WO2003002554A1 - Composes de piperazine - Google Patents

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WO2003002554A1
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methyl
pyridine
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Tatsuhiko Kodama
Masahiro Tamura
Toshiaki Oda
Yukiyoshi Yamazaki
Masahiro Nishikawa
Takeshi Doi
Yoshinori Kyotani
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Kowa Co., Ltd.
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Definitions

  • the present invention provides a piperazine compound or a compound having a cell adhesion inhibitory action and a cell invasion inhibitory action, which is useful as an anti-asthmatic agent, an anti-allergy agent, an anti-rheumatic agent, an anti-atherosclerotic agent, an anti-inflammatory agent, or the like.
  • the present invention relates to a salt thereof and a medicine containing the salt.
  • Leukocytes in the activated bloodstream adhere to vascular endothelial cells via an interaction called lip-ring or tethering with the activated vascular endothelial cells (r011ing). adh esi on). After that, it ran through the vascular endothelium (tr an smi grati on) It invades the affected site (Springer TA. Et al., Annu. Rev. Physio 1.57, 827-872 (1995)).
  • the adhesion between leukocytes and vascular endothelial cells depends on the stimulation of cytokines and other factors, including the immunoglobulin superfamily (ICAM-1, VCAM-1, etc.) and the selectin family (E-selectin, etc.)
  • ICM-1 immunoglobulin superfamily
  • VCAM-1 VCAM-1
  • E-selectin selectin family
  • Various cell adhesion molecules such as integrin family one (LFA-1, VLA-4, etc.) and CD44 play important roles (Clinical Immunity, 30, Supp 1.18 (1998)). It has been pointed out that there is a relationship with enhanced expression of adhesion molecules.
  • drugs that can inhibit adhesion via cell adhesion molecules include allergic diseases such as bronchial asthma, dermatitis, rhinitis and conjunctivitis, rheumatoid arthritis, nephritis, inflammatory bowel disease, diabetes, and atherosclerosis. It is considered to be effective as a prophylactic and therapeutic agent for autoimmune diseases such as those and chronic inflammatory diseases.
  • Antibodies to VLA-4 or ICAM-1 and its counterreceptor LFA-1 also suppressed eosinophil infiltration in guinea pig or mouse allergic conjunctivitis models (E bihara et al., Currrent Eye Res. 19, 20-25 (1999), Whitcup SM. Et al., Clin. Immuno 1.93, 107-113 (1999)), a monoclonal antibody against VCAM-1 was used in a mouse DSS-induced colitis model. Have been reported to suppress leukocyte infiltration and delay the onset of colitis (Soriano A. et al., Lab. Invest. 80, 1541-1551 (2000)).
  • anti-VLA-4 antibody and anti-CD44 antibody suppress its onset in a mouse collagen-induced arthritis model (Zeid 1 er A. et al., Autimmunity 21, 245-252 (1995)).
  • suppression of infiltration of leukocytes into inflamed tissues is observed as in the test of the inflammation model (Bend jell ouhl F. et al., Clin. Ex.I mmu no 1.119, 57-63 (2000), Wo 1 yniec WW. Et al., Am. J. Respir. Cell Mo 1.B iol. 18, 777-785 (1998), Builard DC. Et al., J. Immu no 1.157, 3153-3158 (1996)).
  • an object of the present invention is to provide a substance which has cell adhesion and cell infiltration inhibitory actions, and further has excellent anti-asthmatic action, anti-allergic action, anti-rheumatic action, anti-atherosclerotic action, and anti-inflammatory action. I do. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to obtain a substance that inhibits cell adhesion and cell invasion.
  • the compound represented by the following general formula (1) has an excellent cell adhesion inhibiting action. It has a cell invasion inhibitory effect and is useful as an anti-allergic agent, an anti-asthmatic agent, an anti-rheumatic agent, an anti-atherosclerotic agent, an anti-inflammatory agent and the like, and completed the present invention.
  • X represents —CH 2 —, —C ( ⁇ ) one or —CH (CH 3 ) —;
  • R ′ represents a hydrogen atom or an alkyl group;
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a hydroxyalkyl Group, an arylalkyl group, a heteroarylalkyl group, a carboxyalkyl group, a carbamoylalkyl group, an aminoalkyl group or a guanidinoalkyl group], an acid addition salt thereof, or a salt thereof. It provides a hydrate of
  • the present invention also provides a medicine containing the above-mentioned piperazine compound, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing the above-mentioned piperazine compound, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention further provides use of the above-mentioned piperazine compound, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof for the manufacture of a medicament. Furthermore, the present invention further comprises administering an effective amount of the above-mentioned piperazine compound, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof to a patient in need thereof.
  • the alkyl group represented by R 1 and R 2 is preferably a C 6 -alkyl group, specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, Examples thereof include a butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Particularly, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, and a sec-butyl group are preferable.
  • the hydroxyalkyl group represented by R 2 is preferably a hydroxy-C ⁇ —C 6 -alkyl group, and specific examples include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxy-1-methylethyl group, and a 2-hydroxy group. — 1, 1-dimethylethyl, 3-hydroxypropyl, 3-hydroxy-2-methylpropyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, especially hydroxymethyl Group, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxy-1-methylethyl group, 2-hydroxy_1,1-dimethylethyl group, and 3-hydroxypropyl group.
  • arylalkyl group a C 6 -C 1D -aryl-C 6 -alkyl group is preferred, and specifically, a phenyl C, _ C 6 -alkyl group such as a benzyl group or a phenethyl group. Is mentioned.
  • the Heteroari one Ruarukiru group, 1, or 5 or 6 membered the hetero Ariru one C having two nitrogen atoms as a hetero atom, - C 6 _ alkyl groups are preferred.
  • a pyridyl-C 1, -C 6 -alkyl group More preferred are a pyridyl-C 1, -C 6 -alkyl group, a pyrimidyl- 1 C fi -alkyl group, an imidazolyl-C ⁇ -Cs-alkyl group, a pyrrolyl 1 C, 1 C 6 -alkyl group and the like.
  • a carboxyalkyl group a carboxy-C 1, —C ”alkyl group is preferable, and specific examples include a carboxymethyl group and a carboxyethyl group.
  • the group, force Rubamoiru - A c 6 - alkyl groups are preferred, in particular local Bamoirumechiru group, force Rubamoiruechiru group and the like.
  • Guaiacolsulfonate guanidinium Bruno is a alkyl group Guanijino - A c 6 - alkyl group is preferable, specifically Guanijinomechi group, Guanijinoechiru group include guaiacolsulfonate guanidinium Roh propyl group.
  • the acid addition salt of the compound (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • examples thereof include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, and phosphate.
  • Acid addition salts of mineral acids such as benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p_toluenesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, Acid addition salts of organic acids such as tartrate, citrate and acetate can be mentioned.
  • the compound (1) of the present invention may exist in the form of a solvate represented by a hydrate, and the solvate is also included in the present invention.
  • X is —CH (CH 3 ) — or —CH 2 —, and R 1 and R 2 are the same as above. That is, the chloro form (2) and 3,4,5-trimethoxyphenylboronic acid (3) are reacted with a metal catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and a base such as sodium carbonate.
  • a metal catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
  • a base such as sodium carbonate.
  • the chlorinated compound (6) can be obtained by stirring with thionyl chloride in a solvent such as chloromethane, ethyl acetate, ether, THF, and dioxane at a reflux temperature, preferably at room temperature for 1 hour to several days, preferably for 5 hours. obtain.
  • a solvent such as chloromethane, ethyl acetate, ether, THF, and dioxane
  • the compound (6) and the diamine derivative (7) are reacted in a solvent such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), or acetonitrile in the presence of potassium carbonate from room temperature to 100 ° C, preferably 80 to 1 hour.
  • a solvent such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), or acetonitrile in the presence of potassium carbonate from room temperature to 100 ° C, preferably 80 to 1 hour.
  • the compound (la) of the present invention is obtained by stirring for several days, preferably for 5 hours.
  • glycine methyl ester (8) is reacted with 2-nitrobenzenesulfonyl chloride by a known method to obtain 2-nitrobenzenesulfonyl compound (9).
  • the compound (9) is reacted with the above-mentioned compound (6) under the same conditions as described above to obtain the compound (10).
  • the compound (10) is treated by a known method to give the compound (11).
  • Compound (11) is reduced with lithium aluminum hydride in the same manner as described above to obtain alcohol (12).
  • Compound (12) is reacted with tert-butyldimethylchlorosilane (TBDMS-C1) in a solvent such as dichloromethane, acetonitrile, DMF, or the like in the presence of a base such as imidazole, triethylamine, 4-methylmorpholine, or 4- (dimethylamino) pyridine.
  • TBDMS-C1 tert-butyldimethylchlorosilane
  • a solvent such as dichloromethane, acetonitrile, DMF, or the like
  • a base such as imidazole, triethylamine, 4-methylmorpholine, or 4- (dimethylamino) pyridine.
  • the reaction is carried out at a reflux temperature of 0, preferably at 50 ° C, preferably for 1 hour to several days, preferably overnight, to obtain a TBDMS form (13).
  • Compound (13) was treated with 9-fluorenylmethoxycarbonyl-amino acid (Fmoc-amino acid) (14) and dicyclohexylcarpoimide, in a solvent such as chloroform, dichloromethane, acetonitrile, THF, DMF, DMSO, etc.
  • a solvent such as chloroform, dichloromethane, acetonitrile, THF, DMF, DMSO, etc.
  • the compound (16) is reacted with the above-mentioned 2-nitrobenzenesulfonyl chloride under the same conditions as described above to obtain a 2-nitrobenzenesulfonyl compound (17).
  • the compound (17) is treated by a known method to obtain an alcohol (18).
  • the compound (18) is dissolved in a solvent such as THF or dioxane, and is mixed with triphenylphosphine and getyl azodicarboxylate (DEAD) at a reflux temperature of 0, preferably at room temperature for 1 hour to several days, preferably overnight. reaction By doing so, compound (19) is obtained.
  • Compound (19) is subjected to de-2-nitrobenzenesulfonylation by a known method to obtain compound (20).
  • the compound (20) is reacted with the above chlorinated compound (6) under the same conditions as described above to obtain the compound of the present invention (lb).
  • N-benzylglycineethyl ester (21) is reacted with Fmoc-amino acid (N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) amino acid) (22) by a known method to obtain a dipeptide derivative (23).
  • the compound (23) undergoes de-Fmoc cyclization and cyclization simultaneously by a known method to give a diketopiperazine derivative (24).
  • the compound (24) is treated by a known reduction method using lithium aluminum hydride or the like to obtain a piperazine derivative (25).
  • Compound (25) is subjected to debenzylation by known catalytic reduction using palladium-one carbon to obtain compound (26).
  • the compound (26) is reacted with the above-mentioned chlormouth (6) under the same conditions as described above to obtain the compound (lc) of the present invention.
  • the compound (1) of the present invention can be obtained by the above-mentioned method, and can be further purified, if necessary, by a conventional purification means such as a recrystallization method and column chromatography. If necessary, the desired salt or solvate can be prepared by a conventional method. Further, when the compound (1) of the present invention has an asymmetric carbon, the present invention includes all stereoisomers.
  • the thus-obtained compound (1) of the present invention exhibits an excellent cell adhesion inhibitory action as shown in Examples described later, and exhibits asthma, allergy, rheumatism, arteriosclerosis, inflammation, etc. in animals including humans. Is useful as a medicament for the treatment or prevention of
  • the medicament of the present invention comprises the compound (1), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the administration form is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. Preparations, injections, suppositories, ointments, inhalants, eye drops, nasal drops, and patches.These dosage forms are formulated with a pharmaceutically acceptable carrier. It can be produced by a known and commonly used formulation method.
  • the compound (1) of the present invention is usually treated with excipients and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a flavoring agent, and the like. Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules, etc. can be produced by the method.
  • Such additives may be those commonly used in the art, such as lactose, sucrose, sodium chloride, dextrose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose.
  • a flavoring agent, a buffer, a stabilizing agent, a flavoring agent, etc. are added to the compound (1) of the present invention to produce an oral solution, a syrup, an elixir, etc. in a conventional manner.
  • vanillin or the like can be used as a flavoring agent
  • sodium citrate or the like can be used as a buffer
  • tragacanth, gum arabic, or gelatin can be used as a stabilizer.
  • a pH adjuster, a buffer, a stabilizing agent, an isotonic agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound (1) of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are performed by a conventional method.
  • Agent can be manufactured.
  • the pH adjusting agent and the buffer include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • Local anesthetics include proforce hydrochloride, lidocaine hydrochloride and the like.
  • the isotonic agent include sodium salt of sodium chloride, glucose and the like.
  • the compound (1) of the present invention may be formulated with a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and, if necessary, Tween (registered trademark). After adding a surfactant such as described above, it can be produced by a conventional method.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and, if necessary, Tween (registered trademark).
  • a base, a stabilizer, a wetting agent, a preservative and the like usually used for the compound (1) of the present invention are blended as required, and mixed and formulated by a conventional method.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • the preservative include methyl p-hydroxybenzoate, ethyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate and the like.
  • inhalants In addition to the above, inhalants, eye drops, and nasal drops can be prepared by conventional methods.
  • the dosage of the medicament of the present invention varies depending on the age, body weight, symptoms, administration form, number of administrations, and the like.
  • the compound of the present invention (1) is used in an amount of 1 to 100 m / day for an adult. It is preferable to administer g orally or parenterally in one or several divided doses.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N- (9-Fluorenylmethoxycarbonyl) — L-valine (1.0 g) is dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (10 mL) and DMF (0.1 mL), and oxalyl at 0 ° C. Chloride (374 mg) was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes. The mixture was added dropwise at 0 to a solution of N- (benzyl) glycineethyl ester (587 mg) and triethylamine (477 mg) in dichloromethane (10 mL). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • Example 1 was prepared by adding (2 S) -2- (2-methylpropyl) pidazine (28 mg) and 4-chloromethyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pyridine (117 mg) in Example 1. The title compound was obtained as a hydrochloride.
