ili jod).
[image]
Željeni proizvod dobiven je preko intermedijata 4-halo-3-amino-o-krezola, (2-metil-3-amino-4-halofenoksi)-acetonitrila, i N-(6-halo-3-cijanometoksi-2-metilfenil)-metansulfonamida. Da se dobije intermedijat 4-halo-3-amino-o-krezol, vrši se halogeniranje 3-amino-o-krezola upotrebom izvora pozitivnog halogenog; na primjer, klora, npr. N-klor-sukcinimida , triklorizotricijanske kiseline, t.butil-hipoklorita, sulfuril klorida, i slično, najbolje N-klor-sukcinimida. Halogeniranje se provodi mi jesenjem u jakoj bezvodnoj kiselini, npr. metansulfonskoj kiselini, sumpornoj kiselini, trifluoroctenoj kiselini, i slično, najbolje u metansulfonskoj kiselini, pri temperaturi pribl. 0-50°C, najbolje pri temperaturi pribl. 5-12°C. Reakcijom halogeniranja dobije se smjesu željenog 4-halo-3-amino-o-krezola, izomernog 6-halo-3-amino-o-krezola i malu količinu 4,6-dihalo-3-amino-o-krezola. Reakcijsku smjesu učini lužnatom s otopinom amonijevog hidroksida pri povišenoj temperaturi (pribl. 50-80°C, najbolje pri pribl. 50-60°C) i željeni intermedijat se izolira filtracijom. To se može izvršiti dodatkom razrijeđenog amonijevog hidroksida u reakcijsku smjesu, ili dodatkom u rekacijsku smjesu razrijeđenog amonijevog hidroksida, ili ponajprije, tako da se najprije u reakcijsku smjesu doda vodu i zatim se doda koncentrirani amonijev hidroksid. U svakom slučaju, egzotermna priroda razredivanja i zatim neutralizacije kiseline uzrokuje da se srnejsa značajno zagrije. 4-halo izomer je jako kristaliničan i značajno manje topiv nego ostali proizvodi pri povišenoj temperaturi, što ima za posljedicu selektivnu kristalizaciju željenog intermedijata, 4-halo-3-amino-o-krezola, u čistom stanju. Po potrebi, daljnje čišćenje se može provesti prekristalizacijom iz vodenog izopropanola ili toluena, ili ponajprije jednostavnim grijanjem intermedijata do vrelišta u vodi i hlađenjem smjese na sobnu temperaturu, nakon čega se očišćeni intermedijat izolira filtracijom.
Očišćeni 4-halo-3-amino-o-krezolni intermedijat se zatim pretvori u (2-metil-3-amino-4-halofenoksi)aceto-nitrilni intermedijat, najprije grijanjem krezolnog intermedijata s otopinom alkoksida alkalijskog metala, ponajprije kalijevog terc.butoksida, u dipolarnom aprotonskom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon, dimetilsulfoksid ili njihova mješavina, i zatim reakcijom krezolnog intermedijata s cijanometil tosilatom u polarnom aprotonskom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon, dimetilsulfoksid ili njihova mješavina, pri temperaturi od pribl. 20°C. Smjesu se podijeli između organske (kao što je toluen ili etil acetat) i vodene faze, i vodenu fazu se ekstrahira s organskim otapalom kao što je toluen ili etil acetat. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s razrijeđenim NaOH i s vodom, i zatim zgusnu.
(2-metil-3-amino-4-halofenoksi)acetonitrilni intermedijat se zatim pretvori u N- (6-halo-3- cijano metoksi- 2-metilfenil)metansulfonamid. Metansulfonil klorid se doda k otopini (2-metil-3-amino-4-halofenoksi) acetonitrila u otapalu kao što je toluen ili etil acetat i smjesu se grije pri pribl. 40°C. Zatim se polako doda piridin. Dobivenu smjesu se ohladi i miješa. Smjesu se zatim podijeli između 1N solne kiseline i mješavine etil acetata i tetrahidro-furana. Organsku fazu se ispere s vodom, zatim se zgusne, što dovodi do kristalizacije N-(6-halo-3- cijano metoksi-2- metilfenil)metansulfonamida. Kristaliničan intermedijat se skupi, ispere s organskim otapalom kao što je toluen ili etil acetat i osuši. Taj se materijal može po potrebi prekristalizirati iz izopropanola.
Plinoviti klorovodik se provodi kroz suspenziju intermedijata N-(6-halo-3-cijanometoksi-2-metilfenil)metan-sulfonamida u mješavini diklormetana i etanola, pri čemu se temperaturu drži ispod pribl. 15°C. Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi,pri čemu se istaloži početno nastali imidat ester hidroklorid. Suvišak klorovodika se očisti iz reakcijske posude i dobivenu kašu se potpuno otopi dodatkom metanola.
Tu otopinu se zatim doda k otopini etilen diamina u metanolu, pri čemu se temperaturu drži ispod 25°C. Sol željenog proizvoda, N-[6-halo-3- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metoksi) -2-metil-fenil]metan-sulfonamid hidroklorid, istaloži se iz reakcijske smjese i očisti uobičajenim postupcima. Taj se materijal po potrebi može prekristalizirati iz izopropanol/vode.
Izolacija i čišćenje spojeva
Izolacija i čišćenje ovdje opisanih spojeva i intermedi jata može se provesti, po želji, bilo kojim prikladnim postupkom rastavljanja ili čišćenja kao što je na primjer filtracija, ekstrakcija, kristalizacija, kromatografija na stupcu, tankoslojna kromatografija, preparativna niskotlačna ili visokotlačna kromatografija, ili kombinacijom tih postupaka. Specifični prikazi prikladnih postupaka odvajanja i izolacije mogu se naći u primjerima datim u nastavku. Međutim, također se naravno mogu primijeniti i drugi ekvivalentni postupci odvajanja ili izolacije.
Specifične izvedbe spojeva u skladu s predloženim izumom
Niz prednosnih spojeva u skladu s predloženim izumom uključuje spojeve prikazane formulom 3, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
[image]
u kojoj i predstavlja 2-imidazolin, i
[image]
[image]
[image]
Drugi niz prednosnih spojeva u skladu s predloženim izumom uključuje spojeve koje prikazuje formula 4, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
[image]
pri čemu Yc predstavlja 2-imidazolin, i
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Drugi niz prednosnih spojeva u skladu s predloženim izumom uključuje spojeve formule 5, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Prednosni spojevi također uključuju slijedeće spojeve, ili ekvivalentne slobodne baze, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
[image]
[image]
[image]
Drugi niz posebno prednosnih spojeva uključuje:
(N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) fenil]-metansulfonamid) ;
(N[6-klor-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) -2-metilfenil]-metansulfonamid) ;
(N[6-brom-3- (4 , 5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) -2-metilfenil]-metansulfonamid) ;
N-(5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) -2-fluor-fenil) -metansulfonamid;
N-(3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) -2-fenil) -metansulf onamid ;
N-(3-(imidazol-2-ilidenamino) -2-metil-fenil) -metansulf onamid;
N-(5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil-fenil) -metansulfonamid;
N-(2-fluor-5-(1H-imidazol-4(5)-ilmetoksi)-fenil)-metansulfonamid;
N,N-dimetil-N'-(3-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-ilmetoksi)fenil)-sulfonamid hidroklorid;
(3-klor-1-metansulfonil-1H-indol-6-il)-imidazolidin-2-iliden-amin;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prednosni postupci
Ukratko, tipični spojevi formule 1 proizvedeni su u skladu sa slijedećim završnim stupnjevima:
1. Postupak za pripravijanje spoja formule 1 u kojoj A predstavlja R1SOSNH-, X je -CH2-, ili -OCH2- i Y je 2-imidazolin, uključuje reakciju spoja formule:
[image]
s 1,2-diaminoetanom.
2. Alternativno, postupak za pripravljanje spojeva formule 1 u kojoj A predstavlja R1SOsNH-, X je -CH2-, i Y je 2-imidazolin, uključuje reakciju spoja formule:
[image]
s amonijem.
3. Alternativno, postupak za pripravijanje spojeva formule 1 u kojoj A predstavlja R1SOsNH-, X je -CH2-, ili -OCH2- i Y je 4-imidazol, uključuje reakciju spoja formule:
[image]
s razrijeđenom anorganskom kiselinom.
4. Alternativno, postupak za pripravljanje spojeva formule 1 u kojoj A predstavlja R1SOsNH-, X je -CH2-, ili -OCH2- i Y je 4-imidazol, postupak uključuje reakciju spoja formule:
[image]
s razrijeđenom anorganskom kiselinom kao što je solna kiselina u inertnom organskom otapalu kao što je acetonitril.
5. Alternativno, postupak za pripravi janje spojeva formule 1 u kojoj A predstavlja R1SOsNH-, X je -NH-, i Y je 2-imidazolin, uključuje reakciju spoja formule:
[image]
s 2-klorimidazolinom.
6. Alternativno, postupak za pripravljanje spojeva formule 1 u kojoj se R2 i R7 mogu uzeti zajedno tako da tvore alkilen ili alkenilen koji ima od 2 do 3 ugljikova atoma u petero- ili šesteročlanom prstenu, uključuje reakciju spoja formule:
[image]
da se cijano skupinu pretvori u imidatnu funkcionalnu skupinu, koju se kondenzira s 1,2-diaminoetanom da se dobije 2-imidazolinsku skupinu.
7. Alternativno, postupak za pripravljanje spojeva formule 1 u kojoj X predstavlja -NH- i Y je 2-imidazolin, uključuje reakciju spoja formule:
[image]
s 2-haloimidazolinom čime se izravno dobije željeni spoj.
8. Alternativno, postupak za pripravljanje spojeva formule 1 u kojoj X predstavlja -OCH2- i Y je 2-imidazolin, uključuje reakciju spoja formule:
[image]
s 1,2-diaminoetanom da se dobije 2-imidazolinsku skupinu.
9. Alternativno, postupak za pripravijanje spojeva formule 1 u kojoj X predstavlja -NH- i Y je 2-oksazolin ili tiazolin uključuje reakciju spoja formule:
[image]
s kalijevim fluoridom i aluminijevim oksidom u acetonitrilu ili grijanje vodene otopine spoja 71.
10. Alternativno, postupak za pripravi j anje spojeva formule 1 u kojoj A predstavlja R1SOsNH-, X je -CH2-, ili -OCH2- i Y je 2-imidazolin, uključuje reakciju spoja formule:
[image]
s etilendiaminom i trimetilaluminijem.
Predloženi izum također uključuje intermedijate slijedećih formula, kako su ranije opisane:
[image]
i njihove soli, gdje X predstavlja -CH2-, ili -OCH2-, i R1, R4, R5, R6 i R7 su definirani kao u zahtjevu 1;
[image]
i njihove soli, gdje X predstavlja -CH2-, i R1, R4, R5, R6 i R su definirani kao u zahtjevu 1;
[image]
i njihove soli, gdje X predstavlja -CH2- ili -OCH2-, i R4, R5, R6 i R7 su definirani kao u zahtjevu 1;
[image]
i njihove soli, gdje su R1, R4, R5, R6 i R7 definirani kao u zahtjevu 1;
[image]
i njihove soli, gdje su R1, R4, R5, R6 i R7 definirani kao u zahtjevu 1;
[image]
i njihove soli, gdje su R1 , R4, R5, i R6 definirani kao u zahtjevu 1;
[image]
i njihove soli, gdje su R1, R4, R5, i R6 definirani kao u zahtjevu 1;
[image]
i njihove soli, gdje su R1, R4, R5 i R6 definirani kao u zahtjevu 1;
[image]
i njihove soli, gdje su R1, R4, R5, R6 i R7 definirani kao u zahtjevu 1;
[image]
gdje X predstavlja -CH2- ili -OCH2-, i R1, R4, R5, R6 i R7 su definirani kao u zahtjevu 1.
Soli spojeva predloženog izuma
Spojevi formule 1 mogu se prevesti u odgovarajuće kiselinske adicijske soli zbog prisutnosti tercijarnih dušikovih atoma.
Pretvorba se provodi obradom s najmanje stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline, kao npr. mineralne kiselina, npr. solne kiseline, bromovodične kiseline, sumporne kiseline, dušične kiseline, fosforne kiseline, i slično, i organskih kiselina, npr. octene kiseline, propionske kiseline, glikolne kiseline, piruvinske kiseline, oksalne kiseline, jabučne kiseline, malonske kiseline, sukcinske kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, limunske kiseline, benzojeve kiseline, cinaminske kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, p-toluensulfonske kiseline, salicilne kiseline, i slično. Tipično, slobodna baza se otopi u inertnom organskom otapalu kao što je dietil eter, etil acetat, kloroform, etanol, metanol, i slično, i doda se kiselinu u sličnom otapalu. Temperaturu se održava pri pribl. 0 do 50°C. Nastala sol se spontano istaloži ili se može izvući iz otopine s manje polarnim otapalom.
Kisele adicijske soli spojeva formule 1 mogu se pretvoriti u odgovarajuće slobodne baze obradom s najmanje stehiometri jskom količinom prikladne baze kao što su natrijev ili kalijev hidroksid, kalijev karbonat, natrijev bikarbonat, amonijak, i slično.
Upotrebljivost i davanje
Opća upotrebljivost
Nađeno je da spojevi formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli imaju dragocjena farmakološka svojstva, a standardnim laboratorijskim ispitivanjima posebno se je pokazalo da su oni selektivni alfa1A/1L-adrenoceptor agonisti. Prema tome ovi spojevi i farmaceutski prihvatljivi sastavi koji ih sadrže mogu se upotrijebiti za regulaciju fizioloških pojava koje su povezane s alfa1A/1L-adrenoceptor agonistima, kao što je liječenje urinarne inkontinencije (bez neželjenog sporednog učinka na krvni tlak u sisavaca), nazalne kongestije, prijapizma, depresije, anksioznosti, demencije, senilnosti, Alzheimerove deficijencije pažnje i spoznaje, i poremećaja uzimanja hrane kao što su debljina, bulimija i anoreksija.
Ispitivanja
Opća strategija za identifikaciju alf a1A/1L-adrenoceptor agonista
In vitro
Mogućnost za djelovanje u smislu alfa1A/1L-adrenoceptor agonista utvrđena je in vitro ispitivanjem mogućnosti i relativnog stvarnog djelovanja (u usporedbi prema norepinefrinu ili fenilefrinu) standardnih i novih spojeva u dodiru s trakicama izoliranim s grla zečjeg mjehura (alfa1D-adrenoceptor) i kako je ovdje opisano u primjeru 18.
In vivo
Standardni i novi spojevi koji selektivno kontraktiraju trakice grla zečjeg mjehura su zatim ispitani in vivo na anesteziranim ženkama zamoraca da se ocijeni uretralno djelovanje u uspredbi s učincima diastoličnog krvnog tlaka. Spojevi sa željenim djelovanjem na anesteziranim zamorcima ispitani su u budnim ženkama zamoraca koje su bile povezane s instrumentima za telemetrijsko mjerenje diastoličkog krvnog tlaka i pretvornikom s ravnim kalibrom za mjerenje uretralnog naprezanja, kako je ovdje definirano u primjeru 18.
Općenito o davanju
U primjeni spojeva predloženog izuma za liječenje gore navedenih bolesnih stanja, davanje aktivnih spojeva i ovdje opisanih soli može se izvršiti na bilo koji od prihvaćenih načina davanja alfa-adrenoceptor agonista. Može se primijeniti bilo koji farmaceutski prihvatljiv način davanja, bilo enteralni ili parenteralni, a oblici doziranja mogu uključiti svaki prikladan kruti, polukruti, tekući, vaporizirani ili plinoviti oblik doziranja, kao što su na primjer tablete, čepići, pilule, kapsule, puderi, tekućine, otopine, napici, suspenzije, emulzije, aerosoli, sprejevi, i slično, ponajprije u jediničnim oblicima doziranja prikladnim za jednostruko ili višestruko davanje točne doze, ili u oblicima doziranja za trajno ili kontrolirano oslobađanje za produljeno davanje spoja prehodno određenom brzinom. Pri upotrebi u terapiji spoj predloženog izuma može se dati kao sirov kemijski proizvod, ali općenito se daje prednost davanju predloženog spoja kao aktivne tvari u farmaceutskom sastavu ili u formulaciji. Količina aktivnog spoja koja se daje ovisi naravno o stanju koje se liječi, subjektu koji se liječi, težini napada, načinu davanja i procjeni nadležnog liječnika ili veterinara. Međutim, učinkovita količina tipično je u rasponu od 0,15 do 1,5 mg/kg/dnevno, ponajprije od 0,35 do 0,70 mg/kg/dnevno. Za prosječnog čovjeka teškog 70 kg to će biti količina od 10 do 100 mg dnevno ili ponajprije 25 do 50 mg/dnevno.
Izum nadalje osigurava farmaceutski sastav ili formulaciju koja sadrži spoj prema izumu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili njegov derivat zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, i po potrebi druge terapeutske i/ili profilaktičke sastojke. Nosač (nosači) mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan s drugim sastojcima sastava ili formulacije i ne smije biti štetan za primaoca. Sastav tipično uključuje uobičajen farmaceutski nosač ili pomoćnu tvar i aktivan spoj formule 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, a dodatno može uključiti i druga medicinska sredstva, farmaceutska sredstva, nosače, pomoćne tvari i slično.
Farmaceutski sastavi ili formulacije uključuju one koji su prikladni za oralno, nazalno, pulmonalno, površinsko (uključiv na usta ili sub-lingualno), rektalno, vaginalno ili parenteralno (uključiv intratekalno, intraarterijski, intramuskularno, subjutano i intravensko) davanje ili u obliku prikladnom za davanje inhalacijom ili insuflacijom.
Spojevi izuma, zajedno s uobičajenim pomoćnim tvarima, nosačem, ili sredstvom za razređivanje, mogu se tako dovesti u oblik farmaceutskih sastava i njihovih jediničnih doziranja, i u tom obliku se mogu upotrijebiti kao kruti oblici, kao što su tablete ili punjene kapsule, ili tekući oblici kao otopine, suspenzije, emulzije, napici, ili time punjene kapsule, sve za oralnu upotrebu, u obliku čepića za rektalno davanje, ili u obliku injekcijskih otopina za parenteralnu (uključiv subkutanu) upotrebu. Takovi farmaceutski sastavi i njihovi jedinični oblici doziranja mogu sadržavati uobičajene sastojke u uobičajenim omjerima, sa ili bez dodatnih aktivnih spojeva ili aktivnih tvari, i također jedinični oblici doziranja mogu sadržavati bilo koju prikladnu učinkovitu količinu aktivnog sastojka zajedno sa željenim dnevnim rasponom doziranja koji će se primijeniti. S tim u skladu, prikladni tipični jedinični oblici doziranja su formulacije koje sadrže jedan (1) miligram aktivne tvari ili, šire, od 0,01 do 1 stotinke (100 miligrama) po tableti.
Spojevi predloženog izuma mogu se dati u širokom rasponu u oralnim i parenteralnim oblicima doziranja. Stručnjaku je očigledno da slijedeći oblici doziranja kao aktivnu tvar mogu sadržavati spoj prema izumu ili farmaceutski prihvatljivu sol spoja prema izumu.
Kruti oblici pripravaka uključuju pudere, tablete, pilule, kapsule, kasete, čepiće i granule za dispergiranje. Kruti nosač može biti jedna ili više tvari koje mogu djelovati kao razredivači, sredstva za poboljšanje okusa i mirisa, sredstva za pospješivanje otapanja, lubrikanti, emulgatori, veziva, konzervansi, sredstva za dezintegraciju tableta, ili materijal za kapsuliranje.
U puderima nosač je fino usitnjena kruta tvar koja je pomiješana s fino usitnjenom aktivnom tvari.
U tabletama aktivna komponenta pomiješana je s nosačem koji ima neohodno vezno svojstvo u prikladnim omjerima i sprešana u željeni oblik željene veličine.
Puderi i tablete ponajprije sadrže od 0,5% do 95% aktivnog spoja. Prikladni nosači uključuju magnezijev karbonat, magnezijev stearat, talk, šećer, glukozu, saharozu, laktozu, pektin, dekstrin, škrob, želatinu, manitol, celulozu, metilcelulozu, natrij karboksimetil-celulozu, natrij saharin, natrij kroskarmelozu, vosak niskog tališta, kakao maslac, i slično. S pojmom "pripravak" želi se obuhvatiti formulaciju aktivne tvari aktivnog spoja s materijalom za kapsuliranje kao nosačem koji predstavlja kapsulu u kojoj se nalazi aktivna tvar, sa ili bez nosača, koja okružena s nosačem i koji se tako nalazi zajedno s njom. Slično su uključene kešete i pastile. Tablete, puderi, kapsule, pilule, kasete i pastile mogu postojati kao kruti oblici ta oralno davanje.
Za pripravljanje čepića najprije se rastali vosak niskog tališta, kao što je smjesa masnih kiselih glicerida ili kakao maslac, i zatim se aktivnu tvar homogeno dispergira miješanjem u toj talini. Rastaljenu homogenu smjesu se zatim izlije u kalupe uobičajene veličine, pusti se ohladiti da time stvrdne. Kao nosač također se mogu upotrijebiti polialkilen glikoli, na primjer propilen glikol.
Formulacije prikladne za vaginalno davanje mogu se izraditi kao pesari, tamponi, kreme, gelovi, paste, pjene ili sprejevi koji osim aktivne tvari sadrže i takove nosače koji su u struci smatraju prikladnim.
Tekući oblici pripravaka uključuju otopine, suspenzije i emulzije; prikladni nosači uključuju, na primjer, vodu, otopinu soli, vodenu dektrozu, glicerol, etanol i slično.
Spojevi prema predloženom izumu mogu se stoga formulirati za parenteralno davanje (npr. injekcijom, na primjer bolusnom injekcijom ili trajnom infuzijom) i mogu biti u jediničnim oblicima doziranja, u prethodno napunjenim bočicama, u malim volumenima za infizuju ili u posudama za višestruke doze s dodatkom konzervansa. Sastavi također mogu imati oblik suspenzija, otopina ili emulzija u ulju ili u vodenom vehiklu, i mogu sadržavati sredstva za formuliranje kao što su sredstva za pripravi jan je suspenzija, stabilizatore i/ili sredstva za dispergiranje. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku pudera dobivenog aseptičkom izolacijom sterilne krute tvari ili liofilizacijom iz otopine, za miješanje prije upotrebe s prikladnim vehiklom, npr. sterilnom vodom koja ne sadrži pirogene.
Vodene otopine prikladne za oralnu upotrebu mogu se pripraviti otapanjem aktivne tvari u vodi i dodatkom po želji, prikladnog bojila, začina, stabilizatora i sredstva za zgušnjavanje.
Vodene suspenzije prikladne za oralnu upotrebu mogu se pripraviti dispergiranjem fino usitnjene aktivne tvari u vodi s viskoznim materijalom, kao što je prirodna ili sintetička guma, smole, metilceluloza, natrijeva karboksi-metilceluloza i druga poznata sredstva za pripravljanje suspenzija.
Kruti oblici također uključuju pripravke manijenjene za prevođenju, neposredno prije upotrebe, u tekući oblik pripravka za oralno davanje. Takovi tekući oblici uključuju otopine, suspenzije i emulzije. Ti pripravci mogu sadržavati aktivnu tvar, bojilo, začine, stabilizatore, pufere, umjetne i prirodne zaslađivače, dispergnate, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za pospjesivanje otapanja i slično.
Za površinsko davanje na epidermij, spojevi prema izumu mogu se formulirati u pomasti, kreme, ili losione, ili u transdermalni flaster. Pomasti i kreme mogu se formulirati, na primjer, s vodenom ili uljnom osnovom uz dodatak prikladnog sredstva za zgušnjavanje i/ili sredstva za želiranje. Losioni se mogu formulirati s vodenom ili uljnom osnovom i općenito sadrže također jedan ili više emulgatora, stabilizatora, dispergatora, sredstava za suspendiranje, sredstava za zgušnjavanje ili bojila.
Formulacije prikladne za površinsko davanje u usta uključuju pastile koje sadrže aktivne tvari u mirišljavoj osnovi, obično saharozi i akaciji ili tragakantu; pastile koje sadrže aktivnu tvar u inertnoj osnovi kao što je želatina i glicerin ili saharoza i akacija; i sredstva za ispiranje ustiju koja sadrže aktivnu tvar u prikladnom tekućem nosaču.
Otopine, emulzije ili suspenzije apliciraju se izravno u nos na uobičajen način, na primjer kapanjem, pomoću pipete ili sprejem. Formulacije se mogu dati u obliku jednostruke doze ili višestrukog doziranja. U potonjem slučaju kapalice ili pipete, pacijent si sam može dozirati odgovarajući, prethodno određen volumen otopine ili suspenzije. U slučaju spreja, može se upotrijebiti, na primjer, pumpicu za odmjeravam je atomiziranog spreja. Prikladna tekuća sredstva uključuju vodu, propilen glikol i druge farmaceutski prihvatljive alkohole, sezamovo ili kikirikijevo ulje, i druga farmaceutski prihvatljiva biljna ulja. Općenito, aktivni spoj se daje kao vodena otopina za sprejiranje koncentracije od 0,0001 do 1,0, ponajprije od 0,025 do 0,10%.
Davanje u respriratorni trakt može se provesti s formulacijom aerosola u kojem se aktivna tvar nalazi u komprimiranom pakovanju s prikladnim potisnim sredstvom kao što je klorfluorugljik (CFC), na primjer diklordifluor-metan, triklorfluormetan ili diklortetrafluoretan, ugljikov dioksid ili drugi prikladan plin. Aerosol može obično sadržavati površinski aktivno sredstvo kao lecitin. Dozu lijeka može se kontrolirati u pomoću odmjernog ventila.
Alternativno aktivni sastojci se mogu dati u obliku suhog pudera, na primjer praskaste smjese spoja u prikladnoj praškastoj osnovi, kao što je laktoza, škrob, derivati škroba, kao hidroksipropil celuloza i polivinil-pirolidin (PVD). Obično praškasti nosač u nosu tvori gel. Praškasti sastav se može dati u jediničnom obliku kao na primjer u kapsulama ili u košuljicama od npr. želatine ili u puhanoj ambalaži iz koje se puder može dati pomoću inhalatora.
U formulacijama namijenjenim za davanje u respiratorni trakt, uključiv nazalne formulacije, spoj ima općenito malu veličinu čestica, na primjer reda veličine od 5 mikrona ili manju. Ta se veličina čestica može dobiti postupcima koji su dobro poznati u struci, na primjer mikronizacijom.
Farmaceutski sastavi ili formulacije su ponajprije u oblicima jediničnih doziranja. U takovom obliku pripravak je podijeljen na jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Jedinični oblik doziranja može biti pakirani pripravak, pri čemu pakiranje može sadržavati odijeljene količine pripravka, kao što su tablete, kapsule ili puderi, u bočicama ili mapulama. Također, jedinični oblik doziranja može biti u obliku same kapsule, tablete ili pastile, ili ih u svakom od tih oblika pakiranja može biti odgovarajući broj. Aktualne metode za pripravijanje takovih oblika doziranja su poznate ili su dostupne stručnjacima; vidi, na primjer, Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. izdanje, 1980.
PRIMJERI
Izum se dalje prikazuje pomoću slijedećih ilustrativnih primjera. Ako nije posebno navedeno drugačije, udjeli i postoci su maseni. Ako nije navedeno drugačije, temperature su navedene u Celzijevim stupnjevima. Ako nije posebno navedeno drugačije, svi reagenti su nabavljeni od tvrtke Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin. Slijedeći postupci pripravljanja i primjeri ilustriraju izum, ali im nije svrha ograničenje smisla izuma.
Primjer 1
Pripravljanje N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-fenil]-metan-sulfonamid hidroklorida
[image]
N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) fenil]-metan-sulfonamid hidroklorid
[image]
Natrijev hidrid (3,5 g, 60%) u mineralnom ulju se ispere s heksanom da se odstrani ulje i zatim se suspendira u 40 ml N,N- dimetilformamidu (DMF). Smjesu se ohladi na ledenoj kupelji i zatim se pomiješa, kap po kap, s otopinom od 8,0 g 3-aminofenola u 40 ml N,N-dimetilf ormamida. Nakon dodatka 3-aminofenola, ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa 14 sati pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ponovno ohladi na ledenoj kupelji i pomiješa s 9,2 g bromacetonitrila. Ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Smjesu se prelije u eter, ispere s vodom, osuši i ispari, čime se dobije 5,8 g (3-aminofenoksi)acetonitrila kao tamnog ulja.
[image]
(3-aminofenoksi) acetonitril (3,0 g) se otopi u 12 ml piridina, ohladi se na ledenoj kupelji, pomiješa se s 3,47 g metansulfonil klorida i miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se prelije u etil acetat, ispere sa solnom kiselinom, zatim s vodom, osuši i ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s etil acetat:heksanom (3:7), čime se dobije 3,0 g N-(3-cijano-metoksifenil)-metansulfonamida. Alikvot tog proizvoda kristalizira iz etil acetatrheksana, čime se dobije krutu tvar s talištem pri 91-92°C.
[image]
N-(3-cijanometoksifenil)-metansulfonamid (1 g) se otopi u mješavini od 20 ml kloroforma i 0,25 ml apsolutnog etanola (EtOH). Reakcijsku smjesu se ohladi na ledenoj kupelji i zasiti s plinovitim klorovodikom. Smjesu se pusti da polako dođe na sobnu temperaturu i miješa se 16 sati. Otapalo se ispari, nakon čega ostane 1,1 g 2-(3-metan- sulfoni laminofenoksi)-acetimidinska kiselina etil ester hidroklorida.
[image]
2-(3-metansulfonilaminofenoksi)-acetimidinska kiselina etil ester hidroklorid (0,8 g) se suspendira u 12 ml apsolutnog metanola (MeOH) i pomiješa se s 0,16 g etilen-diamina. Nakon 8 sati pri sobnoj temperaturi otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s metanol: diklormetan: amoni jevim hidroksidom (16:84:0,1). Pretvorbom u hidrokloridnu sol dodatkom 0,1 M solne kiseline dobije se 0,16 g N-[3- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) -fenil]-metansulfonamid hidroklorida, talište 183-187°C.
Primjer 1A
Pripravljanje N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-fenil]-metan-sulfonamid hidroklorid monohidrata
1. Pripravljanje (3-aminofenoksi)acetonitrila
[image]
K otopini kalijevog terc .butoksida (9,8 g) u 40 ml tetrahidrofuran/12 ml N.N-dimetilformamida doda se otopinu 3-aminofenola (10,0 g) u 16 ml tetrahidrofurana/4 ml N,N-dimetilformamida takovom brzinom da reakcijska temperatura ne prijeđe 25°C. Nakon 30 minuta k otopini fenoksida polako se doda otopinu cijanometil tosilata (17,5 g) u 12 ml tetrahidrofurana/4 ml N,N~dimetilformamida, pri čemu se temperaturu drži ispod 25°C. Dobivenu kašu se miješa 3 sata, i tada se TLC analizom potvrdi završetak reakcije. Sirov proizvod se podijeli između toluena (200 ml) i vode (200 ml), i vodenu fazu se ekstrahira s obrocima od 100 ml toluena. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s 1N NaOH i s vodom, zatim se zgusnu u ulje (16,0 g) . Sirov proizvod se izravno upotrebljava za slijedeći stupanj bez čišćenja.
2. Pripravljanje N-(3-cijanometoksifenil)metansulfonamida
[image]
K otopini sirovog (3-aminofenoksi)acetonitrila (pribl. 12,1 g) u toluenu (50 ml) doda se piridin (6,6 ml) i metansulfonil klorid (6,3 ml) pri 5°C i dobivenu smjesu se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 2 sata sirov proizvod se podijeli između 1N solne kiseline (100 ml) i etil acetata (100 ml) . Faze se odvoje i vodenu fazu se ekstrahira s etil acetatom (50 ml) . Sjedinjenu organsku otopinu se ispere s vodom, zatim se zgusne uz istovremenu zamjenu otapala s izopropanolom. Nakon hlađenja dobivene smjese na 5°C, skupi se bijeli kristaliničan proizvod, ispere se s hladnim izopropanolom i osuši, čime se dobije 12,14 g (iskorištenje 65,1% računato prema cijanometil tosilatu) N- (3-cijanometoksifenil)metansulfonamida (čistoće prema HPLC od 99,8%). Taj se materijal može po potrebi prekristalizirati iz izopropanola.
3. Pripravljanje N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metoksi) -fenil]-metansulfonamid hidroklorid monohidrata
[image]
Plinoviti klorovodik se provodi kroz suspenziju N-(3-ci janometoksif enil) metansulfonamida (10,0 g) u mješavini diklormetana (60 ml) i etanola (3,0 ml) 8 minuta (do zasićenja), pri čemu se temperaturu drži ispod 15°C. Dobivenu smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi, tijekom čega se iz kratkotrajne homogene otopine izluči intermedijarni imidat ester hidroklorid. Suvišak klorovodika se ispere iz reakcijske posude s dušikom i dobivenu kašu se potpuno otopi dodatkom metanola (60 ml) . Tu otopinu se zatim doda tijekom 15 minuta k otopini etilen diamina (2,85 ml, 2,56 g) u metanolu (20 ml), pri čemu se temperaturu drži ispod 25°C. Nakon 1 sata pomoću destilacije se otapalo zamijeni s 9:1 mješavinom izopropanola i vode (100 ml) . Nakon zgušnjavan ja smjese na pribl. 90 ml, dobivenu kašu se ohladi i kristaliničan proizvod se skupi. Nakon ispiranja s izopropanolom, krutu tvar se osuši, čime se dobije 11,97 g N-[3- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) fenil]-metansulfonamid hidroklorid monohidrata (iskorištenje 86,8%, prema HPLC čistoće 99,8%). Taj se materijal može po potrebi prekristalizirati iz 9:1 izopropanol/vode.
Primjer 1B
Pripravljanje etansulfonska kiselina [3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) fenil]-metansulfonamid hidroklorida (R = Et), propan-1-sulfonska kiselina [3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) fenil]-amid hidroklorida (R = n-Pr) i N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) fenil]-benzen-sulfonamid hidroklorida (R = C6H5)
[image]
Etansulfonska kiselina [3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) fenilj-amid hidroklorid (R = Et) , talište 155,7-157,7°C, proizveden je na isti način kako je opisano u primjeru 1, osim što je umjesto metansulfonil klorida upotrijebljen etansulfonil klorid.
Propan-1-sulfonska kiselina [3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) fenil]-amid hidroklorida (R = n-Pr) talište 12 9,3-132,9°C, proizveden je na isti način kako je opisano u primjeru 1, osim što je umjesto metansulfonil klorida upotrijebljen 1-propansulfonil klorid.
N-[3-(4 ,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)fenil]-benzensulfonamid hidroklorid (R = C6H5) talište 241,5-243,5°C, proizveden je na isti način kako je opisano u primjeru 1, osim što je umjesto metansulfonil klorida upotrijebljen benzensulfonil klorid.
Primjer 2
Pripravljanje N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) -2-etil-fenil]-metan-sulfonamid hidroklorida
[image]
N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) -2-metil-fenil]-metan-sulfonamid hidroklorid
[image]
4-metil-3-nitrofenol (5,0 g) (TCI America, Portland, OR) i 4,70 g bromacetonitrila otopi se u 30 ml 2-butanona; zatim se doda 13,5 g kalijevog karbonata i smjesu se miješa i grije 2 sata pri 70°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, prelije u etil acetat, ispere s vodom, i osuši, čime se dobije 6,1 g (4-metil-3-nitrofenoksi)-aceto-nitrila kao smeđeg ulja.
[image]
(4-metil-3-nitrofenoksi)-acetonitril (6,0 g) se otopi u 120 ml etil acetata i pomiješa se s 21,8 g kositar (II) klorid dihidrata; zatim se smjesu miješa 2 sata pri 70°C. Smjesu se ohladi, prelije u zasićenu otopinu natrijevog bikarbonata, ekstrahira s etil acetatom, osuši i ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s etil acetat: heksanom (7:3), čime se dobije (3-amino-4-metilfenoksi)-acetonitril.
[image]
(3-amino-4-metilfenoksi)-acetonitril (2,6 g) se otopi u 10 ml piridina, ohladi se na ledenoj kupelji i zatim se doda 2,2 9# g metansulfonil klorida. Reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri 5°C. Smjesu se prelije u etil acetat, ispere sa solnom kiselinom, zatim s vodom, osuši i ispari, čime se dobije 3,5 g N-(5-cijanometoksi-2-metilfenil)-metansulfonamida.
[image]
N- (5-cijanometoksi-2-metilfenil)-metansulfonamid (3,48 g) otopi se u mješavini od 70 ml diklormetana i 3,5 ml etanola. Reakcijsku smjesu se ohladi na ledenj kupelji, zasiti se s plinovitim klorovodikom (Matheson, Newark, CA) i pusti se da polako dođe na sobnu temperaturu i tako se drži 16 sati. Otapalo se odstrani, nakon čega ostame 5,2 g 2-(4-metil-3- metansulfonilaminofenoksi)acetimidna kiselina etil ester hidroklorida.
[image]
2- (4-metil-3-metansulfonilaminofenoksi) acetimidna kiselina etil ester hidroklorid (5,2 g) otopi se u 50 ml metanola. K toj mješavini doda se 1,05 g etilendiamina i smjesu se miješa 6 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari i ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s etil acetat rmetanol: izopropilaminom (92:5:3), čime se dobije 3,3 g proizvoda. Hidrokloridnu sol se dobije tako da se doda IM solnu kiselinu u eteru i proizvod se pristalizira iz metanol:etera (1:3), čime se dobije 3,3 g N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorida, talište 211°C.
Primjer 2A
Pripravljanje N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2-klor-fenilj-metansulfonamid hidroklorida, (R = Cl) i N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2-fluorfenil]-metansulfonamid hidroklorida (R = F)
[image]
N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2-klor-fenil]-metansulfonamid hidroklorid, (R = Cl) talište 228,2-228,5°C, proizveden je na isti način kako je opisano gore u primjeru 2, osim što je umjesto 4-metil-3-nitrofenola upotrijebljen 4-klor-3-nitrofenol.
N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2-fluor-fenil]-metansulfonamid hidroklorid, (R = F) talište 211,7-212,4°C, proizveden je na isti način kako je opisano gore u primjeru 2, osim što je umjesto 4-metil-3-nitrofenola upotrijebljen 4-fluor-3-nitrofenol, koji je proizveden metodom koju su opisali Meurs, et al. , Tetrahedron, (1991) 47:705.
Primjer 2B
Pripravljanje N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2-metil-fenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2-metil-fenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 236,7-237,3°C, proizveden je na isti način kako je opisano gore u primjeru 2, osim što je umjesto 4-metil-3-nitrofenola upotrijebljen 2-metil-3-nitrofenol.
Primjer 2C
Pripravljanje N-[6-klor-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metoksi) -2-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[6-klor-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorid
[image]
1. Pripravljanje 2,4-dinitro-3-metilanilina
2,4-dinitro-3-metilanilin proizveden je modificiranim opstupkom kojeg su opisali Meisenheimer, et al., Chem.Ber. (1906) ,39:2533. Smjesu od 2,6-dinitrotoluena (55,0 g) i hidroksilamin hidroklorida (55,0 g) miješa se u 1,4 1 etanola sve dok se dobije otopinu. U jednom obroku doda se 2N otopinu kalijevog hidroksida (550 ml) i dobivenu smjesu se pusti miješati još 24 sata. Doda se otpinu amonijevog klorida (71 g) u vodi (350 ml) i smjesu se miješa još jedan sat. Reakcijsku smjesu se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podijeli između etil acetata (750 ml) i 50% zasićene otopine natrijevog klorida (500 ml). Ekstrakt u etil acetatu se odvoji i osuši preko magnezijevog sulfata, Isparavanjem pod smanjenim tlakom dobije se sirov proizvod (52,6 g) koji se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu ispirući najprije s etil acetatrheksanom (1:3) i zatim s etil acetatrheksanom (1:2), čime se dobije 36,0 g proizvoda, talište 126,7-131,4°C.
2. Pripravljanje 3-klor-2,6-dinitrotoluena
Bakar (II) klorid (29,5 g) i suhi acetonitril (350 ml) stave se u trogrlu tikvicu od 1 1 s mješalicom, povratnim hladilom i sa cijevi za dovod dušika, i zagrije se na 60-65°C. U jednom obroku doda se t-butil nitril (32,6 ml), zatim se u gornju smjesu doda 2,4-dinitro-3-metilanilin (36,0 g). Smjesu se pusti miješati pri toj temperaturi još 15 minuta. Reakcijsku smjesu se ohladi i ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podijeli između etil etera (650 ml) i 6N otopine solne kiseline (650 ml) . Etersku otopinu se odvoji, ispere sa zasićenom otopinom natrijevog klorida (500 ml) , zatim se osuši preko magnezijevog sulfata da se dobije sirov proizvod. Sirov materijal se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu ispiranjem s etil eterom, čime se dobije 37,8 g žute krute tvari.
3. Pripravljanje 4-klor-2-metil-3-nitroanilina
Mješavinu od 3-klor-2,6-dinitrotoluena (18,0 g), cikloheksana (51 ml) i 10%-tnog paladija na ugljenu (4,5 g) u etanolu (350 ml) grije se 1,5 sata pod refluksom i u atmosferi dušika. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, profiltrira kroz celit, zatim se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u etil eteru i profiltrira kroz kratku silikatnu kolonu. Isparavanjem etera dobije se 14,8 g narančaste krute tvari.
4. Pripravljanje 4-klor-2-metil-3-nitrofenola
Kašu od 4-klor-2-metil-3-nitroanilina (20,9 g), vode (200 ml) i flurovodične kiseline (86 ml) grije se do ključanja do skoro potpunog otapanja i zatim se ohladi na 0-5°C. U gonju mješavinu doda se kap po kap otopinu natrijevog ni tri ta (8,11 g) u vodi (20 ml) i zatim se miješa na hladnom još 30 minuta. Talog diazonijeve soli se odfiltrira i ispere s malo hladne vode. Mokru diazonijevu sol se svu doda odjednom k vrućoj (100-120°C) mješavini vode (230 ml), koncentrirane sumporne kiseline (115 ml) i natrijevog sulfata (35 g), i pusti se miješati 4 sata. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i ekstrahira s etel eterom (700 ml u dva obroka). Sjedinjeni eterski ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog klorida i zatim se osuše preko magnezijevog klorida. Isparavanjem se dobije sirov proizvod (17,5 g), koji se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s metilen kloridom, čime se dobije 7,6 g žute krute tvari.
Fenol je također proizveden NCS kloriranjem 2-metil-3-nitrofenola na isti način kako su opisali Oberhauser, J.Org.Chem. (1997) 62:4504-4506, kako slijedi.
[image]
2-metil-3-nitrofenol (25,5 g), N-klorsukcinimid (44,5 g) i trifluormetansulfonska kiselina (50,0 g) pomiješaju se u suhom acetonitrilu (500 ml) i puste se miješati 1,5 sata u atmosferi dušika pri 75°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi se s etil eterom (650 ml), ispere s vodom, 10%-tnom otopinom natrijevog bisulfita, s vodom i konačno sa zasićenom otopinom natrijevog klorida. Isparavanjem otapala dobije se sirov materijal koji se vakuumski kromatografira na silika gelu ispirući s aceton rheksanom (1:9), čime se dobije 16,8 g žute krute tvari.
5. Pripravljanje (4-klor-2-metil-3-nitrofenoksi)aceto-nitrila
Mješavinu od 4-klor-2-metil-3-nitrofenola (7,6 g) , bromacetonitrila (3,4 ml) i kalijevog karbonata (16,8 g) u 2-butanonu (80 ml) grije se 2 sata u atmosferi argona pri 80°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i profiltrira da se odstrane soli. Filtrat se razrijedi s etil eterom (2 00 ml), ispere sa zasićenom otopinom natrijevog klorida i osuši preko magnezijevog sulfata. Isparavanjem otapala dobije se 9,1 g žute krute tvari.
6. Pripravljanje (3-amino-4-klor-2-metilfenoksi)aceto-nitrila
Mješavinu od (4-klor-2-metil-3-nitrofenoksi)aceto-ni trila (9,1 g) i cinka (prašine) (10,5 g) u ledenoj octenoj kiselini (90 ml) grije se 4 sata pri 60-65°C u atmosferi dušika. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, zatim se profiltrira kroz celit. Filtrat se ispari pod smanjenim tlakom i ostatak se podijeli između etil etera (500 ml) i 10%-tne otopine amonijevog hidroksida (500 ml). Etersku otopinu se odvoji, ispere sa zasićenom otpinom natrijevog klorida i osuši preko magnezijevog sulfata. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se vakuumski kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetatrheksanom (1:4), čime se dobije 4,76 g blago žutog ulja koje stajanjem kristalizira.
7. Pripravljanje N-(6-klor-3-cijanometoksi-2-metilfenil)-metansulfonamida
(3-amino-4-klor-2-metilfenoksi)acetonitril (4,76 g) se otopi u piridinu (45 ml) u atmosferi dušika i ohladi na ledenoj kupelji. Kao po kap doda se metansulfonil klorid (2,06 ml) i zatim se smjesu pusti miješati preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ispari do suhog pod smanjenim tlakom da se dobije ostatak koji se vakuumski kromatografira ispirući najprije s etil acetat:heksanom (1:2) i zatim s etil acetat:heksanom (1:1), čime se dobije 5,36 g smjese 80:20 mono- do bismeziliranog proizvoda. Tu se smjesu upotrebljava u slijedećem stupnju bez bilo kakovog daljnjeg čišćenja.
8. Pripravljanje N-[6-klor-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metoksi) -2-metil-fenil]metansulfonamida
Etilendiamin (5,21 g) i toluen (40 ml) stave se u trogrlu tikvicu od 200 ml s mješalicom, koja ima cijev za dovod dušika, septum i dodatni lijevak, smjesu se ohladi na ledenoj kupelji i kap po kap doda se 2, OM otopinu trimetilaluminija u toluenu (39 ml) , zatim se pusti miješati 2 sata pri sobnoj temperaturi. U jednom obroku doda se N- (6-klor-3-cijanometoksi-2-metilfenil) -metan-sulfonamid (5,36 g). Smjesu se grije 6 sati pod refluksom i zatim se pusti miješati preko noći pri sobnoj temperaturi. Oprezno se doda metanol (150 ml) i zatim se grije 30 minuta pod refluksom i ohladi na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se profiltrira kroz celit i filtrat se ispari do suhog. Ostatak se vakuumski kroma tografira na silika gelu ispirući najprije s etil acetat:metanol:2-propilaminom (40:5:1) i zatim s etil acetat:metanol:2-propilaminom (40:10:2), čime se nakon isparavanja dobije 4,74 g krute tvari.
Krutu tvar (slobodnu bazu) se suspendira u metanolu (50 ml) i brzo se doda 1, OM HCl u etil eteru (30 ml) i pusti se miješati jedan sat pri sobnoj temperaturi.
Proizvod se odfiltrira, ispere s malo etera i osuši, čime se dobije 4,83 g, talište 268,0-269,1°C.
Primjer 2D
Pripravljanje N-[6-brom-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metoksi) -2-metilfenil]-metan-sulfonamid hidroklorida
[image]
N-[6-brom-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) -2-metilfenil]-metansulfonamid, talište 271,5-271, 9°C, proizveden je na isti način kako je opisano gore za N-[6-klor-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) -2-metil-fenil]- metan sulfonamid, osim što je umjesto bakar (II) klorida upotrijebljen bakar(II) bromid.
Primjer 2E
Pripravljanje N-[5-klor-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metoksi) -2-metilfenil]-metan-sulfonamid hidroklorida
[image]
N-[5-klor-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) -2-metilfenil]-metansulfonamid, talište 198 ,1-199,3°C, proizveden je na isti način kako je opisano gore za N-[4-klor-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2-metilfenil]-metansulfonamid, osim što je polazni materijal bio 5-klor-2-metil-3-nitroanilin opisan u shemi Q (primjer 6D).
Primjer 2F
Alternativni postupak pripravljanja N-[6-klor-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[6-klor-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metoksi) -2-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
1. Pripravljanje 2-metil-3-aminofenola
[image]
2-metil-3-nitrofenol (25 g, 0,163 mola) otopi se u 170 ml apsolutnog etanola u Parrovoj tikvici za hidrogeniranje od 1 1. Tikvicu se očisti s dušikom. Doda se 10%-tni paladij na ugljenu (1,73 g, 1,6 ramola) i smjesu se hidrogenira (40 psi H2) u Parrovom aparatu. Tikvicu se evakuira i očisti s dušikom. Katalizator se odstrani filtracijom kroz Whatmanov GF/F filter. Nakon odstranjivanja etanola pod smanjenim tlakom dobiveno je 20,1 g (iskorištenje 100%) 2-metil-3-aminofenola kao blago smeđe krute tvari.
2. Pripravljanje (2-metil-3-aminofenoksi)acetonitrila
[image]
2-metil-3-aminofenol (20, 1 g, 0,163 mola) otopi se u metiletil ketonu (MEK) (150 ml). U obrocima se doda cezijev karbonat (10 6 g, 0,32 6 mmola) i zatim se kap po kap, tijekom 30 minuta, doda bromacetonitril (29,3 g, 0,245 mola) . Smjesu se miješa 14 sati pri sobnoj temperaturi, zatim se profiltrira kroz grubi stakleni lijevak. Krute tvari se isperu s etil acetatom (2 x 100 ml) i sjedinjeni eluati i filtrati se zgusnu pod smanjenim tlakom, čime se dobije 20,8 g (iskorištenje 79%) (2-metil-3-aminofenoksi)-acetonitrila kojeg nije potrebno dalje čistiti.
3. Pripravljanje N-(3-cijanometoksi-2-metilfenil)-metan-sulfonamida
[image]
N- (3-cijanometoksi-2-metilfenil)-metansulfonamid proizveden je iz (2-metil-3-aminofenoksi)acetonitrila na isti način kako je opisano u primjeru 1 za pripravljanje N-(3-cijanometoksi-2-metilfenil)-metansulfonamida iz (3-aminofenoksi) acetonitrila.
4. Pripravljanje N-(6-klor-3-cijanometoksi-2-metilfenil) -metansulfonamida
[image]
N-(3-cijanometoksi-2-metilfenil)-metansulfonamid (1,87 g, 7,78 mmola) suspendira se u 1:1 mješavini t-butanola i tetraklorugljika (80 ml) i ohladi se na ledenoj kupelji. Kap po kap doda se t-butil hipoklorit (TCl, 0,85 g, 7,78 inmola) . Smjesu se drži preko noći pri -4°C i zatim se zagrije na sobnu temperaturu. Hlapijivo se odstrani pod smanjenim tlakom. N-(6-klor-3-cijanometoksi-2-metilfenil)-metansulfonamid (1,05 g, 4 9%) je dobiven prekristalizacijom iz toluena.
5. N-[6-klor-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metoksi)-2-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorid
[image]
N-[6-klor-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metoksi) -2-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorid proizveden je iz N-(6- klor-3-cijanometoksi-2-metilfenil)-metansulfonamida na isti način kako je opisano u primjeru 1 za pripravljanje N-[3- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metoksi) -fenil]-metan-sulfonamid hidroklorida iz (3-aminofenoksi)acetonitrila.
Primjer 2G
Pripravljanje N-[3-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-ilmetoksi)-
[image]
1. Pripravljanje 2,4-dinitro-m-ksilena
2,6-dinitro-m-ksilen proizveden je u skladu s metodama opisanim u US 4,564,640.
2. Pripravljanje 2,4-dimetil-3-nitroanilina
Smjesu od 2,6-dinitro-m-ksilena (11,2 g) i 10% paladija na ugljenu (620 mg) pomiješa se u trietilaminu (36 ml) u atmosferi dušika i zagrije se do refluksa. U gornju smjesu uz snažno miješanje doda se kap po kap mravlju kiselinu (9,25 ml) . Nakon dodavanja smjesu se pusti miješati pri refluksu još 15 minuta, zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom (100 ml) i profiltrira se kroz celit. Filtrat se ispere s otopinom soli i osuši preko magnezijevog sulfata. Isparavanjern se dobije 9,51 g kao žute krute tvari.
3. Pripravljanje 2,4-dimetil-3-nitrofenola
2,4-dimetil-3-nitroanilin (9,5 g) grije se u otopini koncentrirane sumporne kiseline (15,5 ml) i vode (57 ml) dok se otopi, zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se vodu (143 ml) i smjesu se ohladi na 0-5°C. Kap po kap u gornju otopinu doda se otopinu natrijevog nitrita (4,03 g) u vodi (8 ml) i zatim se miješa na hladnom još 15 minuta.
Gornju diazonijevu otopinu doda se kap po kap (kroz dodatni lijevak sa ledenim džepom) k vrućoj (105-110°C) otopini koncentrirane sumporne kiseline (60 ml) i vode (91 ml); brzinu dodavanja se podesi tako da se temperaturu održava pri 105-110°C. Nakon dodavanja smjesu se grije još 15 minuta. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, zatim se ekstrahira tri puta s etil acetatom (250 ml). Sjedinjeni ekstrakti se isperu s otopinom soli i zatim se osuše preko magnezijevog sulfata. Sirov materijal se vakuumski kromatografira na silika gelu i ispire s metilen kloridom, čime se dobije 5,15 g kao narančaste krute tvari.
4. Pripravljanje N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metoksi)-2,6-dimetoksifenil]-metansulfonamida
N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) -2,6-dimetoksifenil]-metansulfonamid, talište 216 ,3-216,8°C, proizveden je na isti način kako je gore opisano za N-[6-klor-3- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) -2-metilfenil]-metansulfonamid, osim što je polazni materijal bio gornji 2,4-dimetil-3-nitrofenol.
Primjer 2H
Pripravljanje N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2,4-dimetilfenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[5- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) -2,4-dimetilfenil]-metan-sulfonamid hidroklorid
[image]
1. Pripravljanje N-(2,4-dimetilfenil) acetamida
Ukupne količine 2,4-dimetilanilina (10,0 g) i octenog anhidrida (9,26 ml) se pomiješaju odjednom i puste se miješati 2 sata pri sobnoj temperaturi. Dobivenu krutu tvar se otopi u etil acetatu (300 ml) , ispere s 0,5 M otopinom natrij evog hidroksida, s otopinom soli i osuši preko magnezijevog sulfata. Isparavanjem otapala dobije se 10,5 g bijele krute tvari.
2. Pripravljanje N-(2,4-dimetil-5-nitrofenil) acetamida
Mješavinu koncentrirane dušične kiseline (20 ml) i koncentrirane sumporne kiseline (20 ml) ohladi se na ledenoj kupelji na 0°C. N- (2,4-dimetilfenil) acetamid (9,5 g) doda se u obrocima takovom brzinom da se održi temperaturu ispod 5°C. Zatim se smjesu ostavi miješati na hladnom još jedan sat.
Reakcijsku smjesu se prelije na led (500 g) uz miješanje i zatim se ekstrahira s etil acetatom (1 l). Ekstrakt u etil acetatu se ispere s otopinom soli i osuši preko magnezijevog sulfata. Isparavanjem se dobije sirov materijal koji se vakuumski kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetattheksanom (1:1), čime se dobije 9,64 g blago žute krute tvari.
3. Pripravljanje 2,4-dimetil-5-nitroanilina
Mješavinu N-(2,4-dimetil-5-nitrofenil)acetamida, vode (24 ml), koncentrirane sumporne kiseline (12 ml) i etanola (120 ml) grije se 4 sata u atmosferi dušika pod refluksom. Etanol se ispari pod smanjenim tlakom i ostatak se podijeli između etil acetata (250 ml) i otopine soli (150 ml). Otopinu soli se ponovno ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti u etil acetatu se osuše preko magnezijveog sulfata. Isparavanjem se dobije sirov proizvod koji se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu ispirući s etil acetat:heksanom (1:4), čime se dobije 4,63 g kao blijedo žute krute tvari.
4. Pripravljanje N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metoksi)-2,4-dimetilfenil]-metansulfonamid hidroklorida
N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2,4-dimetilfenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 219,7-219,9°C, proizveden je na isti način kao što je gore opisano za N-[6-klor-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metoksi) -2-metil fenil]metansulfonamid, osim što je polazni materijal bio gornji 2,4-dimetil-5-nitroanilin.
Primjer 2L
Pripravljanje N,N-dimetil-N'-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2,6-dimetilfenil]-sulfonamid hidroklorida
2,4-dimetil-5-nitroanilina
[image]
N,N-dimetil-N' -[3-(4.5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metoksi)-2,6-dimetilfenil]-sulfonamid hidroklorid, talište 227,7- 228,1°C, proizveden je na isti način kao što je gore opisano za N-[3-(4,5-dihidro-1H- imidazol- 2-ilmetoksi)-2,6-dimetilfenil]-metansulfonamid, osim što je polazni materijal bio gornji 3-amino- 2,4-dimetilfenoksi)-acetonitril i N,N-dimetilsulfanoil klorid.
Primjer 2J
Pripravljanje N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2-hidroksifenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2-hidroksifenil]-metansulfonamid hidroklorid
[image]
1. Pripravljanje (4-hidroksi-fenoksi)acetonitrila
Suspenziju od 4,36 g 60%-tnog natrijevog hidrida u mineralnom ulju (ulje se odstrani ispiranjem s heksanom) u 50 ml N,N-dimetilformamida ohladi se na ledenoj kupelji i doda se otopinu od 10 g hidrokinona u 50 ml N,N-dimetil-formamida. Kad prestane razvijanje mjehurića, smjesu se grije 3 sata pri 70°C i ponovno ohladi na ledenoj kupelji. Kap po kap doda se 12,0 g bromacetonitrila. Nakon toga ledenu kupelj se odstrani i smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Smjesu se prelije u etil acetat i doda se ledenu vodu. Smjesu se zakiseli s koncentriranom solnom kiselinom, ispere s otopinom soli, osuši (MgSO2) i ispari do suhog. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s etil acetat/diklormetanom (3:97), čime se dobije 3,86 g (4-hidroksi-fenoksi)acetonitrila kao žutog ulja.
2. Pripravljanje (4-hidroksi-3-nitro-fenoksi)acetonitrila
[image]
Otopinu od 7,5 g (4-hidroksi-fenoksi) acetonitrila otopljenog u 60 ml nitrometana ohladi se na ledenoj kupelji i kap po kap doda se 3,88 ml 70%-tne dušične kiseline. Nakon 45 minuta reakcijsku smjesu se prelije u etil acetat, ispere s otopinom soli, osuši (MgSO2) i ispari do suhog. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s etil acetat/diklormetanom (1:3), čime se dobije 5,45 g (4-hidroksi-3-nitro-fenoksi)acetonitrila kao žute krute tvari, talište 113,1-114,1°C.
3. Pripravljanje (4-benziloksi-3-nitro-fenoksi)acetonitrila
[image]
Heterogenu smjesu od 6,0 g (4-hidroksi-3-nitro-fenoksi)-acetonitrila, 50 ml N,N-dimetilformainida, 12,8 g kalijevog karbonata i 5,8 g benzil bromida grije se uz miješanje 22 sata pri 70°C. Smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, prelije u etil acetat, ispere s vodom, zatim s 1N natrij evim hidroksidom, zatim ponovno s vodom, osuši (MgSO4) i ispari. Dobiveno je 7,0 6 g (4-benziloksi-3-nitro-fenoksi)-acetonitrila kao žuto smeđe krute tvari.
4. Pripravljanje (3-amino-4-benziloksi-fenoksi)acetonitrila
[image]
Otopinu od 6,9 g (4-benziloksi-3-nitro-fenoksi)-acetonitrila, 200 ml etil acetata i 27,4 g kositar (II) klorid dihidrata miješa se 17 sati pri sobnoj temperaturi, prelije se u etil acetat, doda se zasićenu otopinu natrijevog bikarbonata, ekstrahira se dva puta s etil acetatom, osuši (MgSO4) i ispari. Dobiveno je 6,0 g (3-amino-4-benziloksi-fenoksi)acetonitrila kao blago smedeg ulja.
5. Pripravljanje N-(4-benziloksi-5-cijanometoksi-fenil)-metansulfonamida
[image]
Otopinu od 5,9 g (3-amino-4-benziloksi-fenoksi)acetonitrila i 24 ml piridina ohladi se na ledenoj kupelji i pomiješa se kap po kap s 3,46 g metansulf onil klorida i miješa se 1 sat. Smjesu se pomiješa s 5 ml vode, ledenu kupelj se makne i nastavi se miješati 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Smjesu se prelije u etil acetat, doda se led, zakiseli se s koncentriranom solnom kiselinom, ispere s otopinom soli, osuši (MgSO2) i ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s etil acetat/haksanom (2:5), čime se dobije 3,57 g N-(4-benziloksi-5-cijanometoksi-fenil)-metansulfonamida kao krute tvari krem boje.
6. Pripravljanje N-[2-benziloksi-5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-fenil]-metansulfonamida
[image]
Otopinu od 1,49 g etilen diamina u 20 ml toluena ohladi se na ledenoj kupelji i polako se doda otopinu od 12,4 ml 2M trimetilaluminija u tolenu. Ledenu kupelj se odstrani i smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi.
Mješavinu od 2,73 g N-(2-benziloksi-5-cijanometoksi-fenil)-metansulfonamida i 40 ml toluena pomiješa se s gornjim kompleksom i grije se 14 sati pri 125°C. Smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi s diklormetanom i suvišak reagenta se razgradi s metanolom, profiltrira se kroz celitni filter i ispari do suhog. Ostatak se očisti kromatografijom ma silika gelu ispirući s etil acetat/ metanol/izopropil aminom (92:2:2), čime se dobije 1,43 g N-[2-benziloksi- 5-(4,5- dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-fenil]-metansulfonamida kao bijele krute tvari.
7. Pripravljanje N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2-hidroksifenil]-metansulfonamida
[image]
Otopinu od 900 mg N-[2-benziloksi-5- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-fenil]-metansulfonamida u 40 ml metanola pomiješa se s 900 mg amonijevog formata i 450 mg Pearlmanovog katalizatora (20% Pd) i grije se 2 sata pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, katalizator se odfiltrira, i ispari do suhog. Smjesu se očisti kromatografijom ma silika gelu ispirući s etil acetat/metanol/izopropil aminom (85:10:5), čime se dobije 404 g slobodne baze koj use pretvori u sol, N-[5-(4 ,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2-hidroksifenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 202,5-202,9°C.
Primjer 2K
Pripravljanje N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-3-klorfenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-3-klorfenil]-metansulfonamid hidroklorid
1. Pripravljanje (3,5-dinitrofenoksi)-acetonitrila
[image]
3,5-dinidrofenol (15,0 g) i 10,75 g bromacetonitrila otope se u 85 ml 2-butanona i otopinu se pomiješa s 33,78 g kalijevog karbonata. Heterogenu smjesu se miješa i grije 5 sati pri 70°C, ohladi se na sobnu temperaturu, prelije se u etil acetat, ispere s vodom, osuši preko magnezijevog sulfata i ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s diklormetan/heksanom (3:1), čime se dobije 11,24 g (3,5-dinitrofenoksi)-acetonitrila kao slabo žute krute tvari.
2. Pripravljanje (3-amino-5-nitrofenoksi)-acetonitrila
[image]
(3,5-dinitrofenoksi)-acetonitril (12,5 g) se otopi u 150 ml tople octene kiseline i doda se 9,4 g željeznog praha. Smjesu se miješa i zagrije na 50°C pri čemu nastaje egzotermna reakcija. Smjesu se grije 2 sata pri 50°C. Smjesu se zatim ohladi na sobnu temperaturu, prelije se u ledenu vou, profiltrira i kruti ostatak se otopi u etil acetatu, osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i ispari do suhog. Ostatak se očisti na stupcu silika gelu ispirući s etil acetatom, čime se dobije 7,76 g (3-amino-5-nitrofenoksi)-acetonitrila žute krute tvari.
[image]
3. Pripravljanje (3~klor-5-nitrofenoksi)-acetonitrila
Tamnu suspenziju od 9,05 g bakar(II) klorida u 100 ml acetonitrila i 10 ml terc.butil nitrita miješa se i grije pri 60°C. K smjesi se doda otopinu od 10,84 g (3-amino-5-nitrofenoksi)-acetonitrila u 100 ml acetonitrila. Nakon 15 minuta pri 60°C otapalo se ispari, doda se vodu i smjesu se ekstrahira dva puta s etil acetatom, osuši preko magnezijevog sulfata i ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s diklormetanom, čime se dobije 9,89 g (3-klor-5-nitrofenoksi)-acetonitrila kao krute tvari krem boje.
4. Pripravljanje (3-amino-5-klor-fenoksi)-acetonitrila
[image]
Toplu otopina od 8,23 g (3-klor-5-nitrofenoksi)-acetoni trila u 150 ml etil acetata pomiješa se s 34,9 g kositar(II) klorid dihidrida i otopinu se grije 2 sata pri 70°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi se s etil acetatom, zaluži sa zasićenom otopinom natrij evog bikarbonata, ekstrahira se dva puta s etil acetatom, osuši preko magnezijevog sulfata i ispari do suhog. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s etil acetat/heksanom (35:65), čime se dobije 4,42 g (3-amino-5-klor-fenoksi)-acetonitrila kao krute tvari kreni boje.
5 . Pripravljanje N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metoksi)-3-klor-fenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[5- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-3-klor-fenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 176,5-180,5°C, proizveden je na isti način koji je opisan u primjeru 1, osim što je polazni materijal bio (3-amino-5-klor- fenoksi)-acetonitril.
Primjer 2L
Pripravljanje N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-5-fluor-fenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-5-fluor-fenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 203,2-204,2°C, proizveden je na isti način koji je opisan u primjeru 1, osim što je polazni materijal bio 3-fluor-5-nitro-fenol, koji je proizveden metodom koju su opisali Degiorgi, et al., Buli. Soc. Chim. Fr. (1937) 1636.
Primjer 2M
N-[3- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-5-metil-fenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-5-metil-fenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 207,8-208,6°C, proizveden je na isti način koji je opisan u primjeru 1, osim što je polazni materijal bio 3-metil-5-nitro-fenol, koji je proizveden metodom koju su opisali Nevile, et al., Chem. Ber. (1882) 15:2986.
Primjer 2N
Alternativna metoda za pripravljanje N-[6-klor-3-(4,5-dihidro-1H- imidazol-2-ilmetoksi)- 2-metil-fenil]- metan- sulfonamid hidroklorida
1. Pripravljanje 3-amino-4-klor-o-krezola
K miješanoj otopini od 3-amino-o-krezola (60 g) u bezvodnoj metansulfonskoj kiselini (300 ml) doda se N-klor-sukcinimid (68,3 g u pet jednakih obroka) tijekom 2 sata i 10 minuta, pri čemu se temperaturu drži između 10 i 12°C pomoću rashladne kupelji. Tamnu smjesu se miješa preko noći i zagrije na sobnu temperaturu. Zatim se doda 1000 ml vode uz miješanje (krajnja temperatura pribl. 51°C). Uz miješanje se doda koncentrirani amonijev hidroksid (370 ml) , pri :emu se temperaturu održava između 50 i 60°C upotrebom rashladne kupelji. Proizvod kristalizira pred kraj dodavanja pri 50-53°C. Dobivenu kašu se ohladi na ledenoj kupelji i tako se drži 1 sat. Proizvod se izolira filtracijom, ispiranjem s ledenom vodom i sušenjem u vakuumu pri 50°C, s iskorištenjem od 70,5% i čistoćom prema HPLC, normalizirane površine, od 98,44%. On sadrži samo 0,8% 6-klor izomera i 0,68% 4,6-diklor nečistoće. Prekristalizacijom iz izopropanol-vode i obradom s ugljenom dobije se ponovno 94% proizvoda čija čistoća prema HPLC je 99,67% (talište 143-144°C).
2. Pripravljanje (2-metil-3-amino-4-klorfenoksi)-acetoni trila
[image]
K otopini kalijevog terc.butoksida (KOtBu) (7,15 g) u 4:1 tetrahidrofuran (THF)/N,N-dimetilformamidu (DMF) (36 ml) doda se otopinu 3-arnino-4-klor-o-krezola (10,0 g) u istom sistemu otapala (20 ml) takovom brzinom da temperatura reakcijske smjese ne prijeđe 25°C. Nakon 30 minuta k otopini fenoksida polako se doda otopinu cijanometil tosilata (13,00 g) u 4:1 tetrahidrofuran/N,N-dimetil formamidu (16 ml), pri čemu se temperaturu drži ispod 25°C.
Dobivenu kašu se miješa 3 sata, i tada se pomoću TLC provjeri da je reakcijs gotova. Sirovu smjesu se podijeli između toluena (100 ml) i vode (100 ml) i vodenu fazu se ekstrahira s obrocima po 50 ml toluena. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s 1N NaOH i vodom, zatim se zgusnu do ulja (11,81 g, iskorištenje 97,6% sirovog proizvoda). Sirov proizvod se tipično uvodi u slijedeći stupanj bez daljnjeg čišćenja. Alternativno, proizvod se može prekristalizirati iz mješavine toluena i cikloheksana, čime se dobije blijedo žuto-smeda kristalinična tvar (prema HPLC čistoća >98%).
3. Pripravljanje N-(6-klor-3-cijanometoksi-2-metilfenil)-metansulfonamid
[image]
K otopini sirovog (2-metil-3-amino-4-klorfenoksi)-acetoni trila (11,53 g) u toluenu (PhMe) (60 ml) doda se metansulfonil klorid (MsCl) (4,5 ml, 6,7 g) i dobivenu otopinu se zagrije na 35-40°C. Tijekom 2 sata polako se doda piridin (py) (4,7 ml, 4,6 g) . Dobivenu smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu i miješa se 24 sata. Sirov proizvod se zatim podijeli između 1N solne kiseline (100 ml) i mješavine etil acetata (300 ml) i tetrahidrofurana (100 ml) . Organsku fazu se ispere s vodom, zatim se zgusne na pribl. 200 ml, što dovodi do kristalizacije željenog proizvoda. Bijeli kristaliničan proizvod se skupi, ispere s toluenom i osuši, čime se dobije 10,40 g (iskorištenje 65,1%) N-(6-klor-3-cijanometoksi- 2-metilfenil)-metan-sulfonamida (prema HPLC čistoća >97%). Taj se materijal može prekristalizirati iz izopropanola.
4. Pripravljanje N-[6-klor-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metoksi) -2-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
Plinoviti klorovodik provodi se 5 minuta (do zasićenje) kroz suspenziju N-(6-klor-3-cijanometoksi- 2-metilfenil)-metansulfonamida (10,0 g) u mješavini diklor-metana (100 ml) i etanola (2,5 ml) , pri čemu se temperaturu drži ispod 15°C. Dobivenu smjesu se miješa još 2 sata pri sobnoj temperaturi, tijekom čega se istaloži intermedijarni imidat ester hidroklorid. Suvišak klorovodika se odstrani iz reakcijske posude s dušikom i dobivenu kašu se potpuno otopi dodatkom metanola (40 ml). Tu otopinu se zatim doda tijekom 15 minuta k otopini etilen diamina (2,4 ml, 2,2 g) u metanolu (40 ml), pri čemu se temperaturu drži ispod 25 C. Sol željenog proizvoda se počinje spontano taložiti iz reakcijske smjese za 5 minuta. Nakon 1 sata otapalo se destilacijom zamijeni sa 4:1 mješavinom izopropanola i vode (100 ml). Smjesu se zgusne na pribl. 90 ml, dobivenu kašu se oblaci i skupi se kristaliničan proizvod. Nakon ispiranja s izopropanolom, krutu tvar se osuši do suhog, čime se dobije 8,69 g N-[6-klor-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol.
Primjer 3A
Pripravljanje N-3-(3H-imidazol-4-ilmetil)-2,5-dimetil-fenil]-metansulfonamid oksalata
[image]
isti način kako je gore opisano u primjeru 3, osim što je polazni materijal bio 1-klormetil-2,5-dimetil-3-nitro-benzen koji je pripravljen u skladu s metodom koju su opisali Winchester, et al., J. Heterocyclic Chemistry (1975) 12:547.
Primjer 4
Pripravljanje N-|5-(3H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-fenil]-metansulfonamida
[image]
N-[5-(3H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-fenil]-metansulfonamid
[image]
4-klormetil-1-metil-2-nitrobenzen (5 g) se otopi u 50 ml acetona i doda se 23,4 g litijevog bromida. Reakcijsku smjesu se grije 18 sati pod refluksom. Otapalo se ispari i ostatak se obradi s heksanom, nakon čega se dobije 5,3 g 4-brom-metil-1- metil-2-nitro-benzena kao žuto-smeđe krute tvari.
[image]
2-(terc.butil-dimetilsilil)-4,5-dihidro-imidazol-1-sulfonska kiselina dimetilamid (5,03 g) (proizveden prema opisu Ngochindo, J. Che. Soc. Perkin Trans. (1990) 1-1645) otopi se n 100 ml suhog tetrahidrofurana i ohladi se u kupelji suhi led/aceton na -78°C; k smjesi se doda 11,9 ml 1,6 M n-butil-litija u heksanu. Nakon 1 sata pri -78°C, reakcijsku smjesu se pomiješa kap po kap s 5,0 g 4-brom-metil-1-metil-2-nitro-benzena otopljenog u 25 ml suhog tetrahidrofurana (THF) . Smjesu se miješa 1 sat pri -78°C i zatim se pusti da preko noći dođe na sobnu temperaturu. Smjesu se obradi sa zasićenim amonijevim kloridom, ekstrahira s etil acetatom, sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše i ispare do suhog. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika geln ispirući s etil acetat: heksanom (1:4), čime se dobije 2,39 g 2-(terc.butil-dimetilsilil)-5-(4-metil-3-nitro-benzil)-imidazol-1-sulfonska kiselina dimetil amida kao žutog ulja.
[image]
2-(terc.butil-dimetilsilil)-5-(4-metil-3-nitrobenzil)-imidazol-1-sulfonska kiselina dimetilamid (2,32 g) otopi se u 125 ml etil acetata i doda se 0,50 g 10%-tnog paladija na ugljenu (Pd/C). Reakcijsku smjesu se hidrogenira u Parrovoj mješalici 14 sati pod 44 Ib/in2. Katalizator se odstrani filtracijom i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s etil acetet: heksanom (2:3), čime se dobije 1,05 g 5- (3-amino-4-metil- benzil)-2-(terc. butil- dimetil-silil)- imidazol-1-sulfonska kiselina dimetilamida kao bijele krute tvari.
[image]
5-(3-amino-4-metilenzil)-2-(terc.butil-dimetil-silil)-imidazol-1-sulfonska kiselina dimetilamid (1,02 g) se otopi u 7 ml piridina, ohladi se na ledenoj kupelji i doda se 0,34 g metansulfonil klorida. Reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri 5°C, zatim se doda 2 ml vode i smjesu se ispari na mali volumen, otopi se u etil acetatu, ispere s vodom, osuši i ispari, iza čega ostane 0,85 g smedeg ulja. Taj ostatak se otopi u 25 ml metanola, pomiješa se s 2 ml 6M solne kiseline i grije se 16 sati pri 70°C. Otapalo se ispari i ostatak se očisti vakuumskom kromatograf i jom na silika gelu ispirući s etil acetatrmetanol:izopropil aminom (92:5:3), čime se dobije 0,42 g N-[5-(3H-imidazol-4-il-metil) -2-metilfenil]- metan sulfonamida, iz čega se nakon kristalizacije iz etanola dobije 0,31 g (talište 170,1-170,4°C).
Primjer 5
Pripravljanje N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil]-metansulfonamid hidroklorid
[image]
N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil) -fenil]-metansulfonamid hidroklorid
[image]
1-klormetil-3-nitrobenzen (5 g) i 4,28 g natrijevog cijanida otopi se u 15 ml vode i 50 ml dioksana i smjesu dviju faza grije se 12 sati pri 100°C. Dioksan se odstrani isparavanjem i vodenu fazu se ekstrahira s diklormetanom. Organski ekstrakt se ispere s otopinom soli, osuši i ispari. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom ispirući s EtOAc rheksanom (1:4), čime se dobije 2,86 g žuto-smede krute tvari, talište 51,7-52,7°C, (3-nitro-fenil)-acetonitrila.
[image]
(3-nitrofenil)-acetonitril (2,79 g) se otopi u 50 ml etil acetata i smjesu se pomiješa s 19,5 g kositar(II) klorid dihidrata i miješa se 72 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesa se razrijedi s etil acetatom i obradi sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, odvoji i ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakti se sjedine, osuše i ispare, nakon čega ostane 2,1 g žuto-smeđeg ulja (3-amino-fenil)-acetonitrila.
[image]
(3-aminofenil) acetonitril (2,9 g) se otopi u 8 ml piridina, ohladi se na ledenoj kupelji, pomiješa se s 2,6 g metansulfonil klorida i miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom, ispere sa solnom kiselinom, zatim s otopinom soli, osuši preko magnezijevog sulfata i ispari, čime se dobije 2,6 g N- (3-cijanometil-fenil) -metansulfonamida kao krute tvari smeđe boje.
[image]
N-(3-cijanofenil)metansulfonamid (1,5 g) se otopi u 50 ml diklormetana i 0,49 ml etil alkohola i ohladi se na ledenoj kupelji. Kroz otopinu se provodi klorovodik sve dok ne dođe do njenog zasićenja. Smjesu se miješa 1 sat pri 5°C i zatim 14 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari, čime se dobije 2,2 g 2- (3-metansulfonilamino-fenil)-acetimidna kiselina etil ester hidroklorida kao bijele krute tvari.
[image]
2-(3-metansulfonilamino-fenil)-acetimidna kiselina etil ester hidroklorid (2,1 g) se otopi u 30 ml etil alkohola, pomiješa se s 0,51 g etilen diamina i miješa se 16 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari i ostatak se očisti vakuumskom kromatograf i jom na silika gelu ispirući s metil alkohol:diklormetanom (15:85), čime se dobije slobodnu bazu koju se prevede u hidrokloridnu sol dodatkom 1M solne kiseline u eteru, N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil) -fenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 194,8-195,2°C.
Primjer 5A
Pripravljanje N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil) -2-metil-fenil]-metansulfonamid hidroklorid
[image]
N-[3- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil) -2-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 185,3-185,5°C, proizveden je na isti način kako je opisano gore u primjeru 5, osim što je polazni materijal bio 1-klormetil-2-metil-3-nitrobenzen.
Primjer 5B
Pripravljanje N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil) -2-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 262-263°C, proizveden je na isti način kako je opisano gore u primjeru 5, osim što je polazni materijal bio l-klormetil-4-metil-3-nitrobenzen.
Primjer 5C
Pripravljanje N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-5-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil) -5-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 182,9-183,4°C, proizveden je na isti način kako je opisano gore u primjeru 5, osim što je polazni materijal bio l-brom-metil-3-metil-5-nitrobenzen, koji je proizveden po metodi koju su opisali Makosza, et al., Tetrahedron (1984) 40:1863.
Primjer 5D
Pripravljanje N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2,6-dimetilfenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2,6-dimetil-fenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 245-245,7°C, proizveden je na isti način kako je opisano gore u primjeru 5, osim što je polazni materijal bio 1-klormetil-2,4-dimetil-3- nitrobenzen, koji je proizveden po metodi koju su opisali Goldstein, et al., J. Org. Chem. (1984) 49:1613.
Primjer 5E
Pripravljanje N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2,5-dimetilfenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2,5-dimetil-fenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 177-178,5°C, proizveden je na isti način kako je opisano gore u primjeru 5, osim što je polazni materijal bio 1-klor-metil-2,5-dimetil- 3-nitrobenzen, koji je proizveden po metodi koju su opisali Winchester, et al., J. Het. Chem. (1975) 12:547.
Primjer 5F
Pripravljanje N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2,4-dimetilfenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[3-( 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2,4-dimetil-fenil]-metansulfonamid hidroklorid
[image]
2,6-dimetilbenzojeva kiselina (15 g) otopi se u 350 ml nitrometana ohlađenog na ledenoj kupelji i pomiješa se s 18,9 ml "0%-tne dušične kiseline i zatim sa 14 ml koncentrirane sumporne kiseline. Kupelj se odstrani i smjesu se miješa 22 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se prelije u stil acetat, ispere nekoliko puta s vodom, osuši, i ispari, čime se dobije 17,2 g 2,6-dimetil-3-nitro-benzojeve kiseline, talište 115,9-116,5°C.
[image]
2,6-dimetil-3-nitrobenzojeva kiselina (10 g) otopi se u 100 ml suhog tetrahidrofurana i doda se 165 ml IM borana u tetrahidrofuranu. Smjesu se grije 4 sata pri 75°C. Smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i suvišak reagenta se polako razgradi s vodom i otapalo se ispari. Ostatak se pomiješa s etil acetatom, ispere s IM solnom kiselinom, zatim s vodom, osuši i ispari, čime se dobije 8,71 g (2,6-dimetil-3-nitro-fenil}-metanola, talište 94,5-96,1°C.
[image]
(2,6-dimetil-3-nitro-fenil)-metanol (7,3 g) otopi se u 73 ml diklomietana i doda se 3,6 ml piridina. Smjesu se ohladi na ledenoj kupelji, doda se 12,3 g fosfornog tribromida i miješa se 30 minuta pri 5°C. Smjesu se prelije u etil acetat, ispere se dva puta s otopinom soli, osuši preko magriezi jevog sulfata i ispari do suhog, čime se dobije 8,3 g sirovog 2-brommetil-1,3-dimetil-4-nitro-benzena kao krute tvari krem boje.
[image]
N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2,4-dimetil-fenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 107-124°C, proizveden je na isti način kako je opisano gore u primjeru 5, osim sto je polazni materijal bio 2-brom-metil-1,3- dimetil-4-nitrobenzen.
Primjer 5G
Pripravljanje N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-fluor-fenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-fluor-fenil]-metansulfonamid hidroklorid
[image]
K miješanoj talini 1-fluor-4-metil-2-nitro-benzena (10 g9 pri 150°C pod sunčevom svjetiljkom polako se doda 3,65 ml broma tijekom perioda od 5 sati. Smeđu smjesu se ohladi na 50°C prelije se u 125 ml heksana. Ohladi se na ledenoj kupelji, profiltrira i dobije se 10,1 g 4-brom-metil-l-fluor-2-nitro-benzena kao bijelih kristala.
[image]
N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-fluor-fenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 205,2-25,7°C, proizveden je na isti način kako je opisano gore u primjeru 5, osim što je polazni materijal bio 4-brom-metil-1-fluor-2-nitrobenzen.
Primjer 5H
Pripravljanje N-[3-(3,4-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-4-fluor-fenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[3-(3,4-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil) -4-fluor-fenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 245,4-245,7°C, proizveden je na isti način kako je opisano gore u primjeru 5, osim što je polazni materijal bio 2-brom-metil-1-fluor-4-nitrobenzen, koji je proizveden po metodi koju su opisali O'Neill. et al., J. Med. Chem. (1994) 37:1362.
Primjer 5I
Pripravljanje N-2-klor-[3-(3,4-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil)-fenil]-mtansulfonamid hidroklorida
[image]
N-2-klor-[3-(3,4-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil) -fenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 199,9-201,0°C, proizveden je na isti način kako je opisano gore u primjeru 5, osim što je polazni materijal bio l-brom-metil-2-klor-3-nitrobenzen, koji je proizveden po metodi koju su opisali Uneme, et al , Biosci. Biotechnol. Biochem. (1992) 56:2023.
Primjer 5J
Pripravljanje N-[5-(3,4-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-klor-fenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[5-(3,4-dihidro-1Himidazol-2-ilmetil) -2-klor-fenil]-metansulonamid hidroklorid, talište 238,9-240,4°C, proizveden je na isti način kako je opisano gore u primjeru 5, osim što je polazni materijal bio 4-brom-metil-1-klor-2-nitrobenzen, koji je proizveden po metodi koju su opisali Kelly, et al, J. Med. Chem. (1989) 32:1757.
Primjer 5K
Pripravljanje N-[3-brom-5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil) -fenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[3-brom-5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil] metansulfonamid hidroklorid
[image]
Otopinu od 10 g 4-brom-2-metil-6-nitro-fenilamina u 100 ml koncentrirane sumporne kiseline na ledenoj kupelji pomiješa se kap po kap s 3,58 g narijevog nitrita u 10 ml vode, pri čemu se temperaturu drži ispod 10°C. Zatim se smjesu istovremeno pomiješa tijekom 1 sata sa 6,81 g bakar(I) oksida i 31,4 ml hipofosforne kiseline. Prelije se na led, ekstrahira eterom, ispere s vodom, osuši preko magnezijevog sulfata i ispari do suhog. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu silika gela ispirući s etil acetat/heksanom (1:9), čime se dobije 7,73 g 1-brom-3-metil-5-nitrobenzena.
[image]
Otopinu od 7,68 g 1-brom-3-metil-5-nitrobenzena, 6,64 g N-bromsukcinimida i 86 mg benzoil peroksida u 100 ml tetraklorugljika grije se 16 sati pri 90°C, ohladi se na sobnu temperaturu, profiltrira, filtrat se ispari i dobije se 11 g sirovog 1-brom-3-brom-metil-5-nitrobenzena kao smeđeg, djelomično kristaliziranog ulja. Ovo ulje upotrebljava se dalje bez čišćenja.
[image]
N-[3-brom-5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil)-fenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 216,9-217,5°C, proizveden je na isti način kako je opisano u primjeru 5, osim što je polazni materijal bio 1-brom-3-brom- metil-5-nitrobenzen.
Primjer 5L
Pripravljanje N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-metoksi-fenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-metoksi-fenil]-metansulfonamid hidroklorid
[image]
Otopinu od 15 g 2-hidroksi-3-nitro-benzojeve kiseline u 200 ml N,N-dimetilformamida pomiješa se s 58,1 g jod-metana i 56,6 g kalijevog karbonata i dobivenu heterogenu smjesu se miješa i grije 20 sati pri 45°C. Smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, prelije se u eter, ispere s vodom, zatim sa zasićenom otopinom natrijevog karbonata, i zatim opet s vodom, osuši preko magnezijevog sulfata, i ispari, čime se dobije 14,2 g 2-metoksi-3-nitrobenzojeva kiselina metil estera kao ulja koje kristalizira u bijelu krutu tvar.
[image]
Otopinu od 14,0 g 2-metoksi-3-nitrobenzojeva kiselina metil estera u 245 ml terc.butnola pomiješa se sa 6,75 g natrijevog borhidrida i heterogenu smjese se zagrije na 80°C. Polako, kap po kap, tijekom 2 sata doda se metanol (62 ml) . Nakon 3 sata pri 80°C otapalo se ispari pri 40°C pod smanjenim tlakom i ostatak se pomiješa s vodom, zakiseli sa solnom kiselinom, ekstrahira s etil acetatom, ekstrakti se isperu s otopinom soli, osuše i ispare do suhog. Ostatak se očisti vakuumskom kroma tograf i jom na stupcu silika gela, čime se dobije 8,3 g (2-metoksi-3-nitro-fenil)-metanola kao smeđe krute tvari.
[image]
Otopinu od 14,7 g (2-metoksi-3-nitro-fenil) -metanola otopljenu u 140 ml diklormetana i 5,5 ml piridina ohladi se na ledenoj kupelji i polako se doda 6,48 ml fosfornog tribromida. Nakon 45 minuta pri 5°C, reakcijsku smjesu se razrijedi s diklormetanom, ispere s vodom, osuši i ispari do suhog. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu ispirući s etil acetat/heksanom (5:95), čime se dobije 7,3 g 1-brom-metil-2-metoksi-3-nitrobenzena kao žute krute tvari.
[image]
N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil) -2-metoksi-fenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 207,6-208,1°C, proizveden je na isti način kako je opisano gore u primjeru 5, osim što je polazni materijal bio 1-brom-metil- 2-metoksi-3-nitrobenzen.
Primjer 5M
Pripravljanje N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-metoksi-fenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil) -2-metoksi-fenil]-metansulfonamid hidroklorid, talište 201, 2-201, 5°C, proizveden je na isti način kako je opisano gore u primjeru 5, osim što je polazni materijal bio 4-brom-metil-1- metoksi-2-nitrobenzen, koji je proizveden metodom koju su opisali Shoesmith, et al., J. Chem. Soc. (1924) 125:1317.
Primjer 5N
Pripravljanje N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-hidroksi-fenil]-metansulfonamid hidrobromida
[image]
N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-hidroksi-fenil]-metansulfonamid hidrobromid
[image]
Otopinu od 420 mg N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil) -2-metoksi-fenil]-metansulfonamida (slobodne baze) u 24 ml diklormetana ohladi se na ledenoj kupelji i pomiješa s 10,3 ml IM borovog tribromida u diklormetanu. Ledenu kupelj se odstrani, miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi, doda se metanol i ispari. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu ispirući s diklormetan/metanol /koncentriranim amonijevim hidroksidom (85:5:3) i kristalizira iz etanol/etera, čime se dobije 58 mg N-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol- 2-ilmetil)-2- hidroksi- fenil]-metansulfonamid hidrobromida, talište 209-209, 5°C.
Primjer 50
Pripravljanje N-[3-klor-5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
1. Pripravljanje 3-amino-4-metil-5-nitrobenzojeve kiseline
[image]
3-amino-4-metil-5-nitrobenzojeva kiselina proizvedena je iz 4-metil-3,5-benzojeve kiseline na isti način kako je opisano u primjeru 6D za pripravljanje 5-klor-2-metil-3-nitrofenilamina iz 5-klor-2-metiil-1,3-dinitrofenilamina.
2. Pripravljanje 3-klor-4-metil-5-nitro-benzojeve kiseline
[image]
3-klor-4-metil-5-nitro-bentojeva kiselina proizvedena je iz 3-amino-4-metil-5-nitrobenzojeve kiseline na isti način kako je opisano u primjeru 24 za pripravljanje 3-klor-2,6-dinitrotoluena iz 2,4-dinitro-3-metil anilina.
3. Pripravljanje (3-klor-4-metil-5-nitro-fenil)metanola
[image]
4,2 g 3-klor-4-metil-5-nitrobenzojeve kiseline otopi se u 20 ml suhog THF-a i u obrocima po 2 ml doda se otopinu BH3-THF (28 ml) ohlađenu na 0°C. Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se prelije na 100 g leda koji sadrži zasićenu otopinu NaHCO3. Smjesu se ekstrahira s eterom (3 x 75 ml). Ekstrakti se isperu s otopinom soli, osuše (bezvodni MgSO4), profiltriraju i zgusnu. Dobiveno smeđe ulje stavi se kao otopina u toluenu na kolonu silika gela i ispire s 25%-tnim etil acetatom u heksanu, čime se dobije 1,96 g (3-klor-4-metil-5-nitro-fenil)metanola.
4. Pripravljanje 5-brom-metil-1-klor-2-metil-3-nitro-benzena
[image]
5-brom-metil-1-klor-2-metil-3-nitro-benzen je proizveden iz (3-klor-4-metil-5-nitrof enil) metanola na isti način kako je opisano u primjeru 10 za pripravljanje N-metansulfonil-6-brom-metilindola iz N-metansulfonil-6-hidroksimetil indola.
5. Pripravljanje (3-klor-4-metil-5-nitrofenil)acetonitrila
[image]
(3-klor-4-metil-5-nitrofenil)acetonitril je proizveden iz 5-brom-metil-1-klor-2-metil-3-nitro-benzena na isti način kako je opisano u primjeru 10 za pripravljanje N-metansulfonil-6-cijano-metil indola iz N-metansulfonil-6-brom-metil indola.
6. Pripravljanje (3-amino-5-klor-4-metilfenil)acetonitrila
[image]
(3-amino-5-klor-4-metilfenil)acetonitril je proizveden iz (3-klor-4-metil-5-nitrofenil) acetonitrila na isti način kako je opisano u primjeru 2 za pripravljanje (3-amino-4-metilfenoksi) acetonitrila iz (4-metil-3-nitrofenoksi) -acetonitrila.
7. Pripravljanje N-(3-klor-5-cijenometil-2-metilfenil)-metansulfonamida
[image]
N- (3-klor-5-cijenometil-2-metilfenil)metansulfonamid je proizveden iz (3-amino-5-klor-4-metilfenil)acetonitrila na isti način kako je opisano u primjeru 1 za pripravljanje N-(3-cijanometoksifenil)-metansulfonamida iz (3-amino- fenoksi)acetonitrila.
8. Pripravljanje N-[3-klor-5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil)-2-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorida
[image]
N-[3-klor-5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorid, tališ te 256,2-256, 7°C, proizveden je iz N- (3-klor-5-cijenometil-2-metil-fenil)-metansulfonamida na isti način kako je opisano u primjeru 1 za pripravljanje N-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) fenil]-metansulfonamid hidroklorid iz 3-amino-fenoksi) acetonitrila.
Primjer 5P
Pripravljanje N-[3-brom-5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil) -2-metilfenil]-metansulfonamid hidrobromida
[image]
N-[3-brom-5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil) -2-metilfenil]-metansulfonamid hidrobromid, talište 262,4-2 62,8°C, proizveden je na isti način kako je opisano za pripravljanje N-[3-klor-5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil) -2-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorida, osim što je umjesto bakar(II) klorida upotrijebljen bakar(II) bromid proizvod (0,2 g), koji se prekristalizira iz metanola, čime se dobije čisti N-[3- (imidazolidin-2-ilidenamino) -2-metil-fenil]-metansulfonamid, talište 243-244°C.
Primjer 6A
Pripravljanje N-[3-(imidazolidin-2-ilidenamino)-fenil]-metansulfonamida
1. Pripravljanje N-(3-nitro-fenil)-metansulfonamida i N-(5-amino-2-metil-fenil) -metansulfonamida
N-(3-nitro-fenil)-metansulfonamid i N- (5-amino-2-metil-fenil) -metansulfonamid proizvedeni su na isti način kako je gore opisano u primjeru 6, točka 1, upotrebom 3-nitroanilina kao polaznog materijala.
2. Pripravljanje N-[3-(imidazolidin-2-ilidenamino)-fenil]-metansulfonamida
N-[3- (imidazolidin-2-ilidenamino)-fenil]-metansulfonamid (R34, R35 i R36 = H) , talište 229,1-229,6°C, proizveden je na isti način kako je gore opisano u primjeru 6, točka 2, upotrebom gornjeg N- (5-amino-2-metil-fenil) -metansulfon-amida.
Primjer 6B
Pripravljanje N-[5-(imidazolidin-2-ilidenamino)-2-metil-fenil]-metansulfonamida
1. Pripravljanje N- (2-metil-5-nitro-fenil) -metansulfonamida i N- (5-amino-2-metil-fenil) -metansulfonamida
N- (2-metil-5-nitro-fenil) -metansulfonamid i N- (5-amino-2-metil-fenil) -metansulfonamid proizvedeni su na isti način kako je gore opisano u primjeru 6, točka 1, upotrebom 2-metil-5-nitroanilina kao polaznog materijala.
Primjer 6
Pripravljanje N-[3-(imidazolidin-2-ilidenamino)-2-metil-fenil]-metansulfonamida
[image]
N-[3-(imidazolidin-2-ilidenamino)-2-metil-fenil]-metan-sulfonamid
1. Pripravljanje N-(2-metil-3-nitro-fenil)-metansulfonamida i N-(3-amino-2-metil-fenil)-metansulfonamida
[image]
Smjesu od 2-metil-3-nitro-fenilamina (3 g) i metan-sulfonil klorida (1,6 ml) u piridinu (30 ml, od tvrtke Mallinckrodt) miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Piridin se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme s diklormetanom (Mallinckrodt) i ispere se s vodom i s otopinom soli. Nakon sušenja preko natrijevog sulfata i isparavanja otapala, dobiveno je 4 g N-(2-metil-3-nitro-fenil) -metansulf onamida.
Smjesu od N-(2-metil-3-nitro-fenil)-metansulfonamida (1,5 g) i kositar(II) klorid dihidrata (7,4 g) u etanolu (15 ml) i etil acetatu (15 ml) (od tvrtke Burdick & Jackson, Muskegon, MI) miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se obradi sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata tako da dođe na pH>9. Smjesu se profil trira i filtrat se ispere s vodom i s otopinom soli. Nakon sušenja preko bezvodnog natrijevog sulfata i isparavanja otapala, dobiven je 1 g N-(3-amino-2-metil-fenil)-metansulfonamida.
2. Pripravljanje N-[3-(imidazolidin-2-ilidenamino)-2-metil-fenil] -metansulfonamida
[image]
N-[3-(imidazolidin-2-ilidenamino)-2-metil-fenil]-metansulfonamid (R = CH3, R35 i R36 = H) proizveden je kako slijedi: 2-klor-2-imidazolin sulfatna sol (0,5 g, proizvedena iz 2-imidazolin tiona i plinovitog klora u skladu s postupkom kojeg su opisali Trani, et al., J. Heterocycl. Cehm. (1974) 11: 257) obradi se s 1N otopinom NaOH (10 ml). 2-klor-2-imidazolin se brzo ekstrahira sa CH2Cl2, osuši preko K2CO3 i filtrira u tikvicu s N- (3-amino-2-metil-fenil)-metansulfonamidom (0,3 g, iz gornjeg primjera) u izopropil alkoholu (10 ml) . Smjesu se zgusne u vakuumu na volumen od pribl. 5-6 ml i razrijedi se s izopropil alkoholom (pribl. 10-12 ml). Zatim se smjesu grije 4 sata pod refluksom i otapalo se ispari. Ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetat: metanol:izopropil aminom (85:10:5), da se izolira željeni 2-ilmetoksi)-2-metilfenil]-metansulfonamid hidroklorida (iskorištenje 68,3%, čistoća 98,6% prema HPLC). Taj se materijal po potrebi može prekristalizirati iz 4:1 izopropanol/vode.
Primjer 3
Pripravljanje N-[3-(3H-imidazol-4-ilmetil-2-metil-fenil]-metansulfonamida
[image]
N-[3- (3H-imidazol-4-ilmetil) -2-metilfenil]-metansulfonamid
[image]
1-klormetil-2-metil-3-nitro-benzen (25 g) otopi se u 125 ml N,N-dimetilformamida. K toj smjesi se doda 10,89 g natrijevog cijanida (Mallinckrodt, Paris, Kentucky) i 0,4 g natrijevog jodida (Mallinckrodt) i heterogenu smjesu se grije 21 sat pri 8 0°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, prelije se u eter, ispere nekoliko puta s vodom, osuši i ispari. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu ispirući s diklormetanom, čime se dobije 16,83 g (2-metil-3-nitrofenil)acetonitrila kao krute tvari krem boje.
[image]
(2-metil-3-nitrofenil)acetonitril (16, 6 g) se otopi u 400 ml etil acetata i doda se 0,83 g 10%-tog paladija na ugljenu (tip Degussa); reakcijsku smjsu se drži 4 sata pod 50 Ib/in2 vodika u Parrovoj mješalici. Katalizator se odfiltrira, otapalo se ispari i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu ispirući s etil acetat/heksanom (2:3), čime se dobije 11,1 g (3-amino-2-metil-fenil)acetonitrila kao bijele krute tvari.
[image]
(3-amino-2-metil-fenil)acetonitril (11,1 g) otopi se u 80 ml piridina. Otopinu se ohladi na ledenoj kupelji i doda se 11,3 g metansulfonil klorida. Reakcijsku smjesu se odstrani s ledene kupelji i miješa se još 30 minuta pri sobnoj temperaturi; doda se 10 ml vode i smjesu se miješa još 30 minuta, prelije u etil acetat (EtOAc) , ispere s hladnom solnom kiselinom, s vodom, osuši i ispari, čime se dobije 16,1 g N-(3-cijanometil-2-metil-fenil)-metansulfon-amida kao blago žute krute tvari.
[image]
N-(3-cijanometil-2-metil-fenil)-metansulfonamid (3,75 g) se otopi u 50 ml suhog tetrahidrofurana i ohladi se na ledenoj kupelji i u atmosferi dušika. K toj smjesi doda se 67 ml IM dijzobutilaluminijevog hidrida (DIBAL) u tetrahidrofuranu. Smjesu se miješa 75 minuta pri 5°C. Suvišak reagenta se razgradi s metanolom i otapalo se ispari. Ostatak se pomiješa s ETOAc, ispere s hladnom IM solnom kiselinom, s otopinom soli i osuši, a otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s metaroI:dikiormetanom (5:95), čime se dobije 1,1 g N-[2-metil-3- (2-okso-etil) fenil]-metansulfonamida kao žutog ulja.
N-[2-metil-3- (2-okso-etil) fenil]-metansulfonamid (1,08 g) se otopi u 30 ml apsolutnog etanola i 1,02 g (p-tosil-sulfonil) -etil izocijanida (TosMIC) i doda se 23 mg natrijevog cijanida. Reakcijsku smjesu se miješa 14 sati pri sobnoj temperaturi. Istaložena kruta tvar se odfiltrira, čime se dobije 1,24 g N-{2-metil-3-[4-toluen-4-sulfonil)- 4,5-dihidro- oksazol-5- metil-fenil}-metan-sulfonamida kao žuto-smeđe krute tvari.
[image]
N-{ 2-metil-3-[4-toluen-4-sulfonil) -4 ,5-dihidro-oksazol-5-metil-f enil} -metansulfonamid (1,2 g) se suspendira u 15 ml 2M amonijaka i 2-propanolu, stavi se u začepijenu cijev i grije se 5 sati pri 100°C. Smjesu se ispari i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu ispirući s metanol : diklormetanom (5:95), čime se dobije 437 mg, od čega se prekristalizacijom iz etanola dobije 249 mg N-[3-(3H-imidazol-4-ilmetil-2-metil-f enil]-metansulfonamida, talište 223 , 8-22-1 , 4°C.
2. Pripravljanje N-[5-(imidazolidin-2-ilidenamino) -2-metil-fenil]-metansulfonamida
N-[5- (imidazolidin-2-ilidenamino) -2-metil-fenil]-metansulfonamid (R34, R35 = CH3, R36 = H) , talište 123,8-125,5°C, proizveden je na isti način kako je gore opisano u primjeru 6, osim što je kao polazni materijal upotrijebljen gornji N- (5-amino-2-metil-fenil) -metansulfonamid.
Primjer 6C
Pripravljanje N-[2-klor-5-(imidazolidin-2-ilidenamino)-fenil]-metansulfonamid hidroklorida
1. Pripravljanje N-(2-klor-5-nitro-fenil)-metansulfonamida i N- (5-amino-2-klor-fenil) -metansulfonamida
N-(2-klor-5-nitro-fenil)-metansulfonamid i N-(5-amino-2-klor-fenil) -metansulfonamid proizvedeni su na isti način kako je gore opisano u primjeru 6, točka 1, upotrebom 2-klor-5-nitroanilina kao polaznog materijala.
2. Pripravljanje N-[2-klor-5-(imidazolidin-2-ilidenamino)-fenil]-metansulfonamid hidroklorida
N-[2-klor-5-(imidazolidin-2-ilidenamino)-fenil]-metansulfonamid hidroklorid (R34 = H, R35 = Cl, R36 = H), talište 253,5-254°C, proizveden je na isti način kako je gore opisano u primjeru 6, osim što je kao polazni materijal upotrijebljen gornji N-(5-amino-2-klor-fenil)-metansulfonamid.
Primjer 6D
Pripravljanje N-[5-klor-3-(imidazolidin-2-ilidenamino)-2-metil-fenil]-metansulfonamida
[image]
1. Pripravljanje N-t-butiloksikarbonil-3,5-dinitro-4-metil-anilina
Smjesu od 3,5-dinitro-p-toluenske kiseline (20 g), difenilfosforil azida (29,2 g) i trietil amina (10,7 g, dobavljen od tvrtke Mallinckrodt) u terc.butil alkoholu (200 ml) grije se 1 sat pri refluksu u atmosferi dušika. Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podijeli između etil acetata (300 ml) i 1N HCl (300 ml) . Otopinu u etil acetatu se ispere s polu-zasićenom otopinom natrijevog klorida, s 1N otopinom natrijevog hidroksida (300 ml) i osuši preko magnezijevog sulfata. Otapalo se ispari i ostatak se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetat:heksanom (1:9), čime se dobije 7,8 g N-t-butil-oksikarbonil-3,5-dinitro-4-metilanilina (7,8 g).
2. Pripravljanje 4-metil-3,5-dinitrofenilamina
Mješavinu od N-t-butiloksikarbonil-3,5-dinitro-4-metilanilina (7,8 g) (iz gornjeg primjera) i trifluoroctene kiseline (100 ml) miješa se 15 minuta pri sobnoj temperaturi. Ostatak nakon isparavanja otapala pod smanjenim tlakom preuzme se u etil acetat (100 ml), ispere sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, s polu-zasićenom otopinom natrijevog klorida, i osuši preko magnezijevog sulfata. Otapalo se ispari i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu silika gelu ispirući s etil acetatrheksanom (1:3), čime se dobije 2,45 g 4-metil-3,5-dinitro-fenilamina.
3. Pripravljanje 5-klor-2-metil-1,3-dinitrobenzena
K mješavini t-butil nitrita (1,65 g) i bakar(II) klorida (1,72 g) u acetonitrilu (40 ml, dobavijen od tvrtke Mallinckrodt) u obrocima tijekom 5 minuta doda se 4-metil-3,5-dinitro-fenilamin (2,1 g, iz gornjeg primjera). Smjesu se grije 10 minuta pri 65°C i zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Smjesu se podijeli izmedi 6N HCl (200 ml) i dietil etera (200 ml, dobavijen od tvrtke Mallinckrodt). Eterski sloj se odvoji i ispere sa 6N HCl (200 ml) i s otopinom soli. Ostatak nakon sušenja preko magnezijevog sulfata i isparavanja otapala očisti se vakuumskom kromatografijom na stupcu silika gela ispirući s etil acetatrheksanom (5:95), da se izolira 5-klor-2-metil-1,3-dinitrobenzen (2,2 g).
4.Pripravljanje 5-klor-2-metil-3-nitrofenilamina
5-klor-2-metil-1,3-dinitrobenzen (1,96 g, iz gornjeg primjera) suspendira se u metanolu (80 ml) i vodi (20 ml) u atmosferi dušika. U obrocima se doda se natrijev ditionat (5,51 g) i smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ispere s metanolom. Zatim se filtrat odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se podijeli između etil acetata (150 ml) i otopine soli (150 ml). Organski spoj se osuši preko magnezijevog sulfata i ispari, čime se dobije 5-klor-2-metil-3-nitrofenilamin (1,45 g).
5. Pripravljanje N-[5-klor-3- (imidazolidin-2-ilidenamino) -2-metil-fenil]-metansulfonamida
N-[5-klor-3- (imidazolidin-2-ilidenamino) -2-metil-fenil]-metansulfonamid (R34 = CH3, R35 = H, R36 = Cl), talište 230,5-233°C, proizveden je na isti način kako je opisano u primjeru 6, osim što je polazni amterijal bio gornji 5-klor-2-metil-3-nitrofenilamin.
Primjer 6E
Pripravljanje N-[5-brom-3-(imidazolidin-2-ilidenamino)-2-metilfenil]-metansulfonamida
1. Pripravljanje 5-brom-2-metil-1,3-dinitro-benzena
[image]
K mješavini od 2-metil-1,3-dinitrobenzena (10 g) i 1:1 konc. sumporne kiseline i vode (100 ml) pri 80°C u doda se u obrocima, tijekom 2-2,5 sata, kalijev bromat (10,1 g). Smjesu se miješa još 2 sata pri 80°C i ohladi se na sobnu temperaturu. Smjesu se prelije na 500 g leda i zatim se ekstrahira s dietil eterom (300 ml). Eterski sloj se ispere s 10%-tnom otopinom natrijevog bikarbonata (250 ml) , s otopinom soli i osuši se preko magnezijevog sulfata. Ostatak nakon isparavanja otapala se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu ispirući s etil acetat: heksanom (4:96), čime se dobije 5-brom-2-metil-l ,3-dinitrobenzen (5,3 g).
2. Pripravljanje 5-brom-2-metil-3-nitro-fenilamina
Ovaj spoj je proizveden na isti način kako je opisano gore za primjer 6D upotrebom 5-brom-2-metil-1,3-dinitro-benzena (5,3 g).
3. Pripravljanje N-[5-brom-3- (imidazolidin-2-ilidenamino) -2-metilfenil]-metansulfonamid
N-[5-brom-3- (imidazolidin-2-ilidenamino) -2-metilfenil]-metansulfonamid (R34 = CH3, R35 = H, R36 = Br), talište 2 61,8-2 62,3°C, proizveden je na isti način kako je gore opisano u primjeru 6, osim što je kao polazni materijal upotrijebljen gornji 5-brom-2-metil-3-nitro-fenilamin.
Primjer 6F
Pripravljanje N-[3-(imidazolidin-2-ilidenamino)-2,5-dimetilfenil]-metansulfonamida
[image]
1. Pripravljanje N-(2,5-dimetil-fenil)-acetamida
Octeni anhidrid (9,2 g) doda se oprezno k 2,5-dimetil-anilinu (10,0 g). Smjesu se zagrije i kristalizira hlađenjem na sobnu temperaturu. Sivu masu se prekristalizira, čime se dobije 12,6 g željenog proizvoda.
2. Pripravljanje N-(3,6-dimetil-2,4-dinitro-fenil)-acetamida
Pušeću dušičnu kiselinu (90 ml) se ohladi na ledenoj kupelji i u obrocima tijekom 30 minuta doda se N-(2,5-dimetil-fenil)-acetamid (11,2 g, iz gornjeg primjera). Smjesu se pusti miješati na hladnom još 1 sat, zatim se tiijekom 30 minuta pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se pažljivo prelije na 900 g leda. Kad se led otopi smjesu se profiltria i blago žuti proizvod se ispere s vodom. Nakon sušenja u vakuumu pri 80°C, dobije se N-(3,6-dimetil-2,4-dinitro-fenil)-acetamid (15,5 g).
3. Pripravljanje 3,6-dimetil-2,4-dinitro-fenil-amina
Mješavinu od N-(3,6-dimetil-2,4-dinitro-fenil)-acet-amida (14,4 g, iz gornjeg primjera), konc. sumporne kiseline (15 ml) , vode (30 ml) i etanola (150 ml) grije se 24 sata pod refluksom. Istaloženi proizvod se profiltrira, ispere s malo etanola i osuši, čime se dobije 3,6-dimetil-2,4-dinitro-fenil-amin (10,3 g).
4. Pripravljanje 2,5-dimetil-1,4-dinitro-benzena
K otopini t-butil nitrita (t-BuONO) (7,32 g) u dimetil formamidu (DMF) (50 ml, dobavi jen od tvrtke Malinckrodt) pri 60°C doda se tijekom 5-10 minuta, kap po kap, otopinu 3,6-dimetil-2,4-dinitro-fenil-amina (10 g, iz gornjeg primjera) u DMF-u (50 ml). Smjesu se grije 15 minuta pri 65°C i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se podijeli između diklormetana (300 ml) i poluzasićene otopine natrijevog klorida. Otopinu u diklormetanu se ispere s dodatnom poluzasićenom otopinom natrijevog klorida (300 ml) i osuši preko magnezijevog sulfata. Ostatak nakon isparavanja otapala preuzme se u diklormetan (250 ml) i pusti kroz kratku kolonu silika gela. Ispiranjem s diklor-metanom dobije se 2,5-dimetil-1,4-dinitro-benzen (7,75 g).
5. Pripravljanje 2,5-dimetil-3-nitro-fenilamina
2,5-dimetil-1,4-dinitro-fenilamin je proizveden iz 2,5-dimetil-1,4-dinitro-benzena (7,32 g, iz gornjeg primjera) na isti način kako je opisano gore u primjeru 6D4.
6. Pripravljanje N-[3- (imidazolidin-2-ilidenamino) -2,5-dimetilfenil]-metansulfonamida
N-[3-(imidazolidin-2-ilidenamino)-2,5-dimetilfenil]-metansulfonamid (R34 i R35 = CH3, R36 = H) , talište 232,2-233,4°C, proizveden je na isti način kako je gore opisano u primjeru 6, osim što je kao polazni materijal upotrijebljen gornji 2,5-dimetil-3-nitro-fenilamin.
Primjer 6G
Pripravljanje N-[5- (imidazolidin-2-ilidenamino)-2,5-dimetilfenil]-metansulfonamida
[image]
N-[5-(imidazolidin-2-ilidenamino)-2,5-dimetilfenil]-metansulfonamid
[image]
N-(3,4-dimetil-fenil)acetamid, N-(3,4-dimetil-2,6-dinitrofenil)acetamid, 3,4-dimetil-2,6-dinitro-fenilamin i 1,2-dimetil-3,5-dinitrobenzen proizvedeni su na isti način kako je opisano u primjeru 6F.
1. Pripravljanje 2,3-dimetil-5-nitro-fenilamina
1,2-dimetil-3,5-dinitrobenzen (2,5 g, proizveden kako je prikazano u gornjoj shemi) otopi se u ledenoj octenoj kiselini (25 ml, Mallinckrodt) u atmosferi dušika i grije pod refluksom. Grijanje se odstrani i odjednom se doda željezo (2,13 g). Nakon početne snažne reakcije smjesu se grije još 10 minuta pod refluksom i zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se profiltrira kroz celitni felter i ispere s etil acetatom. Filtrat se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u etil acetatu i profiltrira kroz celitni filter i zatim se ispere sa zasićenom otopinom natrij evog bikarbonata i s polu-zasićenom otopinom natrijevog klorida. Nakon sušenja preko magnezijevog sulfata i isparavam ja otapala, dobiveno je 1,41 g 2,3-dimetil-5-nitro-fenilamina.
2. Pripravljanje N-[5- (imidazolidin-2-ilidenamino) -2,5-dimetilfenil]-metansulfonamida
N-[5- (imidazolidin-2-ilidenamino) -2,5-dimetilfenil]-metansulfonamid (R34 = H, R35 i R36 = CH3) , talište 253,6-255,2°C, proizveden je na isti način kako je gore opisano u primjeru 6, osim što je kao polazni materijal upotrijebljen gornji 2,3-dimetil-5-nitro-fenilamin.
Primjer 6H
Pripravljanje N-[5-(imidazolidin-2-ilidenamino)-3-metil-fenil]-metansulfonamida
1. Pripravljanje 3,5-diaminotoluena
[image]
Mješavinu od 3,5-dinitrotoluena (2,85 g, 15,6 molova) (proizveden iz p-toluidina u skladu s postupkom opisanim u primjeru 6F) i 10%-tnog Pd/C (1,65 g, 1,56 ramola) u 50 ml apsolutnog etanola hidrogenira se 20 sati s vodikom. Smjesu se profiltria (Whatman GF/F) i etanol se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije jantarno ulje koje se upotrebljava neposredno u slijedećem stupnju.
1. Pripravljanje 1-N-metansulfonamido-3-amino-5-metil-benzena
[image]
3,5-diaminotoluen (pribl. 1,71 g, 1,53 mmola) otopi se u piridinu (35 ml) i dobivenu otopinu se ohladi na 0°C. Kap po kap doda se mesil klorid (1,53 g, 1,32 mmola, Aldrich) i reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Nakon miješanja 14 sati, otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Smjesu se razrijedi s otopinom soli i ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakti se osuše (MgSO4) i zgusnu, čime se dobije 2,7 g narančasto-crvene krute tvari. Sirov proizvod prenesen je na SiO2 s metanolom i kromatograf ira (200 g SiO2, 45% etil acetat/heksan), čime se dobije 0,41 g proizvoda (Me = CH3).
2. Pripravljanje N-[5- (imidazolidin-2-ilidenamino) -3-metil-fenil]-metansulfonamida
N-[5- (imidazolidin-2-ilidenamino) -3-metilf enil]-metan-sulfonamid (R34 = H, R35 = H, R36 = CH3), talište 54-77°C, proizveden je na isti način kako je gore opisano u primjeru 6, osim što je kao polazni materijal upotrijebljen gornji l-N-metansulfonamido-3-amino-5-metilbenzen.
Primjer 6I
Pripravljanje N-[5-(imidazolidin-2-ilidenamino)-3-klor-fenil]-metansulfonamida
N-[5- (imidazolidin-2-ilidenamino) -3-klorfenil]-metan-sulfonamid, talište 232 , 9-233,7°C/ proizveden je na isti način kako je gore opisano u primjeru 6, osim što je kao polazni materijal upotrijebljen gornji 5-klor-1,3-fenilen-diamin.
Primjer 6J
Pripravljanje N-[5- (imidazolidin-2-ilidenamino) -3-metoksi-fenil]-metansulfonamida
N-[5- (imidazolidin-2-ilidenamino) -3-metoksifenil]-meteoisulfonamid, talište 219,3-219,7°C, proizveden je na isti način kako je gore opisano u primjeru 6H, osim što je kao polazni materijal upotrijebljen gornji 3,5-dinitro-anisol.
Primjer 6K
Pripravljanje N-[3-(imidazolidin-2-ilidenamino)-5-izopropil-2-metil-fenil]-metansulfonamida
N-[3- (imidazolidin-2-ilidenamino) -5-izopropil-2-metil-fenil]-metansulfonamid, talište 231,8-232, 3°C, proizveden je na isti način kako je gore opisano u primjeru 6H, osim što je kao polazni materijal upotrijebljen 5-izopropil-2- metil-1,3-dinitro-benzen.
Primjer 7
Pripravljanje N-[3-(1H-imidazolidin-4-ilmetoksi)-fenil]-metansulfonamida
[image]
N-[3-(1H-imidazolidin-4-ilmetoksi) -fenil]-metansulfonamid
[image]
1. Pripravljanje 4-(3-nitrofeoksimetil) -1-tritil-1H-imidazola
K otopini dietil azodikarboksilata (2,1 ml) u tetrahidrofuranu (THF) (40 ml) doda se (1-tritil-1H-imidazol-4-il)metanol (2,23 g, pripravljen kako je opisano u J. Med. Chem. (1977) 20:721) i 3-nitrofenol (2 g) . K toj smjesu pri 0°C doda se kap po kap otopinu trifenil fosfina (3,44 g) u THF-u (60 ml). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Ostatak nakon isparavanja otapala se kromatografira na silika gelu ispirući s etil acetatrheksanom (40:60), čime se dobije 4-(3-nitrofenoksi-metil)-1-tritil-1H-imidazol (2 g).
2. Pripravljanje 3- (1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoksi)-fenilamina
Mješavinu od 4-(3-nitrofenoksimetil)-1-tritil-1H-imidazola (1,5 g, iz gornjeg primjera) i 10% Pd/G (0,18 g) u etil acetatu (60 ml) i etanolu (30 ml) hidrogenira se preko noći pod 1 atmosferom. Reakcijsku smjesu se filtrira kroz celitni filter i filtrat se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti vakuumskom kroma tograf ijom na silika gelu ispirući s etil acetat:heksanom (40:60), čime se dobije 3- (1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoksi) fenilamin (0,6 g).
3. Pripravljanje N-[3-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoksi)-fenil]-metansulfonamid
Mješavinu od 3-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoksi)-fenilamina (0,7 g, gornji) i metansulfonil klorida (0,3 ml) u piridinu (12 ml) miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Piridin se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u diklormetanu i ispere s vodom i s otopinom soli. Nakon sušenja preko natrijevog sulfata i isparavanja otapala dobiveno je 0,7 g N-[3-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoksi)-fenil]-metansulfonamida.
4. Pripravljanje N-[3-(1H-imidazol-4-ilmetoksi)-fenil]-metansulfonamida
Mješavinu od N-[3-(1-tritil-1H-imidazol-4-ilmetoksi)-fenil]-metansulfonamida (0,63 g, iz gornjeg primjera) i 1N HCl (10 ml) u acetonitrilu (10 ml) miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani i ostatak se zaluži dodatkom zasićene otopine kalijevog karbonata. Smjesu se ekstrahira s diklormetanom, ispere s otopinom soli i osuši preko natrijevog sulfata.
Ostatak nakon isparavanja otapala se kroamtografira na silika gelu ispirući s metanol (koji sadrži 2% NH4OH) /diklormetan (7:93), nakon čega se obradom s IM oksalnom kiselinom u eteru dobije N-[3-(1H- imidazol-4- ilmetoksi)-fenil]-metansulfonamid oksalatna sol, talište 178-180°C.
Primjer 8
Pripravljanje N-[2-metil-3- (oksazolidin-2-ilidenamino) -fenil]-metansulfonamida
[image]
N-[2-metil-3- (oksazolidin-2-ilidenamino) -fenil]-metan-sulfonamid
[image]
K mješavini N- (3-amino-2-metil-fenil) -metansulfonamida (1,5 g, iz gornjeg primjera 6, točka 1) u THF-u (30 ml) pri 0°C doda se kap po kap 2-kloretilizocijanat (0,7 ml). Reakcijsku smjesu se polako zagrije na sobnu temperaturu i miješa preko noći. Talog se odfiltrira, ispere s THF-om i osuši, čime se dobije N-{3-[3- (2-klor-etil) -ureido]-2-metil-fenil}- metansulfonamid (1,8 g) . Gornjem spoju (1,7 g) u scetonitrilu (100 ml) doda se kalijev fluorid (40 mas. % na glini (3,5 g) . Smjesu se grije 8 sati pri 80°C, profiltrira i ispere s metanolom. Filtrat se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti vakuumskom kroma tografijom na silika gelu ispiranjem s metanol: diklormetnaom (5:95), čime se dobije N-[2-metil-3-(oksazolidin-2-ilidenamino)-fenil]-metansulfonamid. On se pretvori u oksalatnu sol (0,5 g), talište 124-140°C na isti način kako je opisano gore u primjeru 7, točka 4.
Primjer 9
Pripravljanje N,N-dimetil-N'-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) fenil]-sulfamid hidroklorida
[image]
N,N-dimetil-N'-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) -fenil]-sulfamid hidroklorid
[image]
1. Pripravljanje N,N-dimetil-N'-(3-cijanometoksifenil) -sulfamida
K otopini (3-aminofenoksi)acetonitrila (1,5 g, iz primjera 1) i trietilamina (3,22 ml) u THF-u (35 ml) doda se tijekom 10 minuta kap po kap dimetilsulfamoil klorid (4,2 ml) . Nakon miješanja 1 sat pri sobnoj temperaturi, otapalo se ispari i ostatak se podijeli između diklormetana i vode. Organski spoj se ispere s 5%-tnom otopinom HCl i osuši preko magenzijevog sulfata. Ostatak nakon isparavanja očisti se vakuumskom kromatografijom na silika gelu ispirući s etil acetat: diklormeteinom (10:90), čime se dobije 1,11 g N,N-dimetil-N'-(3-cijanometoksifenil)-sulfamida.
2. Pripravljanje N,N-dimetil-N' -[3- (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilmetoksi) f enil]-sulf amid hidroklorida
N,N-dimetil-N'-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metoksi) fenil]-sulfamid hidroklorid, talište 198,5-205°C, proizveden je iz N,N-dimetil-N'-(3-cijanometoksifenil) -sulfamida na isti način kako je opisano gore u primjeru 1.
Primjer 10
Pripravljanje N-metansulfonil-6-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)indol hidroklorid
[image]
1. Pripravljanje N-metansulfonil-6-karbometoksiindola
[image]
Otopinu NaN(TMS)2 (IM) u THF-u (11 ml) doda se kap po kap k otopini 6-karbometoksiindola (876 mg, 5 mmolova) ohlađenoj na -78°C, a pripravljenoj postupkom koji su opisali Batcho, et al., Org. Synth. Col. 1:3A) u suhom THF-u (10 ml). Smjesu se pusti miješati preko noći i zatim se prelije na 100 ml vode. Smjesu se ekstrahira sa CH2Cl2 (2 x 75 ml). Ekstrakti se isperu s otopinom soli, osuše (Na2SO4) i otapalo se odstrani na rotacijskom isparivaču, čime se dobije krutu tvar blage smeđe boje. Tu krutu tvar se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 2 0% etil acetat/
heksan), čime se dobije 510 mg N-metansulfonil-6-karbo-metoksiindola.
2. Pripravljanje N-metansulfonil-6-hidroksimetilindola
[image]
Otopinu litij aluminijevog hidrida (1 M) u THF-u (2,57 mmola, 2,57 ml) doda se kap po kap k otopini N-metansulfonil- 6-karbometoksiindola u suhom THF-u (10 ml, iz gornjeg primjera), ohlađenoj na 0°C. Nakon 30 minuta doda se kap po kap 0,5 ml vode i zatim 0,5 ml 1 M otopine NaOH. Doda se celit i smjesu se profiltrira kroz lijevak s grubom staklovinom. Krute tvari se isperu s 20 ml etil acetata. Filtrat se zgusne u vakuumu. Proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, na stupac se stavi u toluenu, gradijent ispiranja 20-25% etil acetat/heksan), čime se dobije 370 mg N-metansulfonil-6-hidroksimetilindola kao bijele krute tvari (iskorištenje 80%).
3. Pripravljanje N-metansulfonil-6-brom-metilindola
[image]
Otopinu N-metansulf onil-6-hidroksimetilindola (340 mg, 1,51 mmol, iz gornjeg primjera) i trifenilfosfina (Ph3P) (415 mg, 1,58 iranola) u 5 ml suhog CH2Cl2 ohladi se na 0°C i kroz kanulu, kap po kap, doda se otopinu tetra brom ugljika (551 mg, 1,66 mmola) u 3 ml suhog CH2Cl2 (2 ml CH2Cl2 za ispiranje). Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Nakon 4 sata otapalo se odstrani rotacijskim i sparivanjem i dobiveno purpurno ulje se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (silika gel, 20% etil acetat/ heksan), čime se dobije 290 mg N-metansulfonil-6- brom-metilindola (iskorištenje 69%) kao bezbojnog ulja koje se skrućuje stajanjem.
4. Pripravljanje N-metansulfonil-6-cijano-metilindola
[image]
N-metansulfonil-6-brom-metilindol (280 mg, 0,97 mmola, iz gornjeg primjera) otopi se u 1 ml dioksana. Doda se vodu (1 ml) i zatim NaCN (52 mg, 1,07 mmola). Smjesu se miješa 9 dana pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s 30 ml etil acetata i ispere s 10 ml vode. Vodeni sloj se ispere s 30 ml etil acetata. Sjedinjeni ekstrakti se isperu s otopinom soli, osuše (Na2SO4) i zusnu. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 40% etil acetat/heksan), čime se dobije 216 mg željenog N-metansulfonil-6-cijano-metilindola (iskorištenje 95%).
5. Pripravljanje 6-(N-metansulfonilindol)acetamidinska kiselina etil ester hidroklorida
[image]
Otopinu N-metansulfonil-6-cijano-metilindola (192 mg, 0,82 nunola, iz gornjeg primjera) u 5 ml suhog diklormetana koja sadrži 0,24 ml bezvodnog etanola, ohlađenu na 0°C, obraduje se 1 minutu sa strujom HCl plina. Reakcijsku bocu se začepi i smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Miješa se 36 sat, sve hlapljive tvari se odstrane i dobije se pjenastu bijelu krutu tvar koju se upotrebljava bez čišćenja.
6. Pripravljanje N-metansulfonil-6-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)indol hidroklorida
[image]
Etilendiamin (82 μl, 1,23 mmola) doda se k otopini 6-(N-metansulfonilindol) acetamidinska kiselina etil ester hidroklorida (0,26 g, iz gornjeg primjera) u 5 ml suhog metanola. Smjesu se miješa 18 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se silika gel (5 g) i smjesu se osuši rotacijskim isparavanjem.
Dobiveni prah se stavi na stupac silika gela i ispere s 85:10:5 mješavinom etil acetat:metanol:izoptopil amina, čime se dobije 161 mg N-metansulfonil-6- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)indola. Proizvod se otopi u 1,5 ml metanola i pomiješa s 1,5 ml HCl u dietil eteru (1,0 M). Otapalo se odstrani rotacijskim isparavanjem. Proizvod se ohladi na -4°C i dobiveni kristali se isperu s acetonom, čime se nakon sušenja dobije 210 mg N-metansulfonil- 6-(4,5- dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)indol hidroklorida.
Primjer 11
Pripravljanje N-metansulfonil-6-(imidazolidin-2-iliden-amino)indol hidroklorida
[image]
1. Pripravljanje N-metansulfonil-6-nitroindola
[image]
Otopinu NaN(TMS)2 u THF-u (12 ml, 12 mmolova) doda se k otopini 6-nitroindola (1,62 g, 10,0 mmolova) u suhom THF-u ohlađenoj na -78°C. Nakon 20 minuta doda se MeSO2Cl (1,37 g, 12,0 mmolova). Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i profiltrira nakon 1 sata. Krute tvari se prokuhaju s vodenim metanolom (30 ml) i zatim se ponovno profiltrira. Nakon sušenja u vakuumu do konstantne težine dobiveno je 2,07 g proizvoda (iskorištenje 86%).
2. Pripravljanje N-metansulfonil-6-aminoindola
[image]
Smjesu N-metansulfonil-6-nitroindola (2,52 g, 10,5 mmolova, iz gornjeg primjera) i oksid platine (119 mg, 0,52 mmola) u 100 ml metanola hidrogenira se otprilike jedan sat u Paarovom aparatu dok se dobije konstantan tlak (42 psi H2) . Katalizator se odstrani filtracijom (filter Whatman GF/F) i filtrat se zgusne rotacijakim isparavanjem, čime se dobije N-metansulfonil-6-aminoindol, ulje koje skrućuje stajanjem u atmosferi argona.
3. Pripravljanje N-metansulfonil-6- (imidazolidin-2-iliden-amino)indola
[image]
3,82 g 2-klorimidazolin hidrogen sulfata (vidi primjer 6A) pomiješa se s 50 ml IM otopine NaOH i odmah se ekstrahira s CH2Cl2 (3 x 20 ml) . Ekstrakti se osuše (K2CO3) i otopinu se dekantira. Doda se 10 ml izopropanola i CH2Cl2 se odstrani pod smanjenim tlakom.
Dobivenu otopinu u izopropanolu se doda k otopinu N-metansulfonil-6-amino-indola (2,02 g, 9,61 mmol) pod refluksom. Smjesu se refluktira 3 sata, ohladi i zgusne u vakuumu. Dio sirovog proizvoda (800 mg) se otopi u MeOH:H2O (5:1) i zatim se doda 10 g silika gela. Smjesu se osuši u vakuumu i dobiveni prah se stavi na stupac silika gela i ispire s etil acetat:MeOH, iPrNH2 (93:5:2) (iPr = izopropanol). Dobivenu bijelu krutu tvar se suspendira u MeOH (4 ml) i pomiješa s 3 ml 1, OM HCl/eterom. Zatim se otopljena kruta tvar istaloži i odfiltrira nakon hlađenja na ledenoj kupelji. Dobiveno je 590 mg N-metansulfonil-6- (imidazolidin-2-ilidenamino)indol hidroklorida (talište 167,6-170,6°C).
Primjer 11A
Pripravljanje 6-(imidazolidin-2-ilidenamino)indol-1-sulfonska kiselina dimetilamid hidroklorida
[image]
6-(imidazolidin-2-ilidenamino)indol-1-sulfonska kiselina dimetilamid hidroklorid (talište 192,4-193,0°C) proizveden je iz 6-nitroindola (Lancaster) na isti način kako je opisano u primjeru 11, osim što je kao polazni materijal umjesto metansulfonil klorida upotrijebljen N,N-dimetilsulfamoil klorid.
Primjer 11B
Pripravljanje imidazolidin-2-iliden-[1-(propan-1-sulfonil)-1H-indol-6-il]-amina
[image]
Imidazolidin-2-iliden-[1-(propan-1-sulfonil)-1H-indol-6-il]-amin (talište 212,6-213,1°C) proizveden je iz 6-nitro-indola (Lancaster) na isti način kako je opisano u gornjem primjeru 11, osim što je kao polazni materijal umjesto metansulfonil klorida upotrijebljen propilsulfonil klorid.
Primjer 11C
Pripravljanje 6- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-1-metan-sulfonil)-1H-indol
[image]
1. Pripravljanje l-metan-sulfonil-1H-indol-6-ola
[image]
N-metansulfonil-6-amino-indol (2,1 g, 10,0 mmola) , proizveden kako su opisali Forbes et al. , J. Med. Chem. (1996) 39:4968, suspendira se u 40 ml vode i zatim se ohladi na ledenoj kupelji. Polako, kap po kap, doda se koncentriranu sumpornu kiselinu (3 ml). Smjesu se zagrije na sobnu temperaturu za 5 minuta i zatim se ponovno ohladi na 0°C. Polako se doda otopinu NaNO2 (Mallinckrodt, 0,7 6 g, 11,0 mola) u 10 ml vode i dobivenu pjenu se pomiješa s 10 ml etanola. Smjesu se doda u kipuću otopinu CuSO4 (J.T. Baker, 16,0 g, 0,1 mol) u 75 ml vode.
Smjesu se ohladi nakon 15 minuta. Nastalu smeđu krutu tvar se smrvi miješanjem sa staklenim štapićem za miješanje. Za neutralizaciju reakcijske smjese doda se NaHCO3 i proizvod se ekstrahira s etil acetatom (2 x 100 ml). Ekstrakti se osuše (bezvodni MgSO4) i zgusnu, čime se dobije 1-metan-sulfonil-1H-indol-6-ol (1,62 g), smeđe ulje koje se upotrebljava bez čišćenja.
2. Pripravljanje (1H-metan-sulfonil-1H-indol-6-iloksi) -acetonitril
[image]
1-metansulfonil-1H-indol-6-ol (1,62 g, 7,7 mmola se otopi u 10 ml metiletil ketona. Doda se Cs2CO3 (Aldrich, 7,5 g, 23,0 mmola) i zatim bromacetonitril (1,85, 15,4 mmolova). Smjesu se pusti miješati preko noći. Smjesu se razrijedi s vodom i proizvod se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakti se isperu s otopinom soli, zatim se osuše (bezvodni MgSO4) i zgusnu rotacijskim isparavanjem. (1H-metan-sulfonil-1H-indol-6-iloksi)acetonitril se očisti kromatografijom (SiO2, ispiranje s 30% etil acetat/heksan). Dobiveno je 780 mg (iskorištenje 37%) iz 1-metansulfonil-1H-indol-6-ola.
3. Pripravljanje 6- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-1-metan-sulfonil)-1H-indola
[image]
1-metansulfonil-1H-indol-6-ol acetronitril (0,78 g, 3,12 inmola) otopi se u 5 ml suhog CH2Cl2. Doda se suhi etanol (2 ml) i dobivenu otopinu se ohladi na 0°C. Preko otopine se pusti 1 minutu prolaziti struju plinovitog HCl. Smjesu se nepropusno začepi i odloži 24 sata pri sobnoj temperaturi. Hlapljivo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije krutu tvar koju se otopi u suhom metanolu (5 ml) i pomiješa s etilen diaminom (0,38 g, 6,24 mmolova) koji se dodaje kap po kap. Nakon 8 sati otapalo se odstrani i sirov proizvod se očisti kromatografijom (SiO2; ispiranje s 93% etil acetat/5% metanol/3% izopropil amin) , čime se dobije 520 mg slobodne baze. Nju se otopi u acetonu i kap po kap doda se 6 ml IM HCl u eteru, čime se dobije kristaliničnu sol koju se izolira dekantiranjem otapala. Dobiveno je 540 mg 6- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) -1-metansulfonil)-1H-indola (iskorištenje 52%, talište 135,4-136,3°C).
Primjer 11D
Pripravljanje imidazolidin-2-iliden- (1-metansulfonil-3-brom-1H-indol-6-il)-amin hidroklorida
[image]
1. Pripravljanje 3-brom-6-nitroindola
[image]
N-bromsukcinimid (2,31 g, 12,95 mmolova) doda se u obrocima tijekom 5 minuta u otopinu 6-nitroindola (Lancaster, 2,0 g, 12,33 mmolova) u 20 ml suhog CH2Cl2. Nakon 18 sati otapalo se odstrani i krute tvari se kromatografiraju (200 g SiO2, ispiranje s 2:1 heksan/etil acetatom) , čime se dobije 2,62 g 3-brom-6-nitroindola kao žute krute tvari (iskorištenje 8 6%).
2. Pripravljanje 1-metansulfonil-3-brom-6-nitro-1H-indola
[image]
3-brom-6-nitroindol (1,50 g, 6,22 mmolova) otopi se u 10 ml suhog THF-a. Otopinu se ohladi na -78°C. Kap po kap doda se NaN(TMS)2 (7,5 ml, 7,5 mmolova, 1,0 M u THF-u) čime nastane jako grimizna otopina. Za nestanak grimizne boje doda se kap po kap metansulfonil klorid (0,71 g, 6,22 mmolova). Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Nakon 2 sata smjesu se prelije u vodu i ekstrahira se s etil acetatom. Ekstrakti se osuše (bezvodni MgSO4) i zgusnu. Dobivenu krutu tvar se prokuha s 5 ml acetona, zatim se aceton odstrani s pipetom, čime se dobije 1,55 g proizvoda (iskorištenje 78%).
3. Pripravljanje 1-metansulfonil-3-brom-6-amino-1H-indola
[image]
3-brom-6-nitro-N-metansulfonilindol (1,15 g, 3,67 mmola) se suspendira u 40 ml etanola i 10 ml vode. Doda se kositreni klorid dihidrat (8,29 g, 36,7 mmolova) i smjesu se miješa 7 sati. Dodaje se zasićenu otopinu NaHCO3 sve dok prestane razvijanje CO2. Smjesu se profiltrira kroz celit i krute tvari se isperu nekoliko puta s metanolom. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i dobivenu vodenu smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakti se isperu s otopinom soli, zatim se osuše (bezvodni MgSO4) i zgusnu, čime se dobije 680 mg proizvoda kojeg nije potrebno čistiti (iskorištenje 64%).
4. Pripravljanje imidazolidin-2-iliden-(1-metansulfonil-3-brom-1H-indol-6-il)-amin hidroklorida
[image]
N-metansulfonil-6-(imidazolidin-2-ilidenamino)-3-klorindol (talište 243-244,6°C) proizveden je iz N-metan sulfonamido-3-brom-6-amino-1H-indola postupkom koji je sličan onom za pripravljanje N-metan sulfonil- 6-(imidazolidin-2-ilidenamino)indol hidroklirida iz N-metansulfonil-6-aminoindola.
Primjer 11E
Pripravljanje imidazolidin-2-iliden-(l-metansulfonil-3-metil-1H-indol-6-il)-amin hidroklorida
[image]
1. Pripravljanje N- (2-brom-5-nitrofenil)metansulfonamida
[image]
Metansulfonil klorid (1,26 g, 18,43 mmolova) doda se k otopini 4-nitro-2-aminobrombenzena (1,6 g, 7,37 mmolova) i trietil amina (1,86 g, 18,43 mmolvoa) u 20 ml CH2Cl2, ohlađenoj na 0°C. Reakcijsku smjesu se prelije u 50 ml IM HCl i ekstrahira se s 2 x 100 ml etil acetata. Ekstrakti se isperu s otopinom soli, zatim se osuše (bezvodni MgSO4) i zgusnu. Materijal se otopi u 10 ml metanola i pomiješa s 10 ml 3M otopinom NaOH. Smjesu se miješa preko noći. Metanol se odstrani pod smanjenim tlakom, zatim se doda 10 ml vode i otopinu se ispere s 50 ml CH2Cl2. Vodeni sloj se zakiseli na pH 1 dodavanjem kap po kap koncentrirane HC1. Proizvod se ekstrahira s etil acetatom (2 x 75 ml).
Ekstrakti se osuše (bezvodni MgSO4) i zgusnu, čime se dobije 2,46 g N-(2-brom-5-nitrofenil)metansulfonamida.
2. Pripravljanje N-alil-N-(2-brom-5-nitrofenil)metansulfon-amida
[image]
Alil bromid (1,36 g, 11,25 mmolova) doda se k mješavini od N- (2-brom-5-nitrofenil)metansulfonamida (1,66 g, 5,62 mmolova) i cezijevog karbonata (5,49 g, 16,86 mmolova) u metiletil ketonu (20 ml). Smjesu se refluktira 2 sata. Smjesu se ohladi i prelije u vodu. Proizvod se ekstrahira u etil acetat (2 x 75 ml) i ekstrakti se osuše (bezvodni MgSO4) i zgusnu, čime se dobije 1,88 g N-alil-N-(2-brom-5-nitrofenil)metansulfonamida koji ne zahtjeva nikakvo čišćenje.
3. Pripravljanje 1-metansulfonil-3-metil-6-nitro-1H-indola
[image]
Metodom koju je opisao Martin, Helv. Chem.Acta. (1989) 12:1554, smjesu N-alil-N- (2-brom-5-nitrofenil) metansulfon-amida (2,45 g, 7,31 mmolova), paladijevog acetata (83 mg, 0,37 mmola), tri-o-tolil fosfina (222 mg, 0,73 mmola) i diizopropiletil amina (1,42 g, 11,0 mmolova) u 10 ml toluena grije se 18 sati pod refluksom. Da se odstrani paladij reakcijsku smjesu se ohladi i profiltrira kroz Whatmanog filter od staklenih vlakana. Smjesu se razrijedi sa 100 ml etil acetata, zatim se ispere uzastopce s IM HCl (50 ml) i s otopinom soli. Ekstrakti se osuše (bezvodni MgSO4) i zgusnu. Sirov proizvod se otopi u acetonu. Doda se silika gel (10 g) i zatim se otapalo odstrani pod smanjenim tlakom. Dobiveni prah se stavi na kolonu silika gela (110 g) i ispire s 25% etil acetat/heksanom, čime se dobije 1,17 g 1-metansulfonil-3-metil-6-nitro-1H-indola (iskorištenje 63%) .
4. Pripravljanje 1-metansulfonil-3-metil-6-amino-1H-indola
[image]
Smjesu 1-metansulfonil-3-metil-6-nitro-1H-indola (1,17 g, 4,60 mmola) i oksida platine (52 mg, 0,23 iranola) u 20 ml apsolutnog etanola miješa se 12 sati pri sobnoj temperaturi u atmosferi vodika. Da se odstrani katalizator smjesu se profiltrira kroz Whatmanov filter od staklenih vlakana. Nakon odstranjivanja etanola pod smanjenim tlakom dobivena je kvantitativna količina l-metansulfonil-3-metil-6-amino-1H-indola.
5. Pripravljanje imidazolidin-2-iliden-(1-metansulfonil-3-metil-1H-indol-6-il)-amin hidroklorida
[image]
Imidazolidin-2-iliden-(1-metansulfonil-3-metil-1H-indol-6-il)-amin hidroklorid (talište 236,4-236,7°C) proizveden je iz 1-metansulfonil-3-metil-6-amino-1H-indola postupkom koji je slična onom za pripravljanje N-metan-sulfonil-6- (imidazolidin-2-ilidenamino) indol hidroklorida.
Primjer 11F
Imidazolidin-2-iliden- (1-metansulfonil-3-klor-1H-indol-6-il)amin hidroklorid
Imidazolidin-2-iliden- (1-metansulfonil-3-klor-1H-indol-6-il)amin hidroklorid (talište 232,5-234,0°C) proizveden je na isti način kako je opisano u primjeru 11D za imidazolidin-2-iliden- (1-metansulfonil-3-brom-1H-indol-6-il)amin hidroklorid, osim što je umjesto N-brom sukcinimida kao polazni materijal upotrijebljen N-klor sukcinimid.
Primjer 11G
Imidazolidin-2-iliden- (1-metansulfonil-3-cijano-1H-indol-6-il)amin hidroklorid
Imidazolidin-2-iliden- (1-metansulfonil-3-cijano-1H-indol-6-il)amin hidroklorid (talište 199-199,5°C) proizveden je na isti način kako je opisano u primjeru 11D za imidazolidin-2-iliden- (1-metansulfonil-3-brom-1H-indol-6-il)amin hidroklorid, osim što je umjesto N-brom sukcinimida kao polazni materijal upotrijebljen klorsulfonil izocijanat u skladu s postupkom kojeg su opisali Mehta, et al., Synthesis (1978) 374.
Primjer 12
Sastav za oralno davanje
Sastav sadrži mas.%/mas.
aktivna tvar 20,0%
laktoza 79,5%
magnezijev stearat 0,5%
Dva sastojka se pomiješaju i pune u kapsule od kojih svaka sadrži 100 mg; jedna kapsula sadrži približno ukupnu dnevnu dozu.
Primjer 13
Sastav za oralno davanje
Sastav sadrži mas.%/mas.
aktivna tvar 20,0%
magnezijev stearat 0,5%
kroskarmeloza natrij 2,0%
laktoza 76,5%
PVP (polivinilpirolidon) 1,0%
Gornji sastojci se pomiješaju i granuliraju upotrebom metanola kao otapala. Zatim se formulaciju osuši i oblikuje u tablete (od kojih svaka sadrži po 20 mg aktivnog spoja) na odgovarajućem stroju za tabletiranje.
Primjer 14
Parenteralna formulacija (IV)
Sastav sadrži mas.%/mas.
aktivna tvar 0,25 g
natrijev klorid q.s. za izotoničnost
voda za inejkcije do 100 ml
Aktivnu tvar se otopi u dijelu vode za injekcije. Zatim se uz miješanje doda količinu natrijevog klorida koja je dovoljna da se otopinu učini izotoničnom. Otopinu se nadopuni do potrebne težine s vodom za injekcije, profiltrira kroz membranski filter od 0,2 mikrona i pakira pod sterilnim uvjetima.
Primjer 15
Formulacija za čepiće
Sastav sadrži mas.%/mas.
aktivna tvar 1,0 %
polietilen glikol 1000 74,5%
polietilen glikol 4000 24,5%
Aktivne tvari se zajedno rastale i na parnoj kupelji se pomiješaju i pune u kalupe koji sadrže po 2,5 g ukupne mase.
Primjer 16
Površinska formulacija
Sastav sadrži mas.%/mas.
aktivna tvar 0,2-2 %
Span 60 2
Tween 60 2
mineralno ulje 5
petrolej 10
metil paraben 0,15
propil paraben 0,15
BHA (butilirani hidroksi anisol) 0,01
voda q.s. 100
Svi gornji sastojci, osim vode, se pomiješaju i uz miješanje zagriju se na 60°C. Zatim se uz snažno miješanje doda dovoljnu količinu vode zagrijane na 60°C tako da sastojci emulgiraju i zatim se nadopuni s q.s. vode do 100 g.
Primjer 17
Formulacije za nazalni sprej
Nekoliko vodenih suspenzija koje sadrže od 0,025-0,5% aktivnog spoja pripravljeno je kao formulacije nazalnog spreja. Formulacije po potrebi mogu sadržavati inaktivne sastojke kao što je mikrokristalinična celuloza, natrij karboksimetilceluloza, dekstroza i slično. Može se dodati solnu kiselinu za podešavanje pH vrijednosti. Formulacije za nazalni sprej mogu se dati putem odmjerne pumpice za nazalni sprej koja tipično oslobađa 50-100 mikrolitara po jednom aktiviranju. Tipičan režim je 2-4 sprejiranja svakih 4-12 sati.
Primjer 18
Ispitivanje djelovanja alfa1A/1L-adrenoceptora
Ako nije navedeno drugačije, spojevi uporijebijeni u primjeru 18 dobavljeni su od tvrtke Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, U.S.A.).
A. Pokus in vitro
Ženke bijelih zečeva New Zeland (3-3,5 kg) i štakora Sprague-Dawley (250-400 g) eutanizirane su gušenjem sa CO2. Od zečeva je uzet mjehur, a od štakora aorta i izvađeno tkivo je secirano i stavljeno u oksidiranu Krebsovu otopinu (mM: NaCl, 118,5; NaHCO3, 25; dekstroza, 5; KCl, 4,8; CaCl2, 2,5; MgSO4, 1,2 i KH2PO4, 1,2). Da se blokira neuronsko i ekstraneuronsko prenošenje, samo-oksidaciju katekolamina, te sintezu prostanoida i beta-adrenoceptora, u Krebsovu otopinu dodani su kokain (30 μM), kortikosteron (30 μM), askorbinska kiselina (100 μM), indometacin (10 μM) i propranolol (1 μM). Za pokuse sa zečjim odnosno tkivom štakora u Krebsovu otopinu dodan je alfa2-adrenoceptor antagonist idazoksan (0,3 μM, Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, U.S.A.) i antagonist kalcijevog kanala nitrendipin (1 μM, Research Biochemicals, Inc., Natic, MA, U.S.A.). Trakice od kanala mjehura (zec) duljine približno 0,8-1,3 cm i širine 2-3 mm i prstenovi aorte (2-4 po štakoru) debljine približno 3 mm, odrezani što je moguće bliže do srca, suspendirani su u kupelji za tkiva s vodenim džepom sa zaostalim naprezanjem 1. Tkiva su držana pri 34°C i stalno je propuštana mješavina kisik/ugljičnog dioksida.
Tkiva su najprije obrađena s norepinefrinom (10 μM) i ispirana 60 minuta prije konstrukcije krivulje prvog zbirnog učinka koncentracija na norepinefrin. Zatim su tkiva ispirana 60 minuta prije konstrukcije druge krivulje učinka koncentracije na ispitivanje agonista. Zapisana je koncentracija koja je dala polovicu maksimalnog odgovora (pEC50) i osnovno djelovanje (u odnosu prema norepinefrinu). Određeni su rezultati za standarde i tipične spojeve predloženog izuma.
Tipični spojevi izuma pokazali su djelovanje u ovom pokusu.
B. Pokus in vivo: model ureter/krvni tlak na anesteziranoj svinji
Ženke malih svinja Yucatab (12-35 kg; stare > 10 mjeseci) anestezirane su s ketaminom (Aveco Co,. Ft. Dodge, IA, U.S. A.) i zatim s pentobarbitalom (Schering Plough Animal Health Corp., Kenilworth, N.J., U.S.A.). Podrezana endotrahejna cijev stavljena je u traheju i svinja je isložena mehaničkom disanju sobnog zraka pod pozitivnim tlakom. Desna ili lijeva femoralna arterija i vena bile su izolirane i kanulirane. Jedna od dvije kanule umetnuta u femoralnu venu upotrijebljena je za infuziju pentobarbitala (5-20 mg/kg/sat) preko infuzijske pumpice. Druga kanula je upotrijebljena za davanje ispitnih spojeva. Kanula umetnuta u femoralnu arteriju bila je povezana na prijenosnik krvnog tlaka (Gould/Statham Sprectamed, serija P23) za mjerenje krvnog tlaka u aorti. Iglaste elektrode su stavljene subkutano za zapisivanje EKG-a drugog odvoda, a brzina srca je promatrana pomoću tahometra pobuđenog s R-valovima EKG-a. Tjelesna toplina održavana je pomoću pokrivača s vrućom vodom, Aquamatic, model K-20, a rektalna temperatura je trajno promatrana s termometrom YSI Tele, model 43TA.
Nakon središnje trbušne laparotomije obadva uretera su kanulirana za vađenje urina. Mjehur je ispražnjen i vodom napunjen balonski kateter (spremnik tipa kondoma od lateksa spojen na PE-190 cijev) povezan na vanjski prijenosnik tlaka, umetnut je kroz mjehur ubodnim urezom. Taj balonski kateter je uveden u ureter i osiguran je svilenim podvezima. Ispravno postavljanje balona potvrđeno je pipanjem uretra pri povećanju i smanjenju balona.
Nakon kirurške priprave, krvni plinovi (analizirani pomoću analizera za krvne plinove Nova Stat Profile 3) i pH vrijednost podešeni su na normalne granice podešavanjem brzine disanja, tidalnog volumena i/ili pozitivnog i tlaka izdisaja. Intrauretralni tlak je podešen na odgovarajući osnovni tlak (20-40 cm H2O) napuhavanjem ili ispuhavanjem balona. Po isteku vremena stabilizaci je od 30 minuta, svinja je najprije obrađena s beta-adrenoceptor antagonistom (propranolol; 100 μg/kg, iv), s ne-selektivnim alfa2-adrenoceptor antagonistom [8aR- (8aa, 12aa, 13aa) ]-N-[3-[(5,8a,9 ,10,11, 12a,13,13a-oktahidro-3-metoksi-6H-izokinol-[2,1-g][1, 3]naftiridin-12 (8H) -il)-sulfonil]propil]-metan-sulfonamid, (proizveden, na primjer, postupkom kojeg su opisali Clark et al., Europska patentna prijava br. 524004 A1, za spojeve prema predloženom izumu, 300 (μg/kg, iv) i ganglionskim antagonistom (klorizondamin; 200 (μg/kg, iv), proizveden postupkom opisanim u U.S. patentnu br. 3,025,294). Jednostruko pobudivanje s fenilfrinom (10 μg/kg, iv) dato je da se potvrdi intrauretralni i odgovor krvnog tlaka. Kad se je odgovor vratio na osnovni, višestruko povećavajuće doze agonisa date su intravenski i nakon svake doze zapisani su odgovori maksimalnog intrauretralnog i dijastoličkog krvnog tlaka. Da se omogući vraćanje odgovora na osnovni prije davanja slijedeće doze, intervali između doza mijenjani su od 5-120 minuta. Na kraju svakog pokusa, svinje su eutanizirane letalnom injekcijom pentobarbitala. Određeni su maksimalni odgovori intrauretralnog i dijastoličkog krvnog tlaka za standarde i za tipične spojeve izuma. Tipični spojeve izuma pokazali su djelovanje u ovom pokusu.
C. Pokus in vivo: Model kratkog svinjskog uretra/krvog tlaka
Tjedan dana prije kirurškog zahvata ženke malih svinja Yucaan (12-35 kg; starosti > 10 mjeseci) uvježbavane su tako da ostanu mirne u povoju. Za proučavanje su upotrijebljene samo one svine koje su se prilagodile na povoj. Svinjama su kirurški ugrađeni instrumenti pod aseptičkim uvjetima. Telemetrijski uređaj (Data Science International, St. Paul, MN, USA, model TA11PAD-70) ugrađen je u svinju s dijelom kanule uređaja umetnutim u desnu vanjku stražnju arteriju i uveden u abdominalnu aortu.
Prijenosni dio uređaja stavljen je u džep napravljen ispod kože vrlo blizu do mjesta umetanja kanule. Vaskularni pristupni ulaz (Sims Deltec, St. Paul, MN, SAD) sa silikonskim kateterom bio je ugrađen za intravensko davanje ispitnih spojeva. Kataterski dio je umetnut u lijevu ili desnu jugularnu venu s ulazom ispod kože u području lopatice. Prijenosnik s ravnim vodilom (SF Products, Madisom, WI, USA) spojen je s uretrom i žica je izvađena na leđima. Svinje su se oporavljale najmanje jedan tjedan dana od operacije.
Svaki dan pokusa svinje su stavljene u povoj i ostavljene sa se priviknu prije davanja primarnog fenilefrina (10 μg/kg, iv) da se potvrdi da je igla stavljana u vaskularni pristupni ulaz i za baždarenje telemetrije i pokusa s ravnim vodilom. Nakon uretralnog naprezanja i povratka krvnog tlaka na osnovnu vrijednost, konstruirana je ne-zbirna krivulja odgovora na dozu fenilfrina. Da se omogući povratak krvnog tlaka na osnovne razine, intervali između doza mijenjani su od 5 do 120 minuta. Šezdeset minuta nakon povratka posljednje doze fenilefrina na osnovnu vrijednost, konstruirana je druga ne-zbirna krivulja za ispitni spoj. Odgovori na ispitne spojeve izraženi su kao postotak maksimalnog odgovora dobiven s fenilefrinom.
Tipični spojevi izuma pokazali su djelovanje u ovom pokusu.
Primjer 19
Pokus za nazalnu dekongestiju
1. In vitro pokus na izoliranoj psećoj nosnoj sluznici
Gornja čeljusti odstranjena je postmortem i stavljena u standardnu Krebsovu otopinu. Tkivo nosne sluznice je zatim odvojeno od okolnog tkiva i izrezano u trakice. Svaka trakica suspendirana je u 10 ml kupelji za tkivo pod zaostalim naprezanjem od 1 g u Krebsovim otopinama slijedećeg sastava (mM) : NaCl 118,5; NaHCO3 25; dekstroza 5; KCl 4,8; CaCl2 1,25; MgSO4 1,2; i KHSO4 1,2. Da se blokira neuronsko i ekstraneuronsko prenošenje, samo-oksidaciju katekolamina, te sintezu prostanoida i beta-adrenoceptora, u Krebsovu otopinu dodani su kokain (30 μM), kortikosteron (30 (μM), askorbinska kiselina (100 μM), indometacin (10 μM) i propranolol (1 μM). Kupelji su održavane pri 37°C i trajno ozračivane s 95% O2/5% CO2. Trakice tkiva su ostavljene za baždarenje tijekom 1 sata, ponovno je namješteno naprezanje tako da se održi ispitno naprezanje od 1 g i tkiva su ispirana svakih 10 minuta s Krebsovom otopinom. Trakice su zatim izložene primarnoj koncentraciji norepinefrina (10 μM) izravnim stavljanjem u kupelj. Tkiva su isprana svakih 5 minuta tijekom pola sata i jedan sat ili sve dok se je osnovno naprezanje od 1 g održalo u svakom tkivu.
Pet minuta nakon posljednjeg ispiranja konstruirana je zbirna krivulja učinka koncentracije izravnim stavljanjem norepinefrina u kupal . Kad je dobiven maksimalan odgovor, tkiva su isprana svakih 5 minuta tijekom prvih 30 minuta i svakih 15 minuta tijekom slijedećeg sata. Tada je konstruirana druga zbirna krivulja učinka koncentracije s norepinefrinom (u odsutsnosti ili u prisutnosti antagonista) ili ispitnog agonista.
2. Model tlaka u nosnici psa in vivo
Mužjaci ili ženke pasa vižli (8-12 kg) držani su 12-18 sati i zatim su anestezirani s natrijevim pentobarbitalom (33 mg/kg, iv). Podrezana endotrahejna cijev stavljena je u traheju i životinja je izložena disanju sobnog zraka. Desna femoralna arterija i vena su izolirane i umetnute su dvije polietilenske kanule u femoralnu venu. Jedna od kanula je upotrijebljena za infuziju natrijevog pentobarbitala (5 mg/kg(sat) pomoću infuzijske pumpice za održavanje anestezije. Druga kanula, koja je uvedena nakon one kanule za anesteziju, upotrijebljena je za davanje spojeva. Kanula napunjena s tekućinom umetnuta je u femoralnu arteriju i uvedena u abdominalnu aortu za mjerenje krvog tlaka arterije i za izvlačenje uzorka krvi za plinsku analizu. Tjelesna temperatura promatrana rektalno tele-termometarskim mjerenjem.
Vodom napunjen balonski kateter (pripravljen spajanjem spremnika tipa kondoma od lateksa na distalni kraj kanule) učvršćen na prijenosnik vanjskog tlaka, umetnut je kroz desnu nosnicu, približno 2,5 duboko u nosnicu.
Kad se je pas stabilizirao, dat mu je amidefrinski nadražaj (1 μg/kg, iv) da se potvrdi tlak u nosnici i odgovor krvnog tlaka. Amidefrin (0,01-10 μg/kg, iv) je dat u razmacima od 5-30 minuta. Nakon 50-60 minuta, kad su se tlak nosnici i krvni tlak vratili na osnovni, konstruirana je druga krivulja za amidefrin (vremenska kontrola) ili za ispitni agonist dat u razmacima od 5-30 minuta. Nakon te posljednje doze, dat je alfa1- i/ili alfa2-adrenoceptor antagonist, da se odredi receptorom posredovani odgovor tlaka u nosnici. Krvni tlak, brzina srca, ECG i tlak u nosnici promatrani su sve vrijeme pokusa pomoću fiziografa. Na kraju proučavanja životinja je usmrćena intravenskom letalnom dozom natrijevog pentobarbitala (5 ml, 389 mg/ml).
U obadva gornja pokusa aktivni su bili ne-selektivni alfa1-adrenoceptor agonist, fenilefrin i alfa1A-adrenoceptor selektivni agonist, amidefrin.
Tipični spojevi izuma pokazali su djelovanje u ovim ispitivanjima.

Claims (27)

1. Spoj formule [image] naznačen time, da A predstavlja R1q(R3R60N)m(Z) (NR2)n; svaki od m i q je 0 ili 1, pod uvjetom da ako q predstavlja 1, m je 0, a ako q predstavlja 0, m je 1; Z je C=O ili SO2; n je 1 pod uvjetom da ako Z predstavlja C=O, m je 1; X je -NH-, -CH2-, ili -OCH2-; Y je 2-imidazolin, 2-oksazolin, 2-tiazolin, ili 4-imidazol; R1 je niži alkil ili fenil; svaki od R2, R3 i R60 neovisno predstavlja H, niži alkil ili fenil; svaki od R4, R5, R6 i R7 neovisno predstavlja vodik, niži alkil, -CF3, niži alkoksi, halogen, fenil, niži alkenil, hidroksil, niži alkilsulfonamido, ili niži cikloalkil, pri čemu se R2 i R7 po potrebi mogu uzeti zajedno tako da tvore alkilen ili alkenilen koji ima 2 do 3 ugljikova atoma u nesupstituiranom ili po potrebi supstituiranom petero- ili šesteročlanom prstenu, pri čemu su mogući supstituenti na prstenu halo, niži alkil, ili -CN, pod uvjetom, da ako R7 predstavlja hidroksil ili niži alkilsulfonamido, tada X nije -NH- ako Y predstavlja 2-imidazolin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da A predstavlja RX(SO2NR2-), (R3R60NSO2NR2-), ili (R3R60NCONR2-); ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, pri čemu su R1, R2, R3 i R60 definirani kao u zahtjevu 1.
3. Spoj prema zahtjevima 1 ili 2, koji ima formulu: [image] naznačen time, da Xa predstavlja -NH-, -CH2-, ili -OCH2- ; Ya je 2-imidazolin, 2-oksazolin, 2-tiazolin, ili 4-imidazol; R8 je niži alkil, fenil ili -NR14R15; svaki od R9, R14 i R15 neovisno predstavlja vodik ili niži alkil; svaki od R10, R11 R12, i R13 neovisno predstavlja vodik, niži alkil, -CF3, niži alkoksi, halogen, fenil, niži alkenil, hidroksil, niži alilsulfonamido, ili niži cikloalkil; pri čemu se R9 i R13 po potrebi mogu uzeti zajedno tako da tvore alkilen ili alkenilen koji ima od 2 do 3 ugljikova atoma u petero- ili šesteročlanom prstenu, pod uvjetom, da ako R13 predstavlja hidroksil ili niži alkilsulfonamido, tada X nije -NH- ako Y predstavlja 2-imidazolin; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3 koji ima formulu: [image] naznačen time, da Yb je 2-imidazolin; R16 je niži alkil; R17 je H ili niži alkil; svaki od R18, R19 R20, i R21 neovisno predstavlja vodik, niži alkil, -CF3, niži alkoksi ili halogen; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, koji ima formulu: [image] naznačen time, da Yb je 2-imidazolin; R16 je niži alkil; svaki od R34, R35 i R36 neovisno predstavlja H, Cl, Br, F ili niži alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
6. Spoj prema zahtjevima 1 do 3, koji ima formulu: [image] naznačen time, da Yc je 2-imidazolin ili 4-imidazol; R22 je niži alkil; R23 je H ili niži alkil; svaki od R24, R25 R26, i R27 neovisno predstavlja vodik, niži alkil, niži alkoksi, halogen, fenil, niži alkenil, hidroksil, ili niži alkilsulfonamido; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
7. Spoj prema zahtjevu 6, koji ima formulu: [image] naznačen time, da Yc je 2-imidazolin ili 4-imidazol; R22 je niži alkil; svaki od R34, R35 i R36 neovisno predstavlja H, Cl, Br, F ili niži alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
8. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, koji ima formulu: [image] naznačen time, da Yd je 2-imidazolin ili 4-imidazol; R28 je niži alkil ili fenil; svaki od R29, R30, R31, R32, i R33 neovisno predstavlja vodik, niži alkil, halogen, hidroksil, ili niži cikloalkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
9. Spoj prema zahtjevu 8, koji ima formulu: [image] naznačen time, da Yd je 2-imidazolin ili 4-imidazol; R28 je niži alkil; svaki od R34, R35 i R36 neovisno predstavlja H, Cl, Br, F ili niži alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
10. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, koji ima formulu: [image] naznačen time, da Xg predstavlja -NH-, -CH2-, ili -OCH2-; Y9 je 2-imidazolin, 2-oksazolin, 2-tiazolin, ili 4-imidazol; R55 je niži alkil ili fenil; R56 predstavlja dio nesupstituiranog ili po potrebi supstituiranog petero- ili šesteročlanog prstena, pri čemu su mogući supstituenti na prstenu halo, niži alkil, ili -CN, i R56 predstavlja (CH2)k, gdje k je 1 ili 2, CH=CH, CH=CHCH2, ili CH2CH=CH; svaki od R57, R58 i R59 neovisno predstavlja vodik, niži alkil, -CF3 niži alkoksi, halogen, fenil, niži alkenil, hidroksil, niži alkilsulfonamido ili niži cikloalkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol,
11. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, koji ima formulu: [image] naznačen time, da Xf predstavlja -NH-, -CH2-, ili -OCH2-; Yf je 2-oksazolin, ili 2-tiazolin; R48 je niži alkil; R49 predstavlja H ili niži alkil; svaki od R50, R51, R52 i R53 neovisno predstavlja vodik, niži alkil, -CF3, niži alkoksi, halogen, fenil, niži alkenil, hidroksil, niži alkilsulfonamido ili niži cikloalkil, pri čemu se R49 i R53 po potrebi mogu uzeti zajedno tako da tvore alkilen ili alkenilen koji ima od 2 do 3 ugljikova atoma u petero- ili šesteročlanom prstenu; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
12. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 ili 2, koji ima formulu: [image] naznačen time, da Xe predstavlja -NH-, -CH2-, ili -OCH2- ; Ye je 2-imidazolin, 2-oksazolin ili 2-tiazolin ili 4-imidazol; svaki od R41, R42, i R43 neovisno predstavlja vodik, fenil, ili niži alkil; svaki od R44, R45, R46 i R47 neovisno predstavlja vodik, niži alkil, -CF3, niži alkoksi, halogen, fenil, niži alkenil, hidroksil, niži alkilsulfonamido ili niži cikloalkil, pri čemu se R42 i R47 po potrebi mogu uzeti zajedno tako da tvore alkilen ili alkenilen koji ima od 2 do 3 ugljikova atoma u petero- ili šesteročlanom prstenu; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
13. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 ili 12, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine: (N[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)fenil]-metansulfonamid); (N[6-klor-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2-metilfenil]-metansulfonamid) ; (N[6-brom-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)-2-metilfenil]-metansulfonamid) ; N-(5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) -2-f luor-fenil) -metansulfonamid; N-(3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi) -2-metil-fenil) -metansulfonamid; N-(3-(imidazol-2-ilidenamino) -2-metilfenil) -metan-sulfonamid; N-(5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetilfenil)-metan-sulfonamid; N-(2-fluor-5-(1H-imidazol-4 (5)-ilmetoksi) fenil)-metan-sulfonamid; N,N-dimetil-N'-(3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoksi)fenil)-sulfamid hidroklorid; (3-klor-1-metansulfonil-1H-indol-6-il) -imidazolidin-2-iliden-amin; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Postupak za pripravljanje spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 15 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačen time, da a) ako A predstavlja R1SOSNH-, postupak uključuje reakciju spoja formule: [image] s alkilsulfonil halidom, R1SO2 pri čemu su halid i X, Y, R4, R5, R6 i R7 definirani kao u zahtjevu 1; ili b) ako X predstavlja -CH2- ili -OCH2- i Y je 2-imidazolin, postupak uključuje reakciju spoja formule: [image] s 1,2-diaminoetanom, gdje je X1 -CH2- ili -OCH2- i A, R4, R5, R6 i R7 su definirani kao u zahtjevu 1; ili c) ako X predstavlja -CH2- ili -OCH2-, i Y je 2-imidazolinf postupak uključuje reakciju spoja formule: [image] s 1-2-diaminoetanom i trimetilaluminijem u refluksnom toluenu, pri čemu je X1 -CH2- ili -OCH2- i A, R4, R57 R6 i R7 su definirani kao u zahtjevu 1; ili d) ako X predstavlja -NH- i Y je 2-imidazolin, postupak uključuje reakciju spoja formule: [image] s 2-V-imidazolinom, gdje je polovica V halogen ili SCH3 i gdje, kada je V SCH3, reagens je sol vodikovog jodida i gdje su A, R4, R5, R6 i R7 definirani kao u zahtjevu 1; ili e) ako X predstavlja -CH2- ili -OCH2-, i Y je 4-imidazol, postupak uključuje reakciju spoja formule: [image] s amonijem, gdje je X1 -CH2- ili -OCH2-, Ts je tosil i A, R4, R5, R6 i R7 su definirani kao u zahtjevu 1; ili f) ako A predstavlja RXSOSNH-, X je -CH2- ili -OCH2-, i Y je 4-imidazol postupak uključuje reakciju spoja formule: [image] s R1SOaNH-halidom i kasnije s rastopljenom neorganskom kiselinom, pri čemu je TBDMS 2-t-butildimetilsilil i R1, R4, R5, R6 i R7 su definirani kao u zahtjevu 1; ili g) ako A predstavlja R1SOSNH-, X je -OCH2- i Y je 4-imidazol, postupak uključuje reakciju spoja formule: [image] s rastopljenom neorganskom kiselinom poput solne kiseline u inertnom organskom otapalu poput acetonitrila, gdje je Tr tritil i R1, R4, R5, R6 i R7 su definirani kao u zahtjevu 1; ili h) ako X predstavlja -NH- i Y je 2-oksazolin ili 2-tiazolin, postupak uključuje reakciju spoja formule: [image] s kalijevim floridom i aluminij oksidom u acetonitrilu ili grijanje vodene otopine gornjeg spoja, pri čemu Z je O ili S i R1, R4, R5, R6 i R7 su definirani kao u zahtjevu 1; ili i) pretvaranje spoja zahtjeva 1 u farmaceutski prihvatij ivu sol.
15. Spojevi, naznačeni time, da su odabrani između: [image] gdje su X, Y, R4, R5, R6 i R7 definirani kao u zahtjevu 1; [image] gdje X1 predstavlja -CH2- ili -OCH2-, a A, R4, R5, R6 i R7 su definirani kao u zahtjevu 1; [image] gdje X1 predstavlja -CH2- ili -OCH2-, a A, R4, R5, R6 i R7 su definirani kao u zahtjevu 1; [image] gdje X1 predstavlja -CH2- ili -OCH2-, Ts je tosil i A, R4, R5, R6 i R7 su definirani kao u zahtjevu 1; [image] gdje TBDMS je 2-t-butildimetilsilil i R1, R4, R5, R6 i R7 su definirani kao u zahtjevu 1; [image] gdje Tr je tritil i R1, R4, R5, R6 i R7 su definirani kao u zahtjevu 1; [image] gdje Z i O ili S i R1, R4, R5, R6 i R7 su definirani kao u zahtjevu 1;
16. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačen time, da predstavlja farmaceutski aktivnu tvar*
17. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačen time, da se upotrebljava za pripravljanje lijekova za profilaksu i/ili terapiju bolesnog stanja koje se ublažava liječenjem s alfa1A/1L-adrenoceptor agonistom.
18. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži terapeutski učinkovitu količinu spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13 u kombinaciji s terapeutski inertnim nosačem.
19. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 18, naznačen time, da nadalje sadrži dodatni spoj koji se upotrebljava za profilaksu i/ili terapiju bolesnog stanja koje se ublažava liječenjem s alfa1A/1L-adrenoceptor agonistom.
20. Upotreba spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova.
21. Upotreba spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačena time, da se oni koristi za proizvodnju lijekova za profilaksu i/ili terapiju urinarne inkontinencije, nazalne kongestije, prijapizma, depresije, anksioznosti, demencije, senilnosti, Alzheimerove deficijencije pažnje i spoznaje, i poremećaja uzimanja hrane.
22. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačen time, da se može dobiti postupkom prema zahtjevu 14.
23. Metoda za liječenje i/ili profilaksu bolesnog stanja koje se ublažava liječenjem s alfa1A/1L -adrenoceptor agonistom, naznačena time, da uključuje davanje terapeutski učinkovite količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13.
24. Metoda za liječenje i/ili profilaksu urinarne inkontinencije, nazalne kongestije, prijapizma, depresije, anksioznosti, demencije, senilnosti, Alzheimerove deficijencije pažnje i spoznaje, i/ili poremećaja uzimanja hrane, naznačena time, da uključuje davanje terapeutski učinkovite količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13.
25. Izum, naznačen time, da je u skladu s gornjim opisom.
26. Izum, naznačen time, da je (N-[6-klor-3-(4,5-dihidro-imidazol-2-ilmetoksi) -2-metil-fenil]-metan-sulfonamid) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
27. Sol prema zahtjevu 26, naznačena time, da je hidroklorid.
HR60/075,978A 1997-06-23 1998-06-23 Phenyl- and aminophenyl - alkylsulfonamide and urea derivatives HRP980353A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5047997P 1997-06-23 1997-06-23
US7597898P 1998-02-25 1998-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980353A2 true HRP980353A2 (en) 1999-04-30

Family

ID=26728313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/075,978A HRP980353A2 (en) 1997-06-23 1998-06-23 Phenyl- and aminophenyl - alkylsulfonamide and urea derivatives

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5952362A (hr)
EP (1) EP0887346B1 (hr)
JP (1) JP2977536B2 (hr)
KR (1) KR100608501B1 (hr)
CN (3) CN1176910C (hr)
AR (1) AR013005A1 (hr)
AT (1) ATE380793T1 (hr)
AU (1) AU713068C (hr)
BR (1) BR9802201B1 (hr)
CA (3) CA2430623A1 (hr)
CO (1) CO4940479A1 (hr)
CZ (1) CZ197498A3 (hr)
DE (1) DE69838829T2 (hr)
ES (1) ES2297870T3 (hr)
HK (1) HK1016985A1 (hr)
HR (1) HRP980353A2 (hr)
HU (1) HUP9801357A3 (hr)
ID (1) ID20463A (hr)
IL (2) IL124839A (hr)
MA (1) MA26515A1 (hr)
MY (1) MY128048A (hr)
NO (1) NO310868B1 (hr)
NZ (1) NZ330506A (hr)
PE (1) PE85999A1 (hr)
PL (1) PL198053B1 (hr)
RU (1) RU2218335C2 (hr)
SG (1) SG72827A1 (hr)
TR (1) TR199801197A2 (hr)
TW (1) TW517049B (hr)
UY (1) UY25057A1 (hr)
YU (1) YU26498A (hr)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407132B1 (en) * 1997-07-25 2002-06-18 James Black Foundation Limited Substituted imidazole derivatives and their use as histamine H3 receptor ligands
DE19824175A1 (de) * 1998-05-29 1999-12-02 Novartis Ag Amino-azol-Verbindungen
US6503935B1 (en) 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
US20030073850A1 (en) * 1998-08-07 2003-04-17 Altenbach Robert J. 4-Imidazole derivatives of benzyl and restricted benzyl sulfonamides, sulfamides, ureas, carbamates, and amides and their use
US6395758B1 (en) * 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
GB9910110D0 (en) * 1999-04-30 1999-06-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6323231B1 (en) 2000-02-17 2001-11-27 Abbott Laboratories Use of α1A adrenoceptor agonists with α1B and α1D antagonism for the treatment of stress urinary incontinence
US20020183357A1 (en) * 2000-02-17 2002-12-05 Brioni Jorge D. Use of alpha- 1- alpha adrenoceptor agonists with alpha-1-Beta antagonism for the treatment of stress urinary incontinence
WO2001084919A1 (en) * 2000-05-10 2001-11-15 The Cleveland Clinic Foundation Model systems for neurodegenerative and cardiovascular disorders
WO2002015902A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Method of treating or preventing urinary incontinence using prostanoid ep1 receptor antagonists
CA2425594A1 (en) * 2000-11-10 2002-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions containing hydrolytically unstable compounds
DE10106214A1 (de) * 2001-02-10 2002-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz
US20020169193A1 (en) * 2001-02-10 2002-11-14 Pascale Pouzet Alkylphenyliminoimidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
US20040170689A1 (en) * 2001-11-09 2004-09-02 Odink Debra Alida Stabilized formulations comprising hydrolytically unstable compositions
EP1333028A1 (en) * 2002-01-31 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 2'-Halo-3',5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence
US6703409B2 (en) 2002-01-31 2004-03-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg 2′-Halo-3′,5′-dialkoxyphen-1′-yl-imino-2-imidazolidine and the use thereof as a drug
RU2337909C2 (ru) * 2002-02-01 2008-11-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора
BR0309668A (pt) * 2002-04-23 2005-03-01 Hoffmann La Roche Imidazolinilmetil aralquilsulfonamidas
CA2523253C (en) * 2003-05-09 2010-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Methyl indoles and methyl pyrrolopyridines as alpha-1 adrenergic agonists
US20060258986A1 (en) * 2005-02-11 2006-11-16 Hunter Ian W Controlled needle-free transport
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
GB0519294D0 (en) * 2005-09-21 2005-11-02 Karobio Ab Compounds
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2711728A1 (en) * 2008-02-04 2009-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides
WO2009098133A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides
JP4168086B1 (ja) * 2008-04-16 2008-10-22 国立大学法人福井大学 イミダゾリン誘導体
WO2010114928A2 (en) 2009-04-03 2010-10-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Compositions and uses thereof
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
TW201603707A (zh) * 2014-06-24 2016-02-01 陶氏農業科學公司 具有特定殺蟲效用之分子及與其相關之中間物、組成物和製程
CN106543077B (zh) * 2016-10-27 2019-08-23 西安交通大学 N,n’-双取代芳基硫脲衍生物及其合成方法和应用
CN106905181B (zh) * 2017-04-14 2018-10-09 上海海洋大学 一种立达霉代谢产物16的合成方法
CN108863818A (zh) * 2018-06-28 2018-11-23 江苏新瑞药业有限公司 一种对氨基间甲酚的合成方法
CN109651289B (zh) * 2018-12-18 2022-08-09 五邑大学 一种3-噻唑啉化合物及其合成方法和应用
WO2020219720A1 (en) 2019-04-23 2020-10-29 The Cleveland Clinic Foundation Allosteric activators of the alpha1a -adrenergic receptor
EP4048263A4 (en) * 2019-10-25 2023-11-15 Curasen Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS WITH PARTIAL ALPHA 1A-AR AGONISTS
AU2021334327A1 (en) * 2020-08-27 2023-05-04 Curasen Therapeutics, Inc. α1A-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS AND METHODS OF USE

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE135016C (hr) *
US2663732A (en) * 1950-04-29 1953-12-22 Eastman Kodak Co (alkysulfonamido) arylhydrazines
DE1151331B (de) * 1957-11-15 1963-07-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung metallhaltiger Monoazofarbstoffe
AT241435B (de) * 1963-06-11 1965-07-26 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkanolaminderivaten und deren Salzen
ES323985A1 (es) * 1966-02-26 1966-12-16 Blade Pique Juan Procedimiento para la obtenciën de derivados del imidazol
GB1592649A (en) * 1976-12-20 1981-07-08 Wellcome Found Imidazoline derivatives and their use as pesticides
CH641640A5 (de) * 1976-12-20 1984-03-15 Wellcome Found Verfahren zur herstellung neuer imidazoline, pestizide zubereitungen, welche die imidazoline enthalten, und deren verwendung zum bekaempfen von schaedlingen.
CH632268A5 (de) * 1977-01-14 1982-09-30 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten.
US4238497A (en) * 1977-10-26 1980-12-09 Burroughs Wellcome Co. Imidazoline derivatives, salts thereof and their use as pesticides
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
US4343808A (en) * 1979-10-25 1982-08-10 The Dow Chemical Company Method of inhibiting sickling of sickle erythrocytes
EP0043659B1 (en) * 1980-07-09 1985-02-06 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
FR2521140A1 (fr) * 1982-02-05 1983-08-12 Synthelabo Derives d'imidazolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4665095A (en) * 1985-12-11 1987-05-12 Abbott Laboratories Use of 2-[(3,5-dihalo-4-aminobenzyl)]imidazolines to stimulate alpha-1 adrenergic receptors and to treat nasal congestion
US4956388A (en) * 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
US5360822A (en) * 1990-02-07 1994-11-01 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Sulfonanilide derivatives and medicine
US5389650A (en) * 1991-09-30 1995-02-14 Merck Frosst Canada, Inc. (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA2129429A1 (en) * 1992-02-13 1993-08-14 Richard Frenette (azaaromaticalkoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5861309A (en) * 1992-09-25 1999-01-19 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA endoding human alpha 1 adrenergic receptors
WO1994008040A1 (en) * 1992-09-25 1994-04-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof
US5578611A (en) * 1992-11-13 1996-11-26 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α-1C specific compounds to treat benign prostatic hyperplasia
US5403847A (en) * 1992-11-13 1995-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia
EP0729459B1 (en) * 1993-11-15 2003-03-12 Schering Corporation Phenyl-alkyl imidazoles as h3-receptor antagonists
US5478858A (en) * 1993-12-17 1995-12-26 The Procter & Gamble Company 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5576437A (en) * 1993-12-17 1996-11-19 The Procter & Gamble Company 7-(2-imidazolnylamino) quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
EP0775134A4 (en) * 1994-08-04 1997-08-13 Synaptic Pharma Corp NEW BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
WO1996017612A1 (en) * 1994-12-08 1996-06-13 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
US5597823A (en) * 1995-01-27 1997-01-28 Abbott Laboratories Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
US5610174A (en) * 1995-06-02 1997-03-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1A -selective adrenoceptor agonists for the treatment of urinary incontinence
JPH11507024A (ja) * 1995-06-02 1999-06-22 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション 尿失禁の治療のためのアルファ−１ｃ−選択的アドレナリン受容体作動薬の使用
US5677321A (en) * 1996-02-29 1997-10-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5- and 6-(2-imidazolin-2-ylamino) and -(2-thiazolin-2-ylamino)-benzothiazoles as alpha-2 adrenergic ligands
JP2000506904A (ja) * 1996-05-16 2000-06-06 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション ジヒドロピリミジン類およびその使用

Also Published As

Publication number Publication date
HU9801357D0 (en) 1998-08-28
ID20463A (id) 1998-12-24
PE85999A1 (es) 1999-10-05
ATE380793T1 (de) 2007-12-15
TR199801197A3 (tr) 1999-01-18
CN1203228A (zh) 1998-12-30
RU2218335C2 (ru) 2003-12-10
BR9802201A (pt) 1999-05-25
DE69838829T2 (de) 2008-12-24
HUP9801357A2 (hu) 1999-09-28
TW517049B (en) 2003-01-11
CA2418778A1 (en) 1998-12-23
CA2430623A1 (en) 1998-12-23
NO310868B1 (no) 2001-09-10
AU713068C (en) 2004-03-11
ES2297870T3 (es) 2008-05-01
CA2240136C (en) 2003-10-21
CA2418778C (en) 2006-10-10
EP0887346A2 (en) 1998-12-30
PL326959A1 (en) 1999-01-04
HK1016985A1 (en) 1999-11-12
US6057349A (en) 2000-05-02
PL198053B1 (pl) 2008-05-30
KR100608501B1 (ko) 2006-12-19
AU7310298A (en) 1998-12-24
EP0887346A3 (en) 1999-05-06
BR9802201B1 (pt) 2009-12-01
CZ197498A3 (cs) 1999-01-13
EP0887346B1 (en) 2007-12-12
CO4940479A1 (es) 2000-07-24
IL157745A0 (en) 2004-03-28
US5952362A (en) 1999-09-14
NO982884L (no) 1998-12-28
IL124839A0 (en) 1999-01-26
YU26498A (sh) 2002-03-18
MY128048A (en) 2007-01-31
CN1515562A (zh) 2004-07-28
KR19990007204A (ko) 1999-01-25
JP2977536B2 (ja) 1999-11-15
MA26515A1 (fr) 2004-12-20
DE69838829D1 (de) 2008-01-24
CN1176910C (zh) 2004-11-24
IL124839A (en) 2004-03-28
JPH1171353A (ja) 1999-03-16
CN1515559A (zh) 2004-07-28
NZ330506A (en) 1999-10-28
TR199801197A2 (xx) 1999-01-18
HUP9801357A3 (en) 2000-11-28
AR013005A1 (es) 2000-11-22
SG72827A1 (en) 2000-05-23
NO982884D0 (no) 1998-06-19
CN1262547C (zh) 2006-07-05
CA2240136A1 (en) 1998-12-23
UY25057A1 (es) 2001-01-31
AU713068B2 (en) 1999-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP980353A2 (en) Phenyl- and aminophenyl - alkylsulfonamide and urea derivatives
KR100656037B1 (ko) 알파-1 작용제인 치환된 인돌
US7799816B2 (en) Imidazolinylmethyl aryl sulfonamide
JP4362379B2 (ja) イミダゾリニルメチルアラルキルスルホンアミド類
US6979696B2 (en) Method for detecting a gram-negative bacterial autoinducer molecule
EP2238116B1 (en) Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides
AU2009211505A1 (en) Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides
US20110237639A1 (en) Imidazolinylmethyl aryl sulfonamide

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBI Application refused