CZ197498A3 - Fenyl- a aminofenyl-alkylsulfonamidové a močovinové deriváty - Google Patents
Fenyl- a aminofenyl-alkylsulfonamidové a močovinové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ197498A3 CZ197498A3 CZ981974A CZ197498A CZ197498A3 CZ 197498 A3 CZ197498 A3 CZ 197498A3 CZ 981974 A CZ981974 A CZ 981974A CZ 197498 A CZ197498 A CZ 197498A CZ 197498 A3 CZ197498 A3 CZ 197498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- lower alkyl
- imidazoline
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 140
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 72
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 69
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical group C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 41
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical group C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical group C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims abstract description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 10
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 8
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 7
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 7
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical group Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BFYRXCWLDJORHM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound ClC1=NCCN1 BFYRXCWLDJORHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 claims description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 claims description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims 1
- GXEMYHOARCARRQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-1-methylsulfonylindol-6-amine Chemical compound C1=C2N(S(=O)(=O)C)C=C(Cl)C2=CC=C1NC1=NCCN1 GXEMYHOARCARRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 lower alkeny Chemical group 0.000 abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 25
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 abstract description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 7
- 229910003844 NSO2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 23
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 21
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 13
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 12
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 10
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 9
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N methanesulfonamide Chemical compound [14CH3]S(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 4
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 3
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 3
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1NC=CO1 ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 3
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 3
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 3
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- PTKSEFOSCHHMPD-SNVBAGLBSA-N 2-amino-n-[(2s)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C([C@H](O)CNC(=O)CN)=C1 PTKSEFOSCHHMPD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PFXOLUYGXYEFOR-UHFFFAOYSA-N cyanomethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC#N)C=C1 PFXOLUYGXYEFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 210000005225 erectile tissue Anatomy 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 230000036724 intravesical pressure Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229960001094 midodrine Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 2
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxy-acetic acid Natural products OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- DVQYFYUODSFBFS-UHFFFAOYSA-N (1-tritylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DVQYFYUODSFBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical group FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical class C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRJZGVVKGFIGLI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylguanidine Chemical class NC(=N)NC1=CC=CC=C1 QRJZGVVKGFIGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLROJJGKUKLCAE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1O FLROJJGKUKLCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- CWGJBBRZFIPXNZ-UHFFFAOYSA-N [C-]#N.Br Chemical compound [C-]#N.Br CWGJBBRZFIPXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEXNKPMTCSTFZ-UHFFFAOYSA-N [Li].CC[Al](CC)CC Chemical compound [Li].CC[Al](CC)CC KZEXNKPMTCSTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPRMFUAMSRXGDE-UHFFFAOYSA-N ac1o530g Chemical compound NCCN.NCCN DPRMFUAMSRXGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000533 adrenergic alpha-1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000002163 alpha 1-adrenoceptor agonist Substances 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 210000003363 arteriovenous anastomosis Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYGLLJDALWAMD-UHFFFAOYSA-N benzyl nitrite Chemical compound O=NOCC1=CC=CC=C1 IYYGLLJDALWAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- PSHMSSXLYVAENJ-UHFFFAOYSA-N dilithium;[oxido(oxoboranyloxy)boranyl]oxy-oxoboranyloxyborinate Chemical compound [Li+].[Li+].O=BOB([O-])OB([O-])OB=O PSHMSSXLYVAENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N imidazole-4-methanol Chemical compound OCC1=CNC=N1 QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 208000013433 lightheadedness Diseases 0.000 description 1
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- USJUUYYGHABIBU-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(N)(=O)=O USJUUYYGHABIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical group CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUHNTNMJQHIZHU-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dihydroimidazol-1-ylmethyl)aniline Chemical class C1CN=CN1CNC1=CC=CC=C1 MUHNTNMJQHIZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JCOPITWIWLFFPC-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical class N1CCN=C1NC1=CC=CC=C1 JCOPITWIWLFFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SACAEVOKRBNXPN-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical class C1=NCCN1NC1=CC=CC=C1 SACAEVOKRBNXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 208000024449 overflow incontinence Diseases 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007084 physiological dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000022064 reactive hyperemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052861 titanite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N tramazoline Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC2=C1CCCC2 QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004567 urinary tract smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Fenyl a aminofenylalkylsulfonamidové a močovinové deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká různých 2-imidazolinových, 2-oxazolinových, 2-thiazolinových a 4-imidazolových derivátů methylfenyl, methoxyfenyl a aminofenylalkylsulfonamidů a močovin a jejich použití při léčení různých chorobných stavů jako je urinární inkontinence, nasální kongesce, priapizmus, deprese, úzkost, demence, senilita, Alzheimerova choroba, nedostatečnosti v pozornosti a poznávání a jídelní poruchy jako je obezita, bulimie a anorexie.
Dosavadní stav techniky
Urinární inkontinence
Spodní urinární trakt sestává z močového měchýře a uretry. Normální funkce spodního urinárního traktu vyžaduje koordinovanou relaxaci močového měchýře (vypuzovacího svalu) a vzrůst tonusu uretrálního hladkého svalu během plnění měchýře. Vylučování moče (mikce) na rozdíl od toho vyžaduje koordinovanou kontrakci vypuzovacího svalu a relaxaci uretrálního hladkého svalu. Této koordinace se dosáhne integrací aferentní (smyslové) a eferentní (parasympatické, sympatické a somatické) nervové aktivity v jak centrálních, tak periferních nervových centrech.
Inkontinence je stav charakterizovaný neovladatelnou ztrátou moče, který je objektivně demonstrovatelný. Je to jak sociální tak hygienický problém. Jednoduše uvedeno, inkontinence vyplývá ze selhání správné funkce měchýře a/nebo uretry nebo když je defektní koordinace těchto funkcí. Odhaduje se, že alespoň 10 milionů Američanů trpí inkontinencí.
I když výskyt inkontinence je dvakrát vyšší u žen, s největším výskytem u postmenopauzních žen, ovlivňuje také muže.
Urinární inkontinence může být klasifikována do 4 základních typů.
Nutkavá inkontinence (vypuzovací nestabilita) je neovladatelná ztráta moče spojená se silným nutkáním na vyprázdnění. Tento typ inkontinence je výsledkem buá nadaktivity nebo hypersenzitivity vypuzovacího svalu. Pacient s vypuzovací nadaktivitou zažívá nepatřičné vypuzovací konktrakce a vzrůst intravesikálního tlaku během plnění měchýře. Vypuzovací nestabilita vyplývá z hypersenzitivního vypuzování (detrusor hyperreflexia) a je nejčastěji spojena s neurologickou poruchou.
Pravá tlaková inkontinence (odtoková neschopnost) je neovladatelná ztráta moče vyskytující se, když vzrůst intraabdominálního tlaku vyvolá vzrůst intravesikálního tlaku, který překročí odolnost poskytovanou uretrálními uzavíracími mechanizmy. Epizody tlakové inkontinence mohou vznikat z nor málních aktivit jako je smích, kašlání, kýchání, cvičení nebo u vážně tlakově inkontinentních pacientů, stání nebo chůze. Fyziologicky, tlaková inkontinence je často charakterizována snížením hrdla měchýře nebo nálevkovatěním výstupu měchýře. Tento typ inkontinence je nejčastější u vícerodicích žen, protože těhotenství a vaginální porod může vyvolat ztrátu vesikouretrálního úhlu a poškození externího svěrače. Hormonální změny spojené s menopauzou mohou tento stav zhoršit.
Přebytková inkontinence je neovladatelná ztráta moče vyplývající ze slabého vypuzování nebo ze selhání vypuzování k přenášení příslušných signálů (smyslových), když je měchýř plný.
Epizody přeabytkové inkontinence jsou charakterizovány častým neabo kontinuálním odkapáváním moče a neúplným nebo neúspěšným vyprazdňováním.
Funkční inkontinence na rozdíl od typů inkontinence popsané výše není definováno podlehnutím fyziologické disfunkci v měchýři nebo uretře. Tento typ inkontinence zahrnuje neovladatelnou ztrátu moče vyplývající z takových faktorů jako je snížená pohyblivost, medikace (například diuretika, muskarinové prostředky nebo alfa^-adreno^ceptorové antagonisty) nebo psychiatrické problémy jako je deprese.
Léčení inkontinence závisí na typu a závažnosti.
Z uvedených čtyř typů inkontinence je nejúčinnější farmakoterapie při léčení nutkavé inkontinence. Různé farmakologické prostředky, jako jsou anticholinergika, relaxanty hladkého svalstva, antagonisty kalciového kanálu a agonisty beta-adrenoceptoru jsou používány ke snížení svíravosti měchýře. Někteří pacienti nalézají zlepšení od estrogenů (postmenopauzální ženy) a alfa^-adrenoceptorových antagonistů.
Tyto prostředky však nejpravděpodobněji působí na úrovni uret ry ke zvýšení uzavíracího tlaku a předcházení ztráty moče.
Mírná až střední tlaková inkontinence může být léčena jak farmakologicky tak konzervativními přístupy jako je fy-, zioterapie (Kegel cvičení) a funkční elektrická stimulace, které jsou obě cíleny k zesílení periuretrální muskulatury. Chirurgie je indikována u pacientů s vážnou tlakovou inkontinencí. Chirurgické techniky se snaží zlepšit urovnání měchýře, uretry a obklopujících struktur.
Jen omezený počet farmaceutických prostředků se používá s rozdílným úspěchem k léčení tlakové inkontinence.
ϋ postmenopauzálních žen je nahrazovací terapie estrogenu zamýšlena k zlepšení kontinence zvýšením uretrální délky a tlouštky sliznice, čímž se zvýší uretrální uzavírací tlak. Estrogen může také přispívat k zvýšení alfa^-adrenoceptorové exprese v uretře (Wein, Urologie Clinics of North America (1995) 22:557-577). Účinnost estrogenové terapie není univerzálně akceptována.
Fenylpropanolamin a pseudoefrin jsou považovány za prvořadou terapii pro mírnou až střední tlakovou inkontinenci (Wein, viz výše, Lundberg (Editor), JAMA (1989) 261 (18) :2685-2690). Má se zato, že tyto prostředky pracují jak přímou aktivací alfa^-adrenoceptorů, tak nepřímo nahražením endogenního norepinefrinu z sympatických neuronů následujícím příjem do nervového terminálu (Andersson a Sjogren, Progress in Neurobiology (1982) 19:71-89). Aktivace alfa-^-adrenoceptorů uložených na buňkách hladkého svalu poblíž uretry a hrdla měchýře (Sourander, Gerontology (1990) 36:19-26,
Wein , viz výše) vyvolává kontrakci a vzrůst uretrálního uza víracího tlaku.
Využití fenylpropanolaminu a pseudoefrinu je omezeno ztrátou selektivity mezi alfa^-adrenoceptorovými subtypy a nepřímou akcí těchto prostředků (to je aktivací alfa.-, alfa2- a beta-adrenoceptorů v centrálním nervovém systému a periferii). Jako výsledek jakýkoli požadovaný terapeutický účinek těchto prostředků může být spojen s nežádoucími vedlejšími účinky, jako je vzrůst krevního tlaku. Vzrůst krevního tlaku je závislý na dávce a tudíž omezuje schopnost dosáhnout terapeuticky účinných cirkulujících koncentrací těchto prostředků (Andersson a Sjogren, viz výše).
Dále u některých pacientů tyto prostředky vytvářejí nespavost, úzkost a závrař jako výsledek jejich stimulačních účin nků na centrální nervový systém (Andersson a Sjogren, viz výše).
·· · ·· ·· ·· ·· • · · · · ·· · * ·· · • · · · · · · · * ·· • · · * · · ··· · ··· · · • · · ·· · ··♦ *· ··· ·· ·· ·· ··
Midodrin je sympatomimetický prostředek, který je vyhodnocen pro léčení tlakové inkontinence. Tento alfa^-adrenoceptorový agonist je prodroga, která se převede in vivo na aktivní fenylethylamin, ST-1059. Klinická účinnost midodrinu není nezvratně demonstrována (Andersson a Sjogren, viz výše). Podobně jako u výše uvedených sloučenin jeho výhodné účinky mohou být omezeny křížovou reaktivitou s jinými adrenoceptory, které mohou omezit maximální dosažitelnou dávku. Větší porozuměni alfa1_adrenoceptorovým subtypům a jejich zahrnutí v různých fyziologických procesech může usnadnit vývoj účinnějších léčiv pro léčení jak tlakové a možná i nutkavé inkontinence.
Alfa^-adrenoceptory jsou specifické neuroreceptorové proteiny uložené v periferním a centrálním nervovém systému a na tkáních v celém těle. Tyto receptory jsou důležitými spínači pro řízení mnoha fyziologických funkcí a tak představují důležité cíle pro vývoj léčiv. Léčiva, která spolupůsobí v těchto receptorech zahrnují dvě hlavní třídy: agonisty, které napodobují endogenní ligandy (norepinefrin a apinefrin) v jejich schopnosti aktivovat adrenoceptory, a antagonisty, které slouží k blokáži působení endognních ligandů.
Během posledních 15 let se uskutečnilo preciznější porozumění alfa-adrenoceptorům a vynořila se nová léčiva zacílená na alfa-adrenoceptory. Před rokem 1977 bylo známo, že existuje jen jeden alfa-adrenoceptor. Mezi roky 1977 a 1986 bylo vědeckou komunitou akceptováno, že alespoň dva alfaadrenoceptofy, alfa^- a alfa2 existují v centrálním a periferním nervovém systému. Nové techniky vedly k identifikaci odlišných adrenoceptorových proteinů, které jsou rozptýleny v centrálním a periferním nervovém systému.
99
9 « • · I
K dnešku byly klonovány tři lidské alfa^-adrenoceptory (alfalA, alfalB a alfa1D), expresovány a charakterizovány farmakologicky (Hieble a j., Pharmacol. Revs. (1995), 47:267270). Absence alfajC~adrenoceptorového označení je následkem historie alfa^-adrenoceptorové subklasifikace. V rocae 1990 alfa^-adrenoceptor byl klonován a označen alfa^-adrenoceptor, protože mRNA pro tento klon nemohla být detekována v živočišných tkáních známých expresovat farmakologicky definované alfa^A~adrenoceptory (Schwinn, a j., J.Biol.Chem. (1990) 165:8183-8189). Alf a^-adrenoceptor byl později srovnán s alfa^A~adrenoceptorem, což vedlo k přerušení alfa^c označení. (Ford, a j., Trends Pharmacol. Sci (1994), 15:167-170).
Čtvrtý subtyp alfa-^-adrenoceptor, byl popsán farmakologicky, ale odlišný genový produkt nebyl zjištěn (Flavahan a Vahnoutte, Trends Pharmacol. Sci. (1986), 7:347-349, Muramatsu, a j. Br. J. Pharmacol. (1990), 99:197-201).
Navzdory převaze alfa^-adrenoceptoru mRNA ve tkáních spodního urinárního traktu to je antagonistový otisk farmakologicky definovaného alfa^^-adrenoceptoru, který koreluje nejlépe s alfa^-adrenoceptorem prostředkujícím kontrakci hladkého svalu spodního urinárního traktu (Ford, a j., Mol. Pharmacol. (1996), 49:209-215). Nyní byly provedeny průniky do této zjevné diskrepance při studiu funkčních odezev v buňkách transfektovaným s klonovaným alfa^A~adrenoceptorem.