  • N- (9-Fluorenylmethoxycarbonyl) -L-isoleucine (1.36 g) and N- (benzyl) glycineethyl ester (770 mg) were prepared as in Preparation Example 52. The same reaction was performed to obtain the title compound.
  • Example 1 was prepared by adding (2S) -1-2- (1-methylpropyl) pidazine (28 mg) and 4-methyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pyridine (117 mg) to each of Example 1. The same reaction was performed to obtain the title compound as a hydrochloride.
  • the method was performed with reference to the method of Ross et al. (J. Biol. Chem., 267, 8537-8543 (1992)). That is, human umbilical vein-derived vascular endothelial cells (HUVEC) were cultured in a 48-well plate until they became confluent, and then TNFa was added. 5 hours after addition, fluorescent labeling with PKH2 (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) 1 ⁇ 10 6 cells of the human monocyte Z histiocyte-derived U937 were added to each well.
  • PKH2 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
  • the compound (1) of the present invention has an excellent cell adhesion and cell invasion inhibitory activity, and is useful for prevention and treatment of allergic diseases, asthma, rheumatism, arteriosclerosis, inflammation and the like.

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Description

明 細 書
ピぺラジン化合物 技術分野
本発明は、 細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、 抗喘息剤、 抗ァレ ルギー剤、 抗リウマチ剤、 抗動脈硬化剤、 抗炎症剤等として有用なピぺラジン化 合物又はその塩及びこれを含有する医薬に関する。 背景技術
種々の炎症性疾患において、 炎症部位への白血球の浸潤が認められる。 例えば、 喘息患者の気管支への好酸球の浸潤 （Ohkawa r a Y. ら、 Am. J. R e s p i r. Ce l l Mo 1. B i o l . 12, 4-12 (1995)) 、 動脈硬化症の 血管へのマクロファージゃ T細胞の浸潤 （S aka i A. ら、 Ar t e r i o s c l e r Th r omb. Va s e. B i o l. 17, 310-316 (1997)) 、 ァト ピー性皮膚炎患者 （Wa k i t a H. ら、 J . Cu t an. P a t ho l. 21, 33-39 (1994)) や接触皮膚炎患者の皮膚への T細胞、 好酸球の浸潤 （S a t oh T. ら、 Eu r. J. Immuno l . 27, 85-91 (1997)) 、 及び慢性関節リウ マチ患者の関節滑膜への種々の白血球の浸潤 （Tak PP. ら、 C I i n. I mmu n o 1. I mmu n o p a t h o 1. 77, 236-242 (1995) ) などが報告 されている。
これらの白血球の浸潤は、 炎症局所で産生されるサイト力イン、 ケモカイン、 リピッド及び補体等によって惹起される （A l be l d a SM. ら、 FASE B J. 8, 504-512 (1994)) 。 活性化した血流中の白血球は、 同じく活性化さ れた血管内皮細胞と口一リング （r 01 1 i n g) 又はテータリング （ t e t h e r i ng) と呼ばれる相互作用を介して、 血管内皮細胞と接着 （adh e s i on) する。 その後、 血管内皮を潜り抜け （t r an smi g r a t i on) 炎 症部位へと浸潤する （S p r i n g e r TA. ら、 Ann u. Re v. P h y s i o 1. 57, 827-872 (1995)) 。 この過程における白血球と血管内皮細胞との 接着には、 サイトカインなどの刺激により細胞表面に発現するィムノグロブリン スーパーファミリー （I CAM- 1、 VCAM-1など） 、 セレクチンファミリ一 (E -セレクチンなど） 、 インテグリンファミリ一 （LFA- 1、 VLA-4など ) 及び CD 44などの種々の細胞接着分子が重要な役割を果たしており （臨床免 疫， 30, Supp 1. 18 (1998)) 、 病態と細胞接着分子の発現亢進との関連性 が指摘されている。
従って、 細胞接着分子を介した接着を阻害することができる薬剤は、 気管支喘 息、 皮膚炎、 鼻炎、 結膜炎などのアレルギー疾患、 慢性関節リウマチ、 腎炎、 炎 症性腸疾患、 糖尿病、 動脈硬化症などの自己免疫疾患や慢性炎症性疾患などの予 防薬及び治療薬として有効であると考えられる。 事実、 LFA-1、 Ma c- 1、 V L A— 4などの白血球側の細胞接着分子に対する抗体あるいはそのリガンドと なる血管内皮細胞側の I CAM— 1、 VCAM— 1, P-セレクチン、 E-セレ クチンなどに対する抗体が、 種々の動物病態モデルにおいて白血球の炎症局所へ の浸潤を抑制することが報告されている。 例えば、 VCAM— 1とそのカウン夕 一受容体である V L A _ 4に対する中和抗体は糖尿病を自然発症する N O Dマウ スモデルにおいてその発症を遅延することができる （M i c h i e S A. ら、 Cu r r . To . M i c r o b i o l . Immu n o 1. 231, 65-83 (1998) ) 。 また、 VLA—4、 または I CAM— 1とそのカウンター受容体 LFA— 1 に対する抗体は、 モルモットまたはマウスアレルギー性結膜炎モデルにおいて好 酸球の浸潤を抑制し （E b i h a r aら、 Cu r r e n t Eye Re s. 19,20-25 (1999)、 Wh i t c u p SM. ら、 C l i n. I mmu n o 1. 93, 107-113 (1999)) 、 VCAM— 1に対するモノクローナル抗体は、 マウス DS S誘導性大腸炎モデルにおいて白血球浸潤を抑制して大腸炎の発症を遅延させる ことが報告されている （S o r i a n o A. ら、 L a b. I nv e s t . 80, 1541-1551 (2000)) 。 更に、 抗 VLA— 4抗体、 抗 CD 44抗体はマウスコ ラーゲン誘導性関節炎モデルにおいてその発症を抑制させる （Z e i d 1 e r A. ら、 Au t o i mmu n i t y21, 245-252 (1995)) 。 また、 これらの細 胞接着分子を欠損させたマウスにおいても炎症モデルの試験と同様に白血球の炎 症組織への浸潤の抑制が観察される （Be nd j e l l ou l F. ら、 C l i n. Ex . I mmu n o 1. 119, 57-63 (2000)、 Wo 1 y n i e c WW. ら、 Am. J . R e s p i r . C e l l M o 1. B i o l . 18, 777-785 (1998) , B u i l a r d DC. ら、 J . I mmu n o 1. 157, 3153-3158 (1996)) 。
しかしながら、 抗体類を用いた開発には、 抗体がペプチド性高分子であるため、 経口投与が困難であるだけでなく、 抗原性に基づくアレルギー反応等の副作用の 可能性が問題点として考えられる。
これに対して、 経口投与化を目指した種々の低分子の細胞接着阻害作用化合物 が報告されている。 ベンゾチォフェン誘導体 （Bo s c he 1 1 i DH. ら、 J . Me d. Ch em. 38, 4597-4614 (1995)) 、 ナフ夕レン誘導体 （特開平 10- 147568号公報) 、 ヒドロキシ安息香酸誘導体 (特開平 10- 182550号公報) 、 リ ダナン類 （特開平 10- 67656号公報） 、 2—置換べンゾチアゾール誘導体 （特開 2000- 086641号公報） 、 縮合ピラジン化合物 （特開 2000- 319277号公報） 、 2， 6 ージアルキル- 4-シリル-フエノール （特表 2000-509070号公報） 等であるが、 必 ずしも十分に目的を達成していない状況である。 特開平 9-143075号公報、 特開 平 11- 92282号公報に記載されている環状ジァミン化合物においては、 十分な細 胞接着阻害作用を示すものではなく、 更に活性の向上が望まれている。
従つて本発明は細胞接着及び細胞浸潤阻害作用を有し、 さらに優れた抗喘息作 用、 抗アレルギー作用、 抗リウマチ作用、 抗動脈硬化作用、 抗炎症作用を有する 物質を提供することを目的とする。 発明の開示
かかる実情に鑑み、 本発明者らは細胞接着及び細胞浸潤を阻害する物質を得る ベく鋭意研究を行なった結果、 下記一般式 （1 ) で表される化合物が、 優れた細 胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、 抗アレルギー剤、 抗喘息剤、 抗リ ゥマチ剤、 抗動脈硬化剤、 抗炎症剤等として有用であることを見いだし本発明を 完成した。
すなわち本発明は、 次の一般式 （1 )
Figure imgf000006_0001
[式中、 Xは— C H2—、 - C (〇） 一又は— C H (C H3) —を示し； R 'は水素 原子又はアルキル基を示し； R2は水素原子、 アルキル基、 ヒドロキシアルキル 基、 ァリールアルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 カルボキシアルキル基、 力ルバモイルアルキル基、 アミノアルキル基又はグァニジノアルキル基を示す] で表されるピぺラジン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物を提供するもの である。
また、 本発明は上記ピぺラジン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物を有 効成分として含有する医薬を提供するものである。
さらに本発明は上記ピぺラジン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物、 及 び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに本発明は上記ピぺラジン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物の医 薬製造のための使用を提供するものである。 さらにまた、 本発明は上記ピぺラジン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和 物の有効量を必要とされる患者に投与することを特徴とするさらに細胞接着及び
Z又は細胞浸潤に起因する疾患の処置方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
R 1及び R2で示されるアルキル基としては、 一 C 6—アルキル基が好まし 具体的にはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル 基、 イソブチル基、 s e c 一ブチル基、 t e r t —ブチル基、 ペンチル基、 へキ シル基が挙げられるが、 特にメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピ ル基、 イソブチル基、 s e c —ブチル基等が好ましい。
R2で示されるヒドロキシアルキル基としては、 ヒドロキシ— C^— C 6—アル キル基が好ましく、 具体例としてヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシー 1 _メチルェチル基、 2—ヒドロキシ— 1 , 1—ジメチルェチ ル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシ— 2 —メチルプロピル基、 4 —ヒドロキシブチル基、 5—ヒドロキシペンチル基、 6—ヒドロキシへキシル基 が挙げられ、 特にヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキ シ— 1—メチルェチル基、 2—ヒドロキシ _ 1， 1—ジメチルェチル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基が好ましい。 ァリールアルキル基としては、 C 6— C 1D—ァリ —ル— 一 C 6—アルキル基が好ましく、 具体的にはべンジル基、 フエネチル基 等のフエ二ルー C , _ C 6—アルキル基が挙げられる。 ヘテロァリ一ルアルキル基 としては、 ヘテロ原子として 1又は 2個の窒素原子を有する 5又は 6員のへテロ ァリール一 C ,— C 6_アルキル基が好ましい。 より好ましくはピリジルー C ,— C 6—アルキル基、 ピリミジル— 一 C fi—アルキル基、 イミダゾリル— C^— C s— アルキル基、 ピロリル一 C ,一 C 6—アルキル基等が挙げられる。 カルボキシアル キル基としては、 カルボキシー C ,— C「アルキル基が好ましく、 具体的には力 ルポキシメチル基、 カルボキシェチル基等が挙げられる。 力ルバモイルアルキル 基としては、 力ルバモイル— 一 c6—アルキル基が好ましく、 具体的にはカル バモイルメチル基、 力ルバモイルェチル基等が挙げられる。 アミノアルキル基と してはァミノ— C ,一 c6—アルキル基が好ましく、 具体的にはァミノメチル基、 アミノエチル基、 ァミノプロピル基等が挙げられる。 グァニジノアルキル基とし てはグァニジノ— 一 c6—アルキル基が好ましく、 具体的にはグァニジノメチ ル基、 グァニジノエチル基、 グァニジノプロピル基等が挙げられる。
本発明化合物 （1 ) の酸付加塩としては、 薬学上許容される塩であれば特に制 限されないが、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸 塩のような鉱酸の酸付加塩、 又は安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスル ホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p _トルエンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 マ レイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 酢酸塩のような有機酸の酸付 加塩を挙げることができる。
また、 本発明化合物 （1 ) は、 水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得 るが、 当該溶媒和物も本発明に包含される。
本発明化合物 （1 ) のうち Xがー C H ( C H3) ―、 一 C H2—であるものは、 例えば次の反応式に示す方法によって製造される。
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
[式中、 Xは— CH (CH3) —又は—CH2—であり、 R1及び R2は前記と同じ。 すなわち、 クロル体 （2) と 3， 4, 5—トリメトキシフエ二ルボロン酸 （3 ) とをテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 等の金属触媒及 び炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、 トルエン、 ベンゼン、 テトラヒドロフラン (THF) 、 ジォキサン、 ァセトニトリル等の溶媒中、 0でより還流温度、 好ま しくは 90でにて 10分より数日間、 好ましくは 5時間反応させることにより、 縮合体 （4) を得る。 このものは THF中— 20°Cより室温、 好ましくは 0^に て水素化リチウムアルミニウムと数秒間から数時間、 好ましくは 1時間反応させ ることにより、 アルコール体 （5) を与える。 化合物 （5) をクロ口ホルム、 ジ クロロメタン、 酢酸ェチル、 エーテル、 THF、 ジォキサン等の溶媒中、 塩化チ ォニルと一 20 より還流温度、 好ましくは室温で 1時間から数日間、 好ましく は 5時間撹拌することによりクロル体 (6) を得る。 化合物 （6) とジァミン体 (7) とをジメチルホルムアミド （DMF) 、 ジメチルスルホキシド （DMSO ) 、 ァセトニトリル等の溶媒中にて炭酸カリウム存在下室温から 100°C、 好ま しくは 80 にて 1時間から数日間、 好ましくは 5時間撹拌することにより本発 明化合物 （l a) を得る。
また本発明化合物 （1) のうち Xが— C (〇） 一であるものは、 例えば次の反 応式に示す方法によって製造される。
Figure imgf000011_0001
[式中、 Xは— C (〇） 一であり、 R1及び R ま前記と同じ]
すなわち、 グリシンメチルエステル （8) を既知の方法により 2—二トロベン ゼンスルホニルクロリドと反応させることにより、 2—ニトロベンゼンスルホ二 ル体 （9) を得る。 化合物 （9) に前出のクロ口体 （6) を前出と同様の条件で 反応させ、 化合物 （10) を得る。 次いで化合物 （10) を既知の方法で処理す ることにより、 化合物 （11) を得る。 化合物 （11) は前出の条件と同様に水 素化リチウムアルミニウムで還元することにより、 アルコール体 （12) を得る。 化合物 （12) はジクロロメタン、 ァセトニトリル、 DMF等の溶媒中、 イミダ ゾール、 トリェチルァミン、 4—メチルモルホリン、 4— (ジメチルァミノ） ピ リジン等の塩基存在下、 t e r t一プチルジメチルクロロシラン （TBDMS— C 1) と 0でより還流温度、 好ましくは 50°Cにて 1時間より数日間、 好ましく は一夜反応させることにより TBDMS体 （13) を得る。 化合物 （13) を、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ァセトニトリル、 THF、 DMF、 DMSO等 の溶媒中、 9—フルォニルメトキシカルポニル—アミノ酸 （Fmo c—アミノ酸 ) (14) とジシクロへキシルカルポジイミド， 1—ェチル _3— (3—ジメチ ルァミノプロピル） カルポジイミド *塩酸塩 （水溶性カルポジイミド） 、 〇一 （ 1H—ベンゾ卜リアゾール— 1—ィル） — N, N, N' , N' —テトラメチルゥ ロニゥム へキサフルォロホスへイト （HBTU) 等の脱水縮合剤存在下、 0 より還流温度、 好ましくは室温にて 1分間より数日間、 好ましくは 10分間反応 させることにより化合物 （15) を得る。 化合物 （15) は既知の方法によりピ ペリジンと反応させることによりアミン体 （16) を得る。 化合物 （16) は前 出の 2—ニトロベンゼンスルホニルクロリドと前出と同一の条件で反応させ 2— ニトロベンゼンスルホニル体 （17) を得る。 化合物 （17) を既知の方法で処 理しアルコール体 （18) を得る。 化合物 （18) を THF、 ジォキサン等の溶 媒に溶解しトリフエニルホスフィンとジェチルァゾジカルポキレート （DEAD) と 0でより還流温度、 好ましくは室温にて 1時間より数日間、 好ましくは一夜反応 させることにより化合物 （19) を得る。 化合物 （19) は既知の方法により脱 2—ニトロベンゼンスルホ二ル化を行い、 化合物 （20) を得る。 化合物 （20 ) に前出のクロル体 （6) を前出と同一の条件で反応させることにより本発明化 合物 （l b) を得る。
また本発明化合物 （1) のうち Xがー CH2—であるものは、 例えば次の反応 式に示す方法によって製造される。
Figure imgf000013_0001
[式中、 Xは— CH2_であり、 R1及び R2は前記と同じ]
すなわち、 N—ベンジルグリシンェチルエステル （21) と Fmoc—ァミノ 酸 （N— (9—フルォレニルメトキシカルボニル） アミノ酸） （22) とを既知 の方法で反応させジペプチド誘導体 （23) を得る。 化合物 （23) は既知の方 法で脱 Fmo c化と環化とを同時に進行させ、 ジケ卜ピペラジン誘導体 （24) を得る。 化合物 （24) は水素化リチウムアルミニウム等を用いた既知の還元方 法で処理することによりピぺラジン誘導体 （25) を得る。 化合物 （25) はパ ラジウム一炭素を用いた既知の接触還元により脱ベンジル化を行い、 化合物 （2 6) を得る。 化合物 （26) と前出のクロル口体 （6) とを前出と同一の条件で 反応させ、 本発明化合物 （l c) を得る。 本発明化合物 （1 ) は、 上記の方法によって得られるが、 さらに必要に応じて 再結晶法、 カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製するこ とができる。 また必要に応じて、 常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物に することもできる。 また、 本発明化合物 （1 ) が不斉炭素を有する場合は、 本発 明は何れの立体異性体をも包含する。
かくして得られる本発明化合物 （1 ) 、 その塩又は溶媒和物は、 後記実施例に 示すように優れた細胞接着阻害作用を示し、 ヒトを含む動物の喘息、 アレルギー、 リウマチ、 動脈硬化、 炎症等の治療又は予防用の医薬として有用である。
本発明の医薬は、 前記化合物 （1 ) 、 その塩又はその溶媒和物を有効成分とす るものであり、 この投与形態は、 特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、 例えば、 経口剤、 注射剤、 坐剤、 軟膏剤、 吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤、 貼付剤との いずれでもよく、 これらの投与形態は、 薬学的に許容される担体を配合し、 当業 者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に賦形剤、 必要に応じ て結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤等を加えた後、 常法により 錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等を製造することができる。 そのよ うな添加剤としては、 当該分野で一般的に使用されているものでよく、 例えば、 賦形剤としては、 乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カル シゥム、 カオリン、 微結晶セルロース、 珪酸等を、 結合剤としては水、 エタノー ル、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン液、 カルボ キシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルス ターチ、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 シェラック、 リン酸カルシウム、 ポリビニルピロリドン等を、 崩壊剤としては乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウ ム、 カンテン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム、 ラウリル硫酸ナトリウ ム、 ステアリン酸モノグリセリド、 乳糖等を、 滑沢剤としては精製タルク、 ステ アリン酸塩、 ホウ砂、 ポリエチレングリコール等を、 矯味剤としては白糖、 橙皮、 クェン酸、 酒石酸等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に矯味剤、 緩衝剤、 安 定化剤、 矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を 製造することができる。 この場合矯味剤としてはバニリン等が、 緩衝剤としては クェン酸ナトリウム等が、 安定化剤としてはトラガント、 アラビアゴム、 ゼラチ ン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に p H調節剤、 緩衝剤、 安定化 剤、 等張化剤、 局所麻酔剤等を添加し、 常法により皮下、 筋肉及び静脈内注射剤 を製造することができる。 この場合の p H調節剤及び緩衝剤としてはクェン酸ナ トリウム、 酢酸ナトリウム、 リン酸ナトリウム等が挙げられる。 安定化剤として はピロ亜硫酸ナトリウム、 E D TA、 チォグリコール酸、 チォ乳酸等が挙げられ る。 局所麻酔剤としては塩酸プロ力イン、 塩酸リドカイン等が挙げられる。 等張 剤としては、 塩ィヒナトリウム、 ブドウ糖等が例示できる。
坐薬を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に当業界において公知の製剤用担 体、 例えば、 ポリエチレングリコール、 ラノリン、 カカオ脂、 脂肪酸トリグリセ ライド等を、 さらに必要に応じてツイーン （登録商標） のような界面活性剤等を 加えた後、 常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に通常使用される基剤、 安定剤、 湿潤剤、 保存剤等が必要に応じて配合され、 常法により混合、 製剤化される。 基 剤としては、 流動パラフィン、 白色ワセリン、 サラシミツロウ、 ォクチルドデシ ルアルコール、 パラフィン等が挙げられる。 保存剤としては、 p—ヒドロキシ安 息香酸メチル、 p—ヒドロキシ安息香酸ェチル、 p—ヒドロキシ安息香酸プロピ ル等が挙げられる。
上記以外に、 常法により吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤とすることもできる。
本発明の医薬の投与量は年齢、 体重、 症状、 投与形態及び投与回数などによつ て異なるが、 通常は成人に対して本発明化合物 （1 ) として 1日 l〜 1 0 0 0 m gを 1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。 実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、 本発明はこれに何ら限定され るものではない。
製造例 1
2 - (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） イソニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000016_0001
3, 4, 5—トリメトキシフエ二ルポロン酸 （20. 64g) と 2—クロロイ ソニコチン酸ェチル （19. 06 g) をトルエン （20 OmL) と THF (10 OmL) の混合溶媒に懸濁し、 2 M—炭酸ナトリウム （20 OmL) とテトラキ ス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (5. 93g) を加えた。 混合 物をアルゴン雰囲気下 9 Ot:にて一夜撹拌し、 酢酸ェチルを加えて有機層を分離 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 27. 70 g (85%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 45 ( t, 3H, J = 7. 0 Hz) ， 3. 92 (s, 3H) ， 3. 99 (s, 6 H) ， 4. 46 (q, 2 H, J = 7. 0Hz) , 7. 30 (s， 2H) , 7. 76 (del, 1 H, J = 5. 1 Hz, 1. 6Hz) , 8. 24 (cl d, 1 H, J = l. 6Hz, 0. 8Hz) ， 8. 81 (dd, 1 H, J = 5. lHz， 0. 8Hz)
製造例 2
4ーヒドロキシメチルー 2— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジンの 合成
Figure imgf000017_0001
2- (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） イソニコチン酸ェチル （27. 7 0 g) を THF (20 OmL) に溶解し、 0 °Cにてアルゴン雰囲気下、 水素化リ チウムアルミニウム （3. 3 lmg) を加え、 0°Cにて 1時間撹拌した。 反応液 に少量の水、 続いて硫酸ナトリウムを加えて、 反応液をセライトろ過し、 ろ液を 減圧濃縮し、 得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 標記化合物を 得た。
収量： 18. 15 g (76%)
—匪 R (400MHz, C D C 13) δ 3. 90 (s, 3 H) , 3. 9 5 (s, 6H) , 4. 79 (s, 2 H) ， 7. 19 (d， 1 H， J = 5. 1 Hz ) , 7. 21 (s， 2H) , 7. 66 (s, 1 H) ， 8. 60 (d, 1 H, J = 5. 1 Hz)
製造例 3
4—クロロメチル— 2— (3， 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジンの合成
Figure imgf000017_0002
4—ヒドロキシメチル一 2— （3, 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン (18. 15 g) をクロ口ホルム （30 OmL) に溶解し 0でにて塩化チォニル (19. 2mL) を加え、 0でにて 30分間、 更に室温にて 4時間撹拌した。 反 応終了後、 反応液を水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧濃縮後、 得られた結晶をクロ口ホルム一へキサンで再結晶し標記化合物を得た。 収量： 17. 87 g (92%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ 3. 91 (s, 3 H) , 3. 9
7 (s, 6H) , 4. 61 (s， 2H) ， 7. 24 (s, 2H) ， 7. 26 (cl, 1 H, J = 5. 1 Hz) ， 7. 68 (s， 1 H) , 8. 67 (d， 1 H， J = 5. 1Hz)
実施例 1
シス一 N， N' —ビス [ [2— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン 一 4一ィル] メチル] —2， 6—ジメチルピペラジン · 4塩酸塩の合成：
Figure imgf000018_0001
4一クロロメチルー 2_ (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン （1 23mg) とシス一 2, 6—ジメチルピペラジン （23mg) を DMF (5mL ) に溶解し、 炭酸カリウム （58mg) を加えた。 混合物を 80°Cで 4時間撹拌 し、 反応液を減圧濃縮した。 残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄し無水'硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =40 : 1) で精製し、 標記化合物の遊離塩基を得た。 このものを酢酸ェチルに溶解後、 4M—塩化水素 の酢酸ェチル溶液を加えて塩酸塩とした。
収量： 10 lmg (68%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定， 400MHz, C D C 13) δ ： 0. 97 (d, 6H, J = 6. 1Hz) , 1. 99 (t， 2Η, J =l 1. 1Hz) , 2. 75 (d, 4H, J = 9. 8Hz) , 3. 53 (s， 2 H) ， 3. 81 (s, 2 H) , 3. 90 (s， 6H) , 3. 97 (s, 6H) ， 3. 98 (s， 6H) ， 7. 22 - 7. 24 (m， 5 H) , 7. 32 (d, 1 H, J =4. 3 H z ) , 7. 64 (s, 1H) ， 7. 67 (s, 1 H) ， 8. 57 (d, 1 H, J = 5. 1 H z) ， 8. 61 (d， 1 H, J = 5. 1 Hz)
m/z (E I) : 628 [M+]
実施例 2
トランス一 N, Ν' —ビス [ [2— （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリ ジン— 4 ィル] メチル ] —2, 5—ジメチルビペラジン · 4塩酸塩の合成：
Figure imgf000019_0001
4—クロロメチル— 2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン （1
23mg) とトランス— 2， 5 _ジメチルビペラジン （23mg) を実施例 1と 同様に反応させ、 目的物を塩酸塩として得た。
収量： 1 17mg (93%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定， 400 MHz, CDC 13) <5 : 1. 07 (d， 6H, J = 6. 1Hz) ， 2. 02 (t， 2 H, J = 10. 5Hz) ， 2.
46-2. 49 (m， 2 H) ， 2. 67 (d d, 2H, J = 1 1. 2Hz, 2.
6Hz) , 3. 16 (d， 2H， J = 14. 4Hz) , 3. 91 (s， 6 H) ，
3. 97 (s, 12H) , 4. 10 (d, 2H， J = 14. 3Hz) ， 7. 24 (s, 4H) ， 7. 26 (d, 2H， J = 5. 3Hz) ， 7. 63 (s， 2 H) '
8. 60 (d， 2H, J = 5. 1 Hz)
m/z (E I) : 628 [M+]
実施例 3
N， N' 一ビス [ [2— (3, 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一 4一 ィル] メチル] 一 2—ヒドロキシメチルピペラジン · 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000020_0001
4—クロロメチル一 2— (3， 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリジン （1. 44 g) と 2—ヒドロキシメチルピペラジン （46 3mg) を実施例 1と同様に 反応させ、 目的物をマレイン酸塩として得た。
収量： 1 1 6mg (1 9 %)
Ή-NMR (マレイン酸塩として測定， 4 0 0MH z , DMS O— d6) δ ： 2. 3 7 - 2. 79 (m, 7 H) , 3. 57— 3. 62 (m， 4H) , 3. 7 8 (s, 6H) ， 3. 8 9 (s, 1 2 H) , 4. 0 5— 4. 1 1 (m， 2 H) , 6. 64 (s, 4H) ， 7. 2 3 (d， 1 H, J = 5. 1Hz) ， 7. 26 (d, 1 H, J =4. 6Hz) , 7. 34 (s， 2 H) , 7. 34 (s， 2 H) ， 7. 7 6 (s， 1 H) , 7. 7 8 (s， 1 H) , 8. 5 2 (d, 1 H， J = 6. 3Hz ) , 8. 5 3 (d, 1 H， J = 5. 4Hz)
m/z (E I ) : 6 3 0 [M+]
製造例 4
N- (2—ニトロベンゼンスルホニル） グリシンメチルエステルの合成：
Figure imgf000020_0002
グリシンメチルエステル塩酸塩 （1 5. 0 g) をジクロロメタンに溶解し 0 にてトリェチルァミン （2 6. 48 g) を加えた。 次に 2—ニトロベンゼンスル ホニルクロリド （2 3. 5 7 g) のジクロロメタン （5 0mL) 溶液を徐々に滴 下した。 室温にて 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え 2M—塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮し た。 得られた結晶を酢酸ェチルー n—へキサンより再結晶し、 無色標記化合物を 得た。
収量： 26. 20 g (90%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 3. 61 (s， 3 H) , 4. 0 2 (d， 2H, J = 5. 9Hz) ， 6. 07 (b r . s， 1 H) , 7. 73-7. 77 (m， 2 H) ， 7. 92— 7. 95 (m， 1 H) ， 8. 07— 8. 1 1 (m, 1H) 製造例 5
N- (2—二トロベンゼンスルホニル） — N— [ [2 - (3， 4, 5—トリメト キシフエニル） ピリジン— 4一ィル] メチル] グリシンメチルエステルの合成：
Figure imgf000021_0001
N- (2—二卜口ベンゼンスルホニル） グリシンメチルエステル （5. 60 g ) をァセトニトリル （10 OmL) に溶解し、 炭酸カリウム （3. 10 g) 、 ョ ゥ化カリウム （2. 29 g) を加え次いで 4—クロロメチル— 2— （3, 4, 5 —卜リメトキシフエ二ル） ピリジン （6. 00 g) を加えて 80 にて 1時間撹 拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウ ム水、 水、 飽和食塩水で洗诤し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =50 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 1 1. 35 g (理論量）
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 3. 63 (s, 3H) ， 3. 9 0 (s, 3H) ， 3. 97 (s， 6H) , 4. 13 (s, 2H) , 4. 75 (s, 2H) , 7. 13 (d， 1 H, J =3. 5Hz) , 7. 20 (s, 2 H) , 7. 60 (s, 1H) ， 7. 65 - 7. 73 (m, 3 H) , 8. 07 (del, 1 H, J = 8. 8Hz， 1. 6Hz) ， 8. 6 1 (d, 1 H， J = 5. 1 Hz) 製造例 6
N— [ [2— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4_ィル] メチ ル] グリシンメチルエステルの合成：
Figure imgf000022_0001
N- (2—ニトロベンゼンスルホニル） — N— [ [2 - (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] メチル] グリシンメチルエステル （1 1.
35 g) をァセトニトリル （30mL) に溶解し炭酸カリウム （3. 39 g) を 加えた。 次いでチォフエノール （2. 37 g) を加えて室温にて一夜撹拌した。 混合物に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール =20 : 1) で精製し、 標記化合物 を得た。
収量： 6. 54 g (92%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ 3. 46 (s, 2 H) , 3. 7
4 (s, 3H) , 3. 90 (s , 5H) ， 3. 97 (s， 6 H) , 7. 24 (s, 2H) , 7. 25 (d, 1H, J =4. 1Hz) , 7. 67 (s， 1 H) ， 8.
65 (d， 1H， 1 =4. 9Hz)
製造例 7
N- (2—ヒドロキシェチル） 一 N— [ [2— （3， 4, 5—トリメトキシフエ ニル） ピリジン— 4一ィル] メチル] ァミンの合成：
Figure imgf000022_0002
N- [ [2 - (3, 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリジン _4一ィル] メ チル] グリシンメチルエステル （6. 54 g) を THF (8 OmL) に溶解し 0 アルゴン雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム （7 17mg) を少量ずつ加 え、 4時間撹拌した。 少量の水を加え発泡が終わったら硫酸ナトリウムを過剰に 加えた。 反応液をセライトろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) で精製し、 標記化 合物を得た。
収量： 5. 03 g (84%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 2. 14 (b r, 2H) , 2. 83 (t, 2H， J = 5. 1Hz) , 3. 7 1 ( t 2Η, J = 5. 1Hz) , 3. 89 (s， 2H) , 3. 90 (s, 3H) ， 3 96 (s， 6H) , 7. 1 9 (d, 1H， J =4. 9Hz) , 7. 23 (s， 2H) , 7. 64 (s， 1 H ) ， 8. 60 (d, 1H， J = 5. 1Hz)
製造例 8
N— [2- ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2 - (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ァミンの 合成：
Figure imgf000023_0001
N- (2—ヒドロキシェチル） 一 N— [ [2 - (3， 4， 5—トリメトキシフ ェニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ァミン （5. 0 g) をァセトニトリル （ 10 OmL) に溶角 し、 卜リエチルァミン （2. 22 g) と 4— (ジメチルアミ ノ） ピリジン （250mg) を加え、 次いで t e r t—ブチルクロロジメチルシ ラン （3. 08 g) を加えた。 混合物を 50°Cで 4時間撹拌した。 応液を減圧濃 縮した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム： メタノール =30 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 6. 89 g (理論量）
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) <5 ： 0. 07 (s， 6H) , 0. 9 0 (s， 9H) , 1. 93 (b r , 1 Η) , 2 76 (t， 2H, J = 5. 1 H ζ) , 3. 77 (t, 2Η， J = 5. ΙΗζ) 3. 90 (s， 5H) , 3. 9 7 (s， 6Η) , 7. 21 (d, 1Η, J =4 7Hz) , 7. 24 (s, 2H ) ， 7. 66 (s， 1 H) , 8. 60 (d， 1 H, J =4. 9Hz)
製造例 9
N— [2 - ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2— (3， 4， 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] メチル] — Να— (9—フルォレニルメトキシカルポニル） グリシンアミドの合成：
Figure imgf000024_0001
N— [2 - ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2 一 （3, 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン—4—ィル] メチル] ァミン (3. 40 g) 、 N— (9—フルォレニルメトキシカルポニル） グリシン （2. 34g) 、 ジイソプロピルェチルァミン （1. 03 g) 、 4一 （ジメチルァミノ ) ピリジン （96 lmg) をァセトニトリル （4 OmL) に溶解し、 HBTU ( 3. 13 g) を加え、 室温で 10分撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチル を加え水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 5. 15 g (92%)
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 0. 04 (s, 6 H) , 0. 8 7 (s, 9H) , 3. 43 (t, 2H, J = 5. 1 Hz) , 3. 75 (t， 2H, J = 5. 1 Hz) ， 3. 90 (s， 3H) , 3. 95 (s, 6 H) , 4. 27 ( d， 1H， J =4. 5Hz) , 4. 34-4. 39 (m, 3 H) , 4. 75 (s, 2H) , 5. 83 (b r, 1 H) ， 7. 09 (d, 1 H， J =4. 1 Hz) ， 7. 1 9 (s， 2H) ， 7. 30 ( t , 2H, J = 7. 4Hz) , 7. 39 (t， 2 H, J = 7. 4Hz) , 7. 58 (s， 1 H) , 7. 6 1 (d, 2 H, J = 7. 6Hz) , 7. 76 (d, 2H， 1 = 7. 6Hz) , 8. 61 (d, 1 H, J = 5. 1 Hz)
製造例 10
N- [2— ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン— 4一ィル] メチル] グリシン アミドの合成：
Figure imgf000025_0001
N- [2— ( t e r t プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2 - (3, 4， 5—卜リメトキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] —No; ― (9—フルォレニルメトキシカルボニル） グリシンアミド （5. 15 g) をピ ペリジンの 20%ァセトニトリル溶液 （40mL) に溶解し、 室温で 4時間撹拌 した。 反応終了後酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム： メタノール =20 : 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 76 g (78%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) <5 ： 0. 04 (s, 6 H) , 0. 8 8 (s， 9H) ， 1. 67 (b r , 2 Η) ， 3. 38 (t, 2Η, J = 5. 2Η ζ) ， 3. 70 (s， 2Η) , 3. 72 (t， 2 Η, J = 5. 2Ηζ) ， 3. 9 0 (s， 3H) ， 3. 96 (s, 6H) ， 4. 73 (s， 2 H) ， 7. 08 (d， 1 H, J = 4. 1Hz) ， 7. 20 (s, 2 H) ， 7. 50 (s， 1 H) ， 8. 60 (d, 1H， J = 5. 1Hz)
製造例 11
N- [2 - ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 - (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン— 4—ィル] メチル] 一 Να— (2—二トロベンゼンスルホニル） グリシンアミドの合成：
Figure imgf000026_0001
N— [2 - ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] _N_ [ [2 一 （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] グリシ ンアミド （2. 52 g) を製造例 4と同様に処理して、 標記化合物を得た。
収量： 3. 41 g (98%)
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) <5 ： 0. 00 (s, 6 H) , 0. 8
3 (s, 9H) , 3. 39 (t， 2H， J =4. 8Hz) , 3. 47 (d， 2H， J =7. 0Hz) , 3. 70 ( t , 2H, J = 4. 8Hz) ， 3. 89 (s, 3 H) , 3. 95 (s, 6H) , 4. 60 (s， 2 H) ， 6. 50 (b r . s, 1 H) ， 6. 93 (d, 1H， J =4. 9Hz) , 7. 18 (s, 2H) ， 7. 4
4 (s， 1 H) ， 7. 61-7. 67 (m， 2 H) ， 7. 81 (d d, 1 H, J =7. 5Hz, 1. 7Hz) ， 8. 05 (dd, 1 H, J = 7 · 7Hz, 2. 0 Hz) ， 8. 54 (d, 1 H, J = 4. 1 Hz)
製造例 12
N- [2—ヒドロキシェチル] — N— [ [2 - (3, 4, 5—トリメトキシフエ ニル） ピリジン—4 _ィル] メチル] —Νθί— (2—二トロベンゼンスルホニル ) グリシンアミドの合成：
Figure imgf000027_0001
Ν— [2 - (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 — (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン— 4 _ィル] メチル] —No; ― (2—ニトロベンゼンスルホニル） グリシンアミド （3. 41 g) を THF ( 40mL) に溶解し、 0 で 1. 0M—テトラプチルアンモニゥムフルオリド T HF溶液 （6. lmL) を加えて室温にて 4時間撹拌した。 反応終了後反応液を 減圧濃縮し、 酢酸ェチルを加えて水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム： メタノール = 10 : 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 22 g (78%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 3. 38 (b r , 2 H) ， 3. 55 (b r , 2H) , 3. 71 (b r, 2 H) , 3. 88 (s， 3H) ， 3. 9 3 (s, 6H) ， 4. 56 (s, 2 H) ， 6. 89 (d, 1 H， J =4. 9Hz ) , 7. 19 (s, 2H) ， 7. 46 (s， 1H) , 7. 50— 7. 63 (m， 2H) , 7. 78 (d， 1H, J = 7. 4Hz) ， 8. 04 (d. 1 H， J = 7. 4Hz) , 8. 49 (d, 1 H, J =4. 7Hz)
製造例 13
1一 [ [2 - (3， 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリジン— 4一ィル] メチ ル] —4— (2—ニトロベンゼンスルホニル） 一 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000028_0001
N— [2—ヒドロキシェチル] —N— [ [2 - (3, 4， 5—トリメトキシフ ェニル） ピリジン— 4一ィル] メチル] —No;— (2—二トロベンゼンスルホ二 ル） グリシンアミド （2. 22 g) を THF (8 OmL) に溶解し、 卜リフエ二 ルホスフィン （1. 55 g) を加えた。 室温にて DEAD (1. 03 g) をゆつ くりと加え、 アルゴン雰囲気下室温にて一夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮後酢酸 ェチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル） で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 01 g (94%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 3. 42 (t, 2 H, J = 5. 2Hz) , 3. 67 (t, 2H, J = 5. 2Hz) , 3. 90 (s , 3H) , 3. 96 (s， 6H) ， 4. 07 (s， 2H) ， 4. 67 (s， 2 H) , 7. 05 ( d, 1H, J =4. 6Hz) ， 7. 20 (s, 2 H) , 7. 51 (s， 1 H) ， 7. 63 (d, 1 H, J = 2. 0Hz) , 7. 69— 7. 76 (m， 2H) ， 8. 03 (d, 1H， J = 2. 2Hz) , 8. 61 (d， 1 H， J = 5. 1 H z) 製造例 14
1一 [ [2 - (3， 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチ ル] 一 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000028_0002
1一 [ [2 - (3， 4， 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] —4— (2—ニトロベンゼンスルホニル） 一2—才キソピペラジン （1. 83 g) を製造例 6と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1 18mg (10%)
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) 6 1. 82 (b r， 1 H) ， 3.
09 (t， 2H， J = 5. 4Hz) , 3. 29 (t， 2 H, J = 5. 4Hz) ， 3. 65 (s， 2H) , 3. 90 (s， 6 H) ， 3. 96 (s， 3 H) , 4. 6 7 (s， 2H) , 7. 12 (d, 1H， J =4. 9Hz) , 7. 21 (s, 2H ) , 7. 55 (s, 1 H) , 8. 63 (d， 1 H, J = 5. 1Hz)
実施例 4
2—ォキソ—N, N' —ビス [ [2— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピ リジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジン · 2. 5塩酸塩の合成：
Figure imgf000029_0001
1— [ [2- (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] 一 2—才キソピペラジン （62mg) をァセトニトリル （5mL) に溶解 し炭酸カリウム （24mg) 、 ヨウ化カリウム （29mg) と 4—クロロメチル - 2 - (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン （5 1mg) を加え 80 にて 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルを加え飽和炭酸水素ナ トリウム水、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 油状物をシリカゲルプレパラティブ TLC (クロ口ホルム： メタノール =25 ： 1) で精製し、 塩酸塩として標記化合物を得た。
収量： 92mg (87%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MHz， CDC l 3) 5 : 2. 73 (t， 2H, J = 5. 1Hz) , 3. 32 (t, 2 H, J = 5. 1Hz) , 3. 34 (s, 2H) , 3. 65 (s, 2H) , 3. 90 (s, 6 H) , 3. 96 ( s， 12H) ， 4. 67 (s， 2H) , 7. 11 (d, 1 H, J =4. 9Hz) ， 7. 22 (b r, 5H) ， 7. 55 (s, 1 H) , 7. 61 (s， 1 H) ， 8. 63-8. 64 (m， 2 H)
m/z (E I) : 614 [M+]
製造例 15
N- [2 - ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2 -
(3， 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一 2—ィル）メチル] 一 Να_
(9—フルォレニルメトキシカルボニル） —Lーァラニンアミドの合成：
Figure imgf000030_0001
Ν- [2 - ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 _ (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン _ 4一ィル] メチル] ァミン (756mg) 、 N— （9—フルォレニルメトキシカルボニル） 一L—ァラニン (544mg) を製造例 9と同様に処理し、 標記化合物を得た。 不純物との分離 不能であったので、 精製することなくそのまま次の反応に用いた。
製造例 16
N- [2 - ( t e r t _プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン— 4一^ Γル] メチル] —Lーァ ラニンアミドの合成：
Figure imgf000030_0002
製造例 15で得られた混合物全量を製造例 10と同様に処理し、 標記化合物を 得た。
収量： 340mg (2段階で 39%) 製造例 17
N- [2 - ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一4—ィル] メチル] — Να— (2—ニトロベンゼンスルホニル） —Lーァラニンアミドの合成：
Figure imgf000031_0001
N— [2 - ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 ― (3， 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] —L一 ァラニンアミド（34 Omg)を製造例 4と同様に処理して、 標記化合物を得た。 収量： 303mg (65 %)
製造例 18
N- (2—ヒドロキシェチル） 一N— [ [2 - (3, 4, 5—トリメトキシフエ ニル） ピリジン _ 4 Γル] メチル] 一 Nc¾_ (2—二トロベンゼンスルホニル ) —L—ァラニンアミドの合成：
Figure imgf000031_0002
N- [2 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 一 （3， 4, 5—トリメ卜キシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] -N ― (2—二トロベンゼンスルホニル） —Lーァラニンアミド （669mg) を製 造例 12と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 546mg (98%)
製造例 19
(3S) - 1 - [ [2- (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4一 ィル] メチル] 一 3—メチル—4一 （2—二トロベンゼンスルホニル） —2—才 キソピペラジンの合成：
Figure imgf000032_0001
N— （2—ヒドロキシェチル） 一 N— [ [2— (3， 4， 5—卜リメトキシフ ェニル） ピリジン一 2—ィル] メチル] —Nひ— （2—ニトロベンゼンスルホ二 ル） 一 L—ァラニンアミド （546mg) を製造例 13と同様に処理し、 標記化 合物を得た。 副生成物の除去が完全に行われなかったため、 これ以上の精製をす ることなく、 次の反応に用いた。
製造例 20
(3 S) — 1— [ [2 - (3, 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一 4— ィル] メチル] _ 3—メチル— 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000032_0002
製造例 19の混合物の全量を製造例 6と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 174mg (2段階で 50%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) <5 ： 1. 47 (d, 3 H, J = 6. 8Hz) ， 1. 78 (b r， 1 H) , 3. 02 - 3. 09 (m, 1H) , 3. 1 5-3. 22 (m, 2H) , 3. 39— 3. 45 (m, 1H) , 3. 65 (q, 1H， J = 6. 8Hz) ， 3. 90 (s, 3H) , 3. 96 (s, 6 H) , 4. 60 (d, 1H， J = 15. 2Hz) ， 4. 70 (d, 1 H, J = 15. 2Hz ) , 7. 10 (d d, 1H， J = 5. 0Hz, 1. 5Hz) , 7. 22 (s， 2 H) ， 7. 53 (s， 1 H) ， 8. 62 (d, 1 H， J =4. 9Hz) 実施例 5
(3 S) ー 3—メチル一2—ォキソ _N， Ν' —ビス [ [2_ (3, 4, 5—ト リメトキシフエニル） ピリジン— 4—ィル] メチル] ピぺラジン · 2. 5塩酸塩 の合成：
Figure imgf000033_0001
(3 S) — 1一 [ [2 - (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4 —ィル] メチル] —3—メチル一2—ォキソピペラジン （80mg) と 4一クロ ロメチルー 2— （3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン （63mg) を 実施例 4と同様に反応させ、 塩酸塩として標記化合物を得た。
収量： 124mg (92 %)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MHz, C D C 13) δ ： 1. 56 (d, 3H, J = 6. 6Hz) , 2. 53 - 2. 59 (m, 1 Η) ， 2. 95— 2. 99 (m， 1H) ， 3. 2 1— 3. 33 (m, 2 H) ， 3. 43 (q, 1 H， J =6. 8Hz) , 3. 52 (d, 1H， J = 14. 4Hz) , 3. 90 (s, 6H) , 3. 95 (s， 6H) , 3. 95 (s, 7 H) ， 4. 58 (d， 1H, J = 1 5. 4Hz) , 4. 75 (d, 1 H， J = 15. 2Hz) , 7. 10 (d， 1H, J = 4. 7Hz) , 7. 22 (s, 2H) , 7. 23 (m， 3 H) , 7. 54 (s, 1H) , 7. 62 (s , 1 H) , 8. 61 (d, 1 H， J = 5. 7H z) , 8. 63 (d, 1 H, J = 5. 9Hz)
m/z (E I) : 628 [M+]
製造例 21 N- [2- ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一4—ィル] メチル] — Ncn— (9一フルォレニルメトキシカルポニル） — L—バリンアミドの合成：
Figure imgf000034_0001
N- [2 - (t e r t _プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 一 （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ァミン (679mg) 、 N- (9—フルォレニルメトキシカルポニル） — L—バリン （ 865mg) を製造例 9と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 1 1 g (74%)
製造例 22
N— [2 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 -
(3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン—4—ィル] メチル] — L—バ リンアミドの合成：
Figure imgf000034_0002
N— [2 - ( t e r t _プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2 — (3， 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] —No; ― (9—フルォレニルメトキシカルボニル） 一 L—パリンアミド （1. l l g) を製造例 10と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 705mg (90%)
製造例 23
N— [2- (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2— (3, 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一 4 fル] メチル] 一 No;— (2—二トロベンゼンスルホニル） — L一バリンアミドの合成：
Figure imgf000035_0001
N— [2 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— C [2 ― (3， 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン—2—ィル] メチル] — L— パリンアミド （705mg) を製造例 4と同様に処理して、 標記化合物を得た。 収量： 877mg (92%)
製造例 24
N- (2—ヒドロキシェチル） 一N— [ [2 - (3， 4, 5—トリメトキシフエ ニル） ピリジン—4—ィル] メチル] 一 Να_ (2—ニトロベンゼンスルホニル ) —L一パリンアミドの合成：
Figure imgf000035_0002
N- [2 - (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2 一 （3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] —No; 一 （2 _ニトロベンゼンスルホニル） —L—バリンアミド （877mg) を製造 例 12と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 698mg (95%)
製造例 25
(3 S) —3—イソプロピル一 1— [ [2— （3, 4， 5—トリメトキシフエ二 ル） ピリジン— 4一ィル] メチル] —4一 （2—ニトロベンゼンスルホニル） 一 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000036_0001
N- (2—ヒドロキシェチル） 一 N— [ [2 - (3, 4, 5—卜リメトキシフ ェニル） ピリジン— 4一ィル] メチル] 一 Nひ— （2—ニトロベンゼンスルホ二 ル） 一 L一パリンアミド （546mg) を製造例 13と同様に処理し、 標記化合 物を得た。 副生成物の除去が完全に行われなかったため、 これ以上の精製をする ことなく、 次の反応に用いた。
製造例 26
(3 S) —3—イソプロピル一 1 _ [ [2— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二 ル） ピリジン— 4—ィル] メチル] 一 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000036_0002
製造例 25の混合物の全量を製造例 6と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 365 m g (2段階で 79%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 0. 97 (d， 3 H, J = 6. 8Hz) ， 1. 05 (d， 3H, J = 7. 0Hz) , 1. 63 (b r, 1 H) , 2. 56 -2. 64 (m, 1 H) , 2. 99-3. 31 (m, 3H) , 3. 41 -3. 47 (m, 2H) , 3. 90 (s， 3H) ， 3. 95 (s, 6 H) , 4. 48 (d, 1 H, J = 15. 4Hz) , 4. 90 (d, 1 H, J = 1 5. 4Hz ) , 7. 10 (d d, 1H, 1 = 4. 9Hz, 1. 2Hz) , 7. 2 1 (s, 2 H) , 7. 53 (s， 1 H) , 8. 6 1 (d, 1 H, J = 5. 1 Hz) 実施例 6
(3 S) — 3—イソプロピル一 2—ォキソ一 N, Ν' 一ビス [ [2— （3, 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ピペラジン ' 1. 5 塩酸塩の合成
Figure imgf000037_0001
(3 S) 一 3_イソプロピル— 1 _ [ [2— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二 ル） ピリジン一4—ィル] メチル] —2—ォキソピペラジン （80mg) と 4一 クロロメチル— 2— （3, 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン （59mg ) を実施例 4と同様に反応させ、 塩酸塩として標記化合物を得た。
収量： 98mg (75 %)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MHz， C D C 13) δ ： 1. 13 (d， 3H， J -6. 8Hz) ， 1. 22 (d, 3H， J = 6. 8Hz) ， 2.
23 - 2. 27 (m， 1H) , 2. 60— 2. 64 (m, 1 H) , 3. 03— 3.
35 (m, 4H) , 3. 65 (d， 1 H, J = 14. 8Hz) , 3. 90 (s， 3H) , 3. 91 (s, 3H) , 3. 95 (s, 6 H) , 3. 96 (s， 6 H) ,
3. 96 (cl， 1H， J - 14. 8Hz) , 4. 48 (d, 1H， J = 15. 2 Hz) , 4. 92 (d， 1H， J = 15. 2Hz) , 7. 12 (d， 1 H, J =
4. 9Hz) , 7. 21-7. 24 (m， 5H) ， 7. 56 (s, 1 H) , 7. 65 (s, 1 H) , 8. 60 (d, 1 H, J=4. 9Hz) , 8. 63 (d, 1 H, J = 5. 1 Hz)
m/z (E I) : 656 [M+]
製造例 27
N— [2— ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン _4一ィル] メチル] — Να— (9一フルォレニルメトキシカルボニル） _D—バリンアミドの合成：
Figure imgf000038_0001
N— [2 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2 一 （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ァミン (1. 27 g) 、 N— （9—フルォレニルメトキシカルボニル） 一 D—バリン （ 1. 00 g) を製造例 9と同様 処理し、 標記化合物を得た。 不純物が除去でき なかったので、 それ以上の精製は行わず、 次のステップへ進んだ。
製造例 28
N— [2 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2 -
(3， 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] 一 D—バ リンアミドの合成：
Figure imgf000038_0002
製造例 27で得られた粗 Ν— [2- (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ ) ェチル] —N— [ [2 - (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4 一^ Γル] メチル] _N«— (9—フルォレニルメトキシカルボニル） — D—バリ ンアミドを製造例 10と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1 · 00 g (2段階で 64%)
製造例 29
N- [2 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2— (3, 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリジン _4一ィル] メチル] — N«— (2—二卜口ベンゼンスルホニル） —D—バリンアミドの合成：
Figure imgf000039_0001
N- [2 - ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2 一 （3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] — D— パリンアミド （1. 00g) を製造例 4と同様に処理して、 標記化合物を得た。 収量： 1. 36 g (94%)
製造例 30
N- (2—ヒドロキシェチル） 一 N— [ [2- (3， 4, 5—トリメトキシフエ ニル） ピリジン—4—ィル] メチル] —No;— (2—ニトロベンゼンスルホニル ) D—バリンアミドの合成：
Figure imgf000039_0002
N- [2 - (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2 一 （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 2 _ィル] メチル] — Nひ ― (2—ニトロベンゼンスルホニル） 一 D—バリンアミド （1. 36g) を製造 例 12と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 08 g (94%)
製造例 31
(3 R) —3—イソプロピル一 1— [ [2— (3， 4, 5—卜リメトキシフエ二 ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] 一 4_ (2—ニトロベンゼンスルホニル） 一 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000039_0003
N- (2—ヒドロキシェチル） 一 N— [ [2— （3， 4, 5—卜リメトキシフ ェニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — Nひ一 （2—ニトロベンゼンスルホ二 ル） 一 D—パリンアミド （258mg) を製造例 13と同様に処理し、 標記化合 物を得た。 副生成物の除去が完全に行われなかったため、 これ以上の精製をする ことなく、 次の反応に用いた。
製造例 32
(3R) —3—イソプロピル— 1— [ [2— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二 ル） ピリジン一 4 _ィル] メチル] — 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000040_0001
製造例 31の混合物の全量を製造例 6と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 109mg (2段階で 63%)
Ή-NMR (400MHz , CDC 13) δ ： 1. 01 (d, 3H, J = 6. 6 Hz) ， 1. 08 (d, 3H， J = 7. 0Hz) ， 2. 58— 2. 70 (m, 1 H) , 3. 05 - 3. 30 (m, 3 H) ， 3. 45— 3. 57 (m， 2 H) , 3. 93 (s， 3H) ， 3. 98 (s， 6 H) ， 4. 51 (d, 1 H， J = 15. 4 Hz) ， 4. 92 (d， 1H， J = 15. 4Hz) ， 7. 12 (d， 1 H, J = 5. 1 Hz) , 7. 24 (s, 2H) ， 7. 56 (s， 1 H) ， 8. 64 (d, 1H， J =4. 9Hz)
実施例 7
(3R) — 3—イソプロピル一 2—ォキソ一N， N' —ビス [ [2— (3， 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジン—4—ィル] メチル] ピぺラジン · 3塩酸 塩の合成：
Figure imgf000041_0001
(3 R) 一 3—イソプロピル— 1一 [ [2— (3， 4, 5—トリメ卜キシフエ ニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] 一 2—才キソピペラジン （109mg) と 4—クロロメチルー 2— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン （10 4mg) を実施例 4と同様に反応させ、 塩酸塩として標記化合物を得た。
収量： 58mg (50%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400 MHz, CDC 13) 6 ： 1. 14 ( d, 3H， J = 7. 0Hz) , 1. 23 (d, 3H, J = 6. 8Hz) ， 2. 2 0-2. 35 (m, 1H) ， 2. 58— 2. 70 (m, 1H) ， 3. 03-3. 45 (m, 4H) ， 3. 67 (d， 1 H, J = 14. 8Hz) , 3. 90— 3. 91 (m, 6H) ， 3. 96— 3. 97 (m, 15 H) , 7. 13— 7. 15 ( m, 1H) ， 7. 24 (s, 5H) ， 7. 59 (s， 1 H) , 7. 67 (s， 1 H) , 8. 61 (d, 1H, J = 5. 1 Hz) , 8. 64 (d, 1 H， J = 5. 1 Hz)
m/z (E I) : 656 [M+]
製造例 33
N— [2 - ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン—4—ィル] メチル] 一 Να— (9—フルォレニルメトキシカルボニル） 一 L一口イシンアミドの合成：
Figure imgf000041_0002
N- [2 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2 一 （3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 2—ィル] メチル] ァミン (1. 40 g) 、 N- (9一フルォレニルメトキシカルボニル） — L—ロイシン (1. 16 g) を製造例 9と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 32 g (93%)
製造例 34
N- [2 - ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2 - (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン—4—ィル] メチル] 一 L—口 ミドの合成：
Figure imgf000042_0001
N— [2- ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2 一 （3， 4, 5—卜リメトキシフエニル） ピリジン— 4—ィル] メチル] — Να 一 （9一フルォレニルメトキシカルボニル） —L一口イシンアミド （2. 32 g ) を製造例 10と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 57 g (96%)
製造例 35
N- [2— ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] —No;— (2—二トロベンゼンスルホニル） 一 L一口イシンアミドの合成：
Figure imgf000042_0002
N- [2 - (t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 一 (3, 4, 5—トリメ卜キシフエニル） ピリジン— 4—ィル] メチル] —L一 ロイシンアミド （1. 57 g) を製造例 4と同様に処理して、 標記化合物を得た。 収量： 2. 05 g (98%)
製造例 36
N- (2—ヒドロキシェチル） 一 N— [ [2 - (3， 4, 5—トリメトキシフエ ニル） ピリジン一 4 _ィル] メチル] 一 Να_ (2—二トロベンゼンスルホニル ) 一 L一口イシンアミドの合成：
Figure imgf000043_0001
N- [2 - (t e r t _プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 - (3， 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン— 4 Γル] メチル] _Να - (2—ニトロベンゼンスルホニル） —L—ロイシンアミド （2. 05 g) を製 造例 12と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 61 g (93%)
製造例 37
(3 S) — 1一 [ [2— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4— ィル] メチル] 一 3— （2—メチルプロピル） 一 4— (2—二トロベンゼンスル ホニル） 一 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000043_0002
N- (2—ヒドロキシェチル） 一 N— [ [2 - (3, 4， 5—トリメトキシフ ェニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] — Να— (2—ニトロベンゼンスルホ二 ル） 一 L—ロイシンアミド （1. 57 g) を製造例 13と同様に処理し、 標記化 合物を得た。 副生成物の除去が完全に行われなかったため、 これ以上の精製をす ることなく、 次の反応に用いた。
製造例 38
(3 S) - 1 - [(2 - (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4 _ ィル）メチル] _3_ ( 2 _メチルプロピル） 一 2ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000044_0001
製造例 37の混合物の全量を製造例 6と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 689mg (2段階で 44%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 0. 95 (d， 3 H, J = 6. 6Hz) , 0. 98 (d, 3Η, J = 6. 6Hz) ， 1. 60 (ddd, 1 H, J = 13. 7Hz, 9. 9Hz， 4. 2Hz) , 1. 71 (b r , 1 H) , 1. 77 - 1. 80 (m, 1H) , 1. 95 (d cl d, 1 H, J = 13. 7Hz, 9. 9Hz， 4. 2Hz) , 2. 98— 3. 05 (m, 1 H) , 3. 15-3. 23 (m, 2H) , 3. 35 - 3. 42 (m, 1 H) , 3. 55 (dd， 1 H, J = 10. 1Hz, 3. 6Hz) , 3. 90 (s， 3H) , 3. 96 (s， 6 H) ，
4. 63 (d， 1H, J = 15. 2Hz) , 4. 67 (d， 1H, J = 15. 2 Hz) , 7. 09 (dd, 1H, J = 5. 1Hz, 1. 6Hz) , 7. 21 (s， 2H) , 7. 53 (d， 1H, J =0. 6Hz) , 8. 61 (dd, 1 H, J =
5. OH z , 0. 7Hz) .
実施例 8
(3 S) - 3 - (2—メチルプロピル） 一 2_ォキソ _N, N' 一ビス [ [2— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピペラジ ン · 2. 5塩酸塩の合成：
Figure imgf000045_0001
(3 S) 一 1一 [ [2— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4 一ィル] メチル] —3— (2—メチルプロピル） —2ォキソピペラジン （100 mg) と 4—クロロメチル一 2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジ ン （71mg) を実施例 4と同様に反応させ、 塩酸塩として標記化合物を得た。 収量： 58mg (50%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MHz, CDC 13) δ 0. 90 (d, 3H, J = 6. 2Hz) ， 0. 97 (d， 3H, J = 6. 4Hz) ， 1. 78- 1. 81 (m, 1H) ， 1. 90— 2. 00 (m， 2 H) , 2. 63 (d t , 1 H, J = 13. 3Hz， 4. 9Hz) ， 3. 12-3. 25 (m, 2 H) , 3. 30 (t, 1H, J = 5. 9Hz) ， 3. 37— 3. 42 (m, 1 H) , 3. 64 (d， 1H, J = 14. 3Hz) ， 3. 90 (s， 6 H) , 3. 96 (m， 13H) ， 4. 50 (d, 1H, J = 5. 0Hz) ， 4. 86 (d, 1H, J = 5. 2Hz) , 7. 12 (d， 1 H, J = 3. 7Hz) , 7. 21 (d, 1 H, J = 5. 1Hz) , 7. 22 (s , 2H) , 7. 23 (s, 2 H) , 7. 56 ( s， 1H) ， 7. 65 (s, 1 H) , 8. 61 (d, 1 H, J =4. 9Hz) , 8. 64 (d, 1 H, J =4. 7Hz)
/z (E I) : 670 [M+]
製造例 39
N- [2 - (t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 - (3, 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一 4 _ィル] メチル] —No;— (9一フルォレニルメトキシカルボニル） 一 L—フエ二ルァラニンアミドの合成
Figure imgf000046_0001
N- [2 - (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] _N_ [ [2 - (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ァミン (973mg) 、 N- (9—フルォレニルメトキシカルボニル） 一 L—フエニル ァラニン （871mg) を製造例 9と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 35 g (75%)
製造例 40
N— [2 - ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 - (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン _ 4一ィル] メチル] 一 Lーフ ェニルァラニンアミドの合成：
Figure imgf000046_0002
N— [2 - ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2 一 （3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一 4 Γル] メチル] — No; 一 （9一フルォレニルメトキシカルボニル） 一L一フエ二ルァラニンアミド （1. 35 g) を製造例 10と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 865mg (89%)
製造例 41
N- [2- ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] _N— [ [2 - (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン— 4—ィル] メチル] 一 Να (2—ニトロベンゼンスルホニル） —L—フエ二ルァラニンアミドの合成：
Figure imgf000047_0001
N- [2— ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 一 （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン— 4一ィル] メチル] — L— フエ二ルァラニンアミド （865mg) を製造例 4と同様に処理して、 標記化合 物を得た。
収量： 1. 07 g (94%)
製造例 42
N- (2—ヒドロキシェチル） 一 N— [ [2— （3, 4, 5—トリメトキシフエ ニル） ピリジン—4—ィル] メチル] —No;— (2—ニトロベンゼンスルホニル
) —L—フエ二ルァラニンアミドの合成：
Figure imgf000047_0002
N— [2— ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 一 （3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — Nひ ― (2—ニトロベンゼンスルホニル） —L—フエ二ルァラニンアミド （1. 06 g) を製造例 12と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 983mg (理論量）
製造例 43
(3 S) —3—ベンジルー 1一 [ [2— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン— 4一ィル] メチル] 4- (2—二トロベンゼンスルホニル） _2— ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000048_0001
N- (2—ヒドロキシェチル） 一 N— [ [2 - (3, 4, 5—トリメトキシフ ェニル） ピリジン—2—ィル] メチル] 一 No;— （2—二トロベンゼンスルホ二 ル） 一 L—フエ二ルァラニンアミド （921mg) を製造例 13と同様に処理し、 標記化合物を得た。 副生成物の除去が完全に行われなかったため、 これ以上の精 製をすることなく、 次の反応に用いた。
製造例 44
(3 S) —3—ベンジルー 1— [ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000048_0002
製造例 43の混合物の全量を製造例 6と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 430 mg (2段階で 69%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 1. 62 (b r , 1 Η) , 2. 90- 2. 96 (m， 2 Η) , 3. 09— 3. 17 (m, 2 Η) , 3. 38 (d t , 1 Η, J = 10. 9Ηζ , 4. 3Ηζ) ， 3. 52 (dd， 1Η， J = 13, 6Ηζ, 3. 4Ηζ) , 3. 74 (dd， 1H, J = 9. 8Hz, 3. 5Ηζ) : 3. 90 (s， 3Η) ， 3. 96 (s, 6 Η) ， 4. 65 (d， 1 Η, J = 15, 2Hz) , 4. 70 (cl, 1 Η, J = 15. 2Ηζ) , 7. 05 (dd， 1 Η， J = 5. 1 Hz, 1. 6Hz) , 7. 22 (s, 2 H) , 7. 25 - 7. 34 ( m， 5H) , 7. 54 (s, 1 H) , 8. 6 1 (d, 1 H, J = 5. 1Hz) 実施例 9
(3 S) ー3—べンジルー 2—ォキソ一N， Ν' —ビス [ [2— (3, 4, 5— トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ピペラジン ' 1. 5塩酸 塩の合成：
Figure imgf000049_0001
(3 S) —3—ベンジル _ 1一 [ [2— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル ) ピリジンー4一ィル] メチル] _2—ォキソピペラジン （89mg) と 4—ク ロロメチル—2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン （59mg) を実施例 4と同様に反応させ、 塩酸塩として標記化合物を得た。
収量： 102mg (72%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400 MHz, C D C 13) δ 2. 52
-2. 58 (m， 1H) , 3. 0 1 (d t, 1 H, J = 1 2. 9Hz, 4. 5H z) , 3. 1 1 -3. 13 (m, 2H) ， 3. 26 (d d, 1H， J = 14. 2 Hz, 4. 3Hz) ， 3. 39 (d d, 1 H, J = 14. 2Hz, 5. 8Hz) , 3. 5 1 (d， 1H, J = 14. 4Hz) 、 3. 58 ( t, 1 H， 1 = 4. 8H z) ， 3. 90 (s, 3H) , 3. 91 (s, 3H) , 3. 94 (s， 12 H) , 4. 1 3 (d， 1 H, J = 14. 3Hz) , 4. 39 (d, 1 H, J = 1 5. 2 Hz) , 4. 87 (d， 1H， J = 15. 2Hz) ， 6. 79 (d, 1H， J = 4. 1 Hz) , 7. 00 (d， 1H, J =4. 7Hz) ， 7. 17-7. 30 ( m， 9H) ， 7. 48 (s, 1H) ， 7. 50 (s, 1 H) , 8， 53 (cl， 1 H, J = 5. 1Hz) , 8. 55 (cl, 1 H, J = 5. 1Hz) /z (E I ) : 7 04 [M*]
製造例 45
N- [2— （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2 - (3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジン— 4—ィル] メチル] — Να— (9—フルォレニルメトキシカルボニル） —Νω—トリチルー L—ァスパラギン アミドの合成：
Figure imgf000050_0001
N— [2 - ( t e r t _プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 一 （3， 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ァミン (72 5mg) 、 N- (9一フルォレニルメトキシカルボニル） 一 Νω—トリチ ル—L—ァスパラギン （1. 00 g) を製造例 9と同様に処理し、 標記化合物を 得た。
収量： 56 3mg (3 3 %)
製造例 46
N- [2 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2 - (3， 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン— 4一ィル] メチル] — Νω— トリチル— L—ァスパラギンアミドの合成：
Figure imgf000050_0002
N— [2 - ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] _N— [ [2 一 （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] —No; 一 （9一フルォレニルメトキシカルボニル） 一 Νω_トリチル— Lーァスパラギ ンアミド （563mg) を製造例 10と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 396mg (90%)
製造例 47
N— [2— ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4_ィル] メチル] —Nひ一 (2—ニトロベンゼンスルホニル） _Νω—トリチル— L—ァスパラギンアミド の合成：
Figure imgf000051_0001
N— [2 - ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] _N— [ [2 一 （3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] メチル] — Νω —トリチルー Lーァスパラギンアミド （396mg) を製造例 4と同様に処理し て、 標記化合物を得た。
収量： 465mg (95%)
製造例 48
N- (2—ヒドロキシェチル） 一 N— [ [2 - (3, 4, 5—トリメトキシフエ ニル） ピリジン— 4—ィル] メチル] —No;— （2—二トロベンゼンスルホニル ) —Νω—トリチル— Lーァスパラギンアミドの合成：
Figure imgf000052_0001
N— [2— ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2 - (3， 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] メチル] 一 No; - (2 _ニトロベンゼンスルホニル） —Νω—トリチル— Lーァスパラギンアミ ド （465mg) を製造例 12と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 41 Omg (88%)
製造例 49
(3 S) - 1 - [ [2 - (3, 4， 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリジン一4— ィル] メチル] 一 4一 （2—二トロベンゼンスルホニル） 一 2—ォキソ—3— [ 2— （トリチルァミノ力ルポニル） メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000052_0002
N— （2—ヒドロキシェチル） — N— [ [2 - (3， 4, 5—トリメトキシフ ェニル） ピリジン— 4—ィル] メチル] — No;— (2—ニトロベンゼンスルホ二 ル） —Νω_トリチル— Lーァスパラギンアミド （41 Omg) を製造例 13と 同様に処理し、 標記化合物を得た。 副生成物の除去が完全に行われなかったため、 これ以上の精製をすることなく、 次の反応に用いた。
製造例 50
(3 S) - 1 - [ [2 - (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4— ィル] メチル] — 2—ォキソ一 3— [2— (トリチルァミノカルボニル） メチル ] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000053_0001
製造例 49の混合物の全量を製造例 6と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 2 3 3mg (2段階で 7 5 %)
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 74 (b r, 1 H) , 2. 8 7 - 3. 08 (m, 5Η) ， 3. 3 5 - 3. 3 9 (m， 1 Η) , 3. 7 3 - 3. 7 6 (m， 1Η) ， 3. 89 (s, 3Η) ， 3. 9 3 (s, 6 Η) , 4. 45 ( d d, 1Η, J = 1 5. 3Ηζ， 6. 5Ηζ) ， 4. 72 (d d, 1 Η, J = 1 5. 3Ηζ， 7. Ι Ηζ) ， 7. 0 3 (d, 1 Η， J = 3. 5Ηζ) , 7. 1 8 - 7. 28 (m， 1 8H) , 7. 47 (s, 1 Η) , 8. 5 3 (d， 1 Η， J =
Figure imgf000053_0002
製造例 5 1
(3 S) 一 2—ォキソ一 3 _ [2 - (トリチルァミノカルボニル） メチル] _N， N' —ビス [ [2— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル ] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000053_0003
(3 S) - 1 - [ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4 —ィル] メチル] —2—ォキソ一 3 _ [2 - (トリチルァミノカルボニル） メチ ル] ピぺラジン （233mg) と 4一クロロメチル _2— （3, 4, 5—卜リメ トキシフエ二ル） ピリジン （104mg) を実施例 4と同様に反応させ、 標記化 合物を得た。
収量： 292mg (90%)
Ή-NMR (400MHz , CDC 13) δ ： 2. 91 -3. 10 (m， 3H ) , 3. 16 (d, 1Η， J = 13. 2Hz) , 3. 29— 3. 44 (m， 3Η ) , 3. 51-3. 59 (m， 1 Η) ， 3. 86— 3. 95 (m, 19H) ， 4. 40 (d, 1H, J = 13. 2Hz) , 4. 95 (d, 1 H， J = 15. 4Hz ) , 6. 98 (d， 1H, J =4. 9Hz) ， 7. 02 (d, 1 H， J = 4. 9 Hz) , 7. 16-7. 26 (m, 19H) ， 7. 45 (s, 1 H) , 7. 68 (s, 1H) ， 7. 72 (s, 1 H) ， 8. 47 (d, 1 H， J = 5. 1Hz) ， 8. 51 (d, 1H, J =4. 9Hz)
実施例 10
(3 S) —3—力ルバモイルメチル _ 2—ォキソ一 N， Ν' 一ビス [ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジン · 2 塩酸塩の合成：
Figure imgf000054_0001
(3 S) 一 2—ォキソ一 3— [2- (トリチルァミノカルボニル） メチル] — Ν， N' —ビス [ [2— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4ーィル ] メチル] ピぺラジン （292mg) を酢酸 （2mL) に溶解しトリフルォロ酢 酸 （4mL) を加えて 80 にて撹拌した。 減圧濃縮しクロ口ホルムを加えて飽 和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 させ、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：アンモニア飽和メタノール =20 ： 1) で精製し、 塩酸塩として標記化合物を 得た。
収量： 108mg (51 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 2. 64 ( t, 1 H, J = 10 5Hz) , 2. 93— 3. 00 (m， 2 Η) 3. 08 (d, 1H， J = 1 1. 7Ηζ) ， 3. 37 -3. 50 (m， 4Η) 3. 80 (s， 3H) , 3. 82 (s， 6Η) , 3. 83 (s, 3Η) ， 3. 86 (s， 6 Η) , 4. 02 (d, 1 Η, J = 15. 6Ηζ) ， 4. 09 (d, 1 Η, J = 14. 6Ηζ) , 5. 5 0 (d, 1Η, J = 15. 4Hz) ， 7. 05 (s， 2 Η) , 7. 13 (s， 2 Η) , 7. 18 (d, 1Η, J=4. 9Hz) , 7. 57 - 7. 67 (m, 3Η ) , 8. 53 (d, 1Η, J = 5. 1 Hz) ， 8. 82 (d， 1 H， J = 5. 1 Hz)
m/z (E I) : 67 1 [M+]
製造例 52
N- (9—フルォレニルメトキシカルボニル） ーLーバリル—N_ (ベンジル） ダリシンェチルエステルの合成：
Figure imgf000055_0001
N- (9—フルォレニルメトキシカルポニル） — Lーバリン （1. 0 g) をジ クロロメタン （10mL) と DMF (0. lmL) の混合溶媒に溶解し、 0°Cに てォキサリルクロリド （374mg) を滴下し、 30分間撹拌した。 混合物を N 一 （ベンジル） グリシンェチルエステル （587mg) とトリエチルァミン （4 77mg) のジクロロメタン （10mL) 溶液中に 0 にて滴下した。 混合物を 室温にて 2時間撹拌し、 反応液を減圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 37 g (91%)
製造例 53
シクロ— [N_ (ベンジル） グリシルー L_バリル] の合成：
B 0
0 NH
N— （9—フルォレニルメトキシカルボニル） — Lーバリル— N— (ベンジル ) グリシンェチルエステル （1. 23g) をピペリジンの 20%ァセトニトリル 溶液 （12mL) に溶解し、 室温にて 30分間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥させた。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム：メタノール =50 : 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 558mg (95%)
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ 0. 88 (d, 3H， J = 6. 63Hz) , 1. 03 (d， 3H, J = 7. 2Hz) , 2. 42- 2. 49 (m， 1 H) ， 3. 77 (d, 1 H, J = 17. 8H z) , 3. 86 (d, 1 H, J = 17. 8Hz) ， 3. 93 (t, 1 H， J = 2. 9Hz) , 4. 45 (d， 1 H， J = 14. 3Hz) ， 4. 76 (d, 1 H, J = 14. 4Hz) ， 6. 79 (b r, 1H) , 7. 26 - 7. 37 (m， 5 H)
製造例 54
(3 S) 一 1—ベンジルー 3—イソプロピルピぺラジンの合成：
Figure imgf000056_0001
シクロー [N— (ベンジル） グリシルー Lーバリル] (558mg) を THF (2 OmL) に溶解し、 0でにて水素化リチウムアルミニウム （430mg) を 加え、 アルゴン雰囲気下、 室温にて 12時間撹拌した。 0°Cにて飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、 次に過剰の飽和炭酸水素ナトリゥム水を加えて酢酸ェチル で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =30 : 1) で精製 し、 標記化合物を得た。
収量： 386mg (78%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 0. 88 (d， 3H， J = 6. 8 Hz) , 0. 93 (d, 3Η， J = 6. 8Hz) 1. 51- 1. 59 (m， 1Η) ， 1. 78 (b r, 2Η) ， 1. 98 (d t 1 H, J = 1 1. 1 Hz, 3. 1Ηζ) ， 2. 46-2. 50 (m, 1H) ， 2 72 (d, 1 H， J = 1 0. 9Hz) , 2. 85 - 2. 89 (m, 2H) ， 2 98 (d t , 1H, J = 1 1. 9Hz， 2. 7Hz) ， 3. 44 (d, 1 H， J = 13. 1 Hz) ， 3. 56 (d， 1H， J = 13. 1Hz) , 7. 23-7. 31 (m, 5 H) 製造例 55
(2 S) — 2—イソプロピルピぺラジンの合成：
Figure imgf000057_0001
(3 S) — 1一べンジル _ 3—イソプロピルピぺラジン （358mg) を酢酸 (10mL) に溶解し、 アルゴン雰囲気下 10%パラジウム—活性炭 （40mg ) を加え、 次いで水素雰囲気下 50°Cにて 4時間撹拌した。 、 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：アンモニア飽和メタノール =20 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 16 lmg (77%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 0. 91 (d， 3H, J = 6. 8Hz) , 0. 93 (d, 3H， J =6. 6 H z) , 1. 48— 1. 57 (m， 1H) ， 1. 75 (b r， 2 H) , 2. 31— 2. 45 (m， 2H) ， 2. 67 一 2. 83 (m， 2H) ， 2. 90 (d, 1 H, J = 11. 5Hz) , 2. 99 一 3. 02 (m， 2H)
実施例 1 1
(2 S) —2—イソプロピル一 N， Ν' 一ビス [ [2— (3, 4， 5—トリメト キシフエニル） ピリジン— 4一ィル] メチル] ピペラジン ' 3塩酸塩の合成：
Figure imgf000058_0001
(2 S) — 2一^ Γソプロピルピぺラジン （25mg) と 4—クロロメチルー 2 一 （3， 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン （117mg) を実施例 1と 同様に反応させ、 塩酸塩として標記化合物を得た。
収量： 129mg (理論量）
Ή-NMR (400MHz, CDC 1 ,) δ 0. 95 (d， 3 H, 6
8Hz) ， 0. 98 (d， 3H， J = 6. 8Hz) , 1. 76- 1. 91 (m， 1 H) , 2. 14— 2. 34 (m, 4 H) , 2. 62 (d, 1 H, J = 10. 1 Hz) , 2. 76 -2. 82 (m, 2H) , 3. 24 (d， 1 H, J = 14. 4 Hz) ， 3. 50 (d, 1H， J = 14. 1 Hz) ， 3. 62 (d, 1 H, J = 14. 1Hz) , 3. 90 (s , 6H) , 3. 96 (s 6H) , 3. 97 (s 6H) , 4. 17 (d, 1H, J = 14. 4Hz) ， 7 21-7. 27 (m, 6H) ， 7. 64 (s， 1H) ， 7. 65 (s, 1 H) 8. 58 (d, 1H, J =4. 7Hz) ， 8. 59 (d, 1 H, 4. 5Hz)
m/z (E I) : 642 [M+]
製造例 56
N- (9一フルォレニルメトキシカルボニル） 一 L一口イシル— N— (ベンジル ) グリシンェチルエステルの合成：
Figure imgf000059_0001
N— （9—フルォレニルメトキシカルボニル） 一 L—ロイシン （1. 31 g) と N— (ベンジル） グリシンェチルエステル （738mg) を製造例 52と同様 に反応させ、 標記化合物を得た。
収量： 1. 65 g (84%)
製造例 57
シクロ— [N— (ベンジル） グリシル— L—ロイシル] の合成：
Figure imgf000059_0002
N- (9—フルォレニルメトキシカルポニル） 一 L—口イシルー N— (ベンジ ル） グリシンェチルエステル （1. 79 g) を製造例 53と同様に反応させ、 標 記化合物を得た。
収量： 775mg (88%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 0. 95 (d, 3H， J = 6. 5Hz) , 0. 98 (d, 3H, J = 6. 5Hz) ， 1. 62— 1. 67 (m, 1H) ， 1. 75 - 1. 85 (m, 2H) , 3. 80 (d, 1 H, J = 17. 4 Hz) , 3. 86 (d, 1H, J = 17. 2Hz) 、 4. 04 (d t , 1 H, J =6. lHz， 3. 2Hz) ， 4. 54 (d, 1 H， J = 14. 3Hz) , 4. 65 (d, 1H， J = 14. 4Hz) ， 6. 80 (b r , 1 H) ， 7. 24-7. 37 (m, 5H)
製造例 58
(3 S) 一 1一ベンジル— 3— （2—メチルプロピル） ピぺラジンの合成：
Figure imgf000060_0001
シクロ— [N— （ベンジル） グリシルー L—ロイシル] (775mg) を製造 例 54と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 70 Omg (理論量）
Ή-NMR (40 OMHz, C D C 13) δ ： 0. 87 (d， 3 H, J = 6. 4Hz) ， 0. 89 (d， 3H, J = 6. 6Hz) ， 1. 08— 1. 26 (m， 2 H) ， 1. 61— 1. 71 (m, 3 H) ， 2. 00 (d t, 1 H, J = 11. lHz， 3. 6Hz) , 2. 73- 2. 96 (m, 5 H) , 3. 39— 3. 58 (m, 2H) , 7. 23-7. 31 (m, 5H)
製造例 59
(2 S) —2— (2—メチルプロピル） ピぺラジンの合成：
Figure imgf000060_0002
(3 S) —1—ベンジル— 3_ (2—メチルプロピル） ピぺラジン （700m g) を製造例 55と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 308mg (72%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 0. 89 (d， 3H, J = 6. 6Hz) , 0. 91 (d， 3H， J = 6. 6Hz) , 1. 10— 1. 23 (m， 2H) , 1. 56 (b r, 2H) , 1. 60— 1. 69 (m， 1 H) , 2. 34 (dd, 1 H, J = 1 1. 8Hz, 9. 9Hz) ， 2. 64- 2. 98 (m， 6 H)
実施例 12
(2S) 一 2— （2—メチルプロピル） _N, Ν' —ビス [ [2— (3, 4， 5 ートリメトキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジン · 3塩酸塩 の合成：
Figure imgf000061_0001
(2 S) -2- (2—メチルプロピル） ピぺラジン （28mg) と 4—クロ口 メチル一2— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン （1 17mg) を 実施例 1と同様に反応させ、 塩酸塩として標記化合物を得た。
収量： 129mg (99%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 0. 86 (d, 3H, J = 6. 1 Hz) , 0. 90 (d， 3H， J = 6. 1Hz) , 1. 50 - 1. 56 (m， 3H) , 2. 25 - 2. 78 (m, 7H) ， 3. 39 (d， 1 H, J = 14. 1 Hz) , 3. 51 (d， 1H, J = 14. 1Hz) ， 3. 62 (d, 1 H, J = 14. 1Hz) , 3. 90 (s, 6H) , 3. 97 (b r, 13 H) , 7. 22 -7. 27 (m, 6H) , 7. 65 (s, 2 H) ， 8. 59 (d, 1 H， J = 5. 3Hz) , 8. 60 (d, 1H， J = 5. 5Hz)
m/z (E I) : 656 [M+]
製造例 60
N- (9一フルォレニルメトキシカルボニル） —L一イソ口イシルー N— (ベン ジル） グリシンェチルエステルの合成：
Figure imgf000061_0002
N- (9一フルォレニルメトキシカルポニル） —L—イソロイシン （1. 36 g) と N— （ベンジル） グリシンェチルエステル （770mg) を製造例 52と 同様に反応させ、 標記化合物を得た。
収量： 1. 73 g (85%)
製造例 61
シクロー [N— (ベンジル） グリシル— L の合成
Figure imgf000062_0001
N— （9—フルォレニルメトキシカルボニル） 一 L—イソ口イシルー N— (ベ ンジル） グリシンェチルエステル （1. 63 g) を製造例 53と同様に反応させ、 標記化合物を得た。
収量： 973mg (不純物を含む）
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) <5 ： 0. 90 (t, 3 H, J = 7. 4Hz) , 1. 00 (d, 3Η， J = 7. 2Hz), 1. 14— 1. 25 (m， 1 Η) , 1. 35- 1. 43 (m， 1 Η) ， 2. 09— 2. 15. (m, 1 Η) , 3. 77 (d, 1Η, J = 18. 0Hz) ， 3. 85 (d, 1 H, J = 17. 8Hz ) , 3. 95 - 3. 97 (m， 1 H) , 4. 51 (d, 1 H， J = 14. 3Hz ) , 4. 69 (d， 1 H, J = 14. 4Hz) , 7. 25— 7. 36 (m, 6H )
製造例 62
(3 S) 一 1一ベンジル— 3— （1—メチルプロピル） ピぺラジンの合成：
Figure imgf000062_0002
シクロー [N— (ベンジル） グリシルー L—イソロイシル] (973mg, 不 純物を含む） を製造例 54と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 506 m g (2段階で 71%) Ή-NMR (400MHz, CDC ") <5 ： 0. 87 (d, 3 H, J = 6. 8Hz) ， 0. 87 (t, 3H, J = 7. 4Hz) , 1. 13- 1. 20 (m， 1H) ， 1. 30- 1. 41 (m, 1 H) , 1. 46— 1. 70 (b r, 2 H) ,
I. 78 (t, 1H, J = 10. 4Hz) ， 1. 97 (dd， 1 H， J = l l. 1Hz, 3. 3Hz) , 2. 57 - 2. 62 (m， 1H) , 2. 68-2. 76
(m， 1H) , 2. 82 - 2. 89 (m, 2H) , 2. 97 (d t， 1 H， J =
I I. 9Hz, 2. 7Hz) ， 3. 44 (d， 1 H， J = 13. 1 Hz) , 3. 56 (d, 1 H, J = 13. 1Hz) , 7. 24— 7. 31 (5H, m) 製造例 63
(2 S) —2— (1—メチルプロピル） ピぺラジンの合成：
Figure imgf000063_0001
(3 S) —1—ベンジルー 3— (1—メチルプロピル） ピぺラジン （506m g) を製造例 55と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 202mg (65 %)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 0. 87 (d, 3 H, J = 6. 8Hz) , 0. 89 (t， 3H, J = 7. 4Hz) ， 1. 12— 1. 23 (m， 1H) , 1. 29— 1. 32 (m， 1 H) ， 1. 44— 1. 52 (m， 1 H) ， 1. 64 (b r, 2H) ， 2. 40— 2. 48 (m, 2 H) , 2. 69 (d t, 1H， J = 11. 3Hz， 2. 9Hz) , 2. 80 (d t, 1 H, J = 1 1. 3 Hz, 2. 7Hz) , 2. 89 (d， 1 H， J = 1 1. 5Hz) , 2. 94— 3. 01 (m, 2H)
実施例 13
(2 S) —2— （1一メチルプロピル） — N, N' 一ビス [ [2— （3， 4， 5 —トリメトキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ピぺラジン · 3塩酸塩 の合成：
Figure imgf000064_0001
(2 S) 一 2— (1—メチルプロピル） ピぺラジン （28mg) と 4一クロ口 メチル一2— (3, 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） ピリジン （1 17mg) を 実施例 1と同様に反応させ、 塩酸塩として標記化合物を得た。
収量： 1 17mg (90%)
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 0. 93 (t, 3H, J = 7. 8Hz) ， 0. 95 (d， 3H， J = 6. 6H z) ， 1. 16— 1. 25 (m, 1H) , 1. 35- 1. 41 (m， 1 H) , 1. 90— 2. 05 (m， 1 H) , 2. 1 1 -2. 32 (m， 3 H) , 2. 45 (b r， 1 H) , 2. 65 (d， 1 H， J = 10. 3Hz) ， 2. 74- 2. 79 (m， 2 H) , 3. 17 (d， 1 H, J = 14. 3Hz) ， 3. 52 (d, 1 H, J = 14. 1 Hz) , 3. 60
(d， 1 H, J = 14. 1Hz) , 3. 90 (s, 6 H) , 3. 96 (s , 6H ) , 3. 97 (s， 6H) , 4. 19 (d， 1 H, J = 14. 2Hz) , 7. 2 1 -7. 27 (m， 6H) , 7. 65 (s, 2 H) ， 8. 58 (d, 1 H， J = 3. 1 Hz) , 8. 60 (d, 1H， J = 3. 1 Hz)
m/z (E I) : 656 [M+]
試験例 1
(細胞接着阻害作用）
ロス （Ro s s) らの方法 （J. B i o l . C h em. ， 267, 8537 - 8543 (1992) ) を参考にして行った。 すなわち、 ヒト臍帯静脈由来血管 内皮細胞 （HUVEC) を 48穴プレートでコンフルェントになるまで培養後、 TNF aを添加した。 添加 5時間後に PKH2 (大日本製薬社製） にて蛍光標識 したヒト単球 Z組織球由来細胞である U 937を各ゥエルに 1 X 106細胞添加 した。 1時間室温で静置後、 接着していない U937を洗い出し、 l%Tr i t on X— 100で細胞を溶解して、 残存している蛍光強度を測定した （励起波 長 485 nm, 測定波長 530 nm) 。 HUVECは EGM— 2 (三光純薬） で、 また、 U937は 10%FCS含有 RPM 1 1640にて培養した。 HUVEC への薬物の添加は TNF α添加時に、 U937へは細胞接着試験の 24時間前に 行なった。 阻害活性は、 A= (薬物無添加で TNF α刺激した HUVECへの U 937の接着細胞数） 、 B = (薬物無添加で無刺激の HUVECへの U 937の 接着細胞数）、 C- (薬物添加で TNF α刺激した HUVECへの U937の接 着細胞数） であるとき、 [100— (C— B) / (A-B) X 100 (%) ] と して算定した。 この結果を表 1に示す。 対照化合物として、 特開平 9— 1430 75号公報の試験化合物 1及び特開平 1 1一 92382号公報のジラゼプを同時 に評価した。 各化合物の細胞接着の阻害活性
Figure imgf000065_0001
以下に具体的な製剤例を示す。 製剤例 1 (カプセル剤）
(2 S) —2—イソプロピル— 2—ォキソ一N， N' —ビス [ [2— （3， 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチ
ル] ピぺラジン · 1. 5塩酸塩 30mg
微結晶セルロース 3 Omg 乳糖 3 Omg ステアリン酸マグネシウム 3mg 全量 93mg 上記成分を常法により混合した後ゼラチンカプセルに充填し、 カプセル剤を得 た。
製剤例 2 (錠剤）
(2 S) — 2—イソプロピル一 2—ォキソ一N, Ν' 一ビス [ [2— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] メ
チル] ピぺラジン · 1. 5塩酸塩 30mg
でん粉 44mg でん粉 （のり用） 5. 6 mg ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 2 Omg
0 Omg 上記成分を常法により混合し錠剤を得た。
製剤例 3 (注射剤）
(2 S) — 2—イソプロピル— 2—ォキソ一N, Ν' —ビス [ [2— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ピぺラジン · 1. 5 塩酸塩 （10 Omg) 及び塩化ナトリウム （90 Omg) を約 8 OmLの注射用 蒸留水に溶かし、 次いで得られた溶液に注射用蒸留水を加え、 総量 10 OmLに する。 これを無菌濾過した後遮光アンプル 10本に分注、 シールし、 無菌の注射 剤を得た。 産業上の利用可能性
本発明化合物 （1 ) は優れた細胞接着及び細胞浸潤阻害作用を有し、 アレルギ 一、 喘息、 リウマチ、 動脈硬化症、 炎症等の予防及び治療に有用である。

Claims

請求の範囲 次の一般式 （1)
Figure imgf000068_0001
[式中、 Xは— CH2—、 -C (O) —又は— CH (CH3) —を示し； R1は水素 原子又はアルキル基を示し； R2は水素原子、 アルキル基、 ヒドロキシアルキル 基、 ァリールアルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 カルポキシアルキル基、 力ルバモイルアルキル基、 アミノアルキル基又はグァニジノアルキル基を示す] で表されるピぺラジン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物。
2. R1が水素原子又は C C「アルキル基であり ； R2が水素原子、 C,一 C6 —アルキル基、 ヒドロキシ— Ci— Cs—アルキル基、 C6— 。—ァリール— C, 一 C6—アルキル基、 1又は 2個の窒素原子を有する 5又は 6員のへテロアリー ル _C,— C6—アルキル基、 カルボキシ _C,一 C6—アルキル基、 力ルバモイル 一 C,一 C6—アルキル基、 ァミノ— C C6—アルキル基又はグァニジノ— C C6—アルキル基である請求項 1記載のピぺラジン化合物、 その酸付加塩又はそ れらの水和物。
3. 請求項 1又は 2記載のピぺラジン化合物、 その酸付加塩又はこれらの水和 物を有効成分として含有する医薬。
4. 細胞接着及び 又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療薬である請求 項 3記載の医薬。
5. 疾患が、 アレルギー、 喘息、 炎症、 リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる 疾患である請求項 4記載の医薬。
6 . 請求項 1又は 2記載のピぺラジン化合物、 その酸付加塩又はこれらの水和 物、 及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
7 . 細胞接着及び Z又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療薬である請求 項 6記載の組成物。
8 . 疾患が、 アレルギー、 喘息、 炎症、 リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる 疾患である請求項 7記載の組成物。
9 . 請求項 1又は 2記載のピぺラジン化合物、 その酸付加塩又はこれらの水和 物の医薬製造のための使用。
10. 医薬が、 細胞接着及び/又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療薬で ある請求項 9記載の使用。
1 1. 疾患が、 アレルギー、 喘息、 炎症、 リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる 疾患である請求項 1 0記載の使用。
12. 請求項 1又は 2記載のピぺラジン化合物、 その酸付加塩又はこれらの水和 物の有効量を必要とされる患者に投与することを特徴とする細胞接着及び/又は 細胞浸潤に起因する疾患の処置方法。
13. 疾患が、 アレルギー、 喘息、 炎症、 リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる 疾患である請求項 1 2記載の処置方法。
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