CZ197498A3 - Fenyl- a aminofenyl-alkylsulfonamidové a močovinové deriváty - Google Patents

Fenyl- a aminofenyl-alkylsulfonamidové a močovinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ197498A3
CZ197498A3 CZ981974A CZ197498A CZ197498A3 CZ 197498 A3 CZ197498 A3 CZ 197498A3 CZ 981974 A CZ981974 A CZ 981974A CZ 197498 A CZ197498 A CZ 197498A CZ 197498 A3 CZ197498 A3 CZ 197498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
lower alkyl
imidazoline
formula
phenyl
Prior art date
Application number
CZ981974A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Leo Cournoyer
Paul Francis Keitz
Counde O´Yang
Dennis Mitsugu Yasuda
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26728313&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ197498(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ197498A3 publication Critical patent/CZ197498A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Fenyl a aminofenylalkylsulfonamidové a močovinové deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká různých 2-imidazolinových, 2-oxazolinových, 2-thiazolinových a 4-imidazolových derivátů methylfenyl, methoxyfenyl a aminofenylalkylsulfonamidů a močovin a jejich použití při léčení různých chorobných stavů jako je urinární inkontinence, nasální kongesce, priapizmus, deprese, úzkost, demence, senilita, Alzheimerova choroba, nedostatečnosti v pozornosti a poznávání a jídelní poruchy jako je obezita, bulimie a anorexie.
Dosavadní stav techniky
Urinární inkontinence
Spodní urinární trakt sestává z močového měchýře a uretry. Normální funkce spodního urinárního traktu vyžaduje koordinovanou relaxaci močového měchýře (vypuzovacího svalu) a vzrůst tonusu uretrálního hladkého svalu během plnění měchýře. Vylučování moče (mikce) na rozdíl od toho vyžaduje koordinovanou kontrakci vypuzovacího svalu a relaxaci uretrálního hladkého svalu. Této koordinace se dosáhne integrací aferentní (smyslové) a eferentní (parasympatické, sympatické a somatické) nervové aktivity v jak centrálních, tak periferních nervových centrech.
Inkontinence je stav charakterizovaný neovladatelnou ztrátou moče, který je objektivně demonstrovatelný. Je to jak sociální tak hygienický problém. Jednoduše uvedeno, inkontinence vyplývá ze selhání správné funkce měchýře a/nebo uretry nebo když je defektní koordinace těchto funkcí. Odhaduje se, že alespoň 10 milionů Američanů trpí inkontinencí.
I když výskyt inkontinence je dvakrát vyšší u žen, s největším výskytem u postmenopauzních žen, ovlivňuje také muže.
Urinární inkontinence může být klasifikována do 4 základních typů.
Nutkavá inkontinence (vypuzovací nestabilita) je neovladatelná ztráta moče spojená se silným nutkáním na vyprázdnění. Tento typ inkontinence je výsledkem buá nadaktivity nebo hypersenzitivity vypuzovacího svalu. Pacient s vypuzovací nadaktivitou zažívá nepatřičné vypuzovací konktrakce a vzrůst intravesikálního tlaku během plnění měchýře. Vypuzovací nestabilita vyplývá z hypersenzitivního vypuzování (detrusor hyperreflexia) a je nejčastěji spojena s neurologickou poruchou.
Pravá tlaková inkontinence (odtoková neschopnost) je neovladatelná ztráta moče vyskytující se, když vzrůst intraabdominálního tlaku vyvolá vzrůst intravesikálního tlaku, který překročí odolnost poskytovanou uretrálními uzavíracími mechanizmy. Epizody tlakové inkontinence mohou vznikat z nor málních aktivit jako je smích, kašlání, kýchání, cvičení nebo u vážně tlakově inkontinentních pacientů, stání nebo chůze. Fyziologicky, tlaková inkontinence je často charakterizována snížením hrdla měchýře nebo nálevkovatěním výstupu měchýře. Tento typ inkontinence je nejčastější u vícerodicích žen, protože těhotenství a vaginální porod může vyvolat ztrátu vesikouretrálního úhlu a poškození externího svěrače. Hormonální změny spojené s menopauzou mohou tento stav zhoršit.
Přebytková inkontinence je neovladatelná ztráta moče vyplývající ze slabého vypuzování nebo ze selhání vypuzování k přenášení příslušných signálů (smyslových), když je měchýř plný.
Epizody přeabytkové inkontinence jsou charakterizovány častým neabo kontinuálním odkapáváním moče a neúplným nebo neúspěšným vyprazdňováním.
Funkční inkontinence na rozdíl od typů inkontinence popsané výše není definováno podlehnutím fyziologické disfunkci v měchýři nebo uretře. Tento typ inkontinence zahrnuje neovladatelnou ztrátu moče vyplývající z takových faktorů jako je snížená pohyblivost, medikace (například diuretika, muskarinové prostředky nebo alfa^-adreno^ceptorové antagonisty) nebo psychiatrické problémy jako je deprese.
Léčení inkontinence závisí na typu a závažnosti.
Z uvedených čtyř typů inkontinence je nejúčinnější farmakoterapie při léčení nutkavé inkontinence. Různé farmakologické prostředky, jako jsou anticholinergika, relaxanty hladkého svalstva, antagonisty kalciového kanálu a agonisty beta-adrenoceptoru jsou používány ke snížení svíravosti měchýře. Někteří pacienti nalézají zlepšení od estrogenů (postmenopauzální ženy) a alfa^-adrenoceptorových antagonistů.
Tyto prostředky však nejpravděpodobněji působí na úrovni uret ry ke zvýšení uzavíracího tlaku a předcházení ztráty moče.
Mírná až střední tlaková inkontinence může být léčena jak farmakologicky tak konzervativními přístupy jako je fy-, zioterapie (Kegel cvičení) a funkční elektrická stimulace, které jsou obě cíleny k zesílení periuretrální muskulatury. Chirurgie je indikována u pacientů s vážnou tlakovou inkontinencí. Chirurgické techniky se snaží zlepšit urovnání měchýře, uretry a obklopujících struktur.
Jen omezený počet farmaceutických prostředků se používá s rozdílným úspěchem k léčení tlakové inkontinence.
ϋ postmenopauzálních žen je nahrazovací terapie estrogenu zamýšlena k zlepšení kontinence zvýšením uretrální délky a tlouštky sliznice, čímž se zvýší uretrální uzavírací tlak. Estrogen může také přispívat k zvýšení alfa^-adrenoceptorové exprese v uretře (Wein, Urologie Clinics of North America (1995) 22:557-577). Účinnost estrogenové terapie není univerzálně akceptována.
Fenylpropanolamin a pseudoefrin jsou považovány za prvořadou terapii pro mírnou až střední tlakovou inkontinenci (Wein, viz výše, Lundberg (Editor), JAMA (1989) 261 (18) :2685-2690). Má se zato, že tyto prostředky pracují jak přímou aktivací alfa^-adrenoceptorů, tak nepřímo nahražením endogenního norepinefrinu z sympatických neuronů následujícím příjem do nervového terminálu (Andersson a Sjogren, Progress in Neurobiology (1982) 19:71-89). Aktivace alfa-^-adrenoceptorů uložených na buňkách hladkého svalu poblíž uretry a hrdla měchýře (Sourander, Gerontology (1990) 36:19-26,
Wein , viz výše) vyvolává kontrakci a vzrůst uretrálního uza víracího tlaku.
Využití fenylpropanolaminu a pseudoefrinu je omezeno ztrátou selektivity mezi alfa^-adrenoceptorovými subtypy a nepřímou akcí těchto prostředků (to je aktivací alfa.-, alfa2- a beta-adrenoceptorů v centrálním nervovém systému a periferii). Jako výsledek jakýkoli požadovaný terapeutický účinek těchto prostředků může být spojen s nežádoucími vedlejšími účinky, jako je vzrůst krevního tlaku. Vzrůst krevního tlaku je závislý na dávce a tudíž omezuje schopnost dosáhnout terapeuticky účinných cirkulujících koncentrací těchto prostředků (Andersson a Sjogren, viz výše).
Dále u některých pacientů tyto prostředky vytvářejí nespavost, úzkost a závrař jako výsledek jejich stimulačních účin nků na centrální nervový systém (Andersson a Sjogren, viz výše).
·· · ·· ·· ·· ·· • · · · · ·· · * ·· · • · · · · · · · * ·· • · · * · · ··· · ··· · · • · · ·· · ··♦ *· ··· ·· ·· ·· ··
Midodrin je sympatomimetický prostředek, který je vyhodnocen pro léčení tlakové inkontinence. Tento alfa^-adrenoceptorový agonist je prodroga, která se převede in vivo na aktivní fenylethylamin, ST-1059. Klinická účinnost midodrinu není nezvratně demonstrována (Andersson a Sjogren, viz výše). Podobně jako u výše uvedených sloučenin jeho výhodné účinky mohou být omezeny křížovou reaktivitou s jinými adrenoceptory, které mohou omezit maximální dosažitelnou dávku. Větší porozuměni alfa1_adrenoceptorovým subtypům a jejich zahrnutí v různých fyziologických procesech může usnadnit vývoj účinnějších léčiv pro léčení jak tlakové a možná i nutkavé inkontinence.
Alfa^-adrenoceptory jsou specifické neuroreceptorové proteiny uložené v periferním a centrálním nervovém systému a na tkáních v celém těle. Tyto receptory jsou důležitými spínači pro řízení mnoha fyziologických funkcí a tak představují důležité cíle pro vývoj léčiv. Léčiva, která spolupůsobí v těchto receptorech zahrnují dvě hlavní třídy: agonisty, které napodobují endogenní ligandy (norepinefrin a apinefrin) v jejich schopnosti aktivovat adrenoceptory, a antagonisty, které slouží k blokáži působení endognních ligandů.
Během posledních 15 let se uskutečnilo preciznější porozumění alfa-adrenoceptorům a vynořila se nová léčiva zacílená na alfa-adrenoceptory. Před rokem 1977 bylo známo, že existuje jen jeden alfa-adrenoceptor. Mezi roky 1977 a 1986 bylo vědeckou komunitou akceptováno, že alespoň dva alfaadrenoceptofy, alfa^- a alfa2 existují v centrálním a periferním nervovém systému. Nové techniky vedly k identifikaci odlišných adrenoceptorových proteinů, které jsou rozptýleny v centrálním a periferním nervovém systému.
99
9 « • · I
K dnešku byly klonovány tři lidské alfa^-adrenoceptory (alfalA, alfalB a alfa1D), expresovány a charakterizovány farmakologicky (Hieble a j., Pharmacol. Revs. (1995), 47:267270). Absence alfajC~adrenoceptorového označení je následkem historie alfa^-adrenoceptorové subklasifikace. V rocae 1990 alfa^-adrenoceptor byl klonován a označen alfa^-adrenoceptor, protože mRNA pro tento klon nemohla být detekována v živočišných tkáních známých expresovat farmakologicky definované alfa^A~adrenoceptory (Schwinn, a j., J.Biol.Chem. (1990) 165:8183-8189). Alf a^-adrenoceptor byl později srovnán s alfa^A~adrenoceptorem, což vedlo k přerušení alfa^c označení. (Ford, a j., Trends Pharmacol. Sci (1994), 15:167-170).
Čtvrtý subtyp alfa-^-adrenoceptor, byl popsán farmakologicky, ale odlišný genový produkt nebyl zjištěn (Flavahan a Vahnoutte, Trends Pharmacol. Sci. (1986), 7:347-349, Muramatsu, a j. Br. J. Pharmacol. (1990), 99:197-201).
Navzdory převaze alfa^-adrenoceptoru mRNA ve tkáních spodního urinárního traktu to je antagonistový otisk farmakologicky definovaného alfa^^-adrenoceptoru, který koreluje nejlépe s alfa^-adrenoceptorem prostředkujícím kontrakci hladkého svalu spodního urinárního traktu (Ford, a j., Mol. Pharmacol. (1996), 49:209-215). Nyní byly provedeny průniky do této zjevné diskrepance při studiu funkčních odezev v buňkách transfektovaným s klonovaným alfa^A~adrenoceptorem.
Na rozdíl od radioligandových vazebných studií, které se tradičně provádějí v hypotonických pufrech při subfyziologických teplotách, byly provedeny funkční studie u transfektovaných buněk ve fyziologickém pufru při fyziologické teplotě. Pomocí těchto podmínek, fakmakologie klíčových antagonistů blízko připomínala farmakologii alfa^^-adrenoceptoru (Ford, a j., Br. J. Pharmacol., (1997), 121:1127-1135).
Tak se objevuje, že klonovaný alfa^-adrenoceptor může expresovat 2 rozdílné farmakologie (alfa^A~ a alfa-^-) v závislosti na použitých experimentálních podmínkách. Mělo by být poznamenáno, že tento jev je specifický pro alfa^^-adrenoceptorový subtyp, jak se mění experimentální podmínky při podobném způsobu, nemění se farmakologie klonovaných alfa nebo
1B alfalD~adrenoceptorů (Ford, a j. 1997, viz výše). Dokud se tato zjištění nepotvrdí a nevyřeší se nomenklatura alfa^adrenoceptorů, bude moudré referovat o ligandech selektivně pro klonovaný alfa^-adrenoceptor jako alfa^^^L selektivně, dokud nebude demonstrována selektivita pro alfa^A nebo alfa^L stavy.
Přesná role každého alfa^-adrenoceptorového subtypu při různých fyziologických odezvách je pouze na začátku porozumění, ale je jasné, že jednotlivé subtypy zprostředkují odlišné fyziologické odezvy vůči agonistům a antagonistům. Například bylo zjištěno, že norepinefrinem vyvolané kontrakce lidské prostaty jsou zprostředkovány klonovaným alfalA~ adrenoceptorem (farmakologicky alfa^-adrenoceptor, Forray a j., Mol. Pharmacol. (1994), 45:703-708, Ford.a j., Mol. Pharmacol. (1996) 49:209-215).
Role sympatického adrenergického nervového systému v uchovávání funkce močového měchýře je dobře poznána (Wein, viz výše, Latifpour, a j., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1990), 253: 661-667). Podobně se v dosavadním stavu techniky ví, že studie adrenoceptorových mechanizmů v izolovaných uretrálních a měchýřových tkáních je aplikovatelné na inkontinenční terapii (Latifpour, a j., viz výše, Tsuimoto, a j., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1986), 236:384-389). Různé skupiny byly zkoušeny pro identifikaci přes radioligandové vazby a funkční studie, alfa1~adrenoceptorové subtypy v uretrách lidí, králíků a krys. (Yoshida, a j., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1991), 257:11001108, Těsta, a j., viz výše, Chess, Williams a j., J. Auton. Pharmacol. (1994), 14:375-381).
9 9
Tato úsilí dosud selhala v zajištění konečného důkazu pro to, že alfa^-adrenoceptorový subtyp je odpovědný za účinky adrenoceptorových agonistů v uretře. Je také známo, že urči-
být užitečné pro léčení urinární inkontinence (Craig a j., WO 96/38143).
Nasální kongesce
Přibližně jedna polovina odporu vůči proudu vzduchu do plic je vytvořena nosem a nosní dutinou. {Proctor, Am.
Rev. Resp. Dis. (1977), 115:97-129). Nosní dutina je vystlána spojitou slizniční membránou, která je vysoce vaskularizovaná. Nosní slizničná vaskulární lůžka sestávají z prekapilárních rezistenčních cév, žilních sinusoidů obsahujících jak cirkulární tak podélné hladké svalové svazky, které vedou do postkapilárních žilek, a arteriovenózní anastomózy, které umožHují krvi obcházet kapilárně sinusoidní sí£ (Proctor a j., Pharmac. Ther. B (1976) 2:493-509, Scadding, Clin. Exp. Allergy (1995), 25:391-394). Toto anatomické uspořádání tvoří nosní sliznici, zejména vystýlku středních a spodních spirál a přepážku, erektiiní tkáň (Proctor, a j., (1976), Supra). Přeplnění venózní erektiiní tkáně mění odpor vůči vzduchu a je důležité pro fungování nosu jako vzduchového kondicionéru.
Jak rezistenční tak kapacitační cévy v nosní sliznici jsou bohatě pronerveny autonomními vlákny. Je známo po ~ několik dekád, že alfa-adrenoceptory zprostředkují kontrakci nosní sliznice (Proctor, a j., (1976), viz výše) to vskutku vytváří základ léčení nosní kongesce syrapatomimetickými léčivy. Následně k identifikaci různých adrenoceptorových subtypů (Langer, Biochem. Pharmacol. (1974), 23:1793-1800), přítomnost postjunkčních alfa^- a alfa2_adrenoceptorů se ukázala v nosní sliznici (Ichimura, a j., Arch Otorhinolaryngol (1988), 245:127-131, Andersson, a j., Ann. Otol.Rhinol. Laryngol. (1984), 93:179-182). Přítomnost prejunkčních inhibičních alfa2“adrenoceptorů byla zjištěna (Ichimura, a j.,
Arch Otolaryngol (1984) 10:647-651).
Jak alfa^~ tak alfa2~adrenoceptory se považují za zprostředkovatele vasokonstrikce v nosních slizničních kapacitančních cévách (žilné sinusoidy), zatímco jenom alfa2-adrenoceptory se považují za zprostředkovatele vasokonstrikce resistančních cév (Andersson, a j. viz výše, Scadding, viz výše) Má se zato, že konstrikce kapacitančních cév snižuje nasální kongesci přímo zvýšením tonusu venózních sinusoidů, zatímco konstrikce resistančních cév má za následek nepřímé snížení nasální kongesce zvýšením arteriálního odporu a tím snížením plnění venózních sinusoidů (Lung, a j., J. Physiol. (1984), 349:535-551).
Intranasální sympatomimetické prostředky používané k léčení nasální kongesce spadají do dvou základních chemických skupin, totiž určitých beta-fenylethylaminů a imidazolinů (Empey, a j., Drugs (1981), 21:438-443). Neselektivní agonist alfa^-adrenoceptoru, fenylefrin (Minneman, a j.,
Mol. Pharmacol. (1994), 46:929-936) a směsný agonist alfa^/alfa2“adrenoceptoru, oximetazolin (Minneman, a j., viz výše) jsou běžně užívanými reprezentanty těchto chemických skupin.
Největším zájmem u intranasálních sympatomimetik je rhinitis medicamentosa, syndrom odrazné kongesce spojené s častým a prodlouženým užíváním (více než 7 až 10 dnů). Rhinitis medicamentosa není problémem u orálních dekongestantů, ale je větší riziko systemických vedlejších účinků (Empey, a j., viz výše).
• 4 4
4·· • · · • · · • · · ·· ···
- 10 • · ·· ·· ·4 44 • · 4 4 4 • 4 4 44 ··· · ···· · • 4 4 4 •4 44 44
Na rozdíl od výskytu tohoto syndromu, přesné vyvolání není dosud osvětleno. Možná vysvětlení pro odraz zahrnují násle dující. Prolongovaná nebo preferenční konstrikce resistančních cév, možná zprostředkovaná alfa2-adrenoceptory, může zbavit nosní sliznici kyslíku a živných látek·! což má za následek reaktivní hyperemii, která vede k uvolnění vasoaktivních mediátorů k protipůsobení vasokonstrikci. (Berridge, a j., Br. J. Pharmacol., (1986), 88:345-354, Scadding, viz výše).
Prolongované vystavení vysokým koncentracím vysoce účinných adrenergických prostředků může také vyvolat snížení regulace nebo desenzibilace adrenergických receptorů.
Zo znamená, že snížení v počtu nebo senzitivitě adrenergických receptorů může snížit respozivitu k jak exogenním tak endogenním sympatomimetikům (Scadding, viz výše). Chemická iritace vyvolaná aktivní složkou nebo složkou ve směsi může také vyvolat rhinitis medicamentosu (Scadding, viz výše).
Ztráta selektivity běžně používaných sympatomimetik pro specifické adrenoceptorové subtypy zvyšuje možnost, že účinné intranasální dekongestans by mohlo být vyvinuto, které by nevyvolalo rhinitis medicamentosu. Například některé imidazolinové agonisty (například oxymetazolin) mají aktivitu vůči jak alfa^- tak alfa2~adrenoceptorům (Minneman, a j., viz výše). Tak agonist selektivní pro alfa^-adrenoceptory nemusí evokovat vasokonstrikci nosních slizničních resistančních cév, které mohou být zahrnuty v patogenezi rhini tis medicamentosa (Scadding, viz výše).
Podobně fenylefrin nediskriminuje mezi alfa^-adrenoceptorovými subtypy (Minneman, a j., viz výše), které podrozděleny do alfa^^-, alfa^g“ a alfa^-adrenoceptorových su typů v poslední dekádě (Ford, a j. Trends, Pharmacol. Sci., (1994), 15:167-170).
99
Β 9 9 «
Β 9 ·9
999 9 «
9 «
99
Tak je možné, že jednotlivý alfa^-adrenoceptorový subtyp může selektivně zprostředkovat vasokonstrikci nosních mukózních venózních sinusoidů a tak mohou být zbaveny nepříznivých účinků, které by byly zprostředkovány jinými alfa^-adre noceptorovými subtypy.
Další zjištění dosavadního stavu techniky
Esser, a j., DE 195 14 579 Al (zveřejněná 24. října 1996), uvádějí jisté fenyliminoimidazolidinové sloučeniny, které jsou alfa^^-agonisty pro léčení urinární inkontinence,
Craig, a j., WO 96/38143 (zveřejněná 5. prosince 1996) diskutují použití alfa^c selektivních adrenoceptorových agonistů pro léčení urinární inkontinence.
Purcell, US patent 4 492 709 (vydaný 8. ledna 1985) uvádí 2-/4(3)-amino-3(4)-hydroxyfenylimino/imidazoly užitečné pro léčení žaludeční hypersekrece a hyperacidity. Podobné zveřejnění se uvádí v odpovídající Evropské přihlášce 0 086 126 Bl (publikované 24. července 1985).
Coquelet, a j., US patent 4 665 085 (vydaný 12. května 1987) diskutuje způsob přípravy a terapeutickou aplikaci určitých amidinů. Podobné zveřejenění je zjištěno v Evropské patentové přihlášce 0 132 190 Bl (publikované 13. led na 1988).
Pesticidní anilinomethylimidazoliny jsou zveřejněny v Copp, a j., US patent č. 4 414 223 (vydaný 8. listopadu 1983).
Určité imidazoliny aktivní jako pesticidy jsou diskutovány Coppem a j. ve zveřejňovacím německém spisu 27 56 638 (zveřejněném 22. června 1978) a v odpovídajícím francouzském
99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99
999 9 999 9 9
9 9 9 9 9
99 99 99
9 9
999
- 12 patentu č. 862 022 (publikovaném 19. června 1978).
Sulfondamidy fenoxyoctových kyselin a imidazolinové deriváty sulfonamidových sloučenin fenoxyoctové kyseliny a kresoxyoctových kyselin a jejich hypotenzivní aktivita jsou popsány Gh. Botezem a j. v Chemical Abstract 6834 (1964).
Broersma a j., US patent 4 343 808 (vydaný 10. srpna 1982) zveřejňuje inhibici srpkovitosti srpkovitých erytrocytů pomocí určitých fenoxy-, fenylthio- nebo anilinoimidazolinových sloučenin.
Reiter a j., britská patentová přihláška GB 2 160 198AA (publikovaná 18. prosince 1985, diskutuje určité imidazoliny.
Jones, a j., WO 96/17612 Al (publikovaná 13. června 1996), zveřejňuje léčení cerebrální nebo srdeční ischemie nebo křečí a také srpkovité buněčné anémie za použití nových nebo známých fenylguanidinových nebo amidinových derivátů.
Black, a j. US patent číslo 4 238 497 (vydaný 9. prosince 1980), zveřejňuje imidazolinové deriváty, jejich soli a jejich použití jako pesticidů.
Použití alfa^^-selektivních adrenoceptorových agonistů pro léčení urinární inkontinence je diskutováno v Craig a j., US patent 5 610 174 (vydaném 11. března 1997).
Prášit, a j., Evropská patentová přihláška 0535 923 Al (publikovaná 7. dubna 1993), zveřejňuje (azaarylmethoxy)indoly jako inhibitory biosyntézy leukotrienů.
(Azaaromatikalkoxy)indoly jako inhibitory leukotrienové biosyntézy jsou diskutovány v Frenette, WO 93/16069 • « ··
- 13 0· ·« ·· ·· • · · · 9 9 9
9 · · * · · • 999 9 999 9 9
9 9 9 9 9
99 99 99 (publikované 19. srpna 1993).
Aslanian, a j., US patent 5 578 616 (vydaný 16. listopadu 1996), zveřejňuje určité fenylalkylimidazoly mající farmakologické vlastnosti, zejména CNS aktivity a účinek vůči zánětlivým chorobám.
Morino, a j., US patent 5 360 822 (vydaný 1. listopadu 1994), zveřejňuje určité sulfonanilidové deriváty užitečné jako léčiva pro urinární inkontinenci.
Wismayl, a j., US patent 3 340 298 (vydaný 5. září 1967), zveřejňuje určité fenylalkanolaminové deriváty užitečné pro léčení hypertenzivních stavů.
Winn, a j., US patent 4 665 095 (vydaný 12. května 1987) zveřejňuje určité imidazoliny užitečné pro léčení nasální kongesce.
Robertson, a j., US patent 4 956 388 (vydaný 11. září 1990), zveřejňuje určité 3-aryloxy-3-substituované propanaminy schopné inhibice příjmu serotoninu a norepinefrinu.
Gluchowski, a j., US patenty 5 403 847 (vydaný 4. dubna 1995) a 5 578 511 (vydaný 26. listopadu 1996), zveřejňuje určité alfa^c~specifické sloučeniny užitečné pro léčení benigní prostatické hyperplasie.
Supps, a j., US patent 5 541 210 (vydaný 30. července 1996) zveřejňuje určité benzimidazolové sloučeniny užitečné jako alfa2~adrenoceptorové agonisty pro léčení respiračních očních a/nebo gastrointestinálních poruch.
Bard, a j., US patent 5 556 753 (17. září 1996) zveřejňuje určité lidské alfa^-adrenergícké receptory a jejich použití
ΒΒΒ Β
ΒΒΒ Β
Β ΒΒΒΒ
Β Β
ΒΒ ΒΒ • ΒΒ ···
Β
ΒΒ
ΒΒ
Β Β
Β ·
Β Β
Β · *♦
Viz také WO 94/08040 (publikováno 14. dubna 1994).
Meyer, a j., US patent 5 597 823 (vydaný 28. ledna 1997), zveřejňuje určité tricyklické substituované hexahydro benz(E)isoindonové alfa-1 adrenergické antagonisty užitečné pro léčení benigní prostatické hyperplasie.
Jeon, a j., WO 97/31636 (publikováno 4. září 1997), uvádí určité indolové a benzothiazolové deriváty, které jsou selektivní pro klonované lidské alfa2~receptory.
Wong, a j., WO 97/42956 (publikováno 20. listopadu 1997) zveřejňuje určité dihydropyrimidinové sloučeniny, které jsou selektivními antagonisty pro alfa^-receptory.
Jeon, a j., WO 96/04270 (publikováno 15. února 1996, zveřejňuje určité benzimidazolové deriváty selektivní pro klonované lidské alfa2~receptory, které jsou užitečné jako analgetické, sedativní nebo anestetické prostředky.
·· · ·« ·· ·· ·· ···· ···· ···· • · · · · · · ···· • · · · · · *·· · ··· · · • · · * · 9 · · · ·· ··· ·Φ Φ· ·· ··
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových sloučenin představených obecným vzorcem 1
R4
kde
A je ( R^r^n ) m( Z) (NR^)n, m a q jsou každý 0 nebo 1, za předpokladu, že když q je 1, m je 0 a když q je 0, m je 1, Z je C=O nebo SO2, n je 1 za předpokladu, že když Z je C=O, m je 1, ·, je -NH-, -CH2-, nebo -CH2~, je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imidazol, je vodík, nižší alkyl nebo fenyl za předpokladu, že když R1 je vodík, m je 1, κ , RJ a R° jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl nebo fenyl,
R4, r5, r6 a R? jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, -NF^, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl, přičemž R a R případně mohou být spojeny k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu s 2 až 3 atomy uhlíku v nesubstituovaném nebo případně substituovaném 5ti nebo 6ti členném kruhu, přičemž případné substituenty na kruhu jsou halogen, nižší alkyl nebo -CN, za předI 9 99
999 9 <
·· • · · · • · 999 pokladu, že když Rz je hydroxyl nebo nižší alkylsulf onamido , pak X není -NH- když Y je 2-imidazolin.
Sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli výše uvedených sloučenin. Ve výše uvedeném vzorci A může být například (R1SO2NR2-), (R3R60NSO2NR2-) nebo (R3R60NCONR2-).
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny představené obecným vzorcem 2, !<<(,<?
Χ3_γ3
R kde
Xa je -NH-, -CH2-, nebo -OCH2~, je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imidazol, zejména 2-imidazolin nebo 4-imidazol,
15 je nižSí alkyl, fenyl nebo -NR R ,
14 15
R , R a R jsou každý nezávisle vodík nebo nižší alkyl,
R3% R33, R32 a R33 jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl,
-CFg, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloal9 13 kyl, přičemž R a R mohou být případně vzaty společně k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu s 2 až 3 atomy uhlíku v 5ti nebo 6ti členném kruhu za předpokladu, že když R je hydroxyl nebo nižší alkylsulfonamido, pak
X není -NH- kde X je 2-imidazolin. Sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli výše uvedených sloučenin.
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny představené vzorcem 3 R17 r18
r2o to kde YD je 2-imidazolin,
R je mzsi alkyl,
R je vodík nebo nižší alkyl,
19 20 21
R , R , R a R jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, -CF^, nižší alkoxy nebo halogen.