Na rozdíl od radioligandových vazebných studií, které se tradičně provádějí v hypotonických pufrech při subfyziologických teplotách, byly provedeny funkční studie u transfektovaných buněk ve fyziologickém pufru při fyziologické teplotě. Pomocí těchto podmínek, fakmakologie klíčových antagonistů blízko připomínala farmakologii alfa^^-adrenoceptoru (Ford, a j., Br. J. Pharmacol., (1997), 121:1127-1135).
Tak se objevuje, že klonovaný alfa^-adrenoceptor může expresovat 2 rozdílné farmakologie (alfa^A~ a alfa-^-) v závislosti na použitých experimentálních podmínkách. Mělo by být poznamenáno, že tento jev je specifický pro alfa^^-adrenoceptorový subtyp, jak se mění experimentální podmínky při podobném způsobu, nemění se farmakologie klonovaných alfa nebo
1B alfalD~adrenoceptorů (Ford, a j. 1997, viz výše). Dokud se tato zjištění nepotvrdí a nevyřeší se nomenklatura alfa^adrenoceptorů, bude moudré referovat o ligandech selektivně pro klonovaný alfa^-adrenoceptor jako alfa^^^L selektivně, dokud nebude demonstrována selektivita pro alfa^A nebo alfa^L stavy.
Přesná role každého alfa^-adrenoceptorového subtypu při různých fyziologických odezvách je pouze na začátku porozumění, ale je jasné, že jednotlivé subtypy zprostředkují odlišné fyziologické odezvy vůči agonistům a antagonistům. Například bylo zjištěno, že norepinefrinem vyvolané kontrakce lidské prostaty jsou zprostředkovány klonovaným alfalA~ adrenoceptorem (farmakologicky alfa^-adrenoceptor, Forray a j., Mol. Pharmacol. (1994), 45:703-708, Ford.a j., Mol. Pharmacol. (1996) 49:209-215).
Role sympatického adrenergického nervového systému v uchovávání funkce močového měchýře je dobře poznána (Wein, viz výše, Latifpour, a j., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1990), 253: 661-667). Podobně se v dosavadním stavu techniky ví, že studie adrenoceptorových mechanizmů v izolovaných uretrálních a měchýřových tkáních je aplikovatelné na inkontinenční terapii (Latifpour, a j., viz výše, Tsuimoto, a j., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1986), 236:384-389). Různé skupiny byly zkoušeny pro identifikaci přes radioligandové vazby a funkční studie, alfa1~adrenoceptorové subtypy v uretrách lidí, králíků a krys. (Yoshida, a j., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1991), 257:11001108, Těsta, a j., viz výše, Chess, Williams a j., J. Auton. Pharmacol. (1994), 14:375-381).
9 9
Tato úsilí dosud selhala v zajištění konečného důkazu pro to, že alfa^-adrenoceptorový subtyp je odpovědný za účinky adrenoceptorových agonistů v uretře. Je také známo, že urči-
být užitečné pro léčení urinární inkontinence (Craig a j., WO 96/38143).
Nasální kongesce
Přibližně jedna polovina odporu vůči proudu vzduchu do plic je vytvořena nosem a nosní dutinou. {Proctor, Am.
Rev. Resp. Dis. (1977), 115:97-129). Nosní dutina je vystlána spojitou slizniční membránou, která je vysoce vaskularizovaná. Nosní slizničná vaskulární lůžka sestávají z prekapilárních rezistenčních cév, žilních sinusoidů obsahujících jak cirkulární tak podélné hladké svalové svazky, které vedou do postkapilárních žilek, a arteriovenózní anastomózy, které umožHují krvi obcházet kapilárně sinusoidní sí£ (Proctor a j., Pharmac. Ther. B (1976) 2:493-509, Scadding, Clin. Exp. Allergy (1995), 25:391-394). Toto anatomické uspořádání tvoří nosní sliznici, zejména vystýlku středních a spodních spirál a přepážku, erektiiní tkáň (Proctor, a j., (1976), Supra). Přeplnění venózní erektiiní tkáně mění odpor vůči vzduchu a je důležité pro fungování nosu jako vzduchového kondicionéru.
Jak rezistenční tak kapacitační cévy v nosní sliznici jsou bohatě pronerveny autonomními vlákny. Je známo po ~ několik dekád, že alfa-adrenoceptory zprostředkují kontrakci nosní sliznice (Proctor, a j., (1976), viz výše) to vskutku vytváří základ léčení nosní kongesce syrapatomimetickými léčivy. Následně k identifikaci různých adrenoceptorových subtypů (Langer, Biochem. Pharmacol. (1974), 23:1793-1800), přítomnost postjunkčních alfa^- a alfa2_adrenoceptorů se ukázala v nosní sliznici (Ichimura, a j., Arch Otorhinolaryngol (1988), 245:127-131, Andersson, a j., Ann. Otol.Rhinol. Laryngol. (1984), 93:179-182). Přítomnost prejunkčních inhibičních alfa2“adrenoceptorů byla zjištěna (Ichimura, a j.,
Arch Otolaryngol (1984) 10:647-651).
Jak alfa^~ tak alfa2~adrenoceptory se považují za zprostředkovatele vasokonstrikce v nosních slizničních kapacitančních cévách (žilné sinusoidy), zatímco jenom alfa2-adrenoceptory se považují za zprostředkovatele vasokonstrikce resistančních cév (Andersson, a j. viz výše, Scadding, viz výše) Má se zato, že konstrikce kapacitančních cév snižuje nasální kongesci přímo zvýšením tonusu venózních sinusoidů, zatímco konstrikce resistančních cév má za následek nepřímé snížení nasální kongesce zvýšením arteriálního odporu a tím snížením plnění venózních sinusoidů (Lung, a j., J. Physiol. (1984), 349:535-551).
Intranasální sympatomimetické prostředky používané k léčení nasální kongesce spadají do dvou základních chemických skupin, totiž určitých beta-fenylethylaminů a imidazolinů (Empey, a j., Drugs (1981), 21:438-443). Neselektivní agonist alfa^-adrenoceptoru, fenylefrin (Minneman, a j.,
Mol. Pharmacol. (1994), 46:929-936) a směsný agonist alfa^/alfa2“adrenoceptoru, oximetazolin (Minneman, a j., viz výše) jsou běžně užívanými reprezentanty těchto chemických skupin.
Největším zájmem u intranasálních sympatomimetik je rhinitis medicamentosa, syndrom odrazné kongesce spojené s častým a prodlouženým užíváním (více než 7 až 10 dnů). Rhinitis medicamentosa není problémem u orálních dekongestantů, ale je větší riziko systemických vedlejších účinků (Empey, a j., viz výše).
• 4 4
4·· • · · • · · • · · ·· ···
- 10 • · ·· ·· ·4 44 • · 4 4 4 • 4 4 44 ··· · ···· · • 4 4 4 •4 44 44
Na rozdíl od výskytu tohoto syndromu, přesné vyvolání není dosud osvětleno. Možná vysvětlení pro odraz zahrnují násle dující. Prolongovaná nebo preferenční konstrikce resistančních cév, možná zprostředkovaná alfa2-adrenoceptory, může zbavit nosní sliznici kyslíku a živných látek·! což má za následek reaktivní hyperemii, která vede k uvolnění vasoaktivních mediátorů k protipůsobení vasokonstrikci. (Berridge, a j., Br. J. Pharmacol., (1986), 88:345-354, Scadding, viz výše).
Prolongované vystavení vysokým koncentracím vysoce účinných adrenergických prostředků může také vyvolat snížení regulace nebo desenzibilace adrenergických receptorů.
Zo znamená, že snížení v počtu nebo senzitivitě adrenergických receptorů může snížit respozivitu k jak exogenním tak endogenním sympatomimetikům (Scadding, viz výše). Chemická iritace vyvolaná aktivní složkou nebo složkou ve směsi může také vyvolat rhinitis medicamentosu (Scadding, viz výše).
Ztráta selektivity běžně používaných sympatomimetik pro specifické adrenoceptorové subtypy zvyšuje možnost, že účinné intranasální dekongestans by mohlo být vyvinuto, které by nevyvolalo rhinitis medicamentosu. Například některé imidazolinové agonisty (například oxymetazolin) mají aktivitu vůči jak alfa^- tak alfa2~adrenoceptorům (Minneman, a j., viz výše). Tak agonist selektivní pro alfa^-adrenoceptory nemusí evokovat vasokonstrikci nosních slizničních resistančních cév, které mohou být zahrnuty v patogenezi rhini tis medicamentosa (Scadding, viz výše).
Podobně fenylefrin nediskriminuje mezi alfa^-adrenoceptorovými subtypy (Minneman, a j., viz výše), které podrozděleny do alfa^^-, alfa^g“ a alfa^-adrenoceptorových su typů v poslední dekádě (Ford, a j. Trends, Pharmacol. Sci., (1994), 15:167-170).
99
Β 9 9 «
Β 9 ·9
999 9 «
9 «
99
Tak je možné, že jednotlivý alfa^-adrenoceptorový subtyp může selektivně zprostředkovat vasokonstrikci nosních mukózních venózních sinusoidů a tak mohou být zbaveny nepříznivých účinků, které by byly zprostředkovány jinými alfa^-adre noceptorovými subtypy.
Další zjištění dosavadního stavu techniky
Esser, a j., DE 195 14 579 Al (zveřejněná 24. října 1996), uvádějí jisté fenyliminoimidazolidinové sloučeniny, které jsou alfa^^-agonisty pro léčení urinární inkontinence,
Craig, a j., WO 96/38143 (zveřejněná 5. prosince 1996) diskutují použití alfa^c selektivních adrenoceptorových agonistů pro léčení urinární inkontinence.
Purcell, US patent 4 492 709 (vydaný 8. ledna 1985) uvádí 2-/4(3)-amino-3(4)-hydroxyfenylimino/imidazoly užitečné pro léčení žaludeční hypersekrece a hyperacidity. Podobné zveřejnění se uvádí v odpovídající Evropské přihlášce 0 086 126 Bl (publikované 24. července 1985).
Coquelet, a j., US patent 4 665 085 (vydaný 12. května 1987) diskutuje způsob přípravy a terapeutickou aplikaci určitých amidinů. Podobné zveřejenění je zjištěno v Evropské patentové přihlášce 0 132 190 Bl (publikované 13. led na 1988).
Pesticidní anilinomethylimidazoliny jsou zveřejněny v Copp, a j., US patent č. 4 414 223 (vydaný 8. listopadu 1983).
Určité imidazoliny aktivní jako pesticidy jsou diskutovány Coppem a j. ve zveřejňovacím německém spisu 27 56 638 (zveřejněném 22. června 1978) a v odpovídajícím francouzském
99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99
999 9 999 9 9
9 9 9 9 9
99 99 99
9 9
999
- 12 patentu č. 862 022 (publikovaném 19. června 1978).
Sulfondamidy fenoxyoctových kyselin a imidazolinové deriváty sulfonamidových sloučenin fenoxyoctové kyseliny a kresoxyoctových kyselin a jejich hypotenzivní aktivita jsou popsány Gh. Botezem a j. v Chemical Abstract 6834 (1964).
Broersma a j., US patent 4 343 808 (vydaný 10. srpna 1982) zveřejňuje inhibici srpkovitosti srpkovitých erytrocytů pomocí určitých fenoxy-, fenylthio- nebo anilinoimidazolinových sloučenin.
Reiter a j., britská patentová přihláška GB 2 160 198AA (publikovaná 18. prosince 1985, diskutuje určité imidazoliny.
Jones, a j., WO 96/17612 Al (publikovaná 13. června 1996), zveřejňuje léčení cerebrální nebo srdeční ischemie nebo křečí a také srpkovité buněčné anémie za použití nových nebo známých fenylguanidinových nebo amidinových derivátů.
Black, a j. US patent číslo 4 238 497 (vydaný 9. prosince 1980), zveřejňuje imidazolinové deriváty, jejich soli a jejich použití jako pesticidů.
Použití alfa^^-selektivních adrenoceptorových agonistů pro léčení urinární inkontinence je diskutováno v Craig a j., US patent 5 610 174 (vydaném 11. března 1997).
Prášit, a j., Evropská patentová přihláška 0535 923 Al (publikovaná 7. dubna 1993), zveřejňuje (azaarylmethoxy)indoly jako inhibitory biosyntézy leukotrienů.
(Azaaromatikalkoxy)indoly jako inhibitory leukotrienové biosyntézy jsou diskutovány v Frenette, WO 93/16069 • « ··
- 13 0· ·« ·· ·· • · · · 9 9 9
9 · · * · · • 999 9 999 9 9
9 9 9 9 9
99 99 99 (publikované 19. srpna 1993).
Aslanian, a j., US patent 5 578 616 (vydaný 16. listopadu 1996), zveřejňuje určité fenylalkylimidazoly mající farmakologické vlastnosti, zejména CNS aktivity a účinek vůči zánětlivým chorobám.
Morino, a j., US patent 5 360 822 (vydaný 1. listopadu 1994), zveřejňuje určité sulfonanilidové deriváty užitečné jako léčiva pro urinární inkontinenci.
Wismayl, a j., US patent 3 340 298 (vydaný 5. září 1967), zveřejňuje určité fenylalkanolaminové deriváty užitečné pro léčení hypertenzivních stavů.
Winn, a j., US patent 4 665 095 (vydaný 12. května 1987) zveřejňuje určité imidazoliny užitečné pro léčení nasální kongesce.
Robertson, a j., US patent 4 956 388 (vydaný 11. září 1990), zveřejňuje určité 3-aryloxy-3-substituované propanaminy schopné inhibice příjmu serotoninu a norepinefrinu.
Gluchowski, a j., US patenty 5 403 847 (vydaný 4. dubna 1995) a 5 578 511 (vydaný 26. listopadu 1996), zveřejňuje určité alfa^c~specifické sloučeniny užitečné pro léčení benigní prostatické hyperplasie.
Supps, a j., US patent 5 541 210 (vydaný 30. července 1996) zveřejňuje určité benzimidazolové sloučeniny užitečné jako alfa2~adrenoceptorové agonisty pro léčení respiračních očních a/nebo gastrointestinálních poruch.
Bard, a j., US patent 5 556 753 (17. září 1996) zveřejňuje určité lidské alfa^-adrenergícké receptory a jejich použití
ΒΒΒ Β
ΒΒΒ Β
Β ΒΒΒΒ
Β Β
ΒΒ ΒΒ • ΒΒ ···
Β
ΒΒ
ΒΒ
Β Β
Β ·
Β Β
Β · *♦
Viz také WO 94/08040 (publikováno 14. dubna 1994).
Meyer, a j., US patent 5 597 823 (vydaný 28. ledna 1997), zveřejňuje určité tricyklické substituované hexahydro benz(E)isoindonové alfa-1 adrenergické antagonisty užitečné pro léčení benigní prostatické hyperplasie.
Jeon, a j., WO 97/31636 (publikováno 4. září 1997), uvádí určité indolové a benzothiazolové deriváty, které jsou selektivní pro klonované lidské alfa2~receptory.
Wong, a j., WO 97/42956 (publikováno 20. listopadu 1997) zveřejňuje určité dihydropyrimidinové sloučeniny, které jsou selektivními antagonisty pro alfa^-receptory.
Jeon, a j., WO 96/04270 (publikováno 15. února 1996, zveřejňuje určité benzimidazolové deriváty selektivní pro klonované lidské alfa2~receptory, které jsou užitečné jako analgetické, sedativní nebo anestetické prostředky.
·· · ·« ·· ·· ·· ···· ···· ···· • · · · · · · ···· • · · · · · *·· · ··· · · • · · * · 9 · · · ·· ··· ·Φ Φ· ·· ··
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových sloučenin představených obecným vzorcem 1
R4
kde
A je ( R^r^n ) m( Z) (NR^)n, m a q jsou každý 0 nebo 1, za předpokladu, že když q je 1, m je 0 a když q je 0, m je 1, Z je C=O nebo SO2, n je 1 za předpokladu, že když Z je C=O, m je 1, ·, je -NH-, -CH2-, nebo -CH2~, je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imidazol, je vodík, nižší alkyl nebo fenyl za předpokladu, že když R1 je vodík, m je 1, κ , RJ a R° jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl nebo fenyl,
R4, r5, r6 a R? jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, -NF^, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl, přičemž R a R případně mohou být spojeny k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu s 2 až 3 atomy uhlíku v nesubstituovaném nebo případně substituovaném 5ti nebo 6ti členném kruhu, přičemž případné substituenty na kruhu jsou halogen, nižší alkyl nebo -CN, za předI 9 99
999 9 <
·· • · · · • · 999 pokladu, že když Rz je hydroxyl nebo nižší alkylsulf onamido , pak X není -NH- když Y je 2-imidazolin.
Sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli výše uvedených sloučenin. Ve výše uvedeném vzorci A může být například (R1SO2NR2-), (R3R60NSO2NR2-) nebo (R3R60NCONR2-).
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny představené obecným vzorcem 2, !<<(,<?
Χ3_γ3
R kde
Xa je -NH-, -CH2-, nebo -OCH2~, je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imidazol, zejména 2-imidazolin nebo 4-imidazol,
15 je nižSí alkyl, fenyl nebo -NR R ,
14 15
R , R a R jsou každý nezávisle vodík nebo nižší alkyl,
R3% R33, R32 a R33 jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl,
-CFg, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloal9 13 kyl, přičemž R a R mohou být případně vzaty společně k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu s 2 až 3 atomy uhlíku v 5ti nebo 6ti členném kruhu za předpokladu, že když R je hydroxyl nebo nižší alkylsulfonamido, pak
X není -NH- kde X je 2-imidazolin. Sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli výše uvedených sloučenin.
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny představené vzorcem 3 R17 r18
r2o to kde YD je 2-imidazolin,
R je mzsi alkyl,
R je vodík nebo nižší alkyl,
19 20 21
R , R , R a R jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, -CF^, nižší alkoxy nebo halogen.
Tyto sloučeniny zahrnuji farmaceuticky akceptovatelné soli.
Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny představené vzorcem 4 R23 r24
R22SO2lK^\^CH2_YC
Ř26
kde
Yc je 2-imidazolin nebo 4-imidazol,
7
R je nižší alkyl,
R je vodík nebo nižší alkyl,
Roa, Rz , Rz a Rz jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, £ * nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl nebo nižší alkylsulfonamido.
Sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli
Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny představené vzorcem 5
R29 R30
R28SO2N^<;:Xj3CH2-Yd □33 ř
r31
Ř32 kde
Yd je 2-imidazolin nebo 4-imidazol,
A
R2® je nižší alkyl nebo fenyl,
R29 je vodík nebo nižší alkyl,
R^0, R33>, r32 a r33 je nezávisle vodík, nižší alkyl, halogen, hydroxyl nebo nižší cykloalkyl, když Yd je 2-imidazolin a R31 nebo R32 jsou jiné než vodík, 30 33 vynález zahrnuje podsestavu sloučenin, kde R nebo R jsou jiné než vodík. Sloučenin zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli výše uvedených sloučenin.
Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny představené vzorcem 6
H R34
R16SO2íÍ^ Á^J\JH-Yb r3AJ
R35 kde je 2-imidazolin,
R16 je nižší alkyl,
R35 a jSoa každý nezávisle H, Cl, Br, F nebo nižší alkyl.
Sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli výše vymezených sloučenin.
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny představené vzorcem 7
kde
Yc je 2-imidazolin nebo 4-imidazol, r22 je nižší alkyl,
35 36
R , R a R jsou každý nezávisle H, Cl, Br, F, nebo nižší alkyl.
Tyto sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli.
• ·
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu zahrnuji sloučeniny představené vzorcem 8
H R34
kde
Y^ je 2-imidazolin nebo 4-imidazol,
R2® je nižší alkyl,
R3*, R33 a R3® jsou každý nezávisle H, Cl, Br, P nebo nižší alkyl.
Tyto sloučeniny zahrnuji farmaceuticky akceptovatelné soli.
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu zahrnuji Sloučeniny představené vzorcem 76
kde
Xg je -NH-, -CH2- nebo -OCHj-,
Yg je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imidazol,
R33 je nižší alkyl nebo fenyl,
R36 tvoří část nesubstituovaného nebo případně substituovaného 5ti nebo 6ti členného kruhu, přičemž substituenty na kruhu jsou halogen, nižší alkyl nebo -CN a ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· • ··· · ··· · · • · · · ·
R56 je (CH2)R, kde k je 1 nebo 2, CH«CH, CH»CHCH2 nebo ch2ch=ch, r5?, r58 a r59 jsou kag(jý nezávisle vodík, nižší alkyl, -CF3, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl.
Sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli výše uvedené.
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny představené vzorcem 75
R49 R50
kde
Xf je -NH-, -CH2- nebo -OCH2«,
Yf je 2-oxazolin nebo 2-thiazolin,
R4® je nižší alkyl,
R*9 je vodík nebo nižší alkyl,
R9®, R5^-, R®2 a R53 jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, -CF^, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl, přičemž R49 a R53 mohou být případně spojeny dohromady, čímž se vytvoří alkylen nebo alkenylen s 2 až 3 atomy uhlíku v 5 nebo 6ti členném kruhu.
Sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli.
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu zahrnují Sloučeniny představené vzorcem 74 R42 R44
R41R43NSO2ŇxU\ ✓X6—/6
R^^j^^R45 kde
Xe je -NH-, -CH2- nebo -OCHj-,
Ye je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imida zol,
R41, R42 a R43 jsou každý nezávisle vodík, fenyl nebo nižší alkyl,
R44, R4\ r4<* a R47 jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl,
-CFj, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloam an alkyl, přičemž R a R mohou být případně vzaty dohoromady k vytvoření alkylenu nebo alkenylu s 2 až 3 atomy uhlíku v 5 nebo 6 členném kruhu.
Sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli.
Předložený vynález také zahrnuje směsi vhodné pro podáváni savcům, zejména člověku, majícím chorobný stav, který je zmírněn léčením alfa^^^^-adrenoceptorovým agonistou, kte rážto směs obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny výše uvedených vzorců nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí.
·· · • 9 se • 99 • · · • · · ··
99 ·· ♦· • 999 9 99 9
9 9 9 9 9 99
9 9 999 9 ··· · ·
9 9 9 9 9 ·· 99 ··
Předložený vynález se také týká způsobu léčení savců, zejména člověk·, majících chorobný stav, který je zmírněn léčením alfalA/1L~adrenoceptorovým agonistou, který zahrnuje pdávání terapeuticky účinného množství sloučeniny výše uvedených vzorců nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
Předložený vynález také zahrnuje způsob léčeni savců, zejména člověka, majících urinární inkontinenci, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny výše uvedených vzorců nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
Předložení vynález také zahrnuje způsob léčení savců, zejména člověka, majících nasální kongesci, který zahrnuje llpdávání terapeuticky účinného množství sloučeniny výše uvedených vzorců nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
Předložený vynález také zahrnuje způsob léčení savců, zejména člověka, majících priapismus, depresi, úzkost, demenci, senilitu, klzheimerovu chorobu, nedostatečnost v pozornosti a poznávání, nebo jídelní poruchy jako je obezita, bulimie a anorexie, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny výše uvedených vzorců nebo jejích farmaceuticky akceptovatelných solí.
Vynález se také týká nových meziproduktů a farmaceutických směsí obsahujících sloučeniny výše uvedených vzorců ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky akceptovatelnými netoxickými nosiči.
Předložený vynález se také týká sloučeniny výše uvedených ůvzorců jako farmaceuticky aktivní látky.
Předložený vynález také zahrnuje sloučeninu výše uveΒΒΒ ·
Β · • Β 1 děných vzorců pro přípravu léčiv při profylaxi a/nebo teral^ii chorobného stavu, který je zmírněn léčením alfa^/^^adrenoceptorovým agonistou.
Vynález se také týká farmaceutické směsi obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny podle výše uvedených vzorců v kombinaci s terapeuticky inertním nosičem.
Předložený vynález také zahrnuje farmaceutickou směs obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny podle výše uvedených vzorců v kombinaci s terapeuticky inertním nosičem a/nebo další sloučeninou užitečnou při profylaxi a/nebo terapii chorobného stavu, který je zmírňován léčením alfa^A/^L-adrenoceptorovým agonistou.
Předložený vynález také zahrnuje použití sloučenin výše uvedených vzorců při výrobě léčiv.
Vynález se také týká použití sloučenin výše uvedených vzorců při výrobě léčiv pro profylaxi a/nebo terapii urinární inkontinence, nasální kongesce, priapismu, deprese, úzkosti, demence, senility, Alzheimerovy choroby, nedostatečnosti v pozornosti a poznávání a/nebo jídelních poruch, jako je například obezita, bulimie a anorexie.
Předložený vynález také zahrnuje sloučeniny výše uvedených vzorců získatelné postupem jak je zde popsán.
Předložený vynález se také týká způsobu léčení a/nebo f(profylaxe chorobného stavu, který je zmírňován léčením alfa1A/1L-adrenoeeptorovým agonistou, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny výše uvedených vzorců.
• · ·· ·♦ ·· • · · · · ♦ « e · · · · * · • ··· * 999 9 <
- 25 Předložený vynález zahrnuje způsob léčení a/nebo profylaxe urinární Inkontinence, nasální kongesce, priapismu, deprese, úzkosti, demence, senility, Alzheimerových nedostatečností v pozornosti a poznávání a/nebo jídelních poruch, jako je obezita, bulimie a anorexie, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny výše uvedených vzorců.
Předložený vynález vytváří různé 2-xmidazolinové,
2-oxazolinové, 2-thiazolinové a 4-imidazolové deriváty methyl fenyl, methoxyfenyl a aminofenylalkylsulfonamidů a močovin, a jejich použití při léčení různých chorobných stavů včetně urinární inkontinence, nasální kongesce, priapismu, deprese, úzkosti, demence, senility, Alzheimerovýeh nedostatečností v pozornosti a poznávání a jídelních poruch jako je obezita, bulimie a anorexie.
Například, sloučeniny tohoto vynálezu jsou selektivními orálně aktivními alfa1AyL-adrenoceptorovým4 agonisty lípo lékařské léčení mírné až střední pravé tlakové urinární inkontinence. Sloučeniny jsou selektivní v tom, že zvyšují tonus hladkého svalu spodního urinárniho traktu s malým nebo žádným účinkem na cévní systém (to je vasokonstrikci), srdce nebo centrální nervový systém (CNS).
Před pokračováním v popisu výhodných provedení před loženého vynálezu budou nyní definovány početné výrazy.
e · | • | ·· | 9 9 | 99 | 90 |
• • • | e a • • | • · 9 9 9 9 9 | 9 9 9 9 999 | 9 9 9 9 9 00 0 | 9 99 0 |
• | • | 9 9 | 9 | 9 | 0 |
Definicef
Jak je zde použito:
Alkyl znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou nasycenou monovalentní uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku včetně, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terč.butyl, n-hexyl, n-oktyl a podobně.
Nižší alkyl” znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou nasycenou monovalentní uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku včetně, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terč.butyl, butyl, n-pentyl a podobně.
Nižší alkoxy znamená skupinu -©-(nižší alkyl), kde nižší alkyl má výše uvedený význam.
Cykloalkyl znamená nasycenou monovalentní monocyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku včetně, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a podobně.
Nižší alkylen znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou na sycenou divalentní uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku včetně, jako je methylen, ethylen, propylen,
2-methylpropylen, 1,2-dimethylpropylen, pentylen a podobně.
Nižší alkenyl znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou nenasycenou uhlovodíkovou skupinu obsahující alespoň jednu ethenylovou vazbu a 2 až 6 atomů uhlíku včetně, jako je ethenyl, propenyl, n-butenyl, isopropenyl, isobutenyl, n-pentenyl, isopentenyl a podobně.
• | * | • | • · | a a | aa | aa | ||
a | • | 99 | a | • | • a | a a | • | a |
• | • | • | • | a | • a | a a | a a | |
• | a | • | a · | a | aaa a | ta a | a | a |
• | • | a | • a | a | a | a | a |
Nižší alkenylen znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou nenasycenou dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu obsahující alespoň jednu ethenylovou vazbu a 2 až 6 atomů uhlíku včetně, jako je ethenylen, propenylen, 2-methylpropenylen, 1,2-dimethylpropenylen, pentenylen a podobně.
Inertní organické rozpouštědlo nebo inertní rozpouštědlo“ znamená rozpouštědlo inertní za podmínek reakce, která je popisovaná ve spojení s ním, zahrnující například benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF), chloroform (CHCl^), methylenchlorid (nebo dichlormethan nebo CH2C12), diethylether, ethylacetát, aceton, methy lethy lketon , methanol, ethanol, propanol, isopropanol, terč.butanol, dioxan, pyridin a podobně. Pokud to není specifikováno opačně, použitá rozpouštědla v reakcích tohoto vynálezu jsou inertními rozpouštědly.
Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Halogenid znamená fluorid, chlorid, bromid nebo jodid.
Fenyl znamená všechny možné isomerní fenylové skupiny případně monosubstituované nebo disubstituované substituentem vybraným ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy a halogen.
Fenylnižšíalkyl znamená fenyl jak je definován výše připojený k nižší alkylové skupině jak je definována výše.
2-Imidazolin znamená skupinu označenou strukturou
• · ·· · • · · · • · · * · • · · · ·· ·· ·* • · · · · · · « · · · · ·· • f·· I ··(- · · • · · · ·
Je třeba vědět, že dvojná vazba v 2-imidazolinu může před** l^okládat jiné rezonanční formy v závislosti na povaze X ve výše uvedených vzorcích. Když X je -NH-, rezonanční forma, která je stabilní, je následující:
>-N=<
Výraz 2-imidazolin zahrnuje všechny takovéto rezonanční formy.
2-oxazolin znamená skupinu označenou strukturou
Výraz 2-oxazolin zahrnuje všechny výše uvedené rezonanční formy
2-thiazolin znamená skupinu označenou strukturou
Výraz 2-thiazolin zahrnuje všechny rezonanční formy výše uvedeného.
4-imidazol znamená skupinu označenou strukturou
Je třeba vědět, že různé číslovací přístupy byly pooužity pro výše uvedenou skupinu.
• · ·· ·
0 00 · ·
0 0
0 0
000 ·· • 0 0
00 0 0 0 ·
0 0 0 0 00 0 000 0 ·00 0 0
0 0 0 0 0
00 00 00
4-poloha uvedená výše je založena na označení dusíku ve výše uvedeném vzorci číslem 1. Avšak jestliže se použije následující číselný přístup, poloha připojení imidazolu v těchto Sloučeninách by byla 5-poloha:
Dalši přístup je označit polohu připojení jako 4(5)-imidazol.
