JP3947229B2 - デプシペプチドおよびこれを有効成分とする医薬 - Google Patents

デプシペプチドおよびこれを有効成分とする医薬

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Description

技術分野
本発明は、新規なデプシペプチドおよびこれを有効成分とする医薬に関する。本発明のデプシペプチドは、アポリポプロテインＥの産生促進作用を有し、神経損傷治療薬、特に痴呆症治療薬として有用であり、さらに高脂血症の治療薬としても有用である。
背景技術
老人性痴呆症の治療薬として、脳循環代謝改善薬が主として使用されているが、これらの薬物は、老人性痴呆症の原因と考えられている中枢神経系の崩壊には何ら改善作用を示さない。その結果痴呆の中核的症状というべき記憶障害や計算能力障害に対しても何ら改善作用を示さない。そこで新しいタイプの老人性痴呆症の治療薬として、神経系の修復、成長を促進し、中枢神経の崩壊を抑制する薬物が求められている。
他方、アポリポプロテインＥは、損傷し回復しつつある神経系部位で高レベルで発現することが報告されており（例えば、M.J.Igunalius et al.,Pro.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,83：1125(1986)参照）、神経系の修復に重要な役割を担うであろうことが示唆されている。
さらに最近、アポリポプロテインＥをヒトの家族性高コレステロール血症ホモ接合体のモデル動物であるWHHLウサギに静脈投与すると、血漿コレステロール濃度の著明な減少が認められることが報告され（Yamada,et.al.,Proceeding of National Academy Science USA,Vol.86,pp 665-669,1989）、また、マウス肝臓にラットアポリポプロテインＥの遺伝子を導入してアポリポプロテインＥを大量に発現させると、血漿コレステロールとトリグリセリドが顕著に低下することが報告された（Shimano,H.et.al.,Journal of Clinical Investigation,Vol.90,pp 2084-2091,1992）。
これらの報告で明らかになったように、血漿アポリポプロテインＥ濃度を上昇させることは、高脂血症、特に今までの薬剤では治療が困難だとされてきた家族性高コレステロール血症ホモ接合体の治療法として極めて有効とされている。
発明の開示
本発明は、一般式（１）
Figure 0003947229
（式中、R1は炭素数５〜20の直鎖状または有枝鎖状のアルキル基または炭素数５〜15の直鎖状または有枝鎖状のアルコキシメチル基を示し、R2は-A-B、-A-B-W、-A-B-W-Dまたは-A-B-W-D-Eを示し、R3は水酸基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、-Z、-Z-G、-Z-G-Jを示し、上記Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪはそれぞれ独立してアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、リシン、ヒドロキシリシン、アルギニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、ピペリジン−４−カルボン酸、ホモプロリン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、ノルバリン、ノルロイシン、α−ｔ−ブチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、アゼチジン−２−カルボン酸、３−（３−ピリジル）アラニン、（３−Ｎ−メチル）ピペリジルアラニン、３−（２−ナフチル）アラニン、β−シクロヘキシルアラニン、β−ｔ−ブチルアラニン、９−アントラセニルアラニン、α−メチルアラニン、２−アミノブタン酸、アスパアギン酸、アスパラギン、グルタミン酸およびグルタミンから選ばれるアミノ酸残基またはこれらアミノ酸残基のＮ−C1〜C4アルキル体を示し、上記ＷおよびＺはそれぞれ独立してアスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アラニン、セリンまたはリシンからなるアミノ酸残基を示し、上記Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＷおよびＺにおけるアミノ酸残基の遊離のアミノ基、カルボキシル基またはω−カルバミド基はおよび／またはＮ−末端アミノ基はそれらの保護基としてペプチド化学で通常用いられる保護基でそれぞれ保護されていてもよく、そして上記Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＷおよびＺにおけるアミノ酸残基がリシン、ヒドロキシリシン、グルタミン酸またはアスパラギン酸である場合は、隣接するアミノ酸とペプチド結合するアミノ基もしくはカルボキシル基はα−位でもω−位でもよい）
で示されるデプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩に関する。
さらに本発明は、前記一般式（１）を有するデプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物、アポリポプロテインＥ産生促進薬、神経損傷治療薬、痴呆症治療薬および高脂血症治療薬に関する。
本発明は、また、前記一般式（１）を有するデプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を投与することからなるアポリポプロテインＥ産生促進方法、神経損傷治療方法および痴呆症治療方法に関する。
さらに本発明は、前記一般式（１）を有するデプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を投与することからなる高脂血症治療方法に関する。
前記一般式（１）において、好ましくは、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは、それぞれ独立して、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、β−ｔ−ブチルアラニンまたはアスパラギン酸であり、そしてＷおよびＺはそれぞれ独立して、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アラニン、セリンまたはリシンである。
より好ましくは、Ａはイソロイシン、アラニンまたはアスパラギン酸、Ｂはロイシン、フェニルアラニン、β−ｔ−ブチルアラニンまたはアスパラギン酸、Ｄはバリン、フェニルアラニン、アラニンまたはアスパラギン酸、Ｅはロイシンまたはアラニン、Ｇはロイシンまたはアラニン、Ｊはロイシンまたはアラニン、Ｗはアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミンまたはセリン、Ｚはアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミンまたはリシンである。
さらに好ましくは、Ａはイソロイシンまたはアラニン、Ｂはロイシンまたはアラニン、Ｄはバリンまたはアラニン、Ｅはロイシン、アラニンまたはグルタミン酸、Ｇはロイシンまたはアラニン、Ｊはロイシンまたはアラニン、Ｗはアスパラギンまたはグルタミン酸、そしてＺはグルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはリシンである。
そして特に好ましくは、Ａはイソロイシン、Ｂはロイシン、Ｄはバリン、Ｅはロイシン、Ｇはロイシン、Ｊはロイシン、Ｗはアスパラギン酸またはグルタミン酸、そしてＺはグルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはリシンである。
前記一般式（１）において、R1は好ましくは炭素数６〜12の直鎖状のアルキル若しくはアルコキシメチル基である。
上記した本発明の式（１）を有するデプシペプチドを構成する上記アミノ酸はＬ−体またはＤ−体のいずれであってもよいが、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｊ、ＷおよびＺのアミノ酸はＬ−体が好ましく、ＢおよびＥのアミノ酸はＤ−体であるのが好ましい。アミノ酸残基における遊離のアミノ基の保護基としてはｔ−ブトキシカルボニル（以下、「Boc」という）基、ベンジルオキシカルボニル（以下、「Cbz」という）基、ｐ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル基または９−フルオレニルメトキシカルボニル（以下、「Fmoc」という）基等が、また、アミノ酸残基における遊離のカルボキシル基の保護基としてはベンジルオキシ（以下、「OBzl」という）基またはｔ−ブトキシ（以下、「OtBu」という）基等が、GlnまたはAsnのω−カルバミド基の保護基としては4,4′−ジメトキシベンズヒドリル（以下、「Mbh」という）基等が挙げられる。
上記デプシペプチドのＮ−末端アミノ酸の保護基としては、Boc基、Cbz基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基およびFmoc基などのペプチド化学で通常用いられる保護基が用いられる。
上記デプシペプチドのＣ−末端カルボキシル基の保護基としては、OBzl基、OtBu基等が用いられる。
本発明の前記一段式（１）を有するデプシペプチドは、肝臓の諸機能を備えたHep Ｇ２細胞のアポリポプロテインＥ産生を促進する作用を有する。アポリポプロテインＥは神経損傷の修復作用を有し、さらにコレステロールとトリグリセリドの血中濃度を低下させる作用を有するので、アポリポプロテインＥの産生促進作用を有する本発明のデプシペプチドは、神経損傷治療薬、特に痴呆症治療薬および高脂血症治療薬として有用である。
本発明の前記一般式（１）で示されるデプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩は、ペプチド合成において通常使用される方法で製造することができる。例えば、泉屋信夫他著「ペプチド合成の基礎と実験」丸善（株）1985年などに記載された縮合剤法、アジド法、クロリド法、酸無水物法、混酸無水物法、活性エステル法、酸化還元法、酵素法などを用いることができる。
例えば、本発明のデプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩は、一般式（２）
Figure 0003947229
（式中、R1は前述したものと同一意義を有する）を有する３−ヒドロキシカルボン酸のカルボキシル基またはヒドロキシル基を保護或いは活性化した後、これに順次所望のアミノ酸を常法により縮合させることにより製造することができる。
上記した一般式（２）の化合物のカルボキシル基の保護は、エーテル、メタノールなどの溶媒中、氷冷下ないし室温でジアゾメタンと反応させるメチルエステル化反応や、ジメチルホルムアミド（以下、「DMF」という）、ジメチルスルホキシド（以下、「DMSO」という）などのぬ溶媒中、室温〜加熱下で、塩基性物質例えばトリエチルアミンの存在下、ベンジルブロミドを反応させるベンジルエステル化などによって行うことができる。
カルボキシル基が保護された化合物のヒドロキシル基への、アミノ酸の縮合は、エーテル、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、DMF、テトラヒドロフラン（以下、「THF」という）、アセトニトリル、DMSOなどの溶媒中、氷冷下ないし室温で、好ましくはジメチルアミノピリジン（以下、「DMAP」という）のようなアシル化触媒の存在下で縮合試薬としてのN,H′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（N,N′Dicyclohexylcarbodiimide）（以下、「DCC」という）や１−エチル−３−（3′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１−Ethyl−３−（3′−dimethylaminopropyl）carbodiimide）塩酸塩、すなわち水溶性カルボジイミド（以下、「WSCI」という）を用いて行われる。
本発明のデプシペプチドの出発原料となる一般式（２）の３−ヒドロキシカルボン酸の具体例としては、３−ヒドロキシ−カプリル酸、３−ヒドロキシ−ペラルゴン酸、３−ヒドロキシ−カプリン酸、３−ヒドロキシ−ラウリン酸、３−ヒドロキシ−ミリスチン酸、３−ヒドロキシ−パルミチン酸、３−ヒドロキシ−マルガリン酸、および３−ヒドロキシ−ステアリン酸が挙げられる。
前記一般式（１）を有するデプシペプチドを製造するに際して、縮合剤法を用いる場合は、DCCまたはWSCIを用いることが好ましい。また、同時に、ラセミ化を抑制するために通常用いられる添加剤、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（N-Hydroxybenzotriazole）（以下、「HOBt」という）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド等を加えることも好ましい。
また、アジド法で用いられる主な縮合剤としては、ジフェニルリン酸アジド（以下、「DPPA」という）、ジエチルリン酸シアニド等が挙げられる。
なお、縮合反応を行う前に、通常公知の手段によって当該縮合反応に関与しないカルボキシル基、アミノ基ならびにω−カルバミド基等へ保護手段を施すことが好ましい。
この場合、保護手段に用いる保護基としては、前述の各種保護基を用いることができる。
本発明のデプシペプチドの製造工程における保護基の脱離反応は、ペプチド結合に影響を与えずに保護基を脱離できるものが必要であり、用いる保護基の種類に応じて適宜選択すればよい。
前記の各ペプチド合成に用いる溶媒としては、例えば無水または含水のクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、DMF、DMSO、ピリジン、ジオキサン、THF、ジメトキシエタン、アセトニトリルなどが挙げられ、必要に応じて２種以上の溶媒を合わせて用いてもよい。また、この縮合反応は通常の場合と同様に、約−20〜50℃の範囲で行われる。
また、ペプチド合成は、液相法および固相法のいずれによっても製造でき、更にカラム法、バッチ法のいずれを用いてもよい。
本発明のデプシペプチドが塩の形態の化合物である場合には、これを遊離の形態の化合物に変換し、またこのようにして製造された本発明のデプシペプチドが遊離の形態の化合物である場合にはこれをその薬理学的に許容される塩の形態の化合物に変換することができる。そして後者の場合においてこのデプシペプチドがカルボキシル基の存在によって酸性化合物である時には、無機塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩など、または有機塩基との塩、例えばトリエチルアミン塩などの塩を、またこのペプチド誘導体がアミノ基の存在によって塩基性化合物である時には、無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、または有機酸との塩、例えば酢酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩などの薬理学的に許容される塩を形成させうる。
本発明のデプシペプチドまたはその薬理学的に許容しうる塩は種々の投与形態の製剤とすることができる。すなわち、この製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤および溶液、エマルジョンまたは懸濁液の様な液体製剤の形態で投与することができる。また、非経口投与の場合には注射剤、坐剤の形態で投与される。
これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して製剤化することができる。
添加剤としては、例えばデンプン、白糖、果糖、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、沈降性炭酸カルシウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
本発明のデプシペプチドを液剤、注射剤として用いるときは本発明のデプシペプチドを慣用の希釈剤中に溶解または懸濁して用いることができる。希釈剤としては、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖水溶液、アルコール類、脂肪酸エステル類、グリコール類、グリセリン、動植物由来の油脂、パラフィン類などが含まれる。
また、これらの製剤は、通常の方法で製造することができる。
そして通常の臨床投与量として、成人一人当たり経口の場合１〜2000mgの範囲で用いられる。さらに好ましくは５〜1000mgの範囲で用いられる。
つぎに本発明のデプシペプチドの製造例を参考例および実施例として、また本発明のデプシペプチドのアポリポプロテインＥ産生能についての試験例と、製剤例とについてそれぞれ述べることにする。
実施例
以下に本発明化合物の合成例を参考例および実施例として述べるが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下の参考例および実施例において、デプシペプチドを構成するアミノ酸がＤ体である場合についてはその旨を特記することにし、かかる特記のない場合はアミノ酸はＬ体であるものとする。参考例および実施例における反応式はスキーム１〜40により示される。
参考例１ 中間体化合物（１）の製造
３−ヒドロキシミリスチン酸（3-Hydroxymyristic acid）5.00ｇをDMF 50mLに溶解し、トリエチルアミン（triethylamine）2.85mLと臭化ベンジル（Benzylbromide）2.43mLを室温で加えた。この反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、水で二度洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、粗生成物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝100：０〜10で溶出して、中間体化合物（１）3.69ｇを得た。
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.33-7.40(m,5H),5.16(s,2H),3.95-4.05(m,1H),2.85(d,J=4.4Hz,1H),2.56(dd,J=2.9,17Hz,1H),2.46(dd,J=9.0,17Hz,1H),1.20-1.60(m,20H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)
参考例２ 中間体化合物（２）の製造
中間体化合物（１）3.00ｇをジクロロメタン25mLに溶解し、ｔ−ブトキシカルボニル−イソロイシン（tert-Butoxycarbonyl-L-isoleucine）2.22ｇと４−ジメチルアミノピリジン（4-Dimethylaminopyridine）77mgおよびジクロロメタン25mLに溶解したDCC 2.78ｇを氷冷下で順次加えた。この反応混合物を氷冷下で１時間、室温で２時間撹拌した。析出物を濾過して除去し、濾液を順次0.5Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、粗生成物をシリカゲル（100ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝200：０〜15で溶出して、無色油状の中間体化合物（２）4.62ｇを得た。
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.30-7.39(m,5H),5.24-5.33(m,1H),5.12(s,1H),5.10(d,J=2.5Hz,1H),4.98-5.05(m,1H),4.15-4.25(m,1H),2.56-2.72(m,2H),1.75-1.90(m,1H),1.50-1.70(m,2H),1.20-1.45(m,19H),1.44(s,9H),1.10-1.20(m,1H),0.86-0.93(m,9H)
同様に以下の化合物を製造した。
中間体化合物（５）
1H-NMR(δppm,CDCl3)5.20-5.30(m,1H),4.95-5.05(m,1H),4.23(br s,1H),3.67(2s,3H),2.51-2.68(m,2H),1.70-1.90(m,1H),1.50-1.70(m,2H),1.44(s,9H),1.10-1.50(m,20H),0.85-0.95(m,9H)
中間体化合物（11）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.25-7.35(m,5H),7.10-7.15(m,4H),6.80-6.90(m,4H),6.07(s,1H),5.15-5.30(m,1H),4.95-5.10(m,2H),4.20-4.30(m,1H),4.05-4.15(m,1H),3.74-3.76(m,6H),2.15-2.55(m,4H),2.05-2.15(m,1H),1.75-1.95(m,2H),1.50-1.65(m,2H),1.45(s,9H),1.10-1.50(m,20H),0.80-0.95(m,9H)
中間体化合物（78）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(d,J=7.3Hz,2H),7.60(d,J=7.6Hz,2H),7.38-7.42(m,2H),7.29-7.33(m,2H),5.25-5.36(m,2H),4.21-4.38(m,4H),2.40-2.58(m,2H),1.86-1.92(m,1H),1.55-1.62(m,2H),1.41,1.44(2s,9H),1.23(bs,20H),0.85-0.97(m,9H)
中間体化合物（83）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.75-7.77(m,2H),7.56-7.63(m,2H),7.27-7.45(m,9H),5.73-5.78(m,1H),5.25-5.34(m,1H),5.11,5.12(2s,2H),4.22-4.58(m,4H),2.52-2.91(m,4H),1.44,1.45(2s,9H),1.16-1.69(m,20H),0.84-0.91(m,3H)
中間体化合物（98）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(d,J=7.3Hz,2H),7.60(d,J=5.9Hz,2H),7.40(t,J=7.3Hz,2H),7.27-7.37(m,7H),5.39-5.49(m,1H),5.32(d,J=8.8Hz,1H),5.12(s,2H),4.36-4.41(m,2H),4.32(dd,J=4.6,8.8Hz,1H),4.23(t,J=6.8Hz,1H),3.55(dd,J=5.1,11Hz,1H),3.49(dd,J=4.4,10Hz,1H),3.31-3.45(m,2H),2.74(d,J=6.8Hz,2H),1.88(br s,1H),1.36-1.56(m,2H),1.06-1.34(m,18H),0.88(t,J=6.8Hz,3H),0.85-0.94(m,6H)
中間体化合物（101）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(d,J=7.8Hz,2H),7.59(d,J=5.9Hz,2H),7.39(t,J=7.6Hz,2H),7.26-7.36(m,7H),5.22-5.36(m,2H),5.10(s,2H),4.34-4.42(m,2H),4.31(dd,J=4.4,8.8Hz,1H),4.22(t,J=7.1Hz,1H),2.69(dd,J=6.8,16Hz,1H),2.59(dd,J=5.6,15Hz,1H),1.89(br s,1H),1.61(br s,2H),1.05-1.48(m,30H),0.88(t,J=6.6Hz,3H),0.85-1.00(m,6H)
参考例３ 中間体化合物（３）の製造
参考例２で得られた中間体化合物（２）4.62ｇにトリフルオロ酢酸（Tri-fluoroacetic acid）９mLを加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して中間体化合物（３）3.78ｇを得た。
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.31-7.39(m,5H),5.24-5.32(m,1H),5.06-5.14(m,2H),3.02-3.29(m,1H),2.75-2.69(m,2H),1.50-1.75(m,4H),1.30-1.40(m,1H),1.10-1.30(m,20H),0.85-0.94(m,9H)
同様に以下の化合物を製造した。
中間体化合物（６）
1H-NMR(δppm,CDCl3)5.20-5.30(m,1H),3.67(2s,3H),3.33-3.34(m,1H),2.52-2.66(m,2H),1.50-1.80(m,5H),1.10-1.45(m,20H),0.85-1.00(m,9H)
中間体化合物（70）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)7.75-7.82(m,2H),7.56-7.68(m,2H),7.25-7.41(m,4H),4.40-4.78(m,2H),4.17-4.25(m,1H),3.74-4.04(m,1H),2.64-3.21(m,2H),1.91-2.15(m,1H),1.03-1.60(m,20H),0.79-0.96(m,6H),0.50-0.70(m,3H)
参考例４ 中間体化合物（４）の製造
３−ヒドロキシミリスチン酸（3-Hydroxymyristicacid）3.46ｇをエーテル50mLとメタノール10mLの混合溶液に溶解し、氷浴で冷却した。この溶液を撹拌しながらエーテルに溶解したジアゾメタン（Diazomethane）をゆっくりと溶液の色がやや黄色に変わるまで加えた。次いで、酢酸をこの溶液の色が無色に変わるまで加えた。溶媒を除き、残留物を酢酸エーテルに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して中間体化合物（４）3.66ｇを得た。
1H-NMR(δppm,CDCl3)3.95-4.05(m,1H),3.72(s,3H),2.83(d,J=3.9Hz,1H),2.52(dd,J=3.2,17Hz,1H),2.41(dd,J=9.0,17Hz,1H),1.19-1.60(m,20H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)
参考例５ 中間体化合物（７）の製造
酢酸45mLに懸濁したＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−グルタミン（N-Carbobenzoxy-L-glutamine）5.00ｇと4,4′−ジメトキシベンズヒドロール（4,4′-Dimethoxybenzhydrol）4.36ｇに濃無水硫酸0.1mLを滴下し、一夜室温で撹拌した。反応液に水150mLを加え、形成された結晶を濾取し、酢酸エチルに溶解した。この溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をTHFに溶解し、エーテルを添加して結晶を形成させた。結晶を濾取し、減圧下に乾燥して中間体化合物（７）7.92ｇを得た。
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.25-7.30(m,5H),7.10(d,J=8.3Hz,4H),6.82(d,J=8.3Hz,4H),6.81-6.83(m,1H),6.09(d,J=7.8Hz,1H),5.91(d,J=6.8Hz,1H),5.04(s,2H),4.23-4.27(m,1H),3.75(2s,6H),2.45-2.49(m,1H),2.34-2.38(m,1H),2.14-2.17(m,1H),1.96-2.05(m,1H)
参考例６ 中間体化合物（８）の製造
参考例５で得られた中間体化合物（７）17.90ｇをDMF 50mLに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（4-Dimethylaminopyridine）0.95ｇおよび第三ブチルアルコール（tert-Butylalcohol）1.70mLを加え、氷冷下で撹拌しながらWSCI 3.29ｇを加えた。この反応混合物を氷冷下で２時間、室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の留去後、粗生成物をシリカゲル50ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝200：０〜２で溶出して、生成物を得た。これをヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、減圧下に乾燥して中間体化合物（８）4.02ｇを得た。
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.28-7.37(m,5H),7.11-7.17(m,4H),6.84(dd,J=2.4,8.8Hz,4H),6.58(d,J=8.3Hz,1H),6.14(d,7.8Hz,1H),5.52(d,J=7.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.22(dt,J=3.7,9.0Hz,1H),3.78(s,6H),2.17-2.36(m,3H),1.85-2.02(m,1H),1.44(s,9H)
参考例７ 中間体化合物（９）の製造
参考例６で得られた中間体化合物（８）4.00ｇをメタノール75mLに溶解し、５％パラジウム−カーボン0.4ｇを室温で加え懸濁し、得られた懸濁液を水素雰囲気下に室温で３時間撹拌した。触媒を濾過して除き、濾液から溶媒を留去後、中間体化合物（９）3.00ｇを得た。
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.13(d,J=8.7Hz,4H),6.83(d,J=8.7Hz,4H),6.75(d,J=7.3Hz,1H),6.13(d,J=7.8Hz,1H),3.78(s,6H),3.28(dd,J=4.4,8.7Hz,1H),2.33-2.45(m,2H),2.06-2.14(m,1H),1.72-1.82(m,1H),1.44(s,9H)
同様に以下の化合物を製造した。
中間体化合物（12）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.13(d,J=8.3Hz,4H),6.86(d,J=8.7Hz,4H),6.08(s,1H),5.20-5.30(m,1H),4.20-4.30(m,1H),3.77(s,6H),3.25-3.35(m,1H),2.30-2.55(m,4H),2.10-2.20(m,1H),1.85-1.95(m,1H),1.55-1.75(m,3H),1.46(s,9H),1.15-1.50(m,20H),0.85-0.95(m,9H)
中間体化合物（14）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.90(d,J=7.2Hz,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.15-7.19(m,4H),6.79-6.84(m,4H),6.11(d,J=7.6Hz,1H),5.22(brs,2H),4.35(dt,J=6.0,8.4Hz,1H),3.90(t,J=6.8Hz,1H),3.74,3.75(2s,6H),2.48-2.55(m,2H),2.08-2.19(m,2H),1.44-1.70(m,3H),1.41(s,9H),0.90(d,J=6.8Hz,3H),0.87(d,J=6.8Hz,3H)
中間体化合物（19）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)7.86(d,J=7.3Hz,2H),7.67-7.73(m,2H),7.29-7.42(m,4H),4.20-4.64(m,4H),3.35-3.55(m,3H),2.45-2.63(m,2H),1.74-2.12(m,4H),1.38(s,9H)
中間体化合物（22）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.68-7.75(m,3H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.38-7.42(m,2H),7.29-7.33(m,2H),4.18-4.41(m,5H),2.64-2.69(m,1H),2.43-2.49(m,1H),1.69-1.73(m,1H),1.42-1.48(m,1H),1.37(s,9H),0.86(s,9H)
中間体化合物（28）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)7.87(d,J=7.3Hz,2H),7.68-7.71(m,3H),7.29-7.42(m,5H),7.03(d,J=8.3Hz,2H),6.70(d,J=8.3Hz,2H),4.18-4.31(m,5H),2.87-3.25(m,2H),2.59-2.65(m,1H),2.35-2.42(m,1H),1.35(s,9H),1.19(s,9H)
中間体化合物（38）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)8.12(d,J=7.8Hz,2H),7.86(d,J=7.3Hz,2H),7.79-7.81(m,1H),7.69-7.72(m,2H),7.16-7.41(m,10H),4.58-4.64(m,1H),4.38-4.43(m,1H),4.27-4.33(m,1H),4.17-4.20(m,2H),3.85-3.89(m,1H),2.98-3.06(m,1H),2.88-2.93(m,1H),2.60-2.66(m,1H),2.40-2.47(m,1H),1.90-1.96(m,1H),1.34(s,9H),0.80-0.83(m,6H)
中間体化合物（42）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)7.98-8.11(m,1H),7.83-7.91(m,3H),7.56-7.74(m,2H),7.30-7.42(m,5H),4.18-4.38(m,5H),3.88-3.92(m,1H),2.17-2.21(m,2H),1.97-2.02(m,1H),1.84-1.93(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.52-1.63(m,3H),1.35(s,9H),0.82-0.90(m,12H)
中間体化合物（46）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)8.26-8.29(m,1H),7.87(d,J=7.8Hz,2H),7.56-7.77(m,3H),7.29-7.45(m,5H),4.63-4.69(m,1H),4.12-4.28(m,4H),3.77-3.81(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.39-2.47(m,1H),1.90-1.97(m,1H),1.45-1.63(m,3H),1.37(s,9H),0.78-0.90(m,12H)
中間体化合物（50）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)8.01(d,J=7.8Hz,1H),7.86(d,J=7.3Hz,2H),7.70-7.73(m,3H),7.30-7.44(m,5H),4.44-4.47(m,1H),4.21-4.32(m,4H),3.89-3.93(m,1H),3.40-3.50(m,2H),1.98-2.03(m,1H),1.64-1.71(m,1H),1.46-1.58(m,2H),1.08(s,9H),0.83-0.88(m,12H)
中間体化合物（54）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)8.56(d,J=7.3Hz,1H),8.23-8.31(m,1H),7.85-7.88(m,2H),7.55-7.74(m,3H),7.31-7.40(m,5H),7.09-7.14(m,4H),6.80-6.86(m,4H),5.95(d,J=8.3Hz,1H),4.65-4.69(m,1H),4.19-4.29(m,4H),3.86-3.90(m,1H),3.70(s,3H),3.69(s,3H),2.57-2.68(m,2H),1.94-2.02(m,1H),1.45-1.60(m,3H),0.78-0.84(m,12H)
中間体化合物（56）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)8.23-8.28(m,1H),7.83-7.98(m,3H),7.54-7.62(m,3H),7.15-7.44(m,9H),4.64-4.69(m,1H),4.11-4.31(m,5H),2.47-3.05(m,4H),1.51-1.68(m,3H),1.36(s,9H),0.87(d,J=6.3Hz,3H),0.84(d,J=6.3Hz,3H)
中間体化合物（66）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)7.29-8.27(m,11H),4.61-4.64(m,1H),4.16-4.34(m,4H),3.86-3.97(m,1H),2.44-2.72(m,2H),1.94-2.00(m,1H),1.46-1.63(m,3H),1.35(s,9H),0.79-0.91(m,12H)
中間体化合物（67）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.73-7.76(m,2H),7.55-7.57(m,2H),7.26-7.40(m,4H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),6.20(br,1H),4.64-4.67(m,1H),4.54-4.57(m,1H),4.35-4.37(m,2H),4.20(d,J=6.8Hz,1H),2.66-2.84(m,2H),1.52-1.73(m,3H),1.43(s,9H),0.90-0.92(m,6H)
中間体化合物（86）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.96(d,J=8.4Hz,1H),4.67(dt,J=4.4,8.4Hz,1H),3.43(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),2.89(dd,J=4.4,17.2Hz,1H),2.70(dd,J=4.4,17.2Hz,1H),2.27-2.42(m,2H),2.03-2.14(m,1H),1.77-1.88(m,1H),1.47-1.63(m,2H),1.463(s,9H),1.455(s,9H),1.436(s,9H)
参考例８ 中間体化合物（10）の製造
参考例７で得られた中間体化合物（９）3.00ｇをDMF 50mLに溶解し、３−ヒドロキシミリスチン酸（3-Hydroxymyristic acid)1.74ｇとHOBt 1.20ｇを加え、氷冷下で撹拌しながらWSCI 1.50ｇを加えた。この反応混合物を氷冷下で２時間、そして室温で６時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルと10％クエン酸水溶液を加え、分離して得られた有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の留去後粗生成物をシリカゲル（30ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム：メタノール＝200：０〜10で溶出して、生成物を得た。これをクロロホルム−エーテルから再結晶し、中間体化合物（10）3.90ｇを得た。
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.14-7.17(m,4H),6.83-6.86(m,4H),6.70-6.80(m,2H),6.13-6.15(m,1H),4.35-4.45(m,1H),3.92(br s,1H),3.78(2s,6H),3.45,3.57(2br s,1H),2.15-2.35(m,5H),1.90-2.00(m,1H),1.69(br s,2H),1.45(s,9H),1.20-1.50(m,18H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)
同様に以下の化合物を製造した。
中間体化合物（13）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.31-7.34(m,5H),7.13-7.22(m,5H),6.83-6.86(m,4H),6.53(d,J=7.6Hz,1H),6.21(d,J=8.4Hz,1H),5.76(d,J=7.6Hz,1H),5.10 d,J=12.4Hz,1H),5.05(d,J=12.4Hz,1H),4.37(ddd,J=12.8,8.4,4.8Hz,1H),4.16-4.19(m,1H),3.76,3.77(2s,3H),2.37-2.40(m,2H),2,07(q,J=6.8Hz,2H),1.43(s,9H),1.25-1.72(m,3H),0.84-0.90(m,6H)
中間体化合物（15）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.12-7.22(m,4H),6.80-7.02(m,7H),6.19(d,J=8.4Hz,1H),4.37-4.42(m,2H),3.85-3.92(m,1H),3.78(2s,6H),2.08-2.40(m,6H),1.22-1.50(m,23H),1.44(s,9H),0.86-0.90(m,9H)
中間体化合物（18）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.74-7.76(m,2H),7.56-7.59(m,2H),7.25-7.40(m,9H),5.67(d,J=8.8Hz,1H),5.19(d,J=12.2Hz,1H),5.11(d,J=12.2Hz,1H),4.88-4.90(m,1H),4.55-4.58(m,3H),4.19-4.22(m,1H),3.72-3.76(m,2H),2.65(dd,J=4.9,15.6Hz,1H),2.48-2.53(m,1H),2.00-2.19(m,4H),1.45(s,9H)
中間体化合物（21）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(d,J=7.8Hz,2H),7.58(d,J=7.3Hz,2H),7.29-7.42(m,9H),6.90(d,J=7.8Hz,1H),5.97(d,J=8.3Hz,1H),5.13(s,2H),4.60-4.66(m,1H),4.51-4.55(m,1H),4.38-4.41(m,2H),4.20-4.24(m,1H),2.85-2.90(m,1H),2.58-2.64(m,1H),1.61-1.80(m,2H),1.45(s,9H)
中間体化合物（23）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.73-7.77(m,2H),7.58-7.61(m,2H),7.27-7.41(m,9H),7.13-7.17(m,4H),6.74-6.87(m,5H),6.56-6.60(m,1H),6.17-6.22(m,2H),5.17(d,J=12.4Hz,1H),5.09(d,J=12.4Hz,1H),4.50-4.58(m,1H),4.25-4.48(m,2H),4.17-4.21(m,2H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),2.30-2.40(m,2H),2.15-2.19(m,1H),2.05-2.08(m,1H),1.50-1.60(m,2H),1.25-1.36(m,1H),0.82-0.85(m,6H)
中間体化合物（27）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(d,J=7.3Hz,1H),7.58(d,J=7.3Hz,2H),7.29-7.42(m,9H),7.04(d,J=7.3Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),5.91(d,J=7.8Hz,1H),5.13(d,J=12.2Hz,1H),5.07(d,J=12.2Hz,1H),4.79-4.84(m,1H),4.49-4.53(m,1H),4.35-4.38(m,2H),4.19-4.23(m,1H),3.03-3.06(m,2H),2.84-2.88(m,1H),2.54-2.60(m,1H),1.43(s,9H),1.28(s,9H)
中間体化合物（29）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.74-7.78(m,2H),7.58(t,J=8.0Hz,2H),7.27-7.43(m,9H),5.43,5.72(2d,J=9.6HZ,1H),4.83-5.45(m,3H),4.50-4.62(m,1H),4.18-4.38(m,3H),3.55-3.82(m,2H),2.80(dd,J=8.0,16.4Hz,1H),2.56(dd,J=5.6,16.4Hz,1H),2.31-2.54(m,1H),2.09-2.14(m,3H),1.42,1.46(2s,9H)
中間体化合物（31）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.77(d,J=7.3Hz,2H),7.59(d,J=7.8Hz,2H),7.40(t,J=7.3Hz,2H),7.28-7.37(m,7H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),5.96(d,J=7.8Hz,1H),5.17(d,J=12Hz,1H),5.13(d,J=12Hz,1H),4.53-4.67(m,2H),4.39(d,J=6.8Hz,2H),4.23(t,J=7.1Hz,1H),2.89(dd,J=3.2,17Hz,1H),2.62(dd,J=6.8,17Hz,1H),1.51-1.70(m,3H),1.44(s,9H),0.90(d,J=2.4Hz,3H),0.88(d,J=2.4Hz,3H)
中間体化合物（33）
1H-NMR(CDCl3)δppm,7.77(2H,d,J=7.3Hz),7.60(2H,d,J=8.3Hz),7.40(2H,dt,J=3.4,7.3Hz),7.27-7.37(7H,m),7.22(1H,d,J=7.8Hz),7.08(1H,d,J=7.3Hz),5.29(1H,d,J=6.8Hz),5.09(2H,s),4.79-4.86(1H,m),4.56-4.63(1H,m),4.41(2H,d,J=7.3Hz),4.23(1H,t,J=6.8Hz),4.01(1H,t,J=6.3Hz),2.90(1H,dd,J=4.4,17Hz),2.58(1H,dd,J=6.5,17Hz),2.10-2.20(1H,m),1.56-1.68(3H,m),1.42(9H,s),0.98(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,d,J=6.8Hz),0.85-0.91(6H,m)
中間体化合物（35）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.04-7.78(m,19H),5.92(d,J=7.3Hz,1H),5.14(d,J=12.2Hz,1H),5.08(d,J=12.2Hz,1H),4.82-4.87(m,1H),4.52(br s,1H),4.31-4.40(m,2H),4.18-4.22(m,1H),3.05-3.15(m,2H),2.85-2.89(m,1H),2.54-2.61(m,1H),1.43(s,9H)
中間体化合物（37）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.75(d,J=7.8Hz,2H),7.58(d,J=7.3Hz,2H),7.05-7.40(m,11H),5.42(d,J=7.8Hz,1H),5.12(d,J=12.2Hz,1H),5.06(d,J=12.2Hz,1H),4.75-4.85(m,2H),4.32-4.43(m,2H),4.19-4.22(m,1H),4.00-4.04(m,1H),3.05-3.09(m,2H),2.86-2.95(m,1H),2.49-2.52(m,1H),1.97-2.03(m,1H),1.40(s,9H),0.89(d,J=6.3Hz,3H),0.84(d,J=6.3Hz,3H)
中間体化合物（39）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(d,J=7.3Hz,2H),7.59(d,J=7.3Hz,2H),7.28-7.42(m,9H),6.66-6.68(m,1H),5,77-5.79(m,1H),5.16(d,J=12.2Hz,1H),5.12(d,J=12.2Hz,1H),4.62-4.65(m,1H),4.37(d,J=7.2Hz,1H),4.21-4.24(m,1H),4.21(t,J=7.2Hz,1H),2.42-2.47(m,1H),2.30-2.35(m,1H),2.04-2.09(m,1H),1.93-1.98(m,1H),1.58-1.66(m,3H),1.46(s,9H),0.88-0.91(m,6H)
中間体化合物（41）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(d,J=7.4Hz,2H),7.58(t,J=8.6Hz,2H),7.25-7.41(m,9H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),5.45(d,J=7.4Hz,1H),5.12(d,J=12.2Hz,1H),5.06(d,J=12.2Hz,1H),4.58-4.65(m,1H),4.49-4.54(m,1H),4.32-4.46(m,2H),4.22(t,J=6.8Hz,1H),4.03(t,J=6.4Hz,1H),2.41-2.49(m,1H),2.24-2.32(m,1H),1.93-2.22(m,4H),1.65(m,3H),1.43(s,9H),0.88-0.95(m,12H)
中間体化合物（43）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(d,J=7.2Hz,2H),7.58(d,J=7.2Hz,2H),7.29-7.43(m,9H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),6.00(d,J=8.0Hz,1H),5.16(d,J=12.4Hz,1H),5.11(d,J=12.4Hz,1H),4.58-4.65(m,2H),4.41(d,J=6.8Hz,2H),4.22(t,J=6.8Hz,1H),2.92(dd,J=3.6,17.2Hz,1H),2.57(dd,J=6.8,17.2Hz,1H),1.54-1.65(m,3H),1.45(s,9H),0.90(d,J=5.2Hz,6H)
中間体化合物（45）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.75(d,J=7.6Hz,2H),7.57(d,J=7.6Hz,2H),7.29-7.41(m,9H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),5.33(d,J=7.8Hz,1H),5.09(d,J=12.4Hz,1H),5.06(d,J=12.4Hz,1H),4.79-4.83(m,1H),4.59(dd,J=7.6,14.8Hz,1H),4.29-4.41(m,2H),4.20(t,J=6.8Hz,1H),3.88(t,J=7.6Hz,1H),3.00(dd,J=3.6,17.2Hz,1H),2.51(dd,J=6.8,17.2Hz,1H),2.08-2.20(m,1H),1.62-1.66(m,3H),1.43(s,9H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.89(d,J=5.6Hz,3H),0.86(d,J=5.6Hz,3H)
中間体化合物（47）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.75-7.77(m,2H),7.58-7.60(m,2H),7.31-7.41(m,9H),7.06(brs,1H),5.76(brs,1H),5.16(s,2H),4.65-4.71(m,1H),4.38(d,J=6.8Hz,2H),4.20-4.24(m,2H),3.81-3.83(m,1H),3.35-3.39(m,1H),1.51-1.70(m,3H),1.20(s,9H),0.90-0.93(m,6H)
中間体化合物（49）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.75-7.77(m,2H),7.59-7.61(m,2H),7.28-7.42(m,9H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),6.75-6.77(m,1H),5.36-5.38(m,1H),5.13(s,2H),4.64-4.69(m,1H),4.34-4.68(m,3H),4.22(t,J=6.8hz,1H),4.04(t,J=6.3Hz,1H),3.83(dd,J=3.4,8.3Hz,1H),3.34(t,J=8.3Hz,1H),2.12-2.17(m,1H),1.58-1.70(m,3H),1.17(s,9H),0.90-0.99(m,12H)
中間体化合物（53）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.93(d,J=5.0Hz,1H),7.75(d,J=7.2Hz,2H),7.26-7.63(m,7H),7.04(d,J=7.2Hz,4H),6.74-6.82(m,4H),6.43(d,J=7.2Hz,1H),6.02(d,J=7.2Hz,1H),5.33(d,J=5.0Hz,1H),5.03(d,J=12.0Hz,1H),4.96(d,J=12.0Hz,1H),4.75-4.79(m,1H),4.51-4.60(m,1H),4.44(dd,J=6.4,10.4Hz,1H),4.31(t,J=6.8Hz,1H),4.24(t,J=6.8Hz,1H),4.03(t,J=6.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.70(s,3H),2.91(dd,J=3.0,15.5Hz,1H),2.10-2.13(m,1H),1.63-1.67(m,3H),0.88-0.97(m,12H)
中間体化合物（55）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.98-7.76(m,20H),5.16-5.21(m,1H),5.09(d,J=12.6Hz,2H),5.05(d,J=12.6Hz,2H),4.74-4.82(m,1H),4.54-4.59(m,1H),4.29-4.41(m,3H),4.18(t,J=6.8Hz,1H),3.11-3.20(m,1H),2.97-3.06(m,1H),2.82-2.91(m,1H),2.48-2,54(m,1H),1.59-1.64(m,3H),1.38(s,9H),0.88(d,J=6.3Hz,3H),0.89(d,J=6.3Hz,3H)
中間体化合物（65）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.77(d,J=7.3Hz,1H),7.59(d,J=7.3Hz,1H),7.30-7.42(m,9H),7.18(d,J=6.8Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),5.32(d,J=7.8Hz,1H),5.10-5.18(m,2H),4.76-4.79(m,1H),4.54-4.57(m,1H),4.35-4.47(m,2H),4.21-4.25(m,1H),4.02-4.06(m,1H),2.88-2.92(m,1H),2.52(dd,J=7.3,17.1Hz,1H),2.16-2.19(m,1H),1.51-1.65(m,3H),1.43(s,9H),0.87-1.00(m,12H)
中間体化合物（71）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(d,J=7.8Hz,2H),7.59(d,J=7.3Hz,2H),7.38-7.42(m,2H),7.29-7.33(m,2H),6.70(d,J=7.8Hz,1H),5.75(d,J=7.3Hz,1H),4.19-4.48(m,5H),2.40-2.44(m,2H),2.07-2.11(m,1H),1.92-1.97(m,1H),1.44-1.65(m,21H),0.93(d,J=6.3Hz,3H),0.92(d,J=5.9Hz,3H)
中間体化合物（73）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(d,J=7.8Hz,2H),7.58(d,J=7.8Hz,2H),7.40(t,J=7.3Hz,2H),7.31(t,J=7.3Hz,2H),6.26(d,J=8.3Hz,1H),5.43(br s,1H),4.20-4.51(m,5H),1.40-1.67(m,15H),0.92(d,J=5.9Hz,3H),0.91(d,J=6.3Hz,3H)
中間体化合物（75）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(d,J=7.3Hz,2H),7.59(d,J=7.3Hz,2H),7.39-7.42(m,2H),7.30-7.34(m,2H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),6.00(d,J=8.3Hz,1H),4.56(br s,1H),4.40-4.48(m,3H),4.23(t,J=6.8Hz,1H),2.91-2.97(m,1H),2.58-2.64(m,1H),1.48-1.70(m,3H),1.46(s,9H),1.44(s,9H),0.93(d,J=6.3Hz,3H),0.92(d,J=6.3Hz,3H)
中間体化合物（80）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.78-6.97(m,1H),6.64-6.68(m,1H),4.39-4.52(m,2H),3.92-4.05(m,1H),3.61-3.88(m,1H),2.19-2.52(m,4H),1.87-2.16(m,2H),1.460(s,9H),1.456(s,9H),1.19-1.72(m,23H),0.86-0.96(m,6H)
中間体化合物（85）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.28-7.39(m,5H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),5.60(d,J=3.6Hz,1H),5.10(s,2H),4.69(dt,J=4.4,8.4Hz,1H),4.22-4.30(m,1H),2.89(dd,J=4.4,16.8Hz,1H),2.66(dd,J=4.4,16.8Hz,1H),2.07-2.18(m,1H),1.90-1.98(m,1H),1.452(s,9H),1.442(s,9H),1.438(s,9H)
中間体化合物（87）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(d,J=7.3Hz,2H),7.57(d,J=7.3Hz,2H),7.39(t,J=7.6Hz,2H),7.27-7.36(m,7H),6.52(d,J=7.8Hz,1H),5.19(d,J=7.8Hz,1H),5.14(d,J=12Hz,1H),5.09(d,J=12Hz,1H),4.60-4.68(m,1H),4.34-4.46(m,2H),4.21(t,J=7.1Hz,1H),4.17-4.29(m,1H),1.43-1.76(m,6H),0.93(d,J=5.4Hz,6H),0.89(d,J=5.9Hz,6H)
中間体化合物（89）
1H-NMR(δppm,CDCl3)8.51(d,J=8.3Hz,1H),8.23(d,J=7.8Hz,1H),7.86(d,J=7.8Hz,2H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.70(t,J=5.9Hz,2H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.39(t,J=7.3Hz,2H),7.26-7.36(m,7H),7.14(dd,J=1.5,8.8Hz,4H),6.83(dd,J=2.4,8.8Hz,4H),6.02(d,J=8.3hz,1H),5.06(s,2H),4.35-4.46(m,1H),4.17-4.34(m,4H),4.00-4.08(m,1H),3.71(s,3H),3.70(s,3H),2.21-2.34(m,2H),1.90-2.01(m,1H),1.74-1.87(m,1H),1.47-1.64(m,4H),1.44(t,J=7.1Hz,2H),0.75-0.91(m,12H)
中間体化合物（91）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.21(d,J=8.8Hz,2H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.87(d,J=4.9Hz,2H),6.85(d,J=4.4Hz,2H),6.80(d,J=7.3Hz,1H),6.67(d,J=8.3Hz,1H),6.21(d,J=8.3Hz,1H),4.33-4.45(m,2H),3.92(br s,1H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.69(d,J=2.4Hz,1H),2.37-2.51(m,2H),2.34(dd,J=2.9,15Hz,1H),2.21(dd,J=8.8,15Hz,1H),2.09(q,J=6.5Hz,2H),1.44(s,9H),1.18-2.07(m,23H),0.90(t,J=6.4Hz,3H),0.87(d,J=6.8Hz,6H)
中間体化合物（94）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.19(d,J=8.8Hz,2H),7.14(d,J=8.8Hz,2H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),6.90(d,J=6.8Hz,1H),6.82-6.88(m,4H),6.81(d,J=8.3Hz,1H),6.20(d,J=8.3Hz,1H),4.34-4.42(m,2H),3.96(br s,1H),3.83-3.88(m,1H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),2.36-2.51(m,2H),2.30(dd,J=2.4,15Hz,1H),2.18(dd,J=9.8,15Hz,1H),2.09(q,J=6.7Hz,2H),1.44(s,9H),1.18-1.61(m,23H),0.85-0.92(m,9H)
参考例９ 中間体化合物（17）の製造
参考例２に従って得た中間体化合物（16）9.93ｇをDMF 130mLに溶解し、ジエチルアミン（Diethylamine）10mLを加え室温で３時間撹拌した。反応液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝90：10）で精製し、中間体化合物（17）7.23ｇを得た。
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.12-7.23(m,4H),6.83-6.87(m,4H),6.64-6.71(m,2H),6.16-6.21(m,1H),5.25-5.27(m,1H),4.32-4.40(m,2H),3.78,3.79(s,6H),3.22-3.28(m,1H),2.37-2.44(m,4H),1.92-2.20(m,2H),1.12-1.65(m,26H),1.43(s,9H),0.83-0.93(m,15H)
同様に以下の化合物を製造した。
中間体化合物（26）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.31-7.38(m,5H),7.03(d,J=8.3Hz,2H),6.88(d,J=8.3Hz,2H),5.13(s,2H),3.73-3.76(m,1H),3.03(dd,J=5.4,13.6Hz,1H),2.85(dd,J=7.3,13.6Hz,1H),1.52(br s,2H),1.32(s,9H)
中間体化合物（36）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.04-7.36(m,10H),5.15(d,J=12.2Hz,1H),5.10(d,J=12.2Hz,1H),3.60-3.63(m,1H),3.05-3.15(m,2H),2.75(dd,J=3.9,16.6Hz,1H),2.37(dd,J=8.3,16.6Hz,1H),1.76(br,2H),1.44(s,9H)
中間体化合物（52）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.71(d,J=7.3Hz,1H),7.27-7.35(m,5H),7.09-7.13(m,4H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.81-6.85(m,4H),6.09(d,J=7.6Hz,1H),5.15(d,J=12.4Hz,1H),5.07(d,J=12.4Hz,1H),4.57(dt,J=5.0,8.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.77(s,3H),3.71(dd,J=3.9,8.3Hz,1H),2.71(dd,J=3.9,15.1Hz,1H),2.43(dd,J=8.3,15.1Hz,1H),1.67-1.77(m,3H),1.53-1.64(m,2H),0.89-0.96(m,6H)
中間体化合物（72）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.54(d,J=8.3Hz,1H),4.45-4.50(m,1H),3.40-3.43(m,1H),2.34-2.38(m,2H),2.05-2.14(m,1H),1.77-1.86(m,1H),1.48-1.70(m,5H),1.46(s,9H),1.44(s,9H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.95(d,J=5.9Hz,3H)
中間体化合物（74）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.57(d,J=8.3Hz,1H),4.45-4.51(m,1H),3.49-3.54(m,1H),1.49-1.70(m,5H),1.46(s,9H),1.33(d,J=6.8Hz,3H),0.95(d,J=5.9Hz,3H),0.94(d,J=5.9Hz,3H)
中間体化合物（76）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.71(d,J=7.3Hz,1H),4.44-4.50(m,1H),3.67-3.69(m,1H),2.82(dd,J=3.4,17Hz,1H),2.51(dd,J=8.3,17Hz,1H),1.71(br s,2H),1.50-1.68(m,3H),1.46(s,9H),1.45(s,9H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)
中間体化合物（79）
1H-NMR(δppm,CDCl3)5.21-5.25(m,1H),3.29-3.31(m,1H),2.32-2.57(m,2H),1.19-1.74(m,34H),0.86-0.97(m,9H)
中間体化合物（82）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.70-6.85(m,2H),5.14-5.23(m,1H),4.38-4.48(m,2H),3.68-3.73(m,1H),2.32-2.76(m,6H),1.44-2.14(m,34H),1.20-1.34(m,18H),0.86-0.96(m,9H)
中間体化合物（84）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.28-7.40(m,5H),5.23-5.31(m,1H),5.11(s,2H),3.51-3.69(m,1H),2.44-2.74(m,4H),1.44,1.45(2s,9H),1.04-1.69(m,22H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)
中間体化合物（93）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.37(d,J=8.3Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,2H),7.14(d,J=8.8Hz,2H),6.86(d,J=6.3Hz,2H),6.84(d,J=6.8Hz,2H),6.65(d,J=7.3Hz,1H),6.57(d,J=7.8Hz,1H),6.19(d,J=8.3Hz,1H),5.23-5.30(m,1H),4.32-4.41(m,2H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.27(d,J=4.9Hz,1H),2.31-2.49(m,4H),2.08-2.17(m,1H),1.93-2.04(m,1H),1.44(s,9H),1.08-1.74(m,26H),0.85-0.95(m,15H)
参考例10 中間体化合物（20）の製造
Ｄ−tert−ブチルアラニン（D-tert-Butylalanine）3.12ｇをベンゼン50mLに溶解し、ベンジルアルコール10mLおよびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物4.82ｇを加え、４時間30分加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、ヘキサン50mLを加えた。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルと５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、激しく撹拌した後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、中間体化合物（20）5.56ｇを得た。
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(d,J=7.8Hz,2H),7.58(d,J=7.3Hz,2H),7.29-7.42(m,9H),6.90(d,J=7.8Hz,1H),5.97(d,J=8.3Hz,1H),5.13(s,2H),4.51-4.66(m,2H),4.38-4.41(m,2H),4.20-4.24(m,1H),2.85-2.90(m,1H),2.58-2.64(m,1H),1.76-1.81(m,1H),1.59-1.64(m,1H),1.45(s,9H),0.92(s,9H)
参考例11 中間体化合物（77）の製造
酢酸tert−ブチル（tert-Butyl acetate）20mLに懸濁した３−ヒドロキシミリスチン酸（3-Hydroxymyristic acid)1.00ｇに、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体（Boron trifluoride diethyl etherate）2.0mLを室温で加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の留去後、粗生成物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１で溶出して、中間体化合物（77）0.71ｇを得た。
1H-NMR(δppm,CDCl3)3.94-3.97(m,1H),3.06(d,J=3.7Hz,1H),2.42(dd,J=2.9,16Hz,1H),2.31(dd,J=9.0,16Hz,1H),1.47(s,9H),1.19-1.30(m,2H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)
参考例12 中間体化合物（68）の製造
Ｌ−バリンtert−ブチルエステル塩酸塩2.10ｇをDMF 20mLに懸濁し、トリエチルアミン3.1mLと１−ブロモドデカン5.7mLを加えた。この反応液を室温で３日間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の留去後、粗生成物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１で溶出して、中間体化合物（68）2.03ｇを得た。
1H-NMR(δppm,CDCl3)2.82(d,J=6.4Hz,1H),2.55-2.60(m,1H),2.39-2.45(m,1H),1.81-1.89(m,1H),1.48(s,9H),1.20-1.63(m,20H),0.94(t,J=6.4Hz,6H),0.88(t,J=7.2Hz,3H)
参考例13 中間体化合物（97）の製造
シアン化ナトリウム（1.84ｇ）の40％エタノール（15mL）溶液に、（Ｒ）−（＋）−1,2−エポキシ−３−ウンデシルオキシプロパン（2.71ｇ）と40％エタノール溶液を加えた。反応液を８時間加熱還流させた後、エタノールを留去した。残渣に冷却下１Ｎ塩酸水を加えてpH４とした後、クロロホルム抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得たれた粗生成物をショートカラムで精製して中間体のカルボン酸を得た。
得られたカルボン酸とトリエチルアミン（0.89mL）および臭化ベンジル（0.76mL）のジメチルホルムアミド（15mL）溶液を室温で二日間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物に酢酸エチルと水を加えた。分液した酢酸エチル層を水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝200：10〜40）で精製して目的の中間体化合物（97）を0.86ｇ得た。
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.28-7.41(m,5H),5.16(s,2H),4.18-4.26(m,1H),3.35-3.49(m,4H),2.87(br s,1H),2.58(d,J=6.3Hz,2H),1.56(q,J=6.8Hz,2H),1.20-1.35(m,16H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)
同様に以下の化合物を製造した。
中間体化合物（100）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.29-7.42(m,5H),5.16(s,2H),3.97-4.07(m,1H),2.84(br s,1H),2.56(dd,J=3.2,16Hz,1H),2.46(dd,J=9.0,17Hz,1H),1.37-1.67(m,4H),1.06-1.36(m,26H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)
実施例１ 化合物（１）の製造
参考例３で得られた中間体化合物（３）3.78ｇをジクロロメタン50mLに溶解し、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシン一水和物（tert-Butoxycarbonyl-D-leucine monohydrate）2.10ｇ、HOBt 1.25ｇを加えた後、WSCI 1.78ｇを氷冷下加えた。この反応混合物を氷冷下で１時間、そして室温で一夜撹拌した。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を順次10％クエン酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の留去後、残留物をシリカゲル（80ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝200：10〜25で溶出して、化合物（１）5.58ｇを得た。
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.30-7.39(m,5H),6.60-6.70(m,1H),5.25-5.30(m,1H),5.07-5.14(m,2H),4.75-4.95(m,1H),4.45-4.55(m,1H),4.10-4.20(m,1H),2.55-2.71(m,2H),1.80-1.95(m,1H),1.50-1.70(m,3H),1.35-1.50(m,2H),1.45(2s,9H),1.20-1.35(m,19H),1.00-1.20(m,1H),0.85-0.95(m,15H)
同様に以下の化合物を製造した。
化合物（４）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.30-7.40(m,10H),6.75-6.90(m,2H),5.67(d,J=7.8Hz,1H),5.20-5.30(m,1H),5.04-5.16(m,4H),4.48-4.60(m,3H),3.13-3.20(m,1H),2.56-2.81(m,3H),1.75-1.95(m,2H),1.45-1.70(m,2H),1.35-1.45(m,2H),1.45(s,9H),1.10-1.35(m,20H),0.80-0.90(m,15H)
化合物（８）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.30-7.40(m,10H),7.23(t,J=9.3Hz,1H),7.05-7.15(m,1H),6.84(d,J=6.8Hz,1H),5.21-5.28(m,1H),5.04-5.20(m,4H),4.85-5.00(m,2H),4.40-4.50(m,2H),3.89(t,J=6.1Hz,1H),3.15-3.21(m,1H),2.67-2.81(m,2H),2.55-2.62(n,1H),2.10-2.20(m,1H),1.70-1.90(m,2H),1.50-1.70(m,2H),1.00-1.50(m,22H),1.43(s,9H),0.80-1.00(m,15H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),0.91(d,J=6.8Hz,3H)
化合物（12）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.15-7.45(m,12H),6.85-6.95(m,1H),6.80-6.85(m,1H),6.00-6.10(m,1H),5.20-5.30(m,1H),5.05-5.15(m,4H),4.60-4.70(m,1H),4.35-4.45(m,2H),4.10-4.20(m,1H),3.91(br s,1H),3.10-3,20(m,1H),2.95-3.05(m,1H),2.65-2.75(m,1H),2.55-2.62(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.50-1.90(m,5H),1.00-1.50(m,24H),1.42,1.43(2s,9H),0.80-1.00(m,27H)
化合物（16）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.30-7.40(m,5H),7.04(br s,1H),5.72(br s,1H),5.20-5.30(m,1H),5.14,5.15(2s,2H),4.45-4.55(m,2H),3.66(s,3H),3.04(dd,J=4.4,17Hz,1H),2.73(dd,J=5.9,17Hz,1H),2.50-2.66(m,2H),1.80-1.90(m,1H),1.50-1.70(m,2H),1.45(s,9H),1.10-1.50(m,20H),0.85-0.95(m,9H)
化合物（22）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.30-7.40(m,5H),6.70-6.80(m,2H),5.67(br s,1H),5.20-5.30(m,1H),5.16(d,J=12Hz),5.08(d,J=12Hz),4.45-4.60(m,3H),3.65(2s,3H),3.10-3.20(m,1H),2.75-2.85(m,1H),2.50-2.65(m,2H),1.70-1.95(m,2H),1.45-1.70(m,4H),1.45(s,9H),1.00-1.45(m,20H),0.85-1.00(m,15H)
化合物（28）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.25-7.35(m,5H),7.13(d,J=8.3Hz,4H),6.80-6.85(m,4H),6.08(s,1H),5.05-5.30(m,3H),4.20-4.35(m,3H),3.76(2s,6H),2.30-2.50(m,4H),2.05-2.15(m,1H),1.75-1.95(m,3H),1.10-1.75(m,24H),1.45(s,9H),0.80-0.95(m,15H)
化合物（30）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.25-7.40(m,5H),7.10-7.20(m,4H),6.80-6.90(m,4H),6.05-6.10(m,1H),5.15-5.30(m,1H),5.00-5.15(m,2H),4.40-4.50(m,2H),4.20-4.40(m,2H),3.76(2s,6H),2.70-2.80(m,1H),2.55-2.70(m,1H),2.30-2.55(m,4H),2.05-2.20(m,1H),1.80-2.00(m,2H),1.50-1.70(m,5H),1.10-1.50(m,20H),1.45(2s,9H),1.42(2s,9H),0.80-0.95(m,15H)
化合物（32）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.25-7.40(m,5H),7.15(d,J=8.3Hz,4H),6.84-6.86(m,4H),6.09(d,J=3.4Hz,1H),5.10-5.30(m,2H),5.00-5.10(m,1H),4.60-4.70(m,1H)4.20-4.50(m,3H),3.85-3.90(m,1H),3.77(s,6H),2.80-2.95(m,1H),2.65-2.80(m,1H),2.30-2.65(m,4H),1.80-2.20(m,4H),1.50-1.80(m,5H),1.10-1.50(m,20H),1.45(s,9H),1.43(s,9H),0.84-0.95(m,21H)
化合物（34）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.25-7.38(m,5H),7.14(d,J=8.3Hz,4H),6.85(d,J=8.8Hz,4H),6.08(s,1H),5.20-5.30(m,1H),5.10-5.20(m,2H),4.20-4.40(m,3H),3.78(2s,6H),2.30-2.55(m,4H),2.10-2.20(m,1H),1.80-2.00(m,2H),1.40-1.75(m,5H),1.45,1.46(2s,9H),1.10-1.40(m,20H),0.80-0.95(m,15H)
化合物（36）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.25-7.35(m,5H),7.13(d,J=7.3Hz,4H),6.85(d,J=8.3Hz,4H),6.08(s,1H),5.05-5.30(m,3H),4.40-4.50(m,2H),4.20-4.35(m,2H),3.77(s,6H),2.70-2-80(m,1H),2.30-2.60(m,5H),2.05-2.15(m,1H),1.80-1.95(m,2H),1.50-1.70(m,5H),1.45(s,9H),1.41(s,9H),1.10-1.50(m,20H),0.80-0.95(m,15H)
化合物（38）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.25-7.40(m,5H),7.14(d,J=8.8Hz,4H),6.85(d,J=8.3Hz,4H),6.08(s,1H),5.05-5.30(m,3H),4.60-4.70(m,1H),4.40-4.50(m,1H),4.20-4.35(m,2H),3.85-3.95(m,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),2.45-2.85(m,3H),2.30-2.45(m,3H),1.85-2.20(m,4H),1.50-1.70(m,5H),1.15-1.50(m,38H),0.80-1.00(m,21H)
化合物（40）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.74-7.77(m,2H),7.51-7.60(m,2H),7.27-7.41(m,4H),7.00-7.22(m,5H),6.78-6.88(m,4H),6.18-6.26(m,1H),5.35-5.90(m,1H),5.20-5.30(m,1H),4.72-4.91(m,1H),4.25-4.60(m,6H),4.14-4.22(m,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),1.84-2.84(m,12H),1.14-1.80(m,46H),0.86-0.92(m,15H)
化合物（43）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.74-7.77(m,2H),7.51-7.60(m,2H),7.29-7.42(m,6H),7.12-7.24(m,4H),6.79-7.03(m,4H),6.18-6.26(m,1H),5.46-5.50(m,1H),4.53-5.20(m,2H),4.28-4.47(m,5H),4.01-4.24(m,2H),3.68-3.81(m,7H),2.27-2.85(m,5H),1.79-2.20(m,6H),1.08-1.63(m,48H),0.77-0.88(m,21H)
化合物（45）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.34-7.76(m,22H),6.20-6.23(m,1H),5.15-5.20(m,1H),4.18-4.64(m,8H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),2.67-2.78(m,2H),2.33-2.48(m,4H),1.80-2.07(m,3H),1.16-1.54(m,45H),0.77-0.92(m,24H)
化合物（48）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.80-7.76(m,22H),6.18-6.20(m,1H),5.67-5.85(m,1H),5.11-5.16(m,1H),4.85-4.91(m,1H),4.19-4.52(m,7H),3.93-3.97(m,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),2.70-2.84(m,2H),2.29-2.51(m,4H),1.79-2.10(m,5H),1.12-1.58(m,44H),0.80-0.95(m,30H)
化合物（50）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.73-7.76(m,2H),7.47-7.61(m,3H),6.53-7.43(m,26H),6.06-6.36(m,2H),4.91-5.22(m,1H),4.10-4.56(m,8H),3.67-3.79(m,12H),1.07-2.46(m,48H),0.76-0.92(m,21H)
化合物（53）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.73-7.76(m,2H),7.49-7.62(m,3H),6.51-7.43(m,27H),6.03-6.34(m,2H),5.07-5.22(m,1H),4.09-4.55(m,9H),3.65-3.80(m,12H),1.07-2.46(m,49H),0.77-0.94(m,27H)
化合物（55）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.47-7.77(m,22H),6.20-6.24(m,1H),5.84(d,J=7.3Hz,1H),5.15-5.19(m,1H),4.17-4.61(m,9H),3.74-3.76(m,6H),2.33-3.01(m,8H),2.08-2.11(m,2H),1.03-1.77(m,53H),0.79-0.90(m,15H)
化合物（58）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)6.77-8.53(m,23H),6.00-6.03(m,1H),5.09-5.15(m,1H),4.10-4.35(m,8H),3.85-3.89(m,1H),3.72(s,3H),3.71(s,3H),2.21-2.96(m,8H),1.08-1.97(m,54H),0.78-0.90(m,21H)
化合物（60）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.71-7.78(m,2H),7.11-7.63(m,12H),6.77-7.09(m,6H),6.01-6.26(m,2H),5.05-5.26(m,1H),4.74-4.87(m,1H),4.15-4.63(m,7H),3.48-3.81(m,8H),2.75-2.91(m,1H),2.22-2.67(m,5H),1.05-2.18(m,50H),0.76-0.95(m,15H)
化合物（62）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.81-7.76(m,22H),6.17-6.21(m,1H),5.64-5.83(m,1H),5.10-5.16(m,1H),4.83-4.92(m,1H),4.18-4.51(m,7H),3.86-3.96(m,1H),2.04-2.78(m,8H),1.08-1.71(m,48H),0.81-0.99(m,27H)
化合物（72）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.73-7.78(m,2H),7.55-7.59(m,2H),7.14-7.44(m,8H),6.79-7.06(m,7H),6.61(d,J=7Hz,1H),6.19-6.23(m,1H),5.63(d,J=7.8Hz,1H),5.16-5.20(m,1H),4.55-4.64(m,2H),4.16-4.46(m,6H),3.90-3.96(m,1H),3.00-3.06(m,2H),2.29-2.77(m,6H),2.03-2.11(m,3H),1.71-1.85(m,1H),1.24-1.69(m,43H),0.82-0.90(m,21H)
化合物（74）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.33-7.78(m,2H),7.55-7.62(m,2H),7.26-7.42(m,4H),7.11-7.18(m,4H),6.78-6.84(m,5H),6.16-6.21(m,1H),5.70-5.94(m,1H),5.02-5.30(m,1H),4.24-4.78(m,7H),4.19-4.22(m,1H),3.99-4.03(m,1H),3.76,3.77(s,3H),3.75,3.77(s,3H),2.01-2.25(m,6H),1.40,1.42(s,18H),1.12-1.99(m,34H),0.77-0.91(m,27H)
化合物（76）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)7.66-8.52(m,11H),7.38-7.41(m,2H),7.28-7.32(m,2H),7.13(d,J=8.3Hz,4H),6.84(d,J=8.3Hz,4H),6.00(d,J=8.3Hz,4H),5.04-5.11(m,1H),4.61-4.65(m,1H),4.09-4.36(m,7H),3.80-3.84(m,1H),3,72(s,3H),3.71(s,3H),1.10-2.46(m,38H),1.37(s,9H),1.36(s,9H),0.75-0.89(m,27H)
化合物（78）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.82-7.77(m,14H),5.50-5.67(m,1H),5.13-5.20(m,1H),4.08-4.68(m,9H),3.76-3.77(m,6H),3.66-3.72(m,1H),3.40-3.45(m,1H),2.07-2.42(m,6H),1.09-1.84(m,48H),0.80-0.97(m,27H)
化合物（80）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)6.82-8.67(m,32H),5.99-6.02(m,2H),5.04-5.10(m,1H),4.63-4.65(m,1H),4.11-4.31(m,7H),3.87-3.89(m,1H),3.67-3.71(m,12H),2.22-2.89(m,8H),1.20-1.96(m,39H),0.71-0.89(m,27H)
化合物（82）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.72-7.74(m,2H),6.73-7.57(m,24H),6.16-6.21(m.1H),5.56-5.72(m,1H),5.09-5.17(m,1H),4.78-4.89(m,1H),4.08-4.52(m,7H),3.75(s,6H),3.60-3.80(m,1H),3.14-3.20(m,1H),2.92-3.01(m,3H),1.42(s,9H),1.39(s,9H),1.16-2.43(m,35H),0.81-0.90(m,21H)
化合物（95）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(d,J=7.8Hz,2H),7.56-7.76(m,2H),7.29-7.56(m,10H),7.05-7.08(m,1H),6.63-6.67(m,1H),5.35-5.38(m,1H),5.24-5.30(m,1H),5.06-5.13(m,2H),4.68-4.73(m,1H),3.93-4.51(m,6H),2.54-2.70(m,4H),2.15-2.19(m,1H),1.03-1.94(m,35H),0.86-1.00(m,21H)
化合物（98）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)8.50(d,J=8.8Hz,1H),8.20(d,J=8.3Hz,1H),7.63-8.07(m,8H),7.38-7.42(m,2H),7.28-7.33(m,3H),7.13(d,J=8.8Hz,4H),6.83-6.85(m,4H),6.01(d,J=8.5Hz,1H),5.06-5.11(m,1H),4.57-4.61(m,1H),4.09-4.42(m,7H),3.86-3.90(m,1H),3.71(s,6H),2.21-2.70(m,8H),1.22-1.98(m,48H),0.77-0.90(m,27H)
化合物（100）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.26-7.77(m,13H),6.71-6.92(m,2H),5.97(d,J=7.6Hz,1H),5.23-5.29(m,1H),5.02-5.15(m,2H),4.39-4.57(m,5H),4.20-4.24(m,1H),2.53-2.98(m,4H),1.16-1.84(m,35H),0.84-0.99(m,15H)
化合物（102）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.75(d,J=7.6Hz,2H),7.56(d,J=7.6Hz,2H),7.24-7.42(m,10H),6.93-7.07(m,1H),6.77-6.86(m,1H),5.19-5.331(m,1H),5.02-5.14(m,2H),4.41-4.78(m,5H),4.16-4.31(m,1H),3.63-3.81(m,1H),2.88-3.07(m,2H),2.25-2.77(m,4H),1.40,1.43(2s,9H),1.06-1.96(m,47H),0.67-0.97(m,24H)
化合物（108）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.71-7.76(m,21H),6.19-6.29(m,2H),5.16-5.18(m,1H),4.19-4.68(m,8H),3.73-3.78(m,6H),1.08-2.79(m,55H),0.79-0.91(m,21H)
化合物（110）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.74-7.41(m,20H),6.19-6.22(m,1H),5.59-5.78(m,1H),4.85-5.17(m,4H),4.30-4.53(m,3H),3.94-4.00(m,1H),3.76-3.78(m,6H),2.73-2.75(m,2H),2.29-2.45(m,4H),2.04-2.09(m,3H),1.08-1.75(m,47H),0.81-0.97(m,27H)
化合物（112）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.27-7.76(m,13H),6.99(br,1H),6.91(br,2H),6.83(br,1H),5.57(br,1H),5.19-5.24(m,1H),5.02-5.10(m,2H),3.95-4.85(m,7H),2.46-2.86(m,4H),1.08-2.11(m,36H),0.85-0.95(m,21H)
化合物（115）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.78-7.71(m,2H),5.84-7.66(m,12H),3.85-5.59(m,9H),2.30-3.18(m,6H),1.08-2.18(m,60H),0.73-1.02(m,21H)
化合物（117）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.75-7.78(m,2H),7.60-7.65(m,2H),7.00-7.41(m,10H),5.07-5.17(m,1H),4.87-4.94(m,1H),3.99-4.52(m,8H),2.77-2.82(m,2H),2.34-2.53(m,4H),2.07-2.12(m,2H),1.39-1.96(m,37H),1.08-1.30(m,20H),0.86-1.01(m,27H)
化合物（119）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.75-7.77(m,2H),7.60-7.63(m,2H),6.79-7.52(m,9H),5.67-5.81(m,1H),5.05-5.20(m,1H),4.87-4.99(m,1H),3.86-4.53(m,8H),2.75-2.82(m,2H),2.36-2.52(m,2H),2.10-2.15(m,1H),1.05-1.94(m,47H),0.86-0.99(m,30H)
化合物（121）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.00-7.78(m,14H),3.66-5.11(m,10H),2.13-2.84(m,6H),1.22-1.70(m,57H),0.86-1.00(m,27H)
化合物（123）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.28-7.77(m,9H),6.67-6.95(m,2H),5.95-5.97(m,1H),5.17-5.25(m,1H),4.21-4.57(m,6H),2.40-2.97(m,4H),1.22-1.93(m,44H),0.83-0.93(m,15H)
化合物（125）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.84-7.76(m,9H),4.46-5.42(m,7H),2.08-2.59(m,4H),1.13-1.93(m,45H),0.86-1.02(m,21H)
化合物（127）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.83-7.82(m,12H),5.15-5.22(m,1H),3.96-4.90(m,7H),2.31-2.93(m,4H),1.19-2.15(m,45H),0.86-1.01(m,21H)
化合物（133）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.72-7.80(m,2H),7.51-7.66(m,3H),7.05-7.44(m,7H),6.90-7.03(m,1H),5.66-5.80(m,1H),5.02-5.18(m,1H),4.71-4.92(m,2H),4.29-4.63(m,5H),4.18-4.26(m,1H),3.99-4.07(m,1H),2.64-2.88(m,4H),2.27-2.49(m,4H),1.33-2.22(m,65H),0.81-1.02(m,21H)
化合物（135）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.73-7.88(m,3H),7.56-7.64(m,2H),7.27-7.48(m,5H),6.72-7.18(m,2H),6.29-6.42(m,1H),5.06-5.20(m,1H),4.58-4.90(m,2H),4.19-4.56(m,5H),2.66-3.05(m,4H),2.31-2.60(m,4H),2.04-2.17(m,1H),1.88-1.99(m,1H),1.17-1.74(m,59H),0.83-0.97(m,9H)
化合物（137）
1H-NMR(δppm,CDCl3)8.38-8.45(m,1H),7.46-7.78(m,1H),7.00-7.16(m,1H),6.86-6.70(m,1H),5.07-5.18(m,1H),4.71-4.86(m,2H),4.35-4.52(m,2H),3.64-3.71(m,1H),2.61-2.95(m,6H),2.34-2.57(m,4H),2.06-2.18(m,1H),1.88-1.99(m,1H),1.19-1.73(m,68H),0.86-0.95(m,9H)
化合物（139）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.74-7.80(m,2H),7.27-7.67(m,9H),6.96-7.08(m,2H),5.72-5.92(m,1H),5.04-5.19(m,1H),4.71-4.94(m,3H),4.29-4.54(m,4H),4.18-4.23(m,1H),4.01-4.11(m,1H),2.64-2.88(m,6H),2.29-2.55(m,4H),1.17-2.24(m,71H),0.82-1.04(m,15H)
化合物（141）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.27-7.78(m,11H),6.90-7.08(m,2H),6.09-6.18(m,1H),5.06-5.19(m,1H),4.70-4.90(m,3H),4.32-4.61(m,5H),4.21-4.25(m,1H),2.68-2.91(m,8H),2.28-2.56(m,4H),2.03-2.16(m,1H),1.86-1.98(m,1H),1.17-1.76(m,77H),0.84-0.95(m,9H)
化合物（143）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.57-7.65(m,2H),7.27-7.43(m,10H),5.96-6.09(m,1H),5.24-5.28(m,1H),5.10,5.12(2s,2H),4.65-4.74(m,1H),4.53-4.64(m,1H),4.33-4.44(m,2H),4.22-4.26(m,1H),2.51-2.92(m,6H),1.45(s,9H),1.38,1.40(2s,9H),1.17-1.69(m,20H),0.87(t,J=7.2H,3H)
化合物（145）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.68,7.80(2d,J=8.8Hz,1H),7.53-7.65(m,2H),7.27-7.45(m,10H),6.05,6.33(2d,J=8.4Hz,1H),5.19-5.30(m,1H),5.03-5.08(m,2H),4.55-4.88(m,3H),4.33-4.42(m,2H),4.17-4.28(m,1H),2.50-3.06(m,8H),1.12-1.69(m,47H),0.88(t,J=7.2Hz,3H)
化合物（147）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.51-7.77(m,6H),7.27-7.42(m,10H),5.92-5.98(m,1H),5.19-5.28(m,1H),5.09,5.10(2s,2H),4.69-4.88(m,3H),4.50-4.60(m,1H),4.32-4.43(m,2H),4.18-4.25(m,1H),2.49-2.97(m,10H),1.14-1.72(m,56H),0.87(t,J=6.8Hz,3H)
化合物（150）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.32-7.78(m,7H),7.39(t,J=7.2Hz,2H),7.30(t,J=7.2Hz,2H),7.06-7.19(m,2H),6.11(d,J=8.4Hz,1H),5.08-5.20(m,1H),4.33-4.93(m,8H),4.23(t,J=7.2Hz,1H),2.61-2.96(m,10H),2.30-2.54(m,4H),2.06-2.17(m,1H),1.86-1.98(m,1H),1.16-1.81(m,20H),0.87(t,J=6.8Hz,3H)
化合物（152）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.75(d,J=7.8Hz,2H),6.69-7.61(m,22H),6.78-6.82(m,4H),6.14,6.19(2d,J=7.8Hz,1H),5.62-5.94(m,1H),4.77-5.19(m,4H),4.17-4.61(m,8H),3.96-4.06(m,1H),3.72,3.74(2s,6H),2.64-2.81(m,2H),2.24-2.44(m,4H),1.92-2.18(m,3H),1.68(s,9H),1.19-1.89(m,32H),0.81-0.93(m,33H)
化合物（155）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.75(dd,J=3.4,7.8Hz,2H),7.60(dd,J=7.8,10Hz,2H),7.38(dt,J=2.4,7.6Hz,2H),7.15(t,J=9.0Hz,4H),7.21-7.42(m,5H),7.03-7.10(m,1H),6.97(d,J=7.3Hz,1H),6.81(d,J=8.8Hz,4H),6.78-6,84(m,1H),6.19(d,J=8.3Hz,1H),5.77(d,J=5.4Hz,1H),5.13(br s,1H),4.81-4.89(m,1H),4.29-4.49(m,6H),4.20(t,J=6.8Hz,1H),3.91-3.99(m,1H),3.76(s,6H),2.77(t,J=5.6Hz,2H),2.24-2,42(m,4H),1.99-2.15(m,3H),1.80-1.90(m,1H),1.43(s,9H),1.41(s,9H),1.11-1.78(m,28H),0.73-1.00(m,27H)
化合物（157）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.75(d,J=7.8Hz,2H),7.55-7.62(m,2H),7.45(d,J=7.8Hz,1H),7.39(t,J=7.3Hz,2H),7.30(t,J=7.6Hz,2H),7.18(d,J=8.3Hz,2H),7.14(d,J=8.3Hz,2H),7.10-7.35(m,3H),6.99(d,J=6.3Hz,1H),6.82(dd,J=2.4,8.8Hz,4H),6.80-6.90(m,1H),6.19(d,J=8.3Hz,1H),5.61(d,J=7.3Hz,1H),5.12-5.21(m,1H),4.87-4.95(m,1H),4.27-4.54(m,6H),4.16-4.24(m,1H),3.93-4.05(m,1H),3.77(2s,6H),2.75(d,J=5.9Hz,2H),2,26-2.51(m,4H),1.99-2.17(m,3H),1.68-1.84(m,1H),1.43(s,9H),1.40(s,9H),1.05-1.67(m,28H),0.76-0.98(m,27H)
化合物（160）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.52-7.82(m,6H),7.27-7.44(m,5H),6.95-7.24(m,6H),6.73-6.89(m,5H),6.12-6.26(m,1H),5.41-5.77(m,1H),5.10-5.35(m,1H),4.91-5.09(m,1H),3.90-4.64(m,8H),3.28-3.81(m,8H),1.09-2.92(m,57H),0.72-0.99(m,21H)
化合物（162）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.74(d,J=7.3Hz,2H),7.61(t,J=8.1Hz,2H),7.38(t,J=6.8Hz,2H),7.22-7.36(m,7H),7.14(d,J=6.8Hz,1H),7.00(d,J=5.9Hz,1H),6.83(d,J=7.3Hz,1H),5.55(d,J=5.4Hz,1H),5.33-5.44(m,1H),5.01-5.15(m,2H),4.75-4.89(m,1H),4.35-4.55(m,4H),4.22(t,J=6.6Hz,1H),3.93(br s,1H),3.50(dd,J=5.6,11Hz,1H),3.44(dd,J=4.4,11Hz,1H),3.25-3.41(m,2H),2.86(dd,J=5.9,17Hz,1H),2.70-2.80(m,1H),2.66(d,J=6.3Hz,2H),2.06-2.19(m,1H),1.71-1.96(m,2H),1.42(s,9H),1.13-1.70(m,22H),0.78-1.04(m,21H)
化合物（165）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.74(d,J=7.3Hz,2H),7.61(t,J=6.8Hz,2H),7.23-7.40(m,9H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),7.00(br s,1H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),5.58(d,J=4.9Hz,1H),5.30-5.57(m,1H),4.99-5.16(m,2H),4.75-4.91(m,1H),4.33-4.63(m,4H),4.21(t,J=6.6Hz,1H),3.93(br s,1H),2.86(dd,J=5.6,18Hz,1H),2.74(dd,J=6.6,17Hz,1H),2.58-2.68(m,1H),2.48(dd,J=6.8,15Hz,1H),2.10(br s,1H),1.91(br s,1H),1.42(s,9H),1.10-1.85(m,35H),0.80-1.04(m,21H)
実施例２ 化合物（２）の製造
実施例１で得られた化合物（１）5.48ｇにトリフルオロ酢酸（Trifluoroacetic acid）９mLを加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒の除去後、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して化合物（２）4.64ｇを得た。
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.90,8.04(2d,J=8.8Hz,J=7.8Hz,1H),7.30-7.38(m,5H),5.24-5.29(m,1H),5.12(s,1H),5.10(s,1H),4.42-4.50(m,1H),3.70-3.82(m,1H),3.20-3.85(m,2H),2.56-2.73(m,2H),1.82-1.95(m,1H),1.45-1.75(m,5H),1.35-1.45(m,1H),1.10-1.35(m,19H),0.82-0.97(m,15H)
同様に以下の化合物を製造した。
化合物（６）
1H-NMR(δppm,CDCl3+CD3OD)7.25-7.35(m,10H),7.17(t,J=9.5Hz,1H),5.20-5.30(m,1H),5.05-5.17(m,4H),4.40-4.50(m,2H),3.69-3.72(m,1H),2.79-2.96(m,2H),2.56-2.73(m,2H),1.80-2.00(m,2H),1.70-1.80(m,1H),1.50-1.70(m,4H),1.00-1.45(m,19H),0.80-0.95(m,15H)
化合物（10）
1H-NMR(δppm,CDCl3)8.35-8.45(m,1H),7.25-7.40(m,10H),7.10-7.20(m,1H),6.75-7.85(m,1H),5.20-5.30(m,1H),5.05-5.15(m,4H),4.75-4.85(m,1H),4.40-4.50(m,2H),3.40(br s,1H),2.95-3.00(m,1H),2.82-2.89(m,1H),2.65-2.72(m,1H),2.55-2.61(m,1H),2.15-2.25(m,1H),1.45-2.15(m,9H),1.00-1.45(m,19H),0.80-1.00(m,21H)
化合物（14）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.15-7.30(m,10H),5.10-5.25(m,1H),5.00-5.10(m,4H),4.55-4.65(m,1H),4.15-4.35(m,2H),3.80-3.90(m,1H),3.35-3.45(m,1H),2.958.05(m,1H),2.75-2.85(m,1H),2.50-2.70(m,2H),1.90-2.05(m,1H),1.45-1.90(m,8H),1.10-1.45(m,21H),0.70-0.90(m,27H)
化合物（18）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.85-7.90(m,1H),7.30-7.40(m,5H),5.20-5.30(m,1H),5.15(s,1H),5.14(s,1H),4.50-4.55(m,1H),3.70-3.80(m,1H),3.66(2s,3H),2.94(dd,J=3.9,17Hz,1H),2.74(ddd,J=2.3,7.8,17Hz,1H),2.50-2.67(m,2H),1.80-1.95(m,1H),1.50-1.75(m,4H),1.10-1.50(m,20H),0.85-0.95(m,9H)
実施例３ 化合物（３）の製造
実施例２で得られた化合物（２）0.50ｇをメタノール70mLに溶解し、５％パラジウム−カーボン50mgを加え懸濁し、得られた懸濁液を水素雰囲気下（１気圧）に室温で３時間撹拌した。触媒を濾過して除き、濾液から溶媒を留去して、化合物（３）0.41ｇを得た。
1H-NMR(δppm,CDCl3)5.10-5.30(m,1H),4.15,4.43(2d,J=8.3Hz,J=6.8Hz,1H),3.85-3.95(m,1H),2.50-2.60(m,2H),1.80-2.00(m,1H),1.40-1.75(m,5H),1.10-1.40(m,20H),0.85-1.10(m,15H)
同様に以下の化合物を製造した。
化合物（５）
1H-NMR(δppm,CD3OD)5.10-5.20(m,1H),4.38-4.45(m,2H),4.29-4.34(m,1H),2.75-2.78(m,2H),2.57-2.61(m,2H),1.93(br s,1H),1.55-1.70(m,5H),1.45(s,9H),1.10-1.40(m,20H),0.85-1.00(m,15H)
化合物（７）
1H-NMR(δppm,CD3OD)5.20-5.30(m,1H),4.55(br s,1H),4.32-4.38(m,1H),4.20(br s,1H),2.85-2.95(m,2H),2.50-2.65(m,2H),1.91(br s,1H),1.40-1.70(m,5H),1.10-1.40(m,20H),0.85-1.00(m,15H)
化合物（９）
1H-NMR(δppm,CD3OD)5.10-5.20(m,1H),4.50-4.60(m,1H),4.15-4.30(m,2H),3.75(d,J=5.9Hz,1H),2.70-2.80(m,2H),2.40-2.55(m,2H),1.90-2.05(m,1H),1.75-1.90(m,1H),1.45-1.70(m,5H),1.38(s,9H),1.00-1.40(m,20H),0.70-0.90(m,21H)
化合物（11）
1H-NMR(δppm,CD3OD)5.20-5.30(m,1H),4.55-4.75(m,1H),4.30-4.50(m,2H),3.60-3.65(m,1H),2.60-2.80(m,2H),2.50-2.60(m,2H),2.15-2.30(m,1H),1.85-2.00(m,1H),1.10-1.75(m,25H),0.80-1.10(m,21H)
化合物（13）
1H-NMR(δppm,CD3OD)5.20-5.30(m,1H),4.54(br s,1H),4.25-4.40(m,2H),4.05-4.20(m,2H),2.70-3.00(m,2H),2.50-2.70(m,2H),2.05-2.15(m,1H),1.90-2.00(m,1H),1.45(s,9H),1.10-1.75(m,28H),0.80-1.00(m,27H)
化合物（15）
1H-NMR(δppm,CD3OD)5.25-5.35(m,1H),4.55-4.65(m,1H),4.45-4.55(m,1H),4.10-4.25(m,2H),3.98(t,J=6.4Hz,1H),2.79(d,J=5.9Hz,2H),2.45-2.55(m,2H),2.15-2.25(m,1H),1.85-1.95(m,1H),1.55-1.85(m,7H),1.40-1.55(m,1H),1.10-1.40(m,20H),0.80-1.10(m,27H)
化合物（17）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.10-7.20(m,1H),5.71(br s,1H),5.20-5.30(m,1H),4.45-4.60(m,2H),3.67(2s,3H),2.90-3.00(m,1H),2.65-2.75(m,1H),2.50-2.65(m,2H),2.70(br s,1H),1.85-1.95(m,1H),1.50-1.70(m,2H),1.46(s,9H),1.10-1.50(m,20H),0.85-0.95(m,9H)
化合物（19）
1H-NMR(δppm,CDCl3)8.30-8.50(m,1H),5.20-5.30(m,1H),4.35-4.45(m,2H),3.65,3.64(2s,3H),2.70-2.80(m,1H),2.50-2.70(m,3H),2.60(br s,1H),1.85-1.95(m,1H),1.50-1.70(m,2H),1.15-1.45(m,22H),0.80-0.95(m,9H)
化合物（23）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.70-7.10(m,2H),5.75-5.85(m,1H),5.20-5.30(m,1H),4.40-4.60(m,3H),3.71,3.68(2s,3H),3.15-3.30(m,1H),2.55-2.75(m,3H),2.20-3.00(br m,1H),1.70-1.90(m,2H),1.50-1.70(m,4H),1.46(s,9H),1.00-1.50(m,20H),0.80-0.95(m,15H)
化合物（25）
1H-NMR(δppm,CDCl3)8.65(br s,1H),7.60(br s,1H),5.20-5.30(m,1H),4.25-4.45(m,3H),3.66,3.65(2s,3H),2.20-2.90(m,7H),1.80-1.95(m,1H),1.50-1.70(m,5H),1.10-1.40(m,20H),0.75-1.00(m,15H)
化合物（27）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.50-7.60(m,1H),7.30-7.45(m,1H),6.98,7.19(2d,J=8.8Hz,J=8.3Hz,1H),5.20-5.30(m,1H),4.95-5.05(m,1H),4.80-4.90(m,1H),4.35-4.50(m,2H),3.85-3.95(m,1H),3.72,3.68(2s,3H),3.25-3.40(m,1H),2.50-2.70(m,3H),2.20-2.30(m,1H),1.60(br s,1H),1.50-1.90(m,6H),1.43(s,9H),1.00-1.50(m,23H),0.80-1.00(m,18H)
化合物（29）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.10-7.20(m,4H),6.80-6.90(m,4H),6.07(s,1H),5.20-5.35(m,1H),4.11-4.28(m,2H),3.80-3.90(m,1H),3.77(s,6H),2.30-2.55(m,4H),1.80-2.20(m,3H),1.55-1.75(m,5H),1.05-1.55(m,20H),1.46(s,9H),0.80-1.00(m,15H)
化合物（31）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.10-7.18(m,4H),6.80-6.90(m,4H),6.09(d,J=4.4Hz,1H),5.15-5.30(m,1H),4.25-4.50(m,3H),3.77(s,6H),3.60-3.65(m,1H),2.30-2.70(m,6H),2.10-2.20(m,1H),1.80-2.20(m,2H),1.50-1.70(m,5H),1.15-1.50(m,20H),1.46(s,9H),1.45(s,9H),0.85-0.95(m,15H)
化合物（35）
1H-NMR(δppm,DCDl3)7.13(d,J=7.8Hz,4H),6.86(d,J=8.8Hz,4H),6.07(s,1H),5.20-5.30(m,1H),4.20-4.40(m,2H),3.85-3.90(m,1H),3.77(s,6H),2.30-2.55(m,4H),1.80-2.20(m,3H),1.55-1.80(m,4H),1.10-1.55(m,21H),1.46(s,9H),0.80-1.00(m,15H)
化合物（37）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.13(d,J=8.3Hz,4H),6.86(d,J=8.8Hz,4H),6.07(s,1H),5.15-5.30(m,1H),4.50-4.55(m,1H),4.15-4.35(m,3H),3.77(s,6H),2.95-3.00(m,1H),2.70-2.77(m,1H),2.30-2.60(m,4H),2.00-2.15(m,1H),1.80-2.00(m,2H),1.50-1.75(m,5H),1.49(s,9H),1.46(s,9H),1,10-1.40(m,20H),0.85-1.05(m,15H)
化合物（96）
1H-NMR(δppm, DCDl3)9.55(d,J=10Hz,0.5H),8.57(d,J=9Hz,0.5H),6.80-7.86(m,12H),5.48-5.51(m,1H),5.21-5.23(m,1H),4.75-4.80(m,1H),3.82-4.52(m,5H),2.19-2.74(m,4H),1.89-1.93(m,1H),0.84-1.59(m,53H),0.53-0.62(m,3H)
化合物（103）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.75-7.88(m,2H),7.56-7.69(m,2H),7.26-7.43(m,4H),5.19-5.30(m,1H),3.85-4.96(m,7H),2.46-2.93(m,6H),1.42(s,9H),1.00-2.21(m,47H),0.48-0.98(m,24H)
化合物（107）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)7.29-7.97(m,11H),5.08-5.12(m,1H),4.16-4.38(m,6H),2.42-2.66(m,4H),1.09-1.78(m,26H),0.75-0.90(m,15H)
化合物（113）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)12.25(br,1H),7.28-8.27(m,12H),5.04-5.09(m,1H),4.56-4.58(m,1H),4.14-4.31(m,5H),3.81-3.84(m,1H),2.38-2.70(m,4H),1.87-2.01(m,1H),1.74-1.78(m,1H),1.09-1.53(m,34H),0.78-0.87(m,21H)
化合物（148）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)8.34(d,J=7.6Hz,2H),7.96-8.12(m,2H),7.88(d,J=7.6Hz,2H),7.66-7.75(m,3H),7.41(t,J=7.6Hz,2H),7.28-7.34(m,2H),4.99-5.10(m,1H),4.45-4.63(m,3H),4.18-4.40(m,4H),2.36-2.75(m,10H),1.38(s,18H),1.36(s,18H),1.14-1.57(m,20H),0.81-0.88(m,3H)
実施例４ 化合物（33）の製造
トリフルオロ酢酸（Trifluoroacetic acid)１mlに溶解した化合物（32）100mgを室温で３時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物に酢酸エチルと５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸でpH４に調整した。これをクロロホルムで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物に、エーテルとヘキサンを加え、析出した沈殿物を濾取し、乾燥し、化合物（33）70mgを得た。
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.25-7.40(m,5H),5.00-5.30(m,3H),4.25-4.55(m,4H),3.85-3.90(m,1H),2.70-2.95(m,2H),2.45-2.70(m,2H),2.25-2.35(m,2H),2.05-2.25(m,2H),1.85-2.00(m,2H),1.55-1.80(m,5H),1.15-1.50(m,20H),0.85-1.10(m,21H)
同様に以下の化合物を製造した。
化合物（39）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.25-7.40(m,5H),5.05-5.30(m,3H),4.65-4.80(m,1H),4.30-4.50(m,3H),3.85-3.95(m,1H),2.40-2.90(m,4H),2.25-2.35(m,2H),1.90-2.20(m,4H),1.40-1.70(m,6H),1.15-1.40(m,19H),1.04(t,J=7.8Hz,3H),0.80-1.00(m,18H)
化合物（41）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.28-7.80(m,8H),5.19-5.24(m,1H),4.18-4.54(m,7H),3.78-3.83(m,1H),2.31-2.91(m,7H),1.15-2.10(m,34H),0.86-0.97(m,15H)
化合物（44）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.10-7.99(m,10H),5.15-5.29(m,1H),4.18-5.02(m,8H),3.75-3.97(m,2H),2.26-3.01(m,6H),1.24-2.15(m,36H),0.83-0.98(m,21H)
化合物（46）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)6.68-8.28(m,13H),5.06-5.13(m,1H),4.04-4.38(m,8H),2.10-2.49(m,8H),1.21-1.98(m,28H),0.78-0.86(m,24H)
化合物（49）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)6.71-8.55(m,14H),5.07-5.18(m,1H),3.89-4.62(m,9H),1.34-2.51(m,17H),1.22(br s,20H),1.07(t,J=6.8Hz,3H),0.78-0.86(m,27H)
化合物（51）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.29-8.41(m,10H),5.10-5.27(m,1H),4.ll-4.50(m,8H),2.26-2.58(m,6H),1.13-2.14(m,33H),0.76-1.00(m,21H)
化合物（54）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.88-7.92(m,2H),7.66-7.70(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.29-7.33(m,2H),5.13-5.30(m,1H),4.30-4.51(m,7H),4.20-4.27(m,1H),3.86-3.94(m,1H),2.43-2.61(m,2H),2.19-2.24(m,4H),1.14-2.18(m,34H),0.81-1.02(m,27H)
化合物（56）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)6.62-7.87(m,15H),5.04-5.09(m,1H),4.04-4.46(m,8H),3.67-3.72(m,2H),2.67-2.92(m,2H),1.22-2.50(m,32H),0.79-0.85(m,15H)
化合物（59）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)6.61-8.54(m,18H),5.05-5.13(m,1H),4.40-4.54(m,2H),4.07-4.29(m,7H),3.64-3.90(m,2H),2.65-2.92(m,2H),2.24-2.59(m,4H),2.05-2.10(m,2H),1.11-1.99(m,27H),0.79-0.88(m,21H)
化合物（61）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)12.35(br s,2H),8.01(d,J=7.3Hz,1H),7.85(d,J=7.3Hz,2H),7.68(d,J=6.8Hz,2H),7.65-8.02(m,2H),7.40(t,J=7.3Hz,2H),7.31(t,J=7.1Hz,2H),7.30-7.42(m,1H),7.17(s,1H),6.64(s,1H),5.03-5.14(m,1H),4.49-4.61(m,1H),4.11-4.42(m,7H),3.53-3.77(m,2H),3.12-3.48(m,3H),2.64-2.80(m,1H),2.31-2.57(m,3H),1.41-2.17(m,11H),1.02-1.40(m,20H),0.65-0.93(m,15H)
化合物（63）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.77-7.79(m,2H),7.65-7.72(m,2H),7.28-7.40(m,4H),5.11-5.20(m,1H),4.65-4.71(m,1H),4.36-4.48(m,5H),4.22-4.31(m,2H),3.81-3.84(m,1H),2.94-3.00(m,2H),2.79-2.87(m,2H),2.44-2.58(m,2H),2.28-2.34(m,2H),2.03-2.12(m,2H),1.15-1.99(m,28H),0.84-1.00(m,27H)
化合物（67）
1H-NMR(δppm,CD3OD)5.16-5.31(m,1H),4.57-4.64(m,1H),4.19-4.50(m,4H),3.95-4.03(m,1H),2,77-2.98(m,2H),2.46-2.63(m,2H),2.27-2.37(m,2H),2.03,2.04(2s,3H),1.15-2.15(m,32H),0.83-1.01(m,27H)
化合物（69）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)12.38(br s,1H),6.67-8.78(m,13H),5.09-5.12(m,1H),3.38-4.79(m,8H),1.42-2.71(m,18H),1.13-1.32(m,20H),0.77-0.97(m,27H)
化合物（71）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)12.31(br s,1H),6.65-8.32(m,13H),5.07-5.09(m,1H),4.53-4.56(m,1H),4.18-4.31(m,4H),3.68-3.73(m,1H),1.43-2.72(m,18H),1.23(br s,20H),0.76-0.93(m,27H)
化合物（73）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.76-7.80(m,2H),7.61-7.63(m,2H),7.35-7.40(m,2H),7.27-7.31(m,2H),7.11-7.24(m,5H),5.18-5.22(m,1H),4.30-4.45(m,6H),4.20-4.24(m,1H),3.85-3.91(m,1H),3.70-3.76(m,1H),3.10-3.22(m,1H),2.90-2.99(m,1H),2.76-2.83(m,1H),2.61-2.69(m,1H),2.46-2.57(m,2H),2.27-2.35(m,2H),1.82-2.17(m,4H),1.61-1.80(m,5H),1.15-1.40(m,20H),0.88-0.96(m,21H)
化合物（75）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.90-8.20(m,3H),7.79(d,J=7.6Hz,2H),7.68(dd,J=7.6,12.4Hz,2H),7.39(t,J=7.4Hz,2H),7.30(t,J=7.4Hz,2H),7.20-7.25(m,1H),5.10-5.30(m,1H),4.24-4.42(m,8H),3.87-3.95(m,1H),2.30-2.52(m,6H),1.14-2.10(m,34H),0.86-0.99(m,27H)
化合物（77）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.64-7.79(m,4H),7.30-7.39(m,4H),5.12-5.18(m,1H),4.20-4.42(m,8H),3.77-3.81(m,1H),2.83-2.87(m,1H),2.65-2.70(m,1H),2.41-2.55(m,2H),2.29-2.32(m,2H),1.45-2.10(m,12H),1.21-1.40(m,20H),0.85-1.02(m,27H)
化合物（79）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)7.23-8.27(m,15H),6.63(br s,1H),5.07-5.11(m,1H),3.94-4.36(m,9H),3.54-3.63(m,2H),2.33-2.50(m,2H),1.22-2.08(m,34H),1.10(t,J=6.8Hz,3H),0.78-0.86(m,24H)
化合物（81）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)7.24-8.49(m,16H),6.84(brs,1H),6.64(brs,1H),5.07-5.14(m,1H),3.68-4.58(m,1H),1.92-2.59(m,8H),1.02-1.70(m,30H),0.79-0.86(m,27H)
化合物（83）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.16-7.84(m,21H),5.14-5.25(m,1H),4.10-4.90(m,9H),1.18-3.34(m,39H),0.81-0.95(m,21H)
化合物（85）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)6.67-8.59(m,15H),5.01-5.24(m,1H),3.99-4.55(m,9H),1.04-2.84(m,41H),0.68-0.90(m,27H)
化合物（90）
FAB-MS 1200(MK+)
化合物（94）
FAB-MS 1200(MK+)
化合物（97）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)7.99-8.26(m,1H),7.85-7.87(m,3H),7.71-7.74(m,2H),7.29-7.42(m,6H),5.19-5.31(m,1H),4.04-4.74(m,6H),3.89-3.93(m,1H),1.14-2.54(m,31H),0.77-0.94(m,21H)
化合物（99）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.77-7.81(m,2H),7.65-7.69(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.29-7.33(m,2H),5.15-5.27(m,1H),4.64-4.73(m,1H),4.20-4.50(m,7H),3.85-3.93(m,1H),2.71-2.95(m,2H),2.29-2.62(m,4H),1.86-2.16(m,4H),1.17-1.80(m,28H),0.80-1.00(m,27H)
化合物（104）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.75-7.84(m,4H),7.25-7.43(m,4H),5.21-5.39(m,1H),4.18-4.90(m,6H),3.60-4.05(m,1H),2.39-2.92(m,6H),0.99-2.22(m,47H),0.48-0.97(m,24H)
化合物（106）
FAB-MS 1200(MK+)
化合物（111）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)12.33(br s,1H),6.64-8.28(m,13H),4.95-5.15(m,3H),3.69-4.55(m,6H),1.00-2.70(m,38H),0.77-0.89(m,27H)
化合物（114）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)12.25(br s,2H),7.29-8.28(m,12H),5.07-5.10(m,1H),4.52-4.55(m,1H),4.14-4.30(m,5H),3.83-3.89(m,1H),2.45-2.69(m,4H),1.04-2.00(m,27H),0.81-0.87(m,21H)
化合物（116）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)8.18-8.35(m,2H),7.38-7.93(m,9H),7.28-7.32(m,2H),5.05-5.12(m,1H),4.08-4.54(m,7H),3.79-3.84(m,1H),2.32-2.76(m,6H),1.01-1.99(m,33H),0.75-0.85(m,21H)
化合物（118）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)12.20(br s,3H),7.99-8.27(m,3H),7.68-7.87(m,6H),7.29-7.42(m,5H),5.07-5.12(m,1H),4.52-4.57(m,1H),4.11-4.36(m,7H),3.82-3.89(m,1H),2.21-2.69(m,8H),1.03-2.00(m,30H),0.77-0.89(m,27H)
化合物（120）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)12.31(br s,2H),7.29-8.27(m,14H),5.07-5.12(m,1H),4.52-4.56(m,1H),4.10-4.37(m,7H),3.83-3.88(m,1H),2.33-2.73(m,4H),1.04-2.00(m,30H),0.76-0.90(m,30H)
化合物（122）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)12.27(br s,2H),8.13-8.28(m,2H),7.70-7.92(m,7H),7.29-7.42(m,6H),5.07-5.09(m,1H),4.55-4.62(m,2H),4.12-4.31(m,6H),3.83-3.88(m,1H),2.32-2.70(m,6H),1.04-1.99(m,30H),0.79-0.88(m,27H)
化合物（126）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)7.28-8.36(m,9H),4.99-5.09(m,3H),4.40-4.57(m,2H),3.87-4.08(m,2H),2.34-2.57(m,4H),1.99-2.04(m,1H),1.76-1.82(m,1H),1.22-1.52(m,25H),0.81-0.88(m,21H)
化合物（131）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)8.63(br s,1H),7.92-7.98(m,4H),7.37-7.51(m,5H),5.01-5.13(m,1H),4.08-4.57(m,4H),2.18-2.64(m,4H),1.05-1.79(m,27H),0.78-0.93(m,21H)
化合物（132）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)7.17-8.40(m,9H),4.12-5.26(m,5H),3.42-3.74(m,2H),2.15-2.77(m,4H),1.18-1.83(m,27H),0.78-0.86(m,21H)
化合物（134）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)8.08-8.36(m,4H),7.69-7.90(m,5H),7.30-7.48(m,5H),5.01-5.08(m,1H),4.45-4.61(m,2H),4.12-4.37(m,6H),3.81-3.91(m,1H),2.52-2.81(m,4H),2.33-2.46(m,2H),2.20-2.29(m,2H),1.07-2.05(m,29H),0.77-0.92(m,21H)
化合物（140）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)8.34-8.45(m,1H),8.03-8.18(m,4H),7.85-7.89(m,2H),7.67-7.79(m,2H),7.28-7.46(m,5H),5.00-5.09(m,1H),4.46-4.62(m,3H),4.15-4.35(m,5H),3.82-3.91(m,1H),2.19-2.80(m,10H),1.09-2.06(m,26H),0.78-0.91(m,15H)
化合物（142）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)8.32-8.40(m,1H),8.00-8.17(m,4H),7.85-7.89(m,2H),7.65-7.75(m,3H),7.39-7.43(m,2H),7.31-7.35(m,2H),4.99-5.08(m,1H),4.45-4.63(m,3H),4.15-4.41(m,6H),2.18-2.81(m,12H),1.09-1.94(m,25H),0.79-0.90(m,9H)
化合物（149）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)8.32-8.38(m,1H),8.00-8.09(m,2H),7.87(d,J=7.6Hz,2H),7.63-7.75(m,3H),7.41(t,J=7.6Hz,2H),7.33(t,J=7.6Hz,2H),4.98-5.09(m,1H),4.44-4.61(m,3H),4.15-4.40(m,4H),2.41-2.78(m,10H),1.12-1.56(m,20H),0.81-0.88(m,3H)
化合物（151）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)7.98-8.37(m,5H),7.87(d,J=7.6Hz,2H),7.64-7.75(m,3H),7.41(t,J=7.6Hz,2H),7.33(t,J=7.6Hz,2H),5.00-5.10(m,1H),4.16-4.63(m,9H),2.18-2.82(m,14H),1.84-1.96(m,1H),1.65-1.79(m,1H),1.09-1.56(m,20H),0.83-0.86(m,3H)
化合物（154）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)8.10-8.50(m,3H),6.60-7.70(m,4H),7.83-7.90(m,2H),7.70-7.77(m,2H),7.26-7.43(m,4H),5.00-5.17(m,1H),3.86-4.60(m,10H),2.31-2.56(m,2H),0.94-2.16(m,39H),0.75-0.93(m,33H)
化合物（156）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)12.5(br s,2H),8.52(s,1H),7.98-8.14(m,3H),7,86(d,J=7.3Hz,2H),7.73(t,J=8.8Hz,2H),7.60(br s,1H),7.40(t,J=7.6Hz,2H),7.31(dt,J=3.9,7.1Hz,2H),7.26-7.36(m,1H),7.24(br s,1H),6.84(br s,1H),5.10-5.17(m,1H),4.53-4.59(m,1H),4.05-4.39(m,7H),3.89(t,J=7.1Hz,1H),3.24(br s,2H),2.35-2.51(m,4H),2.09(t,J=7.8Hz,2H),1.97-2.14(m,1H),1.86-1.96(m,1H),1.76-1.85(m,1H),1.09-1.76(m,27H),0.67-0.93(m,27H)
化合物（158）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)8.48(s,1H),8.39(br s,1H),8.30(br s,1H),7.86(d,J=7.3Hz,2H),7.73(t,J=8.8Hz,2H),7.68(br s,1H),7.53(br s,1H),7.40(t,J=7.6Hz,2H),7.28-7.35(m,2H),7.25-7.48(m,2H),6.79(br s,1H),5.08(br s,1H),4.60(br s,1H),4.43(br s,1H),3.90-4.30(m,7H),3.22(br s,2H),2.30-2.55(m,4H),1.70-2.15(m,5H),1.10-1.70(m,27H),0.70-0.95(m,27H)
化合物（161）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)8.00-8.40(m,3H),7.85-7.88(m,2H),7.54-7.76(m,2H),7.11-7.43(m,5H),6.66-6,88(m,1H),5.02-5.17(m,1H),3.85-4.98(m,9H),3.23-3.76(m,2H),1.06-2.85(m,39H),0.64-0.93(m,21H)
化合物（164）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)12.36(s,2H),8.29(d,J=7.8Hz,1H),8.00(d,J=8.3Hz,1H),7.87(d,J=7.8Hz,2H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=7.3Hz,1H),7.71(d,J=7.3Hz,1H),7.41(t,J=7.3Hz,2H),7.38-7.43(m,1H),7.32(t,J=7.6Hz,2H),5.15-5.25(m,1H),4.50-4.60(m,1H),4.17-4.43(m,5H),3.86(t,J=7.11Hz,1H),3.46(dd,J=5.9,15Hz,1H),3.41(dd,J=3.9,11Hz,1H),3.24-3.41(m,4H),2.69(dd,J=5.4,17Hz,1H),2.42-2.63(m,1H),1.91-2.05(m,1H),1.78(br s,1H),1.32-1.65(m,5H),1.11-1.31(m,18H),0.70-0.95(m,21H)
化合物（167）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)12.34(s,2H),8.29(d,J=7.3Hz,1H),7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.87(d,J=7.3Hz,2H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),7.75(d,J=7.3Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,2H),7.38-7.43(m,1H),7.31(dt,J=2.9,7.3Hz,2H),5.03-5.14(m,1H),4.54(q,J=7.0Hz,1H),4.13-4.41(m,5H),3.86(t,J=7.1Hz,1H),3.32(s,2H),2.68(dd,J=5.1,17Hz,1H),2.42-2.64(m,1H),1.92-2.05(m,1H),1.79(br s,1H),1.10-1.66(m,35H),0.76-0.93(m,21H)
実施例５ 化合物（42）の製造
化合物（40）1.41ｇをDMF 10mLに溶解し、ジエチルアミン（Diethylamine）1.0mLを加えて室温で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝97：３で溶出して、化合物（42）1.17ｇを得た。
1H-NMR(δppm,DCDl3)6.83-7.23(m,9H),6.16-6.25(m,1H),5.17-5.36(m,1H),4.27-4.60(m,4H),3.84-4.00(m,1H),3.78-3.80(m,6H),3.55-3.59(m,2H),1.14-1.84(m,58H),0.84-0.92(m,15H)
同様に以下の化合物を製造した。
化合物（47）
1H-NMR(δppm,DCDl3)6.71-7.89(m,13H),6.19-6.24(m,1H),5.18-5.20(m,1H),4.31-4.55(m,4H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.59-3.62(m,1H),2.32-2.83(m,8H),1.13-2.14(m,48H),0.84-0.93(m,24H)
化合物（52）
1H-NMR(δppm,DCDl3)7.33-8.07(m,5H),6.97-7.24(m,9H),6.60-6.89(m,9H),6.02-6.23(m,2H),4.81-5.25(m,1H),4.20-4.53(m,4H),3.74-3.78(m,12H),3.41-3.61(m,1H),1.08-2.45(m,48H),0.77-0.93(m,21H)
化合物（57）
1H-NMR(δppm,DCDl3)6.68-7.87(m,13H),6.20(d,J=8.3Hz,1H),5.16-5.24(m,1H),4.29-4.66(m,6H),3.78(s,3H),3.77(s,3H),3.44-3.54(m,1H),2.03-2.70(m,8H),1.24-1.79(m,55H),0.81-0.91(m,15H)
化合物（64）
1H-NMR(δppm,CD3OD)5.21-5.28(m,1H),4.70-4.79(m,1H),4.21-4.50(m,4H),3.60-3.70(m,1H),2.50-2.73(m,4H),2.27-2.33(m,2H),1.26-2.21(m,32H),0.87-0.96(m,27H)
化合物（65）
1H-NMR(δppm,DCDl3)6.76-7.76(m,14H),6.21-6.29(m,1H),5.14-5.20(m,1H),4.85-4.88(m,1H),4.23-4.57(m,4H),3.76-3.79(m,6H),3.23-3.33(m,1H),1.96-2.73(m,8H),1.10-1.85(m,50H),0.81-0.97(m,27H)
化合物（86）
1H-NMR(δppm,d6-DMSO)6.60-8.73(m,7H),5.03-5.24(m,1H),3.96-4.71(m,6H),1.11-2.68(m,41H),0.68-0.91(m,27H)
化合物（101）
1H-NMR(δppm,DCDl3)6.87(d,J=8.3Hz,1H),5.23-5.28(m,1H),5.11(s,2H),4.45-4.53(m,2H),3.63-3.65(m,1H),2.55-2.85(m,4H),1.05-1.91(m,37H),0.84-0.99(m,15H)
化合物（109）
1H-NMR(δppm,DCDl3)6.68-7.86(m,12H),6.16-6.24(m,1H),5.17-5.21(m,1H),4.32-4.58(m,4H),3.79(s,3H),3.73(s,3H),3.63-3.66(m,1H),2.78-2.83(m,1H),2.32-2.64(m,5H),2.01-2.14(m,2H),1.11-2.00(m,50H),0.84-0.93(m,21H)
化合物（124）
1H-NMR(δppm,DCDl3)6.86-7.76(m,3H),5.17-5.23(m,1H),4.46-4.53(m,2H),3.63-3.66(m,1H),2.41-2.86(m,4H),1.25-2.00(m,46H),0.86-0.95(m,15H)
化合物（128）
1H-NMR(δppm,DCDl3)8.33-8.37(m,1H),7.01-7.05(m,1H),6.67-6.73(m,1H),5.15-5.23(m,1H),4.76-4.80(m,1H),4.44-4.52(m,2H),3.37(d,J=3.9Hz,1H),2.40-2.84(m,4H),2.21-2.28(m,1H),1.10-1.98(m,46H),0.83-1.01(m,21H)
化合物（136）
1H-NMR(δppm,DCDl3)8.22-8.30(m,1H),6.97-7.08(m,1H),6.75-6.83(m,1H),5.08-5.21(m,1H),4.74-4.82(m,1H),4.32-4.50(m,2H),3.67-3.76(m,1H),2.31-3.08(m,8H),2.05-2.17(m,1H),1.87-1.98(m,1H),1.19-1.78(m,59H),0.86-0.96(m,9H)
化合物（138）
1H-NMR(δppm,DCDl3)8.38-8.45(m,1H),7.46-7.78(m,1H),7.00-7.16(m,1H),6.83-6.87(m,1H),5.07-5.18(m,1H),4.71-4.86(m,2H),4.35-4.52(m,2H),3.64-3.71(m,1H),2.61-2.95(m,6H),2.34-2.57(m,4H),2.06-2.18(m,1H),1.88-1.99(m,1H),1.19-1.73(m,68H),0.86-0.95(m,9H)
化合物（146）
1H-NMR(δppm,DCDl3)8.41-8.46(m,1H),7.28-7.46(m,6H),5.20-5.28(m,1H),5.11,5.12(2s,2H),4.69-4.84(m,2H),3.64-3.69(m,1H),2.52-2.97(m,8H),1.18-1.72(m,49H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)
化合物（159）
1H-NMR(δppm,DCDl3)7.05-7.66(m,7H),6.54-6.90(m,5H),6.16-6.26(m,1H),5.07-5.26(m,1H),4.26-4.61(m,4H),3.83-3.95(m,1H),3.48-3.81(m,8H),1.08-2.71(m,56H),0.78-0.95(m,15H)
実施例６ 化合物（66）の製造
実施例５に従って得た化合物（65）1.07ｇを塩化メチレン４mLに溶解し、ピリジン0.08ｇおよび無水酢酸0.12ｇを加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を留去した後、クロロホルム−イソプロピルエーテルより結晶化し、化合物（66）0.91ｇを得た。
1H-NMR(δppm,DCDl3)7.74-7.86(m,1H),7.57-7.70(m,1H),7.26-7.44(m,3H),7.12-7.24(m,5H),6.91-7.00(m,1H),6.82-6.85(m,4H),6.14-6.18(m,1H),5.12-5.22(m,1H),4.59-4.75(m,1H),4.24-4.49(m,4H),4.02-4.10(m,1H),3.783(s,3H),3.779(s,3H),2.69-2.93(m,2H),1.97,1.98(2s,3H),1.21-2.52(m,54H),0.80-0.96(m,27H)
実施例７ 化合物（68）の製造
実施例５に従って得た化合物（65）0.71ｇをメタノール５mLに溶解し、ナトリウムシアノボロヒドリド（Sodium cyanoborohydride）0.07ｇおよびベンズアルデヒド（Benzaldehyde）0.11ｇを加え、室温で３時間30分撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲル（50ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝50：０〜１で溶出して、化合物（68）0.39ｇを得た。
1H-NMR(δppm,DCDl3)6.46-8.28(m,19H),6.24-6.28(m,1H),4.26-5.20(m,7H),3.52-3.87(m,8H),2.05-2.84(m,8H),1.07-1.83(m,48H),0.69-0.96(m,27H)
同様に以下の化合物を製造した。
化合物（130）
1H-NMR(δppm,DCDl3)8.18-8.29(m,1H),7.23-7.43(m,5H),7.01-7.04(m,1H),6.73-6.82(m,1H),5.13-5.19(m,1H),4.75-4.80(m,1H),4.44-4.53(m,2H),3.87(d,J=13Hz,1H),3.60(d,J=13Hz,1H),3.01-3.06(m,1H),2.85-2.92(m,1H),2.63-2.71(m,1H),2.37-2.53(m,2H),1.08-2.14(m,45H),0.81-0.98(m,21H)
実施例８ 化合物（70）の製造
実施例５に従って得た化合物（65）0.55ｇをピリジン５mLに溶解し、氷浴中で撹拌しながら塩化ベンゾイル（Benzoyl chloride）0.08mLを加え、氷冷下で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、化合物（70）0.94ｇを得た。
1H-NMR(δppm,DCDl3)6.80-8.17(m,20H),6.21(d,J=8.3Hz,1H),4.77-5.13(m,2H),4.27-4.48(m,5H),3.76-3.77(m,6H),2.71-2.87(m,2H),2.01-2.44(m,7H),1.12-1.81(m,47H),0.81-1.01(m,27H)
同様に以下の化合物を製造した。
化合物（129）
1H-NMR(δppm,DCDl3)6.85-8.64(m,9H),5.13-5.17(m,1H),4.45-4.75(m,4H),2.19-2.94(m,4H),1.01-1.92(m,45H),0.78-0.98(m,21H)
Figure 0003947229
Figure 0003947229
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Figure 0003947229
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Figure 0003947229
試験例
次に本発明のデプシペプチドがHep Ｇ２細胞においてアポリポプロテインＥ産生能に与える影響を、試験方法とともに記す。
まず、Hep Ｇ２細胞１×105個／ml（ダルベッコ変法イーグル培地（日水製薬社製；以後「D-MEM培地」と呼ぶ）に10％の牛胎児血清を加えたものに懸濁）を24穴組織培養用プレートに１mlずつ注入し、37℃で炭酸ガス５％および空気95％の混合ガス雰囲気下で培養した。３日後に、培地をピペッターにて除去し、新たにD-MEM培地１mlを加え、さらに表１に示す濃度の、本発明のデプシペプチドのメタノール溶液10μｌを加えた。18時間後、培地を再び交換（D-MEM培地）し、このデプシペプチドのメタノール溶液10μｌを加え、さらに37℃で８時間培養し、その上澄み液をサンプル溶液とした。培地中に生成したアポリポプロテインＥを以下に示すエンザイムイムノアッセイ法によって定量した。
なお、エンザイムイムノアッセイ法で使用した緩衝液の組成を以下に示す。なお、PBSとはリン酸緩衝液を、PBS-TはTween 20を添加したリン酸緩衝液を、ブロッキング液は大日本製薬社製の乳タンパク質由来の免疫用ブロック剤「Block Ace」を含むリン酸緩衝液を示す。
Figure 0003947229
１） アポリポプロテインＥの測定
マウス抗ヒトアポリポプロテインＥモノクローナル抗体（仏国BYOSIS,S.A.社製）を0.05Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（pH9.5）に５μg／mlの濃度で溶解した。この50μｌをヌンクイムノプレートに分注し、４℃で16時間静置した。PBS 300μｌで３回洗浄後、ブロッキング液300μｌを加え、37℃で２時間静置し、その後４℃で16時間静置した。
再びPBS 300μｌで３回洗浄し、サンプル溶液50μｌ（Hep Ｇ２細胞の培地）を加え、室温で２時間静置した。PBS-T 300μｌで３回洗浄後、ヤギ抗アポリポプロテインＥポリクローナル抗体（米国ケミコン社製）の3000倍希釈液（10％ Block Ace水溶液)50μｌを加え、室温で２時間静置した。PBS-T 300μｌで３回洗浄し、ペルオキシダーゼ標識抗ヤギIgGポリクローナル抗体（英国バインディングサイト社製）の5000倍希釈液（10％ Block Ace水溶液）を加え、室温で２時間静置した。PBS-T 300μｌで５回洗浄後、発色液（組成：0.1Ｍクエン酸カリウムpH4.5 １ml、30％過酸化水素水0.4μｌ、オルトフェニレンジアミン１mg）100μｌを加え、そのまま２分間放置した。２Ｎ硫酸100μｌを加え反応を止め、650nmを対照としたときの490nmの吸光度を測定した。市販のアポリポプロテインＥ（米国ケミコン社製）を標品とした場合の検量線より本発明のデプシペプチドのアポリポプロテインＥの絶対量を求めた。
本試験例において、本発明のデプシペプチドのメタノール溶液のかわりに単にメタノールを加えた以外は本試験例と同様に行ない、アポリポプロテインＥ量を測定し、これをコントロールとした。本発明のデプシペプチドの相対アポリポプロテインＥ量はコントロールを100とした場合の相対値（％）で表した。
表１に示すように、本発明のデプシペプチドは、１ないし10μMの濃度でアポリポプロテインＥの産生能を強力に促進することが認められた。
Figure 0003947229
Figure 0003947229
製剤例
次に本発明のデプシペプチドを有効成分とする製剤の製剤例を示す。
製剤例１ 錠剤（１錠）
Figure 0003947229
化合物（39）、けい酸マグネシウム及び乳糖を混合し、これをヒドロキシプロピルセルロースを溶解したアルコール液で練合し、次いで適当な粒度に造粒し、乾燥、整粒後さらにステアリン酸マグネシウム及び植物硬化油を添加混合し均一な顆粒とする。次いでロータリー式打錠機により直径7.0mm、重量150mgおよび硬度６kgの錠剤を調製した。
製剤例２ 顆粒剤
Figure 0003947229
上記処方例中ヒドロキシプロピルセルロースを除いた各原料を均一に混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースを溶解したアルコール溶液を加えて練合した後押出造粒機により造粒し、乾燥して顆粒を得た。この顆粒を整粒して12メッシュの篩を通過し48メッシュの篩上に残留するものを顆粒剤とした。
製剤例３ シロップ剤
Figure 0003947229
白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル及び化合物（39）を精製水（温水）60ｇに溶解する。冷却後香味料を溶解したグリセリン及びエタノールの溶液を加える。次にこの混合物に精製水を加えて100mlにする。
製剤例４ 注射液
Figure 0003947229
炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム及びこの化合物13のナトリウム塩を蒸留水に加えて溶解し、全量を10.0mlとする。
製剤例５ 坐剤
Figure 0003947229
化合物（39）にグリセリンを加えて溶解する。そこへ、マクロゴール4000を加えて加温し溶解後、坐剤型に注入して冷却固化し１個あたり1.5ｇの坐剤を製造する。
産業上の利用可能性
本発明のデプシペプチドは、アポリポプロテインＥ産生促進作用を有する。アポリポプロテインＥは神経損傷の修復作用を有するので、本発明のデプシペプチドは、神経損傷治療薬、特に抗痴呆薬として有用である。また、アポリポプロテインＥはコレステロールおよびトリグリセリドの血中濃度を低下させる作用を有するので本発明のデプシペプチドは、高脂血症の治療薬として有用である。

Claims (10)

  1. 一般式（１）
    Figure 0003947229
    （式中、R1は炭素数５〜20の直鎖状または有枝鎖状のアルキル基または炭素数５〜15の直鎖状または有枝鎖状のアルコキシメチル基を示し、R2は-A-B、-A-B-W、-A-B-W-Dまたは-A-B-W-D-Eを示し、R3は水酸基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、-Z、-Z-Gまたは-Z-G-Jを示し、上記Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは、それぞれ独立してアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、リシン、ヒドロキシリシン、アルギニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、ピペリジン−４−カルボン酸、ホモプロリン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、ノルバリン、ノルロイシン、α−ｔ−ブチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、アゼチジン−２−カルボン酸、３−（３−ピリジル）アラニン、（３−Ｎ−メチル）ピペリジルアラニン、３−（２−ナフチル）アラニン、β−シクロヘキシルアラニン、β−ｔ−ブチルアラニン、９−アントラセニルアラニン、α−メチルアラニン、２−アミノブタン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸およびグルタミンから選ばれるアミノ酸残基またはこれらアミノ酸残基のＮ−C1〜C4アルキル体を示し、上記ＷおよびＺはそれぞれ独立してアスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アラニン、セリンまたはリシンからなるアミノ酸残基を示し、上記Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＷおよびＺにおけるアミノ酸残基の遊離のアミノ基、カルボキシル基またはω−カルバミド基は、その保護基としてペプチド化学で通常用いられる保護基でそれぞれ保護されていてもよく、そこで、Ｎ−末端アミノ基は、Boc基、Cbz基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基およびFmoc基からなる群より選択される保護基で保護されていてもよく、Ｃ−末端カルボキシル基はOBzl基またはOtBu基で保護されていてもよく、そして上記Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＷおよびＺにおけるアミノ酸残基がリシン、ヒドロキシリシン、グルタミン酸またはアスパラギン酸である場合は、隣接するアミノ酸とペプチド結合するアミノ基もしくはカルボキシル基はα−位でもω−位でもよい。但し、R 2 は-A-Bであるとき、ＡおよびＢが共にロイシンである場合、並びにＡがバリンであり、Ｂがアラニンである場合を除く。）
    で示されるデプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩。
  2. 前記一般式（１）において、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪが、それぞれ独立して、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、β−ｔ−ブチルアラニンまたはアスパラギン酸であり、そしてＷおよびＺがそれぞれ独立して、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アラニン、セリンまたはリシンである請求項１に記載のデプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩。
  3. 前記一般式（１）において、Ａがイソロイシン、アラニンまたはアスパラギン酸、Ｂがロイシン、フェニルアラニン、β−ｔ−ブチルアラニンまたはアスパラギン酸、Ｄがバリン、フェニルアラニン、アラニンまたはアスパラギン酸、Ｅがロイシンまたはアラニン、Ｇがロイシンまたはアラニン、Ｊがロイシンまたはアラニン、Ｗがアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミンまたはセリン、そしてＺがアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミンまたはリシンである請求項１に記載のデプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩。
  4. 前記一般式（１）において、Ａがイソロイシンまたはアラニン、Ｂがロイシンまたはアラニン、Ｄがバリンまたはアラニン、Ｅがロイシン、アラニンまたはグルタミン酸、Ｇがロイシンまたはアラニン、Ｊがロイシンまたはアラニン、Ｗがアスパラギン酸またはグルタミン酸そしてＺがグルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはリシンである請求項１に記載のデプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩。
  5. 前記一般式（１）において、Ａがイソロイシン、Ｂがロイシン、Ｄがバリン、Ｅがロイシン、Ｇがロイシン、Ｊがロイシン、Ｗがアスパラギン酸またはグルタミン酸、そしてＺがグルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはリシンである請求項１に記載のデプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩。
  6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のデプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
  7. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のデプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするアポリポプロテインＥ産生促進薬。
  8. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のデプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする神経損傷治療薬。
  9. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のデプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする痴呆症治療薬。
  10. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のデプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする高脂血症治療薬。
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