ES2208702T3 - Compuestos de azepinona utiles en la inhibicion de ace y nep. - Google Patents
Compuestos de azepinona utiles en la inhibicion de ace y nep.Info
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Abstract
COMPUESTOS QUE TIENEN LAS SIGUIENTES FORMULAS I Y II, Y LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, QUE INCLUYEN INHIBIDORES DOBLES DE ACE Y DE NEP E INHIBIDORES DE ACE SELECTIVOS: EN LA QUE: A ES Y EN LA QUE R, R{SUP,1}, R{SUP,2}, R{SUP,3}, R{SUP,4}, R{SUP,5}, R{SUP,5A}, R{SUP,5B}, R{SUP,6}, R{SUP,7}, R{SUP,11}, Q Y R SE DEFINEN DENTRO.
Description
Compuestos de azepinona útiles en la inhibición
de ACE y NEP.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de azepinona insaturados y sustituidos con ciclopropilo
que son útiles tanto como inhibidores selectivos de la enzima
convertidora de angiotensina, como inhibidores duales tanto de la
enzima convertidora de angiotensina como de la endopeptidasa neutra.
La presente invención también se refiere a las composiciones
farmacéuticas que contienen tales inhibidores selectivos o de
acción dual y a los procedimientos para usar tales composiciones,
así como a los procesos para preparar los nuevos inhibidores, a
nuevos intermedios, y a los procesos para preparar tales
intermedios.
Las nuevas azepinonas de esta invención incluyen
los compuestos que tienen las siguientes fórmulas I y II y a las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
donde:
A es
cada uno de R y R^{6} es independientemente
hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,
aril-(CH_{2})_{p}-, aril-(CH_{2})_{p}-
sustituido,
heteroaril-(CH_{2})_{p}-,
-CH(R^{8})-O-C(O)-R^{9},
o 5
cada uno de R^{1} y R^{2} es
independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,
cicloalquil-(CH_{2})_{p}-,
\hbox{aril-(CH _{2} ) _{p} -,}
aril-(CH_{2})_{p}- sustituido,
heteroaril-(CH_{2})_{p}-, o R^{1} y R^{2} pueden
formar, junto con el carbono al que están unidos, un anillo
carbocíclico de 3 a 7 miembros, donde dicho anillo está
opcionalmente sustituido con alquilo o por arilo que está
condensado o unido mediante un único enlace a dicho anillo;
cada uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno,
alquilo, arilo, halo, o -C(O)-OR, donde R es
como se ha definido anteriormente;
cada uno de R^{5}, R^{5a} y R^{5b} es
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo, cicloalquil-alquileno-,
aril-alquileno-, aril-alquileno-
sustituido y heteroaril-alquileno-, o R^{5a} y
R^{5b} pueden formar, junto con el carbono al que están unidos,
un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, donde dicho anillo está
opcionalmente sustituido con alquilo, o por arilo que está
condensado o unido mediante un único enlace a dicho anillo;
R^{7} es hidrógeno,
R^{8}-C(O)- o
R^{12}-S;
R^{8} es hidrógeno, alquilo, alquilo
sustituido, cicloalquil-(CH_{2})_{p}-,
aril-(CH_{2})_{p}-, aril-(CH_{2})_{p}-
sustituido o heteroaril- (CH_{2})_{p}-;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, alcoxi o
arilo;
R^{10} es alquilo o
aril-(CH_{2})_{p}-;
R^{11} es alquilo, alquilo sustituido,
cicloalquil-(CH_{2})_{p}-,
aril-(CH_{2})_{p}-, aril-(CH_{2})_{p}-
sustituido o heteroaril-(CH_{2})_{p}-;
R^{12} es hidrógeno, alquilo, alquilo
sustituido, cicloalquil-(CH_{2})_{p}-,
aril-(CH_{2})_{p}-, aril-(CH_{2})_{p}-
sustituido o heteroaril-(CH_{2})_{p}-, o
-S-R^{12} completa un disulfuro simétrico en el
que
R^{12} es 6 cuando dicho
compuesto es un compuesto de fórmula I, o
cuando dicho compuesto es un compuesto de fórmula
II;
p es cero o un número entero de 1 a 6;
q es cero o un número entero de 1 a 3; y
r es cero o uno.
La invención se describe con más detalle a
continuación.
El término "alquilo" se refiere a radicales
de cadena lineal o ramificada que tienen de uno a siete átomos de
carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
terc-butilo o n-butilo. El término "alquilo
inferior" se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada
que tienen de uno a cuatro átomos de carbono, y es un subgrupo
preferido del término alquilo.
El término "alquilo sustituido" se refiere a
tales radicales de cadena lineal o ramificada de 1 a 7 carbonos en
los que uno o más, preferiblemente uno, dos o tres, hidrógenos se
han reemplazado por un grupo hidroxi, amino, ciano, halo,
trifluorometilo, -NH(alquilo inferior), -N(alquilo
inferior)_{2}, alcoxi inferior, alquiltio inferior o
carboxi.
El término "alquileno" se refiere a
radicales divalentes de cadena lineal o ramificada que tienen de uno
a siete átomos de carbono, tales como -CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-,
---CH_{2}---
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{3} }}H---,
\hskip0.5cm---
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{3} }}H---,
-(CH_{2})_{3},
-(CH_{2})_{4}-, etc.
Los términos "alcoxi inferior" y
"alquiltio inferior" se refieren a tales grupos alquilo
definidos anteriormente unidos a un oxígeno o azufre,
respectivamente.
El término "alquenilo" se refiere a
radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 7 átomos de carbono
que tienen uno o dos dobles enlaces. Los grupos "alquenilo"
preferidos son los radicales de cadena lineal de 3 a 5 miembros que
tienen un enlace doble.
El término "alquenilo sustituido" se refiere
a tales radicales lineales o ramificados de 2 a 7 carbonos que
tienen uno o dos dobles enlaces en los que un hidrógeno se ha
reemplazado por un grupo hidroxi, amino, halo, trifluorometilo,
ciano, -NH(alquilo inferior), -N(alquilo
inferior)_{2}, alcoxi inferior, alquiltio inferior o
carboxi.
El término "cicloalquilo" se refiere a
anillos saturados de 3 a 7 átomos de carbono, siendo los más
preferidos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
El término "anillo carbocíclico" se refiere
a un resto de anillo en el que todos los átomos del anillo son
átomos de carbono.
El término "arilo" se refiere a fenilo,
1-naftilo y 2-naftilo. El término
"arilo sustituido" se refiere a fenilo,
1-naftilo y 2-naftilo que tienen un
sustituyente seleccionado entre alquilo inferior, alcoxi inferior,
alquiltio inferior, halo, hidroxi, trifluorometilo, amino,
-NH(alquilo inferior) o -N(alquilo
inferior)_{2} y fenilo di- y
tri-sustituido, 1-naftilo o
2-naftilo donde dichos sustituyentes se seleccionan
entre metilo, metoxi, metiltio, halo, hidroxi y amino.
El término "heteroarilo" se refiere a
anillos insaturados de 5 ó 6 átomos que contienen uno o dos átomos
de O y/o de S y/o de uno a cuatro átomos de N con la condición de
que el número total de heteroátomos en el anillo sea de 4 o menor.
El anillo heteroarilo se une por medio de un átomo de carbono o
nitrógeno disponible. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen
2-, 3- o 4-piridilo, 4-imidazolilo,
4-tiazolilo, 2- y 3-tienilo y 2- y
3-furilo. El término heteroarilo también incluye
anillos bicíclicos en los que el anillo de cinco o seis miembros
que contiene átomos de O, S y/o N como se ha definido anteriormente
se une a un anillo de benceno o piridilo. Los anillos bicíclicos
preferidos son 2- y 3-indolilo y 4- y
5-quinolinilo. El anillo de heteroarilo mono o
bicíclico también puede estar sustituido adicionalmente en un átomo
de carbono disponible mediante un grupo alquilo inferior, halo,
hidroxi, bencilo o ciclohexilmetilo. También, si el anillo mono o
bicíclico tiene un átomo de N disponible, tal átomo N también puede
estar sustituido por un grupo protector de N tal como
2,4-dinitrofenilo, alquilo
inferior, bencilo o
benzhidrilo.
Los términos "halógeno" o "halo" se
refieren a cloro, bromo, flúor y yodo.
El término "sal(es)" se refiere a
sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas
y/o orgánicas. Los compuestos bipolares (sales internas o inerte)
se incluyen dentro del término "sal(es)" tal como se usa
en este documento, como sales amónicas cuaternarias tales como
sales de alquilamonio. Se prefieren las sales farmacéuticamente
aceptables no tóxicas, aunque pueden ser útiles otras sales, por
ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que pueden
emplearse durante la preparación.
Las sales de adición de ácidos ejemplares
incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato,
bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato,
canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato,
pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato,
pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y
undecanoato.
Los ejemplos de sales básicas incluyen sales
amónicas, sales de metales alcalinos tales como sales sódica, de
litio y potásica, sales de metales alcalinotérreos tales como sales
de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas tales como
aminas (por ejemplo, diciclohexilamina, alquilaminas tales como
t-butilamina y t-amilamina, alquilaminas sustituidas,
aril-alquilaminas tales como bencilamina,
dialquilaminas, dialquilaminas sustituidas tales como
N-metilglucamina (especialmente,
N-metil-D-glucamina), trialquilaminas, y
trialquilaminas sustituidas), y sales con aminoácidos tales como
arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen
nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de
alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de
metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo
sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de
cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo,
laurilo, miristilo y estearilo), haluros de
aril-alquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y
fenetilo), y otros.
También se contemplan en este documento los
profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El
término "profármaco", como se emplea en este documento, se
refiere a un compuesto que, tras la administración a un sujeto,
experimenta la conversión química mediante procesos metabólicos o
químicos, produciendo un compuesto de fórmula I o II, o una sal y/o
solvato del mismo. Véase H. Bundgaard, "Drugs of the Future",
16 (5), 443-458 (1991); y H. Bundgaard (Ed),
"Design of Prodrugs" 1985 Elsevier (Amsterdam), ambas
referencias incorporadas en este documento como referencia. Los
solvatos de los compuestos de las fórmulas I y II son
preferiblemente hidratos.
Todos los estereoisómeros de los presentes
compuestos están incluidos dentro del alcance de esta invención.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención
pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros
isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o
con el resto de los isómeros, u otros seleccionado. Los centros
quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o
R como se ha definido por las Recomendaciones de la IUPAC de
1974.
En Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter
(1994), volumen 4, No. 15, págs 1795-1800 se
describe el efecto de la substitución y la estereoquímica sobre la
benzazepinona basada en mercaptoacetilos usados como inhibidores
duales de metaloproteasa.
Los compuestos de fórmula I de la presente
invención pueden prepararse como se ilustra en el siguiente Esquema
de Reacción 1.
Esquema de reacción
1
Preparación de compuestos de fórmula
I
En la etapa A del Esquema de Reacción 1, el
compuesto de partida i se pone en contacto con un agente de apertura
del anillo, produciendo la azepinona insaturada ii, preferiblemente
en un disolvente tal como cloruro de metileno. Los ejemplos de
agentes de apertura del anillo incluyen el uso de un ácido de Lewis
(tal como SnCl_{4}) y una base de Lewis (tal como trietilamina o
trimetilaluminio). El agente de apertura del anillo es
preferiblemente yoduro de trimetilsililo seguido de una base de
amina terciaria. El compuesto de partida de fórmula i puede
prepararse como se ha descrito en, o de forma análoga, la Solicitud
de Patente Europea No. 599,444, incorporada en este documento como
referencia, o como se describe en, o de forma análoga, los Ejemplos
mostrados a continuación. Como se usa en este documento,
"PG-N-" se refiere a un átomo de nitrógeno
protegido. Los ejemplos de grupos PG-N- incluyen
aquellos en los que el nitrógeno se protege por un grupo protector
monovalente (especialmente, donde PG-N- es
benciloxicarbonil-NH- o
terc-butoxicarbonil-NH-), o,
preferiblemente, aquellos en los que el nitrógeno se protege por un
grupo protector divalente formando, junto con el nitrógeno, un
anillo (especialmente, donde PG-N- es
ftalimido).
En la etapa B, la azepinona insaturada ii se
esterifica, por ejemplo, mediante procedimientos conocidos para la
esterificación de un grupo de ácido carboxílico, para formar el
éster de azepinona iii. Un procedimiento ejemplar para la
preparación de un éster de azepinona iii comprende poner en contacto
la azepinona insaturada ii con diazometano etéreo en metanol, o con
yoduro de metilo y una base en un disolvente, para proporcionar el
éster metílico. Como se usa en este documento, R* se refiere a un
grupo R como se ha definido anteriormente, diferente de hidrógeno,
o a cualquier grupo protector de ácido adecuado, tal como metilo,
etilo, t-butilo o bencilo.
El grupo protector del grupo
PG-N- del éster de azepinona iii se retira en la
etapa C, para proporcionar la aminoazepinona iv. El procedimiento
empleado puede ser, por ejemplo, cualquier procedimiento conocido
adecuado para la retirada del grupo protector presente, en
particular, por ejemplo, tratamiento con monohidrato de hidrazina
(en un disolvente tal como metanol) cuando PG-N- es
ftalimido; tratamiento con yodotrimetilsilano cuando
PG-N- es benciloxicarbonil-NH-; o
tratamiento con ácido clorhídrico en dioxano u otro ácido fuerte tal
como yoduro de trimetilsililo cuando PG-N- es
t-butoxicarbonil-NH-.
En la etapa D, la aminoazepinona iv se acopla con
el compuesto va, A'-L, donde L es un grupo saliente
y A' es un grupo A como se ha descrito en este documento o un grupo
A como se ha descrito en este documento en el que uno o más grupos
están protegidos, proporcionando el compuesto vi. Los grupos L
preferidos son hidroxilo, halo (por ejemplo, cloro), triflato
(-OSO_{2}CF_{3}) o tolilsulfonoxi; los grupos A' preferidos son
15 (especialmente, donde R^{7} es
R^{8}-C(O)-, y L es hidroxilo),
R^{6}-O-C(O)-(CH_{2})
16 (especialmente, donde R^{6} es diferente de
hidrógeno, y L es hidroxilo), 17 (especialmente,
donde R^{6} es diferente de hidrógeno, y L es halo), o
18 (especialmente, donde R^{6} es diferente de
hidrógeno, y L es triflato).
Como alternativa, para preparar un compuesto vi
en el que A es R^{6}O_{2}C-CH(R^{5})-,
la aminoazepina iv puede ponerse en contacto con un compuesto vb,
R^{6}O_{2}C-C(O)-R^{5},
en condiciones reductoras.
La etapa D se realiza preferiblemente en un
disolvente orgánico tal como cloruro de metileno. El acoplamiento
anterior se realiza preferiblemente en presencia de un agente de
acoplamiento, por ejemplo,
1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida,
diciclohexilcarbodiimida, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(especialmente, en presencia de una amina terciaria) o
carbonildiimidazol donde el grupo saliente L es un grupo hidroxilo
que forma parte de un resto de ácido carboxílico. Cuando
A'-L contiene un grupo de ácido carboxílico, éste
puede convertirse en una forma activada antes del acoplamiento, tal
como en un cloruro ácido, anhídrido mixto, anhídrido simétrico,
éster activado, etc.
Los compuestos de fórmula va pueden prepararse
mediante procedimientos descritos en la bibliografía. Véase, por
ejemplo, Ondetti y col. Patentes de Estados Unidos Nos. 4.105.776 y
4.339.600, Haslanger y col., Patente de Estados Unidos No.
4.801.609, Delaney y col., Patente de Estados Unidos No. 4.722.810,
Solicitud de Patente Europea No. 629.627 etc. que describen
procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula
R^{8}-C(O)-S-(CH_{2})
19 que pueden usarse en la preparación de compuestos
de las fórmulas I y II en las que A es
R^{8}-C(O)-S-(CH)
20 . Véase, por ejemplo, Warshawsky y col.,
Solicitudes de Patente Europeas Nos. 534.396 y 534.492 que
describen procedimientos para la preparación de compuestos de
fórmula
R^{6}-O-C(O)-S-(CH_{2})
21 que pueden usarse en la preparación de compuestos
de las fórmulas I y II en las que A es 22 . Véase, por
ejemplo, Karanewsky y col., Patentes de Estados Unidos Nos.
4.432.971 y 4.432.972 y Karanewsky Patente de estados Unidos No.
4.460.579 que describen procedimientos para la preparación de
fosforocloridatos de fórmula 23 que pueden usarse en
la preparación de compuestos de las fórmulas I y II en las que A es
24 Véase, por ejemplo, Attwood, M. R., Hassall, C.
H., Krohn, A., Lawton, G., Redshaw, S., J. Chem. Soc. Perkin
I, pá g 1011 (1986) que describen procedimientos para la
preparación de compuestos de fórmula
R^{6}-O-C(O)-CH(R^{5})-(triflato)
que pueden usarse en la preparación de compuestos de las fórmulas I
y II en las que A es
R^{6}-O-C(O)-CH(R^{5})-.
Los ácidos y ceto ésteres de fórmula vb se
describen en la bibliografía. Véase, por ejemplo, Ruyle, Patente de
Estados Unidos No. 4.584.294 y Parsons y col., Patente de Estados
Unidos 4.873.235.
Un compuesto de fórmula vi en la que A' no es un
grupo A puede convertirse en un compuesto de fórmula I en la etapa
E(1) mediante la retirada del/ de los grupo(s)
protector(es) de A', así como por procedimientos conocidos.
Opcionalmente, un grupo A puede convertirse en un grupo A diferente
en la etapa E(1). Por ejemplo:
un grupo de fórmula vi que tiene un grupo A que
contiene, como R^{7}, el grupo
R^{8}-C(O)- (por ejemplo,
acetil-S- o benzoil-S-) puede
ponerse en contacto con un hidróxido de metales alcalinos tal como
hidróxido sódico metanólico seguido del contacto con un ácido
acuoso tal como HCl o KHSO_{4}, para producir el correspondiente
compuesto en el que R^{7} es hidrógeno;
un compuesto de fórmula vi en el que R^{7} es
hidrógeno puede acilarse con un haluro de acilo de fórmula
R^{8}-C(O)-halo, donde halo
es F, Cl o Br, o acilarse con un anhídrido de fórmula
R^{8}-C(O)-O-C(O)-R^{8},
para dar el correspondiente compuesto en el que R^{7} es
R^{8}-C(O);
un compuesto de fórmula vi en el que R^{7} es
R^{12}-S- y R^{12} es alquilo, alquilo
sustituido, cicloalquil-(CH_{2})_{p}-,
aril-(CH_{2})_{p}, aril-(CH_{2})_{p}
sustituido o heteroaril-(CH_{2})_{p} puede prepararse
haciendo reaccionar el correspondiente compuesto en el que R^{7}
es hidrógeno con un compuesto sulfonilo de fórmula
H_{3}C-SO_{2}-S-R^{12}
en un disolvente alcohólico acuoso. Los compuestos de fórmula
H_{3}C-SO_{2}-S-R^{12}
son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos (véase, por ejemplo, Smith y col.,
Biochemistry, 14, págs 766-771 (1975));
un compuesto de fórmula vi en el que R^{7} es
HS- puede prepararse haciendo reaccionar el correspondiente
compuesto en el que R^{7} es hidrógeno con
H_{3}C-SO_{2}-S-C(fenilo)_{3}
o
H_{3}C-SO_{2}-S-Si(alquilo)_{3},
seguido de la retirada del grupo de trifenilmetilo o
trialquilsililo en condiciones ácidas;
los disulfuros simétricos pueden prepararse
mediante oxidación directa de un compuesto de fórmula vi en el que
R^{7} es hidrógeno con yodo de acuerdo con procedimientos
conocidos (véase, por ejemplo, Ondetti y col., Patente De Estados
Unidos No. 4.105.776);
un compuesto de fórmula vi en el que A es
25 y R^{6} es diferente de hidrógeno puede
hidrogenarse, para producir el correspondiente compuesto en el que
R^{6} es hidrógeno; y
un compuesto en el que R o R^{6} es
-CH(R^{8})-O-C(O)-R^{9}
o 26 puede prepararse tratando el correspondiente
compuesto en el que R o R^{6} es hidrógeno con un compuesto
L-CH(R^{8})-O-C(O)-R^{9}
o
27 en el que L es un grupo saliente como se
ha definido anteriormente tal como cloro, bromo o tolilsulfoniloxi.
Cuando se desea un solo grupo R o R^{6} los otros grupos que
experimentan reacción se protegen adecuadamente.
En la etapa E(2), cuando se desea un
compuesto de fórmula I en el que R es hidrógeno, el grupo éster del
compuesto vi puede hidrolizarse mediante procedimientos conocidos,
produciendo un grupo de ácido carboxílico, tal como por contacto
con un hidróxido de metales alcalinos tal como hidróxido sódico
metanólico, seguido del contacto con un ácido acuoso tal como HCl o
KHSO_{4}, cuando R* es alquilo, o por hidrogenación cuando R* es
bencilo. Los ésteres diferentes que tienen el grupo
-C(O)-O-R, donde R no es
hidrógeno, pueden prepararse, por ejemplo, por esterificación del
grupo de ácido carboxílico formado en la etapa E(2) mediante
procedimientos conocidos, produciendo un compuesto que tiene el
grupo deseado R.
Las dos etapas E(1) o E(2) pueden
preceder al resto, o estas etapas pueden realizarse de forma
simultánea, de forma que cuando los mismos reactivos que
proporcionan desprotección también proporcionan hidrólisis. De esta
forma, un compuesto que contiene un grupo carboxilo en lugar del
grupo -C(O)-O-R*,
correspondiente por otro lado a la fórmula vi, puede emplearse de
forma apropiada en lugar del compuesto de fórmula vi en la etapa
E(1) como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula II de la presente
invención pueden prepararse siguiendo el Esquema de Reacción 2.
Esquema de reacción
2
Preparación de compuestos de fórmula
II
El Esquema de Reacción 2 describe cuatro
Procedimientos (a, b, c y d) para la preparación de compuestos de
fórmula II.
El Procedimiento a ilustra la preparación de
compuestos de fórmula II en los que R^{3} y R^{4} son halo (halo
se cita mediante "X" en este documento), especialmente, cloro
o bromo. En este procedimiento, se pone en contacto un compuesto de
fórmula iii (preparado en el Esquema de Reacción 1), en la etapa F,
con un anillo de ciclopropilo formando un agente tal como
fenil(trihalometil)mercurio (es decir,
Ph(CX_{3})Hg), para producir la dihaloazepinona
vii. La dihaloazepinona vii obtenida puede modificarse mediante el
uso de las etapas C, D y E descritas en el Esquema de Reacción 1
anterior, para obtener un compuesto de fórmula II en el que
R^{3}=R^{4}=X.
En el Procedimiento b, puede reducirse
parcialmente una dihaloazepinona vii como se muestra en la etapa G
para formar una monohaloazepinona viii. La reducción parcial se
realiza preferiblemente mediante el uso de una combinación de
hidruro de tributilestaño (es decir,
(n-Bu)_{3}SnH) o tristrimetilsililsilano
(es decir, (TMS)_{3}SiH) y
2,2'-azobisisobutironitrilo (es decir, AIBN),
seguido de la inactivación para minimizar o eliminar los productos
de reducción completa. La monohaloazepinona viii obtenida puede
modificarse mediante el uso de las etapas C, D y E descritas en el
Esquema de Reacción 1 anterior para formar un compuesto de fórmula
II en el que uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro es
halo. Como alternativa, la dihaloazepinona vii, o la
monohaloazepinona viii, puede reducirse completamente para formar la
azepinona ix como se muestra en la etapa H, seguido del uso de las
etapas C, D y E como se describe en el Esquema de Reacción 1
anterior para obtener un compuesto de fórmula II en el que ambos
R^{3} y R^{4} son hidrógeno. La reducción completa se realiza
preferiblemente mediante el uso de una combinación de
(n-Bu)_{3}SnH o (TMS)_{3}SiH y
AIBN, y dejando que la reacción avance suficientemente, produciendo
los compuestos reducidos completamente. Más preferiblemente, en la
etapa G o en la etapa H, se emplean
(n-Bu)_{3}SnH y (TMS)_{3}SiH en
combinación con AIBN.
El Procedimiento c ilustra la preparación de
compuestos de fórmula II en la que R^{3} y R^{4} pueden ser
alquilo o arilo. La dihaloazepinona vii o monohaloazepinona viii se
pone en contacto, en la Etapa I, con un compuesto organometálico x
que es R^{3}(R^{4})Met. En el compuesto x, R^{3}
y R^{4} son grupos alquilo o arilo y "Met" es un metal tal
como cobre (los compuestos x preferidos son los organocupratos). El
compuesto xi obtenido puede modificarse mediante el uso de las
etapas C, D y E descritas en el Esquema de Reacción 1 anterior,
obteniendo un compuesto de fórmula II. Los compuestos de fórmula x
pueden prepararse mediante procedimientos tales como los descritos
en Lipshutz: Lipshutz, B. H. y col., "Organocopper Reagents:
Substitutions, Conjugate Additions, Carbo/Metallocuprations, and
Other Reactions" in Organic Reactions, Volumen 41, págs
135-590, J. Wiley y Sons (1992).
El Procedimiento d ilustra otra ruta para la
preparación de compuestos de fórmula II, en el que, en la etapa J,
un éster de azepinona iii se pone en contacto con un carbeno o
equivalente de carbeno, esto es, un reactivo que proporciona la
entidad: CR^{3}(R^{4}) en la que R^{3} y R^{4}pueden
ser hidrógeno, alquilo, arilo o -C(O)-OR
donde R es como se ha definido anteriormente. Los carbenos o
equivalentes de carbeno ejemplares incluyen CH_{2}N_{2},
CH_{2}I_{2}, R^{3}-CHI_{2},
N_{2}CHCOR^{3}, N_{2}(CO_{2}R^{3})_{2},
R^{3}-CO-R^{4},
Br_{2}CF_{2}, aril-CCl_{3},
(CH_{3})_{3}Si-CH_{2}-CO-CH_{2}-O-C(O)-CH_{3}
y Cl(F)_{2}CCO_{2}Na. El compuesto xi obtenido
puede convertirse en un compuesto de fórmula II mediante el uso de
las etapas C, D y E como se ha descrito en el Esquema de Reacción 1
anterior.
Los compuestos de las fórmulas I y II pueden
contener centros asimétricos. Aunque que se prefiere la forma
ópticamente pura de estos compuestos, todas las formas
estereoisoméricas están dentro del alcance de esta invención. Los
procesos descritos anteriormente pueden utilizarse como materiales
de partida, y pueden prepararse como productos, compuestos en
cualquier forma estereoisomérica tales como compuestos ópticamente
puros, racematos, enantiómeros o diastereómeros. Si se desea,
cuando se preparan compuestos diastereoméricos, éstos pueden
separarse, por ejemplo, mediante procedimientos cromatográficos
convencionales o cristalización fraccionada; cuando se preparan
racematos, éstos pueden separarse, por ejemplo, mediante
procedimientos convencionales tales como formación de sal con un
reactivo ópticamente activo y separación de los diastereómeros
formados, o mediante cromatografía en columna quiral.
Las sales adecuadas, especialmente las sales
farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse o prepararse mediante
los procedimientos descritos en este documento. Las sales
preferidas para este propósito son las sales básicas,
especialmente, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio
y potasio, de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y
de magnesio, sales derivadas de aminoácidos tales como arginina,
lisina, etc. y sales derivadas de aminas tales como alquilaminas,
por ejemplo t-butilamina, t-amilamina, etc.,
alquilaminas sustituidas, aril-alquilaminas, por
ejemplo, bencilamina, dialquilaminas, dialquilaminas sustituidas,
por ejemplo N-metilglucamina, trialquilaminas,
trialquilaminas sustituidas, y sales de amonio cuaternario. Estas
sales pueden obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar la forma
ácida del compuesto con una base suministrando el ión deseado en un
medio orgánico en el que precipita la sal, o en u medio acuoso y
después liofilizando.
Los compuestos preferidos de esta invención son
aquellos que tienen una o más (más preferiblemente, todas) de las
siguientes definiciones de sustituyentes preferidos:
A es 38
cada uno de R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno, alquilo o
aril-(CH_{2})_{p}-;
R es hidrógeno o alquilo inferior;
cada uno de R^{3} y R^{4} son hidrógeno, halo
o alquilo inferior;
uno de R^{5a} y R^{5b} es hidrógeno y el otro
es alquilo, alquilo sustituido o aril-alquileno tal
como bencilo;
R^{7} es hidrógeno o
R^{8}-C(O)- donde R^{8} es alquilo
inferior;
p es cero o un número entero de 1 a 4; y
r es cero o uno.
Los compuestos particularmente preferidos son los
siguientes:
éster metílico del ácido
[\alphaS-(\alphaR*,2R*,3R*)]-3-[[2-(acetiltio)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-\alpha-metil-2-oxo-1H-azepina-1-acético;
ácido
[\alphaS-(\alphaR*,2R*,3R*)]-2,3,4,5-tetrahidro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-\alpha-metil-2-oxo-1H-aze-
pina-1-acético;
pina-1-acético;
éster metílico del ácido
[S-(R*,R*)]-3-[[2-(acetiltio)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-aze-
pina-1-acético;
pina-1-acético;
ácido
[S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahidro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-2-oxo-1H-azepina-1-acético;
éster metílico del ácido
[\alphaS-(\alphaR*,2R*,3R*)]-3-[[2-(acetiltio)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1H-azepina-1-acético;
ácido
[\alphaS-(\alphaR*,2R*,3R*)]-2,3,4,5-tetrahidro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-
1H-azepina-1-acético;
1H-azepina-1-acético;
éster metílico del ácido
[1R-[1\alpha,4\beta(S*),7\alpha]]-4-[[2-(acetiltio)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-3-oxo-2-azabiciclo[5,1,
0]octano-2-acético;
0]octano-2-acético;
éster metílico del ácido
[1S-[1\alpha,4\alpha(R*),7\alpha]]-4-[[2-(acetiltio)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-3-oxo-2-azabiciclo[5,1,
0]octano-2-acético;
0]octano-2-acético;
ácido
[1R-[1\alpha,4\beta(S*),7\alpha]]-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-3-oxo-2-azabiciclo[5,1,0]octano-2-acético;
y
ácido
[1S-[1\alpha,4\alpha(R*),7\alpha]]-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-3-oxo-2-azabiciclo[5,1,0]octano-2-acético.
Los compuestos de las fórmulas I y II en los que
A es 39 o
40 y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores duales
que poseen la capacidad de inhibir la enzima convertidora de
angiotensina (ACE) y la endopeptidasa neutra (NEP). Los compuestos
de las fórmulas I y II en los que A es 41 o
42 y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, son inhibidores selectivos que poseen la capacidad de
inhibir la enzima convertidora de angiotensina.
De esta forma, los compuestos de las fórmulas I y
II y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el
tratamiento de afecciones fisiológicas en las que son útiles los
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Tales
afecciones incluyen estados de enfermedad caracterizados por
anormalidades en la presión sanguínea, presión intraocular y en los
niveles de renina, incluyendo enfermedades cardiovasculares
(particularmente, hipertensión e insuficiencia congestiva
cardiaca), glaucoma y enfermedades renales (particularmente,
insuficiencia renal, nefropatía diabética e insuficiencia renal
después del tratamiento con ciclosporina u otros inmunosupresores).
Se ha informado de otras afecciones en las que los inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina son útiles, incluyendo
cirrosis hepática, inhibición de la progresión de la
ateroesclerosis, prevención o tratamiento de hipersensibilidad o
retinopatía diabética, mejora de insuficiencia miocárdica durante o
después de un infarto de miocardio, y prevención de la restenosis
tras la angioplastia.
Los inhibidores duales también son útiles en el
tratamiento de afecciones fisiológicas en las que son útiles los
inhibidores de endopeptidasa neutra. Tales afecciones también
incluyen enfermedades cardiovasculares (particularmente
hipertensión), hiperaldoesteronemia, enfermedades renales, glaucoma,
así como el alivio del dolor agudo o
crónico.
crónico.
De esta forma, los compuestos de las fórmulas I y
II y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles, por
ejemplo, en la reducción de la presión sanguínea, y los inhibidores
duales son adicionalmente útiles para este propósito debido a sus
propiedades de diuresis y natriuresis. Los inhibidores duales son
particularmente útiles en el tratamiento dela insuficiencia cardiaca
congestiva.
Los compuestos de las fórmulas I y II y las sales
farmacéuticamente aceptables pueden administrarse para los efectos
mencionados anteriormente, en cantidades similares tales como las
empleadas previamente para otros inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina. Por ejemplo, los compuestos de
fórmulas I y II pueden administrarse a un paciente mamífero tal
como un hombre en cantidades de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día,
preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por
kg de peso corporal por día. Los compuestos de fórmulas I y II y
sus sales farmacéuticamente aceptables se administran
preferiblemente mediante la administración oral, pero también
pueden emplearse vías parenterales tales como vías de
administración subcutáneas, intramusculares e intravenosas así como
vías tópicas. La dosis diaria puede administrarse de una sola vez o
puede dividirse, por ejemplo, en de dos a cuatro dosis
administradas a lo largo del día.
Los inhibidores de fórmulas I y II y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden administrarse en combinación con
otras clases de compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo,
en combinación con un péptido vasoactivo tal como ANF
99-126, un diurético, un bloqueante de los canales
de calcio, un activador de los canales de potasio, un agente
reductor de colesterol, un bloqueante \beta, etc.
Los inhibidores de fórmulas I y II, sus sales
farmacéuticamente aceptables, y otros ingredientes farmacéuticamente
aceptables pueden formularse como composiciones farmacéuticas para
los usos descritos anteriormente. Los ejemplos de composiciones
para la administración oral incluyen comprimidos, cápsulas y
elixires; los ejemplos de composiciones para la administración
parenteral incluyen soluciones y suspensiones estériles. Los
ejemplos de composiciones para el tratamiento del glaucoma también
incluyen composiciones tópicas tales como soluciones, pomadas e
insertos sólidas como se describe en la Patente de Estados Unidos
No. 4.442.089. Por ejemplo, de 10 a 500 mg de ingrediente activo
pueden componerse con un vehículo, soporte, excipiente,
aglutinante, conservante, estabilizador, aromatizante, etc.
fisiológicamente aceptable, en una forma de dosificación unitaria
como se indica por la práctica farmacéutica aceptada.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para
ilustrar la invención, y no se pretende limitar el alcance de las
presentes reivindicaciones. A menos que se indique otra cosa, la
cromatografía de capa fina (TLC) se realiza sobre gel de sílice. A
menos que se indique otra cosa, las abreviaturas usadas en los
siguientes Ejemplos tienen el significado que se muestra a
continuación.
Ac = acetilo
(CH_{3}-C(O)-)
AIBN =
2,2'-azobisisobutironitrilo
reactivo BOP = hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(n-Bu)_{3}SnH = hidruro
de tributilestaño
DCHA = diciclohexilamina
DiPEA = N,N-diisopropiletilamina
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EDAC =
1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida
Et = etilo
Et_{2}O = éter etílico
EtOAc = acetato de etilo
HOAc = ácido acético
HOBT = hidroxibenzotriazol
p.f. = punto de fusión
Me = metilo
MeOH = metanol
PMA = ácido fosfomolíbdico
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoroacético
TMSI = yoduro de trimetilsililo
(TMS)_{3}SiH =
tristrimetilsililsilano
Se trató una solución de
(+)-L-\varepsilon-hidroxinorleucina (1,030
g, 7,0 mmol):
preparada mediante el procedimiento de Bodanszky,
M. y col., J. Med. Chem., 21,
1030-1035 (1978) y Na_{2}CO_{3} (745 mg, 7,0
mmol) en H_{2}O (12 ml) con N-carbetoxiftalimida (1,495 g,
7,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La solución se filtró, se enfrió a 0ºC y se acidificó con
HCl 6 N, proporcionando un precipitado blanco. El sólido se recogió
por filtración y se secó al vacío a 80ºC durante 1 hora, dando el
compuesto del título de esta etapa en forma de un ácido puro (1,297
g,
67%).
P.f. = 162-163ºC
[\alpha]_{D} = -35,7ºC (c = 1,3,
MeOH); lit. [\alpha]_{D} = -36,3ºC (c = 2, MeOH).
A una solución de la sal clorhidrato del éster
etílico de L-alanina (1,865 g, 12,1 mmol) en DMF (27 ml) se
le añadió 4-metilmorfolina (1,70 ml, 1,56 g, 15,5
mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos,
la solución se trató con el ácido del título de la etapa (A) (2,512
g, 9,06 mmol) y HOBT (1,258 g, 9,3 mmol), se enfrió a 0ºC y
posteriormente se trató con EDAC (2,091 g, 10,9 mmol). La mezcla
resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente
durante 1,5 horas. La solución se repartió entre EtOAc y H_{2}O y
el extracto orgánico se lavó sucesivamente con HCl 0,5 N, H_{2}O,
NaHCO_{3} saturado al 50% y salmuera, después se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se destiló, dando el compuesto del
título de esta etapa, esencialmente puro (3,111 g, 91%), en forma
de una espuma oleosa blanca.
TLC R_{f} 0,23 (1:1 de
acetona-hexano)
Se trató gota a gota una solución a -78ºC de
cloruro de oxalilo (930 \mul, 1,35 g, 10,7 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) con una solución de DMSO (1,50 ml, 1,65 g,
21,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml). Después de 10 minutos, se
añadió una solución del alcohol del título de la etapa (B) (3,088 g,
8,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Después de 15 minutos más,
la mezcla se trató con TEA (6,8 ml), se agitó a -78ºC durante 5
minutos y después se dejó calentar a 0ºC. La suspensión blanca
resultante se inactivó con H_{2}O y se extrajo con
EtOAc/Et_{2}O. El extracto orgánico se lavó con HCl 1 N y
salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
destiló. El residuo se cromatografió de forma ultrarrápida
(SiO_{2} Merck, 1:1 de acetona:hexanos), proporcionando el
aldehído del título de esta etapa (2,860 g, 93%) en forma de un
aceite casi incoloro.
TLC R_{f} 0,32 (1:1 de acetona:hexanos)
Se calentó a reflujo una mezcla del aldehído del
título de la etapa (C) (2,845 g, 7,6 mmol) y ácido trifluoroacético
(22 ml) en CHCl_{3} (85 ml) durante 48 horas y después se agitó
durante 19 horas más a temperatura ambiente. Los extractos
volátiles se retiraron por evaporación rotatoria y el residuo se
disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2} y se trituró con
EtOAc/Et_{2}O, proporcionando un sólido naranja (1,48 g). El
sólido se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, dando el biciclo
del título de esta etapa puro (985 mg, 39%) en forma de cristales
blancos. Las dos aguas madres se concentraron, se destilaron y se
sometieron a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2} Merck, acetona
al 15% en CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones deseadas puras se
destilaron y el residuo se recristalizó en
CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O, dando más producto (689 mg, 28%). El
rendimiento total del producto fue del 67%.
P.f. = 250-251ºC
TLC R_{f} 0,33 (1:1 de acetona:hexanos)
[\alpha]_{D} = +103,1ºC (c = 0,36,
CHCl_{3})
Se trató una solución del compuesto del título de
la etapa (D) (600 mg, 1,83 mmol) en diclorometano seco (9,0 ml) con
yoduro de trimetilsililo (0,65 ml, 2,5 equiv.) y se agitó a
temperatura ambiente durante 5,0 horas. La solución se trató con
DiPEA (1,85 ml, 10,6 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante
1,0 horas y después se diluyó con EtOAc (55 ml). La solución
orgánica se lavó con HCl 1,0 N que contenía un poco de NaHCO_{3}
y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con más HCl 1,0 N que contenía un
poco de NaHSO_{3} y H_{2}O y después se extrajeron con
NaHCO_{3} saturado (3 x 22 ml). Los extractos de bicarbonato
combinados se acidificaron con HCl al 10% (44 ml), se extrajeron
con EtOAc (2 x 90 ml) y las soluciones orgánicas se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se
evaporaron a sequedad y se secaron al vacío.
La mezcla del producto bruto se cromatografió
sobre una columna de gel de sílice (Merck), eluyendo la columna con
EtOAc y EtOAc:HOAc (100:1). Las fracciones deseadas se combinaron,
se evaporaron a sequedad, se evaporaron en tolueno (2 x 50 ml), se
destilaron a sequedad y se secaron al vacío, dando el compuesto del
título de esta etapa (432 mg, 71,9%) en forma de un sólido blanco
con datos espectrales de ^{1}H RMN y ^{13}C RMN coherentes.
TLC: R_{f} 0,70 (gel de sílice; 95:5 de
EtOAc:HOAc; UV)
P.f. = 167-169ºC
Se enfrió una solución del compuesto del título
de la etapa (E) (394 mg, 1,2 mmol) en metanol seco (5,0 ml) a 0ºC
(baño de hielo-sal), se trató con exceso de
CH_{2}N_{2} en Et_{2}O (20 ml) y se agitó a 0ºC durante 10
minutos en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se
inactivó con HOAc (0,3 ml), se evaporó a sequedad, se evaporó una
vez en tolueno y se secó al vacío. El producto bruto se trituró con
Et_{2}O:hexano (1:5-30 ml), se filtró y se secó
al vacío, dando el compuesto del título de esta etapa en forma de
una espuma blanca (412,2 mg, rendimiento bruto del 100%) con datos
espectrales ^{1}H RMN y ^{13}C RMN consistente.
TLC: R_{f} 0,67 (gel de sílice, 4:1 de
EtOAc:Hexano; UV)
Se trató una solución del compuesto del título de
la etapa (F) (382 mg, 1,12 mmol) en CH_{3}OH (15 ml) con
NH_{2}NH_{2}\cdotH_{2}O (0,11 ml, 2,1 equiv.) y se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas en una atmósfera de argón. La
mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O (56 ml) y se filtró,
lavando los sólidos bien con Et_{2}O (4 x 10 ml). El filtrado
transparente se evaporó a sequedad y los sólidos formados se
trituraron con CH_{2}Cl_{2} (90 ml) y se filtraron, lavando los
sólidos bien con CH_{2}Cl_{2} (4 x 10 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4} anhidro), se filtraron, se evaporaron a sequedad y
se secaron al vacío, dando el compuesto del título de esta etapa en
forma de un jarabe (250 mg, rendimiento bruto del 100%) con datos
espectrales de ^{1}H RMN y ^{13}C RMN coherentes.
TLC: R_{f} = 0,10 (gel de sílice; 8:1:1 de
EtOAc:MeOH:HOAc; UV, PMA).
Se suspendió la sal DCHA del ácido
(S)-2-acetiltio-3-fenilpropiónico
(535 mg, 1,35 mmol, 1,2 equiv.) en acetato de etilo (45 ml), se
lavó con KHSO_{4} al 5% (5 x 6,5 ml) y salmuera, se secó
(MgSO_{4} anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y se secó al
vacío.
\newpage
El ácido libre obtenido se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml), se enfrió a 0ºC (baño de
hielo-sal) y se trató secuencialmente con una
solución del compuesto del título de la etapa (G) (250 mg, 1,12
mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5,0 ml), TEA (0,15 ml, 1,08 mmol) y
reactivo BOP (494 mg, 1,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 1,0 horas y a temperatura ambiente durante 2,5 horas en
una atmósfera de argón, se destiló a sequedad y el jarabe residual
se disolvió de nuevo en EtOAc (45 ml). La solución se lavó con HCl
0,5 N, H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4} anhidro), se
filtró, se evaporó a sequedad y se secó al vacío. El producto bruto
se cromatografió sobre una columna de gel de sílice (Merck),
eluyendo la columna con EtOAc:Hexano (1:3), dando el compuesto del
título de este Ejemplo en forma de un jarabe (384 mg, 81,9%) con
datos espectrales de ^{1}H RMN y ^{13}C 4MN coherentes.
TLC: R_{f} 0,53 (gel de sílice; 1:1 de
EtOAc:Hexano; UV, PMA).
Se purgó una solución del compuesto del título de
la etapa (H) del Ejemplo 1 (384 mg, 0,92 mmol) en CH_{3}OH (7,0
ml) con argón durante 30 minutos y se trató gota a gota con una
solución de NaOH 1,0 N (3,68 ml, 4,0 equiv., purgada previamente
con argón durante 30 minutos), manteniendo el burbujeo de argón
durante toda la adición y duración de la reacción. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 horas y
después se llevó a pH 2,0 con KHSO_{4} al 5%. La mezcla se
extrajo con EtOAc (2 x 45 ml) y los extractos orgánicos combinados
se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4} anhidro), se
filtraron, se evaporaron a sequedad y se secaron al vacío. El
jarabe obtenido se evaporó en CH_{2}Cl_{2}:hexano (1:5; 20 ml) y
hexano (3 x 20 ml), dando una espuma sólida que se trituró con
CH_{2}Cl_{2}:hexano (1:5; 18 ml), hexano (20 ml) y pentano (20
ml), agitando con pentano durante 2 horas. El secado al vacío dio
el compuesto del título de este Ejemplo en forma de una espuma
sólida (284 mg, 59,0%) con datos de ^{1}H RMN, IR, MS y analíticos
coherentes.
TLC: R_{f} 0,68 (gel de sílice; 95:5 de
EtOAc:HOAc; UV).
[\alpha]_{D} = -281,3ºC (c
0,60, CH_{3}OH)
MS, (M + H)^{+} = 363
HPLC: K' = 6,17 (UV 220 nm) para el pico a 14,34
minutos (isómero S al 99,2%); YMS S-3 ODS
(C-18) 6 x 150 mm; 60% (H_{2}O al 10%-MeOH al
90%-H_{3}PO_{4} al 0,2%)/40% (H_{2}O al 90%-MeOH al
10%-H_{3}PO_{4} al 0,2%), isocrático; caudal 1,5 ml/min.
Análisis para C_{18}H_{21}N_{2}O_{4}S\cdot0,28H_{2}O
(Peso molar efectivo = 367,564):
| Calculado: | C, 58,82; H, 6,19; N, 7,62; S, 8,72 |
| Encontrado: | C, 58,82; H, 5,93; N, 7,35; S, 8,80 |
Se trató una suspensión de la sal clorhidrato del
éster etílico de glicina (2,718 g, 19,5 mmol) en DMF (36 ml) con
4-metilmorfolina (2,60 ml, 2,39 mg, 23,6 mmol) y se
agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, la mezcla
se trató con el ácido del título del Ejemplo 1, etapa (A) (4,500 g,
16,2 mmol) y HOBT (2,225 g, 16,5 mmol), se enfrió a 0ºC y después
se trató con EDAC (3,438 g, 17,9 mmol). Después de agitar a 0ºC
durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla
se repartió entre EtOAc y HCl 0,5 N y posteriormente se extrajo
tres veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron
sucesivamente con H_{2}O, NaHCO_{3} saturado y salmuera, después
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se destilaron, dando
el compuesto de esta etapa (5,770 g, 98%) en forma de un aceite
incoloro. El material fue homogéneo por TLC.
TLC R_{f} 0,34 (EtOAc)
Se trató gota a gota una solución a -78ºC de
cloruro de oxalilo (1,67 ml, 2,43 g, 19,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(50 ml) con una solución de DMSO seco (2,70 ml, 2,97 g, 38,0 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Después de 15 minutos, se añadió una
solución del alcohol del título de la etapa (A) (5,770 g, 15,9 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Después de 15 minutos más, la mezcla
se trató con TEA (10,0 ml), se agitó a -78ºC durante 5 minutos y
después se dejó calentar a 0ºC. La mezcla resultante se lavó con
HCl 1 N y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
se destiló. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2} Merck, 80:20 de EtOAc:hexanos), dando el aldehído del
título de esta etapa puro (5,170 g, 90%) en forma de un aceite
incoloro.
TLC R_{f} 0,50 (EtOAc)
Se calentó a reflujo una solución del aldehído
del título de la etapa (B) (5,160 g, 14,3 mmol) en TFA (40 ml) y
CHCl_{3} (160 ml) en una atmósfera de argón durante 42 horas. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con
NaHCO_{3} acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron
a través de un lecho corto de gel de sílice, lavando con 1:1 de
EtOAc:CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se destiló, dando un residuo
sólido. El residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2} y se trituró con
Et_{2}O, dando el compuesto del título de esta etapa (3,437 g,
76%) en forma de un sólido blanco. El análisis por RMN indicó que
el compuesto se aisló con una pureza diastereomérica del 97%. El
análisis por RMN (COSY y nOe) también indicó la estereoquímica como
se muestra.
P.f. = 234-240ºC
TLC R_{f} 0,51 (1:1 de acetona:hexano)
Se trató una solución del compuesto preparado en
la etapa (C) (1,409 g, 4,48 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml)
con TMSI (1,6 ml, 11,2 mmol, 2,5 equiv.) y se agitó a temperatura
ambiente durante 4,5 horas en una atmósfera de argón. La mezcla se
trató con DiPEA (4,5 ml), se agitó durante 50 minutos más y después
se repartió entre EtOAc y HCl 1,0 N que contenía una pequeña
cantidad de bisulfito sódico. Los lavados acuosos se extrajeron de
nuevo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con
H_{2}O y se extrajeron con NaHCO_{3} saturado (2 x). Los
extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4} anhidro), se filtraron, se evaporaron a sequedad
y se secaron al vacío, dando el compuesto del título de esta etapa
en forma de cristales. La trituración del producto con éter dio dos
extracciones del compuesto del título de esta etapa (total = 1,306
g, 93%).
TLC: R_{f} 0,43 (gel de sílice; 95:5 de
EtOAc:HOAc; UV, PMA).
P.f. = 197-198ºC
Se enfrió una suspensión del compuesto del título
de la etapa (D) (400 mg, 1,27 mmol) en metanol (8,0 ml) a 0ºC (baño
de hielo-sal), se trató con exceso de diazometano
etéreo y se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura
ambiente durante 1,0 horas. La TLC de la mezcla indicó que la
reacción se había completado. La mezcla de reacción se inactivó con
HOAc glacial, se evaporó a sequedad y se evaporó dos veces en
tolueno (25 ml). El precipitado obtenido se trituró con Et_{2}O
(2 x 5,0 ml), dando el compuesto del título de esta etapa en forma
de un sólido blanco (350 mg, 84%) con datos espectrales de ^{1}H
RMN y ^{13}C RMN coherentes.
TLC: R_{f} 0,68 (gel de sílice; 4:1 de
EtOAc:Hexano; UV).
P.f. = 148-150ºC
Se trató una solución del compuesto del título de
la etapa (E) (100 mg, 0,30 mmol) en metanol (4,0 ml) con
NH_{2}NH_{2}\cdotH_{2}O (30 \mul, 2,1 equiv.) durante 24
horas, se diluyó con Et_{2}O (15 ml) y se filtró, lavando los
sólidos con Et_{2}O (10 ml). El filtrado transparente se evaporó a
sequedad y el sólido se trituró con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). La
suspensión resultante se filtró una vez más, lavando el sólido con
CH_{2}Cl_{2} (10 ml). El filtrado se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4} anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y se
secó al vacío, dando el compuesto del título de esta etapa en forma
de un jarabe (48,1 mg, 87%) con datos espectrales de ^{1}H RMN y
^{13}C RMN.
TLC: R_{f} 0,27 (gel de sílice; 8:1:1
EtOAc:MeOH:HOAc; PMA, Ninhidrina).
Se suspendió la sal DCHA del ácido
(S)-2-acetiltio-3-fenilpropiónico
(502 mg, 1,27 mmol) en acetato de etilo (40 ml), se lavó con
KHSO_{4} al 5% (5 x 6,0 ml) y salmuera (6,0 ml), se secó
(MgSO_{4} anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y se secó al
vacío.
El ácido libre obtenido se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} seco (9,0 ml), se enfrió a 0ºC (baño de
hielo-sal) y se trató secuencialmente con una
solución del compuesto del título de la etapa (F) (190 mg, 1,03
mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (3,0 ml), TEA (0,14 ml, 1,15 mmol) y
reactivo BOP (462 mg, 1,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 1,0 horas y a temperatura ambiente durante 2,5 horas en
una atmósfera de argón y después se destiló a sequedad. El jarabe
residual se disolvió en EtOAc (40 ml), se lavó con HCl 0,5 N,
H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se
evaporó a sequedad y se secó al vacío. La mezcla del producto bruto
se cromatografió sobre una columna de gel de sílice (Merck),
eluyendo la columna con mezclas de EtOAc:Hexano (1:3; 1:2), dando
el compuesto del título de este Ejemplo en forma de un jarabe (291,4
mg, 70%) con datos espectrales de ^{1}H RMN y ^{13}C RMN
coherentes.
TLC: R_{f} 0,43 (gel de sílice; 1:1 de
EtOAc:Hexano; UV).
Se purgó una solución del compuesto del título de
la etapa (G) del Ejemplo 3 (291 mg, 0,72 mmol) en metanol (5,0 ml)
con argón durante 30 minutos, se enfrió a 0ºC (baño de
hielo-sal) y después se trató con NaOH 1,0 N (2,9
ml, 4 equiv.; purgado previamente con argón durante 30 minutos),
manteniendo el burbujeo de argón durante la adición y la duración
de la reacción. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1,0
horas, se llevó a pH 2,0 con KHSO_{4} al 5%, se calentó a
temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4} anhidro), se filtraron, se evaporaron a sequedad
y se secaron al vacío. El jarabe obtenido se evaporó varias veces
en hexano hasta que se obtuvo una espuma sólida. Este sólido se
trituró con CH_{2}Cl_{2}:Hexano (1:1-50 ml),
hexano (50 ml) y pentano (50 ml), agitando con pentano durante 4,0
horas, y después se secó al vacío, dando el compuesto del título de
este Ejemplo en forma de una espuma sólida (232,4 mg, 92,8%) con
datos de IR, MS y espectrales de ^{1}H RMN y ^{13}C RMN
coherentes.
TLC: R_{f} 0,52 (gel de sílice; 95:5 de
EtOAc:HOAc; UV)
[\alpha]_{D} = -216,4ºC (c
0,68, CH_{3}OH)
MS, (M + H)^{+} = 349
HPLC: K' = 1,92 (UV 220 nm) para el pico a 5,846
minutos (isómero S al 97,3%); YMS S-3 ODS
(C-18) 6 x 150 mm; 60% (H_{2}O al 10%-MeOH al
90%-H_{3}PO_{4} al 0,2%)/40% (H_{2}O al 90%-MeOH al
10%-H_{3}PO_{4} al 0,2%), isocrático.
Análisis para
C_{17}H_{20}N_{2}O_{4}S:
| Calculado: | C, 58,60; H, 5,79; N, 8,04; S, 9,20 |
| Encontrado: | C, 58,52; H, 5,88; N, 7,87; S, 8,97 |
Se trató una solución de la sal clorhidrato del
éster metílico de L-valina (5,74 g, 34,3 mmol) en
dimetilformamida seca (76 ml) con 4-metilmorfolina
(4,8 ml, 43,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una
atmósfera de argón durante 5 minutos. Después, la mezcla se trató
con HOBT\cdotH_{2}O (3,56 g, 26,4 mmol) y el compuesto del
título del Ejemplo 1, etapa (A) (7,1 g, 25,6 mmol), se enfrió a 0ºC
(baño de hielo-sal) y después se trató con EDAC
(5,92 g, 30,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
1,0 horas y a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se
repartió entre EtOAc (500 ml) y H_{2}O (200 ml). La fase acuosa
se extrajo de nuevo con EtOAc (250 ml) y los extractos orgánicos
combinados se lavaron secuencialmente con H_{2}O (5 x 100 ml),
HCl 0,5 N (80 ml) y salmuera (80 ml). La solución se secó
(Na_{2}SO_{4} anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y se
secó al vacío, dando el compuesto del título de esta etapa en forma
de una espuma blanca (10,14 g, 98,7%) con datos espectrales de
^{1}H RMN y ^{13}C RMN coherentes.
TLC: R_{f} 0,53 (gel de sílice; 1:1 de
Acetona:Hexano; UV).
[\alpha]_{D} = +42,3ºC (c 0,53,
CHCl_{3})
Se enfrió una solución de cloruro de oxalilo
(2,83 ml, 32,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (90 ml) a -78ºC (baño
de hielo seco-acetona), se trató con una solución
de DMSO (4,56 ml, 64,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (4,56 ml) y
se agitó a -78ºC durante 10 minutos. Después, la mezcla se trató con
una solución del compuesto del título de la etapa (A) (10,0 g, 24,9
mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (45 ml), se agitó durante 10
minutos, después se trató con TEA (20,7 ml, 0,15 mol), se agitó
durante 5 minutos más y se calentó a 0ºC. La mezcla se inactivó con
H_{2}O (50 ml) y se extrajo con EtOAc:Et_{2}O
(17:3-2 x 200 ml). La emulsión blanquecina se lavó
con HCl 1,0 N (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4} anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y se
secó al vacío. El producto bruto se cromatografió sobre una columna
de gel de sílice (Merck), eluyendo la columna con acetona:hexano,
dando el compuesto del título de esta etapa en forma de un jarabe
espeso (9,5 g, 95,8%) con datos espectrales de ^{1}H RMN y
^{13}C RMN coherentes.
TLC: R_{f} 0,63 (gel de sílice; 1:1 de
acetona:hexano; UV).
MS, (M + H)^{+} = 389,1726
Se trató una solución del compuesto del título de
la etapa (B) (9,5 g, 23,8 mmol) en CHCl_{3} (2,4 l) con TFA (69
ml, 0,90 mol), se calentó a reflujo en una atmósfera de argón
durante 19 días y se destiló a sequedad. El jarabe dorado oscuro se
cromatografió sobre una columna de gel de sílice (Merck), eluyendo
la columna con CH_{2}Cl_{2}:acetona, dando un sólido
blanquecino (5,74 g). El producto bruto se trituró con Et_{2}O
(30 ml) y se filtró, lavando los precipitados blancos con una
mínima cantidad de Et_{2}O (10 ml), dando el compuesto del título
de esta etapa (4,034 g) con datos espectrales de ^{1}H RMN y
^{13}C RMN coherentes.
TLC: R_{f} 0,77 (gel de sílice; 1:1 de
acetona:hexano; UV).
P.f. = 204-206ºC
MS, (M + H)^{+} = 357
[\alpha]_{D} = +93,5ºC (c 0,88,
CHCl_{3})
Análisis para C_{19}H_{20}N_{2}O_{5}:
| Calculado: | C, 64,04; H, 5,66; N, 7,86 |
| Encontrado: | C, 63,98; H, 5,61; N, 7,76 |
Se trató una solución del compuesto del título de
la etapa (C) (300 mg, 0,84 mmol) en diclorometano seco (4,0 ml) con
TMSI (0,3 ml, 2,5 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante
20 horas. La solución se trató con DiPEA (0,85 ml, 4,88 mmol), se
agitó a temperatura ambiente durante 1,0 hora y después se diluyó
con EtOAc (40 ml). La solución orgánica se lavó con HCl 1,0 N que
contenía algo de NaHSO_{3} y la fase acuosa se extrajo de nuevo
con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl
1,0 N que contenía NaHSO_{3} y H_{2}O y después se extrajeron
con NaHCO_{3} saturado (3 x 20 ml). Los extractos combinados de
bicarbonato se acidificaron con HCl al 10% (40 ml), se extrajeron
con EtOAc (2 x 60 ml) y las soluciones orgánicas se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4} anhidro), se filtraron, se
evaporaron a sequedad y se secaron al vacío.
La mezcla del producto bruto se cromatografió
sobre una columna de gel de sílice (Merck), eluyendo la columna con
EtOAc y EtOAc:HOAc (100:1). Las fracciones deseadas se combinaron,
se evaporaron a sequedad, se evaporaron en tolueno (2 x 100 ml), se
destilaron a sequedad y se secaron al vacío, dando el compuesto del
título de esta etapa (235 mg, 78,3%) en forma de una espuma blanca
con datos espectrales de ^{1}H RMN y ^{13}C RMN coherentes.
TLC: R_{f} 0,72 (gel de sílice; 95:5 de
EtOAc:HOAc; UV).
Se enfrió una solución del compuesto del título
de la etapa (D) (478 mg, 1,34 mmol) en metanol seco (5,0 ml) a 0ºC
(baño de hielo-sal), se trató con exceso de
CH_{2}N_{2} en Et_{2}O (20 ml) y se agitó a 0ºC durante 10
minutos en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se
inactivó con HOAc, se evaporó a sequedad, se evaporó una vez en
tolueno y se secó al vacío. El producto bruto se trituró con
Et_{2}O:hexano (1:5-30 ml), se filtró y se secó al
vacío, dando el compuesto del título de esta etapa en forma de un
sólido blanco (428 mg, 86,2%) con datos espectrales de ^{1}H RMN
y ^{13}C RMN coherentes.
TLC: R_{f} 0,78 (gel de sílice; 4:1 de
EtOAc:hexano; UV)
P.f. = 164-165ºC
Se trató una solución del compuesto del título de
la etapa (E) (420 mg, 1,13 mmol) en CH_{3}OH (15 ml) con
NH_{2}NH_{2}\cdotH_{2}O (0,11 ml, 2,1 equiv.) y se agitó a
temperatura ambiente durante 48 horas en una atmósfera de argón. La
mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O (50 ml) y se filtró,
lavando bien los sólidos con Et_{2}O (4 x 10 ml). El filtrado
transparente se evaporó a sequedad y los sólidos formados se
trituraron con CH_{2}Cl_{2} (90 ml) y se filtraron, lavando
bien los sólidos con CH_{2}Cl_{2} (4 x 10 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4} anhidro), se filtraron, se evaporaron a sequedad y
se secaron al vacío, dando el compuesto del título de esta etapa en
forma de un sólido de color crema (275,7 mg, rendimiento bruto del
100%) con datos espectrales de ^{1}H RMN y ^{13}C RMN
coherentes.
TLC: R_{f} 0,10 (gel de sílice; 8:1:1 de
EtOAc:MeOH:HOAc; UV, PMA).
P.f. = 75-77ºC
Se suspendió la sal DCHA del ácido
(S)-2-acetiltio-3-fenilpropiónico
(535 mg, 1,35 mmol, 1,2 equiv.) en acetato de etilo (45 ml), se
lavó con KHSO_{4} al 5% (5 x 6,5 ml) y salmuera (6,5 ml), se secó
(MgSO_{4} anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y se secó al
vacío.
El ácido libre obtenido se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml), se enfrió a 0ºC (baño de
hielo-sal) y se trató secuencialmente con una
solución del compuesto del título de la etapa (F) (275 mg, 1,13
mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (4,5 ml), TEA (0,15 ml, 1,08 mmol) y
reactivo BOP (494 mg, 1,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 1,0 hora y a temperatura ambiente durante 2,0 horas en
una atmósfera de argón, se destiló a sequedad y el jarabe residual
se disolvió de nuevo en EtOAc (45 ml). La solución se lavó con HCl
0,5 N (2 x 7,0 ml), H_{2}O (7,0 ml) y salmuera (7,0 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4} anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y se
secó al vacío. El producto bruto se cromatografió sobre una columna
de gel de sílice (Merck), eluyendo la columna con EtOAc:hexano
(1:3), dando el compuesto del título de este Ejemplo en forma de un
sólido (406 mg, 80,6%) con datos espectrales de ^{1}H RMN y
^{13}C RMN coherentes.
TLC: R_{f} 0,62 (gel de sílice; 1:1 de
EtOAc:hexano; UV, PMA).
P.f. = 80-82ºC
Se purgó una solución del compuesto del título de
la etapa (G) del Ejemplo 5 (396,5 mg, 0,89 mmol) en CH_{3}OH (6,0
ml) con argón durante 30 minutos, se enfrió a 0ºC (baño de
hielo-sal) y se trató gota a gota con una solución
de NaOH 1,0 N (3,57 ml, 4,0 equiv., purgada previamente con argón
durante 30 minutos), manteniendo el burbujeo de argón durante la
adición y la duración de la reacción. La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 1,0 hora, a temperatura ambiente durante 4,0
horas y después se llevó a pH 2,0 con KHSO_{4} al 5%. La mezcla
se extrajo con EtOAc (2 x 45 ml) y los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4} anhidro), se filtraron, se evaporaron a sequedad
y se secaron al vacío. El sólido obtenido se trituró dos veces con
EtOAc:Et_{2}O (1:3), dando el compuesto de este Ejemplo en forma
de un sólido blanco (205 mg, 59,0%) con datos de ^{1}H RMN, IR,
MS y analíticos coherentes.
TLC: R_{f} 0,82 (gel de sílice; 95:5 de
EtOAc:HOAc; UV).
P.f. = 207-209ºC
[\alpha]_{D} = -310,4ºC (c
0,53, CH_{3}OH)
MS, (M + H)^{+} = 391
HPLC: K' = 6,17 (UV 220 nm) para el pico a 14,34
minutos (isómero S al 99,2%; YMS S-3 ODS
(C-18) 6 x 150 mm; 60% (H_{2}O al 10%-MeOH al
90%-H_{3}PO_{4} al 0,2%)/40% (H_{2}O al 90%-MeOH al
10%-H_{3}PO_{4} al 0,2%), isocrático; caudal de 1,5 ml/min.
Análisis para
C_{20}H_{26}N_{2}O_{4}S\cdot0,12H_{2}O (Peso molar
efectivo = 392,714):
| Calculado: | C, 61,17; H, 6,74; N, 7,13; S, 8,16 |
| Encontrado: | C, 61,17; H, 6,78; N, 7,20; S, 8,11 |
y
Se calentó suavemente a reflujo una mezcla del
compuesto del título del Ejemplo 3, etapa (E) (3,036 g, 9,66 mmol) y
fenil-(tribromometil)mercurio (7,51 g, 14,2 mmol) en benceno
seco (150 ml) durante 24 horas, se trató con más
fenil(tribromometil)mercurio (7,51 g, 14,2 mmol) y se
calentó a reflujo durante 40 horas más en una atmósfera de argón.
La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se
filtró y el filtrado transparente se evaporó a sequedad. El sólido
residual se trituró con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml), se filtró y
el filtrado transparente se evaporó a sequedad. El jarabe obtenido
se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con HCl 1,0 N (2 x 25 ml) y
salmuera (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4} anhidro), se filtró, se
evaporó a sequedad y se secó al vacío. La mezcla del producto bruto
se cromatografió sobre una columna de gel de sílice (Merck),
eluyendo la columna con mezclas de EtOAc:hexano, dando el Isómero
(a) del compuesto del título de esta etapa en forma de un sólido
(3,08 g, 63,8%, p.f. = 145-147ºC) con datos
espectrales de ^{1}H RMN y ^{13}C RMN coherentes.
TLC: R_{f} 0,47 (gel de sílice; 6:4 de
EtOAc:hexano; UV, I_{2}).
El Isómero (b) del compuesto del título de esta
etapa (450 mg), que aún contenía restos del Isómero (a), también se
aisló, llevando el rendimiento total de los dos isómeros al
73,1%.
TLC: R_{f} 0,43 (gel de sílice; 6:4 de
EtOAc:hexano; UV, I_{2}).
P.f. = 167-168ºC
Se purgó una solución del Isómero (a) del
compuesto del título de la etapa (A) (1,0 g, 2,1 mmol) en tolueno
seco (50 ml) con argón durante 30 minutos y después se trató con
(TMS)_{3}SiH (1,85 ml, 3 equiv.) y AIBN catalítico. La
mezcla se agitó a 55ºC (baño de aceite) en una atmósfera de argón
durante 1,5 horas y se trató con
(n-Bu)_{3}SnH (1,61 ml, 3 equiv.) y AIBN
catalítico. El calentamiento continuó durante los siguientes cuatro
días con la adición intermitente de AIBN catalítico (a las 4, 16,
20, 24 y 48 horas). La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con
CHCl_{3} (90 ml), se agitó y se filtró, lavando los sólidos con
CHCl_{3} (3 x 45 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con NaHCO_{3} saturado (45 ml), Na_{2}S_{2}C_{3} al
5% (45 ml) y H_{2}O (3 x 45 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}
anhidro), se filtraron, se evaporaron a sequedad y se secaron al
vacío.
La mezcla del producto bruto se cromatografió
sobre una columna de gel de sílice (Merck), eluyendo la columna con
CH_{2}Cl_{2} seguido de H_{2}Cl_{2}:EtOAc (85:15). El
producto bruto (600 mg, 56,6%) obtenido se trituró con hexano (3 x
20 ml) para retirar trazas de
(n-Bu)_{3}SnH, se combinó con la
extracción anterior del producto limpio (226 mg) y se cromatografió
de nuevo sobre una columna de gel de sílice (Merck). La elución con
EtOAc:hexano (1:2) dio el compuesto del título de esta etapa en
forma de un sólido blanco (506 mg, 0.f. =
193-195ºC) con datos espectrales de ^{1}H RMN y
^{13}C RMN coherentes.
TLC: R_{f} 0,37 (gel de sílice; 1:1 de
EtOAc:hexano; UV).
Se trató una solución del compuesto del título de
la etapa (B) (300 mg, 0,88 mmol) en CH_{3}OH (12 ml) con
NH_{2}NH_{2}\cdotH_{2}O (0,10 ml, 2,2 equiv.) y se agitó a
temperatura ambiente durante 48 horas en una atmósfera de argón. La
mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O (45 ml) y se filtró a
través de una unidad millipore, lavando los sólidos con Et_{2}O
(30 ml). El filtrado se destiló a sequedad, se trituró con
CH_{2}Cl_{2} (70 ml) y se filtró de nuevo. El filtrado y los
lavados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}
anhidro), se filtraron, se evaporaron a sequedad y se secaron al
vacío, dando el compuesto del título de esta etapa en forma de un
jarabe (178,5 mg, 95,6%) con datos espectrales de ^{1}H RMN y
^{13}C RMN coherentes.
TLC: R_{f} 0,28 (gel de sílice; 10:1 de
EtOAc:MeOH; UV).
Se suspendió la sal DCHA del ácido
(S)-2-acetiltio-3-fenilpropiónico
(398 mg, 0,98 mmol, 1,2 equiv.) en acetato de etilo (34 ml), se
lavó con KHSO_{4} al 5% (5 x 5,0 ml) y salmuera (5,0 ml), se secó
(MgSO_{4} anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y se secó al
vacío.
El ácido libre obtenido se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} seco (7,0 ml), se enfrió a 0ºC (baño de
hielo-sal) y se trató secuencialmente con una
solución del compuesto del título de la etapa (C) (178,5 mg, 0,84
mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5,0 ml), TEA (0,12 ml, 0,91 mmol) y
reactivo BOP (410 mg, 0,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 1,0 horas y a temperatura ambiente durante 2,0 horas en
una atmósfera de argón, y después se destiló a sequedad. El jarabe
residual se disolvió de nuevo en EtOAc (35 ml), se lavó con HCl 0,5
N, H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4} anhidro), se
filtró, se evaporó a sequedad y se secó al vacío. El producto bruto
se cromatografió sobre una columna de gel de sílice (Merck),
eluyendo la columna con mezclas de EtOAc:hexano (1:3; 1:1), dando
el Isómero (7a) del compuesto del título de este Ejemplo en forma
de un jarabe (307,6 mg, 87,5%) con datos espectrales ^{1}H RMN y
^{13}C RMN coherentes.
TLC: R_{f} 0,30 (gel de sílice; 1:1 de
EtOAc:hexano; UV).
Realizando las etapas (B) a (D) de este Ejemplo,
usando el Isómero (b) del compuesto del título de la etapa (A) en
lugar del Isómero (a), se proporciona el Isómero (7b) del compuesto
del título de este Ejemplo.
y
Se purgó una solución del compuesto del título de
la etapa (D) del Ejemplo 7 (307 mg, 0,73 mmol) en CH_{3}OH (5,0
ml) con argón durante 30 minutos, se enfrió a 0ºC (baño de
hielo-sal) y se trató gota a gota con una solución
de NaOH 1,0 N (2,96 ml, 4 equiv., purgada previamente con argón
durante 30 minutos), manteniendo el burbujeo de argón durante la
adición y la duración de la reacción. La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 1,0 hora y después se llevó a pH 2,0 con
KHSO_{4} al 5%. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se
extrajo con EtOAc (2 x 40 ml) y los extractos orgánicos combinados
se lavaron con salmuera (6,0 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}
anhidro), se filtraron, se evaporaron a sequedad y se secaron al
vacío. El producto bruto se trituró con CH_{2}Cl_{2}:hexano
(1:8-27 ml) y hexano (25 ml), decantando las
soluciones de sobrenadante. El precipitado obtenido se disolvió de
nuevo en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH y se evaporó,
dando el Isómero (8a) del compuesto del título de este Ejemplo en
forma de un sólido blanco (252,5 mg, 95,4%) con datos de ^{1}H
RMN, IR, MS y analíticos coherentes.
TLC: R_{f} 0,55 (gel de sílice; 95:5 de
EtOAc:HOAc; UV).
P.f. = 211-213ºC
[\alpha]_{D} = -16,6ºC (c 0,85,
CH_{3}OH)
MS, (M - H)^{-} = 361
HPLC: K' = 4,89 (UV 220 nm) para el pico a 12,56
minutos (isómero S al 100%); YMC S-3
ODS-A 6 x 150 mm; 47% (H_{2}O al 10%-MeOH al
90%-H_{3}PO_{4} al 0,2%)/53% (H_{2}O al 90%-MeOH al
10%-H_{3}PO_{4} al 0,2%), isocrático.
Análisis para
C_{18}H_{22}N_{2}O_{4}S:
| Calculado: | C, 59,65; H, 6,12; N, 7,73; S, 8,85 |
| Encontrado: | C, 59,23; H, 6,09; N, 7,67; S, 8,78 |
Realizando el procedimiento mencionado
anteriormente de este Ejemplo, usando el compuesto del título de la
etapa (E) del Ejemplo 7 en lugar del compuesto del título de la
etapa (D) del Ejemplo 7, se proporciona el Isómero (8b) del
compuesto del título de este Ejemplo.
Se preparan 1000 comprimidos que contienen cada
uno los siguientes ingredientes:
| Compuesto del Ejemplo 1 | 100 mg |
| Almidón de maíz | 100 mg |
| Gelatina | 20 mg |
| Avicel (celulosa microcristalina) | 50 mg |
| Estearato de Magnesio | 5 mg |
| \upbar{275 mg} |
a partir de cantidades a granel suficientes
mezclando el producto del título del Ejemplo 1 y harina de maíz con
una solución acuosa de la gelatina. La mezcla se seca y se tritura
hasta un polvo fino. Después, se mezclan el Avicel y el estearato
de magnesio con granulación. La mezcla después se comprime en una
prensa de comprimidos, formando 1000 comprimidos que contienen cada
uno 100 mg del ingrediente activo.
De una forma similar, pueden prepararse
comprimidos que contengan cada uno 100 mg de cualquiera de los
productos de los Ejemplos 2 a 8.
Pueden emplearse procedimientos similares para
formar comprimidos o cápsulas que contengan de 10 mg a 500 mg de
ingrediente activo.
Claims (22)
1. Un compuesto de la siguiente fórmula I o II, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en las
que:
A es
cada uno de R y R^{6} es independientemente
hidrógeno, alquilo, alquilo donde uno o más hidrógenos han sido
reemplazados por un hidroxi, amino, ciano, halo, trifluorometilo,
-NH(alquilo C_{1}-C_{4}),
-N(alquilo C_{1}- C_{4})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4} o un grupo carboxi,
aril-(CH_{2})_{p}-, aril-(CH_{2})_{p}-
sustituido que tiene un sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, trifluorometilo,
amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o
-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, o 2
ó 3 sustituyentes, seleccionados entre metilo, metoxi, metiltio,
halo, hidroxi y amino, heteroaril-
(CH_{2})_{p}-,
-CH(R^{8})-O-C(O)-R^{9},
o 81
cada uno de R^{1} y R^{2} es
independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo donde uno o más
hidrógenos han sido reemplazados por un hidroxi, amino, ciano,
halo, trifluorometilo, -NH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4} o un grupo carboxi,
aril-(CH_{2})_{p}-, aril-(CH_{2})_{p}-
sustituido que tiene un sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, trifluorometilo,
amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o
-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, o 2
ó 3 sustituyentes, seleccionados entre metilo, metoxi, metiltio,
halo, hidroxi y amino, heteroaril-(CH_{2})_{p}-, o
R^{1} y R^{2} pueden formar, junto con el carbono al que están
unidos, un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, donde dicho
anillo está opcionalmente sustituido con alquilo o por arilo que
está condensado o unido mediante un único enlace a dicho
anillo;
cada uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno,
alquilo, arilo, halo, o -C(O)-OR, donde R es
como se ha definido anteriormente;
cada uno de R^{5}, R^{5a} y R^{5b} es
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
alquilo donde uno o más hidrógenos han sido reemplazados por un
hidroxi, amino, ciano, halo, trifluorometilo, -NH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), lquiltio
C_{1}-C_{4} o un grupo carboxi, alquenilo, en el
que el hidrógeno ha sido reemplazado por hidrógeno, amino, halo,
trifluorometil, ciano, -NH, alquilo
C_{1}-C_{4}, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2} alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, o un grupo carboxilo, arilo, tiene
un sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, trifluorometilo,
amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o
-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, o 2
ó 3 sustituyentes, seleccionados entre metilo, metoxi, metiltio,
halo, hidroxi y amino, heteroarilo,
cicloalquil-alquileno-,
aril-alquileno-, aril-alquileno- que
tiene un sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, trifluorometilo,
amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o
-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
o
2 ó 3 sustituyentes, seleccionados entre metilo,
metoxi, metiltio, halo, hidroxi y amino, y
heteroaril-alquileno-, o R^{5a} y R^{5b} pueden
formar, junto con el carbono al que están unidos, un anillo
carbocíclico de 3 a 7 miembros, donde dicho anillo está
opcionalmente sustituido con alquilo, o por arilo que está
condensado o unido mediante un único enlace a dicho anillo;
R^{7} es hidrógeno,
R^{8}-C(O)- o
R^{12}-S;
R^{8} es hidrógeno, alquilo, alquilo donde uno
o más hidrógenos han sido reemplazados por un hidroxi, amino,
ciano, halo, trifluorometilo, -NH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4} o un grupo carboxi,
cicloalquil-(CH_{2})_{p}-,
aril-(CH_{2})_{p}-, aril-(CH_{2})_{p}- que
tiene un sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, trifluorometilo,
amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o
-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, o 2
ó 3 sustituyentes, seleccionados entre metilo, metoxi, metiltio,
halo, hidroxi y amino o heteroaril-(CH_{2})_{p}-;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, alcoxi o
arilo;
R^{10} es alquilo o
aril-(CH_{2})_{p}-;
R^{11} es alquilo, alquilo donde uno o más
hidrógenos han sido reemplazados por un hidroxi, amino, ciano,
halo, trifluorometilo, -NH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4} o un grupo carboxi,
cicloalquil-(CH_{2})_{p}-,
aril-(CH_{2})_{p}-, aril-(CH_{2})_{p}- que
tiene un sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, trifluorometilo,
amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o
-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, o 2
ó 3 sustituyentes, seleccionados entre metilo, metoxi, metiltio,
halo, hidroxi y amino o heteroaril-(CH_{2})_{p}-;
R^{12} es hidrógeno, alquilo, alquilo donde uno
o más hidrógenos han sido reemplazados por un hidroxi, amino,
ciano, halo, trifluorometilo, -NH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4} o un grupo carboxi,
cicloalquil-(CH_{2})_{p}-,
aril-(CH_{2})_{p}-, aril-(CH_{2})_{p}- que
tiene un sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, trifluorometilo,
amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), o
-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, o 2
ó 3 sustituyentes, seleccionados entre metilo, metoxi, metiltio,
halo, hidroxi y amino o heteroaril-(CH_{2})_{p}-, o
-S-R^{12} completa un disulfuro simétrico en el
que R^{12} es
cuando dicho compuesto es un compuesto de fórmula
I,
o
cuando dicho compuesto es un compuesto de fórmula
II;
p es cero o un número entero de 1 a 6;
q es cero o un número entero de 1 a 3; y
r es cero o uno,
donde el término "alquilo" se refiere a
radicales de cadena lineal o ramifica que tienen de uno a siete
átomos de carbono, el término "alquileno" se refiere a una
cadena alquilo divalente lineal o ramificada que tiene de uno a
siete átomos de carbono, el término "alquenilo" se refiere a
radicales de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 7 átomos
de carbono y que tienen uno o dos dobles enlaces, el término
"cicloalquilo" se refiere a anillos saturados de 3 a 7 átomos
de carbono, el término "arilo" se refiere a fenilo,
1-naftilo y 2-naftilo y el término
"heteroarilo" se refiere a anillos insaturados de 5 ó 6 átomos
que contienen uno o dos átomos de O y/o S y/o de uno a cuatro
átomos de N, con la condición de que el número total de heteroátomos
en el anillo sea de 4 o menor.
2. Un compuesto de fórmula 1, en la que
A es 84 cada uno de R^{1} y
R^{2} es independientemente hidrógeno, alquilo o
aril-(CH_{2})_{p}-;
R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
cada uno de R^{3} y R^{4} es
independientemente hidrógeno, halo o alquilo
C_{1}-C_{4};
uno de R^{5a} y R^{5b} es hidrógeno y el otro
es alquilo, alquilo en el que uno o más hidrógenos han sido
reemplazados por un hidroxi, amino, ciano, halo, trifluorometilo,
-NH(alquilo C_{1}-C_{4}),
-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4} o un grupo carboxi, o
aril-alquileno;
R^{7} es hidrógeno o
R^{8}-C(O)-, donde R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{4};
p es cero o un número entero de 1 a 4; y
r es cero o uno, donde alilo y alquileno son como
se han definido en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en la que
dicho compuesto es un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:
éster metílico del ácido
[\alphaS-(\alphaR*,2R*,3R*)]-3-[[2-(acetiltio)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-\alpha-metil-2-oxo-1H-azepina-1-acético;
ácido
[\alphaS-(\alphaR*,2R*,3R*)]-2,3,4,5-tetrahidro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-\alpha-metil-2-oxo-1H-aze-
pina-1-acético;
pina-1-acético;
éster metílico del ácido
[S-(R*,R*)]-3-[[2-(acetiltio)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-aze-
pina-1-acético;
pina-1-acético;
ácido
[S-(R*,R*)]-2,3,4,5-tetrahidro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-2-oxo-1H-azepina-1-acético;
éster metílico del ácido
[\alphaS-(\alphaR*,2R*,3R*)]-3-[[2-(acetiltio)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1H-azepina-1-acético;
ácido
[\alphaS-(\alphaR*,2R*,3R*)]-2,3,4,5-tetrahidro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-\alpha-(1-metiletil)-2-oxo-
1H-azepina-1-acético; y
1H-azepina-1-acético; y
sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto es un compuesto de fórmula II o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que
dicho compuesto se selecciona entre el grupo constituido por:
éster metílico del ácido
[1R-[1\alpha,4\beta(S*),7\alpha]]-4-[[2-(acetiltio)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-3-oxo-2-azabiciclo[5,1,
0]octano-2-acético;
0]octano-2-acético;
éster metílico del ácido
[1S-[1\alpha,4\alpha(R*),7\alpha]]-4-[[2-(acetiltio)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-3-oxo-2-azabiciclo[5,1,
0]octano-2-acético;
0]octano-2-acético;
ácido
[1R-[1\alpha,4\beta(S*),7\alpha]]-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-3-oxo-2-azabiciclo[5,1,0]octano-2-acético;
y
\newpage
ácido
[1S-[1\alpha,4\alpha(R*),7\alpha]]-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-3-oxo-2-azabiciclo[5,1,0]octano-2-acético;
y
sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la reivindicación 3, que comprende las etapas de:
(a) poner en contacto un compuesto de la
siguiente fórmula i:
con un agente de apertura de anillo para formar
un compuesto de la siguiente fórmula
ii:
en la que R^{1} y R^{2} son como se han
definido en la reivindicación 1, y PG-N- se refiere
a un átomo de nitrógeno
protegido;
(b) esterificar dicho compuesto de fórmula ii
para formar un compuesto de la siguiente fórmula iii:
en la que R* se refiere a un grupo R como se ha
definido en la reivindicación 1, distinto de hidrógeno, o un grupo
protector de ácido distinto de
R;
(c) desproteger el grupo PG-N- de
dicho compuesto de fórmula iii para formar el siguiente compuesto
iv que lleva un grupo amino en la posición correspondiente:
(d) poner en contacto dicho compuesto de fórmula
iv con un compuesto de la siguiente fórmula va:
A'-L
(va)
\newpage
en la que A' es un grupo A como se ha definido en
la reivindicación 1 o es un grupo A como se ha definido en la
reivindicación 1 con uno o más grupos protegidos, y L es un grupo
saliente; o
poner en contacto dicho compuesto que tiene un
grupo amino con un compuesto de la siguiente fórmula vb en
condiciones de reducción:
en la que R^{5} y R^{6} son como se han
definido en la reivindicación
1,
para formar el siguiente compuesto de fórmula
vi:
con la condición de que, cuando el compuesto de
fórmula vi se pone en contacto con un compuesto de fórmula vb en
condiciones de reducción, A' es 91 en dicho
compuesto vi;
y
(e) cuando A' no es un grupo A, desproteger dicho
grupo A' para formar un grupo A; convertir opcionalmente un grupo A
para formar un grupo A diferente; cuando R* no es un grupo R,
retirar el grupo éster del grupo
-C(O)-O-R* para formar un
grupo de ácido carboxílico; opcionalmente, cuando R* es un grupo R,
retirar el grupo éster del grupo
-C(O)-O-R* para formar un
grupo de ácido carboxílico; y/o opcionalmente, convertir los grupos
de ácido carboxílico mencionados anteriormente en grupos éster
-C(O)-O-R.
8. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la reivindicación 5, que tiene la siguiente
fórmula:
en la que A, R^{1}, R^{2} y R son como se han
definido en la reivindicación 1 y X es halo; que comprende las
etapas
de:
(a) poner en contacto un compuesto de la
siguiente fórmula iii:
en la que -PG-N- se refiere a un
átomo de nitrógeno protegido, y R* se refiere a un grupo R como se
ha definido en la reivindicación 1 distinto de hidrógeno, o un
grupo protector de ácido distinto de R, con un agente formador de
anillo de ciclopropilo, para formar un compuesto de la siguiente
fórmula
vii:
(b) desproteger el grupo PG-N- de
dicho compuesto de fórmula vii para formar el siguiente compuesto
que lleva un grupo amino en la posición correspondiente:
(c) bien poner en contacto dicho compuesto que
lleva un grupo amino con un compuesto de la siguiente fórmula
va:
A'-L
(va)
en la que A' es un grupo A como se ha definido en
la reivindicación 1 o es un grupo A como se ha definido en la
reivindicación 1 con uno o más grupos protegidos, y L es un grupo
saliente; o
bien
poner en contacto dicho compuesto de fórmula iv
con un compuesto de la siguiente fórmula vb en condiciones de
reducción:
en la que R^{5} y R^{6} son como se han
definido en la reivindicación
1,
para formar el siguiente compuesto que lleva el
grupo A'-NH-:
con la condición de que, cuando el compuesto que
lleva un grupo amino se pone en contacto con un compuesto de
fórmula vb en condiciones de reducción, A' es 98 en
dicho compuesto que lleva el grupo A'-NH-;
y
(d) cuando A' no es un grupo A, desproteger dicho
grupo A' para formar un grupo A; convertir opcionalmente un grupo A
para formar un grupo A diferente; cuando R* no es un grupo R,
retirar el grupo éster del grupo
-C(O)-O-R* para formar un
grupo de ácido carboxílico; opcionalmente, cuando R* es un grupo R,
retirar el grupo éster del grupo
-C(O)-O-R* para formar un
grupo de ácido carboxílico; y/o opcionalmente, convertir los grupos
de ácido carboxílico mencionados anteriormente en grupos éster
-C(O)-O-R.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la reivindicación 5, que tiene la siguiente
fórmula:
en la que A, R^{1}, R^{2} y R son como se han
definido en la reivindicación 1 y X es halo; que comprende las
etapas
de:
(a) poner en contacto un compuesto de la
siguiente fórmula vii:
en la que -PG-N- se refiere a un
átomo de nitrógeno protegido, y R* se refiere a un grupo R como se
ha definido en la reivindicación 1 distinto de hidrógeno, o un
grupo protector de ácido distinto de R, con un agente reductor para
reducir parcialmente dicho compuesto de fórmula vii, formando de
esta forma un compuesto de la siguiente fórmula
viii:
(b) desproteger el grupo PG-N- de
dicho compuesto de fórmula viii para formar el siguiente compuesto
que lleva un grupo amino en la posición correspondiente:
(c) bien poner en contacto dicho compuesto que
lleva un grupo amino con un compuesto de la siguiente fórmula
va:
A'-L
(va)
en la que A' es un grupo A como se ha definido en
la reivindicación 1 o es un grupo A como se ha definido en la
reivindicación 1 con uno o más grupos protegidos, y L es un grupo
saliente; o
bien
poner en contacto dicho compuesto que lleva un
grupo amino con un compuesto de la siguiente fórmula vb en
condiciones de reducción:
en la que R^{5} y R^{6} son como se han
definido en la reivindicación
1,
para formar el siguiente compuesto que lleva el
grupo A'-NH-:
con la condición de que, cuando el compuesto que
lleva un grupo amino se pone en contacto con un compuesto de
fórmula vb en condiciones de reducción, A' es 105 en
dicho compuesto que lleva el grupo A'-NH-;
y
(d) cuando A' no es un grupo A, desproteger dicho
grupo A' para formar un grupo A; convertir opcionalmente un grupo A
para formar un grupo A diferente; cuando R* no es un grupo R,
retirar el grupo éster del grupo
-C(O)-O-R* para formar un
grupo de ácido carboxílico; opcionalmente, cuando R* es un grupo R,
retirar el grupo éster del grupo
-C(O)-O-R* para formar un
grupo de ácido carboxílico; y/o opcionalmente, convertir los grupos
de ácido carboxílico mencionados anteriormente en grupos éster
-C(O)-O-R.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la reivindicación 5, que tiene la siguiente
fórmula:
en la que A, R^{1}, R^{2} y R son como se han
definido en la reivindicación 1 y X es halo; que comprende las
etapas
de:
(a) poner en contacto un compuesto de la
siguiente fórmula vii o viii:
o
en la que X es halo, -PG-N- se
refiere a un átomo de nitrógeno protegido, y R* se refiere a un
grupo R como se ha definido en la reivindicación 1 distinto de
hidrógeno, o un grupo protector de ácido distinto de R, con un
agente reductor para reducir completamente dicho compuesto de
fórmula vii o viii, para formar un compuesto de la siguiente
fórmula
ix:
(b) desproteger el grupo PG-N- de
dicho compuesto de fórmula ix para formar el siguiente compuesto
que lleva un grupo amino en la posición correspondiente:
(c) bien poner en contacto dicho compuesto que
lleva un grupo amino con un compuesto de la siguiente fórmula
va:
A'-L
(va)
en la que A' es un grupo A como se ha definido en
la reivindicación 1 o es un grupo A como se ha definido en la
reivindicación 1 con uno o más grupos protegidos, y L es un grupo
saliente; o
bien
poner en contacto dicho compuesto que lleva un
grupo amino con un compuesto de la siguiente fórmula vb en
condiciones de reducción:
en la que R^{5} y R^{6} son como se han
definido en la reivindicación
1,
para formar el siguiente compuesto que lleva el
grupo A'-NH-:
con la condición de que, cuando el compuesto que
lleva un grupo amino se pone en contacto con un compuesto de
fórmula vb en condiciones de reducción, A' es 113 en
dicho compuesto que lleva el grupo A'-NH-;
y
(d) cuando A' no es un grupo A, desproteger dicho
grupo A' para formar un grupo A; convertir opcionalmente un grupo A
para formar un grupo A diferente; cuando R* no es un grupo R,
retirar el grupo éster del grupo
-C(O)-O-R* para formar un
grupo de ácido carboxílico; opcionalmente, cuando R* es un grupo R,
retirar el grupo éster del grupo
-C(O)-O-R* para formar un
grupo de ácido carboxílico; y/o opcionalmente, convertir los grupos
de ácido carboxílico mencionados anteriormente en grupos éster
-C(O)-O-R.
11. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la reivindicación 5, que tiene la siguiente
fórmula:
en la que A, R^{1}, R^{2} y R son como se han
definido en la reivindicación 1 y R^{3} y R^{4} son
independientemente alquilo o arilo como se ha definido en la
reivindicación 1; que comprende las etapas
de:
(a) poner en contacto un compuesto de la
siguiente fórmula vii o viii:
o
en la que X es halo , PG-N- se
refiere a un átomo de nitrógeno protegido, y R* se refiere a un
grupo R como se ha definido en la reivindicación 1 distinto de
hidrógeno, o un grupo protector de ácido distinto de R, con un
agente formador de anillo de ciclopropilo, para formar un compuesto
de la siguiente fórmula
x:
(X),R^{3}(R^{4})Met
donde R^{3} y R^{4} son como se han definido
en este documento y Met es un metal, formando de esta forma un
compuesto de la siguiente fórmula
xi:
(b) desproteger el grupo PG-N- de
dicho compuesto de fórmula xi para formar el siguiente compuesto
que lleva un grupo amino en la posición correspondiente:
(c) poner en contacto dicho compuesto que lleva
un grupo amino con un compuesto de la siguiente fórmula va:
A'-L
(va)
en la que A' es un grupo A como se ha definido en
la reivindicación 1 o es un grupo A como se ha definido en la
reivindicación 1 con uno o más grupos protegidos, y L es un grupo
saliente;
o
poner en contacto dicho compuesto que lleva un
grupo amino con un compuesto de la siguiente fórmula vb en
condiciones de reducción:
en la que R^{5} y R^{6} son como se han
definido en la reivindicación
1,
para formar el siguiente compuesto que lleva el
grupo A'-NH-:
con la condición de que, cuando el compuesto que
lleva un grupo amino se pone en contacto con un compuesto de
fórmula vb en condiciones de reducción, A' es 121 en
dicho compuesto que lleva el grupo A'-NH-;
y
(d) cuando A' no es un grupo A, desproteger dicho
grupo A' para formar un grupo A; convertir opcionalmente un grupo A
para formar un grupo A diferente; cuando R* no es un grupo R,
retirar el grupo éster del grupo
-C(O)-O-R* para formar un
grupo de ácido carboxílico; opcionalmente, cuando R* es un grupo R,
retirar el grupo éster del grupo
-C(O)-O-R* para formar un
grupo de ácido carboxílico; y/o opcionalmente, convertir los grupos
de ácido carboxílico mencionados anteriormente en grupos éster
-C(O)-O-R.
12. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la reivindicación 5, que tiene la siguiente
fórmula:
en la que A, R^{1}, R^{2} y R son como se han
definido en la reivindicación 1 y R^{3} y R^{4} son
independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o -C(O)-
O-R, donde R, alquilo y arilo son como se han
definido en la reivindicación 1; que comprende las etapas
de:
(a) poner en contacto un compuesto de la
siguiente fórmula iii:
en la que -PG-N- se refiere a un
átomo de nitrógeno protegido, y R* se refiere a un grupo R como se
ha definido en la reivindicación 1 distinto de hidrógeno, o un
grupo protector de ácido distinto de R, con un carbeno o equivalente
de carbeno que proporciona la entidad: CR^{3}(R^{4}),
formando de esta forma un compuesto de la siguiente fórmula
xi:
(b) desproteger el grupo PG-N- de
dicho compuesto de fórmula xi para formar el siguiente compuesto
que lleva un grupo amino en la posición correspondiente:
(c) bien poner en contacto dicho compuesto que
lleva un grupo amino con un compuesto de la siguiente fórmula
va:
A'-L
(va)
en la que A' es un grupo A como se ha definido en
la reivindicación 1 o es un grupo A como se ha definido en la
reivindicación 1 con uno o más grupos protegidos, y L es un grupo
saliente; o
bien
\newpage
poner en contacto dicho compuesto que lleva un
grupo amino con un compuesto de la siguiente fórmula vb en
condiciones de reducción:
en la que R^{5} y R^{6} son como se han
definido en la reivindicación
1,
para formar el siguiente compuesto que lleva el
grupo A'-NH-:
con la condición de que, cuando el compuesto que
lleva un grupo amino se pone en contacto con un compuesto de
fórmula vb en condiciones de reducción, A' es 128 en
dicho compuesto que lleva el grupo A'-NH-;
y
(d) cuando A' no es un grupo A, desproteger dicho
grupo A' para formar un grupo A; convertir opcionalmente un grupo A
para formar un grupo A diferente; cuando R* no es un grupo R,
retirar el grupo éster del grupo
-C(O)-O-R* para formar un
grupo de ácido carboxílico; opcionalmente, cuando R* es un grupo R,
retirar el grupo éster del grupo
-C(O)-O-R* para formar un
grupo de ácido carboxílico; y/o opcionalmente, convertir los grupos
de ácido carboxílico mencionados anteriormente en grupos éster
-C(O)-O-R.
13. Un ácido de azepinona insaturado que tiene la
siguiente fórmula, o una sal del mismo:
en la
que
R^{1} y R^{2} son como se han definido en la
reivindicación 1, y
PG-N- se refiere a un átomo de
nitrógeno protegido.
14. Un compuesto de la reivindicación 13, en el
que dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:
sales del
mismo.
15. Un éster de azepinona que tiene una de las
siguientes fórmulas, o una sal del mismo:
en las
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se
han definido en la reivindicación 1,
PG-N- se refiere a un átomo de
nitrógeno protegido; y
R* se refiere a un grupo R como se ha definido en
la reivindicación 1, distinto de hidrógeno, o un grupo protector de
ácido distinto de R.
16. Un compuesto de la reivindicación 15, en el
que dicho compuesto se selecciona entre el grupo constituido
por:
y sales del
mismo.
17. Un éster de amino azepinona que tiene una de
las siguientes fórmulas, o una sal del mismo:
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se han definido en la reivindicación
1,
R* se refiere a un grupo disttinto de hidrógeno,
o un grupo protector de ácido distinto de R.
18. Un compuesto de la reivindicación 17, en el
que dicho compuesto se selecciona entre el grupo constituido
por:
y sales del
mismo.
19. Un éster de azepinona que tiene una de las
siguientes fórmulas, o una sal del mismo:
en la
que
A' es un grupo A como se ha definido en la
reivindicación 1, o es un grupo A en el que uno o más grupos están
protegidos;
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
como se han definido en la reivindicación 1,
R* se refiere a un grupo R como se ha definido en
la reivindicación 1 distinto de hidrógeno, o un grupo protector de
ácido distinto de R.
20. Uso de un compuesto como se define en la
reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para la inhibición de la enzima convertidora de
angiotensina.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, de
un compuesto como se define en la reivindicación 1, en el que A
es
para la preparación de una composición
farmacéutica para la inhibición de la enzima convertidora de
angiotensina y la endopeptidasa
neutra.
22. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-6, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
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