Farmaceuticky akceptovatelná sůl znamená ty soli, které zachovávají biologickou účinnost a vlastnosti volných bází a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí, vytvořené s anorganickými kyselinami jako je chlorovodíková kyselina, bromovodíkové kyselina, kyselina sírová, dusičná, fosforečná a podobně a organickými kyselinami jako je kyselina octová, propionová, glykolová, pyrohroznová, šfavelová, jablečná, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, vinná, citrónová, benzoová, skořicová, mandlová, methansulfonová, ethansulfonová, p-toluensulfonová, salicyfová kyselina a podobně. Farmaceuticky akceptovatelná sůl zahrnuje solvaty, zejména hydráty těchto solí.
Případný* nebo případně znamená, že dále popsaná událost nebo okolnost se může nebo nemusí vyskytovat a že ť^opis zahrnuje případy, kde se tato událost nebo okolnost vyskytuje a případy, ve kterých se nevyskytuje. Například případně substituovaný fenyl* znamená, že fenyl může nebo nemusí být substituován a že popis zahrnuje jak nesubstituovaný fenyl tak substituovaný fenyl, případně následovaná konverzí volné báze na adiční sůl s kyselinou* znamená, že uvedená přeměna může nebo nemusí být provedena, aby popsaný postup spadal do vynálezu a vynález zahrnuje ty postupy, kde
ge volná báze převede na adiční sůl s kyselinou a ty postupy, ve kterých se to neuskuteční.
Isomery jsou rozdílné sloučeniny, které ntají stejný molekuární vzorec.
Léčení znamená jakékoli léčení jakéhokoli chorobného stavu u savců, zejména u člověka a zahrnuje:
(i) prevenci výskytu choroby u subjektu, který může být predisponován k této chorobě, ale ještě nebyla určena diagnóza, že ji má, (ii) potlačování choroby, to je zábrana jejího rozvoje, a/nebo (iii) zmírnění choroby, to je vyvolání ústupu této choroby.
Chorobný stav, který je zmírňován léčením pomocí alfa^-adrenoceptorovým agonistou jak je zde použito, je určeno k pokrytí všech chorobných stavů, které se obecně znají v dosavadním stavu techniky, že se úspěšně léčí alfa^-adrenoeeptorovými agonisty všeobecně a těch chorobných stavů, u nichž bylo zjištěno, že se úspěšně léčí specifickými alfa^-adrenoceptorovým agonisty tohoto vynálezu, sloučeninami výše uvedených vzorců. Takovéto chorobné stavy zahrnují například urinární inkontinencí, zejména mírnou nebo střední pravou tlakovou urinární inkontinencí, nasální kongesci, priapismus, depresi, úzkost, demenci, senilitu, Alzheimerovy poruchy pozornosti a poznávání a jídelní poruchy jako je obezita, bulimie a anorexie.
Terapeuticky účinné množství znamená to množství, které je dostatečné pro ovlivnění léčení, jak je definováno výše, když se podává savcům v případě takovéhoto léčení.
··· · • ·
Terapeuticky účinné množství se bude měnit v závislosti na Subjektu a chorobném stavu, který se léčí, závažnosti postižení a způsobu podávání a může být rutinně určeno běžným odborníkem v oboru.
Výhodná provedení
Mezi rodinou sloučenin tohoto vynálezu výhodná skupina zahrnuje následující sloučeniny vzorce 1
R4
kde
A je (R1SO2NR2-), (R3R60NSO2NR2-) nebo (R3R60NCONR2-),
X je -NH-, -CH2- nebo -OCH2-,
Y je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imidazol, zejména 2-imidazolin nebo 4-imidazol, . h ů /Γ Λ
R1 je vodík, nižší alkyl nebo fenyl, R , RJ a R jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl nebo fenyl, λ c *7
R , R , R a R jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, -CF3, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl,
7 přičemž R a R mohou být případně vzaty společně k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu s 2 až 3 atomy uhlíku v nesubstituovaném nebo případně substituovaném 5 nebo 6členném kruhu, přičemž případné substituenty na kruhu jsou halogen, nižší alkyl nebo -CN za předpokladu, že když R je hydroxyl nebo nižší alkylsulfonamido, pak X není -NH-, když Y je 2-imidazolin.
Tyto sloučeniny zahrnují farmaceuticky akceptovatelné soli.
• · · • ···
Ve výše uvedeném vzorci 1 jiná výhodná provedení zahrnují když Rx je methyl, ethyl, propyl nebo fenyl, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Jiná výhodná pro4 vedení zahrnují, když všechny az na jeden substituent R ,
R , R a R jsou vodík a zbývající jeden je vybrán ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, -CF^, methoxy, chlor, brom, fluor isopropyl, cyklopropyl, ethenyl, hydroxy a methylsulfonamido nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ještě další výhodná provedení zahrnují stav, kdy všechny až na dva substituenty R*, R , R° a RZ jsou vodík a zbývající dva jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, isopropyl, -CF^, chlor, brom a fluor nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Ještě další výhodná provedení zahrnují případ, kdy R a R jsou vzaty společně k vytvoření ethylenu v nesubstituovaném nebo substituovaném 5členném kruhu, kde případnými substituenty na kruhu jsou halogen, nižší alkyl nebo -CN-, výhodně chlor, brom nebo -CN-, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ve výše uvedeném vzorci 2 výhodná provedení zahrnují 8 případy, kde R je methyl, ethyl, propyl, fenyl, amino, methylamino nebo dimethylamino nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Jiná výhodná provedení zahrnují případy, kde všechny až na jeden substituent z RA , R , R a R jsou vodík a zbývající jeden je vybrán ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, -CF^, methoxy, chlor, brom, fluor, isopropyl, cyklopropyl, ethenyl, hydroxy a methylsulfonamido, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ještě další výhodná provedení zahrnují případy, kde 10 11 12 13 všechny až na dva substituenty z R , R , R a R jsou vodík a zbývající dva jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, isopropyl, -CF^, chlor, brom a fluor nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ještě další výhodná provedení zahrnují případy, kde 9 13
R a R jsou vzaty společně k vytvoření ethylenu v 5členném kruhu, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ve výše uvedeném vzorci 3 výhodná provedení zahrnují 16 případy, kdy R je methyl nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Jiná výhodná provedení zahrnují případ, kdy
19 20 21 všechny substituenty až na jeden z R , R , R a R jsou vodík a zbývající jeden je vybrán ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, isopropyl, -CFg, methoxy, fluor, chlor a brom, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Ještě další výhodná provedení jsou, kde všechny až na dva substituenty z Rxo, R , R a R jsou vodík a zbývající dva jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, isopropyl, “CFg, methoxy, fluor, chlor a brom, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Ještě další výhodná provedění zahrnují případ, kde R je methyl a R je vodík, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl.
Ve výše uvedeném vzorci 4 výhodná provedení zahrnují 22 případy, kde R je methyl, ethyl nebo isopropyl nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Jiná výhodná provedení 23 zahrnují případy, kde R je vodík nebo methyl nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ještě další výhodná provedení zahrnují případy, kde všechny az na jeden substituent R , R , R a R jsou vodík a zbývající jeden je vybrán ze skupiny zahrnující me-
thyl, ethyl, isopropyl, ethenyl, -CFg, methoxy, hydroxy, fenyl, fluor, chlor, brom a methylsulfonamido, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Ještě další výhodná provedení zahrnují případy, kde všechny až na dva substituenty 5c , κ , Rz a Rz jsou vodík a zbývající dva jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, chlor a brom, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ještě další výhodná provedení zahrnují případ, kde Yc je 2-imi 22 23 dazolin nebo 4-imidazol, R je methyl a R je vodík, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ve výše uvedeném vzorci 5 výhodná provedení zahrnují případy, kde R je methyl, ethyl, propyl nebo fenyl, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Jiná výhodná pro-v vedení zahrnují případy, kdy všechny až na jeden substituent R , R , R a R jsou vodík a zbývající jeden je vybrán ze skupiny zahrnující cyklopropyl, chlor, fluor, hydroxy, methyl a ethyl, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Ještě další výhodná provedení zahrnují případy, kde všechny až na dva substituenty R^®, R^, r32 a R33 jsou VO(j£k a zbývající dva jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, chlor a brom, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ještě další výhodná provedení zahrnují případy, kde čl 28
Y je 2-imidazolin nebo 4-imidazol a R je methyl nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Ještě další výhodná čl 28 provedení zahrnují případy, kde Y je 2-imidazolin, R je 20 33 methyl, RJ je methyl a RJ je halogen, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl. Ještě další výhodná provedení á 28 30 zahrnují případ, kde Y je 2-imidazolin, R je methyl, R je methyl a R je chlor nebo brom.
·· · ·· ·· • · · · · · · « • · · · · · · • · · · · · ··· · • · · 9 9 ·
999 9 9
9 9
Ve výše uvedeném vzorci 6 výhodná provedení zahrnují 16 případy, kde R je methyl nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Jiná výhodná provedení zahrnují případy, kde
35 36 ne více než jeden substituent z R , R a R je chlor, brom nebo fluor, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
35 36
Ještě další provedení zahrnuje případy, kde R , R a R jsou každý nezávisle vodík, chlor, brom, fluor, methyl nebo ethyl, nebo jejich akceptovatelné soli.
Ve výše uvedeném vzorci 7 výhodná provedení zahrnují 22 případy, kde R je methyl nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Jiná výhodná provedení zahrnují případy, kde
35 36 ne více než jeden z R , R a R je chlor, brom nebo fluor, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Ještě další 34 35 36 výhodná provedení zahrnuji případy, v nichž R , R a R jsou každý nezávisle vodík, chlor, brom, fluor, methyl nebo ethyl, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ve výše uvedeném vzorci 8 výhodná provedení zahrnují 28 případy, kde R je methyl, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Jiná výhodná provedení zahrnují případy, kde ne více než jeden ze substituentů R , R a R je chlor, brom nebo fluor, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Ještě další výhodná provedení zahrnují případy, kde r36 jsou každý nezávisle vodík, chlor, brom, fluor, methyl nebo ethyl, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ve výše uvedeném vzorci 76 výhodná provedení zahrnu57 58 59 jí případy, kde R3 je CH=CH, R3 , R a R3 jsou vodík a Y^ je imidazolin, nebo jejich farmaceuticky akceptovatené soli.
Ve výše uvedenem vzorci 75 vyhodnáý provedení zahrnují f f 48 50 případy, kde X je -NH-NH, Y je 2-oxazolin, R a R jsou
51 52 53 methyl a R , R , R° a R3J ceuticky akceptovatelné soli
jsou vodík nebo jejich farmaVe výše uvedeném vzorci 74 výhodná provedení zahrnue e 41 43 jí případy, kde X je -OCHL-, Y je 2-imidazolin, R a R
44 45 46 47 .
jsou methyl a R , R , R , R a R jsou vodík, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Příprava sloučenin vzorce 1
l obecně zahrnuje zavedení A části a -X-Y části do fenylového kruhu. Následující diskuse týkající se schémat A až E zahrnuje oddělené zavádění výše uvedených částí. Je třeba uvést, že pro jakoukoli uvedenou sloučeninu musí být vzato v úvahu zavedení obou částí. Následující diskuse schémat A až E je tudíž uvedena pouze pro účely osvětlení a ne pro omezení.
Obecně zavedení A ve výše uvedených sloučeninách zá12 *1 fifl 2 visí na povaze A. Kde A je R SC^NR nebo RR NCONR -, amin se zavádí do struktury bud na základě vhodné aminofenylové sloučeniny, která je komerčně dostupná nebo jejíž syntéza je známa. Kde takováto aminofenylová sloučenina není komerčně dostupná nebo syntéza není známa, může být použita odpovídající nitrofenylová sloučenina a nitroskupina redukována vhodným prostředkem na aminoskupinu. Nitroskupina může být zavedena do vhodné fenylové sloučeniny známými postupy, když požadovaná nitrofenylová sloučenina není jinak dostupná.
Aminová skupiny se nechá reagovat s vhodným alkylsulfonylhalogenidem nebo alkylsulfonovým anhydridem.
Zavedení A části může být znázorněno následujícím schématem A.
Schéma A
10
Aminová sloučenina v prekursorové sloučenině se nechá reagovat s vhodným alkylsulfonylhalogenidem (RSO2W, kde W je halogenid), jako je alkylsulfonylchlorid, čímž se získá požadovaný alkylsulfonamid.
Různé přístupy jsou dostupné pro zavedení -X-Y části. V jednom přístupu pro zavedení 2-imidazolinové skupiny v prekursorové sloučenině, kde X je -CHj- nebo -OCí^-, se kyanová skupina převede na imidatovou funkční skupinu, která se kondenzuje s 1,2-diaminoethanem, čímž se vytvoří 2-imidazolinová skupina. Tento přístup je znázorněn ve schématu B.
00 | • 00 0 0 | 00 | 0 0 |
• · | |||
• 0 | • 0 · · 0 | 0 0 | 0 0 |
• · | • · 0 0 · | 000 | 0 0 |
• · | • · · · | 0 | 0 0 |
- 38 Schéma Β
Alternativně může kyanová skupina reagovat s ethylendiaminem a triethylaluminiem v refluxujícím toluenu, čímž se vytvoří přímo 2-imidazolinová supina (Wentland a j., J.Med. Chem. (1987) 30:1482).
Při dalším přístupu pro zavedení 4-imidazolové skupiny v prekursorové sloučenině, kde X je -CHj- nebo -OCHj-» se kyanová skupina převede na aldehyd, který zreaguje s tosyl methylisokyanidem, čímž se získá dihydrooxazol (Buchi a j., Heterocycles, (1994) 39:139). Xmidazolová skupina se vytvoří zpracováním výše uvedené sloučeniny s amoniakem. Tento přístup je znázorněn v schématu C.
Schéma C
R4
R4
A.
M
V - NH ·· · ·· ·· • · · · · ·· · • · · φ · · · • * φ · · · ·Φ· φφφ · · ·
Φ Φ · • Φ Φ ·
ΦΦΦΦ · • · ·
V dalším přístupu pro zavedení imidazolinové skupiny v prekursorových sloučeninách, kde X je -NH-, aminová skupina zreaguje s 2-halogenimidazolinem, čímž se vytvoří přímo požadovaná sloučenina. Jak je zmíněno výše, aminová skupina může být zavedena do fenylového kruhu redukcí nitroskupiny. Tyto sloučeniny mohou být komerčně dostupné nebo jejich syntéza může být známa.
Alternativně nitroskupina může být zavedena do fenylové kruhu jak je popsáno výše. Tento přístup je znázorněn ve schématu D, kde W část reagentu je halogen nebo SCHg a přičemž, když W je SCH^, reagentem je hydrogenjodidová sůl.
Schéma D
V
16
Pro ty sloučeniny, kde A je R3R60NSO2NR2-, může být využito následující ilustrativní schéma E. Aminová sloučenina v prekursorové sloučenině reaguje s vhodným alkyl 3 60 1 1 sulfamoylhalogenidem (R R BSOjlr, kde W je halogenid).
Následující reakční schémata pro přípravu určitých specifických sloučeninv souhlase s předloženým vynálezem zná zorňují jeden nebo více z výše uvedených obecných přístupů syntézy, které jsou popsány detailněji.
Schéma F sumarizuje přístup pro přípravu sloučenin vzorce 1, kde A je R^SC^NI!-, X je -CK^- nebo -OCH^- a Y je 2-imidazolin.
Schéma F
R4
R6 • · ··
9 · • · · · • · 9 ·9 99 19
11 9 1 9 1
11 1 1 111
I 1 1111 99 11 9
II 1 9 9 1
R4
R6
Sloučenina 21 se zpracuje pro zavedení -CN skupiny. Když X je -CH2-, R je X-Cl a přístup zahrnuje reakci sloučeniny 21 s kyanidovým iontem (0,5 až 3, výhodně 1 až 2 moly na mol sloučeniny 21) jako je kyanid sodný, kyanid draselný a podobně v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid, ethanol, dioxan a tak dále. Reakce může být dále zlepšena zavedením katalyzátoru jako je jodid sodný, jodid draselný, jodid lithný a podobně. Reakce se provádí při teplotě asi 60 až 90 °C, výhodně 70 až 80 °C po dobu asi 1 až 24 hodin, výhodně 3 až 12 hodin, obvykle pod ůinertním plynem jako je ·· ·· • · · · • · ·· • ··· · φ • · · ·· ·· »· r· • · · • ··· • · · *· «· dusík, argon a podobně. Výsledný produkt se izoluje ochlazením reakční směsi na okolní teplotu a smícháním reakční směsi s 1 až 20, výhodně 5 až lOnásobkem jejího množství etherového rozpouštědla jako je diethylether, dimethoxyethan, dioxan, tetrahydrofuran a podobně. Výsledný produkt, sloučenina 22, se pak promyje nasyceným solným roztokem, jako je nasycený roztok chloridu sodného.
Když X je -OCH,,- a R je -OH, CN skupina může být za vedena zpracováním sloučeniny 21 s halogenacetonitrilem jako je například BrCH2CN nebo kyanmethyltosylat v přítomnosti silné báze jako je hydrid sodný, NaN(TMS)2 nebo KOtBu a podobně ve vhodném organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran a podobně. Obvykle asi 0,5 až 3, výhodně 1 až 2 moly halogenacetonitrilu se použije na mol sloučeniny 21. Reakce se provádí přídavkem hydridu do rozpouštědla chlazeného v ledové lázni a pak se ohřeje na teplotu místnosti. Sloučenina 21 se pak přidá do rozpouštědla chlazeného v ledové lázni. Reakce se provádí po dobu asi 1 až 24 hodin, výhodně 3 až 12 hodin. Pak se získá výsledný produt, sloučenina 22.
V alternativním provedení, kde X je -OCH2~ a R je -OH, CN skupina může být zavedena zpracováním sloučeniny 21 s halogenacetonitrilem jako je například BrCH2CN v přítomnosti Cs^O^, K2CO3 a P°úobně v methylethylketonu, acetonu atd. Obvykle asi 1 až 4, výhodně 2 až 3 moly CSgCOg se použi je na mol sloučeniny 21 a asi 0,3 až 3, výhdně asi 1 až 2 moly halogenacetonitrilu se použije na mol sloučeniny 21. Reakce se provádí po dobu asi 1 až 24 hodin, výhodně 2 až 6 hodin. Pak se získá výsledný produkt, sloučenina 22.
Sloučenina 22 se pak zpracuje k redukci, to je k hydrogenaci, aby nitroskupina poskytla aminoskupinu.
- 43 • · • ·
To může být provedeno mnoha způsoby. Například při jednom přístupu se sloučenina 22 hydrogenuje v inertním rozpouštědle jako je ethylacetát, methanol, ethanol a podobně s vhodným heterogenním katalyzátorem, například palladiem na uhlíku, oxidem platiny nebo rhodiem na alumině, čímž se získá sloučenina 23. Například na každý gram sloučeniny 22, která se přidává se použije od 0,01 do 0,1 g, výhodně asi 0,05 g katalyzátoru 10%ního palladia na uhlíku a směs se hydrogenuje při tlaku asi 207 až 414 kPa, výhodně asi 276 až 345 kPa. Reakce se provádí při teplotě asi 0 až 50 °C, výhodně asi 25 °C po dobu 24 až 72 hodin, výhodně asi 42 hodin.
Alternativně se hydrogenace může provádět za použití chloridu cínatého v ethanolu a ethylacetátu. Obvykle asi 1 až 5, výhodně 3 až 4 moly chloridu cínatého se použije na mol sloučeniny 22. Reakce se provádí při teplotě asi 20 až 90 °C, výhodně asi 60 až 70 °C, po dobu asi 24 až 72 hodin, výhodně asi 24 až 48 hodin. Po hydrogenaci chloridem cínatýra se reakční směs ochladí na okolní teplotu a sloučí s inertním organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát.
Reakční směs se neutralizuje přídavkem vhodné zásady jako je hydrogenuhličitan sodný. Reakční produkt ze všech výše uvedených přístupů může být izolován konvenčními prostředky a směs podrobena chromatografií třeba na silikagelu, eluci vhodným rozpouštědlem jako je methylenchlorid nebo jeho směs jako je například 5 až 20 % methanolu v methylenchloridu.
Sloučenina 23 uvedená výše se dále zpracuje do formy alkylsulfonamidu (sloučenina 24). K tomuto konci se sloučen na 23 sloučí s vhodným alkylsulfonylhalogenidem jako je alkylsulfonylchlorid v inertním organickém rozhpouštědle jako je pyridin, dichlormethan s bází jako je triethylamin a pod. Obvykle asi 1 až 3, výhodně 1,5 až 2 moly alkylsulfonylhalogenidu se použije na mol sloučeniny 23.
• ·
Reakce se provádí při teplotě asi -10 až 50 °C, výhodně asi 0 až 10 °C, po dobu asi 4 až 24 hodin, výhodně asi 6 až 8 hodin. Reakční směs se zpracuje k hydrolýze nezreagovaného alkylsulfonylchloridu, například přídavkem dostatečného množství vody a ohřátím reakční směsi na okolní teplotu. Reakční směs se pak okyselí na pH asi 1 až 3, výhodně pH 1, přídavkem vhodné kyseliny jako je chlorovodíková kyselina. Produkt, sloučenina 24, se získá jako tuhá látka, která se vysuší konvenčním způsobem.
Sloučenina 24 se zpracuje k zavedení 2-imidazolinové části. K tomuto konci se sloučenina zpracuje nejdříve k vytvoření imidatové funkčnosti. Sloučenina 24 se suspenduje v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid a asi 1 až 4, výhodně 2 až 3 moly ethanolu na mol sloučeniny 24 se přidá a reakční směs se ochladí na asi -10 až 50 °C, výhodně asi 0 až 10 °C. Minerální kyselina jako je bezvodý HCI v plynné formě se probublá do směsi k úplnému nasycení směsi, což vyžaduje asi 20 až 60, obvykle 25 až 35 minut. Reakční směs se míchá po dobu asi 30 minut až 5 hodin, výhodně 1 až 2 hodiny a pak se teplota zvýší na okolní teplotu a reakční směs se míchá po dobu 6 až 24, výhodně 10 až 12 h. Sloučenina 25 se získá odpařením rozpouštědla a přídavkem inertního organického rozpouštědla jako je methylenchlorid, načež následuje odpaření.
2-Imidazolinová skupina se vytvoří ze sloučeniny 25 přídavkem asi 1 až 2, výhodně 1,2 až 1,5 molů 1,2-diaminoethanu (ethylendiaminu) na mol sloučeniny 25. Reakce se provádí ve vhodném inertním organickém rozpouštědle jako je alkohol, například methanol, při teplotě asi 20 až 50 °C, výhodně asi 20 až 30 °C po dobu asi 4 až 24 hodin, výhodně asi 10 až 20 hodin pod inertním plynem jako je dusík, argon a pod.
• · • ·
- 45 Rozpouštědlo se odstraní odpařením a pak se reakčníprodukt zpracuje se silnou zásadou jako je hydroxid amonný k uvolnění soli. Výsledná sloučenina 26 se pak podrobí odpaření z různých inertních organických rozpouštědel jako je methanol, methylenchlorid a podobně.
Alternativně sloučenina 26 může být získána přímo ze sloučeniny 24 zpracováním s ethylendiaminem a trimethylaluminiem (Wentland, a j., viz výše).
Schéma G sumarizuje přístup pro přípravu sloučenin vzorce 1, kde A je R^SOjNH-, X je -CHj- a Y je 4-imidazol.
Schéma G
R6
H R4
Sloučenina 24 připravená jak je výše popsáno se zpracuje, aby se převedla kyanová skupina na aldehyd. To se může provést například sloučením sloučenina 24 s vhodným redukčním prostředkem jako je DIBAL, lithiumtriethylaluminiumhydrid a pod.
• · • · · • · » · » · • · ·
Sloučenina 24 se suspenduje v inertním organickém rozpouštědle jako je etherové rozpouštědlo, například diethylether, dimethoxyethan, dioxan, tetrahydrofuran a podobně. Reakční směs se ochladí na si -10 až 50 °C, výhodně asi 0 až 10 °C, a asi 3 až 7, výhodně 4 až 5 molů DIBALu na mol sloučeniny 24 se přidá. Reakční směs se míchá po dobu asi 30 minut až 3 hodin, výhodně 1 až 2 hodiny a pak se přebytek DIBALu rozloží přídavkem přebytku methanolu nebo podobně. Rozpouštědlo se odpaří a výsledný produkt, sloučenina 27, se podrobí neutralizaci přídavkem inertního organického rozpouštědla jako je ethylacetát a kyseliny jako je chlorovodíková kyselina na pH asi 1 až 2, výhodně pH 1. Reakční produkt se extrahuje vhodným inertním organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát, promyje se nasyceným solným roztokem jako je nasycený roztok chloridu sodného a vysuší, čímž se získá sloučenina 27.
Aldehydová funkčnost sloučeniny 27 se pak převede na dihydrooxazol (Buchi a j., viz výše) rozpuštěním sloučeniny 27 v inertním organickém rozpouštědle jako je alkohol, například ethanol, methanol a podobně a přidá se asi 1 až 3, výhodně asi 1 až 1,5 molu vhodného isokyanidu jako je tosylmethylisokyanid a podobně na mol sloučeniny 27, načež následuje přídavek asi 0,05 až 0,5, výhodně asi 0,1 až 0,2 molů kyanidového iontu, jako je kyanid sodný, kyanid draselný ap. Reakční směs se míchá při teplotě asi 20 až 30 °C, výhodně asi 20 až 25 °C po dobu asi 6 až 24 hodin, výhodně 10 až 12 hodin pod inertním plynem jako je dusík, argon a podobně. Reakční směs se zfiltruje a dihydrooxazolový produkt, sloučenina 28, se vysuší.
Požadovaný 4-imidazolový produkt sloučenina 29 se získá ze sloučeniny 28 zpracováním s amoniakem. Reakce se obvykle provádí v utěsněné nádobě.
• · · Β » · · · » · ·· • · · · Β
Β Β ·
Β · · ·
- 47 Sloučenina 28 se suspenduje v asi 10 až 20, výhodně 10 až 15 molech amoniaku na mol sloučeniny 28 v inertním organickém rozpouštědle, například alkoholu jako je isopropylalkohol, methanol, ethanol a podobně. Reakční směs se míchá při teplotě asi 80 až 120 °C, výhodně asi 90 až 100 °C po dobu asi 3 až 8 hodin, výhodně 4 až 6 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a utěsněná nádoba se otevře. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a výsledný produkt, sloučenina 29, se vyčistí chromatografií.
Alternativní přístup pro zavedení 4-imidazolové skupiny do sloučenin vzorce 1, kde A je R^SOjNH-, X je -CH2~ nebo -OCH2~, a Y je 4-imidazol, je shrnut ve schématu H.
Schéma H
R6
Při tomto přístupu se sloučenina 21 převede na bromidovou sloučeninu 30 konvenčními prostředky jako je reakce’ sloučeniny 21 s lithiumbromidem (J.Am.Chem.Soc. (1955), 77: 4903). Silná báze jako je například n-alkyllithium, například n-butyllithium v přebytku, se sloučí s 2-(terc.butyldimethylsilyl)-l-(N,N-dimethylsulfamoyl)imidazolem (Ngochindo, J.Chem.Soc. Perkin Trans. I. (1990), 1645) (asi 0,5 až 2, výhodně asi 0,8 až 1,2 molů na mol sloučeniny 21)ve vhodném inertním organickém rozpouštědle jako je etherové rozpouštědlo, například tetrahydrofuran, diethylether, dimethoxyethan, dioxan a podobně. Výše uvedená směs se ochladí na teplotu asi -50 až -100 °C, výhodně asi -78 °C a přidá se sloučenina 30. Reakční směs se míchá po dobu asi 6 až 24, vý hodně asi 10 až 12 hodin, během kteréžto doby se teplota nechá stoupnout na okolní teplotu. Výsledný produkt, sloučenina 31, se podrobí různými promýváním inertními organickými rozpouštědly a pak solankou a pak se podrobí sloupcové chromatografii za použití vhodného rozpouštědlového systému jako je například ethylacetat/hexan, hexan a podobně.
Sloučenina 31 se zpracuje k převedení nitroskupiny na aminovou skupinu sloučeniny 32 způsobem podobným způsobu popsanému výše ve schématu F pro konverzi sloučeniny 22 na sloučeninu 23. Požadovaný produkt, sloučenina 33, se získá během tvorby alkylsulfonamidové skupiny, která se získá způsobem podobným způsobu popsanému výše ve schématu F pro konverzit sloučeniny 23 na sloučeninu 24. Chránící skupiny ve sloučenině 32 se odstraní během kyselinových zpracovacích postupů.
Alternativní přístup pro piny do sloučenin vzorce 1, kde a Y je 4-imidazol, je shrnut ve zavedení 4-imidazolové skuA je 1SO2NH-, X je -OCH2 schematu I.
- 49 Schéma I
β» · · · ·
R4
R6
Sloučenina 34, 3-nitrofenol, se sloučí s (1-trityllH-imidazol-4-yl)methanolem připraveným reakcí (lH-imidazol4-yl)methanolu s trityl(Tr)chloridem. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je etherové rozpouštědlo, například tetrahydrofuran, diethylether, dimethoxyethan, dioxan a podobně, v přítomnosti DEAD (diethylazodikarboxylat) a trifenylfosfinu (Mitsunobu, Synthesis (1981)1) Reakce se obvykle provádí za použiti asi 2 molů DEADu a 2 mo lů trifenylfosfinu na mol sloučeniny 34. Reakční směs se míchá při teplotě asi -10 až 60 °C, výhodně 20 až 30 °C po
• · · · ·· ··· ··
- 50 dobu asi 1 až 72 hodin, výhodně asi 2 až 24 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a výsledný produkt, sloučenina 35, se vyčistí chromatografií.
Nitroskupina sloučeniny 35 se převede na aminovou skupinu, čímž se získá sloučenina 36 způsobem podobným způsobu popsanému výše ve schématu F pro konverzi sloučeniny 22 na sloučeninu 23. Sloučenina 37 se získá způsobem podobným způsobu popsanému výše ve schématu F pro konverzi sloučeniny 23 na sloučeninu 24. Požadovaný produkt, sloučenina 38 se získá hydrolýzou tritylové skupiny ve sloučenině 37 konvenčním způsobem jako je zpracování zředěnou anorganickou kyselinou jako je chlorovodíková kyselina v inertním organickém rozpouštědle jako je acetonitril.
Schéma J sumarizuje přístup pro přípravu sloučenin vzorce 1, kde A je R^SC^NH-, X je -NH-, Y je 2-imidazolin.
9
99
9 9
9 9
999
9
99
99
9 9 ·
9 99
9 9 · • 9 9 • 9 99
Sloučenina 39 se zpracuje za mírných podmínek k převedení jedné z nitroskupin na aminovou skupiny sloučeniny 40. K tomuto konci sloučenina 39 zreaguje s mírným redukčním prostředkem jako je například dithionit sodný, sulfid amonný, sulfid sodný a podobně. Reakce se obecně provádí ve vodném organickém rozpouštědle jako je směs alkohol (methanol, ethano atd.)/voda, kde voda může být přítomna v 20 až 80 % objemových. Sloučenina 41 se získá ze sloučeniny 40 způsobem podobným způsobu popsanému výše ve schématu F pro konverzi sloučeniny 23 na sloučeninu 24. Nitroskupina sloučeniny 41 se převede na aminovou skupinu, čímž se získá sloučenina 42 způsobem podobným způsobu popsanému výše ve schématu F pro konverzi sloučeniny 22 na sloučeninu 23.
Požadovaný produkt, sloučenina 43, se získá zpracováním sloučeniny 42 s 2-chlorimidazolinem, kde 2 až 5 molů 2-chlorimidazolinu se sloučí s 1 molem sloučeniny 42 v inertním organickém rozpouštědle jako je alkohol, například methanol, ehanol, isopropanol a podobně. Reakční směs se míchá při teplotě asi 0 až 100 °C, výhodně asi 25 až 80 °C, po dobu asi 0,5 až 48 hodin, výhodně asi 1 až 24 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a výsledný produkt, sloučenina 43, se vyčistí chromatografií.
Jak je zjevné, schéma J je vhodné zejména při přípra5 7 4 vě výše uvedených sloučenin, kde R° a Rz jsou vodík, a R4 a r6 jsou jiné než vodík. Další přístup ke sloučeninám, kde 4 6
R a R jsou jiné než vodík, je uveden ve schématu K.
·· * ·· ·* ·· ·* • · ·· · » · · · · · · • · · ···· 9 9 99
9999 999 9 999 9 9
9 9 9 · · 9 9 9
999 99 99 99 99
Schéma K
Sloučenina 44 se zpracuje s difenylfosforylazidem a trialkylaminem jako je triethylamin v terč.butanolu (viz například Yamada a j., J.Am.Chem.Soc. (1972)94:6203). k převedení karboxylové kyselinové části na terc.butylkarbamatovou sloučeninu 45. Hydrolýza sloučeniny 45, aby se získala sloučenina 46, se provádí přídavkem kyseliny jako je trifluoroctová kyselina, chlorovodíková kyselina a podobně, (viz například Stáhl a j., J.Org.Chem. (1978)43:2285). Aminová skupina sloučeniny 46 se převede na chlorový substituent sloučeniny 47 reakcí sloučeniny 46 s terc.butylnitritem v inertním organickém rozpouštědle jako je acetonitril, tetrahydrofuran a podobně, v přítomnosti chloridu mědnatého, viz například Doyle a j., J.Org.Chem. (1977)42:2426). Zbývající část syntézy k přeměně sloučeniny 47 na 2-imidazolinový derivát se provede jak je vyznačeno ve výše uvedeném schématu J
99
9 9 9
9 99
999 9 9
9 ·
99
9 9 9
9 9 9
9 *99
9 9 β
Další přístup ke sloučeninám, kde R a R jsou jiné β 7 než vodík, nebo kde R a R jsou jiné než vodík, je znázorněn ve schématu L.
Schéma L
Sloučenina 48 se zpracuje konvenčním způsobem, čímž se vytvoří amid (sloučenina 49) jako je reakce s acylanhydridem, například acetanhydridem, anhydridem kyseliny propio nové nebo podobně. Sloučenina 49 se pak zpracuje k zavedení nitroskupin jak je nalezeno ve sloučenině 50. K tomuto konci se sloučenina 49 zpracuje kyselinou dusičnou konvenčním způsobem (Chem.Ber.(1916)49:622). Amid se hydrolýzuje za standardních podmínek jako je vodná minerální kyselina, například kyselina sírová, v přítomnosti alkoholu, jako je například methanol, ethanol atd., čímž se získá sloučenina 51, která se pak zpracuje k odstranění aminoskupiny a získá se sloučenina 52.
44
4 4 4
9 44 • 44 4 ·
4 4
44
- 54 44 • 4 4
4 4
4
4 ···
K tomuto konci se sloučenina 51 sloučí s terc.butylnitritem, isopentylnitritem, benzylnitritem nebo podobně v inertním organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran a podobně, v souhlase s konvenčními postupy (viz například Doyle a j., J.Org.Chem. (1977)42:3494). bývající část syntézy k převedení sloučeniny 52 na 2-imidazolinový derivát se provede jak je vyznačeno ve výše uvedeném schématu J.
7
Sloučeniny vzorce 1, kde R a R mohou být vzaty společně k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu s 2 až 3 atomy uhlíku v Sčlenném nebo 6členném kruhu, mohou být připraveny následujícími reakčními schématy. Pro tyto sloučeniny, kde
X je —CH„— a Y je 2-imidazolin, sloučenina 53 zreaguje s 1
R SO9V, kde V je halogen, v přítomnosti silné báze jako je NaN (TMS)2 (TMS = trimethylsilyl), čímž se tiská sloučenina 54. Tato sloučenina se převede na sloučeninu 55 v přítomnosti redukčního prostředku jako je lithiumaluminiumhydrid (LAH), tetrahydroboritan lithný, boran-methylsulfidový komplex ap.
Sloučenina 55 se zpracuje k zavedení bromu za použiti například tetrabromidu uhličitého a trif enylfosf inu (PhjP) nebo tribromidu fosforitého a pyridinu, čímž se získá sloučenina 56, která se převede na sloučeninu 57 v přítomnosti kyanidového iontu,například kyanidu sodného, kyanidu draselného a podobně. Sloučenina 58 může být vytvořena ze sloučeniny 57 za použití schématu B. Reakční schéma je dále shrnuto ve schématu M.
11
11 i i i ii
1111 1
1 ·* • · 11 1 11 1
11 1 · 111 i
Schéma Μ
Pro tyto sloučeniny, kde X je -NH- a Y je 2-imidazolin, se sloučenina 59 nechá reagovat s RO^SC^V, kde V je halogen, v přítomnosti silné báze jako je NaN (TMS)2 (TMS = trimethylsilyl), čímž se získá sloučenina 60. Tato sloučenina se převede na sloučeninu 61 v přítomnosti redukčního prostředku jako je vodík a oxid platičitý, vodík a palladium na uhlíku, železo v kyselině octové, chlorid cínatý, chlorid titanity a podobně. Sloučenina 62 může být vytvořena ze sloučeniny 61 použitím výše uvedeného schématu D. Reakční schéma je shrnuto dále v schématu N.
• 0 • · 0 9·
09· 0·
Schéma Ν
62
Pro ty sloučeniny, kde X je -OCHL- a Y je 2-imidazoZ1 lin, se sloučenina 63 nechá reagovat s R SO2V, kde V je halogen, v přítomnosti silné báze jako je NaN(TMS)2 (TMS = trimethylsilyl), LiN(TMS)2, LDA (lithiumdiisopropylamid) LDA, NaH a podobně, čímž se získá sloučenina 64. Tato sloučenina se převede na sloučeninu 65 v přítomnosti hydrolyzačního prostředku jako je pyridin (Pyr)«hydrochlorid (Grates a j. JACS (1963)78:1380), TMSI (Jung a j., JOC (1977)42:3761),
BBr3 atd. Sloučenina 66 může být vytvořena ze sloučeniny 65 zpracováním s bromkyanmethanem v přítomnosti silné báze jako je NaN(TMS)2, LiN(TMS)2, LDA, NaH a podobně. Sloučenina 67 se vytvoří ze sloučeniny 66 použitím výše uvedeného schetu B. Reakční schéma je shrnuto v uvedeno v schématu 0.
R41 je nižší alkyl, například methyl.
« 0 0 0 0 0 · • 00 · 0 00
0000 00 0« 0 • 00 0· * 000
000 00 00 00 ··
- 57 Schéma Ο
Sloučeniny vzorce 1, kde X je -NH- a Y je 2-oxazolin nebo thiazolin, mohou být připraveny podle schématu P. Schéma J se provádí k produkci sloučeniny 70, která se slou čí s ClCHzC^CNO, čímž se získá sloučenina 71. Sloučenina 71 se zpracuje k cyklizaci a vytvoří 2-oxazolinový kruh ve sloučenině 72. To se může provést za podmínek jako je zpracování s fluoridem draselným a oxidem hlinitým v acetonitri lu nebo zahřátím vodného roztoku sloučeniny 71. Tento typ reakce je popsán Wangem a j., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1994) 19:2317. Reakce jsou shrnuty v schéma tu P.
Schéma P
• · | 9 99 | ·· | 99 | • » | ||
• · | 99 | 9 · | • ♦ | 9 9 | • | • |
• · | • | • · | • · | • · | .·« | |
• · | • | • · · | ··· « | • 1» | ♦ | 9 |
• 9 | 9 | • » | • | • | 9 | 9 |
R4
OzN^J^NOa SchemeJ R^OaN^J^/NRa C1CH2CH2NCO
AA„ —- „AA -~ 7R' γ Rs R6 39
H R4 R1SO2Ns^JR γ R R6 70
H R4
H
Ν,NHCNH(CH2)2CH2CI R7xXjj^R5
R6
KF/A12O3 ch3cn
AA R/- η- R5
R6
Pro tyto sloučeniny, kde A je rVnconr2- a X je -Cleného -CH^-, může být využito následující ilustrativní schéma R. Aminoskupina v prekursorové sloučenině zreaguje s vhodným kyanatem alkalického kovu například kyanatem draselným, ve vodném roztoku kyseliny, čímž se získá močovinová skupina. Podobně podle postupů ze schématu B se kyanová skupina převede na imidatovou funkční skupinu, která se kondenzuje s 1,2-aminoethanem, čímž se vytvoří 2-imidazolinová skupina.
*Schéma R
·· • · • · • · • · ·· ·· ··· ·· ·· ·· ·· • ·· · · · · · • · · · · · ·· • · · ··· · ··· · · • · · · · · ·· 4» ·· ··
Následující schéma S může být využito k syntéze sloučenin tohoto vynálezu, kde A je CH-SO-NH, X je -OCH--, Y je
5 6 ~ *7
2-imidazolin, κ je CH3, R je vodík, R je vodík a R je halogen (výhodně chlor, brom nebo jod).
Schéma S ch3 H2N\/k^x-0H halogenace.
U -CH3 h2N\^A^/°H
TsO CN ,CN
R7
KOtBu,THF,DMF
Rz ch3
MsCl, Py PhMe
CH3
CH3SO2NH\xA^/O .
-CN
R7
JU
HCI
EtOH, CH2C12
Požadovaný produkt se získá pomocí 4-halogen-3-aminoO-kresolu, (2-methyl-3-amino-4-halogenfenoxy)acetonitrilu a N-(6-halogen-3-kyanmethoxy-2-methylfenylJmethansulfonamidu jako meziproduktů.
K získání 4-halogen-3-amino-o-kresolového meziproduktu se provede halogenace 3-amino-o-kresolu za použití zdroje pozitivního halogenu, například chloru, například N-chlorsukcinimidu, trichlorisokyanurové kyseliny, terc.butylchlornanu, sulfurylchloridu a podobně, nejvýhodněji N-chlorsukcinimidu. Halogenace se provede v silné bezvodé kyselině, například methansulfonové kyselině, kyselině sírové, trifluoroctové kyselině a podobně, nejvýhodněji v methansulfonové kyselině při teplotě asi 0 až 50 °C, nejvýhodněji při teplotě asi 5 až 12 °C. Halogenační reakce poskytne směs požadovaného 4halogen-3-amino-o-kresolu, isomerního 6-halogen-3-amino-okresolu a malého množství 4,6-dihalogen-3-araino-o-kresolu. Požadovaný meziprodukt se izoluje filtrací, potom se reakční směs zalkalizuje pomocí roztoku hydroxidu amonného při zvýšené teplotě (asi 50 až 80 °C, nejvýhodněji asi 50 až 60 °C). To může být dokončeno přídavkem zředěného hydroxidu amonného do reakční směsi nebo přidáním reakční směsi do zředěného hydroxidu amonného nebo výhodně nejdříve přidáním reakční směsi do vody a pak přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného. V jakémkoli případě exotermní povaha zředění a neutralizace kyseliny vyvolá to, že se směs významně zahřeje.
4-halogenový isomer je vysoce krystalický a významně méně rozpustný než ostatní produkty při zvýšené teplotě, což má za následek selektivní krystalizaci požadovaného meziproduktu 4-halogen-3-amino-o-kresolu ve vyčištěném stavu.
Když je třeba, další čištění může být provedeno rekrystalizací z vodného roztoku isopropanolu nebo toluenu nebo výhodně jednoduše zahřátím meziproduktu k teplotě varu vody a ponechání směsi ochladit na teplotu místnosti, načež se vyčištěný meziprodukt izoluje filtrací.
Vyčištěný 4-halogen-3-amino-o-kresolový meziprodukt se pak převede na (2-methyl-3-amino-4-halogenfenoxy)aceto61 nitrilový meziprodukt nejdříve zpracováním kresolového meziproduktu roztokem alkoxidu alkalického kovu, výhodně terc,butoxidem draselným v bipolárním aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidinon, dimethylsulfoxid nebo jejich směs a pak se nechá re agovat kresolový meziprodukt s kyanmethyltosylatem v bipolárním aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, N,Ndimethylformamid, N-methylpyrrolidinon, dimethylsulfoxid nebo jejich směs při teplotě asi 20 °C. Směs se rozdělí mezi organickou (jako je toluen nebo ethylacetát) a vodnou fázi a vodná fáze se extrahuje organickým rozpouštědlem jako je toluen nebo ethylacetát. Sloučené organické látky se promyjí zředěným NaOH a vodou a pak koncentrují.
(2-Methyl-3-amino-4-halogenfenoxy)acetonitrilový meziprodukt se pak převede na N-(6-halogen-3-kyanmethoxy-2methylfenyl)methansulfonamid. Methansulfonylchlorid se přidá k roztoku (2-methyl-3-amino-4-halogenfenoxy)acetonitrilu v rozpouštědle jako. je toluen nebo ethylacetát a směs se zahře je na asi 40 °C. Pak se pomalu přidá pyridin. Výsledná směs se ochladí a míchá. Směs se pak rozdělí mezi IN chlorovodíko vou kyselinu a směs ethylacetátu a tetrahydrofuranu. Organická fáze se promyje vodou, pak koncentruje, což vede ke krystalizací N-(6-halogen-3-kyanmethoxy-2-methylfenyl)methan sulfonamidu. Krystalický meziprodukt se sloučí, vyčistí orga nickým rozpouštědlem jako je toluen nebo ethylacetát a vysuší. Tento materiál může být případně rekrystalizován z isopropanolu.
Plynný chlorovodík se probublá suspenzí N-(6-halogen3-kyanmethoxy-2-methylfenyl)methansulfonamidového meziproduktu ve směsi dichlormethanu a ethanu, přičemž se udržuje teplota od asi 15 QC. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí, během kteréžto doby se původně vytvoření imidatesterhydrochlorid vysráží.
ΒΒ · ·· ·· ·· ·· • · · · ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ
Β Β Β ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ
Β Β · Β Β Β Β Β Β Β ΒΒΒΒ Β
Přebytek chlorovodíku se odstraní z reakční nádoby a výsledná suspenze se úplně rozpustí přídavkem methanolu. Tento roztok se pak přidá do roztoku ethylendiaminu v methanolu, přičemž se udržuje teplota pod 25 °C. Požadovaná produktová sůl, N-/6-halogen-3-(4,5-dihydro-l-H-imidazol-2-ylmethoxy)2-methylfenyl/methansulfonamidhydrochlorid, se vysráží z reakční směsi a vyčistí se konvenčními postupy. Tento materiál může být případně rekrystalizován ze směsi isopropanol/voda.
Izolace a vyčištění sloučenin
Izolace a vyčištění sloučenin a popsaných meziproduktů mohou být provedeny, když je třeba, vhodnou separační nebo čisticí procedurou jako je například filtrace, extrakce, krystalizace, sloupcová chromatografie, tenkovrstvá chromatograf ie, tlustovrstvá chromatografie, preparativní nízkonebo vysokotlaká kapalinová chromatografie nebo kombinace těchto postupů. Konkrétní znázornění vhodné separace a izolace může být provedeno odkazem na následující příklady provedení. Avšak mohou být použity také jiné ekvivalentní separace nebo izolační postupy.
Konkrétní provedení sloučenin podle tohoto vynálezu
Jedna série výhodných sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnuje sloučeniny představené vzorcem 3 nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli r17 r18
R16so2Í<^J\.
.„AJ
NH-Yb 'R19 r20
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina představená vzorcemR4 kdeA je R1 (R3R60N)(Z)(NR2) , q m n m a q jsou každý 0 nebo 1 za předpokladu, že když q je 1, m je 0 a když q je 0, m je 1,Z je CO nebo SO2, n je 1 za předpokladu, že když Z je C=O, m je 1,X je -NH-, -CH2- nebo -OCH2-,Y je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imidazol, r! je vodík, nižší alkyl nebo fenyl za předpokladu, že když r! je vodík, m je 1,R2, R3 a R^ jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl nebo fenyl, R4, R , R° a Rz jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, -CFg, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl, přičemž R a R mohou případně být vzaty společně k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu ze 2 až 3 atomů uhlíku v nesubstituovaném nebo případně substituovaném 5 nebo 6členném kruhu, přičemž případné substituenty na kruhu jsou halogen, nižší alkyl nebo -CN, za předpokladu, že když R je hydroxyl nebo nižší alkylsulfonamido, pak X není -NH- když Y je 2-imidazolin, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.9 9 9 ·· ·· 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 · · · • * 9 · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 99 9 999II1 2
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde A je (R SC^NR -), (R3R60NSO9NR2-) nebo (R3R60NCONR2-), nebo její farmaceuticky 1 2 3 60 akceptovatelná sůl a kde R , R , R a R mají význam jako v nároku 1.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 představená vzorcemFr RR12 kdeXa je -NH-, -CH2- nebo -OCH2-,Ya je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imidazol,R3 je nižší alkyl, fenyl nebo -NR^^R^^,9 14 15R , R a R jsou každý nezávisle vodík nebo nižší alkyl, r!0, RHf r12 a r13 jgou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, -CFg, nižší alkoxy, halogen, fenyl,nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl,9 13 přičemž R a R mohou být případně vzaty společně k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu s 2 až 3 uhlíkových atomů v 5 nebo 6členném kruhu, za předpokladu, že když R je hydroxyl nebo nižší alkylsulfonamido, pak Xa není -NH-, když Ya je 2-imidazolin, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
- 4. Sloučenina podle kteréhokoli nároku 1 až 3 představená vzorcem9 9 · ·· · · ·· ·· • ••9 9999 999999 9 9999 99999 9 9 9 9 9 999 9 999 9 9- III -NH—Yb'R19 kdeY je 2-imidazolin, je nižší alkyl,R je vodík nebo nižší alkyl, r18, r19, r20 a R21 jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl,-CFg, nižší alkoxy nebo halogen, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
- 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 představená vzorcemH R34 kdeYb je 2-imidazolin,R^ je nižší alkyl,RJ4, R33 a RJD jsou každý nezávisle vodík, chlor, brom, fluor nebo nižší alkyl nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
- 6.Sloučenina podle nároků 1 až 3 představená vzorcem- IV φφ · ·· «· ·· ·· ··· · · · · · ·· · • · · · · · ···· • φ φφ φ φφφφ ΦΦΦ· φ φφ φφ φ φφφ kdeΥσ je 2-imidazolin nebo 4-imidazol, r22 je nižší alkyl,2 3R je vodík nebo nižší alkyl, r24f r25, r26 a r27 jgou nezávisle vodík, nižší alkyl, •ť nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl nebo nižší alkylsulfonamido, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
- 7. Sloučenina podle nároku 6 představená vzorcemR34AJŘ35 kdeYc je 2-imidazolin nebo 4-imidazol, r22 je nižší alkyl,RJ , RJO a R jsou každý nezávisle vodík, chlor, brom, fluor nebo nižší alkyl, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
- 8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 představená vzorcem vkde uaYa je 2-imidazolin nebo 4-imidazol,R je nižší alkyl nebo fenyl, r29, r30, r31, r32 R33 jSQU každý nezávisle vodík, nižší alkyl, halogen, hydroxyl nebo nižší cykloalkyl, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůlíL-ť
- 9. Sloučenina podle nároku 8 představená vzorcem kdeYa je 2-imidazolin nebo 4-imidazol,R2^ je nižší alkyl, r34, r35 a r36 jgou každý nezávisle vodík, chlor, brom, fluor nebo nižší alkyl, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
- 10. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 představená vzorcemX9—yg R58VI kdeXg je -NH-, -CH2- nebo -OCH2-,Yg je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imidazol,R je nižší alkyl nebo fenyl,C C r tvoří část nesubstituovaného nebo případně substituovaného5 nebo 6členného kruhu, kde případné substituenty na kruhu 56 jsou halogen, nižší alkyl nebo -CN, a R je (CH2)^, kde k je 1 nebo 2, CH=CH, CH=CHCH2 nebo CH2CH=CH, f r58 a r59 jgou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, -CF^, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
- 11. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 představená vzorcemR49 R50 kdeXf je -NH-, -CH2- nebo -OCH2,Y^ je 2-oxazolin nebo 2-thiazolin,R4® je nižší alkyl,R je vodík nebo nižší alkyl, r50, r5\ r52 a r53 jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, -CF3, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl, přičemž R49 a R53 mohou být případně vzaty společně k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu s 2 až 3 atomy uhlíku v 5 nebo 6členném kruhu, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
- 12. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 představená vzorcemVII ·· 0 00 0· 00 00 0 000 0 00 0 0 00 0 00 · 0000 00 00 0 0 0 0 0 0 000 · 000 0 · 000 ·0 · 000 R42 R44R41 R^NSC^rV^k^ Χθ—Y€ □47d45 kdeXe je -NH-, -CH2- nebo -OCH2-,Ye je 2-imidazolin, 2-oxazolin, 2-thiazolin nebo 4-imidazol,4 Ί A O A *3 íCx, R* a R4* jsou každý nezávisle vodík, fenyl nebo nižší alkyl,R4 , R4 , R4 a R4 jsou každý nezávisle vodík, nižší alkyl, -CFg, nižší alkoxy, halogen, fenyl, nižší alkenyl, hydroxyl, nižší alkylsulfonamido nebo nižší cykloalkyl, přičemž R4Z a ά mohou být případně vzaty společně k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu z 2 až 3 atomů uhlíku v 5 nebo 6členném kruhu, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůlw.
- 13. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 vybraná ze skupiny zahrnující !N-/3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethoxy)fenyl/methansulfonamid,N-/6-chlor-3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethoxy)-2-methylfenyl/methansulfonamid,N-/6-brom-3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylraethoxy)-2-methylfenyl/methansulfonamid,N-/5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethoxy)-2-fluorfenyl/methansulf onamid , φφ · ·· ·· φφ ·· φ φ φ · φφφφ ΦΦΦ· φφ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφ φ φφφφ φ φφφ φφ φ φφφVIIIΝ-/3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethyl)-2-methylfenyl/methansulfonamid,N-/3-(imidazolidin-2-ylidenamino)-2-methylfenyl/methansulfonamid,N-/5- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylniethyl) -2-methylf enyl/methansulfonamid,N-/2-fluor-5-(lH-imidazol-4(5)-ylmethoxy)fenyl/methansulf onamid,N,N-dimethyl-N'-/3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethoxy)fenyl/sulfamidhydrochlorid, (3-chlor-l-methansulfonyl-lH-indol-6-yl)imidazolidin-2-ylidenamin, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
- 14. Způsob přípravy sloučenin podle kteréhokoli z nároků1 až 13 a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí vyznačený tím, žea) když A je R1SO2NH-, X je -CH2- nebo -OCH2- a Y je 2-imidazolin, nechá se reagovat sloučenina vzorce s 1,2-diaminoethanem, přičemž R1, R^, R$, R6 a R7 jsou definovány jako v nároku 1,00 0·0 0 0 ·0 0 00000 0 00 0 ·IX »00 00 0 0 •0 000·0 0 0 0 00 00 0 0000 0 0 0000 00 00 nebob) když A je R1SO2NH-, X je -CH2~ a Y je 4-imidazol, nechá se reagovat sloučenina vzorce s amoniakem, přičemž r\ R4, R9, R® a R? jsou definovány jako v nároku 1, •ť neboc) když A je R1SO2NH-, X je -CH2- nebo -OCH2- a Y je 4-imidazol, nechá se reagovat sloučenina vzorce se zředěnou anorganickou kyselinou, přičemž r\ R4, R^, R® *7 a R jsou definovány jako v nároku 1, nebod) když A je R1SO2NH-, X je -OCH2~ a Y je 4-imidazol, nechá se reagovat sloučenina vzorce *4 4 44 ·4 ·· 444 4 44 4**4 44*44 4 * «4*4 4*4*9 9 9 9 9 9 999 9 999 9 · • · 9 9 9 9 9 9 ·99 999 99 99 44 4* se zředěnou anorganickou kyselinou jako je chlorovodíková kyselina v inertním orgnickém rozpouštědle jako je acetonitril, *1 >1 C í? *7 přičemž R , R , R°, R° a r' jsou definovány jako v nároku 1, neboe) když A je R^SOjNH-, X je -NH- a Y je 2-imidazolin, nechá se reagovat sloučenina vzorceNH2R5 s 2-chlorimidazolinem, přičemž Rx, R\ R , R° a Rz jsou definovány jako v příkladu 1, nebo2 7f) když R a R mohou být vzaty společně k vytvoření alkylenu nebo alkenylenu z 2 až 3 atomů uhlíku v 5 nebo 6člennému kruhu, nechá se reagovat sloučenina vzorce k převedení kyanové skupiny na imidatovou funkčnost, která se kondenzuje s 1,2-diaminoethanem k vytvoření 2-imidazolinové skupiny, přičemž R^, r\ R3 a R3 jsou definovány jako v nároku 1, nebog) když X je -NH- a Y je 2-imidazolin, nechá se reagovat slou čenina vzorceXI9 9 999 9999999 999 9 9 9 • 9 9 9 • · 9999 9 999 99 *··9 9 s 2-halogenimidazolinem, cimz se vytvoří požadovaná slouce14 5 6 nina přímo, přičemž R , R , R a R jsou definovány jako v nároku 1, neboh) když X je -OCH2 sloučenina vzorce a Y je 2-imidazolin, nechá se reagovatOCH2CNR5R6 s 1,2-diaminoethanem k vytvoření 2-imidazolinové skupiny,Ί A C (Z přičemž Rx, R , R3 a R° jsou definovány jako v nároku 1, neboi) když X je -NH- a Y je 2-oxazolin nebo thiazolin, nechá se reagovat sloučenina vzorceOIINHCNH(CH2)2CH2CIR5 s fluoridem draselným a oxidem hlinitým v acetonitrilu nebo se zahřeje vodný roztok výše uvedené sloučeniny, přičemž R1, , r5, r® a R^ jsou definovány jako v nároku 1, neboj) když A je R3SO2NH, X je -CH2- nebo -OCH2- a Y je 2-imidazolin, nechá se reagaovat sloučenina vzorce *XIIRX—CNR5R61 4 s ethylendiaminem a trhimethylaluminiem, přičemž R , R , 5 6 7R , R a R jsou definovány jako v nároku 1.
- 15. Sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující kde1 y| C ZT *7X je “CH2- nebo -OCH2- a R , R\ R , R° a Rz jsou definovány jako v nároku 1, kdeX je -CH2- a R1, roku 1,4 5 6 7R , R , R a R jsou definovány jako v na·SO2N(CH3)2 'N> ^TBDMSH24 5 6 7 kde X je -CH^- nebo -OCH2- a r\ R , R° a RZ jsou definovány jako v nároku 1,Rfa • 4 44 44 44XIII ) 4 4 4444 4 ·4 4 4 .VTrR° «I a Q /“ ·*] kde R , R , R , R° a RZ jsou definovány jako v nároku 1,H R4 nh2 r7J^Xr5R6 •1 4 C z? *7 kde R , R4, R3, R° a Rz jsou definovány jako v nároku 1,SO2R1U.A ‘R5 kde R1, R4, R5 a R® jsou definovány jako v nároku 1,SO2R1 P N^Y\^NH2 ojiRĎRe kde R^, R4, r5 a R® jsou definovány jako v nároku 1,SQaR1 P4 ^OCH2CNUáR5R6XIV • · · ·« 9 · ·· ·· • ··· 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 « · · · ··· · 999 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9-| Λ (- /kde κ , ά , R3 a R° jsou definovány jako v nároku 1,H R4R's°2<.J^ NHCNH(CH2)2CH2CI r7ÁJxr5IR6 kde r1, r4, r5t r® a r? jsou definovány jako v nároku 1,H R4R’so2t<J^. X—CNR6 kde X je -CH2~ nebo -OCH2~, a R1, R4,* R5, R6 a R7 jsou definovány jako v nároku 1.
- 16. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 jako' farmaceuticky účinná látka.
- 17. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 pro přípravu léčiv při profylaxi a/nebo terapii chorobných stavů, které jsou zmírňovány léčením alfa^^^j^-adrenoceptorových agonistů.
- 18. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli znároků 1 až 13 v kombinaci s terapeuticky inertním nosičem.
- 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18 vyznačená tím, že dále obsahuje další sloučeninu užitečnou při profylaxiXV
tt • • 0 00 0 « 00 9 99 0 0 0 0 * 0 0 9 0 0 0 0 0 0 ' 0 0 0 • 0 • 0 0 •00 0 00 0 0 • • 0 • 0 0 0 a/nebo terapii chorobného stavu, který je zmírňován léčením pomocí alfa^A/^L-adrenoceptorového agonisty. - 20. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 při výrobě léčiv.
- 21. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 při výrobě léčiv pro profylaxi a/nebo terapii urinární inkontinence, nasální kongesce, priapismu, deprese, úzkosti, demen ce, senility, Alzheimerových nedostatečností v pozornosti a poznávání, a/nebo jídelních poruch.
- 22. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 získatelné způsobem podle nároku 14.
- 23. Způsob léčení a/nebo profylaxe chorobného stavu, který je zmírňován léčením alfa^^^^-adrenoceptorovým agonistou, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13.
- 24. Způsob léčení a/nebo profylaxe urinární inkontinence, nasální kongesce, priapismu, deprese, úzkosti, demence, senilitity, Alzeimerovy nedostatečnosti v pozornosti a poznávání, a/nebo jídelních poruch, vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5047997P | 1997-06-23 | 1997-06-23 | |
US7597898P | 1998-02-25 | 1998-02-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ197498A3 true CZ197498A3 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=26728313
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ981974A CZ197498A3 (cs) | 1997-06-23 | 1998-06-22 | Fenyl- a aminofenyl-alkylsulfonamidové a močovinové deriváty |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5952362A (cs) |
EP (1) | EP0887346B1 (cs) |
JP (1) | JP2977536B2 (cs) |
KR (1) | KR100608501B1 (cs) |
CN (3) | CN1176910C (cs) |
AR (1) | AR013005A1 (cs) |
AT (1) | ATE380793T1 (cs) |
AU (1) | AU713068C (cs) |
BR (1) | BR9802201B1 (cs) |
CA (3) | CA2430623A1 (cs) |
CO (1) | CO4940479A1 (cs) |
CZ (1) | CZ197498A3 (cs) |
DE (1) | DE69838829T2 (cs) |
ES (1) | ES2297870T3 (cs) |
HK (1) | HK1016985A1 (cs) |
HR (1) | HRP980353A2 (cs) |
HU (1) | HUP9801357A3 (cs) |
ID (1) | ID20463A (cs) |
IL (2) | IL124839A (cs) |
MA (1) | MA26515A1 (cs) |
MY (1) | MY128048A (cs) |
NO (1) | NO310868B1 (cs) |
NZ (1) | NZ330506A (cs) |
PE (1) | PE85999A1 (cs) |
PL (1) | PL198053B1 (cs) |
RU (1) | RU2218335C2 (cs) |
SG (1) | SG72827A1 (cs) |
TR (1) | TR199801197A2 (cs) |
TW (1) | TW517049B (cs) |
UY (1) | UY25057A1 (cs) |
YU (1) | YU26498A (cs) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6407132B1 (en) * | 1997-07-25 | 2002-06-18 | James Black Foundation Limited | Substituted imidazole derivatives and their use as histamine H3 receptor ligands |
DE19824175A1 (de) * | 1998-05-29 | 1999-12-02 | Novartis Ag | Amino-azol-Verbindungen |
US6503935B1 (en) | 1998-08-07 | 2003-01-07 | Abbott Laboratories | Imidazoles and related compounds as α1A agonists |
US20030073850A1 (en) * | 1998-08-07 | 2003-04-17 | Altenbach Robert J. | 4-Imidazole derivatives of benzyl and restricted benzyl sulfonamides, sulfamides, ureas, carbamates, and amides and their use |
US6395758B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
GB9910110D0 (en) * | 1999-04-30 | 1999-06-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US6323231B1 (en) | 2000-02-17 | 2001-11-27 | Abbott Laboratories | Use of α1A adrenoceptor agonists with α1B and α1D antagonism for the treatment of stress urinary incontinence |
US20020183357A1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-12-05 | Brioni Jorge D. | Use of alpha- 1- alpha adrenoceptor agonists with alpha-1-Beta antagonism for the treatment of stress urinary incontinence |
WO2001084919A1 (en) * | 2000-05-10 | 2001-11-15 | The Cleveland Clinic Foundation | Model systems for neurodegenerative and cardiovascular disorders |
WO2002015902A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Merck & Co., Inc. | Method of treating or preventing urinary incontinence using prostanoid ep1 receptor antagonists |
CA2425594A1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-05-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compositions containing hydrolytically unstable compounds |
DE10106214A1 (de) * | 2001-02-10 | 2002-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz |
US20020169193A1 (en) * | 2001-02-10 | 2002-11-14 | Pascale Pouzet | Alkylphenyliminoimidazolidine derivatives for treating urinary incontinence |
US20040170689A1 (en) * | 2001-11-09 | 2004-09-02 | Odink Debra Alida | Stabilized formulations comprising hydrolytically unstable compositions |
EP1333028A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 2'-Halo-3',5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence |
US6703409B2 (en) | 2002-01-31 | 2004-03-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | 2′-Halo-3′,5′-dialkoxyphen-1′-yl-imino-2-imidazolidine and the use thereof as a drug |
RU2337909C2 (ru) * | 2002-02-01 | 2008-11-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора |
BR0309668A (pt) * | 2002-04-23 | 2005-03-01 | Hoffmann La Roche | Imidazolinilmetil aralquilsulfonamidas |
CA2523253C (en) * | 2003-05-09 | 2010-06-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methyl indoles and methyl pyrrolopyridines as alpha-1 adrenergic agonists |
US20060258986A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-11-16 | Hunter Ian W | Controlled needle-free transport |
PE20070341A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-04-13 | Wyeth Corp | Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona |
PE20070182A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-03-06 | Wyeth Corp | Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona |
GB0519294D0 (en) * | 2005-09-21 | 2005-11-02 | Karobio Ab | Compounds |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
US20100190777A1 (en) | 2007-07-17 | 2010-07-29 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
CA2711728A1 (en) * | 2008-02-04 | 2009-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides |
WO2009098133A1 (en) * | 2008-02-04 | 2009-08-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides |
JP4168086B1 (ja) * | 2008-04-16 | 2008-10-22 | 国立大学法人福井大学 | イミダゾリン誘導体 |
WO2010114928A2 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Compositions and uses thereof |
US8329724B2 (en) | 2009-08-03 | 2012-12-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds |
ES2633317T3 (es) | 2009-11-06 | 2017-09-20 | Plexxikon, Inc. | Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello |
AU2012214762B2 (en) | 2011-02-07 | 2015-08-13 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
AR085279A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Plexxikon Inc | Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
TW201603707A (zh) * | 2014-06-24 | 2016-02-01 | 陶氏農業科學公司 | 具有特定殺蟲效用之分子及與其相關之中間物、組成物和製程 |
CN106543077B (zh) * | 2016-10-27 | 2019-08-23 | 西安交通大学 | N,n’-双取代芳基硫脲衍生物及其合成方法和应用 |
CN106905181B (zh) * | 2017-04-14 | 2018-10-09 | 上海海洋大学 | 一种立达霉代谢产物16的合成方法 |
CN108863818A (zh) * | 2018-06-28 | 2018-11-23 | 江苏新瑞药业有限公司 | 一种对氨基间甲酚的合成方法 |
CN109651289B (zh) * | 2018-12-18 | 2022-08-09 | 五邑大学 | 一种3-噻唑啉化合物及其合成方法和应用 |
WO2020219720A1 (en) | 2019-04-23 | 2020-10-29 | The Cleveland Clinic Foundation | Allosteric activators of the alpha1a -adrenergic receptor |
EP4048263A4 (en) * | 2019-10-25 | 2023-11-15 | Curasen Therapeutics, Inc. | METHODS OF TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS WITH PARTIAL ALPHA 1A-AR AGONISTS |
AU2021334327A1 (en) * | 2020-08-27 | 2023-05-04 | Curasen Therapeutics, Inc. | α1A-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS AND METHODS OF USE |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE135016C (cs) * | ||||
US2663732A (en) * | 1950-04-29 | 1953-12-22 | Eastman Kodak Co | (alkysulfonamido) arylhydrazines |
DE1151331B (de) * | 1957-11-15 | 1963-07-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung metallhaltiger Monoazofarbstoffe |
AT241435B (de) * | 1963-06-11 | 1965-07-26 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkanolaminderivaten und deren Salzen |
ES323985A1 (es) * | 1966-02-26 | 1966-12-16 | Blade Pique Juan | Procedimiento para la obtenciën de derivados del imidazol |
GB1592649A (en) * | 1976-12-20 | 1981-07-08 | Wellcome Found | Imidazoline derivatives and their use as pesticides |
CH641640A5 (de) * | 1976-12-20 | 1984-03-15 | Wellcome Found | Verfahren zur herstellung neuer imidazoline, pestizide zubereitungen, welche die imidazoline enthalten, und deren verwendung zum bekaempfen von schaedlingen. |
CH632268A5 (de) * | 1977-01-14 | 1982-09-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten. |
US4238497A (en) * | 1977-10-26 | 1980-12-09 | Burroughs Wellcome Co. | Imidazoline derivatives, salts thereof and their use as pesticides |
ZA801680B (en) * | 1979-04-03 | 1981-03-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same |
US4343808A (en) * | 1979-10-25 | 1982-08-10 | The Dow Chemical Company | Method of inhibiting sickling of sickle erythrocytes |
EP0043659B1 (en) * | 1980-07-09 | 1985-02-06 | Beecham Group Plc | Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea |
FR2521140A1 (fr) * | 1982-02-05 | 1983-08-12 | Synthelabo | Derives d'imidazolidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2549049B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1986-06-20 | Chauvin Blache Lab | Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
HU192986B (en) * | 1984-05-23 | 1987-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of imidasodiline derivatives |
US4665095A (en) * | 1985-12-11 | 1987-05-12 | Abbott Laboratories | Use of 2-[(3,5-dihalo-4-aminobenzyl)]imidazolines to stimulate alpha-1 adrenergic receptors and to treat nasal congestion |
US4956388A (en) * | 1986-12-22 | 1990-09-11 | Eli Lilly And Company | 3-aryloxy-3-substituted propanamines |
PT95899A (pt) * | 1989-11-17 | 1991-09-13 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados indole |
US5360822A (en) * | 1990-02-07 | 1994-11-01 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Sulfonanilide derivatives and medicine |
US5389650A (en) * | 1991-09-30 | 1995-02-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
CA2129429A1 (en) * | 1992-02-13 | 1993-08-14 | Richard Frenette | (azaaromaticalkoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5861309A (en) * | 1992-09-25 | 1999-01-19 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA endoding human alpha 1 adrenergic receptors |
WO1994008040A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-04-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof |
US5578611A (en) * | 1992-11-13 | 1996-11-26 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of α-1C specific compounds to treat benign prostatic hyperplasia |
US5403847A (en) * | 1992-11-13 | 1995-04-04 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia |
EP0729459B1 (en) * | 1993-11-15 | 2003-03-12 | Schering Corporation | Phenyl-alkyl imidazoles as h3-receptor antagonists |
US5478858A (en) * | 1993-12-17 | 1995-12-26 | The Procter & Gamble Company | 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
US5576437A (en) * | 1993-12-17 | 1996-11-19 | The Procter & Gamble Company | 7-(2-imidazolnylamino) quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
EP0775134A4 (en) * | 1994-08-04 | 1997-08-13 | Synaptic Pharma Corp | NEW BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES |
WO1996017612A1 (en) * | 1994-12-08 | 1996-06-13 | Knoll Aktiengesellschaft | Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia |
US5597823A (en) * | 1995-01-27 | 1997-01-28 | Abbott Laboratories | Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists |
DE19514579A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
US5610174A (en) * | 1995-06-02 | 1997-03-11 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of α1A -selective adrenoceptor agonists for the treatment of urinary incontinence |
JPH11507024A (ja) * | 1995-06-02 | 1999-06-22 | シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション | 尿失禁の治療のためのアルファ−1c−選択的アドレナリン受容体作動薬の使用 |
US5677321A (en) * | 1996-02-29 | 1997-10-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | 5- and 6-(2-imidazolin-2-ylamino) and -(2-thiazolin-2-ylamino)-benzothiazoles as alpha-2 adrenergic ligands |
JP2000506904A (ja) * | 1996-05-16 | 2000-06-06 | シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション | ジヒドロピリミジン類およびその使用 |
-
1998
- 1998-05-18 SG SG1998001348A patent/SG72827A1/en unknown
- 1998-05-25 NZ NZ330506A patent/NZ330506A/xx unknown
- 1998-06-03 US US09/089,779 patent/US5952362A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-05 CA CA002430623A patent/CA2430623A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-05 CA CA002240136A patent/CA2240136C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-05 CA CA002418778A patent/CA2418778C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-10 IL IL12483998A patent/IL124839A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 ES ES98110822T patent/ES2297870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 DE DE69838829T patent/DE69838829T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 EP EP98110822A patent/EP0887346B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 AT AT98110822T patent/ATE380793T1/de active
- 1998-06-12 ID IDP980873A patent/ID20463A/id unknown
- 1998-06-17 HU HU9801357A patent/HUP9801357A3/hu unknown
- 1998-06-18 YU YU26498A patent/YU26498A/sh unknown
- 1998-06-19 JP JP10172403A patent/JP2977536B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-19 MY MYPI98002785A patent/MY128048A/en unknown
- 1998-06-19 NO NO19982884A patent/NO310868B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 UY UY25057A patent/UY25057A1/es unknown
- 1998-06-19 AR ARP980102929A patent/AR013005A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-19 CO CO98035130A patent/CO4940479A1/es unknown
- 1998-06-22 CN CNB981152090A patent/CN1176910C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-22 KR KR1019980023417A patent/KR100608501B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 PL PL326959A patent/PL198053B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 CN CNB031386059A patent/CN1262547C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-22 CZ CZ981974A patent/CZ197498A3/cs unknown
- 1998-06-22 PE PE1998000547A patent/PE85999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-22 CN CNA031264069A patent/CN1515559A/zh active Pending
- 1998-06-22 AU AU73102/98A patent/AU713068C/en not_active Ceased
- 1998-06-22 MA MA25130A patent/MA26515A1/fr unknown
- 1998-06-22 RU RU98111769/04A patent/RU2218335C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-23 TW TW087110098A patent/TW517049B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-23 BR BRPI9802201-6A patent/BR9802201B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-06-23 TR TR1998/01197A patent/TR199801197A2/xx unknown
- 1998-06-23 HR HR60/075,978A patent/HRP980353A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-03-08 US US09/264,467 patent/US6057349A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 HK HK99102263A patent/HK1016985A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-04 IL IL15774503A patent/IL157745A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ197498A3 (cs) | Fenyl- a aminofenyl-alkylsulfonamidové a močovinové deriváty | |
KR100656037B1 (ko) | 알파-1 작용제인 치환된 인돌 | |
EP0579833B1 (en) | Ethanolamine derivatives with anti-pollakiuria activity | |
JP2002507611A (ja) | イミダゾロン食欲抑制薬:ii.フェニル誘導体 | |
JP2004513940A (ja) | Ipアンタゴニストとしての置換2−フェニルアミノイミダゾリンフェニルケトン誘導体 | |
SK68399A3 (en) | 2-imidazolinylaminoindole compound, pharmaceutical composition containing the same and use thereof | |
FR2722190A1 (fr) | Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant | |
RU2211834C2 (ru) | 2-(арилфенил)аминоимидазолиновые производные и фармацевтическая композиция на их основе | |
US4217356A (en) | 2-Imidazolinylamino-2,1,3-benzothiadiazoles | |
TW517050B (en) | Imidazoles and related compounds as Α1A agonists | |
KR100696561B1 (ko) | 이미다졸린일메틸 아르알킬설폰아마이드 | |
CA2307114A1 (en) | Arylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors and 5-ht1d.alpha. antagonists | |
US4506074A (en) | 2-[2-Pyridinyloxy(thio or amino)methyl]-1H-imidazoles and derivatives | |
DK160093B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolderivater | |
JPS632957B2 (cs) | ||
JPH02250862A (ja) | アミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物 | |
JPS6360750B2 (cs) | ||
JPS6345667B2 (cs) | ||
AU2009211505A1 (en) | Novel imidazolinylmethyl aryl sulfonamides | |
US6458821B1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof | |
AU2003221394B2 (en) | Novel pyridone derivative | |
US5223623A (en) | 2-substituted-1(4)-aryl piperazines and the process for their preparation | |
ZA200101971B (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof. | |
MXPA00005120A (en) | 5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazole derivatives, their preparation and their use as .alpha. -adrenoceptor agonists with improved metabolic stability | |
JPH0569087B2 (cs) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |