NO179580B - Mellomprodukt for fremstilling av optisk rene aromatiske aminforbindelser - Google Patents
Mellomprodukt for fremstilling av optisk rene aromatiske aminforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO179580B NO179580B NO950240A NO950240A NO179580B NO 179580 B NO179580 B NO 179580B NO 950240 A NO950240 A NO 950240A NO 950240 A NO950240 A NO 950240A NO 179580 B NO179580 B NO 179580B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- carbon atoms
- hydrogen
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- -1 aromatic amine compounds Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 4
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- LGIGCDLFWQIHLQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butan-1-ol Chemical compound OCCC(CN)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LGIGCDLFWQIHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 2
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 2
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 2
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 2
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 2
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGVWGQRMFAWWKV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-4-(oxan-2-yloxy)butan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(CN)CCOC1CCCCO1 SGVWGQRMFAWWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1Cl QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XISRLVACEZPSFU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XISRLVACEZPSFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQLBEAMZOMLJJY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoronaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(F)=CC=C(C(Cl)=O)C2=C1 CQLBEAMZOMLJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MMBWEGYMRNYAMA-UHFFFAOYSA-N [3-(3,4-dichlorophenyl)-4-[(4-fluoronaphthalene-1-carbonyl)amino]butyl] methanesulfonate Chemical compound C=1C=C(F)C2=CC=CC=C2C=1C(=O)NCC(CCOS(=O)(=O)C)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MMBWEGYMRNYAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WQJONRMBVKFKOB-UHFFFAOYSA-N cyanatosulfanyl cyanate Chemical compound N#COSOC#N WQJONRMBVKFKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N methane;sulfuric acid Chemical class C.OS(O)(=O)=O LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- GTMUFVKDAMGHLB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-benzylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-4-fluoronaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(F)=CC=C1C(=O)NCC(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 GTMUFVKDAMGHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse som er anvendelig for fremstilling av aromatiske derivater substituert med en aminogruppe og med forskjellige ester-, amin- eller amid-funksjoner, samt deres enantiomerer.
Søknad nr. 90.4802 - som foreliggende søknad er avdelt fra - vedrører en fremgangsmåte for å oppnå forbindelser som kan være enantioselektive og anvendes terapeutisk, og mer spesielt ved patologiske fenomener som infiserer neurokininsystemet som: smerte (D. Regoli et al., Life Scuences, 1987, 40, 109-117), allergi og inflammasjon (J.E. Morlay et al., Live Sciences, 1987, 41, 527-544), sirkulasjons-svikt (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, U.S. og Pernow ed., 287-293, Raven Press, New York), mavetarm-problemer (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sei.,
1985, 6, 481-484), respiratoriske problemer (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50).
Endogene ligander for neurokininreseptorer er blitt beskrevet, slik som substans P (SP), neurokinin A (NKA) (S.J. Bailey et al., 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dublin) og neurokinin B (NKB) (S.P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).
Neurokininreseptorene er blitt gjenkjent i tallrike preparater og er for tiden klassifisert som 3 typer: NK1, NK2og NK3. Mens de fleste av preparatene som er blitt studert inntil nå, har flere typer reseptorer, slik som ileum fra marsvin (NK,, NK2og NK3) ,
har noen av dem bare én, slik som arteria carotis fra hund (NK1) , arteria pulmonaris fra kanin uten endotelium (NK2) og vena porta fra rotte (NK3) (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sei., 1988,
9, 290-295 og Pharmacology, 1989, 38, 1-15).
En mer nøyaktig karakterisering av forskjellige reseptorer er gjort mulig ved syntese av selektive antagonister. Således vil [Sar<9>, Met-(02)<11>] SP, [Nie<1>0]NKA4_10 og [Me Phe7] -NKB presentere en selektivitet henholdsvis for reseptorene NK1, NK2og NK3(kfr. D. Regoli, 1988 og 1989 nevnt foran).
I og med nevnte søknad nr. 90.4802 ble det funnet at visse aminerte aromatiske forbindelser har interessante farmakologiske egenskaper, da de er antagonister mot neurokininreseptorer og særlig er anvendbare til behandling av enhver substans P-patologi og neurokinavhengig.
Således vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som omtalt i søknad nr. 9 0.4802, nemlig en optisk ren forbindelse med formel (XXI*), og dens salter med mineralsyrer eller organiske syrer slik det er angitt i kravets karakteristikk.
Denne forbindelse kan fremstilles ved at man behandler en forbindelse med formel:
i et løsningsmiddel som f.eks. dioksan, i surt miljø, f.eks. i nærvær av saltsyre, for å fremskaffe aminosyren med formel: som blir forestret i en alkanol AlkOH, hvor Alk er et alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, i surt miljø, så behandler man den tilsvarende ester med formel: hvorAlk, Q, Ar<1>, R° og m er slik som definert ovenfor, enten med et funksjonelt derivat av en syre med formel: eller med et iso(tio)cyanat med formel: idet Z og W er slik som definert ovenfor, for å oppnå esteren med formelen: som så blir redusert til den tilsvarende alkohol med formel:
hvor m, Q, T, Ar<1>, R° og Z er slik som definert foran, i optisk ren form. Disse forbindelser er nye.
Alkoholen (V*) kan omdannes til metansulfatderivat med formel:
Forbindelsene med formel (XVII*) er kjente og kan lett fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet av G. Helmchen et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1979, 1, 18, 65; i henhold til følgende skjema:
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
(+) N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-2,4-diklorbenzamidhydroklorid. SR 47050 A.
Den optiske dreiningsevne for forbindelsen nedenfor er målt ved 25°C.
A) N- (1-fenyletyl) -/3- (tert-butoksykarbonylaminometyl) -3 , 4-diklorbenzenpropanamid.
Trinn 1
I en trehalset kolbe på 2 liter, behandlet med nitrogen, tilsetter man 39,6 ml diisopropylamin i løsning i 200 ml vannfri THF. Man avkjøler til -60°C og tilsetter ved denne temperatur i følgende rekkefølge:
17 6 ml av en 1,6 M løsning av butyllitium i heksan,
50 g 3,4-diklorbenzenacetonitril i 300 ml THF, så
39,4 ml tert-butylbromacetat i 100 ml THF.
Man lar det vende tilbake til en temperatur på 0°C i 2,5 timer. Blandingen blir hellet på 3 liter vandig løsning metttet med ammoniumklorid. Man ekstraherer to ganger med eter, tørker på magnesiumsulfat, avdamper løsningsmidlene. Den oppnådde olje blir kromatografert på l kg silisiumdioksyd H. Eluering med en blanding cykloheksan/etylacetat: 95/5. Man oppnår således 44,3 g tert-butyl-jØ-3,4-cyanodiklorbenzenpropanoat.
sm.p. = 67°C.
Trinn 2
En blanding av 40 g av produktet oppnådd foran (trinn 1), 700 ml absolutt etanol, 200 ml konsentrert ammoniakk (20%) og 3 spatier Raney-nikkel røres under hydrogenatmosfære i 5 timer. Etter filtrering av katalysatoren og avdampning av løsningsmidlene får man 38,8 g tert-butyl-jØ-3,4-aminometyldiklorbenzenpropanoat i form av en olje.
Trinn 3
En løsning av 23,5 g av produktet oppnådd foran (trinn 2) i 150 ml diklormetan avkjøles til -10°C. Man tilsetter 250 ml trifluoreddiksyre, så lar man temperaturen stige til 20°C i 1,5 timer.
Etter fjerning av løsningsmidlene får man 27 g /3-3,4-amino-metyldiklorbenzenpropansyre trifluoracetat i form av en olje.
Trinn 4
Til 27 g av produktet oppnådd foran (trinn 3) i løsning i 150 ml vann, tilsetter man 150 ml dioksan, så 30 ml trietylamin, så en løsning av 23 g di-tert-butyldikarbonat i 50 ml dioksan. Man varmer ved 100°C i 1 time. Dioksan fjernes under vakuum, og den oppnådde løsning vaskes med isopropyleter. Den vandige fase helles på 1,5 liter fosfatbufferløsning pH = 2. Etter ekstrahering med eter og tørking på magnesiumsulfat avdamper man løsnings-midlene. Den oppnådde olje blir krystallisert i isopropyleter, hvilket gir 20,3 g /3-(tert-butoksykarbonylaminometyl) -3 ,4-diklor-benzenpropansyre.
Trinn 5
Til 10 g av produktet oppnådd foran (trinn 4) i løsning i 150 ml diklormetan tilsetter man i følgende rekkefølge:
- 8 ml trietylamin,
3,5 g S(-)a-metylbenzylamin
14 g BOP (benzotriazolyl-N-oksytrisdimetylaminofosfonium-heksafluorfosfat).
Etter røring ved romtemperatur i 1 time vasker man med vann, så med en fosfatbufferløsning pH = 2, så med en vandig løsning mettet med natriumbikarbonat. Man tørker på magnesiumsulfat, fjerner løsningsmidlene under vakuum for å oppnå 12 g [N-(l-fenyletyl) ]/3 (tert-butoksykarbonylaminometyl) - (3 ,4-diklorbenzen-propanamid.
B) Metylester av f3-(2 , 4-diklorbenzoylaminometyl)-3 , 4-diklor-benzenpropansyre (+).
Trinn l
Separasjon av diastereoisomerene av [N-(1-fenyletyl) ]/3-tert-butoksykarbonylaminometyl-3,4-diklorbenzenpropanamid.
Råproduktet er en blanding av to diastereoisomerer. De er separerbare ved kromatografering på tynnsjikt. Man separerer på en preparativ måte ved hjelp av en kromatografering på 400 g silisiumdioksyd H ved å eluere med en blanding toluen/etylacetat: 80/20. Den minst polare isomer går først ut, og man utvinner 5,8 g.
sm.p. = 146-147°C.
[a]D = -43,6° (c=li kloroform).
Trinn 2
En løsning av 5 g av produktet oppnådd foran i 10 ml dioksan og 50 ml 6 N saltsyre blir varmet under tilbakeløp over natten. Etter avkjøling av løsningen vasker man med eter, så nøytraliserer man progressivt den vandige fase med fast natriumbikarbonat til pH = 7. Man oppnår således et presipitat som man filtrerer, vasker med vann, med isopropanol, så med eter. Etter tørking oppnår man 1,88 g /?-aminometyl-3,4-diklorbenzenpropansyre.
sm.p. = 202-204°C.
Trinn 3
Til en suspensjon av 1,85 g av produktet oppnådd foran (trinn 2) i 20 ml metanol avkjølt til -20°C under nitrogen tilsetter man 1,10 ml tionylklorid, så lar man temperaturen stige til 20°C. 2 timer senere tilsetter man 200 ml eter, filtrerer og vasker produktet som er blitt krystallisert, med eter. Etter tørking får man 2,15 g (-) metyl-^-aminometyl-3,4-diklorbenzen-propanoat.
sm.p. = 184-186°C.
[a]D = -4,3° ( c = 1 i metanol).
Trinn 4
Til en løsning av 2,0 g av produktet oppnådd foran (trinn 3) og 1,5 g trietylamin i 20 ml diklormetan avkjølt til 0°C, tilsetter man en løsning av 2,4-diklorbenzoylklorid (1,54 g) i 5 ml diklormetan. 5 minutter senere konsentrerer man løsningen til tørrhet, tilsetter vann og ekstraherer med etylacetat. Den oppnådde rest blir videre krystallisert i isopropyleter. Man får således 2,72 g ( + )metyl-/3-(2 , 4-diklorbenzoylaminoetyl) benzen-propanoat.
sm.p. = 105-107°C.
[a]D = + 26,6° (c = 1 i kloroform).
C) Metylester av (-)-0-(2,4-diklorbenzoylaminometyl)-3,4-diklor-benzenpropansyre .
Trinn 1
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1 B) trinn 1, utvinner man den mest polare isomer ved å eluere med en blanding toluen/ etylacetat: 80/20, så 60/40. Konsentrasjonen av fraksjonene fremskaffer 5,4 g [N- (1-f enyletyl) ]/?- (tert-butoksykarbonylaminometyl)-3,4-diklorbenzenpropanamid.
sm.p. = 161-162°C.
[a]D = -18,4° (c = 1 i kloroform).
Trinn 2
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1 b) trinn 2, fremstiller man /3-aminometyl-3,4-diklorbenzenpropansyre.
sm.p. = 202-204°C.
Trinn 3
Ved å gå frem som det er beskrevet i eksempel 1 B) trinn 3, fremstiller man ( + ) metyl-/3-aminometyl-3 ,4-diklorbenzenpropanoat.
sm.p. = 184-185°C.
[a]D = + 3,9° (c=li metanol).
Trinn 4
Ved å gå frem som det er beskrevet i eksempel 1 B) trinn 4, fremstiller man (-) metyl-yS- (2 , 4-diklorbenzoylaminometyl-3 , 4-diklorbenzenpropanoat .
sm.p. = 108-109°C.
[a]D = - 21, 1° (c = 1 i kloroform).
D) Reduksjon av metylestrene av /3-(2 , 4-diklorbenzoylaminometyl) - 3,4-diklorbenzenpropanisk syre (+) eller (-).
Man fremstiller først en 0,5 M løsning av kalsiumborhydrid i THF ved å la en suspensjon av natriumborhydrid (0,1 mol) og kalsiumklorid (0,05 mol) i 100 ml THF røres i 3 timer. Man tilsetter så 13 ml av denne løsning til en løsning av 2,5 g av metyl-esteren av /3- (2 , 4-diklorbenzoylaminometyl) -3 , 4-diklorbenzenpropan-syre (+) eller (-) i 20 ml THF. Man lar det røres over natten. Dagen etter blir løsningen avkjølt til 0°C, så hydrolysert med vann, så med fortynnet saltsyre. Etter ekstrahering med eter får man (+) eller (-) alkohol, praktisk talt ren i form av en olje.
E) Fremstilling av deriverte mesylater: (+) eller (-) (2,4-diklorbenzoylaminometyl) -T-3,4-diklorbenzenpropanolmetan-sulfonat.
1,3 g av alkoholen oppnådd foran blir bragt i løsning i 30 ml diklormetan, så tilsetter man til løsningen som er avkjølt til 0°C, 0,5 ml trietylamin og 0,3 ml mesylklorid. Reaksjonsblandingen røres ved 0°c i 4 5 minutter, vaskes tre ganger med isvann, dekanteres, tørkes på magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum.
Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: etylacetat/pentan 60/40. De rene fraksjoner konsentreres under vakuum. Slik oppnår man ut fra (+) esteren en rest som blir omkrystallisert med isopropyleter for å fremskaffe 1,1 g (+) (2,4-diklorbenzoylaminometyl)-t-3,4-diklorbenzenpropanolmetansulfonat.
sm.p. = 74-77°C
[a]D = + 21,2° (c = 1 i kloroform).
Slik oppnår man ut fra (-) esteren ved å gå frem som ovenfor, (-) (2,4-diklorbenzoylminometyl)-t-3,4-diklorbenzen-propanolmetansulfonat.
sm.p. = 72-76°C.
[a]D = -22,5° (c = 1 i kloroform).
F) Fremstilling av (+) N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-2,4-diklorbenzamidhydroklorid. SR 47050.
A. 0,6 g (+) mesylat oppnådd foran og 0,54 g benzyl-4-piperidin blir bragt i løsning i 1 ml dimetylformamid, og reaksjonsblandingen blir varmet ved 60°C i 3 0 minutter. Man tilsetter vann og ekstraherer med etylacetat. Den organiske fase konsentreres under vakuum, og resten kromatograferes på silisiumdioksydgel. Elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 97/3.
Fraksjonene av det rene produkt konsentreres under vakuum, resten fortynnet i diklormetan og tilsetning av saltsyreeter muliggjør oppnåelsen av hydrokloridet.
m = 0,5 g.
[a]D = + 14,0° (c = 1 i kloroform).
Eksempel 2
N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-2,4-di-klorbenzamidhydroklorid (-). SR 47051 A.
Ved å gå frem på samme måte som foran (i henhold til eksempel 1 F)), men ved å anvende som utgangsprodukt (-) isomeren av mesylat, oppnår man SR 47051 A.
[a]D = -14,5° (c = 1 i kloroform).
Eksempel 3
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1 ovenfor, fremstiller man:
N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-difluorfenyl)butyl]-2,4-diklorbenzamidhydroklorid (-). SR 47243 A.
[a]D = -8,5° (c = 1 i kloroform).
Eksempel 4
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1 ovenfor, fremstiller man:
(+) N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-difluorfenyl)butyl]-2,4-diklorbenzamidhydroklorid. SR 47238 A.
[a]D = +7,3° (c = 1 i kloroform).
Eksempel 5
(+) og (-) N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklor-fenyl)butyl]4-fluor-l-naftalenkarboksamidhydroklorid.
Trinn 1
l-amino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutan.
150 ml av en løsning mettet med saltsyreeter tilsettes til 149 g 4-(2-tétrahydropyranyloksy)-2-(3,4-diklorfenyl)-1-aminobutan i løsning i 700 ml metanol. Blandingen røres i en halv time ved romtemperatur, konsentreres under vakuum, og resten blir tatt opp i 500 ml vann og vasket med eter. Den vandige fase blir gjort alkalisk med en løsning av natriumhydroksyd og ekstraheres to ganger med diklormetan. De organiske faser tørkes på magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum. Resten blir tatt opp i 4 00 ml isopropyleter, og blandingen røres i 1 time ved romtemperatur. Presipitatet filtreres og vaskes med eter.
m = 98,2 g.
sm.p. = 90.91°C.
Trinn 2
(+) enantiomeren av l-amino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-butan.
Til 59,65 g av D(-) vinsyre i løsning i 2 liter metanol varmet under tilbakeløp tilsetter man 93 g av den racemiske blanding, fremstilt foran i henhold til trinn 1, i løsning i 3 00 ml metanol. Man lar det komme tilbake til romtemperatur, filtrerer krystallene, vasker med metanol og tørker under vakuum ved 50 °C på P205.
m = 64 , 8 g
[a]D = -5,2° (c = 1 i vann).
Man omkrystalliserer så i 2,96 liter metanol, filtrerer krystallene og vasker dem i metanol og tørker under vakuum ved 50°C på P205.
m = 45,3 g
[or]D = -4,5° (c = 1 i vann)
sm.p. = 201°C.
D(-) vinsyren blir tatt opp i 250 ml vann, man gjør det alkalisk med en konsentrert løsning av natriumhydroksyd og ekstraherer med 3 ganger 200 ml diklormetan, vasker med en løsning mettet med natriumklorid, dekanterer, tørker på magnesiumsulfat, filtrerer og konsentrerer under vakuum. Resten blir tatt opp i isopropyleter, blandingen røres i 1 time ved romtemperatur, krystallene filtreres og vaskes med isopropyleter.
m = 24,7 g
[a]D = +9,0° (c = 1 i metanol)
sm.p. = 79.80°C.
(-) enantiomeren av l-amino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-butan.
Ved å gå frem som foran og ved å anvende L(+) vinsyre får man (-) enantiomeren.
[a]D = -9,2° (c = 1 i metanol)
sm.p. = 79-80°C.
Trinn 3
N[2-(3,4-diklorfenyl)-4-mesyloksybutyl]4-fluor-l-naftalen-karboksamid (-) enantiomer).
4,45 g 4-fluornaftosyreklorid i løsning i 50 ml diklormetan tilsettes dråpe for dråpe ved -60°C til en løsning av 5 g av produktet oppnådd foran (+) enantiomeren i 100 ml diklormetan i nærvasr av 2,6 g trietylamin. Man rører blandingen i 15 minutter ved -60°C og lar temperaturen stige til -30°C. Man tilsetter så 2,5 g trietylamin og 2,7 g mesylklorid og lar det komme tilbake til romtemperatur. Man vasker med vann, tørker den organiske fase på magnesiumsulfat og konsentrerer under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: diklormetan/metanol 99,5/0,5.
De rene fraksjoner konsentreres under vakuum,
m = 8 , 4 g
[a]D = -22,8° (c=li metanol).
N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-mesyloksybutyl]4-fluor-l-naftalen-karboksamid (+) enantiomer.
(+) enantiomeren oppnås ved å gå frem som beskrevet foran i trinn 3, men ved å anvende (-) enantiomeren fra trinn 2.
[a]D = +22,7° (c = 1 i metanol).
Trinn 4
N-[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]4-fluor-l-naftalenkarboksamid. (-) enantiomer SR 48225 A. 7 g av (-) enantiomeren oppnådd i trinn 3 og 5,02 g 4-benzyl-piperidin blir bragt i løsning i 15 ml dimetylformamid og reaksjonsblandingen blir varmet ved 70°C i 2 timer. Blandingen helles på vann, ekstraheres med etylacetat, de organiske faser vaskes med en løsning mettet med natriumklorid, tørkes på magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: diklormetan/metanol 97/3.
Fraksjonene av produktet konsentreres under vakuum, resten fortynnes i diklormetan, og tilsetning av saltsyreeter muliggjør oppnåelsen av hydrokloridet.
m = 6, 2 g
[a]D = -3 5,5° (c=li metanol).
(+) enantiomer. SR 48226 A.
Ved å gå frem på samme måte som for (-) enantiomeren fremstilt foran, men ved å anvende (+) enantiomeren oppnådd i trinn 3, får man (+) enantiomeren.
m = 7 g
[a]D=+36,0° (c = 1 i metanol).
Claims (1)
- Forbindelse, anvendelig for fremstilling av en optisk ren forbindelse med formel (I*) :hvor: m er 2 eller 3; karbonatomet som er bundet til Q og Ar kan ha en bestemt eller (-)-konfigurasjon, Ar og Ar<1>representerer uavhengig en tienylgruppe; en fenyl-gruppe, ikke-substituert, mono- eller disubstituert med et halogenatom, med C^-Cj-alkyl, med trifluormetyl, med alkoksy, i hvilket alkylet er C^-Cj, med hydroksyl, med metylendioksy; en imidazolylgruppe; idet Ar' likeledes kan være en benzo-tienylgruppe, ikke-substituert eller substituert med halogen; en naftylgruppe, ikke-substituert eller substituert med halogen; en bifenylgruppe; en indolylgruppe, ikke-substituert eller substituert på nitrogenet med en benzylgruppe; X representerer hydrogen; - X<1>representerer hydrogen, en hydroksylgruppe eller er forenet med X<11>nedenfor for å danne en karbon-karbon-binding; eller også danner X og X<1>sammen en okso- eller dialkylamino-alkyloksyiminogruppe med formel =N-0-(CH2) p-Am, hvor p er 2 eller 3 og Am er en dialkylaminogruppe, idet hvert alkyl kan inneholde fra 1 til4karbonatomer; Y representerer et nitrogenatom eller en gruppe Z(X<*>') hvor X'' er hydrogen eller sammen med X<1>danner en karbon-karbon-binding; Q representerer hydrogen, en C^-C^-alkylgruppe eller en amino-alkylgruppe med formel -(CH2)q-Am', hvor g er 2 eller 3 og Am' er en piperidin-, 4-benzylpiperidin- eller dialkylaminogruppe, idet hvert alkyl kan inneholde fra 1 til 4 karbonatomer; R representerer hydrogen, en metylgruppe eller en gruppe (CH2)n-L, hvor n er et helt tall fra 2 til 6 og L er hydrogen eller en aminogruppe, - T representerer en gruppe valgt blant idet W er et oksygen- eller svovelatom, og Z representerer enten hydrogen eller M eller OM når T representerer gruppeneller M når T representerer gruppenM representerer hydrogen eller rettlinjet eller forgrenet C,-C6-alkyl; fenylalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer, ikke-substituert, mono- eller polysubstituert på den aromatiske ring med halogen, hydroksy, alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer; pyridylalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; naftylalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; pyridyltioalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; styryl; (1-metyl)-2-imid-azolyltioalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; l-oksy-3-fenylindan-2-yl; en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, ikke-substituert, mono- eller polysubstituert; eller ett av deres salter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert vedat den har formel (XXI<*>):hvor: betegner at karbonatomet med dette merke har en bestemt (+) eller (-) konfigurasjon; P er hydrogen eller -S02CH3; m er 2 eller 3; Ar<1>, Q, R°, T og Z er som angitt ovenfor, - eller ett av dens salter med mineralsyrer eller organiske syrer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO950240A NO179580C (no) | 1989-11-06 | 1995-01-23 | Mellomprodukt for fremstilling av optisk rene aromatiske aminforbindelser |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8914517A FR2654100B1 (fr) | 1989-11-06 | 1989-11-06 | Arylalkylenediamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR9007534A FR2663329B1 (fr) | 1990-06-15 | 1990-06-15 | Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| NO904802A NO177299C (no) | 1989-11-06 | 1990-11-05 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av aromatiske aminforbindelser |
| NO950240A NO179580C (no) | 1989-11-06 | 1995-01-23 | Mellomprodukt for fremstilling av optisk rene aromatiske aminforbindelser |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO950240L NO950240L (no) | 1991-05-07 |
| NO950240D0 NO950240D0 (no) | 1995-01-23 |
| NO179580B true NO179580B (no) | 1996-07-29 |
| NO179580C NO179580C (no) | 1996-11-06 |
Family
ID=27446725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO950240A NO179580C (no) | 1989-11-06 | 1995-01-23 | Mellomprodukt for fremstilling av optisk rene aromatiske aminforbindelser |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO179580C (no) |
-
1995
- 1995-01-23 NO NO950240A patent/NO179580C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO950240D0 (no) | 1995-01-23 |
| NO179580C (no) | 1996-11-06 |
| NO950240L (no) | 1991-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI97540B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0474561B1 (fr) | Arylalkylamines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FI103041B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten N-alkyleenipiperidinoyhdisteid en ja niiden enantiomeerien valmistamiseksi | |
| CA1244041A (en) | Process for the preparation of cis, endo- octahydrocyclopenta¬b|pyrrole-2-carboxylate | |
| SU1077565A3 (ru) | Способ получени производных 1-ацил-2-цианоазиридинов или их солей | |
| PT2077996E (pt) | Processo de purificação de montelucaste e seus sais de amina | |
| CH648835A5 (de) | 2-piperazinon-(1-essigsaeure-)derivate sowie 6-piperazinon-2-carbonsaeure-derivate. | |
| US4665055A (en) | Peptide renin inhibitors | |
| DE69906849T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Phenylpropionsäure-Derivat | |
| AT392781B (de) | Verfahren zur herstellung von (s)-alpha-ethyl-2- oxo-1-pyrrolidinacetamid | |
| CA1317960C (en) | Derivatives of bicyclic aminocarboxylic acids, a process and intermediates for their preparation, and their use | |
| IE69017B1 (en) | Improved process for resolution of racemic cimaterol (-)-cimaterol and derivatives thereof | |
| IE833078L (en) | Preparing 4-amino-5-hexenoic acid | |
| US4968815A (en) | Synthesis of (S)-3-(thien-2-ylthio)butyric acid analogs | |
| CS219942B2 (en) | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine | |
| Avenoza et al. | A straightforward synthesis of both enantiomers of α-vinylalanine and α-ethynylalanine | |
| NO179580B (no) | Mellomprodukt for fremstilling av optisk rene aromatiske aminforbindelser | |
| SE431643B (sv) | Terapeutiskt aktiva halogensubstituerade prolinderivat innehallande svavel och forfarande for deras tillverkning | |
| CA2261628C (en) | Process for preparing 3-pyrroline-2-carboxylic acid derivatives | |
| Woolley et al. | Nitriles and Amidines of Optically Active Acylamino Acids and Peptides | |
| EP0612716A1 (fr) | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur | |
| RU2097376C1 (ru) | Способ получения (-)-n-метил-n-[4-(фенил-4-ацетаминопиперидин-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]бензамида и его фармацевтически приемлемых солей | |
| NO168103B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aralkylimidazolderivater | |
| EP0659178A1 (en) | Chiral quinolone intermediates | |
| FR2647785A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyrrolidone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |