CN103965050B - 一种卤代芳环类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种卤代芳环类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种式Ⅰ所示卤代芳环类化合物及其制备方法。式Ⅰ中，DG表示为COOR、CONHR、CH2COOR、SO2NHR、-CO-、-CHO(-CH=N-R)或式Ⅲ所示基团；R1为H、C1~C5饱和烷烃、F、Cl、Br或I；R2和R4均为H、C1~C5饱和烷烃、OR、F、Cl、Br或I；R3为H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2或C1~C5饱和烷烃；其中R为H或C1~C5饱和烷烃；X为Cl或Br。式Ⅰ所示卤代芳环化合物的制备方法，包括如下步骤：式Ⅱ所示化合物和卤化试剂在钯催化剂、助催化剂和氧化剂存在的条件下进行反应即得式Ⅰ所示卤代芳环化合物。本发明提供的卤代芳烃化合物可以制备一系列具有联苯结构并含有卤素原子的化合物，因此本发明对于研究雌激素受体并且发现药物具有重要的意义。

Description

一种卤代芳环类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种卤代芳环类化合物的制备方法。
背景技术
通过过渡金属钯、铑、钌等活化C-H键，来构建C-C键、C-X键是近年来有机方法学发展的热门方向。在该方法中，金属（M）通过与定位基团（DG）及需要活化的C-H键形成一个环状中间体，定位基团固定环状中间体中的M，若定位基团固定M能力越强，则越容易活化相应的C-H键。N原子与金属的配位能力强于其他原子，因此，含有N原子的定位基团首先被发展起来，如吡啶环、嘧啶环。但是，这也限制了定位基团的灵活性，因为这些含N的定位基团不易除去，影响了后续化合物的修饰。至此，现在很多人开始着眼于一些弱定位能力的定位基团，如酰胺键，羧基。
在芳环的卤化修饰中，以碘化最常见，溴化次之，氯化较为少见。这与卤化试剂的活性有关。氯化试剂的活性远远低于碘化试剂，因此对芳环的氯化修饰文献中少有报道。C-I键较为活泼，在分子中不稳定，并且由于碘原子较大的原子半径，其在药物分子中也很少出现。相对而言，C-Cl键比较稳定，并且氯原子原子半径适中，脂溶性也较好，很多药物分子中都含有氯原子。所以构建C-Cl键的意义大于C-I键的构建。
发明内容
本发明的目的是提供一种以弱定位基团定位制备卤代芳环类化合物的方法及其制备的化合物。
本发明所提供的式Ⅰ所示卤代芳环类化合物如式Ⅰ所示，
式Ⅰ   式Ⅲ
式Ⅰ中，DG表示为COOR、CONHR、CH2COOR、SO2NHR、-CO-、-CHO(-CH=N-R)或式Ⅲ所示基团；R1为H、C1~C5饱和烷烃、F、Cl、Br或I；R2和R4均为H、C1~C5饱和烷烃、OR、F、Cl、Br或I；R3为H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2或C1~C5饱和烷烃；其中R为H或C1~C5饱和烷烃；X为Cl或Br；
式Ⅲ中，表示该基团与苯环的连接位置。
本发明所提供的式Ⅰ所示卤代芳环类化合物的制备方法，包括如下步骤：
式Ⅱ所示化合物和卤化试剂在钯催化剂、助催化剂和氧化剂存在的条件下进行反应即得式Ⅰ所示卤代芳环类化合物；
所述卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺；
式Ⅱ
式Ⅱ中，DG表示为COOR、CONHR、CH2COOR、SO2NHR、-CO-、-CHO(-CH=N-R)，R1为H、C1~C5饱和烷烃、F、Cl、Br或I；R2和R4均为H、C1~C5饱和烷烃、OR、F、Cl、Br或I；R3为H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2或C1~C5饱和烷烃；其中R为H或C1~C5饱和烷烃。
本发明提供的制备方法的反应方程式如下所示：
上述的制备方法中，所述钯催化剂可为乙酸钯、三氟乙酸钯或三氟甲烷磺酸钯。
上述的制备方法中，所述助催化剂可为三氟甲烷磺酸或三氟乙酸。
上述的制备方法中，所述氧化剂可为过硫酸钠、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（选择性氟试剂）、过硫酸钾、过硫酸铵、N-氟吡啶三氟甲烷磺酸盐、N-氟吡啶四氟硼酸盐、醋酸铜或碘苯二乙酸。
上述的制备方法中，式Ⅱ所示化合物、卤化试剂、所述钯催化剂、所述助催化剂和所述氧化剂的摩尔比可为1：0.5~2.1：0.05~0.2：0.5~10：1.2~2.5，具体可为2：1：0.05：2.0：1.5、1：1.1：0.05：3.3：2、1：1.3：0.05：4.8：2、1：1.2：0.1：6：2、1：1.5：0.3：5.5：2、1：1.2：0.05：3.8：2、2：1：0.05：1.5：1.5、1：1.1：0.05：3.5：22：1：0.05：3：1.5、2.5：1：0.05：2.5：1.5、1：1.1：0.1：5：1.1、1：1.1：0.05：2：2、2：1：0.10：6：1.2、1：1.1：0.1：4：1.1、1：1.1：0.05：1：1、2：1：0.10：6：1.5、1：1.1：0.1：2.5：1.1、1：1.1：0.05：1.2：1.5、1：1.1：0.05：2.5：2、1：1.1：0.05：2.5：2、1.5：1：0.10：1.8：1.5、1：1.1：0.05：3：2、2：1：0.20：5.0：1.2、1：1.1：0.20：4.0：2、1：1.1：0.05：2：2、1：1.1：0.10：3.5：2、1：1.1：0.10：2.5：2、1：1.1：0.05：1.5：2、1：1.1：0.05：2：2、1：1.1：0.2：4.5：2、1：1.2：0.1：4.5：2、2：1：1：4：3或1：1.2：0.1：4：2
上述的制备方法中，所述反应的温度为20°C~120°C，具体可为20°C、60°C、70°C、80°C、90°C、100°C或120°C，时间为1.5h~30h，具体可为1.5h、2h、3h、4h、6h、7h、8h、11h、17h或30h。
上述的制备方法中，所述反应的溶剂可为1,2-二氯乙烷。
本发明提供的制备方法具有如下优点：
1、本发明方法式Ⅱ中的定位基团是传统化学中的间位定位基团，进行卤化反应后会得到间位取代的产物。若要得到邻位取代的卤化产物一般需要多步，先引入能定位到已有基团邻位并且定位能力强于已有基团的取代基，进行卤化反应后再脱去引入的取代基。而利用本发明可以一步得到邻位取代的卤化产物，简化了合成反应路线。
2、本发明方法中的定位基团是弱定位基团，可以较方便的引入分子或者脱去。并且这些定位基团在很多药物中都出现过。相对于吡啶等一些强定位基团，这些弱定位基团表现出较好的药物兼容性。
3、利用本发明可以直接对药物进行结构修饰。很多药物分子中都含有卤素原子，这是因为卤素原子合适的原子半径及在人体内较好的脂溶性和生物利用度。因此在药物合成的最后阶段对药物分子进行卤化修饰显得尤其重要。而本发明就可以对很多药物进行卤化反应，得到卤代的药物分子。
4、本发明方法可以实现一次上两个相同的卤素，也可以先构建一根碳卤键，然后再构建另一根相同或者不同的碳卤键。不管是哪种方式，都可以大大简化合成步骤，提高合成效率。
5、本发明提供的卤代芳烃化合物可以制备一系列具有联苯结构并含有卤素原子的化合物，因此本发明对于研究雌激素受体并且发现药物具有重要的意义。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、制备式1化合物
式1
将90mg苯甲酸乙酯、40mgN-氯代丁二酰亚胺、3.4mgPd(OAc)2和160mg选择性氟试剂加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入53uL三氟甲烷磺酸，密封，在90°C下搅拌3h。该反应体系中，苯甲酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和选择性氟试剂的摩尔比为2：1：0.05：2.0：1.5。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（正己烷：乙醚（体积比200：1））分离纯化得到58mg的式1化合物，产率为85%。
式1化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.80(d,J=7.76Hz,1H)，7.43-7.38(m,2H),7.30(t,J=7.24Hz,1H),4.43(q,J=7.17Hz,2H),1.41(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcdfor C9H10ClO2[M+H]+:185.04,found185.00.
经确认为目标化合物。
实施例2、制备式2化合物
式2
将60mg苯甲酸乙酯、36mgN-溴代丁二酰亚胺、2.3mgPd(OAc)2和106mg选择性氟试剂加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入35uL三氟甲烷磺酸，密封，在90°C下搅拌4h。该反应体系中，苯甲酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和选择性氟试剂的摩尔比为2：1：0.05：2.0：1.5。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（正己烷：乙醚（体积比200：1））分离纯化得到35mg的式2化合物，产率为76%。
式2化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.80(dd,J=2.00Hz,J=7.60Hz,1H),7.65(d,J=7.60Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),4.43(q,J=7.17Hz,2H),1.41(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C9H10BrO2[M+H]+:228.99,found229.04.
经确认为目标化合物。
实施例3、制备式3化合物
式3
将88mg对甲基苯甲酸乙酯、40mgN-氯代丁二酰亚胺、3.4mgPd(OAc)2和108mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入40uL三氟甲烷磺酸，密封，在70°C下搅拌4h。该反应体系中，对甲基苯甲酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为2：1：0.05：1.5：1.5。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（正己烷：乙醚（体积比200：1））分离纯化得到40mg的式3化合物，产率为67%。
式3化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.74(d,J=7.96Hz,1H),7.26(s,1H),7.10(d,J=7.88Hz,1H),4.37(q,J=7.17Hz,2H),2.36(s,3H),1.39(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C10H12ClO2[M+H]+:199.05,found199.07
经确认为目标化合物。
实施例4、制备式4化合物
式4
将81mg对甲基苯甲酸乙酯、36mgN-溴代丁二酰亚胺、2.3mgPd(OAc)2和106mg选择性氟试剂加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入44uL三氟甲烷磺酸，密封，在70°C下搅拌5h。该反应体系中，对甲基苯甲酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和选择性氟试剂的摩尔比为2.5：1：0.05：2.5：1.5。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（正己烷：乙醚（体积比50：1））分离纯化得到36mg的式4化合物，产率为75%。
式4化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.71(d,J=7.96Hz,1H),7.48(s,1H),7.14(d,J=7.88Hz,1H),4.37(q,J=7.17Hz,2H),2.36(s,3H),1.42(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C10H12BrO2[M+H]+:243.00,found243.11
经确认为目标化合物。
实施例5、制备式5化合物
式5
将98mg对三氟甲基苯甲酸乙酯、40mgN-氯代丁二酰亚胺、6.7mgPd(OAc)2和76mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入160uL三氟甲烷磺酸，密封，在90°C下搅拌6h。该反应体系中，对三氟甲基苯甲酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为2：1：0.10：6：1.2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（正己烷：乙醚（体积比100：1））分离纯化得到58mg的式5化合物，产率为43%。
式5化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.91(d,J=8.12Hz,1H),7.71(s,1H),7.57(d,J=8.08Hz,1H),4.43(q,J=7.17Hz,2H),1.42(t,J=7.12Hz,3H);
经确认为目标化合物。
实施例6、制备式6化合物
式6
将98mg对三氟甲基苯甲酸乙酯、54mgN-溴代丁二酰亚胺、6.7mgPd(OAc)2和111mgN-氟吡啶三氟甲烷磺酸盐加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入160uL三氟甲烷磺酸，密封，在90°C下搅拌5h。该反应体系中，对三氟甲基苯甲酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和N-氟吡啶三氟甲烷磺酸盐的摩尔比为2：1：0.10：6：1.5。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比100：1））分离纯化得到32mg的式6化合物，产率为36%。
式6化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.92(s,1H),7.86(d,J=8.16Hz,1H),7.62(d,J=8.00Hz,1H),4.43(q,J=7.17Hz,2H),1.43(t,J=7.12Hz,3H)；
经确认为目标化合物。
实施例7、制备式7化合物
式7
将33mg间甲基苯甲酸乙酯、30mgN-氯代丁二酰亚胺、2.3mgPd(OAc)2和141mg选择性氟试剂加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入44uL三氟甲烷磺酸，密封，在70°C下搅拌4h。该反应体系中，间甲基苯甲酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和选择性氟试剂的摩尔比为1：1.1：0.05：2.5：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比100：1））分离纯化得到36mg的式7化合物，产率为80%。
式7化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.58(s,1H),7.28(d,J=8.16Hz,1H),7.17(d,J=8.16Hz,1H),4.37(q,J=7.17Hz,2H),2.32(s,3H),1.38(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C10H12ClO2[M+H]+:199.05,found199.03；
经确认为目标化合物。
实施例8、制备式8化合物
式8
将36mg间氯苯甲酸乙酯、30mgN-氯代丁二酰亚胺、2.3mgPd(OAc)2和95mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入44uL三氟甲烷磺酸，密封，在90°C下搅拌5h。该反应体系中，间氯苯甲酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.1：0.05：2.5：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比100：1））分离纯化得到31mg的式8化合物，产率为70%。
式8化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.75(s,1H),7.57(s,2H),4.38(q,J=7.17Hz,2H),1.38(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C9H9Cl2O2[M+H]+:219.00,found218.96；
经确认为目标化合物。
实施例9、制备式9化合物
式9
将36mg间氯苯甲酸乙酯、40mgN-溴代丁二酰亚胺、2.3mgPd(OAc)2和95mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入53uL三氟甲烷磺酸，密封，在90°C下搅拌5h。该反应体系中，间氯苯甲酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.1：0.05：3：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比100：1））分离纯化得到39mg的式9化合物，产率为66%。
式9化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.75(d,J=2.56Hz,1H),7.57(d,J=8.52Hz,1H),7.28(dd,J=2.56Hz,J=8.56Hz,1H),4.39(q,J=7.17Hz,2H),1.40(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C9H9BrClO2[M+H]+:262.95,found262.84；
经确认为目标化合物。
实施例10、制备式10化合物
式10
将33mg邻甲基苯甲酸乙酯、30mgN-氯代丁二酰亚胺、2.3mgPd(OAc)2和141mg选择性氟试剂加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入35uL三氟甲烷磺酸，密封，在70°C下搅拌4h。该反应体系中，邻甲基苯甲酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和选择性氟试剂的摩尔比为1：1.1：0.05：2：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比100：1））分离纯化得到31mg的式10化合物，产率为78%。
式10化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.22-7.21(m,2H),7.11-7.10(m,1H),4.43(q,J=7.17Hz,2H),2.33(s,3H),1.41(t,J=7.12Hz,3H);
经确认为目标化合物。
实施例11、制备式11化合物
式11
将33mg邻甲基苯甲酸乙酯、40mgN-溴代丁二酰亚胺、2.3mgPd(OAc)2和95mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入27uL三氟甲烷磺酸，密封，在70°C下搅拌3h。该反应体系中，邻甲基苯甲酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.1：0.05：1.5：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比100：1））分离纯化得到40mg的式11化合物，产率为82%。
式11化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.40-7.37(m,1H),7.14-7.13(m,2H),4.43(q,J=7.17Hz,2H),2.33(s,3H),1.41(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C10H12BrO2[M+H]+:243.00,found243.07；
经确认为目标化合物。
实施例12、制备式12化合物
式12
将51mg邻氟苯甲酸乙酯、48mgN-氯代丁二酰亚胺、3.4mgPd(OAc)2和145mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入119uL三氟甲烷磺酸，密封，在90°C下搅拌1.5h。该反应体系中，邻氟苯甲酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.2：0.1：4.5：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（正己烷：乙醚（体积比200：1））分离纯化得到32mg的式12化合物，产率为52%。
式12化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.36-7.30(m,1H),7.21(d,J=8.12Hz,1H),7.04(t,J=8.68Hz,1H),4.44(q,J=7.17Hz,2H),1.40(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcdfor C9H9ClFO2[M+H]+:203.03,found203.07；
经确认为目标化合物。
实施例13、制备式13化合物
式13
将34mg邻氟苯甲酸乙酯、40mgN-溴代丁二酰亚胺、2.3mgPd(OAc)2和95mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入71uL三氟甲烷磺酸，密封，在90°C下搅拌6h。该反应体系中，邻氟苯甲酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.2：0.1：4：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（正己烷：乙醚（体积比200：1））分离纯化得到32mg的式13化合物，产率为58%。
式13化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.38(d,J=8.08Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),7.08(t,J=8.60Hz,1H),4.44(q,J=7.17Hz,2H),1.40(t,J=7.12Hz,3H);
经确认为目标化合物。
实施例14、制备式14化合物
式14
将36mg3,5-二甲基苯甲酸乙酯、30mgN-氯代丁二酰亚胺、2.3mgPd(OAc)2和95mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入23uL三氟甲烷磺酸，密封，在70°C下搅拌3h。该反应体系中，3,5-二甲基苯甲酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.1：0.05：1.3：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比100：1））分离纯化得到34mg的式14化合物，产率为80%。
式14化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.04(s,1H),6.91(s,1H),4.40(q,J=7.17Hz,2H),2.29(s,6H),1.39(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C11H14ClO2[M+H]+:213.07,found213.01；
经确认为目标化合物。
实施例15、制备式15化合物
式15
将55mg2-甲基,5-氟苯甲酸乙酯、48mgN-氯代丁二酰亚胺、3.4mgPd(OAc)2和146mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入53uL三氟甲烷磺酸，密封，在80°C下搅拌3h。该反应体系中，2-甲基,5-氟苯甲酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.2：0.05：2.5：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比100：1））分离纯化得到35mg的式15化合物，产率为64%。
式15化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.06(d,J=6.72Hz,2H),4.44(q,J=7.17Hz,2H),2.30(s,3H),1.39(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C10H11ClFO2[M+H]+:217.04,found217.02；
经确认为目标化合物。
实施例16、制备式16化合物
式16
将50mg苯甲酸乙酯、52mgN-氯代丁二酰亚胺、3.4mgPd(OAc)2和141mg选择性氟试剂加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入88uL三氟甲烷磺酸，密封，在90°C下搅拌4h。该反应体系中，苯甲酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和选择性氟试剂的摩尔比为1：1.1：0.05：3.3：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（正己烷：乙醚（体积比100：1））分离纯化得到25mg的式16化合物，产率为55%。
式16化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.33-7.25(m,3H),4.46(q,J=7.17Hz,2H),1.42(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C9H9Cl2O2[M+H]+:219.00,found219.06；
经确认为目标化合物。
实施例17、制备式17化合物
式17
将50mg对甲基苯甲酸乙酯、52mgN-氯代丁二酰亚胺、3.4mgPd(OAc)2和143mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入127uL三氟甲烷磺酸，密封，在60°C下搅拌4h。该反应体系中，对甲基苯甲酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.3：0.05：4.8：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（正己烷：乙醚（体积比200：1））分离纯化得到25mg的式17化合物，产率为55%。
式17化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.12(s,2H),4.43(q,J=7.17Hz,2H),2.32(s,3H),1.40(t,J=7.16Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C10H11Cl2O2[M+H]+:233.01,found233.03；
经确认为目标化合物。
实施例18、制备式18化合物
式18
将37mg2-溴，5-甲基苯甲酸乙酯、24mgN-氯代丁二酰亚胺、3.4mgPd(OAc)2和72mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入79uL三氟甲烷磺酸，密封，在60°C下搅拌4h。该反应体系中，2-溴，5-甲基苯甲酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.2：0.1：6：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比100：1））分离纯化得到21mg的式18化合物，产率为51%。
式18化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.37(d,J=8.24Hz,1H),7.13(d,J=8.20Hz,1H),4.46(q,J=7.17Hz,2H),2.34(s,3H),1.42(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcdfor C10H11BrClO2[M+H]+:276.96,found277.02
经确认为目标化合物。
实施例19、制备式19化合物
式19
将14mg2-氯，5-甲基苯甲酸乙酯、30mgN-氯代丁二酰亚胺、6.7mgPd(OAc)2和48mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入48uL三氟甲烷磺酸，密封，在70°C下搅拌8h。该反应体系中，2-氯，5-甲基苯甲酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.5：0.3：5.5：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比200：1））分离纯化得到13mg的式19化合物，产率为54%。
式19化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.20(s,2H),4.45(q,J=7.17Hz,2H),2.36(s,3H),1.40(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C10H11Cl2O2[M+H]+:233.01,found233.05
经确认为目标化合物。
实施例20、制备式20化合物
式20
将45mg苯乙酸乙酯、48mgN-氯代丁二酰亚胺、3.4mgPd(OAc)2和143mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入100uL三氟甲烷磺酸，密封，在60°C下搅拌2h。该反应体系中，苯乙酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.2：0.05：3.8：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比30：1））分离纯化得到29mg的式20化合物，产率为66%。
式20化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.40-7.37(m,1H),7.30-7.22(m,3H),3.78(s,2H),3.72(s,3H);LRMS(ESI)calcd for C9H10ClO2[M+H]+:185.04,found185.09；
经确认为目标化合物。
实施例21、制备式21化合物
式21
将50mg对氯苯乙酸乙酯、49mgN-氯代丁二酰亚胺、2.8mgPd(OAc)2和119mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入77uL三氟甲烷磺酸，密封，在70°C下搅拌7h。该反应体系中，对氯苯乙酸乙酯、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.1：0.05：3.5：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比100：1））分离纯化得到38.4mg的式21化合物，产率为66%。
式21化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.40(s,1H),7.22(s,2H),4.17(q,J=7.17Hz,2H),3.72(s,2H),1.26(t,J=7.12Hz,3H);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)170.2,135.4,133.9,132.3,131.3,129.5,127.3,61.3,38.7,14.3;
经确认为目标化合物。
实施例22、制备式22化合物
式22
将65mg苯甲酰丙胺、27mgN-氯代丁二酰亚胺、2.3mgPd(OAc)2和72mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入27uL三氟甲烷磺酸，密封，在80°C下搅拌7h。该反应体系中，苯甲酰丙胺、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为2：1：0.05：1.5：1.5。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：甲苯：三乙胺（体积比4：1：0.5%））分离纯化得到59mg的式22化合物，产率为70%。
式22化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.66(dd,J=1.60Hz,J=7.20Hz,1H),7.38(t,J=7.44Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),6.19(bs,1H),3.44(q,J=6.84Hz,2H),1.69-1.61(m,1H),1.01(t,J=7.36Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C10H13ClNO2[M+H]+:198.07,found198.08；
经确认为目标化合物。
实施例23、制备式23化合物
式23
将72mg苯甲酰胺、40mgN-氯代丁二酰亚胺、3.4mgPd(OAc)2和106mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入80uL三氟甲烷磺酸，密封，在80°C下搅拌4h。该反应体系中，苯甲酰胺、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为2：1：0.05：3：1.5。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比4：1））分离纯化得到45mg的式23化合物，产率为51%。
式23化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.57(bs,1H),8.45(d,J=8.60Hz,1H),8.12(s,1H),8.01(d,J=8.60Hz,1H),4.38(q,J=7.12Hz,2H),1.40(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C7H6ClNO[M+H]+:156.02,found
经确认为目标化合物。
实施例24、制备式24化合物
式24
将58mg对氯苯磺酰胺、48mgN-氯代丁二酰亚胺、6.8mgPd(OAc)2和82mgN-氟吡啶三氟甲烷磺酸盐加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入133uL三氟甲烷磺酸，密封，在70°C下搅拌4h。该反应体系中，对氯苯磺酰胺、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和N-氟吡啶三氟甲烷磺酸盐的摩尔比为1：1.1：0.1：5：1.1。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用蒸馏水洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比4：1））分离纯化得到27mg的式24化合物，产率为40%。
式24化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.98(d,J=8.04Hz,1H),7.85(d,J=1.88Hz,1H),7.26(s,2H),7.63(dd,J=1.84Hz,J=8.48Hz,1H);LRMS(ESI)calcd forC6H4Cl2NO2S[M-H]-:223.93,found223.93；
经确认为目标化合物。
实施25、制备式25化合物
式25
将35mg邻甲基苯磺酰胺、30mgN-氯代丁二酰亚胺、2.3mgPd(OAc)2和95mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入35uL三氟甲烷磺酸，密封，在70°C下搅拌6h。该反应体系中，邻甲基苯磺酰胺、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.1：0.05：2：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用蒸馏水洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比4：1））分离纯化得到35mg的式25化合物，产率为86%。
式25化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.38(dd,J=0.80Hz,J=7.64Hz,1H),7.31(t,J=7.72Hz,1H),7.20(dd,J=0.60Hz,J=7.64Hz,1H),5.44(bs,2H),3.72(s,3H);LRMS(ESI)calcd for C7H7ClNO2S[M-H]-:203.99,found203.99；
经确认为目标化合物。
实施例26、制备式26化合物
式26
将64mgN-丁基磺酰胺、48mgN-氯代丁二酰亚胺、6.8mgPd(OAc)2和82mgN-氟吡啶三氟甲烷磺酸盐加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入106uL三氟甲烷磺酸，密封，在60°C下搅拌4h。该反应体系中，N-丁基磺酰胺、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和N-氟吡啶三氟甲烷磺酸盐的摩尔比为1：1.1：0.1：4：1.1。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用蒸馏水洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比4：1））分离纯化得到36mg的式26化合物，产率为49%。
式26化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.10(d,J=7.52Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.45-7.40(m,1H),4.92(m,1H),2.92(q,J=6.64Hz,2H),1.47-1.41(m,2H),1.33-1.25(m,2H),0.85(q,J=7.36Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C10H15ClNO2S[M-H]-:246.04,found246.05；
经确认为目标化合物。
实施例27、制备式27化合物
式27
将16mg叔丁基苯甲酮、14mgN-氯代丁二酰亚胺、1mgPd(OAc)2和27mg过硫酸钾加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入9uL三氟甲烷磺酸，密封，在80°C下搅拌8h。该反应体系中，叔丁基苯甲酮、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钾的摩尔比为1：1.1：0.05：1：1。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用蒸馏水洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比50：1））分离纯化得到15mg的式27化合物，产率为75%。
式27化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.38(d,J=7.64Hz,1H),7.32–7.25(m,2H),7.14(dd,J=1.44Hz,J=7.20Hz,1H),1.27(s,9H);LRMS(ESI)calcd for C11H14ClO[M+H]+:197.07,found196.88；
经确认为目标化合物。
实施例28、制备式28化合物
式28
将26mg金刚烷基-4-氟苯甲酮、14mgN-氯代丁二酰亚胺、1mgPd(OAc)2和27mg过硫酸钾加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入9uL三氟甲烷磺酸，密封，在120°C下搅拌30h。该反应体系中，金刚烷基-4-氟苯甲酮、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钾的摩尔比为1：1.1：0.05：1：1。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用蒸馏水洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比50：1））分离纯化得到27mg的式28化合物，产率为93%。
式28化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.14(dd,J=2.24Hz,J=8.60Hz,1H),7.10(dd,J=6.00Hz,J=8.48Hz,1H),6.99(dd,J=2.28Hz,J=8.24Hz,1H),2.05(s,3H),1.93-1.92(m,6H),1.76-1.67(m,6H);LRMS(ESI)calcd for C17H19ClFO[M+H]+:293.10,found292.05；
经确认为目标化合物。
实施例29、制备式29化合物
式29   式A
将34mg式A所示化合物、22mgN-氯代丁二酰亚胺、3.2mgPd(OAc)2和38mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入31uL三氟甲烷磺酸，密封，在80°C下搅拌1.5h。该反应体系中，式A、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.1：0.1：2.5：1.1。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用蒸馏水洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比4：1））分离纯化得到17mg的式29化合物，产率为43%。
式29化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.72(d,J=1.60Hz,1H),8.18(dd,J=1.60Hz,J=8.24Hz,1H),7.62(d,J=8.28Hz,1H),4.95-4.93(m,1H),4.42(q,J=7.12Hz,2H),2.67(d,J=5.32Hz,2H),1.41(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C10H13ClNO4S[M+H]+:278.02,found278.03；
经确认为目标化合物。
实施例30、制备式30化合物
式30   式B
将63mg式B所示化合物、44mgN-氯代丁二酰亚胺、3.4mgPd(OAc)2和106mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入32uL三氟甲烷磺酸，密封，在60°C下搅拌3h。该反应体系中，式B、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.1：0.05：1.2：1.5。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比1：1））分离纯化得到39mg的式30化合物，产率为54%。
式30化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.39(d,J=8.44Hz,1H),7.85(s,1H),7.78(bs,1H),7.58(d,J=8.52Hz,1H),6.41(bs,1H),3.38(q,J=6.64Hz,2H),2.25(s,3H),1.65-1.60(m,2H),0.96(t,J=7.32Hz,3H);
LRMS(ESI)calcd for C12H13ClN2O2[M+H]+:255.09,found255.04
经确认为目标化合物。
实施例31、制备式31化合物
式31   式C
将78mg式C所示化合物、44mgN-氯代丁二酰亚胺、3.4mgPd(OAc)2和142mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入66uL三氟甲烷磺酸，密封，在60°C下搅拌3h。该反应体系中，式C、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.1：0.05：2.5：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比10：1））分离纯化得到28mg的式30化合物，产率为60%。
式31化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.77(dd,J=1.24Hz,J=7.28Hz,1H),7.43-7.32(m,3H),6.38(bs,2H);
经确认为目标化合物。
实施例32、制备式32化合物
式32   式D
将90mg式D所示化合物、27mgN-氯代丁二酰亚胺、4.5mgPd(OAc)2和71mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入32uL三氟甲烷磺酸，密封，在60°C下搅拌2h。该反应体系中，式D所示化合物、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1.5：1：0.10：1.8：1.5。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比10：1））分离纯化得到17mg的式32化合物，产率为43%。
式32化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.74(d,J=8.60Hz,1H),8.67(bs,1H),7.96-7.93(m,3H),7.79-7.76(m,3H),7.63-7.59(m,2H),7.56-7.48(m,4H)；
经确认为目标化合物。
实施例33、制备式33化合物
式33   式E
将108mg式E所示化合物、27mgN-氯代丁二酰亚胺、9.0mgPd(OAc)2和66mgN-氟吡啶三氟甲烷磺酸盐加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入89uL三氟甲烷磺酸，密封，在100°C下搅拌3h。该反应体系中，式E、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和N-氟吡啶三氟甲烷磺酸盐的摩尔比为2：1：0.20：5.0：1.2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：甲苯：乙酸乙酯（体积比1：1：1））分离纯化得到42mg的式33化合物，产率为70%。
式33化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.57(t,J=5.40Hz,1H),7.83(s,1H),7.78(m,2H),7.62(d,J=7.92Hz,1H),3.20(q,J=6.32Hz,2H),2.80(m,2H),1.52(m,2H),0.99(t,J=7.20Hz,3H),0.91(t,J=7.40Hz,3H)；LRMS(ESI)calcd for C12H17ClN2O3S[M+H]+:305.07,found305.10；
经确认为目标化合物。
实施例34、制备式34化合物
式34   式F
将80mg式F所示化合物、27mgN-氯代丁二酰亚胺、2.3mgPd(OAc)2和71mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入35uL三氟甲烷磺酸，密封，在70°C下搅拌10h。该反应体系中，式F、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为2：1：0.05：2.0：1.5。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比40：1））分离纯化得到43mg的式34化合物，产率为72%。
式34化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.81(s,1H),7.77(d,J=7.60Hz,2H),7.40(d,J=7.96Hz,1H),7.68(d,J=7.76Hz,1H),7.63(t,J=7.40Hz,1H),7.48(t,J=7.56Hz,2H),6.24(bs,1H),3.46(q,J=6.60Hz,2H),1.71-1.65(m,2H),1.02(t,J=7.36Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C17H17ClNO2[M+H]+:302.09,found302.10；
经确认为目标化合物。
实施例35、制备式35化合物
式35   式G
将44mg式G所示化合物、32mgN-氯代丁二酰亚胺、9.0mgPd(OAc)2和95mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入62uL三氟甲烷磺酸，密封，在80°C下搅拌4h。该反应体系中，式G、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.1：0.20：4.0：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺（体积比10：1：0.5%））分离纯化得到14mg的式35化合物，产率为49%。
式35化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.03(s,1H),7.92(d,J=7.96Hz,1H),7.65(d,J=8.00Hz,1H),3.93(s,3H),3.42(q,J=6.76Hz,2H),1.65(q,J=7.32Hz,2H),0.99(t,J=7.40Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C12H13ClNO3[M+H]+:256.07,found256.10
经确认为目标化合物。
实施例36、制备式36化合物
式36   式H
将26mg式H所示化合物、15mgN-氯代丁二酰亚胺、2.3mgPd(OAc)2和48mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入62uL三氟甲烷磺酸，密封，在80°C下搅拌4h。该反应体系中，式H、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.1：0.10：3.5：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比10：1））分离纯化得到14mg的式36化合物，产率为49%。
式36的化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.17(d,J=7.44Hz,1H),8.16(s,1H),8.05(d,J=8.28Hz,1H),4.42(t,J=7.12Hz,2H),3.02(m,2H),1.41(t,J=7.12Hz,3H),1.10(t,J=7.28Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C11H15ClNO4S[M-H]-:292.04,found292.04
经确认为目标化合物。
实施例37、制备式37化合物
式37   式I
将56mg式I所示化合物、34mgN-氯代丁二酰亚胺、4.5mgPd(OAc)2和95mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入44uL三氟甲烷磺酸，密封，在80°C下搅拌17h。该反应体系中，式I、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.1：0.10：2.5：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比10：1））分离纯化得到45mg的式37化合物，产率为71%。
式37化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.83(d,J=8.04Hz,2H),7.48-7.45(m,4H),7.38-7.37(m,2H),3.51(t,J=7.16Hz,2H),3.07(s,3H),1.70-1.66(m,2H),0.98(t,J=6.84Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C18H19ClNO2[M+H]+:316.11,found316.11
经确认为目标化合物。
实施例38、制备式38化合物
式38   式J
将51mg式J所示化合物、30mgN-氯代丁二酰亚胺、2.3mgPd(OAc)2和95mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入36uL三氟甲烷磺酸，密封，在90°C下搅拌17h。该反应体系中，式J、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.1：0.05：2：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比30：1））分离纯化得到45mg的式38化合物，产率为75%.
式38化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.12(d,J=8.20Hz,2H),7.85(d,J=8.20Hz,2H),7.46(m,2H),7.40-7.39(m,2H),4.41(q,J=7.12Hz,2H),1.41(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C16H14ClO3[M+H]+:289.06,found289.05;
经确认为目标化合物。
实施例39、制备式39化合物
式39   式K
将27mg式K所示化合物、15mgN-氯代丁二酰亚胺、2.3mgPd(OAc)2和47mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入40uL三氟甲烷磺酸，密封，在70°C下搅拌6h。然后再加入2.3mg Pd(OAc)2，继续在70°C下搅拌11h。该反应体系中，式K、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为1：1.1：0.2：4.5：2。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（甲苯：乙酸乙酯（体积比5：1））分离纯化得到21mg的式39化合物，产率为77%。
式39化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.52(d,J=7.36Hz,2H),7.47-7.38(m,4H),7.16(d,J=11.2Hz,1H),4.23-4.16(m,3H),1.53(d,J=7.16Hz,3H),1.26(t,J=7.12Hz,3H);LRMS(ESI)calcd for C17H17ClFO2[M+H]+:307.09,found307.13；
经确认为目标化合物。
实施例40、制备式40化合物
式40   式L
将41mg式L所示化合物、13mgN-氯代丁二酰亚胺、2.3mgPd(OAc)2和72mg过硫酸钠加到密封管中，加入1,2-二氯乙烷，溶解；搅拌下加入71uL三氟甲烷磺酸，密封，在室温下搅拌2h。该反应体系中，式L、N-氯代丁二酰亚胺、Pd(OAc)2、三氟甲烷磺酸和过硫酸钠的摩尔比为2：1：1：4：3。反应结束后，加入1,2-二氯乙烷猝灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液洗掉剩余的酸和盐，用1,2-二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比40：1））分离纯化得到12mg的式40化合物，产率为53%。
式40化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.34(d,J=8.04Hz,1H),7.13(d,J=8.00Hz,1H),7.05(s,1H),4.16-4.00(m,2H),3.55(q,J=6.88Hz,1H),2.45(d,J=7.08Hz,2H),1.93-1.83(m,1H),1.30(d,J=7.12Hz,3H),1.19(t,J=7.16Hz,3H),0.91(d,J=6.44Hz);LRMS(ESI)calcd for C15H22ClO2[M+H]+:269.13,found269.12；
经确认为目标化合物。
本发明提供的卤代芳烃化合物可根据下述反应方程式来制备含有联苯结构化合物，依次经常规的水解反应和脱羧偶联反应就能够实现。
下面以本发明制备的式17所示化合物为例，来制备式ⅰ所示含联苯结构的化合物。
式ⅰ
具体过程如下：
于100mL圆底烧瓶中加入740mg式17所示化合物和15mL甲醇，溶解后在搅拌下加入1320mg氢氧化钾。反应液回流12h。反应结束后冷却至室温，旋蒸除去甲醇。剩余物溶于水中，再加浓盐酸酸化溶液至pH=1，然后过滤干燥得到的滤饼即为产物。将40mg的上述产物、166mg碳酸银、7mg(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘）和3.6mg氯化钯加到经过干燥处理的10mL的圆底烧瓶中。然后加入溶有57mg对碘甲苯的N,N-二甲基乙酰胺加入到上述混合液中。反应液在120°C下搅拌2h。反应结束后，用水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯（体积比100：1））分离纯化得到29mg的式ⅰ所示化合物，产率为60%。
式ⅰ化合物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.24(d,J=8.24Hz,2H),7.20(s,2H),7.17(d,J=8.32Hz,2H),2.38(s,3H),2.37(s,3H);
经确认结构正确。
将式i所示化合物的DMSO溶液10μL（浓度为1×10-11）以及同浓度的雌激素的DMSO溶液10μL加到Tris-盐酸溶液（pH7.4，50μL）中，然后分别慢慢加入30μL人类重组的雌激素受体α（连接有谷胱甘肽-S-转移酶），在最终的反应体系中人类重组的雌激素受体α的浓度为0.2nM，混匀。将反应体系在25°C下培育1h。然后加入100μL0.4%葡聚糖被覆活性炭，在4°C下孵育10分钟，过滤，以除去剩余游离的自由基标记物。化合物结合受体后的产物在滤液中。然后根据结合在受体上的标记的配体的放射活性，用液体闪烁计数的方法，得到化合物与雌激素受体的结合力。以雌激素的亲和力百分比为一百计算，得到式i所示化合物的亲和力为70%，该实验重复三次。
由上述实验可得知，式i所示化合物对与雌激素受体具有较强的亲和性，而雌激素受体是体内非常重要的受体，它介导了多种信号转导途径，调控机体的骨组织、神经系统以及生殖系统，因此该具有联苯结构的化合物可以治疗由雌激素受体异常引起的疾病。
本发明提供的卤代芳烃化合物可以制备一系列具有联苯结构并含有卤素原子的化合物，因此本发明对于研究雌激素受体并且发现药物具有重要的意义。

Claims (4)

1.式Ⅰ所示卤代芳环化合物的制备方法，包括如下步骤：
式Ⅱ所示化合物和卤化试剂在钯催化剂、助催化剂和氧化剂存在的条件下进行反应即得式Ⅰ所示卤代芳环化合物；
所述卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺；
式Ⅱ中，DG表示为COOR、CONHR、CH2COOR、SO2NHR、-CHO、-CH＝N-R或式Ⅲ所示基团，R1为H、C1～C5饱和烷烃、F、Cl、Br或I；R2和R4均为H、C1～C5饱和烷烃、OR、F、Cl、Br或I；R3为H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2或C1～C5饱和烷烃；其中R为H或C1～C5饱和烷烃；
式Ⅰ中，DG表示为COOR、CONHR、CH2COOR、SO2NHR、-CHO、-CH＝N-R或式Ⅲ所示基团；R1为H、C1～C5饱和烷烃、F、Cl、Br或I；R2和R4均为H、C1～C5饱和烷烃、OR、F、Cl、Br或I；R3为H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2或C1～C5饱和烷烃；其中R为H或C1～C5饱和烷烃；X为Cl或Br；
所述钯催化剂为乙酸钯、三氟乙酸钯或三氟甲烷磺酸钯；
所述助催化剂为三氟甲烷磺酸或三氟乙酸；
所述氧化剂为过硫酸钠、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐、过硫酸钾、过硫酸铵、N-氟吡啶三氟甲烷磺酸盐、N-氟吡啶四氟硼酸盐、醋酸铜或碘苯二乙酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅱ所示化合物、所述卤化试剂、所述钯催化剂、所述助催化剂和所述氧化剂的摩尔比为1：0.5～2.1：0.05～0.2：0.5～10：1.2～2.5。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为20℃～120℃，时间为1.5h～30h。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述反应的溶剂为1,2-二氯乙烷。
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