Tyto sloučeniny zahrnuji farmaceuticky akceptovatelné soli.
Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny představené vzorcem 4 R23 r24
R22SO2lK^\^CH2_YC
Ř26
kde
Yc je 2-imidazolin nebo 4-imidazol,
7
R je nižší alkyl,
R je vodík nebo nižší alkyl,
Roa, Rz , Rz a Rz jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, £ * nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl nebo nižší alkylsulfonamido.
Sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli
Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny představené vzorcem 5
R29 R30
R28SO2N^<;:Xj3CH2-Yd □33 ř
r31
Ř32 kde
Yd je 2-imidazolin nebo 4-imidazol,
A
R2® je nižší alkyl nebo fenyl,
R29 je vodík nebo nižší alkyl,
R^0, R33>, r32 a r33 je nezávisle vodík, nižší alkyl, halogen, hydroxyl nebo nižší cykloalkyl, když Yd je 2-imidazolin a R31 nebo R32 jsou jiné než vodík, 30 33 vynález zahrnuje podsestavu sloučenin, kde R nebo R jsou jiné než vodík. Sloučenin zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli výše uvedených sloučenin.
Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny představené vzorcem 6
H R34
R16SO2íÍ^ Á^J\JH-Yb r3AJ
R35 kde je 2-imidazolin,
R16 je nižší alkyl,
R35 a jSoa každý nezávisle H, Cl, Br, F nebo nižší alkyl.
Sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli výše vymezených sloučenin.
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny představené vzorcem 7
kde
Yc je 2-imidazolin nebo 4-imidazol, r22 je nižší alkyl,
35 36
R , R a R jsou každý nezávisle H, Cl, Br, F, nebo nižší alkyl.
Tyto sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli.
• ·
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu zahrnuji sloučeniny představené vzorcem 8
H R34
kde
Y^ je 2-imidazolin nebo 4-imidazol,
R2® je nižší alkyl,
R3*, R33 a R3® jsou každý nezávisle H, Cl, Br, P nebo nižší alkyl.
Tyto sloučeniny zahrnuji farmaceuticky akceptovatelné soli.
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu zahrnuji Sloučeniny představené vzorcem 76
kde
Xg je -NH-, -CH2- nebo -OCHj-,
Yg je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imidazol,
R33 je nižší alkyl nebo fenyl,
R36 tvoří část nesubstituovaného nebo případně substituovaného 5ti nebo 6ti členného kruhu, přičemž substituenty na kruhu jsou halogen, nižší alkyl nebo -CN a ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· • ··· · ··· · · • · · · ·
R56 je (CH2)R, kde k je 1 nebo 2, CH«CH, CH»CHCH2 nebo ch2ch=ch, r5?, r58 a r59 jsou kag(jý nezávisle vodík, nižší alkyl, -CF3, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl.
Sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli výše uvedené.
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny představené vzorcem 75
R49 R50
kde
Xf je -NH-, -CH2- nebo -OCH2«,
Yf je 2-oxazolin nebo 2-thiazolin,
R4® je nižší alkyl,
R*9 je vodík nebo nižší alkyl,
R9®, R5^-, R®2 a R53 jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, -CF^, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl, přičemž R49 a R53 mohou být případně spojeny dohromady, čímž se vytvoří alkylen nebo alkenylen s 2 až 3 atomy uhlíku v 5 nebo 6ti členném kruhu.
Sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli.
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu zahrnují Sloučeniny představené vzorcem 74 R42 R44
R41R43NSO2ŇxU\ ✓X6—/6
R^^j^^R45 kde
Xe je -NH-, -CH2- nebo -OCHj-,
Ye je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imida zol,
R41, R42 a R43 jsou každý nezávisle vodík, fenyl nebo nižší alkyl,
R44, R4\ r4<* a R47 jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl,
-CFj, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloam an alkyl, přičemž R a R mohou být případně vzaty dohoromady k vytvoření alkylenu nebo alkenylu s 2 až 3 atomy uhlíku v 5 nebo 6 členném kruhu.
Sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli.
Předložený vynález také zahrnuje směsi vhodné pro podáváni savcům, zejména člověku, majícím chorobný stav, který je zmírněn léčením alfa^^^^-adrenoceptorovým agonistou, kte rážto směs obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny výše uvedených vzorců nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí.
·· · • 9 se • 99 • · · • · · ··
99 ·· ♦· • 999 9 99 9
9 9 9 9 9 99
9 9 999 9 ··· · ·
9 9 9 9 9 ·· 99 ··
Předložený vynález se také týká způsobu léčení savců, zejména člověk·, majících chorobný stav, který je zmírněn léčením alfalA/1L~adrenoceptorovým agonistou, který zahrnuje pdávání terapeuticky účinného množství sloučeniny výše uvedených vzorců nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
Předložený vynález také zahrnuje způsob léčeni savců, zejména člověka, majících urinární inkontinenci, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny výše uvedených vzorců nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
Předložení vynález také zahrnuje způsob léčení savců, zejména člověka, majících nasální kongesci, který zahrnuje llpdávání terapeuticky účinného množství sloučeniny výše uvedených vzorců nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
Předložený vynález také zahrnuje způsob léčení savců, zejména člověka, majících priapismus, depresi, úzkost, demenci, senilitu, klzheimerovu chorobu, nedostatečnost v pozornosti a poznávání, nebo jídelní poruchy jako je obezita, bulimie a anorexie, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny výše uvedených vzorců nebo jejích farmaceuticky akceptovatelných solí.
Vynález se také týká nových meziproduktů a farmaceutických směsí obsahujících sloučeniny výše uvedených vzorců ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky akceptovatelnými netoxickými nosiči.
Předložený vynález se také týká sloučeniny výše uvedených ůvzorců jako farmaceuticky aktivní látky.
Předložený vynález také zahrnuje sloučeninu výše uveΒΒΒ ·
Β · • Β 1 děných vzorců pro přípravu léčiv při profylaxi a/nebo teral^ii chorobného stavu, který je zmírněn léčením alfa^/^^adrenoceptorovým agonistou.
Vynález se také týká farmaceutické směsi obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny podle výše uvedených vzorců v kombinaci s terapeuticky inertním nosičem.
Předložený vynález také zahrnuje farmaceutickou směs obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny podle výše uvedených vzorců v kombinaci s terapeuticky inertním nosičem a/nebo další sloučeninou užitečnou při profylaxi a/nebo terapii chorobného stavu, který je zmírňován léčením alfa^A/^L-adrenoceptorovým agonistou.
Předložený vynález také zahrnuje použití sloučenin výše uvedených vzorců při výrobě léčiv.
Vynález se také týká použití sloučenin výše uvedených vzorců při výrobě léčiv pro profylaxi a/nebo terapii urinární inkontinence, nasální kongesce, priapismu, deprese, úzkosti, demence, senility, Alzheimerovy choroby, nedostatečnosti v pozornosti a poznávání a/nebo jídelních poruch, jako je například obezita, bulimie a anorexie.
Předložený vynález také zahrnuje sloučeniny výše uvedených vzorců získatelné postupem jak je zde popsán.
Předložený vynález se také týká způsobu léčení a/nebo f(profylaxe chorobného stavu, který je zmírňován léčením alfa1A/1L-adrenoeeptorovým agonistou, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny výše uvedených vzorců.
• · ·· ·♦ ·· • · · · · ♦ « e · · · · * · • ··· * 999 9 <
- 25 Předložený vynález zahrnuje způsob léčení a/nebo profylaxe urinární Inkontinence, nasální kongesce, priapismu, deprese, úzkosti, demence, senility, Alzheimerových nedostatečností v pozornosti a poznávání a/nebo jídelních poruch, jako je obezita, bulimie a anorexie, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny výše uvedených vzorců.
Předložený vynález vytváří různé 2-xmidazolinové,
2-oxazolinové, 2-thiazolinové a 4-imidazolové deriváty methyl fenyl, methoxyfenyl a aminofenylalkylsulfonamidů a močovin, a jejich použití při léčení různých chorobných stavů včetně urinární inkontinence, nasální kongesce, priapismu, deprese, úzkosti, demence, senility, Alzheimerovýeh nedostatečností v pozornosti a poznávání a jídelních poruch jako je obezita, bulimie a anorexie.
Například, sloučeniny tohoto vynálezu jsou selektivními orálně aktivními alfa1AyL-adrenoceptorovým4 agonisty lípo lékařské léčení mírné až střední pravé tlakové urinární inkontinence. Sloučeniny jsou selektivní v tom, že zvyšují tonus hladkého svalu spodního urinárniho traktu s malým nebo žádným účinkem na cévní systém (to je vasokonstrikci), srdce nebo centrální nervový systém (CNS).
Před pokračováním v popisu výhodných provedení před loženého vynálezu budou nyní definovány početné výrazy.
e · • ·· 9 9 99 90
• • • e a • • • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 00 0 9 99 0
• • 9 9 9 9 0
Definicef
Jak je zde použito:
Alkyl znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou nasycenou monovalentní uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku včetně, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terč.butyl, n-hexyl, n-oktyl a podobně.
Nižší alkyl” znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou nasycenou monovalentní uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku včetně, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terč.butyl, butyl, n-pentyl a podobně.
Nižší alkoxy znamená skupinu -©-(nižší alkyl), kde nižší alkyl má výše uvedený význam.
Cykloalkyl znamená nasycenou monovalentní monocyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku včetně, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a podobně.
Nižší alkylen znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou na sycenou divalentní uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku včetně, jako je methylen, ethylen, propylen,
2-methylpropylen, 1,2-dimethylpropylen, pentylen a podobně.
Nižší alkenyl znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou nenasycenou uhlovodíkovou skupinu obsahující alespoň jednu ethenylovou vazbu a 2 až 6 atomů uhlíku včetně, jako je ethenyl, propenyl, n-butenyl, isopropenyl, isobutenyl, n-pentenyl, isopentenyl a podobně.
• * • • · a a aa aa
a • 99 a • • a a a • a
• • • • a • a a a a a
• a • a · a aaa a ta a a a
• • a • a a a a a
Nižší alkenylen znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou nenasycenou dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu obsahující alespoň jednu ethenylovou vazbu a 2 až 6 atomů uhlíku včetně, jako je ethenylen, propenylen, 2-methylpropenylen, 1,2-dimethylpropenylen, pentenylen a podobně.
Inertní organické rozpouštědlo nebo inertní rozpouštědlo“ znamená rozpouštědlo inertní za podmínek reakce, která je popisovaná ve spojení s ním, zahrnující například benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF), chloroform (CHCl^), methylenchlorid (nebo dichlormethan nebo CH2C12), diethylether, ethylacetát, aceton, methy lethy lketon , methanol, ethanol, propanol, isopropanol, terč.butanol, dioxan, pyridin a podobně. Pokud to není specifikováno opačně, použitá rozpouštědla v reakcích tohoto vynálezu jsou inertními rozpouštědly.
Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Halogenid znamená fluorid, chlorid, bromid nebo jodid.
Fenyl znamená všechny možné isomerní fenylové skupiny případně monosubstituované nebo disubstituované substituentem vybraným ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy a halogen.
Fenylnižšíalkyl znamená fenyl jak je definován výše připojený k nižší alkylové skupině jak je definována výše.
2-Imidazolin znamená skupinu označenou strukturou
• · ·· · • · · · • · · * · • · · · ·· ·· ·* • · · · · · · « · · · · ·· • f·· I ··(- · · • · · · ·
Je třeba vědět, že dvojná vazba v 2-imidazolinu může před** l^okládat jiné rezonanční formy v závislosti na povaze X ve výše uvedených vzorcích. Když X je -NH-, rezonanční forma, která je stabilní, je následující:
>-N=<
Výraz 2-imidazolin zahrnuje všechny takovéto rezonanční formy.
2-oxazolin znamená skupinu označenou strukturou
Výraz 2-oxazolin zahrnuje všechny výše uvedené rezonanční formy
2-thiazolin znamená skupinu označenou strukturou
Výraz 2-thiazolin zahrnuje všechny rezonanční formy výše uvedeného.
4-imidazol znamená skupinu označenou strukturou
Je třeba vědět, že různé číslovací přístupy byly pooužity pro výše uvedenou skupinu.
• · ·· ·
0 00 · ·
0 0
0 0
000 ·· • 0 0
00 0 0 0 ·
0 0 0 0 00 0 000 0 ·00 0 0
0 0 0 0 0
00 00 00
4-poloha uvedená výše je založena na označení dusíku ve výše uvedeném vzorci číslem 1. Avšak jestliže se použije následující číselný přístup, poloha připojení imidazolu v těchto Sloučeninách by byla 5-poloha:
Dalši přístup je označit polohu připojení jako 4(5)-imidazol.
Farmaceuticky akceptovatelná sůl znamená ty soli, které zachovávají biologickou účinnost a vlastnosti volných bází a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí, vytvořené s anorganickými kyselinami jako je chlorovodíková kyselina, bromovodíkové kyselina, kyselina sírová, dusičná, fosforečná a podobně a organickými kyselinami jako je kyselina octová, propionová, glykolová, pyrohroznová, šfavelová, jablečná, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, vinná, citrónová, benzoová, skořicová, mandlová, methansulfonová, ethansulfonová, p-toluensulfonová, salicyfová kyselina a podobně. Farmaceuticky akceptovatelná sůl zahrnuje solvaty, zejména hydráty těchto solí.
Případný* nebo případně znamená, že dále popsaná událost nebo okolnost se může nebo nemusí vyskytovat a že ť^opis zahrnuje případy, kde se tato událost nebo okolnost vyskytuje a případy, ve kterých se nevyskytuje. Například případně substituovaný fenyl* znamená, že fenyl může nebo nemusí být substituován a že popis zahrnuje jak nesubstituovaný fenyl tak substituovaný fenyl, případně následovaná konverzí volné báze na adiční sůl s kyselinou* znamená, že uvedená přeměna může nebo nemusí být provedena, aby popsaný postup spadal do vynálezu a vynález zahrnuje ty postupy, kde
ge volná báze převede na adiční sůl s kyselinou a ty postupy, ve kterých se to neuskuteční.
Isomery jsou rozdílné sloučeniny, které ntají stejný molekuární vzorec.
Léčení znamená jakékoli léčení jakéhokoli chorobného stavu u savců, zejména u člověka a zahrnuje:
(i) prevenci výskytu choroby u subjektu, který může být predisponován k této chorobě, ale ještě nebyla určena diagnóza, že ji má, (ii) potlačování choroby, to je zábrana jejího rozvoje, a/nebo (iii) zmírnění choroby, to je vyvolání ústupu této choroby.
Chorobný stav, který je zmírňován léčením pomocí alfa^-adrenoceptorovým agonistou jak je zde použito, je určeno k pokrytí všech chorobných stavů, které se obecně znají v dosavadním stavu techniky, že se úspěšně léčí alfa^-adrenoeeptorovými agonisty všeobecně a těch chorobných stavů, u nichž bylo zjištěno, že se úspěšně léčí specifickými alfa^-adrenoceptorovým agonisty tohoto vynálezu, sloučeninami výše uvedených vzorců. Takovéto chorobné stavy zahrnují například urinární inkontinencí, zejména mírnou nebo střední pravou tlakovou urinární inkontinencí, nasální kongesci, priapismus, depresi, úzkost, demenci, senilitu, Alzheimerovy poruchy pozornosti a poznávání a jídelní poruchy jako je obezita, bulimie a anorexie.
Terapeuticky účinné množství znamená to množství, které je dostatečné pro ovlivnění léčení, jak je definováno výše, když se podává savcům v případě takovéhoto léčení.
··· · • ·
Terapeuticky účinné množství se bude měnit v závislosti na Subjektu a chorobném stavu, který se léčí, závažnosti postižení a způsobu podávání a může být rutinně určeno běžným odborníkem v oboru.
Výhodná provedení
Mezi rodinou sloučenin tohoto vynálezu výhodná skupina zahrnuje následující sloučeniny vzorce 1
R4
kde
A je (R1SO2NR2-), (R3R60NSO2NR2-) nebo (R3R60NCONR2-),
X je -NH-, -CH2- nebo -OCH2-,
Y je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imidazol, zejména 2-imidazolin nebo 4-imidazol, . h ů /Γ Λ
R1 je vodík, nižší alkyl nebo fenyl, R , RJ a R jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl nebo fenyl, λ c *7
R , R , R a R jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, -CF3, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl,
7 přičemž R a R mohou být případně vzaty společně k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu s 2 až 3 atomy uhlíku v nesubstituovaném nebo případně substituovaném 5 nebo 6členném kruhu, přičemž případné substituenty na kruhu jsou halogen, nižší alkyl nebo -CN za předpokladu, že když R je hydroxyl nebo nižší alkylsulfonamido, pak X není -NH-, když Y je 2-imidazolin.
Tyto sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli.
• · · • ···
Ve výše uvedeném vzorci 1 jiná výhodná provedení zahrnují když Rx je methyl, ethyl, propyl nebo fenyl, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Jiná výhodná pro4 vedení zahrnují, když všechny az na jeden substituent R ,
R , R a R jsou vodík a zbývající jeden je vybrán ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, -CF^, methoxy, chlor, brom, fluor isopropyl, cyklopropyl, ethenyl, hydroxy a methylsulfonamido nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ještě další výhodná provedení zahrnují stav, kdy všechny až na dva substituenty R*, R , R° a RZ jsou vodík a zbývající dva jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, isopropyl, -CF^, chlor, brom a fluor nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Ještě další výhodná provedení zahrnují případ, kdy R a R jsou vzaty společně k vytvoření ethylenu v nesubstituovaném nebo substituovaném 5členném kruhu, kde případnými substituenty na kruhu jsou halogen, nižší alkyl nebo -CN-, výhodně chlor, brom nebo -CN-, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ve výše uvedeném vzorci 2 výhodná provedení zahrnují 8 případy, kde R je methyl, ethyl, propyl, fenyl, amino, methylamino nebo dimethylamino nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Jiná výhodná provedení zahrnují případy, kde všechny až na jeden substituent z RA , R , R a R jsou vodík a zbývající jeden je vybrán ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, -CF^, methoxy, chlor, brom, fluor, isopropyl, cyklopropyl, ethenyl, hydroxy a methylsulfonamido, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ještě další výhodná provedení zahrnují případy, kde 10 11 12 13 všechny až na dva substituenty z R , R , R a R jsou vodík a zbývající dva jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, isopropyl, -CF^, chlor, brom a fluor nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ještě další výhodná provedení zahrnují případy, kde 9 13
R a R jsou vzaty společně k vytvoření ethylenu v 5členném kruhu, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ve výše uvedeném vzorci 3 výhodná provedení zahrnují 16 případy, kdy R je methyl nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Jiná výhodná provedení zahrnují případ, kdy
19 20 21 všechny substituenty až na jeden z R , R , R a R jsou vodík a zbývající jeden je vybrán ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, isopropyl, -CFg, methoxy, fluor, chlor a brom, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Ještě další výhodná provedení jsou, kde všechny až na dva substituenty z Rxo, R , R a R jsou vodík a zbývající dva jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, isopropyl, “CFg, methoxy, fluor, chlor a brom, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Ještě další výhodná provedění zahrnují případ, kde R je methyl a R je vodík, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl.
Ve výše uvedeném vzorci 4 výhodná provedení zahrnují 22 případy, kde R je methyl, ethyl nebo isopropyl nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Jiná výhodná provedení 23 zahrnují případy, kde R je vodík nebo methyl nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ještě další výhodná provedení zahrnují případy, kde všechny az na jeden substituent R , R , R a R jsou vodík a zbývající jeden je vybrán ze skupiny zahrnující me-
thyl, ethyl, isopropyl, ethenyl, -CFg, methoxy, hydroxy, fenyl, fluor, chlor, brom a methylsulfonamido, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Ještě další výhodná provedení zahrnují případy, kde všechny až na dva substituenty 5c , κ , Rz a Rz jsou vodík a zbývající dva jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, chlor a brom, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ještě další výhodná provedení zahrnují případ, kde Yc je 2-imi 22 23 dazolin nebo 4-imidazol, R je methyl a R je vodík, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ve výše uvedeném vzorci 5 výhodná provedení zahrnují případy, kde R je methyl, ethyl, propyl nebo fenyl, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Jiná výhodná pro-v vedení zahrnují případy, kdy všechny až na jeden substituent R , R , R a R jsou vodík a zbývající jeden je vybrán ze skupiny zahrnující cyklopropyl, chlor, fluor, hydroxy, methyl a ethyl, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Ještě další výhodná provedení zahrnují případy, kde všechny až na dva substituenty R^®, R^, r32 a R33 jsou VO(j£k a zbývající dva jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, chlor a brom, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ještě další výhodná provedení zahrnují případy, kde čl 28
Y je 2-imidazolin nebo 4-imidazol a R je methyl nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Ještě další výhodná čl 28 provedení zahrnují případy, kde Y je 2-imidazolin, R je 20 33 methyl, RJ je methyl a RJ je halogen, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl. Ještě další výhodná provedení á 28 30 zahrnují případ, kde Y je 2-imidazolin, R je methyl, R je methyl a R je chlor nebo brom.
·· · ·· ·· • · · · · · · « • · · · · · · • · · · · · ··· · • · · 9 9 ·
999 9 9
9 9
Ve výše uvedeném vzorci 6 výhodná provedení zahrnují 16 případy, kde R je methyl nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Jiná výhodná provedení zahrnují případy, kde
35 36 ne více než jeden substituent z R , R a R je chlor, brom nebo fluor, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
35 36
Ještě další provedení zahrnuje případy, kde R , R a R jsou každý nezávisle vodík, chlor, brom, fluor, methyl nebo ethyl, nebo jejich akceptovatelné soli.
Ve výše uvedeném vzorci 7 výhodná provedení zahrnují 22 případy, kde R je methyl nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Jiná výhodná provedení zahrnují případy, kde
35 36 ne více než jeden z R , R a R je chlor, brom nebo fluor, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Ještě další 34 35 36 výhodná provedení zahrnuji případy, v nichž R , R a R jsou každý nezávisle vodík, chlor, brom, fluor, methyl nebo ethyl, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ve výše uvedeném vzorci 8 výhodná provedení zahrnují 28 případy, kde R je methyl, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Jiná výhodná provedení zahrnují případy, kde ne více než jeden ze substituentů R , R a R je chlor, brom nebo fluor, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Ještě další výhodná provedení zahrnují případy, kde r36 jsou každý nezávisle vodík, chlor, brom, fluor, methyl nebo ethyl, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ve výše uvedeném vzorci 76 výhodná provedení zahrnu57 58 59 jí případy, kde R3 je CH=CH, R3 , R a R3 jsou vodík a Y^ je imidazolin, nebo jejich farmaceuticky akceptovatené soli.
Ve výše uvedenem vzorci 75 vyhodnáý provedení zahrnují f f 48 50 případy, kde X je -NH-NH, Y je 2-oxazolin, R a R jsou
51 52 53 methyl a R , R , R° a R3J ceuticky akceptovatelné soli
jsou vodík nebo jejich farmaVe výše uvedeném vzorci 74 výhodná provedení zahrnue e 41 43 jí případy, kde X je -OCHL-, Y je 2-imidazolin, R a R
44 45 46 47 .
jsou methyl a R , R , R , R a R jsou vodík, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Příprava sloučenin vzorce 1
l obecně zahrnuje zavedení A části a -X-Y části do fenylového kruhu. Následující diskuse týkající se schémat A až E zahrnuje oddělené zavádění výše uvedených částí. Je třeba uvést, že pro jakoukoli uvedenou sloučeninu musí být vzato v úvahu zavedení obou částí. Následující diskuse schémat A až E je tudíž uvedena pouze pro účely osvětlení a ne pro omezení.
Obecně zavedení A ve výše uvedených sloučeninách zá12 *1 fifl 2 visí na povaze A. Kde A je R SC^NR nebo RR NCONR -, amin se zavádí do struktury bud na základě vhodné aminofenylové sloučeniny, která je komerčně dostupná nebo jejíž syntéza je známa. Kde takováto aminofenylová sloučenina není komerčně dostupná nebo syntéza není známa, může být použita odpovídající nitrofenylová sloučenina a nitroskupina redukována vhodným prostředkem na aminoskupinu. Nitroskupina může být zavedena do vhodné fenylové sloučeniny známými postupy, když požadovaná nitrofenylová sloučenina není jinak dostupná.
Aminová skupiny se nechá reagovat s vhodným alkylsulfonylhalogenidem nebo alkylsulfonovým anhydridem.
Zavedení A části může být znázorněno následujícím schématem A.
Schéma A
10
Aminová sloučenina v prekursorové sloučenině se nechá reagovat s vhodným alkylsulfonylhalogenidem (RSO2W, kde W je halogenid), jako je alkylsulfonylchlorid, čímž se získá požadovaný alkylsulfonamid.
Různé přístupy jsou dostupné pro zavedení -X-Y části. V jednom přístupu pro zavedení 2-imidazolinové skupiny v prekursorové sloučenině, kde X je -CHj- nebo -OCí^-, se kyanová skupina převede na imidatovou funkční skupinu, která se kondenzuje s 1,2-diaminoethanem, čímž se vytvoří 2-imidazolinová skupina. Tento přístup je znázorněn ve schématu B.
00 • 00 0 0 00 0 0
• ·
• 0 • 0 · · 0 0 0 0 0
• · • · 0 0 · 000 0 0
• · • · · · 0 0 0
- 38 Schéma Β
Alternativně může kyanová skupina reagovat s ethylendiaminem a triethylaluminiem v refluxujícím toluenu, čímž se vytvoří přímo 2-imidazolinová supina (Wentland a j., J.Med. Chem. (1987) 30:1482).
Při dalším přístupu pro zavedení 4-imidazolové skupiny v prekursorové sloučenině, kde X je -CHj- nebo -OCHj-» se kyanová skupina převede na aldehyd, který zreaguje s tosyl methylisokyanidem, čímž se získá dihydrooxazol (Buchi a j., Heterocycles, (1994) 39:139). Xmidazolová skupina se vytvoří zpracováním výše uvedené sloučeniny s amoniakem. Tento přístup je znázorněn v schématu C.
Schéma C
R4
R4
A.
M
V - NH ·· · ·· ·· • · · · · ·· · • · · φ · · · • * φ · · · ·Φ· φφφ · · ·
Φ Φ · • Φ Φ ·
ΦΦΦΦ · • · ·
V dalším přístupu pro zavedení imidazolinové skupiny v prekursorových sloučeninách, kde X je -NH-, aminová skupina zreaguje s 2-halogenimidazolinem, čímž se vytvoří přímo požadovaná sloučenina. Jak je zmíněno výše, aminová skupina může být zavedena do fenylového kruhu redukcí nitroskupiny. Tyto sloučeniny mohou být komerčně dostupné nebo jejich syntéza může být známa.
Alternativně nitroskupina může být zavedena do fenylové kruhu jak je popsáno výše. Tento přístup je znázorněn ve schématu D, kde W část reagentu je halogen nebo SCHg a přičemž, když W je SCH^, reagentem je hydrogenjodidová sůl.
Schéma D
V
16
Pro ty sloučeniny, kde A je R3R60NSO2NR2-, může být využito následující ilustrativní schéma E. Aminová sloučenina v prekursorové sloučenině reaguje s vhodným alkyl 3 60 1 1 sulfamoylhalogenidem (R R BSOjlr, kde W je halogenid).
Následující reakční schémata pro přípravu určitých specifických sloučeninv souhlase s předloženým vynálezem zná zorňují jeden nebo více z výše uvedených obecných přístupů syntézy, které jsou popsány detailněji.
Schéma F sumarizuje přístup pro přípravu sloučenin vzorce 1, kde A je R^SC^NI!-, X je -CK^- nebo -OCH^- a Y je 2-imidazolin.
Schéma F
R4
R6 • · ··
9 · • · · · • · 9 ·9 99 19
11 9 1 9 1
11 1 1 111
I 1 1111 99 11 9
II 1 9 9 1
R4
R6
Sloučenina 21 se zpracuje pro zavedení -CN skupiny. Když X je -CH2-, R je X-Cl a přístup zahrnuje reakci sloučeniny 21 s kyanidovým iontem (0,5 až 3, výhodně 1 až 2 moly na mol sloučeniny 21) jako je kyanid sodný, kyanid draselný a podobně v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid, ethanol, dioxan a tak dále. Reakce může být dále zlepšena zavedením katalyzátoru jako je jodid sodný, jodid draselný, jodid lithný a podobně. Reakce se provádí při teplotě asi 60 až 90 °C, výhodně 70 až 80 °C po dobu asi 1 až 24 hodin, výhodně 3 až 12 hodin, obvykle pod ůinertním plynem jako je ·· ·· • · · · • · ·· • ··· · φ • · · ·· ·· »· r· • · · • ··· • · · *· «· dusík, argon a podobně. Výsledný produkt se izoluje ochlazením reakční směsi na okolní teplotu a smícháním reakční směsi s 1 až 20, výhodně 5 až lOnásobkem jejího množství etherového rozpouštědla jako je diethylether, dimethoxyethan, dioxan, tetrahydrofuran a podobně. Výsledný produkt, sloučenina 22, se pak promyje nasyceným solným roztokem, jako je nasycený roztok chloridu sodného.
Když X je -OCH,,- a R je -OH, CN skupina může být za vedena zpracováním sloučeniny 21 s halogenacetonitrilem jako je například BrCH2CN nebo kyanmethyltosylat v přítomnosti silné báze jako je hydrid sodný, NaN(TMS)2 nebo KOtBu a podobně ve vhodném organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran a podobně. Obvykle asi 0,5 až 3, výhodně 1 až 2 moly halogenacetonitrilu se použije na mol sloučeniny 21. Reakce se provádí přídavkem hydridu do rozpouštědla chlazeného v ledové lázni a pak se ohřeje na teplotu místnosti. Sloučenina 21 se pak přidá do rozpouštědla chlazeného v ledové lázni. Reakce se provádí po dobu asi 1 až 24 hodin, výhodně 3 až 12 hodin. Pak se získá výsledný produt, sloučenina 22.
V alternativním provedení, kde X je -OCH2~ a R je -OH, CN skupina může být zavedena zpracováním sloučeniny 21 s halogenacetonitrilem jako je například BrCH2CN v přítomnosti Cs^O^, K2CO3 a P°úobně v methylethylketonu, acetonu atd. Obvykle asi 1 až 4, výhodně 2 až 3 moly CSgCOg se použi je na mol sloučeniny 21 a asi 0,3 až 3, výhdně asi 1 až 2 moly halogenacetonitrilu se použije na mol sloučeniny 21. Reakce se provádí po dobu asi 1 až 24 hodin, výhodně 2 až 6 hodin. Pak se získá výsledný produkt, sloučenina 22.
Sloučenina 22 se pak zpracuje k redukci, to je k hydrogenaci, aby nitroskupina poskytla aminoskupinu.
- 43 • · • ·
To může být provedeno mnoha způsoby. Například při jednom přístupu se sloučenina 22 hydrogenuje v inertním rozpouštědle jako je ethylacetát, methanol, ethanol a podobně s vhodným heterogenním katalyzátorem, například palladiem na uhlíku, oxidem platiny nebo rhodiem na alumině, čímž se získá sloučenina 23. Například na každý gram sloučeniny 22, která se přidává se použije od 0,01 do 0,1 g, výhodně asi 0,05 g katalyzátoru 10%ního palladia na uhlíku a směs se hydrogenuje při tlaku asi 207 až 414 kPa, výhodně asi 276 až 345 kPa. Reakce se provádí při teplotě asi 0 až 50 °C, výhodně asi 25 °C po dobu 24 až 72 hodin, výhodně asi 42 hodin.
Alternativně se hydrogenace může provádět za použití chloridu cínatého v ethanolu a ethylacetátu. Obvykle asi 1 až 5, výhodně 3 až 4 moly chloridu cínatého se použije na mol sloučeniny 22. Reakce se provádí při teplotě asi 20 až 90 °C, výhodně asi 60 až 70 °C, po dobu asi 24 až 72 hodin, výhodně asi 24 až 48 hodin. Po hydrogenaci chloridem cínatýra se reakční směs ochladí na okolní teplotu a sloučí s inertním organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát.
Reakční směs se neutralizuje přídavkem vhodné zásady jako je hydrogenuhličitan sodný. Reakční produkt ze všech výše uvedených přístupů může být izolován konvenčními prostředky a směs podrobena chromatografií třeba na silikagelu, eluci vhodným rozpouštědlem jako je methylenchlorid nebo jeho směs jako je například 5 až 20 % methanolu v methylenchloridu.
Sloučenina 23 uvedená výše se dále zpracuje do formy alkylsulfonamidu (sloučenina 24). K tomuto konci se sloučen na 23 sloučí s vhodným alkylsulfonylhalogenidem jako je alkylsulfonylchlorid v inertním organickém rozhpouštědle jako je pyridin, dichlormethan s bází jako je triethylamin a pod. Obvykle asi 1 až 3, výhodně 1,5 až 2 moly alkylsulfonylhalogenidu se použije na mol sloučeniny 23.
• ·
Reakce se provádí při teplotě asi -10 až 50 °C, výhodně asi 0 až 10 °C, po dobu asi 4 až 24 hodin, výhodně asi 6 až 8 hodin. Reakční směs se zpracuje k hydrolýze nezreagovaného alkylsulfonylchloridu, například přídavkem dostatečného množství vody a ohřátím reakční směsi na okolní teplotu. Reakční směs se pak okyselí na pH asi 1 až 3, výhodně pH 1, přídavkem vhodné kyseliny jako je chlorovodíková kyselina. Produkt, sloučenina 24, se získá jako tuhá látka, která se vysuší konvenčním způsobem.
Sloučenina 24 se zpracuje k zavedení 2-imidazolinové části. K tomuto konci se sloučenina zpracuje nejdříve k vytvoření imidatové funkčnosti. Sloučenina 24 se suspenduje v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid a asi 1 až 4, výhodně 2 až 3 moly ethanolu na mol sloučeniny 24 se přidá a reakční směs se ochladí na asi -10 až 50 °C, výhodně asi 0 až 10 °C. Minerální kyselina jako je bezvodý HCI v plynné formě se probublá do směsi k úplnému nasycení směsi, což vyžaduje asi 20 až 60, obvykle 25 až 35 minut. Reakční směs se míchá po dobu asi 30 minut až 5 hodin, výhodně 1 až 2 hodiny a pak se teplota zvýší na okolní teplotu a reakční směs se míchá po dobu 6 až 24, výhodně 10 až 12 h. Sloučenina 25 se získá odpařením rozpouštědla a přídavkem inertního organického rozpouštědla jako je methylenchlorid, načež následuje odpaření.
2-Imidazolinová skupina se vytvoří ze sloučeniny 25 přídavkem asi 1 až 2, výhodně 1,2 až 1,5 molů 1,2-diaminoethanu (ethylendiaminu) na mol sloučeniny 25. Reakce se provádí ve vhodném inertním organickém rozpouštědle jako je alkohol, například methanol, při teplotě asi 20 až 50 °C, výhodně asi 20 až 30 °C po dobu asi 4 až 24 hodin, výhodně asi 10 až 20 hodin pod inertním plynem jako je dusík, argon a pod.
• · • ·
- 45 Rozpouštědlo se odstraní odpařením a pak se reakčníprodukt zpracuje se silnou zásadou jako je hydroxid amonný k uvolnění soli. Výsledná sloučenina 26 se pak podrobí odpaření z různých inertních organických rozpouštědel jako je methanol, methylenchlorid a podobně.
Alternativně sloučenina 26 může být získána přímo ze sloučeniny 24 zpracováním s ethylendiaminem a trimethylaluminiem (Wentland, a j., viz výše).
Schéma G sumarizuje přístup pro přípravu sloučenin vzorce 1, kde A je R^SOjNH-, X je -CHj- a Y je 4-imidazol.
Schéma G
R6
H R4
Sloučenina 24 připravená jak je výše popsáno se zpracuje, aby se převedla kyanová skupina na aldehyd. To se může provést například sloučením sloučenina 24 s vhodným redukčním prostředkem jako je DIBAL, lithiumtriethylaluminiumhydrid a pod.
• · • · · • · » · » · • · ·
Sloučenina 24 se suspenduje v inertním organickém rozpouštědle jako je etherové rozpouštědlo, například diethylether, dimethoxyethan, dioxan, tetrahydrofuran a podobně. Reakční směs se ochladí na si -10 až 50 °C, výhodně asi 0 až 10 °C, a asi 3 až 7, výhodně 4 až 5 molů DIBALu na mol sloučeniny 24 se přidá. Reakční směs se míchá po dobu asi 30 minut až 3 hodin, výhodně 1 až 2 hodiny a pak se přebytek DIBALu rozloží přídavkem přebytku methanolu nebo podobně. Rozpouštědlo se odpaří a výsledný produkt, sloučenina 27, se podrobí neutralizaci přídavkem inertního organického rozpouštědla jako je ethylacetát a kyseliny jako je chlorovodíková kyselina na pH asi 1 až 2, výhodně pH 1. Reakční produkt se extrahuje vhodným inertním organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát, promyje se nasyceným solným roztokem jako je nasycený roztok chloridu sodného a vysuší, čímž se získá sloučenina 27.
Aldehydová funkčnost sloučeniny 27 se pak převede na dihydrooxazol (Buchi a j., viz výše) rozpuštěním sloučeniny 27 v inertním organickém rozpouštědle jako je alkohol, například ethanol, methanol a podobně a přidá se asi 1 až 3, výhodně asi 1 až 1,5 molu vhodného isokyanidu jako je tosylmethylisokyanid a podobně na mol sloučeniny 27, načež následuje přídavek asi 0,05 až 0,5, výhodně asi 0,1 až 0,2 molů kyanidového iontu, jako je kyanid sodný, kyanid draselný ap. Reakční směs se míchá při teplotě asi 20 až 30 °C, výhodně asi 20 až 25 °C po dobu asi 6 až 24 hodin, výhodně 10 až 12 hodin pod inertním plynem jako je dusík, argon a podobně. Reakční směs se zfiltruje a dihydrooxazolový produkt, sloučenina 28, se vysuší.
Požadovaný 4-imidazolový produkt sloučenina 29 se získá ze sloučeniny 28 zpracováním s amoniakem. Reakce se obvykle provádí v utěsněné nádobě.
• · · Β » · · · » · ·· • · · · Β
Β Β ·
Β · · ·
- 47 Sloučenina 28 se suspenduje v asi 10 až 20, výhodně 10 až 15 molech amoniaku na mol sloučeniny 28 v inertním organickém rozpouštědle, například alkoholu jako je isopropylalkohol, methanol, ethanol a podobně. Reakční směs se míchá při teplotě asi 80 až 120 °C, výhodně asi 90 až 100 °C po dobu asi 3 až 8 hodin, výhodně 4 až 6 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a utěsněná nádoba se otevře. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a výsledný produkt, sloučenina 29, se vyčistí chromatografií.
Alternativní přístup pro zavedení 4-imidazolové skupiny do sloučenin vzorce 1, kde A je R^SOjNH-, X je -CH2~ nebo -OCH2~, a Y je 4-imidazol, je shrnut ve schématu H.
Schéma H
R6
Při tomto přístupu se sloučenina 21 převede na bromidovou sloučeninu 30 konvenčními prostředky jako je reakce’ sloučeniny 21 s lithiumbromidem (J.Am.Chem.Soc. (1955), 77: 4903). Silná báze jako je například n-alkyllithium, například n-butyllithium v přebytku, se sloučí s 2-(terc.butyldimethylsilyl)-l-(N,N-dimethylsulfamoyl)imidazolem (Ngochindo, J.Chem.Soc. Perkin Trans. I. (1990), 1645) (asi 0,5 až 2, výhodně asi 0,8 až 1,2 molů na mol sloučeniny 21)ve vhodném inertním organickém rozpouštědle jako je etherové rozpouštědlo, například tetrahydrofuran, diethylether, dimethoxyethan, dioxan a podobně. Výše uvedená směs se ochladí na teplotu asi -50 až -100 °C, výhodně asi -78 °C a přidá se sloučenina 30. Reakční směs se míchá po dobu asi 6 až 24, vý hodně asi 10 až 12 hodin, během kteréžto doby se teplota nechá stoupnout na okolní teplotu. Výsledný produkt, sloučenina 31, se podrobí různými promýváním inertními organickými rozpouštědly a pak solankou a pak se podrobí sloupcové chromatografii za použití vhodného rozpouštědlového systému jako je například ethylacetat/hexan, hexan a podobně.
Sloučenina 31 se zpracuje k převedení nitroskupiny na aminovou skupinu sloučeniny 32 způsobem podobným způsobu popsanému výše ve schématu F pro konverzi sloučeniny 22 na sloučeninu 23. Požadovaný produkt, sloučenina 33, se získá během tvorby alkylsulfonamidové skupiny, která se získá způsobem podobným způsobu popsanému výše ve schématu F pro konverzit sloučeniny 23 na sloučeninu 24. Chránící skupiny ve sloučenině 32 se odstraní během kyselinových zpracovacích postupů.
Alternativní přístup pro piny do sloučenin vzorce 1, kde a Y je 4-imidazol, je shrnut ve zavedení 4-imidazolové skuA je 1SO2NH-, X je -OCH2 schematu I.
- 49 Schéma I
β» · · · ·
R4
R6
Sloučenina 34, 3-nitrofenol, se sloučí s (1-trityllH-imidazol-4-yl)methanolem připraveným reakcí (lH-imidazol4-yl)methanolu s trityl(Tr)chloridem. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je etherové rozpouštědlo, například tetrahydrofuran, diethylether, dimethoxyethan, dioxan a podobně, v přítomnosti DEAD (diethylazodikarboxylat) a trifenylfosfinu (Mitsunobu, Synthesis (1981)1) Reakce se obvykle provádí za použiti asi 2 molů DEADu a 2 mo lů trifenylfosfinu na mol sloučeniny 34. Reakční směs se míchá při teplotě asi -10 až 60 °C, výhodně 20 až 30 °C po
• · · · ·· ··· ··
- 50 dobu asi 1 až 72 hodin, výhodně asi 2 až 24 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a výsledný produkt, sloučenina 35, se vyčistí chromatografií.
Nitroskupina sloučeniny 35 se převede na aminovou skupinu, čímž se získá sloučenina 36 způsobem podobným způsobu popsanému výše ve schématu F pro konverzi sloučeniny 22 na sloučeninu 23. Sloučenina 37 se získá způsobem podobným způsobu popsanému výše ve schématu F pro konverzi sloučeniny 23 na sloučeninu 24. Požadovaný produkt, sloučenina 38 se získá hydrolýzou tritylové skupiny ve sloučenině 37 konvenčním způsobem jako je zpracování zředěnou anorganickou kyselinou jako je chlorovodíková kyselina v inertním organickém rozpouštědle jako je acetonitril.
Schéma J sumarizuje přístup pro přípravu sloučenin vzorce 1, kde A je R^SC^NH-, X je -NH-, Y je 2-imidazolin.
9
99
9 9
9 9
999
9
99
99
9 9 ·
9 99
9 9 · • 9 9 • 9 99
Sloučenina 39 se zpracuje za mírných podmínek k převedení jedné z nitroskupin na aminovou skupiny sloučeniny 40. K tomuto konci sloučenina 39 zreaguje s mírným redukčním prostředkem jako je například dithionit sodný, sulfid amonný, sulfid sodný a podobně. Reakce se obecně provádí ve vodném organickém rozpouštědle jako je směs alkohol (methanol, ethano atd.)/voda, kde voda může být přítomna v 20 až 80 % objemových. Sloučenina 41 se získá ze sloučeniny 40 způsobem podobným způsobu popsanému výše ve schématu F pro konverzi sloučeniny 23 na sloučeninu 24. Nitroskupina sloučeniny 41 se převede na aminovou skupinu, čímž se získá sloučenina 42 způsobem podobným způsobu popsanému výše ve schématu F pro konverzi sloučeniny 22 na sloučeninu 23.
Požadovaný produkt, sloučenina 43, se získá zpracováním sloučeniny 42 s 2-chlorimidazolinem, kde 2 až 5 molů 2-chlorimidazolinu se sloučí s 1 molem sloučeniny 42 v inertním organickém rozpouštědle jako je alkohol, například methanol, ehanol, isopropanol a podobně. Reakční směs se míchá při teplotě asi 0 až 100 °C, výhodně asi 25 až 80 °C, po dobu asi 0,5 až 48 hodin, výhodně asi 1 až 24 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a výsledný produkt, sloučenina 43, se vyčistí chromatografií.
Jak je zjevné, schéma J je vhodné zejména při přípra5 7 4 vě výše uvedených sloučenin, kde R° a Rz jsou vodík, a R4 a r6 jsou jiné než vodík. Další přístup ke sloučeninám, kde 4 6
R a R jsou jiné než vodík, je uveden ve schématu K.
·· * ·· ·* ·· ·* • · ·· · » · · · · · · • · · ···· 9 9 99
9999 999 9 999 9 9
9 9 9 · · 9 9 9
999 99 99 99 99
Schéma K
Sloučenina 44 se zpracuje s difenylfosforylazidem a trialkylaminem jako je triethylamin v terč.butanolu (viz například Yamada a j., J.Am.Chem.Soc. (1972)94:6203). k převedení karboxylové kyselinové části na terc.butylkarbamatovou sloučeninu 45. Hydrolýza sloučeniny 45, aby se získala sloučenina 46, se provádí přídavkem kyseliny jako je trifluoroctová kyselina, chlorovodíková kyselina a podobně, (viz například Stáhl a j., J.Org.Chem. (1978)43:2285). Aminová skupina sloučeniny 46 se převede na chlorový substituent sloučeniny 47 reakcí sloučeniny 46 s terc.butylnitritem v inertním organickém rozpouštědle jako je acetonitril, tetrahydrofuran a podobně, v přítomnosti chloridu mědnatého, viz například Doyle a j., J.Org.Chem. (1977)42:2426). Zbývající část syntézy k přeměně sloučeniny 47 na 2-imidazolinový derivát se provede jak je vyznačeno ve výše uvedeném schématu J
99
9 9 9
9 99
999 9 9
9 ·
99
9 9 9
9 9 9
9 *99
9 9 β
Další přístup ke sloučeninám, kde R a R jsou jiné β 7 než vodík, nebo kde R a R jsou jiné než vodík, je znázorněn ve schématu L.
Schéma L
Sloučenina 48 se zpracuje konvenčním způsobem, čímž se vytvoří amid (sloučenina 49) jako je reakce s acylanhydridem, například acetanhydridem, anhydridem kyseliny propio nové nebo podobně. Sloučenina 49 se pak zpracuje k zavedení nitroskupin jak je nalezeno ve sloučenině 50. K tomuto konci se sloučenina 49 zpracuje kyselinou dusičnou konvenčním způsobem (Chem.Ber.(1916)49:622). Amid se hydrolýzuje za standardních podmínek jako je vodná minerální kyselina, například kyselina sírová, v přítomnosti alkoholu, jako je například methanol, ethanol atd., čímž se získá sloučenina 51, která se pak zpracuje k odstranění aminoskupiny a získá se sloučenina 52.
44
4 4 4
9 44 • 44 4 ·
4 4
44
- 54 44 • 4 4
4 4
4
4 ···
K tomuto konci se sloučenina 51 sloučí s terc.butylnitritem, isopentylnitritem, benzylnitritem nebo podobně v inertním organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran a podobně, v souhlase s konvenčními postupy (viz například Doyle a j., J.Org.Chem. (1977)42:3494). bývající část syntézy k převedení sloučeniny 52 na 2-imidazolinový derivát se provede jak je vyznačeno ve výše uvedeném schématu J.
7
Sloučeniny vzorce 1, kde R a R mohou být vzaty společně k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu s 2 až 3 atomy uhlíku v Sčlenném nebo 6členném kruhu, mohou být připraveny následujícími reakčními schématy. Pro tyto sloučeniny, kde
X je —CH„— a Y je 2-imidazolin, sloučenina 53 zreaguje s 1
R SO9V, kde V je halogen, v přítomnosti silné báze jako je NaN (TMS)2 (TMS = trimethylsilyl), čímž se tiská sloučenina 54. Tato sloučenina se převede na sloučeninu 55 v přítomnosti redukčního prostředku jako je lithiumaluminiumhydrid (LAH), tetrahydroboritan lithný, boran-methylsulfidový komplex ap.
Sloučenina 55 se zpracuje k zavedení bromu za použiti například tetrabromidu uhličitého a trif enylfosf inu (PhjP) nebo tribromidu fosforitého a pyridinu, čímž se získá sloučenina 56, která se převede na sloučeninu 57 v přítomnosti kyanidového iontu,například kyanidu sodného, kyanidu draselného a podobně. Sloučenina 58 může být vytvořena ze sloučeniny 57 za použití schématu B. Reakční schéma je dále shrnuto ve schématu M.
11
11 i i i ii
1111 1
1 ·* • · 11 1 11 1
11 1 · 111 i
Schéma Μ
Pro tyto sloučeniny, kde X je -NH- a Y je 2-imidazolin, se sloučenina 59 nechá reagovat s RO^SC^V, kde V je halogen, v přítomnosti silné báze jako je NaN (TMS)2 (TMS = trimethylsilyl), čímž se získá sloučenina 60. Tato sloučenina se převede na sloučeninu 61 v přítomnosti redukčního prostředku jako je vodík a oxid platičitý, vodík a palladium na uhlíku, železo v kyselině octové, chlorid cínatý, chlorid titanity a podobně. Sloučenina 62 může být vytvořena ze sloučeniny 61 použitím výše uvedeného schématu D. Reakční schéma je shrnuto dále v schématu N.
• 0 • · 0 9·
09· 0·
Schéma Ν
62
Pro ty sloučeniny, kde X je -OCHL- a Y je 2-imidazoZ1 lin, se sloučenina 63 nechá reagovat s R SO2V, kde V je halogen, v přítomnosti silné báze jako je NaN(TMS)2 (TMS = trimethylsilyl), LiN(TMS)2, LDA (lithiumdiisopropylamid) LDA, NaH a podobně, čímž se získá sloučenina 64. Tato sloučenina se převede na sloučeninu 65 v přítomnosti hydrolyzačního prostředku jako je pyridin (Pyr)«hydrochlorid (Grates a j. JACS (1963)78:1380), TMSI (Jung a j., JOC (1977)42:3761),
BBr3 atd. Sloučenina 66 může být vytvořena ze sloučeniny 65 zpracováním s bromkyanmethanem v přítomnosti silné báze jako je NaN(TMS)2, LiN(TMS)2, LDA, NaH a podobně. Sloučenina 67 se vytvoří ze sloučeniny 66 použitím výše uvedeného schetu B. Reakční schéma je shrnuto v uvedeno v schématu 0.
R41 je nižší alkyl, například methyl.
« 0 0 0 0 0 · • 00 · 0 00
0000 00 0« 0 • 00 0· * 000
000 00 00 00 ··
- 57 Schéma Ο
Sloučeniny vzorce 1, kde X je -NH- a Y je 2-oxazolin nebo thiazolin, mohou být připraveny podle schématu P. Schéma J se provádí k produkci sloučeniny 70, která se slou čí s ClCHzC^CNO, čímž se získá sloučenina 71. Sloučenina 71 se zpracuje k cyklizaci a vytvoří 2-oxazolinový kruh ve sloučenině 72. To se může provést za podmínek jako je zpracování s fluoridem draselným a oxidem hlinitým v acetonitri lu nebo zahřátím vodného roztoku sloučeniny 71. Tento typ reakce je popsán Wangem a j., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1994) 19:2317. Reakce jsou shrnuty v schéma tu P.
Schéma P
• · 9 99 ·· 99 • »
• · 99 9 · • ♦ 9 9 • •
• · • • · • · • · .·«
• · • • · · ··· « • 1» ♦ 9
• 9 9 • » • • 9 9
R4
OzN^J^NOa SchemeJ R^OaN^J^/NRa C1CH2CH2NCO
AA„ —- „AA -~ 7R' γ Rs R6 39
H R4 R1SO2Ns^JR γ R R6 70
H R4
H
Ν,NHCNH(CH2)2CH2CI R7xXjj^R5
R6
KF/A12O3 ch3cn
AA R/- η- R5
R6
Pro tyto sloučeniny, kde A je rVnconr2- a X je -Cleného -CH^-, může být využito následující ilustrativní schéma R. Aminoskupina v prekursorové sloučenině zreaguje s vhodným kyanatem alkalického kovu například kyanatem draselným, ve vodném roztoku kyseliny, čímž se získá močovinová skupina. Podobně podle postupů ze schématu B se kyanová skupina převede na imidatovou funkční skupinu, která se kondenzuje s 1,2-aminoethanem, čímž se vytvoří 2-imidazolinová skupina.
*Schéma R
·· • · • · • · • · ·· ·· ··· ·· ·· ·· ·· • ·· · · · · · • · · · · · ·· • · · ··· · ··· · · • · · · · · ·· 4» ·· ··
Následující schéma S může být využito k syntéze sloučenin tohoto vynálezu, kde A je CH-SO-NH, X je -OCH--, Y je
5 6 ~ *7
2-imidazolin, κ je CH3, R je vodík, R je vodík a R je halogen (výhodně chlor, brom nebo jod).
Schéma S ch3 H2N\/k^x-0H halogenace.
U -CH3 h2N\^A^/°H
TsO CN ,CN
R7
KOtBu,THF,DMF
Rz ch3
MsCl, Py PhMe
CH3
CH3SO2NH\xA^/O .
-CN
R7
JU
HCI
EtOH, CH2C12
Požadovaný produkt se získá pomocí 4-halogen-3-aminoO-kresolu, (2-methyl-3-amino-4-halogenfenoxy)acetonitrilu a N-(6-halogen-3-kyanmethoxy-2-methylfenylJmethansulfonamidu jako meziproduktů.
K získání 4-halogen-3-amino-o-kresolového meziproduktu se provede halogenace 3-amino-o-kresolu za použití zdroje pozitivního halogenu, například chloru, například N-chlorsukcinimidu, trichlorisokyanurové kyseliny, terc.butylchlornanu, sulfurylchloridu a podobně, nejvýhodněji N-chlorsukcinimidu. Halogenace se provede v silné bezvodé kyselině, například methansulfonové kyselině, kyselině sírové, trifluoroctové kyselině a podobně, nejvýhodněji v methansulfonové kyselině při teplotě asi 0 až 50 °C, nejvýhodněji při teplotě asi 5 až 12 °C. Halogenační reakce poskytne směs požadovaného 4halogen-3-amino-o-kresolu, isomerního 6-halogen-3-amino-okresolu a malého množství 4,6-dihalogen-3-araino-o-kresolu. Požadovaný meziprodukt se izoluje filtrací, potom se reakční směs zalkalizuje pomocí roztoku hydroxidu amonného při zvýšené teplotě (asi 50 až 80 °C, nejvýhodněji asi 50 až 60 °C). To může být dokončeno přídavkem zředěného hydroxidu amonného do reakční směsi nebo přidáním reakční směsi do zředěného hydroxidu amonného nebo výhodně nejdříve přidáním reakční směsi do vody a pak přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného. V jakémkoli případě exotermní povaha zředění a neutralizace kyseliny vyvolá to, že se směs významně zahřeje.
4-halogenový isomer je vysoce krystalický a významně méně rozpustný než ostatní produkty při zvýšené teplotě, což má za následek selektivní krystalizaci požadovaného meziproduktu 4-halogen-3-amino-o-kresolu ve vyčištěném stavu.
Když je třeba, další čištění může být provedeno rekrystalizací z vodného roztoku isopropanolu nebo toluenu nebo výhodně jednoduše zahřátím meziproduktu k teplotě varu vody a ponechání směsi ochladit na teplotu místnosti, načež se vyčištěný meziprodukt izoluje filtrací.
Vyčištěný 4-halogen-3-amino-o-kresolový meziprodukt se pak převede na (2-methyl-3-amino-4-halogenfenoxy)aceto61 nitrilový meziprodukt nejdříve zpracováním kresolového meziproduktu roztokem alkoxidu alkalického kovu, výhodně terc,butoxidem draselným v bipolárním aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidinon, dimethylsulfoxid nebo jejich směs a pak se nechá re agovat kresolový meziprodukt s kyanmethyltosylatem v bipolárním aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, N,Ndimethylformamid, N-methylpyrrolidinon, dimethylsulfoxid nebo jejich směs při teplotě asi 20 °C. Směs se rozdělí mezi organickou (jako je toluen nebo ethylacetát) a vodnou fázi a vodná fáze se extrahuje organickým rozpouštědlem jako je toluen nebo ethylacetát. Sloučené organické látky se promyjí zředěným NaOH a vodou a pak koncentrují.
(2-Methyl-3-amino-4-halogenfenoxy)acetonitrilový meziprodukt se pak převede na N-(6-halogen-3-kyanmethoxy-2methylfenyl)methansulfonamid. Methansulfonylchlorid se přidá k roztoku (2-methyl-3-amino-4-halogenfenoxy)acetonitrilu v rozpouštědle jako. je toluen nebo ethylacetát a směs se zahře je na asi 40 °C. Pak se pomalu přidá pyridin. Výsledná směs se ochladí a míchá. Směs se pak rozdělí mezi IN chlorovodíko vou kyselinu a směs ethylacetátu a tetrahydrofuranu. Organická fáze se promyje vodou, pak koncentruje, což vede ke krystalizací N-(6-halogen-3-kyanmethoxy-2-methylfenyl)methan sulfonamidu. Krystalický meziprodukt se sloučí, vyčistí orga nickým rozpouštědlem jako je toluen nebo ethylacetát a vysuší. Tento materiál může být případně rekrystalizován z isopropanolu.
Plynný chlorovodík se probublá suspenzí N-(6-halogen3-kyanmethoxy-2-methylfenyl)methansulfonamidového meziproduktu ve směsi dichlormethanu a ethanu, přičemž se udržuje teplota od asi 15 QC. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí, během kteréžto doby se původně vytvoření imidatesterhydrochlorid vysráží.
ΒΒ · ·· ·· ·· ·· • · · · ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ
Β Β Β ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ
Β Β · Β Β Β Β Β Β Β ΒΒΒΒ Β
Přebytek chlorovodíku se odstraní z reakční nádoby a výsledná suspenze se úplně rozpustí přídavkem methanolu. Tento roztok se pak přidá do roztoku ethylendiaminu v methanolu, přičemž se udržuje teplota pod 25 °C. Požadovaná produktová sůl, N-/6-halogen-3-(4,5-dihydro-l-H-imidazol-2-ylmethoxy)2-methylfenyl/methansulfonamidhydrochlorid, se vysráží z reakční směsi a vyčistí se konvenčními postupy. Tento materiál může být případně rekrystalizován ze směsi isopropanol/voda.
Izolace a vyčištění sloučenin
Izolace a vyčištění sloučenin a popsaných meziproduktů mohou být provedeny, když je třeba, vhodnou separační nebo čisticí procedurou jako je například filtrace, extrakce, krystalizace, sloupcová chromatografie, tenkovrstvá chromatograf ie, tlustovrstvá chromatografie, preparativní nízkonebo vysokotlaká kapalinová chromatografie nebo kombinace těchto postupů. Konkrétní znázornění vhodné separace a izolace může být provedeno odkazem na následující příklady provedení. Avšak mohou být použity také jiné ekvivalentní separace nebo izolační postupy.
Konkrétní provedení sloučenin podle tohoto vynálezu
Jedna série výhodných sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny představené vzorcem 3 nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli r17 r18
R16so2Í<^J\.
.„AJ
NH-Yb 'R19 r20

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina představená vzorcem
    R4 kde
    A je R1 (R3R60N)(Z)(NR2) , q m n m a q jsou každý 0 nebo 1 za předpokladu, že když q je 1, m je 0 a když q je 0, m je 1,
    Z je CO nebo SO2, n je 1 za předpokladu, že když Z je C=O, m je 1,
    X je -NH-, -CH2- nebo -OCH2-,
    Y je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imidazol, r! je vodík, nižší alkyl nebo fenyl za předpokladu, že když r! je vodík, m je 1,
    R2, R3 a R^ jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl nebo fenyl, R4, R , R° a Rz jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, -CFg, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl, přičemž R a R mohou případně být vzaty společně k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu ze 2 až 3 atomů uhlíku v nesubstituovaném nebo případně substituovaném 5 nebo 6členném kruhu, přičemž případné substituenty na kruhu jsou halogen, nižší alkyl nebo -CN, za předpokladu, že když R je hydroxyl nebo nižší alkylsulfonamido, pak X není -NH- když Y je 2-imidazolin, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
    9 9 9 ·· ·· 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 · · · • * 9 · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    999 99 9 999
    II
    1 2
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde A je (R SC^NR -), (R3R60NSO9NR2-) nebo (R3R60NCONR2-), nebo její farmaceuticky 1 2 3 60 akceptovatelná sůl a kde R , R , R a R mají význam jako v nároku 1.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 představená vzorcem
    Fr R
    R12 kde
    Xa je -NH-, -CH2- nebo -OCH2-,
    Ya je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imidazol,
    R3 je nižší alkyl, fenyl nebo -NR^^R^^,
    9 14 15
    R , R a R jsou každý nezávisle vodík nebo nižší alkyl, r!0, RHf r12 a r13 jgou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, -CFg, nižší alkoxy, halogen, fenyl,nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl,
    9 13 přičemž R a R mohou být případně vzaty společně k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu s 2 až 3 uhlíkových atomů v 5 nebo 6členném kruhu, za předpokladu, že když R je hydroxyl nebo nižší alkylsulfonamido, pak Xa není -NH-, když Ya je 2-imidazolin, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli nároku 1 až 3 představená vzorcem
    9 9 · ·· · · ·· ·· • ••9 9999 9999
    99 9 9999 9999
    9 9 9 9 9 9 999 9 999 9 9
    - III -
    NH—Yb'
    R19 kde
    Y je 2-imidazolin, je nižší alkyl,
    R je vodík nebo nižší alkyl, r18, r19, r20 a R21 jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl,
    -CFg, nižší alkoxy nebo halogen, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 představená vzorcem
    H R34 kde
    Yb je 2-imidazolin,
    R^ je nižší alkyl,
    RJ4, R33 a RJD jsou každý nezávisle vodík, chlor, brom, fluor nebo nižší alkyl nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  6. 6.
    Sloučenina podle nároků 1 až 3 představená vzorcem
    - IV φφ · ·· «· ·· ·· ··· · · · · · ·· · • · · · · · ···· • φ φφ φ φφφφ ΦΦΦ· φ φφ φφ φ φφφ kde
    Υσ je 2-imidazolin nebo 4-imidazol, r22 je nižší alkyl,
    2 3
    R je vodík nebo nižší alkyl, r24f r25, r26 a r27 jgou nezávisle vodík, nižší alkyl, •ť nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl nebo nižší alkylsulfonamido, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6 představená vzorcem
    R34
    AJ
    Ř35 kde
    Yc je 2-imidazolin nebo 4-imidazol, r22 je nižší alkyl,
    RJ , RJO a R jsou každý nezávisle vodík, chlor, brom, fluor nebo nižší alkyl, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 představená vzorcem v
    kde ua
    Ya je 2-imidazolin nebo 4-imidazol,
    R je nižší alkyl nebo fenyl, r29, r30, r31, r32 R33 jSQU každý nezávisle vodík, nižší alkyl, halogen, hydroxyl nebo nižší cykloalkyl, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůlíL
    -ť
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8 představená vzorcem kde
    Ya je 2-imidazolin nebo 4-imidazol,
    R2^ je nižší alkyl, r34, r35 a r36 jgou každý nezávisle vodík, chlor, brom, fluor nebo nižší alkyl, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  10. 10. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 představená vzorcem
    X9—yg R58
    VI kde
    Xg je -NH-, -CH2- nebo -OCH2-,
    Yg je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imidazol,
    R je nižší alkyl nebo fenyl,
    C C r tvoří část nesubstituovaného nebo případně substituovaného
    5 nebo 6členného kruhu, kde případné substituenty na kruhu 56 jsou halogen, nižší alkyl nebo -CN, a R je (CH2)^, kde k je 1 nebo 2, CH=CH, CH=CHCH2 nebo CH2CH=CH, f r58 a r59 jgou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, -CF^, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  11. 11. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 představená vzorcem
    R49 R50 kde
    Xf je -NH-, -CH2- nebo -OCH2,
    Y^ je 2-oxazolin nebo 2-thiazolin,
    R4® je nižší alkyl,
    R je vodík nebo nižší alkyl, r50, r5\ r52 a r53 jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, -CF3, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl, přičemž R49 a R53 mohou být případně vzaty společně k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu s 2 až 3 atomy uhlíku v 5 nebo 6členném kruhu, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 představená vzorcem
    VII ·· 0 00 0· 00 00 0 000 0 00 0 0 00 0 00 · 0000 00 00 0 0 0 0 0 0 000 · 000 0 · 000 ·0 · 000 R42 R44
    R41 R^NSC^rV^k^ Χθ—Y€ □47d45 kde
    Xe je -NH-, -CH2- nebo -OCH2-,
    Ye je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imidazol,
    4 Ί A O A *3 íCx, R* a R4* jsou každý nezávisle vodík, fenyl nebo nižší alkyl,
    R4 , R4 , R4 a R4 jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, -CFg, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl, přičemž R4Z a ά mohou být případně vzaty společně k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu z 2 až 3 atomů uhlíku v 5 nebo 6členném kruhu, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůlw.
  13. 13. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 vybraná ze skupiny zahrnující !N-/3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethoxy)fenyl/methansulfonamid,
    N-/6-chlor-3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylfenyl/methansulfonamid,
    N-/6-brom-3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylraethoxy)-2-methylfenyl/methansulfonamid,
    N-/5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethoxy)-2-fluorfenyl/methansulf onamid , φφ · ·· ·· φφ ·· φ φ φ · φφφφ ΦΦΦ· φφ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφ φ φφφφ φ φφφ φφ φ φφφ
    VIII
    Ν-/3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylfenyl/methansulfonamid,
    N-/3-(imidazolidin-2-ylidenamino)-2-methylfenyl/methansulfonamid,
    N-/5- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylniethyl) -2-methylf enyl/methansulfonamid,
    N-/2-fluor-5-(lH-imidazol-4(5)-ylmethoxy)fenyl/methansulf onamid,
    N,N-dimethyl-N'-/3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethoxy)fenyl/sulfamidhydrochlorid, (3-chlor-l-methansulfonyl-lH-indol-6-yl)imidazolidin-2-ylidenamin, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  14. 14. Způsob přípravy sloučenin podle kteréhokoli z nároků
    1 až 13 a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí vyznačený tím, že
    a) když A je R1SO2NH-, X je -CH2- nebo -OCH2- a Y je 2-imidazolin, nechá se reagovat sloučenina vzorce s 1,2-diaminoethanem, přičemž R1, R^, R$, R6 a R7 jsou definovány jako v nároku 1,
    00 0·
    0 0 0 ·
    0 0 00
    000 0 0
    0 0 ·
    IX »0
    0 00 0 0 •0 000·
    0 0 0 0 0
    0 00 0 000
    0 0 0 0
    000 00 00 nebo
    b) když A je R1SO2NH-, X je -CH2~ a Y je 4-imidazol, nechá se reagovat sloučenina vzorce s amoniakem, přičemž r\ R4, R9, R® a R? jsou definovány jako v nároku 1, •ť nebo
    c) když A je R1SO2NH-, X je -CH2- nebo -OCH2- a Y je 4-imidazol, nechá se reagovat sloučenina vzorce se zředěnou anorganickou kyselinou, přičemž r\ R4, R^, R® *7 a R jsou definovány jako v nároku 1, nebo
    d) když A je R1SO2NH-, X je -OCH2~ a Y je 4-imidazol, nechá se reagovat sloučenina vzorce *4 4 44 ·4 ·· 44
    4 4 44 4**4 44*4
    4 4 * «4*4 4*4*
    9 9 9 9 9 9 999 9 999 9 · • · 9 9 9 9 9 9 ·
    99 999 99 99 44 4* se zředěnou anorganickou kyselinou jako je chlorovodíková kyselina v inertním orgnickém rozpouštědle jako je acetonitril, *1 >1 C í? *7 přičemž R , R , R°, R° a r' jsou definovány jako v nároku 1, nebo
    e) když A je R^SOjNH-, X je -NH- a Y je 2-imidazolin, nechá se reagovat sloučenina vzorce
    NH2
    R5 s 2-chlorimidazolinem, přičemž Rx, R\ R , R° a Rz jsou definovány jako v příkladu 1, nebo
    2 7
    f) když R a R mohou být vzaty společně k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu z 2 až 3 atomů uhlíku v 5 nebo 6člennému kruhu, nechá se reagovat sloučenina vzorce k převedení kyanové skupiny na imidatovou funkčnost, která se kondenzuje s 1,2-diaminoethanem k vytvoření 2-imidazolinové skupiny, přičemž R^, r\ R3 a R3 jsou definovány jako v nároku 1, nebo
    g) když X je -NH- a Y je 2-imidazolin, nechá se reagovat slou čenina vzorce
    XI
    9 9 9
    99 99
    999
    99 99
    9 9 9 9 • 9 9 9 • · 999
    9 9 9
    99 99 *··
    9 9 s 2-halogenimidazolinem, cimz se vytvoří požadovaná slouce14 5 6 nina přímo, přičemž R , R , R a R jsou definovány jako v nároku 1, nebo
    h) když X je -OCH2 sloučenina vzorce a Y je 2-imidazolin, nechá se reagovat
    OCH2CN
    R5
    R6 s 1,2-diaminoethanem k vytvoření 2-imidazolinové skupiny,
    Ί A C (Z přičemž Rx, R , R3 a R° jsou definovány jako v nároku 1, nebo
    i) když X je -NH- a Y je 2-oxazolin nebo thiazolin, nechá se reagovat sloučenina vzorce
    O
    II
    NHCNH(CH2)2CH2CI
    R5 s fluoridem draselným a oxidem hlinitým v acetonitrilu nebo se zahřeje vodný roztok výše uvedené sloučeniny, přičemž R1, , r5, r® a R^ jsou definovány jako v nároku 1, nebo
    j) když A je R3SO2NH, X je -CH2- nebo -OCH2- a Y je 2-imidazolin, nechá se reagaovat sloučenina vzorce *
    XII
    R
    X—CN
    R5
    R6
    1 4 s ethylendiaminem a trhimethylaluminiem, přičemž R , R , 5 6 7
    R , R a R jsou definovány jako v nároku 1.
  15. 15. Sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující kde
    1 y| C ZT *7
    X je “CH2- nebo -OCH2- a R , R\ R , R° a Rz jsou definovány jako v nároku 1, kde
    X je -CH2- a R1, roku 1,
    4 5 6 7
    R , R , R a R jsou definovány jako v na·
    SO2N(CH3)2 'N> ^TBDMS
    H2
    4 5 6 7 kde X je -CH^- nebo -OCH2- a r\ R , R° a RZ jsou definovány jako v nároku 1,
    Rfa • 4 44 44 44
    XIII ) 4 4 4
    444 4 ·
    4 4 4 .VTr
    R° «I a Q /“ ·*] kde R , R , R , R° a RZ jsou definovány jako v nároku 1,
    H R4 nh2 r7J^Xr5
    R6 •1 4 C z? *7 kde R , R4, R3, R° a Rz jsou definovány jako v nároku 1,
    SO2R1
    U.A ‘R5 kde R1, R4, R5 a R® jsou definovány jako v nároku 1,
    SO2R1 P N^Y\^NH2 oji
    RĎ
    Re kde R^, R4, r5 a R® jsou definovány jako v nároku 1,
    SQaR1 P4 ^OCH2CN
    Uá
    R5
    R6
    XIV • · · ·« 9 · ·· ·· • ··· 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
    9 9 « · · · ··· · 999 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    -| Λ (- /kde κ , ά , R3 a R° jsou definovány jako v nároku 1,
    H R4
    R's°2<.J^ NHCNH(CH2)2CH2CI r7ÁJxr5
    I
    R6 kde r1, r4, r5t r® a r? jsou definovány jako v nároku 1,
    H R4
    R’so2t<J^. X—CN
    R6 kde X je -CH2~ nebo -OCH2~, a R1, R4,* R5, R6 a R7 jsou definovány jako v nároku 1.
  16. 16. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 jako' farmaceuticky účinná látka.
  17. 17. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 pro přípravu léčiv při profylaxi a/nebo terapii chorobných stavů, které jsou zmírňovány léčením alfa^^^j^-adrenoceptorových agonistů.
  18. 18. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli znároků 1 až 13 v kombinaci s terapeuticky inertním nosičem.
  19. 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18 vyznačená tím, že dále obsahuje další sloučeninu užitečnou při profylaxi
    XV
    tt • • 0 00 0 « 00 9 99 0 0 0 0 * 0 0 9 0 0 0 0 0 0 ' 0 0 0 • 0 • 0 0 •00 0 00 0 0 • • 0 • 0 0 0
    a/nebo terapii chorobného stavu, který je zmírňován léčením pomocí alfa^A/^L-adrenoceptorového agonisty.
  20. 20. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 při výrobě léčiv.
  21. 21. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 při výrobě léčiv pro profylaxi a/nebo terapii urinární inkontinence, nasální kongesce, priapismu, deprese, úzkosti, demen ce, senility, Alzheimerových nedostatečností v pozornosti a poznávání, a/nebo jídelních poruch.
  22. 22. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 získatelné způsobem podle nároku 14.
  23. 23. Způsob léčení a/nebo profylaxe chorobného stavu, který je zmírňován léčením alfa^^^^-adrenoceptorovým agonistou, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13.
  24. 24. Způsob léčení a/nebo profylaxe urinární inkontinence, nasální kongesce, priapismu, deprese, úzkosti, demence, senilitity, Alzeimerovy nedostatečnosti v pozornosti a poznávání, a/nebo jídelních poruch, vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13.
CZ981974A 1997-06-23 1998-06-22 Fenyl- a aminofenyl-alkylsulfonamidové a močovinové deriváty CZ197498A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5047997P 1997-06-23 1997-06-23
US7597898P 1998-02-25 1998-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ197498A3 true CZ197498A3 (cs) 1999-01-13

Family

ID=26728313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981974A CZ197498A3 (cs) 1997-06-23 1998-06-22 Fenyl- a aminofenyl-alkylsulfonamidové a močovinové deriváty

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5952362A (cs)
EP (1) EP0887346B1 (cs)
JP (1) JP2977536B2 (cs)
KR (1) KR100608501B1 (cs)
CN (3) CN1262547C (cs)
AR (1) AR013005A1 (cs)
AT (1) ATE380793T1 (cs)
AU (1) AU713068C (cs)
BR (1) BR9802201B1 (cs)
CA (3) CA2418778C (cs)
CO (1) CO4940479A1 (cs)
CZ (1) CZ197498A3 (cs)
DE (1) DE69838829T2 (cs)
ES (1) ES2297870T3 (cs)
HR (1) HRP980353A2 (cs)
HU (1) HUP9801357A3 (cs)
ID (1) ID20463A (cs)
IL (2) IL124839A (cs)
MA (1) MA26515A1 (cs)
MY (1) MY128048A (cs)
NO (1) NO310868B1 (cs)
NZ (1) NZ330506A (cs)
PE (1) PE85999A1 (cs)
PL (1) PL198053B1 (cs)
RU (1) RU2218335C2 (cs)
SG (1) SG72827A1 (cs)
TR (1) TR199801197A2 (cs)
TW (1) TW517049B (cs)
UY (1) UY25057A1 (cs)
YU (1) YU26498A (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407132B1 (en) * 1997-07-25 2002-06-18 James Black Foundation Limited Substituted imidazole derivatives and their use as histamine H3 receptor ligands
DE19824175A1 (de) * 1998-05-29 1999-12-02 Novartis Ag Amino-azol-Verbindungen
US6503935B1 (en) 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
US20030073850A1 (en) * 1998-08-07 2003-04-17 Altenbach Robert J. 4-Imidazole derivatives of benzyl and restricted benzyl sulfonamides, sulfamides, ureas, carbamates, and amides and their use
US6395758B1 (en) * 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
GB9910110D0 (en) * 1999-04-30 1999-06-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20020183357A1 (en) * 2000-02-17 2002-12-05 Brioni Jorge D. Use of alpha- 1- alpha adrenoceptor agonists with alpha-1-Beta antagonism for the treatment of stress urinary incontinence
US6323231B1 (en) 2000-02-17 2001-11-27 Abbott Laboratories Use of α1A adrenoceptor agonists with α1B and α1D antagonism for the treatment of stress urinary incontinence
AU2001259536A1 (en) * 2000-05-10 2001-11-20 The Cleveland Clinic Foundation Model systems for neurodegenerative and cardiovascular disorders
AU2001286557A1 (en) * 2000-08-23 2002-03-04 Merck Frosst Canada And Co. Method of treating or preventing urinary incontinence using prostanoid ep1 receptor antagonists
MXPA03004040A (es) * 2000-11-10 2003-08-19 Hoffmann La Roche Composiciones hidroliticamente inestables.
DE10106214A1 (de) * 2001-02-10 2002-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz
US20020169193A1 (en) * 2001-02-10 2002-11-14 Pascale Pouzet Alkylphenyliminoimidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
US20040170689A1 (en) * 2001-11-09 2004-09-02 Odink Debra Alida Stabilized formulations comprising hydrolytically unstable compositions
US6703409B2 (en) 2002-01-31 2004-03-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg 2′-Halo-3′,5′-dialkoxyphen-1′-yl-imino-2-imidazolidine and the use thereof as a drug
EP1333028A1 (en) * 2002-01-31 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 2'-Halo-3',5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence
CN100378095C (zh) * 2002-02-01 2008-04-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为α-1激动剂的取代吲哚
WO2003091236A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazolinylmethyl aralkylsulfonamides
MXPA05011841A (es) * 2003-05-09 2006-01-26 Hoffmann La Roche Metil-indoles y metil-pirrolopiridinas como agonistas adrenergicos de alfa-1.
US20060258986A1 (en) * 2005-02-11 2006-11-16 Hunter Ian W Controlled needle-free transport
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
GB0519294D0 (en) * 2005-09-21 2005-11-02 Karobio Ab Compounds
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2009211503A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides
ATE525360T1 (de) * 2008-02-04 2011-10-15 Hoffmann La Roche Neuartige imidazolinylmethyl-aryl-sulfonamide
JP4168086B1 (ja) * 2008-04-16 2008-10-22 国立大学法人福井大学 イミダゾリン誘導体
JP5511942B2 (ja) 2009-04-03 2014-06-04 エフ ホフマン−ラ ロッシュ アクチェン ゲゼルシャフト 組成物及びその使用
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
WO2011057022A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
TW201603707A (zh) * 2014-06-24 2016-02-01 陶氏農業科學公司 具有特定殺蟲效用之分子及與其相關之中間物、組成物和製程
CN106543077B (zh) * 2016-10-27 2019-08-23 西安交通大学 N,n’-双取代芳基硫脲衍生物及其合成方法和应用
CN106905181B (zh) * 2017-04-14 2018-10-09 上海海洋大学 一种立达霉代谢产物16的合成方法
CN108863818A (zh) * 2018-06-28 2018-11-23 江苏新瑞药业有限公司 一种对氨基间甲酚的合成方法
CN109651289B (zh) * 2018-12-18 2022-08-09 五邑大学 一种3-噻唑啉化合物及其合成方法和应用
EP3958851B1 (en) * 2019-04-23 2024-08-14 The Cleveland Clinic Foundation Allosteric activators of the alpha ia-adrenergic receptor
US11590107B2 (en) * 2019-10-25 2023-02-28 Curasen Therapeutics, Inc. Methods for treating neurological disorders with α1A-AR partial agonists
AU2021334327A1 (en) * 2020-08-27 2023-05-04 Curasen Therapeutics, Inc. α1A-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS AND METHODS OF USE
WO2024166131A1 (en) 2023-02-09 2024-08-15 Satyarx Pharma Innovations Private Limited Heteroaryl compounds as pkmyt1 inhibitors
CN117447364A (zh) * 2023-10-17 2024-01-26 长沙贝塔医药科技有限公司 一种同位素标记合成对溴氰甲基苯磺酸酯-13c的方法及应用

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE135016C (cs) *
US2663732A (en) * 1950-04-29 1953-12-22 Eastman Kodak Co (alkysulfonamido) arylhydrazines
DE1151331B (de) * 1957-11-15 1963-07-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung metallhaltiger Monoazofarbstoffe
AT241435B (de) * 1963-06-11 1965-07-26 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkanolaminderivaten und deren Salzen
ES323985A1 (es) * 1966-02-26 1966-12-16 Blade Pique Juan Procedimiento para la obtenciën de derivados del imidazol
JPS5395969A (en) * 1976-12-20 1978-08-22 Wellcome Found Imidazoline derivative and insecticide containing same
GB1592649A (en) * 1976-12-20 1981-07-08 Wellcome Found Imidazoline derivatives and their use as pesticides
CH632268A5 (de) * 1977-01-14 1982-09-30 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten.
IE47467B1 (en) * 1977-10-26 1984-03-21 Wellcome Found Imidazoline derivatives and their salts
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
US4343808A (en) * 1979-10-25 1982-08-10 The Dow Chemical Company Method of inhibiting sickling of sickle erythrocytes
DE3168754D1 (en) * 1980-07-09 1985-03-21 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
FR2521140A1 (fr) * 1982-02-05 1983-08-12 Synthelabo Derives d'imidazolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4665095A (en) * 1985-12-11 1987-05-12 Abbott Laboratories Use of 2-[(3,5-dihalo-4-aminobenzyl)]imidazolines to stimulate alpha-1 adrenergic receptors and to treat nasal congestion
US4956388A (en) * 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
DE3842798A1 (de) * 1988-12-20 1990-06-21 Hoechst Ag Imidazolinderivate enthaltende mittel zur wirtstiersystemischen bekaempfung von ektoparasiten sowie neue imidazolinderivate
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
US5360822A (en) * 1990-02-07 1994-11-01 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Sulfonanilide derivatives and medicine
ZA911217B (en) * 1990-06-29 1991-11-27 Sumitomo Chemical Co A 1-phenylimidazole derivative and its production and use
US5389650A (en) * 1991-09-30 1995-02-14 Merck Frosst Canada, Inc. (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
WO1993016069A1 (en) * 1992-02-13 1993-08-19 Merck Frosst Canada Inc. (azaaromaticalkoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
WO1994008040A1 (en) * 1992-09-25 1994-04-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof
EP1063291A3 (en) * 1992-09-25 2001-04-25 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof
US5403847A (en) * 1992-11-13 1995-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia
US5578611A (en) * 1992-11-13 1996-11-26 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α-1C specific compounds to treat benign prostatic hyperplasia
ES2188649T3 (es) * 1993-11-15 2003-07-01 Schering Corp Fenil-alquil-imidazoles como antagonistas del receptor h3.
US5576437A (en) * 1993-12-17 1996-11-19 The Procter & Gamble Company 7-(2-imidazolnylamino) quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5478858A (en) * 1993-12-17 1995-12-26 The Procter & Gamble Company 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
CA2196792A1 (en) * 1994-08-04 1996-02-15 Yoon T. Jeon Novel benzimidazole derivatives
AU4176396A (en) * 1994-12-08 1996-06-26 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
US5597823A (en) * 1995-01-27 1997-01-28 Abbott Laboratories Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
US5610174A (en) * 1995-06-02 1997-03-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1A -selective adrenoceptor agonists for the treatment of urinary incontinence
JPH11507024A (ja) * 1995-06-02 1999-06-22 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション 尿失禁の治療のためのアルファ−１ｃ−選択的アドレナリン受容体作動薬の使用
US5677321A (en) * 1996-02-29 1997-10-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5- and 6-(2-imidazolin-2-ylamino) and -(2-thiazolin-2-ylamino)-benzothiazoles as alpha-2 adrenergic ligands
JP2000506904A (ja) * 1996-05-16 2000-06-06 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション ジヒドロピリミジン類およびその使用

Also Published As

Publication number Publication date
TR199801197A3 (tr) 1999-01-18
AR013005A1 (es) 2000-11-22
NO982884L (no) 1998-12-28
DE69838829D1 (de) 2008-01-24
IL124839A (en) 2004-03-28
DE69838829T2 (de) 2008-12-24
AU713068C (en) 2004-03-11
HRP980353A2 (en) 1999-04-30
NO310868B1 (no) 2001-09-10
CA2418778C (en) 2006-10-10
CN1515562A (zh) 2004-07-28
EP0887346B1 (en) 2007-12-12
BR9802201B1 (pt) 2009-12-01
TR199801197A2 (xx) 1999-01-18
EP0887346A2 (en) 1998-12-30
BR9802201A (pt) 1999-05-25
MY128048A (en) 2007-01-31
HUP9801357A3 (en) 2000-11-28
CA2240136C (en) 2003-10-21
KR100608501B1 (ko) 2006-12-19
CN1515559A (zh) 2004-07-28
JPH1171353A (ja) 1999-03-16
ATE380793T1 (de) 2007-12-15
AU7310298A (en) 1998-12-24
PL198053B1 (pl) 2008-05-30
SG72827A1 (en) 2000-05-23
IL124839A0 (en) 1999-01-26
US6057349A (en) 2000-05-02
AU713068B2 (en) 1999-11-25
HUP9801357A2 (hu) 1999-09-28
ES2297870T3 (es) 2008-05-01
JP2977536B2 (ja) 1999-11-15
CN1262547C (zh) 2006-07-05
HK1016985A1 (en) 1999-11-12
PE85999A1 (es) 1999-10-05
NO982884D0 (no) 1998-06-19
CN1176910C (zh) 2004-11-24
KR19990007204A (ko) 1999-01-25
CO4940479A1 (es) 2000-07-24
CA2240136A1 (en) 1998-12-23
US5952362A (en) 1999-09-14
IL157745A0 (en) 2004-03-28
RU2218335C2 (ru) 2003-12-10
UY25057A1 (es) 2001-01-31
HU9801357D0 (en) 1998-08-28
CN1203228A (zh) 1998-12-30
NZ330506A (en) 1999-10-28
EP0887346A3 (en) 1999-05-06
TW517049B (en) 2003-01-11
MA26515A1 (fr) 2004-12-20
YU26498A (sh) 2002-03-18
PL326959A1 (en) 1999-01-04
ID20463A (id) 1998-12-24
CA2418778A1 (en) 1998-12-23
CA2430623A1 (en) 1998-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ197498A3 (cs) Fenyl- a aminofenyl-alkylsulfonamidové a močovinové deriváty
KR100656037B1 (ko) 알파-1 작용제인 치환된 인돌
EP0579833B1 (en) Ethanolamine derivatives with anti-pollakiuria activity
JP2004513940A (ja) Ｉｐアンタゴニストとしての置換２−フェニルアミノイミダゾリンフェニルケトン誘導体
SK68399A3 (en) 2-imidazolinylaminoindole compound, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
FR2722190A1 (fr) Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
KR100696561B1 (ko) 이미다졸린일메틸 아르알킬설폰아마이드
TW517050B (en) Imidazoles and related compounds as Α1A agonists
US4217356A (en) 2-Imidazolinylamino-2,1,3-benzothiadiazoles
CA2307114A1 (en) Arylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors and 5-ht1d.alpha. antagonists
CA2711728A1 (en) Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides
US4506074A (en) 2-[2-Pyridinyloxy(thio or amino)methyl]-1H-imidazoles and derivatives
DK160093B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolderivater
JPS632957B2 (cs)
JPH02250862A (ja) アミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物
JPS6345667B2 (cs)
JPS62500591A (ja) 二環式ベンゼノイドアルキレンアミノチエノ〔３，４−ｄ〕イソチアゾ−ルエ−テルおよびチオエ−テル並びにその製剤使用
AU2009211505A1 (en) Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides
US6458821B1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
HUT55358A (en) Process for producing benzylpyrrolidine derivatives with dopamin antagonist effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5223623A (en) 2-substituted-1(4)-aryl piperazines and the process for their preparation
JPS60105652A (ja) Ｎ‐（４‐アセチルアミノフエナシル）アミン誘導体およびこれを含む治療用組成物ならびにこの誘導体の製造方法
HK1019586A (en) Sulfonamide-substituted fused 5-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
ZA200101971B (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof.
MXPA00005120A (en) 5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazole derivatives, their preparation and their use as .alpha. -adrenoceptor agonists with improved metabolic stability

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic