WO2004032931A1 - 癌の処置方法 - Google Patents

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WO2004032931A1
WO2004032931A1 PCT/JP2003/013047 JP0313047W WO2004032931A1 WO 2004032931 A1 WO2004032931 A1 WO 2004032931A1 JP 0313047 W JP0313047 W JP 0313047W WO 2004032931 A1 WO2004032931 A1 WO 2004032931A1
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trimethoxyphenyl
lower alkyl
group
title compound
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PCT/JP2003/013047
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Chikage Mataki
Tatsuhiko Kodama
Takeshi Doi
Masahiro Tamura
Toshiaki Oda
Masao Ohkuchi
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Kowa Co., Ltd.
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to novel cancer therapeutics and methods.
  • the present inventors have searched for a substance having an inhibitory effect on cancer cell growth by using a cultured cell system.
  • the group of compounds represented by the general formula (1) described below has been identified as an excellent cancer
  • the present inventor has found that it has a cell growth inhibitory effect and is useful as a therapeutic agent for cancer, and has completed the present invention.
  • ⁇ is a single bond, - C [identical to] C -, - CONH-, or - NHCO- indicates;
  • W is shown a carbon atom or nitrogen atom;
  • X 1 is - CH -, represents nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom;
  • Y 1 is -CH-, -CHR 1- (where R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, an aryl group, an aryl lower alkyl group or a heteroaryl lower alkyl Represents a group), a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom or -NR 2- (where R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, an aryl group, an aryl lower group) Z represents a nitrogen atom, an oxygen atom
  • the present invention also provides a therapeutic agent for cancer containing the compound represented by the general formula (1), an acid addition salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by the above general formula (1), an acid addition salt thereof or It is intended to provide a pharmaceutical composition for treating cancer comprising the hydrate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides the use of the compound represented by the above general formula (1), an acid addition salt thereof or a hydrate thereof for producing a therapeutic agent for cancer.
  • the lower alkyl group represented by RR 2 and R 3 includes a C 6 -alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, Examples include an isobutyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group, and particularly preferred are a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, etc.
  • hydroxy C 2 _C 6- alkyl group for example, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxy-1-methylethyl group, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl group, 3-hydroxypropyl group. 3-hydroxy-2-methylpropyl group, 4-hydroxypropyl group
  • Examples include a hydroxybutyl group, a 5-hydroxypentyl group, and a 6-hydroxyhexyl group, particularly a 2-hydroxyethyl group and a 2-hydroxy-1-methyl group.
  • Ruechiru group, 2-hydroxy-1, '1 Jime Chiruechiru group, 3-hydroxypropyl group and the like are preferable C i one The lower alkoxyalkylene Le group C 6 -.
  • Alkoxy eleven C 6 - alkyl group e.g., 2- main Toxityl group, 2-Methoxy-1-methylethyl group, 2-Methoxy-1,1-methylethyl group, 3-Methoxypropyl pill group, 3-Methoxy-2-methylpropyl pill group, 4-Methoxybutyl, 5 —Methoxypentyl group, 6-Methoxyhexyl group.
  • aryl group examples include a C 6 -C 10 -aryl group such as a phenyl group.
  • aryl lower alkyl group examples include a C 6 -C 10 -aryl 11 C 6 -alkyl group, and among them, a phenyl d-C 6 -alkyl group such as a phenethyl group or a benzyl group is preferable.
  • Heteroarylalkyl groups include pyridyl- C i -c 6 -alkyl groups, such as pyridylmethyl groups.
  • the heterocyclic ring constituting this moiety is a 5-membered heterocyclic ring having one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and specifically, a thiazoxoxanolone.
  • heterocycles selected from imidazonole, pyrazonole, isothiazonole, isoxazole, pyrrole, thiophene and furan.
  • thiazole, oxazoimidazole, isoxazole and dithiophene are particularly preferred.
  • this moiety is a benzene, pyridine or pyrimidine ring.
  • the acid addition salt of the compound (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, and phosphate. Acid addition salts of various mineral acids or benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, tartrate And acid addition salts of organic acids such as citrate and acetate.
  • the compound (1) may exist in the form of a solvate represented by a hydrate, and the solvate is also included in the present invention.
  • the compound (1) can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 5 represents a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group
  • the carboxylic acid (2) or aldehyde (3) is reduced to obtain an alcohol (4), which is reacted with a halogenating agent or a sulfonylating agent to obtain a compound (5).
  • a halogenating agent or a sulfonylating agent By condensing a cyclic diamine, the compound
  • the halogen atom represented by R 5 include a chlorine atom or a bromine atom.
  • Examples of the alkylsulfonyloxy group include a methanesulfonyloxy group, and examples of the arylsulfonyloxy group include a p-toluenesulfonyloxy group.
  • the reduction reaction of the carboxylic acid (2) or the aldehyde compound (3) is carried out, for example, by heating a reducing agent such as lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran (THF) at a temperature of from 20 ° C to room temperature, preferably from 0 ° C to room temperature. The reaction is carried out in the presence of the reaction for several seconds to several hours, preferably 30 minutes.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran (THF)
  • halogenating agent used for halogenating the alcohol compound (4) examples include thionyl chloride.
  • alkylsulfonylating agent methanesulfonyl chloride and the like are used, and as the arylsulfonylating agent, p-toluenesulfonyl chloride and the like are used.
  • the halogenation or sulfonylation of the alcohol (4) is carried out, for example, in the case of thionyl chloride, by converting the alcohol (4) into a solvent such as chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, ether, THF or dioxane.
  • the alcohol compound (4) is converted to a solvent such as chloroform, dichloromethane, ethinole acetate, ether, ⁇ HF, dioxane, pyridine, etc. in the presence of a base such as triethylamine or pyridin
  • a solvent such as chloroform, dichloromethane, ethinole acetate, ether, ⁇ HF, dioxane, pyridine, etc.
  • a base such as triethylamine or pyridin
  • the condensation reaction between the compound (5) and the cyclic diamine is carried out, for example, by the presence of a base such as carbonated lime in a solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), and acetonitrile. It is carried out by stirring at room temperature to 100 ° C, preferably at room temperature to 50 ° C, for 1 hour to several days.
  • a base such as carbonated lime
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), and acetonitrile. It is carried out by stirring at room temperature to 100 ° C, preferably at room temperature to 50 ° C, for 1 hour to several days.
  • the compound (1) can be obtained by the above-mentioned method, and can be further purified, if necessary, by a conventional purification means such as a recrystallization method and column chromatography. If necessary, the desired salt or solvate can be prepared by a conventional method.
  • the thus-obtained compound (1) exhibits an excellent inhibitory action on cancer cell proliferation as shown in Examples described later, and is useful as a therapeutic drug for cancer in animals including humans. .
  • the cancer therapeutic agent of the present invention comprises the compound (1), a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the dosage form is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of the treatment.
  • oral preparations, injections, suppositories, ointments, inhalants, eye drops, nasal drops, patches These dosage forms can be produced by mixing a pharmaceutically acceptable carrier and using a formulation method known to those skilled in the art.
  • an excipient if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a flavoring agent, etc. are added to the compound (1).
  • Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by the method.
  • Such additives may be those commonly used in the art, and examples of the excipients include lactose, sucrose, sodium salt, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, and fine powder.
  • binders are water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, methyl cellulose , Shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc .
  • disintegrants include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, monodaliceride stearate, lactose, etc. And is purified talc, stearate]) emissions salt, borax, polyethylene glycol, white as the flavoring agent sugar, orange peel, click E phosphate, it can be exemplified tartaric acid.
  • a flavoring agent, a buffering agent, a stabilizing agent, a flavoring agent, etc. are added to the compound (1) to produce an oral solution, a syrup, an elixir, etc. in a usual manner. it can.
  • vanillin and the like are used as a flavoring agent
  • sodium citrate and the like are used as a buffer
  • tragacanth, acacia, gelatin and the like are used as a stabilizer.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, isotonic agent, local anesthetic, etc. are added to the compound (1), and a subcutaneous, intramuscular or intravenous injection is prepared by a conventional method.
  • the pH adjuster and buffer were Gem, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • the stabilizer include sodium bisulfite, EDTA, thioglycolic acid, and thiolactic acid.
  • Local anesthetics include proforce hydrochloride, lidocaine hydrochloride and the like.
  • the isotonic agent include sodium salt sodium, glucose and the like.
  • the compound (1) When preparing a suppository, the compound (1) may be mixed with a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and, if necessary, Tween (registered trademark). After adding a suitable surfactant and the like, it can be produced by an ordinary method.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and, if necessary, Tween (registered trademark).
  • a base, a stabilizer, a wetting agent, a preservative and the like which are usually used for the compound (1) are mixed if necessary, and mixed and formulated by a conventional method.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, beeswax, otatyl dodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • the preservative include methyl p-hydroxybenzoate, ethyl ethyl p-hydroxybenzoate, and p-hydroxybenzoate.
  • inhalants In addition to the above, inhalants, eye drops, and nasal drops can be prepared by conventional methods.
  • the cancer therapeutic agent of the present invention which can be obtained by brute force can be used for various cancers, such as pituitary adenoma, acoustic schwannoma, glioma, brain tumor, etc. , Gingival, mucosal, hard palate, pharyngeal (nasopharyngeal, oropharyngeal, hypopharyngeal), laryngeal (glottic, supraglottic, subglottic), maxillary, thyroid ( Head and neck cancers such as papillary carcinoma, follicular carcinoma, medullary carcinoma, undifferentiated carcinoma, malignant lymphoma), salivary gland carcinoma (parotid carcinoma, submandibular carcinoma, sublingual carcinoma), thymoma, breast carcinoma, lung carcinoma Liver cancer such as mesothelioma, stomach cancer, esophagus cancer, gastrointestinal cancer such as colon cancer, hepatocellular carcinoma, bile duct cancer, knee cancer, gall
  • Cancer penile cancer, testicular tumor, renal pelvis and ureter cancer, prostate cancer, renal cell cancer, bladder cancer, etc., urinary cancer, vulvar cancer, uterine cancer, uterine cancer, uterine cancer ( Endometrial cancer), uterine sarcoma, villous disease, vaginal cancer, breast cancer, ovarian cancer, ovarian germ cell tumor, etc., gynecological cancer, malignant melanoma (melanoma), mycosis fungoides, skin cancer, etc.
  • malignant bone tumor bone Sarcoma, paraosseous osteosarcoma, periosteal osteosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chordoma, Ewing sarcoma, adamancinoma, chondrosarcoma
  • malignant soft tissue tumor malignant fibrous histiocytoma, liposarcoma, synovial sarcoma
  • Leiomyosarcoma rhabdomyosarcoma
  • angiosarcoma angiosarcoma
  • angiosarcoma lymphatic sarcoma
  • neurosarcoma malignant neuroepitheloma
  • soft tissue Ewing sarcoma extraosseous chondrosarcoma
  • extraosseous osteosarcoma alveolar soft tissue sarcoma
  • Bone and muscle cancers such as epithelioid sarcoma and clear cell sarcoma), malignant lymphoma, malignant lymphoma (
  • the dose of the cancer therapeutic agent of the present invention varies depending on the age, body weight, symptoms, administration form, number of administrations, and the like.
  • the compound (1) is administered in an amount of 1 to 100 mg per day for an adult. It is preferable to administer orally or parenterally once or several times.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound.
  • the yellow oil was dissolved in ethanol (100 in L), an aqueous solution (1 OmL) of hydroxyamine hydrochloride (3.52 g) was added, and the mixture was refluxed for 1 hour.
  • Example 29 4-I- (3-methanesulfonyloxypropyl) -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pyridine (261 mg) and homopidazine (34 mg) were reacted in the same manner as in Example 29 to give the title compound. Of the free base were obtained. This was dissolved in methanol and converted to the title compound by adding fumaric acid.
  • Entrainment cultured human cancer cells in 96 Uwerupureto was added a solution (5 graduated density from the density 10- 4 M to 10- 8 M by 10-fold dilution) of each compound for the next day Examples 37 and 38.
  • the degree of cell proliferation was measured by a colorimetric method using the cell proliferation measurement reagent WST-1 (Dojindo Laboratories).
  • the growth% was calculated from the measured data using the following formula, and the 50% growth inhibitory concentration (GI 50) was determined by expressing the dose curve of each drug.
  • Proliferation% ⁇ (OD value 48 hours after addition of i-Dani) 1 (OD value at zero) / (OD value 48 hours after control group) (OD value at zero) ⁇ X 100
  • the mixture was filled into a gelatin capsule to obtain a capsule.

Description

明 細 書
癌の処置方法 技術分野
本発明は新規な癌の治療薬及び処置方法に関する。 背景技術
従来、 癌の化学療法剤として数多くの薬剤が研究され、 上市されている。 しか し、 いずれの薬剤も一部の癌種のみにしか有効でなかったり、 重篤な副作用が生 じたりするなど、 未だ十分満足できるものではない。 また、 実際の臨床の現場で は、 一種の抗癌剤だけで治療することは少なく、 作用機序の異なる複数の抗癌剤 を組み合せて治療することが多い。
発明の開示
従って、 従来の抗癌剤とは異なる作用機序に基づく抗癌剤の開発が望まれてい る。
そこで本発明者らは、 培養細胞系を用レ、て癌細胞増殖抑制作用を有する物質を 探索してきた結果、 全く意外にも後記一般式 （1 ) で表される化合物群が、 優れ た癌細胞増殖抑制作用を有し、 癌治療薬として有用であることを見出し、 本発明 を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 次の一般式 （1 )
Figure imgf000004_0001
(1) を示し；
Figure imgf000004_0002
Αは単結合、 - C≡C -、 - CONH-又は- NHCO-を示し； Wは炭素原子又は窒 素原子を示し； X1は- CH -、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を示し； Y1は - CH -、 -CHR1- (ここで R1は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級 アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキ ル基又はへテロアリール低級アルキル基を示す） 、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原 子又は- NR2- (ここで R2は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アル キル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基 又はへテロアリール低級アルキル基を示す） を示し； Zは窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 - CH-又は- NR3 - （ここで R3は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ド ロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール 低級アルキル基又はへテロアリール低級アルキル基を示す） を示し； X2及ぴ Y2 はそれぞれ =CH -又は窒素原子を示し；矢印は基 Aとの結合部位であることを 示し； mは 1又は 2の数を示し； nは 1〜5の数を示す。 ただし、 W、 X1、 Y1 及び Zのうち 1又は 2個はへテロ原子である。 ）
で表される化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物の有効量を投与することを 特徴とする癌の処置方法を提供するものである。
また、 本発明は上記一般式 （1) で表される化合物、 その酸付加塩又はそれら の水和物を有効成分として含有する癌治療薬を提供するものである。
さらに、 本発明は上記一般式 （1) で表される化合物、 その酸付加塩又はそれ らの水和物、 及び薬学的に許容される担体を含有する癌治療用医薬組成物を提供 するものである。
さらに、 本発明は上記一般式 （1 ) で表される化合物、 その酸付加塩又はそれ らの水和物の癌治療薬製造のための使用を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
一般式 （1 ) において、 R R2及び R3で示される低級アルキル基としては、 C「 C6—アルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロ ピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 t e r t一プチル基、 ペンチル基、 へキ シル基が挙げられるが、 特にメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピ ル基等が好ましい。 ヒドロキシ低級アルキル基としてはヒドロキシ C2_ C6—ァ ルキル基、 例えば、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシー 1ーメチルェチ ル基、 2—ヒドロキシー 1 , 1—ジメチルェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基. 3—ヒドロキシー 2—メチルプロピル基、 4ーヒドロキシプチル基、 5—ヒドロ キシペンチル基、 6—ヒドロキシへキシル基が挙げられ、 特に 2—ヒドロキシェ チル基、 2—ヒドロキシー 1一メチルェチル基、 2—ヒドロキシー 1，' 1ージメ チルェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基等が好ましい。 低級アルコキシアルキ ル基としては C i一 C6—アルコキシ一 一 C6—アルキル基、 例えば、 2—メ ト キシェチル基、 2—メ トキシー 1ーメチルェチル基、 2—メ トキシー 1， 1ージ メチルェチル基、 3—メ トキシプ口ピル基、 3—メ トキシー 2—メチルプ口ピル 基、 4ーメ トキシプチル基、 5—メ トキシペンチル基、 6—メ トキシへキシル基. 2—エトキシェチル基、 2—エトキシ _ 1一メチルェチル基、 2ーェトキシー 1， 1 -ジメチルェチル基、 3—ェトキシプ口ピル基、 3—エトキシー 2—メチルプ 口ピル基、 4一エトキシブチル基、 5—エトキシペンチル基、 6—ェトキシへキ シル基、 2—プロポキシェチル基、 2 _プロポキシ _ 1一メチルェチル基、 2 - プロポキシ一 1， 1ージメチルェチル基、 3—プロポキシプロピル基、 3—プロ ポキシ一 2—メチルプ口ピル基、 4一プロポキシプチル基、 5 _プロポキシペン チル基、 6—メ トキシへキシル基、 2ーブトキシェチル基、 2—ブトキシー 1一 メチルェチル基、 2—ブトキシ一 1， 1ージメチルェチル基、 3—ブトキシプ口 ピル基、 3—ブトキシー 2—メチルプロピル基、 4一ブトキシプチル基、 5—ブ トキシペンチル基、 6—プトキシへキシル基、 2 _ペンチルォキシェチル基、 2 一ペンチルォキシー 1—メチルェチル基、 2一ペンチルォキシ一 1， 1一ジメチ ルェチル基、 3—ペンチルォキシプロピル基、 3 _ペンチルォキシー 2—メチル プロピル基、 4一ペンチルォキシブチル基、 5—ペンチルォキシペンチル基、 6 一ペンチルォキシへキシル基、 2—へキシルォキシェチル基、 2—へキシルォキ シ一 1一メチルェチル基、 2—へキシルォキシ一 1， 1ージメチルェチル基、 3 一へキシルォキシプロピル基、 3—へキシルォキシ一 2—メチルプロピル基、 4 一へキシルォキシブチル基、 5 _へキシルォキシペンチル基、 6 _へキシルォキ シへキシル基が挙げられ、 特に 2—メトキシェチル基、 2—メ トキシ一 1ーメチ ルェチル基、 2—メ トキシー 1， 1ージメチルェチル基、 3—メ トキシプロピル 基、 2—エトキシェチル基、 2—エトキシー 1一メチルェチル基、 2—エトキシ 一 1， 1ージメチルェチル基、' 3—エトキシプロピル基、 2—プロポキシェチル 基、 2—プロポキシ一 1一メチルェチル基、 2—プロポキシ一 1 , 1ージメチル ェチル基、 3—プロポキシプロピル基等が好ましい。 ァリール基としては C6— C 10—ァリール基、 例えばフエ-ル基等が挙げられる。 ァリール低級アルキル基 としては、 C6— C 10—ァリール一 一 C6—アルキル基が挙げられ、 このうちフ エネチル基、 ベンジル基等のフエ二ルー d— C6—アルキル基が好ましい。 ヘテロァリールアルキル基としてはピリジルー C i— c6—アルキル基、 例えば ピリジルメチル基が挙げられる。
Figure imgf000006_0001
を示す場合、 この部分を構成するへテロ環は、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子を 1又は 2個有する 5員へテロ環であり、 具体的にはチ ァゾー Λ\ ォキサゾーノレ、 イミダゾーノレ、 ピラゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 イソキ サゾール、 ピロール、 チオフヱン及ぴフランから選ばれるヘテロ環が挙げられる, このうち、 チアゾール、 ォキサゾー^ イミダゾール、 イソキサゾール及ぴチォ フェンが特に好ましい。
一が ] ~ を示す場合、 この部分は、 ベンゼン、 ピリジン又はピリミジン環である。
が
Figure imgf000007_0001
mは 1又は 2を示し、 nは 1〜5を示すが、 nは 1〜 3の数がより好ましい。 前記化合物 ( 1 ) の酸付加塩としては、 薬学上許容される塩であれば特に制限 されないが、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩 のような鉱酸の酸付加塩、 又は安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスノレホ ン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 マレ イン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 酢酸塩のような有機酸の酸付加 塩を挙げることができる。
また、 前記化合物 （1 ) は、 水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得る が、 当該溶媒和物も本発明に包含される。
前記化合物 （1 ) は、 例えば次の反応式に従って製造することができる。
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
[式中、 R4は水素原子又は低級アルキル基を示し、 R5はハロゲン原子、 アルキ ルスルホニルォキシ基又はァリールスルホニルォキシ基を示し、 A
Figure imgf000008_0003
m及び 11は前記と同じ]
すなわち、 カルボン酸類 (2) 又はアルデヒド体 （3) を還元してアルコール 体 （4) を得、 これにハロゲン化剤又はスルホニル化剤と反応させて化合物 （5 ) とし、 当該化合物 （5) と環状ジァミンを縮合させることにより、 前記化合物
(1) が得られる。
R5で示されるハロゲン原子としては塩素原子又は臭素原子が挙げられる。 ァ ルキルスルホニルォキシ基としてはメタンスルホニルォキシ基が挙げられ、 ァリ 一ルスルホニルォキシ基としては p—トルエンスルホニルォキシ基が挙げられる < カルボン酸類 (2) 又はアルデヒド体 （3) の還元反応は、 例えばテトラヒド 口フラン （THF) 中一 20°Cより室温、 好ましくは 0°Cから室温にて、 水素化 リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下、 数秒間から数時間、 好ましくは 30 分間反応させることにより行なわれる。
アルコール体 （4) のハロゲン化に用いるハロゲン化剤としては、 塩化チォニ ル等が挙げられる。 一方、 アルキルスルホニル化剤としてはメタンスルホユルク 口リ ド等が、 ァリ一ルスルホニル化剤としては、 p -トルエンスルホニルク口リ ド等が用いられる。 アルコール体 （4) のハロゲン化又はスルホニルォキシ化は、 例えば、 塩化チォニルの場合は、 アルコール体 （4) をクロ口ホルム、 ジクロロ メタン、 酢酸ェチル、 エーテル、 THF、 ジォキサン等の溶媒中、 一方、 塩ィ匕メ タンスルホニル等の場合は、 アルコール体 (4) をトリエチルァミン又はピリジ ン等の塩基存在下、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチノレ、 エーテル、 τ HF、 ジォキサン、 ピリジン等の溶媒中、 一 20°Cより室温、 好ましくは 0°Cか ら室温で、 1時間から数日間、 好ましくは 5時間撹拌することにより行なわれる。 ィ匕合物 （5) と環状ジァミンとの縮合反応は、 例えば N， N—ジメチルホルム アミ ド （DMF) 、 ジメチルスルホキシド （DMSO) 、 ァセトニトリル等の溶 媒中にて炭酸力リゥム等の塩基存在下室温から 100°C、 好ましくは室温から 5 0°Cにて、 1時間から数日間撹拌することにより行なわれる。
前記化合物 (1) は、 上記の方法によって得られるが、 さらに必要に応じて再 結晶法、 カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製すること ができる。 また必要に応じて、 常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にす ることもできる。
かくして得られる前記化合物 （1) 、 その酸付加塩又は溶媒和物は、 後記実施 例に示すように優れた癌細胞増殖抑制作用を示し、 ヒトを含む動物の癌治療薬と して有用である。
本発明の癌治療薬は、 前記化合物 （1) 、 その塩又はその溶媒和物を有効成分 W
とするものであり、 この投与形態は、 特に限定されず治療目的に応じて適宜選択 でき、 例えば、 経口剤、 注射剤、 坐剤、 軟膏剤、 吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤、 貼付 剤とのいずれでもよく、 これらの投与形態は、 薬学的に許容される担体を配合し、 当業者に公知憒用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、 前記化合物 （1 ) に賦形剤、 必要に応じて 結合剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤等を加えた後、 常法により錠 剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等を製造することができる。 そのよう な添加剤としては、 当該分野で一般的 使用されているものでよく、 例えば、 賦 形剤としては、 乳糖、 白糖、 塩ィ匕ナトリウム、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシ ゥム、 カオリン、 微結晶セルロース、 珪酸等を、 結合剤としては水、 エタノール、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン液、 カルボキシ メチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレスター チ、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 シェラック、 リン酸カルシウム、 ポ リビニルピロリ ドン等を、 崩壊剤としては乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸モノダリセリ ド、 乳糖等を、 滑沢剤としては精製タルク、 ステア]) ン酸塩、 ホウ砂、 ポリエチレングリコール等を、 矯味剤としては白糖、 橙皮、 ク ェン酸、 酒石酸等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、 前記化合物 （1 ) に矯味剤、 緩衝剤、 安定 化剤、 矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を製 造することができる。 この場合矯味剤としてはバニリン等が、 緩衝剤としてはク ェン酸ナトリウム等が、 安定化剤としてはトラガント、 アラビアゴム、 ゼラチン 等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、 前記化合物 ( 1 ) に p H調節剤、 緩衝剤、 安定化剤、 等張化剤、 局所麻酔剤等を添加し、 常法により皮下、 筋肉及び静脈内注射剤を製 造することができる。 この場合の p H調製剤及び緩衝剤としてはタエン酸ナトリ ゥム、 酢酸ナトリウム、 リン酸ナトリウム等が挙げられる。 安定化剤としてはピ 口亜硫酸ナトリウム、 E D T A、 チォグリコール酸、 チォ乳酸等が挙げられる。 局所麻酔剤としては塩酸プロ力イン、 塩酸リドカイン等が挙げられる。 等張剤と しては、 塩ィ匕ナトリウム、 ブドウ糖等が例示できる。
坐薬を調製する場合は、 前記化合物 ( 1 ) に当業界において公知の製剤用担体、 例えば、 ポリエチレングリコール、 ラノリン、 カカオ脂、 脂肪酸トリグリセライ ド等を、 さらに必要に応じてツイーン （登録商標） のような界面活性剤等を加え た後、 常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、 前記化合物 ( 1 ) に通常使用される基剤、 安定剤、 湿潤剤、 保存剤等が必要に応じて配合され、 常法により混合、 製剤化される。 基 剤としては、 流動パラフィン、 白色ワセリン、 サラシミツロウ、 オタチルドデシ ルアルコール、 パラフィン等が挙げられる。 保存剤としては、 p—ヒドロキシ安 息香酸メチル、 p—ヒドロキシ安息香酸ェチル、 p—ヒドロキシ安息香酸プ口ピ ル等が挙げられる。
上記以外に、 常法により吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤とすることもできる。
力べして得られる本発明の癌治療薬は、 種々の癌、 例えば下垂体腺腫、 聴神経 鞘腫、 神経膠腫、 脳腫瘍等の脳 '神経'眼の癌、 口腔癌 （舌癌、 口腔底癌、 歯肉 癌、 頰粘膜癌、 硬口蓋癌）、 咽頭癌 （上咽頭癌、 中咽頭癌、 下咽頭癌）、 喉頭癌 (声門癌、 声門上癌、 声門下癌)、 上顎癌、 甲状腺癌 （乳頭癌、 濾胞癌、 髄様癌、 未分化癌、 悪性リンパ腫)、 唾液腺癌 （耳下腺癌、 顎下腺癌、 舌下腺癌） 等の頭 頸部の癌、 胸腺腫、 乳癌、 肺癌、 中皮腫等の胸部の癌、 胃癌、 食道癌、 大腸癌等 の消化器の癌、 肝細胞癌、 胆管癌、 膝臓癌、 胆のう癌、 膝内分泌腫瘍等の肝臓- 胆嚢 ·藤臓の癌、 陰茎癌、 精巣腫瘍、 腎盂 ·尿管癌、 前立腺癌、 腎細胞癌、 膀胱 癌等の泌尿器の癌、 外陰癌、 子宮癌、 子宮類部癌、 子宮体部癌 （子宮内膜癌)、 子宮肉腫、 絨毛性疾患、 膣癌、 乳癌、 卵巣癌、 卵巣胚細胞腫瘍等の婦人科の癌、 悪性黒色腫 (メラノーマ）、 菌状息肉症、 皮膚癌等の皮膚の癌、 悪性骨腫瘍 （骨 肉腫、 傍骨性骨肉腫、 骨膜性骨肉腫、 悪性線維性組織球種、 脊索腫、 ユーイング 肉腫、 ァダマンチノーマ、 軟骨肉腫)、 悪性軟部腫瘍 （悪性線維性組織球種、 脂 肪肉腫、 滑膜肉腫、 平滑筋肉腫、 横紋筋肉腫、 血管肉腫、 血管外皮腫、 リンパ管 肉腫、 神経肉腫、 悪性神経上皮腫、 軟部ユーイング肉腫、 骨外性軟骨肉腫、 骨外 性骨肉腫、 胞巣状軟部肉腫、 類上皮肉腫、 明細胞肉腫） 等の骨 ·筋肉の癌、 悪性 リンパ腫、 悪性リンパ腫 （非ホジキンリンパ腫)、 ホジキン病、 骨髄異形成症候 群、 多発性骨髄腫 （形質細胞性腫瘍)、 急性骨髄性白血病、 急性リンパ性白血病、 成人 τ細胞白血病リンパ腫、 慢性骨髄性白血病、 慢性リンパ性白血病、 慢性骨髄 増殖性疾患等の血液 · リンパ性の癌、 褐色細胞腫、 膝内分泌腫瘍、 副甲状腺癌、 副腎癌等の内分泌の癌、 軟部肉腫、 脳腫瘍、 網膜芽細胞種、 ウィルムス腫瘍等の 小児癌、 その他原発不明癌等の治療に有用である。
本発明の癌治療薬の投与量は年齢、 体重、 症状、 投与形態及び投与回数などに よって異なる力、 通常は成人に対して前記化合物 （1 ) として 1日 1〜1 0 0 0 m gを 1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。 実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに説明する力 S、 本発明はこれに何ら限定され るものではない。
製造例 1
3 , 4 , 5—トリメ トキシベンゾチオアミドの合成：
Figure imgf000012_0001
3， 4， 5—トリメ トキシベンズアミド （5 . 0 g ) と 2， 4一ビス （4ーメ トキシフエ二ノレ） 一1 , 3—ジチアー2， 4ージホスフエタン一2 , 4—ジスル フイド （5 . 2 4 g ) をトルエンに加え 7 0 °Cにて撹拌した。 5時間後室温に戻 し酢酸ェチルで希釈し水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧濃縮後シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→1 ： 2) で精製し黄色結晶を得、 さらに酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 標記化合物を得た。
収量： 4. 01 g (75%)
】H— NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 3. 88 (s, 3 H) ， 3. 90 (s, 6H) ， 7. 1 1 (s， 2H)
製造例 2
2一 (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル) チアゾールー 4一力ルボン酸ェチル の合成：
Figure imgf000013_0001
3， 4, 5—トリメ トキシベンゾチオアミ ド （ 2. 5 g) と 90%プロモピル ビン酸ェチル (2. 62 g) をエタノール （20mL) に加え 80 °Cにて 1時間 撹拌した。 反応終了後反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し飽和炭酸水素ナ トリウム水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮 後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 標記化合物を得た。 収量： 2. 94 g (83%)
— NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 50 (t, 3H， J = 7. 0 Hz) , 3. 96 (s， 3H) ， 4. 03 (s, 6 H) , 4. 55 (q, 2H， J = 7. 1Hz) , 7. 54 (s， 2H) , 8. 22 (s, 1 H)
製造例 3
4ーヒ ドロキシメチル一 2— （3， 4，. 5—トリメ トキシフエニル） チアゾール の合成：
Figure imgf000014_0001
2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） チアゾールー 4一力ルボン酸ェチ ル （6. 9 g) を THF (10 OmL) に溶角 し、 0°C、 アルゴン雰囲気下にて 水素化リチウムアルミニウム （810mg) を加え、 0°Cにて 1時間撹拌した。 反応液に少量の水、 続いて硫酸ナトリウムを加えてた後、 反応液をセライ トろ過 し、 ろ液を減圧濃縮後、 粗結晶を酢酸ェチル一へキサンより再結晶し、 標記化合 物を得た。 .
収量； 5. 69 g (95%)
— NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 63 (b r , 1 H) ， 3. 8 9 (s, 3H) ， 3. 94 (s, 6H) ， 4. 82 (s， 2 H) , 6. 83 ( s 2H) , 7. 26 ( s . 1 H)
製造例 4
4一クロロメチルー 2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） チアゾーノレの合 成：
Figure imgf000014_0002
4ーヒドロキシメチルー 2— (3, 4, 5—トリメトキシフエニル） チアゾー ル （2. 0 g) をジクロロメタン （6 OmL) に溶解し 0°Cにて塩ィヒチォニル （ 1. 1 g) を加え、 30分後室温に戻し撹拌した。 反応終了後、 反応液を水、 飽 和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 /結晶をクロ口 ホルム一へキサンで再結晶し標記化合物を得た。
収量： 1. 97 g ( 93 %)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 89 ( s , 3 H) ， 3. 94 (s, 6H) ， 4. 73 (s， 2H) , 7. 16 (s, 2H) ， 7. 28 (s, 1 H)
実施例 1
N, N' —ビス [[2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） チアゾ一ルー 4 一ィル]メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000015_0001
4—クロロメチル一 2一 (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ノレ） チアゾール ( 24 Omg) とピペラジン （34mg) を DMF (3mL) に溶解し、 炭酸カリ ゥム （166mg) とヨウ化カリウム （166mg) を加えて室温で 5時間撹拌 した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣にクロ口ホルムを加え水、 飽和食塩水で洗浄し 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール =40 ： 1) で精製し、 標記化合物を 遊離塩基として得た。
収量： 79 m g (33%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 67 (s, 8H) ， 3. 76 (s, 4H) ， 3. 88 (s， 6H) ， 3. 94 (s， 12 H) , 7. 12 (s, 2H) , 7. 16 (s, 4H)
m/z (E I) : 685 [M+]
実施例 2
N, N' —ビス [[2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） チアゾールー 4 一ィル]メチノレ] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000015_0002
4一クロロメチルー 2一 (3, 4， 5— トリメ トキシフエニル) チアゾール ( 198mg) とホモピぺラジン （30mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標 記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 108 m g (58%)
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 90— 1. 97 (m, 2 H) 2. 92-2. 95 (m， 8H) , 3. 89 (s, 6H) ， 3. 94 (s, 16 H) , 7. 16 ( s , 4H) ， 7. 21 ( s， 2 H)
m/z (E I) : 699 [M+]
製造例 5
2 - (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル） チアゾール一4—酢酸メチルの合成
Figure imgf000016_0001
3， 4, 5—トリメ トキシベンゾチオアミ ド （1. 0 g) と 4ーブロモアセト 酢酸メチル （858mg) とを製造例 2と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 1. 16 g (82%)
一 NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 3. 75 (s, 3 H) , 3. 89 (s, 3H) , 3. 90 (s, 2H) , 3. 94 (s, 6H) ， 7. 15 (s， 2H) , 7. 18 ( s , 1 H)
製造例 6
4_ (2—ヒドロキシェチル） -2- (3, 4， 5—トリメ トキシフエ-ル） チ ァゾ一ノレの合成：
Figure imgf000016_0002
2— （3, 4， 5—トリメトキシフヱエル） チアゾールー 4一酢酸メチル （5. 0 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 64 g (58%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 57 ( s , 1 H) ， 3. 04 (t, 2H, J = 5. 6Hz) , 3. 89 (s , 3Η) ， 3. 94 (s, 6 Η) , 3. 99 (t， 2Η, J = 5. 7Hz) , 6. 97 (s， 1Η) , 7. 14 (s, 2Η)
製造例 7
4- (2—メタンスルホ -ルォキシェチル） 一 2— (3， 4, 5—トリノ トキシ フエニル) チアゾ一ルの合成：
Figure imgf000017_0001
4一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエエル） チアゾール （1. 60 g) をピリジン （15mL) に溶解し 0°Cにてメタンスル ホニルクロリ ド （ 807 m g ) を加え 1. 5時間撹拌した。 反応終了後酢酸ェチ ルで希釈し、 2M—塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧濃縮後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル）で 精製し標記化合物を得た。
収量： 2. 09 g (理論量）
— NMR (40 OMH z, C D C 13) δ ： 2. 93 (s， 3 H) , 3. 25 (t, 2H, J = 6. 2Hz) , 3. 89 (s， 3 H) , 3. 95 (s, 6 H) , 4. 64 (t, 2H, J = 6. 5Hz) , 7. 05 (s, 1 H) , 7. 15 (s， 2H)
実施例 3
N， N' —ビス [2— [2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） チアゾール 4—ィノレ] ェチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000018_0001
4一 （2—メタンスルホニルォキシェチル） 一 2— （3， 4， 5—トリメトキ シフエニル） チアゾール (1 64mg) とピぺラジン (1 7mg) とを実施例 1 と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 1 2 3 m g (9 6%)
!H-NMR (40 OMH z, C D C 13) δ : 2. 6 4 (b r , 8 H) , 2. 8 2 ( t , 4H, J = 7. 8H z) , 3. 04 ( t, 4H， J = 7. 8Hz) , 3. 8 9 (s , 6 H) , 3. 9 5 (s , 1 2 H) , 6. 9 6 ( s， 2H) , 7. 1 6 ( s， 4H)
m/z (E I ) : 7 1 3 [M+]
実施例 4
N, N' —ビス [2— [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル) チアゾール 一 4一ィル]ェチル Ί ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000018_0002
4一 （2—メタンスルホ -ルォキシェチル） 一 2— (3, 4, 5—トリメトキ シフエ二ル) チアゾール (2 5 Omg) とホモピぺラジン (3 Omg) とを実施 例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 1 2 7 m g (6 5%)
一 NMR (4 0 0MH z , CDC ") δ ： 1. 9 0— 1. 9 6 (m, 2H) 2. 8 8- 2. 9 1 (m, 8 H) , 2. 9 8 - 3. 0 7 (m, 8 H) , 3. 8 9 (s , 6H) , 3. 94 (s， 1 2H) ， 6. 9 6 (s， 2H) ， 7. 1 5 ( s : 4H)
m/z (E I) : 727 [M+]
製造例 8
2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） チアゾールー 4—カルボアルデヒ ド の合成：
Figure imgf000019_0001
4ーヒドロキシメチル一 2— （3， 4, 5—トリメ トキシフヱニル） チアゾー ル （1. 53 g) を DMSO (5mL) とトリエチルァミン （2. 3mL) の混 合溶媒に溶解し、 室温にてピリジン三酸化ィォゥ錯体 （98%， 3. 09 g) を 少量ずつ加えた。 1時間後酢酸ェチルで希釈し水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1→1 ： 2) で精製し、 標記化合物を得た。 収量： 942 m g (62%)
!H-NMR (40 0MH Z, C D C 13) δ ： 3. 9 1 (s， 3 H) , 3. 9 6 (s, 6H) , 7. 22 (s, 2H) , 8. 15 (s， 1 H) , 10. 08 (s 1H)
製造例 9
3一 [2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） チアゾールー 4一ィル] プロ ペン酸ェチルの合成：
Figure imgf000019_0002
アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム （55%, 162mg) に THF (5mL ) を加え一 10°Cにてジェチルホスホノ酢酸ェチル （832mg) の THF (2 mL) 溶液を滴下した。 3 0分後 2_ (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） チアゾール _ 4一カルボアルデヒド （942mg) の THF (8mL) 溶液をゆ つくりと加え、 30分かけて室温に戻した後 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチ ルで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 粗結晶を酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 標記化合物を得た。
収量： 9 9 7 m g (8 5%)
一 NMR (40 OMH z, CDC ) δ ： 1. 3 5 ( t , 3H, J = 7. 1 Hz) , 3. 90 (s， 3H) , 3. 96 (s， 6H) ， 4. 35 (q, 2H, J = 7. 2Hz) , 6. 88 (d， 1 H, J = 5. OH z) , 7. 21 ( s , 2 H) ， 7. 39 (s, 1 H) , 7. 6 1 (d, 1 H， J = 5 4Η ζ) 製造例 1 0
3― [2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） チアゾールー 4—ィル] プロ ピオン酸ェチルの合成：
Figure imgf000020_0001
3- [2- (3, 4, 5—トリメトキシフ ル) チアゾールー 4一ィル] プ 口ペン酸ェチル （1. 6 5 g) をメタノール （20mL) に懸濁し、 アルゴン雰 囲気下 1 0%パラジウム炭素 （800mg) を加え水素雰囲気下室温にて撹拌し た。 反応終了後、 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→1 ： 1) で精製し、 標記 化合物を得た。
収量： 1. 54 g (9 3%)
一 NMR (400MH z, C D C 13) δ ： 1. 25 (t， 3H, J = 7. 1 Hz) ， 2. 79 (t, 2H, J = 7. 5Hz) , 3. 1 3 (t , 2H, J = 7. 4H z) ， 3. 8 9 ( s， 3H) ， 3. 94 6H) , 4. 1 6 (q, 2H 1 = 7. 2H z) ， 6. 9 2 ( s , 1 H) ， 1 5 ( s , 2H)
製造例 1 1
4— (3—ヒ ドロキシプロピル） 一 2— (3 5—トリメ トキシフエニル） チアゾールの合成：
Figure imgf000021_0001
3— [2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） チアゾールー 4 _ィル] プ ロピオン酸ェチル （1. 6 5 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物の粗生 成物を得た。
収量： 1. 5 g (不純物を含む）
— NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 1. 9 5— 2. 04 (m， 2 H) , 2. 94 (t， 2H, J = 6. 8H z) ， 3. 2 9 (b r， 1 H, OH) , 3. 7 5 ( t , 2H, J = 5. 1 H z) , 3. 8 9 ( s， 3 H) , 3. 94 ( s , 6 H) ， 6. 9 0 ( s， l H) , 7. 1 3 ( s , 2H)
製造例 1 2
4一 （3—メタンスルホニフォキシプロピル） 一 2— (3, 4， 5—トリメ トキ シフエニル） チアゾーノレの合成：
Figure imgf000021_0002
4一 （3—ヒ ドロキシプロピル） 一 2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル ) チアゾール （1. 5 g) を製造例 7と同様に反応させ、 標記化合物を得た。
3 7 g (7 5%)
【H— NMR (4 0 0MH z , C D C 13) δ 2. 20 - 2. 2 7 (m, 2H) 2. 95 (t, 2H, J = 7. 2Hz) , 3. 03 (s， 3 H) , 3. 8 9 ( 3H) , 3. 95 (s, 6H) ， 4. 34 (t, 2H, J = 6. 2Hz) , 6 94 (s , 1H) ， 7. 1 6 (s， 2 H)
実施例 5
N, N; 一ビス [3— [2- (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） チアゾー — 4一ィル] プロピル] ピペラジンの合成：
Figure imgf000022_0001
4一 （3—メタンスルホニルォキシプロピル） 一 2— （3， 4, 5—トリメ ト キシフエニル） チアゾール （3 1 0mg) とピペラジン （34mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 44mg (1 7%)
— NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 96-2. 02 (m， 4H) , 2. 46 (t, 4Η, J = 7. 6Hz) , 2. 56 (b r， 8 H) ， 2. 83 ( t, 4H, J = 7. 6Hz) , 3. 88 (s， 6H) ， 3. 94 (s, 1 2 H) , 6. 8 7 (s， 2H) ， 7. 1 5 (s, 4 H)
m (E I ) : 74 1 [M+]
実施例 6
N, N' —ビス [3— [2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） チアゾール 一 4一ィル]プロピル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000022_0002
4一 (3—メタンスルホニルォキシプロピル) 一 2— （3， 4， 5_トリメ ト キシフエニル） チアゾール (1 5 2mg) とホモピぺラジン (2 Omg) とを実 施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 56mg (42%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 00-2. 07 (m, 6 H) , 2. 71 (t， 4H， J = 7. 5Hz) , 2. 83 (t, 4H, 1 = 7. 4Hz ) , 2. 89-2. 93 (m, 8 H) , 3. 88 (s, 6 H) , 3. 94 (s， 12H) ， 6. 90 (s， 2H) , 7. 15 (s， 4 H)
m/z (E I) : 755 [M+]
製造例 1 3
2—ブロモチアゾール一 4一力ルボン酸ェチルの合成：
Figure imgf000023_0001
2—ァミノチアゾール一4—カルボン酸ェチル （7. 47 g) 、 硫酸銅 (10. 91 g) 、 臭化ナトリウム （8. 12 g) の硫酸溶液 （120mL) に氷冷下、 氷水に溶解した亜硝酸ナトリウム （3. 63 g) を 15分かけて滴下した。 さら に 30分撹拌し、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液にエーテルを加え、 水で洗浄 した。 水層を水酸化ナトリウムで中和し、 エーテルで抽出し、 前のエーテル層と 合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製し、 得られた 粗結晶をへキサンより再結晶し、 標記化合物を得た。
収量： 8. 00 g (78%)
一 NMR (40 OMH z, C D C 13) 5 : 1. 40 ( t , 3H， J = 7. 1 Hz) ， 4. 49 ( , 2Η， J = 7. 1Hz) , 8. 16 (s， 1 Η) 製造例 14
2— （3, 4， 5—トリメトキシフエニルェチュル） チアゾールー 4一力ルボン 酸ェチルの合成： ∞2Et
3， 4, 5—トリメ トキシフエニルアセチレン （1. 34 g) 、 2—ブロモチ ァゾールー 4一力ルボン酸ェチル （1. 98 g) 、 ヨウ化銅 (53mg) を DM F (3mL) とトリェチルァミン （ 6 m L ) の混合溶媒に溶解し、 次にジクロロ ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （II) (99mg) を加えてァノレゴ ン雰囲気下 45 °Cにて 4時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し 2 M- 塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残 渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ =： 4 ： 1→3 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 45 g (理論量）
'H-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 1. 42 (t, 3 H, J = 7. 1 Hz) , 3. 88 (s, 6H) , 3. 89 (s， 3H) ， 4. 44 (q, 2H， J = 7. 1Hz) , 6. 84 (s， 2H) , 8. 20 (s, 1 H)
製造例 15
2— （3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ルェチュル） チアゾールー 4一力ルボン 酸の合成：
Figure imgf000024_0001
2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ルェチュル） チアゾールー 4一カルボ ン酸ェチル （200mg) をメタノーノレ (2mL) に懸濁し 4 M—水酸化ナトリ ゥム （ImL) を加え室温にて 4時間撹拌した。 反応終了後 0°Cにて反応液に濃 塩酸を滴下し、 反応液を弱酸性とし、 生じた結晶をろ取し水で洗浄し乾燥し、 標 記化合物を得た。 収量 ·· 133 m g (73%)
JH-NMR (400MHz, CDC ) δ : 3. 88 (s， 6 H) ， 3
(s, 3H) ， 6. 84 (s, 2H) ， 7. 26 (s, 1H) , 8. 29
1 H)
製造例 16
4—ヒドロキシメチルー 2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ルェチ二 ァゾールの合成：
Figure imgf000025_0001
2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ルェチェル） チアゾールー 4一カルボ ン酸 （133mg) を THF (8mL) に溶解しトリェチルァミン （44mg) を加え 0°Cにてクロロギ酸ェチル （48mg) を加え 15分間撹拌した。 反応液 をろ過し、 ろ液に 0°Cにて、 水素化ホウ素ナトリウム （16mg) の水溶液 （2 mL) を加え 30分間撹拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→1 ： 2) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 78 m g (62%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ : 2. 70 (b r, 1H) ， 3. 8 7 (s， 6H) , 3. 88 (s， 3 H) , 4. 82 (s, 2 H) , 6. 83 ( s , 2H) ， 7. 26 (s, 1H)
製造例 17
4一クロロメチルー 2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ルェチ二ノレ） チアゾ ールの合成：
Figure imgf000026_0001
4ーヒ ドロキシメチル _ 2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ェチュル チアゾール （5 6 9mg) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。 1 2 8mg (2 1 %)
— NMR (4 0 0MH z , C D C 13) δ ： 3. 8 7 ( s , 6 H) , 3. 8 8 ( s , 3H) ， 4. 72 ( s， 2H) , 6. 84 ( s， 2 H) , 7. 3 5 (s , 1 H)
実施例 7
N， N; 一ビス [[2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエニルェチュル） チアゾ 一ルー 4一ィル]メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000026_0002
4一クロロメチル一 2一 (3， 4， 5—トリメ トキシフエニルェチュル） チア ゾール （1 26mg) とホモピぺラジン （1 9mg) とを実施例 1と同様に反応 させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 1 0 7 m g (8 1 %)
— NMR (4 0 0MH z , CDC ") δ 1. 8 1— 1. 8 9 (m, 2H) 2. 8 1 - 2. 8 5 (m, 8 H) , 3. 8 6 ( s， 6H) ， 3. 8 7 (s , 1 2 H) , 3. 8 8 ( s， 4H) , 6. 8 3 ( s , 4H) ， 7. 2 2 ( s , 2 H) 製造例 1 8
2— （3， 4， 5—トリメトキシベンザミド） チアゾールー 4一力ルボン酸ェチ ルの合成：
Figure imgf000027_0001
3, 4， 5—トリメ トキシ安息香酸 (3. 69 g) 、 2—ァミノチアゾーノレ一 4一力ルボン酸ェチル （3. 0 g) 、 4- (ジメチルァミノ） ピリジン （702 mg) をジクロロメタン （80mL) に溶解し、 1ーェチルー 3— （3—ジメチ ルァミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 （水溶性カルボジィミ ド .塩酸塩）
(3. 34 g) を加えた。 混合物を室温で一夜撹拌後減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェ チルに溶解し 1M—塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水の順に洗 浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1) で精製し、 標 記化合物を得た。
収量： 5. 24 g (82%)
'H-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 1. 22 (t, 3 H， J = 7. 1 Hz) , 3. 76 (s, 6H) ， 3. 84 (s， 3 H) , 4. 15 (q, 2H, J = 7. 1Hz) , 7. 11 (s, 2H) , 7. 81 (s， 1 H)
製造例 1 9
2— （3, 4， 5—トリメ トキシベンザミ ド) チアゾールー 4一力ルボン酸の合 成：
Figure imgf000027_0002
2— （3， 4, 5—トリメ トキシベンザミ ド） チアゾールー 4一力ルボン酸ェ チル （5. 05 g) を製造例 15と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 4. 62 g (99. 1%)
— NMR (40 OMH z, C D C 13) δ ： 3. 73 (s， 3 H) ， 3. 86 2H) , 8. 03 (s, 1 H) (3， 4, 5—トリメ トキシベンザミ ド） チアゾ
Figure imgf000028_0001
2— （3， 4, 5—トリメ トキシベンザミ ド） チアゾールー 4一力ルボン酸 （ 4. 62 g) を製造例 16と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 60 g (36%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 58 (b r, 1 H) ， 3. 9 3 (s， 3H) , 3. 94 ( s , 6H) , 4. 71 (s， 2H) , 6. 89 ( s 1 H) ， 7. 20 ( s， 2H)
製造例 21
4一クロロメチルー 2 - (3， 4, 5—トリメ トキシベンザミ ド） チアゾ一ルの 合成：
Figure imgf000028_0002
4ーヒ ドロキシメチル _ 2— (3, 4, 5—トリメ トキシベンザミ ド） チアゾ ール （90 Omg) を製造例 7と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 593 m g (62%)
— NMR (400MHz, CDC ) δ ： 3. 92 (s， 6 H) ， 3. 93 (s， 3H) ， 4. 56 (s， 2H) ， 6. 98 (s, 1 H) , 7. 24 (s, 2H)
実施例 8 N, N' —ビス [[2— （3， 4， 5—トリメ トキシベンザミ ド） チアゾールー 4一ィル]メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000029_0001
4一クロロメチノレー 2― (3, 4, 5 - トリメ トキシベンザミド） チアゾール (14 Omg) とピペラジン （17mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記 化合物を遊離塩基として得た。
収量： 38 m g (28%)
一 NMR (40 OMH z , CDC ) 6 ： 1. 98 (b r， 8H) , 3. 1 5 (s, 4H) , 3. 75 (s， 12 H) ， 3. 90 (s, 6H) , 6. 71 ( s， 2H) , 7. 16 ( s , 4H)
m/z (E I) : 771 [M+]
実施例 9
N, N 一ビス [[2— (3, 4， 5—トリメ トキシベンザミ ド） チアゾールー 4一ィル]メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000029_0002
4一クロロメチルー 2— （3， 4, 5—トリメ トキシベンザミド） チアゾール (14 Omg) とホモピぺラジン （2 Omg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 51 m g (36%)
一 NMR (40 OMH z, CDC ) δ ： 1. 41 (b r , 2 H) ， 2. 1 2-2. 35 (m, 8H) , 3. 73 (s, 12 H) , 3. 89 (s， 6H) ， 6. 69 (s, 2H) , 7. 18 (s， 4 H) m/z (E I) : 785 [M+]
製造例 22
4—メチル一2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） チアゾール一5—カル ボン酸ェチルの合成：
Figure imgf000030_0001
3， 4， 5—トリメトキシフエエルベンゾチオアミ ド （3. 0 g) と 2—クロ口 ァセト酢酸ェチル （2. 17 g) をエタノール （25mL) に加え 80。Cにて 7 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減 圧濃縮後、 残渣をへキサン一酢酸ェチルで再結晶し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 94 g g (83%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ 1. 50 (t， 3H, J = 7. 0 ) , 3. 96 (s, 3H) , 4. 03 (s, 6 H) , 4. 55 (q, 2H, J = 7. 1) ， 7. 54 (s， 2H) ， 8. 22 (s, 1 H) 製造例 23
5—ヒ ドロキシメチノレ一 4ーメチルー 2— （3， 4， 5—トリメトキシフエニル ) チアゾールの合成：
Figure imgf000030_0002
4ーメチルー 2 _ (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） チアゾールー 5—力 ルボン酸ェチル （1. 0 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 909 m g (理論量） 一 NMR (400MHz, C D C 13) δ : 1. 62 (b r， 1 H) ，
5 (s， 3H) ， 3. 89 (s, 3H) , 3. 94 (s， 6 H) , 4. 8 2H) , 7. 13 ( s , 2H)
製造例 24
5—クロロメチノレー 4ーメチルー 2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二 ァゾールの合成：
Figure imgf000031_0001
5—ヒ ドロキシメチル一 4ーメチルー 2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二 ル） チアゾール （l O Omg) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 104 m g (理論量）
一 NMR (40 OMHz, C D C 13) δ ： 2. 79 ( s , 3 H) ， 3. 96 (s, 3H) , 4. 03 (s, 6H) , 4. 73 ( s , 2H) ， 7. 62 (s, 2H)
実施例 10
N， N; 一ビス [[4ーメチルー 2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） チ ァゾールー 5—ィル]メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000031_0002
5—クロロメチルー 4ーメチルー 2— （3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） チアゾール （104mg) とピペラジン （13mg) とを実施例 1と同様に反応 させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 60 m g (58%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ : 2. 41 (s, 6 H) , 2. 58 (b r， 8H) ， 3. 66 (s, 4H) ， 3. 88 (s, 6 H) , 3. 9 12H) , 7. 13 (s, 4H)
m/z (E I) : 71 3 [M+]
実施例 1 1
N, N' —ビス [[4一メチル一2— （3, 4， 5—トリメ トキシフエ二 ァゾールー 5—ィル]メチル] ホモピペラジン · 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000032_0001
5—クロロメチノレー 4—メチルー 2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） チアゾール (169mg) とホモピぺラジン (25mg) とを実施例 1と同様に 反応させ、 遊離塩基を得た。 続いて目的物をクロ口ホルム一メタノールに溶解し マレイン酸を加え、 減圧濃縮後メタノ一ルーエーテルで再結晶し、 標記化合物を 2マレイン酸塩として得た。
収量： 57 m g (25%)
¾-NMR (40 OMH z, 遊離塩基として測定、 CDC 13) δ ： 1. 80— 1. 86 (m, 2H) ， 2. 41 (s， 6H) ， 2. 76-2. 81 (m， 8H ) ， 3. 78 (s， 4H) , 3, 88 (s, 6H) ， 3. 93 (s， 12 H) , 7. 13 ( s， 4H)
m/z (E I) : 727 [M+]
製造例 25
4—ヒ ドロキシー 2—ォキソ一 4一 (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） 一 3 一ブテノン酸ェチルの合成：
Figure imgf000033_0001
3' , ' , 5' ートリメ トキシァセトフエノン （12. 0 g) を THF (5 OmL) に溶解し 0°Cにてカリウム t e r t—ブトキシド （8. 16 g) を加え た。 次にシユウ酸ジェチル （11. 4 g) の THF溶液 (2 OmL) を滴下し、 1時間撹拌した。 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え酉乍酸ェチルで抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥し減圧濃縮後、 粗結晶をク口口 ホルム一エーテル一へキサンより再結晶し、 標記化合物を得た。
収量： 13. 56 g (78%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 42 ( t , 3 H, J = 7. 1 Hz) , 1. 55 (b r, 1H) , 3. 94 (s， 6 H) , 3. 95 (s , 3H ) ， 4. 41 (q， 2H， J = 7. 1 H z) , 7. 02 ( s , 1 H) , 7. 24
(s, 2H)
製造例 26
1ーメチルー 5一 (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ノレ） ピラゾーノレ一 3—力ノレ ボン酸ェチルの合成：
Figure imgf000033_0002
4—ヒドロキシー 2—ォキソ一 4一 （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） 一 3—プテノン酸ェチル （3. 0 g) をエタノール （3 OmL) に溶解しメチノレヒ ドラジン （468mg) を加えて 80°Cにて 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮 後酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。 収量： 81 7 m g (26%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) 5 ： 1. 41 (t, 3H, J = 7. 2 Hz) , 3. 89 (s， 6H) ， 3. 91 (s, 3 H) , 3. 96 (s, 3H) , 4. 43 (q, 2H, J = 7. 2Hz) ， 6. 59 (s， 2 H) , 6. 83 ( s , 1 H)
製造例 27
1—メチルー 3— （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピラゾールー 5—力ノレ ボン酸ェチルの合成：
Figure imgf000034_0001
製造例 26の混合物中より、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) にて標記化合物を単離した。
収量： 1. 73 g (56%)
H— NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 1. 41 ( t , 3H， J = 7. 2 Hz) , 3. 87 (s， 3H) ， 3. 93 ( s , 6 H) , 4. 22 ( s , 3 H) , 4. 38 (q, 2H, J = 7. 2Hz) , 7. 02 (s, 2H) , 7. 07 (s， 1H)
製造例 28
3—ヒ ドロキシメチル一 1ーメチルー 5 _ (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル ) ピラゾールの合成：
Figure imgf000034_0002
1一メチル一5— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル) ピラゾールー 3—力 ルボン酸ェチル （980mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を出た。 収量： 635 m g (75%)
一 NMR (400MHz, CDC ) δ : 3. 85 (s, 3H) ， 3. 87 (s， 3H) , 3. 89 (s, 6H) , 4. 63 (s， 2H) , 6. 33 (s, 1 H) ， 6. 94 ( s , 2 H)
製造例 29
3—クロロメチノレー 1ーメチルー 5— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル) ピ ラゾーノレの合成：
Figure imgf000035_0001
3—ヒ ドロキシメチルー 1ーメチルー 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二 ル） ピラゾール (635mg) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 624 m g (93%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 86 (s， 3 H) ， 3. 88 (s, 6H) ， 3. 90 ( s , 3 H) ， 4. 62 (s , 2 H) , 6. 34 ( s， 1 H) , 6. 59 ( s， 2H)
実施例 12
N, N' —ビス [[1ーメチルー 5— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピ ラゾールー 3—ィル]メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000035_0002
3—クロロメチルー 1ーメチルー 5— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピラゾール (1 19mg) とピペラジン （17mg) とを実施例 1と同様に反応 させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 16 m g (1 3%) 一 NMR (400MHz, CDC ) δ ： 2. 64 (b r , 8 H) , 4 (s， 4H) , 3. 88 (s, 18 H) , 3. 89 (s, 6H) ， 6.
s， 2H) , 6. 58 (s , 4H)
m/z (E I) : 606 [M+]
実施例 13
N， N' —ビス [[1ーメチルー 5— （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二 ラゾールー 3—ィル]メチル] ホモピペラジンの合成：
Figure imgf000036_0001
3—クロロメチルー 1ーメチルー 5— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピラゾール (119mg) とホモピぺラジン （20mg) とを実施例 1と同様に 反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 73 m g (59%)
一 NMR (40 OMH z , CDC ") δ ： 1. 92— 1. 98 (m, 2 H)
2. 90-2. 95 (m, 8 H) , 3. 76 ( s , 4H) ， 3. 85 (s, 6H
) ， 3. 89 (s, 12H) ， 3. 90 (s, 6 H) , 6. 31 (s, 2 H) ,
6. 60 ( s , 4H)
m/z (E I) : 620 [Mつ
製造例 30
5—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 3— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル ) ピラゾールの合成：
Figure imgf000036_0002
1—メチルー 3— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピラゾーノレ一 5—力 ルボン酸ェチル （1. 97 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 1 · 73 g (理論量）
— NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 77 ( s , 3 H) , 3. 80 ( s， 6H) , 3. 82 ( s， 3 H) , 4. 62 ( s， 2 H) , 6. 29 ( s , 1H) ， 6. 51 (s, 2H)
製造例 31
5—クロロメチノレー 1ーメチルー 3— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピ ラゾールの合成：
Figure imgf000037_0001
5—ヒ ドロキシメチルー 1一メチル一 3— （3, 4， 5—トリメ トキシフエ二 ル） ピラゾール （1. 73 g) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 1. 70 g (92%)
'H-NMR (400MHz, C D C 13) δ : 3. 83 (s， 3 H) , 3. 88 (s, 6H) , 3. 91 (s, 3H) ， 4. 58 (s, 2 H) , 6. 49 (s, 1H) ， 6. 95 (s, 2H)
実施例 14
N， 一ビス [[1ーメチルー 3— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ピ ラゾールー 5—ィル]メチル] ピペラジンの合成：
Figure imgf000037_0002
5—クロロメチルー 1ーメチルー 3— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピラゾーノレ （119mg) とピペラジン （17mg) とを実施例 1と同様に反応 させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。 収量： 56 m g (46%)
— NMR (400MHz, CDC ) δ : 2. 48 (b r, 8 H) , 3. 5 2 (s， 4H) ， 3. 86 (s, 6 H) , 3. 92 (s， 18 H) , 6. 39 ( s， 2H) , 6. 99 (s， 4H)
mZz (E I) : 606 [M+]
実施例 15
N， N' —ビス [[1ーメチルー 3— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピ ラゾールー 5—ィル]メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000038_0001
5—クロロメチルー 1ーメチルー 3— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピラゾール （119mg) とホモピぺラジン （20mg) とを実施例 1と同様 反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 135 m g (理論量）
一 NMR (40 OMH z, C D C 13) δ ： 1. 70— 1. 78 (m, 2 H)
2. 57-2. 66 (m, 8 H) 3. 54 ( s， 4H) 3. 79 ( s , 6 H ) ， 3. 85 (s, 12H) , 3 87 (s , 6H) , 6 30 (s， 2H) , 6. 94 ( s , 4H)
m/z (E I) : 620 [M+]
製造例 32
1—ベンジルー 5— （3， 4， 5 トリメ トキシフエニル） ピラゾールー 3一力 ルボン酸ェチルの合成：
Figure imgf000038_0002
4ーヒ ドロキシー 2—ォキソ一 4一 （3, 4 5—トリメ トキシフエニル） 一 3—プテノン酸ェチル （3. 12 g) とベンジルヒ ドラジン塩酸塩 （1. 59 g ) とを製造例 26と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 3 · 71 g (93 %)
XH-NMR (400MHz, C D C 13) δ 1. 33 (t, 3H J = 7. 1 Hz) , 3. 55 (s 6H) , 3. 76 (s 3H) ， 4. 35 (q 2H, J = 7. 1Hz) , 5. 36 (s 2H) , 6. 33 (s, 2H) , 6. 80 ( s 1H) ， 6. 97 (d, 2H, J = 6. 8Hz) ， 7. 13-7. 23 (m 3H)
製造例 33
1一べンジルー 3—ヒ ドロキシメチルー 5— （3 4, 5—トリメ トキシフエ二 ル） ピラゾールの合成：
Figure imgf000039_0001
1一ペンジノレー 5— （3, 4 5—トリメ トキシフエ二ノレ） ピラゾーノレ一 3— カルボン酸ェチル （3. 35 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 3. 29 g (理論量）
'H— NMR (40 OMH z, C D C 13) δ 3. 65 ( s , 6 H) 3. 85 ( s , 3H) , 4. 73 (s, 2H) , 5. 32 (s 2H) , 6. 35 (s, 1H) , 6. 44 (s 2H) , 7. 07 (d, 2 H, J = 6. 8Hz) ， 7. 21-7. 31 (m, 3H)
製造例 34
1一べンジルー 3—クロロメチル一 5— (3, 4 5—トリメ トキシフエ二ノレ) ピラゾ一ルの合成：
Figure imgf000040_0001
1一べンジルー 3—ヒ ドロキシメチル一 5— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ ニル） ピラゾール (2. 93 g) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た, 収量： 2. 57 g (83%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ 3. 65 ( s , 6 H) , 3. 86 (s, 3H) ， 4. 67 (s, 2H) ， 5. 32 (s， 2 H) , 6. 41 (s， 1H) ， 6. 44 (s， 2H) , 7. 07 (d, 2H, J = 6. 8Hz) , 7. 22- 7. 33 (m， 3 H)
実施例 16
N, N 一ビス [[1一べンジノレ一 5— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピラゾールー 3—ィル]メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000040_0002
1一べンジノレ一 3—クロロメチノレー 5一 (3, 4， 5—トリメ トキシフエニグレ ) ピラゾール （559mg) とピペラジン （59mg) とを実施例 1と同様に反 応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 186 m g (36%)
一 NMR (400MHz， C D C 13) δ ： 2. 69 (s, 8H) ， 3. 65 (s, 12 H) , 3. 68 (s， 4H) ， 3. 85 (s， 6H) ， 5. 33 (s: 4H) , 6. 33 (s， 2H) ， 6. 44 (s, 4 H) , 7. 02-7. 06 ( m， 4H) ， 7. 20-7. 30 (m， 6 H)
m/z (E I) : 758 [M+] 実施例 17
N, N' —ビス [[1一べンジルー 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル) ピラゾールー 3—ィル]メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000041_0001
1一べンジルー 3—クロロメチノレー 5— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル ) ピラゾール （559mg) とホモピぺラジン （68mg) とを実施例 1と同様 に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 222mg (42%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 95— 2. 25 (m, 2 H) 2. 96-2. 98 (m, 8 H) , 3. 65 (s, 12 Η) , 3. 85 (s， 1 OH) , 5. 34 (s, 4H) , 6. 42 (s, 2 H) , 6. 45 (s, 4H) : 7. 05 (d, 4H, J = 7. 1Hz) , 7. 20-7. 31 (m， 6 H) m/z (E I) : 772 [M+]
製造例 35
5— （3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピラゾールー 3—カルボン酸ェチル の合成：
Figure imgf000041_0002
4ーヒ ドロキシー 2—ォキソ一 4一 (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） 一 3—ブテノン酸ェチル （5. 0 g) とヒドラジン一水和物 （0. 8mL) とを製 造例 26と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 3. 32 g (67%)
Ή一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 22 (t， 3H， J = 7. 1 Hz) , 3. 83 (s, 6H) , 3. 86 (s, 3 H) , 4. 20 (q, 2H J = 7. lHz) ， 6. 93 (s, 1H) , 6. 97 (s, 2 H)
製造例 36
1—メ トキシメチルー 5— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルの合成：
Figure imgf000042_0001
5— (3 4 5—トリメ トキシフエニル） ピラゾール一 3—力ルボン酸ェチ ル （1. 70 g) をジクロロメタン （50mL) に溶解し 0 °Cにてジイソプロピ ルェチルァミン (933mg) を加え次にク口ロメチルメチルェ一テル (581 mg) を加えて室温アルゴン雰囲気下にて 30分間撹拌した。 反応液を水、 飽和食 塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記化合物を得た。
収量： 820 m g (42%)
】H_NMR (400MHz, C D C 13) δ 1. 42 (t, 3 H J = 7. 2 Hz) , 3. 40 (s 3H) , 3. 88 (s, 3H) ， 3. 94 (s, 6 H) 4. 40 (q, 2H, J = 7. 2Hz) , 5. 85 (s 2H) , 7. 06 ( s 2H) 7. 17 ( s 1 H)
製造例 37
3—ヒドロキメチルー 1ーメ トキシメチルー 5— （3 4, 5—トリメ トキシフ ェ二ノレ） ピラゾーノレの合成：
Figure imgf000042_0002
1—メ トキシメチルー 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピラゾール 一 3—力ルボン酸ェチル （820mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物 を得た。
収量： 449 m g (62%)
Ή一 NMR (40 OMH z, C D C 13) δ ： 2. 74 (b r , 1H) , 3. 3
7 (s, 3H) , 3. 86 (s, 3 H) , 3. 92 (s， 6Η) , 4. 74 (d,
2H, J = 5. 9Hz) ， 5. 51 (s, 2Η) , 6. 55 (s, 1Η) ， 7.
01 ( s , 2H)
製造例 38
3—クロロメチノレー 1ーメ トキシメチル- 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ ニル） ピラゾーノレの合成：
Figure imgf000043_0001
3—ヒ ドロキメチルー 1ーメ トキシメチルー 5— (3, 4， 5—トリメ トキシ フヱニル） ピラゾール （ 449 m g ) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を 得た。
収量： 152 m g (32%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 34 (s， 3 H) ， 3. 84 (s, 3H) , 3. 90 (s， 6H) ， 4. 69 (s, 2 H) , 5. 52 (s， 2H) ， 6. 61 (s, 1H) , 6. 98 (s, 2 H)
製造例 39
N, N, 一ビス [[1ーメ トキシメチルー 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ ニル） ピラゾールー 3—ィル]メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000043_0002
3—クロロメチノレー 1ーメ トキシメチノレ-- 5― (3， 4, 5—トリメ トキシフ ェ -ル） ピラゾール （l O lmg) とピペラジン （13mg) とを実施例 1と同 様に反応させ、 標記化合物を得た。
収量： 7 lmg (69%)
— NMR (40 OMH z, C D C 13) δ ： 2. 50 (b r , 8 H) , 3. 3 5 (s， 6H) ， 3. 62 (s， 4H) ， 3. 86 (s, 6 H) , 3. 93 (s, 12H)' , 5. 57 (s, 4H) ， 6. 48 (s, 2 H) , 7. 02 (s, 4H
)
実施例 18
N, N' —ビス [[5— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピラゾールー 3 一ィル]メチル] ピぺラジン · 2塩酸塩の合成：
Figure imgf000044_0001
Ν， Ν' —ビス [[1ーメ トキシメチルー 5— （3, 4, 5—トリメ トキシフ ェニル) ピラゾールー 3—ィル]メチル] ピぺラジン (71 m g) をクロ口ホル ム （3mL) に溶解し、 室温にて 4 M—塩酸の酢酸ェチル溶液 (0. 7mL) を 加え 3時間撹拌した。 減圧濃縮後、 十分乾燥し、 メタノール一ジイソプロピルェ 一テルより再結晶し標記化合物を得た。
収量： 54 m g (79%)
¾-NMR (400MHz, DMSO- d6) δ ： 3. 15 (b r， 8 H) ， 3. 69 (s， 6H) , 3. 83 (s, 12 H) , 4. 20 (s， 4 H) , 6. 81 (s， 2H) , 7. 05 (s , 4H)
製造例 40 .
N， N' —ビス [[1ーメ トキシメチル一 5— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ ニル) ピラゾール一 3一^ fル]メチル] ホモピペラジンの合成： MOM
MeO OMe
3—クロロメチノレー 1ーメ トキシメチルー 5― (3, 4, 5—トリメ トキシフ ェニノレ） ピラゾール (95mg) とホモピぺラジン （14mg) とを実施例 1と 同様に反応させ、 標記化合物を得た。
収量： 75 m g (77%)
— NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 79-1. 81 (m, 2 H) ' 2. 67-2. 75 (m, 8 H) , 3. 36 (s， 6H) ， 3. 86 (s， 4H ) , 3. 86 (s， 6H) , 3. 92 (s， 12 H) , 5. 60 (s, 4H) ， 6. 45 ( s , 2H) ， 7. 02 ( s , 4 H)
実施例 1 9
N, N' —ビス [ [5— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピラゾール一3 一ィル] メチル] ホモピペラジン ' 2塩酸塩の合成：
Figure imgf000045_0001
Ν, —ビス [ [1ーメ トキシメチルー 5一 (3， 4， 5—トリメ トキシフ ェニル) ピラゾールー 3—ィル] メチル] ホモピぺラジン (75mg) を実施例 18と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 60 m g (73%)
JH-NMR (40 OMH z, CDC ) 5 : 2. 19 (b r， 2H) ， 3. 4 2 (b r , 4H) ， 3. 69 (s， 6 H) ， 3. 81 (b r, 4H) , 3. 83 (s, 12H) , 4. 31 (s， 4H) ， 6. 89 (s， 2 H) , 7. 06 (s , 4H)
製造例 41 1一 ( 3—ピリジルメチル) - 5 - (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル) ビラ ゾールー 3一力ルボン酸ェチルの合成：
Figure imgf000046_0001
5 - （3， 4, 5- トリメ トキシフエニル) ピラゾール— 3—カルボン酸ェ チル （820mg) を DMF (4mL) に溶解し炭酸カリウム （325mg) 、 3—クロロメチルピリジン ·塩酸塩 （193mg) を加えて 50°Cにて 3時間撹 拌した。 反応液を減圧濃縮し酢酸ェチルで希釈し水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2→0 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。 収量： 354 m g (91%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 27 (t， 3 H， J = 7. 1 Hz) , 3. 79 (s， 3H) , 3. 84 ( s , 6 H) , 4. 24 (q, 2H, J = 7. 1Hz) , 5. 72 (s， 2H) , 6. 98 (s， 2 H) , 7. 06 ( s， 1H) , 7. 13 (d d, 1H, J = 7. 8Hz, 4. 8Hz) , 7. 53 (d, 1H， J = 7. 9Hz) ， 8. 42 (d, 1 H, J = 3. 4Hz) , 8. 54 ( s， 1 H)
製造例 42
3—ヒ ドロキシメチル一 1一 (3—ピリジルメチル） - 5 - (3， 4, 5—トリ メ トキシフエエル） ピラゾールの合成：
Figure imgf000046_0002
( 3—ピリジルメチル) 一 5— （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピ ルー 3—力ルボン酸ェチル （ 344 m g ) を製造例 3と同様に処理し、 標 記化合物を得た。 ' 収量： 295 m g (96%)
— NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 64 (b r , 1 H) ， 3. 8 7 (s , 3H) , 3. 91 (s , 6H) ， 4. 63 (s， 2H) ， 5. 45 ( s , 2H) , 6. 48 (s, 1H) ， 7. 00 (s, 2H) . 7. 24 (d d, 1H， 1 = 7. 9Hz， 4. 9Hz) , 7. 56 (d， 1 H, J = 7. 8Hz) ， 8. 49 (b r , 2H)
製造例 43
3 _クロロメチル一 1 _ ( 3—ピリジルメチル） 一 5— （3， 4, 5—トリメ ト キシフエ二ノレ） ピラゾーノレの合成：
Figure imgf000047_0001
3—ヒドロキシメチルー 1一 （3—ピリジルメチル） 一 5— （3, 4， 5—ト リメ トキシフエ二ル） ピラゾール (29 Omg) を製造例 4と同様に処理し、 標 記化合物を得た。
収量： 230 m g (75%)
— NMR (400MHz, CDC ") 6 ： 3. 87 (s， 3 H) ， 3. 92 (s， 6H) , 4. 52 (s， 2H) , 5. 49 (s, 2H) ， 6. 60 (s, 1H) ， 7. 01 (s， 2H) , 7. 27 (d d , 1H， J = 8. 2Hz, 4. 4H z) , 7. 54 (d, 1H， J = 7. 9Hz) , 8. 56 (d, 1 H, J = 2. 9Hz) ， 8. 57 (s , 1 H)
実施例 20
N， N' —ビス [ [1一 （3—ピリジルメチル） 一 5— （3, 4， 5—トリメ ト キシフエニル） ピラゾールー 3一ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000048_0001
3—クロロメチルー 1― ( 3—ピリジルメチル） 一 5— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピラゾール （l l Omg) とピペラジン （1 2mg) とを実施 例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 4 7 m g (44%)
'H-NMR (40 OMH z , CDC ) 5 : 2. 2 8 (b r , 8 H) , 3. 3 6 ( s， 4H) ， 3. 8 7 ( s， 6H) ， 3. 9 3 (s , 1 2 H) , 5. 48 ( s， 4H) ， 6. 4 3 ( s， 2H) , 7. 0 2 ( s , 4 H) , 7. 2 3 (d d, 2H, J = 7. 8H z, 4. 8H z) , 7. 50 (d, 2H， J = 7. 9H z) 8. 5 1 (b r , 4H)
m/z (E I ) : 7 6 0 [M+]
実施例 2 1
N, N' —ビス [ [1一 （3—ピリジルメチル） 一 5— （3, 4， 5—トリメ ト キシフエニル） ピラゾール一 3—ィル] メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000048_0002
3—クロロメチノレー 1一 ( 3—ピリジルメチル) 一 5— （3， 4， 5—トリメ トキシフエニル) ピラゾール （l l Omg) とホモピぺラジン (1 3mg) とを 実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 5 8 m g (5 6 %)
一 NMR (4 0 0MH z, C D C 13) δ ： 1. 6 7 - 1. 7 2 (m, 2 H) 2. 4 9- 2. 6 0 (m, 8 H) , 3. 4 7 ( s， 4H) , 3. 8 6 (s， 6H ) ， 3. 92 (s， 12 H) , 5. 53 (s, 4 H) , 6. 41 (s, 2H) ,
7. 02 (s, 4H) ， 7. 24 (d d, 2H, J = 7. 9Hz， 4. 9Hz)
7. 50 (d, 2H, J = 7. 9Hz) , 8. 51-8. 52 (m, 4 H) m/z (E I) : 774 [M+]
製造例 44
5 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） イソキサゾール一 3 _カルボン酸ェ チルの合成：
Figure imgf000049_0001
3' ， 4' , 5' —トリメ トキシァセトフエノン （98%， 10. 89 g) を アルゴン雰囲気下一 78 °Cにて懸濁し、 1. 59M—n—ブチルリチウムのへキ サン溶液 （31. 9mL) をゆっくりと滴下した。 10分後均一となり、 シユウ 酸ジェチル （8. 16 g) を滴下し、 同温にて 1時間撹拌した。 飽和塩ィ匕アンモ ニゥム水溶液 （5mL) を加え室温に戻し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮後黄色油状物を得た。 黄 色油状物をエタノール （ 100 in L) に溶解し、 ヒドロキシァミン塩酸塩 ( 3. 52 g) の水溶液 (1 OmL) を加え 1時間還流した。 反応液を減圧濃縮後酢酸 ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧濃縮後、 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 7. 25 g (46%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 45 (t, 3H， J = 7. 1 Hz) , 3. 90 (s， 3H) ， 3. 94 (s， 6 H) , 4. 48 (q, 2H, J = 7. 1Hz) , 6. 86 (s, 1H) ， 7. 02 (s， 2 H)
製造例 45 3—ヒドロキシメチル一 5— （3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） イソキサゾ ールの合成：
Figure imgf000050_0001
5— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） イソキサゾール一 3—力ルボン酸 ェチル （3. 0 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 7 2 g (6 7%)
iH— NMR (4 0 0MH z , C D C 13) δ ： 1. 5 6 ( s， 1 H) , 3. 90 ( s， 3H) ， 3. 9 3 ( s， 6H) ， 4. 8 1 ( s , 2 H) , 6. 5 3 ( s , 1 H) , 7. 0 0 ( s， 2H)
製造例 4 6
3—クロロメチルー 5一 (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ィソキサゾール の合成：
Figure imgf000050_0002
3—ヒドロキシメチルー 5— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） イソキサ ゾール （1. 6 2 g) をピリジン （l OmL) に溶解し塩化リチウム （3 3 6m g) を加えた。 次に氷冷下にてメタンスルホニルクロリ ド （9 08mg) を滴下 し、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し 2 M—塩酸、 水、 飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) で精製し、 標記化合 物を得た。
収量： 7 6 6mg (44%)
】H— NMR (40 0MH z , C D C 13) δ 3. 9 0 (s， 3 H) , 3. 9 3 (s， 6H) , 4. 63 (s, 2H) , 6. 58 (s， 1H) ， 6. 99 (s, 2H)
実施例 22
N, N' —ビス [ [5— （3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） イソキサゾール 一 3—ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000051_0001
3—クロロメチルー 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） イソキサゾ一 ル （170mg) とピペラジン （26mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標 記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 129 m g (74%)
— NMR (400MHz, CDC ) δ ： 2. 60 (b r, 8 H) , 3. 6 5 (s， 4H) , 3. 89 (s， 6 H) , 3. 92 (s, 12 H) , 6. 50 ( s , 2H) ， 7. 04 ( s， 4H)
m/z (E I) : 580 [M+]
実施例 23
N, N' —ビス [ [5 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ィソキサゾーノレ 一 3一ィル] メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000051_0002
3—クロロメチル一 5— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） イソキサゾ一 ル （1 70mg) とホモピぺラジン （30mg) とを実施例 1と同様に反応させ 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 182mg (理論量） 一 NMR (400MHz, CDC ) δ : 1. 83— 1. 86 (m， 2H) , 2. 79-2. 84 (m, 8 H) , 3. 78 (s， 4H) ， 3. 89 (s, 6H ) , 3. 92 (s， 12 H) , 6. 51 (s, 2H) , 6. 99 (s， 4 H) m/z (E I) : 594 [Mつ
製造例 47
O- t e r tーブチルジメチルシリル一 Lーセリンメチルエステルの合成：
Figure imgf000052_0001
Lーセリンメチルエステル塩酸塩 （7. 09 g) をジクロロメタン （100m L) に懸濁し 4ージメチルァミノピリジン （700mg) 、 トリェチルァミン （ 9. 69 g) を加え、 0°Cにて t e r t—ブチルジメチルクロロシラン （7. 0 1 g) を少量ずつ加え室温にて撹拌した。 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥して減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム：メタノール =20 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 10. 15 g (96%)
— NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 0. 05 (s, 6 H) , 0. 87 (s， 9H) , 1. 75 (b r， 2 H) ， 3. 52 (t, 1 H, J = 4. 0Hz ) ， 3. 73 (s , 3H) ， 3. 81 (d d， 1H， J = 9. 8Hz, 3. 8H z) , 3. 92 (d d, 1H， J = 9. 5Hz, 4. 4Hz)
製造例 48
O— t e r t—ブチルジメチルシリル一 N_ (3， 4， 5—トリメ トキシベンゾ ィル) - Lーセリンメチルエステルの合成：
Figure imgf000052_0002
3, 4, 5—トリメトキシ安息香酸 （8. 36 g) をジクロロメタン （150 mL) に溶解し、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン （800mg) 、 O— t e r t一プチルジメチルシリルー Lーセリンメチルエステル (10. 15 g ) を加え 0 Cにて水溶性カルポジイミド塩酸塩 (7. 77 g) を少量ずつ加えて 3時間撹 拌した。 反応液を水、 飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =10 0 ： 1→50 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 15. 91 g (95%)
製造例 49
N— (3, 4, 5—トリメ トキシベンゾィル） 一 Lーセリンメチノレエステルの合 成：
Figure imgf000053_0001
O— t e r t—ブチノレジメチノレシリノレー N— （3, 4, 5—トリメ トキシベン ゾィル） 一 Lーセリンメチルエステル (15. 91 g) を THF (7 OmL) に 溶解し 0。Cにて 1. 0M—フッ化テトラプチルアンモニゥムの THF溶液 （55. 82 m L) を加え室温にて 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し酢酸ェチルで希 釈し水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮後、 粗結晶を メタノ一ルーエーテル一へキサンより再結晶し、 標記化合物を得た。
収量： 4. 1 5 g (36%)
一 NMR (40 OMH z, C D C 13) δ ： 2. 67 (b r， 1 H) ， 3. 8 3 ( s , 3H) , 3. 89 ( s , 3H) , 3. 91 (s, 6H) ， ， 4. 06— 4. 08 (m， 1H) , 4. 84— 4. 88 (m, 2H) ， 7. 05 (s, 2H ) ， 7. 26 (s， 1 H)
製造例 50
2 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） 一 4, 5—ジヒドロォキサゾールー 4一力ルボン酸メチルの合成：
Figure imgf000054_0001
アルゴン雰囲気下、 （メ トキシカルボニルスルファモイル） トリェチルアンモ 二ゥムヒドロキシド （2. 04 g) を THF (5mL) に溶解し、 N— (3, 4， 5—トリメ トキシベンゾィル） 一 Lーセリンメチルエステル (2. 24 g) の T HF懸濁液 （55mL) を滴下し、 70°Cにて 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃 縮し酢酸ェチルで希釈し水、 飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 38 g (65 %)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 88 ( s , 3 H) ， 3. 89 ( s , 3H) , 3. 90 (s， 6H) , 4. 60 ( t , 1 H, J = 9. 6Hz) ， 4. 70 (t, 1 H, J = 8. 2Hz) , 4. 96 (d d, 1 H, J = 10. 4 Hz, 8. 1Hz) , 7. 24 (s, 2 H)
製造例 51
2— （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ォキサゾールー 4—カルボン酸メチ ルの合成：
Figure imgf000054_0002
2一 (3， 4， 5—トリメ トキシフヱニル) 一 4, 5—ジヒ ドロォキサゾール 一 4一力ルボン酸メチル （1. 38 g) をジクロロメタン （10mL) に溶解し 0°Cにて 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン （783mg) を加えた。 次にブロモトリクロロメタン （1. 02 g) のジクロロメタン （20 mL) 溶液を滴下し、 5時間撹拌した。 クロ口ホルムで希釈し飽和塩化アンモニ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣 をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー (クロロホノレム：メタノール =50 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 879 m g (64%)
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 91 (s, 3 H) ， 3. 94 ( s , 6H) ， 3. 96 (s， 3H) , 7. 35 (s， 2H) ， 8. 27 (s, 1H)
製造例 52
4ーヒドロキシメチル一 2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ォキサゾー ルの合成：
Figure imgf000055_0001
2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ノレ) ォキサゾールー 4一力ルボン酸メ チル （879mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 153 m g (19%)
製造例 53
4一クロロメチノレー 2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ノレ) 才キサゾ一ルの 合成：
Figure imgf000055_0002
4ーヒ ドロキシメチルー 2一 (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ォキサゾ —ル （153mg) を製造例 46と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 124 m g (76%) — NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 3. 90 (s, 3 H) , 3.
(s， 6H) , 4. 58 (s， 2H) , 7. 27 (s， 2H) ， 7. 69 1H)
実施例 24
N， N' —ビス [ [2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ォキサゾ、 4—ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000056_0001
4—クロロメチルー 2一 (3, 4, 5—トリメ トキシフヱ二ノレ) ォキサゾール (124mg) とピペラジン （17mg) とを実施例 1と同様に処理し、 標記化 合物を遊離塩基として得た。
収量： 46 m g (40%)
H— NMR (40 ΟΜΗζ, CDC ") δ ： 2. 64 (b r, 8H) ， 3. 8 9 (s, 6H) , 3. 93 (s, 12 H) , 5. 30 (s, 4 H) , 7. 28 ( s， 4H) ， 7. 57 ( s， 2H)
m/z (E I) : 580 [M+]
実施例 25
N， N' —ビス [ [2 - (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ォキサゾールー 4一ィル] メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000056_0002
4—クロロメチルー 2― (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） 才キサゾール (l l lmg) とホモピぺラジン (18mg) とを実施例 1と同様に処理し、 標 記化合物を遊離塩基として得た。 2003/013047
収量： 60 m g (56%)
一 NMR (400MHz, CDC ") δ ： 1. 83— 1. 89 (m， 2H) ， 2. 80-2. 85 (m, 8 H) , 3. 68 (s, 4 H) , 3. 89 (s, 6H ) , 3. 93 (s， 12H) ， 7. 28 (s， 4H) ， 7. 57 (s, 2 H) m/z (E I) : 594 [M+]
製造例 54
Figure imgf000057_0001
4—ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩 (5. 03 g) をジクロロメタン （ 9 OmL) と DMF (2 OmL) の混合溶媒に溶解し、 0°Cにてトリェチルアミ ン （8. 25 g) を加えた。 次に t e r t—プチルジメチルクロロシラン (6. 14 g) を加え室温にて撹拌した。 反応終了後、 減圧濃縮し酢酸ェチルで希釈し 水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) で精製 し、 標記化合物を得た。
収量： 6. 21 g (79%)
一 NMR (40 OMH z, C D C 13) 5 : 0. 08 (s， 6H) , 0. 91 (s, 9H) ， 4. 73 (s, 2H) ， 6. 94 (s， 1H) ， 7. 59 (s， 1H)
製造例 55
4 - (t e r t—ブチルジメチルシリノレオキシメチル) — 1— (3， 4， 5—ト リメ トキシフエニル） ィミダゾールの合成：
Figure imgf000057_0002
3， 4, 5—トリメ トキシフエニルボロン酸 （1. 56 g) と 4一 ( t e r t ーブチルジメチルシリルォキシメチル） ィミダゾール ( 1. 26 g ) をジクロ口 メタン （10mL) に溶解し、 ピリジン （562mg) を加え、 次にビスァセト キシ銅 (1. 29 g) を加えてアルゴン雰囲気下、 室温にて一晩中撹拌した。 反 応終了後、 反応液を減圧濃縮し酢酸ェチルで希釈し水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール =50 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 406 m g (18%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 0. 14 (s, 6 H) ， 0. 95 (s， 9H) , 3. 87 (s, 3H) ， 3. 90 (s, 6 H) , 4. 76 (s, 2H) ， 6. 57 (s， 2H) , 7. 14 ( s , 1H) , 7. 71 (s， 1 H) 製造例 56
4ーヒ ドロキシメチルー 1一 (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） イミダゾー ルの合成：
Figure imgf000058_0001
4一 （t e r t—ブチノレジメチノレシリノレオキシメチノレ） 一 1一 （3， 4， 5— トリメ トキシフエニル） ィミダゾール （ 406 m g ) を製造例 49と同様に処理 し、 標記化合物を得た。
収量： 1 94 m g ( 69 %) .
!H-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 42 (b r , 1 H) ， 3. 8 7 (s， 3H) ， 3. 90 (s， 6H) , 4. 68 (s, 2 H) , 6. 57 ( s , 2H) ， 7. 21 (b r , 1 H) , 7. 77 (b r, 1 H)
製造例 57
4—クロロメチルー 1一 （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） イミダゾールの 合成：
Figure imgf000059_0001
4—ヒ ドロキシメチルー 1— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） イミダゾ ール （1 9 Omg) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1 74 m g (8 6 %)
!H— NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 3. 8 7 ( s , 3 H) , 3. 90 ( s， 6H) , 4. 6 5 ( s， 2H) ， 6. 5 6 ( s , 2H) ， 7. 2 6 ( s， 1 H) , 7. 7 5 (d, 1 H, J = 1. 3 H z)
実施例 2 6
N， N' —ビス [ [1一 （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） イミダゾール一 4一ィル] メチル] ピペラジンの合成：
Figure imgf000059_0002
4一クロロメチルー 1一 (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ィミダゾーノレ (8 7mg) とピペラジン （1 3mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記ィ匕 合物を遊離塩基として得た。
収量： 2 1 m g (2 5%)
一 NMR (40 0MH z , C D C 13) δ ： 2. 6 8 (b r， 8 H) ， 3. 6 0 ( s， 4H) ， 3. 8 7 ( s , 6H) , 3. 9 0 ( s , 1 2 H) , 6. 5 6 ( s , 4H) , 7. 1 5 ( s， 2H) ， 7. 7 1 ( s , 2 H)
m/z (E I ) : 5 7 8 [M+]
製造例 5 8
5— （3， 4， 5—トリメ トキシフエ-ル） チォフェン一 2—カルボアルデヒ ド の合成：
Figure imgf000060_0001
3, 4, 5—トリメ トキシフエニルボロン酸 （848mg) と 5—クロロチォ フェン _ 2 _カルボアルデヒド (764mg) とをトルエン (2 OmL) と TH F (15mL) の混合溶媒に懸濁し、 2M—炭酸ナトリウム （8mL) を加えた。 この混合物にアルゴン雰囲気下テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム （0) (231mg) を加え、 90°Cにて 5時間撹拌した。 放冷後、 酢酸ェチ ルを加えて有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =5 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 662 m g (60%)
製造例 59
2—ヒドロキシメチル一 5— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） チォフェン の合成：
Figure imgf000060_0002
5— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） チォフェン一 2—カルボアルデヒ ド （662mg) をメタノール （5 OmL) に溶解し、 氷冷下水素化ホウ素ナト リウム （180mg) を徐々に加えた。 混合物を室温にて 1時間撹拌した後、 減 圧濃縮し、 残渣をクロ口ホルムに溶解した。 クロ口ホルム層を水、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→2 ： 1) で精製し、 標記 化合物を得た。 収量： 51 5 m g (77%)
JH-NMR (400MHz, CDC ) δ ： 1. 52 (s, 1 H) ， 3. 87 (s, 3H) , 3. 91 (s, 6H) ， 4. 83 (d, 2H， J = 6. 6Hz) ， 6. 78 (s， 2H) , 6. 97 (d, 1H, J = 3. 3Hz) ， 7. 10 (d, 1H, J = 3. 3Hz)
実施例 27
N, N' —ビス [ [5— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） チォフェン一 2 一ィル] メチル] ピペラジン ' 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000061_0001
2—ヒ ドロキシメチル一 5— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） チォフエ ン （234mg) を製造例 4と同様に処理し、 2—クロロメチルー 5— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） チォフェンを合成した。 このものが不安定であるた め、 単離することなく直ちにピぺラジン （36mg) と実施例 1と同様に反応さ せ、 遊離塩基を得た。 このものをメタノールに溶解し、 マレイン酸を加えること により標記化合物へと変換した。
収量： 191 m g (54%)
^-NMR (400MHz, DMSO— d6， 120°C) 5 : 2. 89 (s， 8 H) , 3. 75 (s， 6H) , 3. 85 (s, 12 H) , 4. 04 (s, 4H) ， 6. 14 (s， 4H) , 6. 73 (s， 4 H) , 7. 03 (d， 2H, J = 3. 7Hz) , 7. 25 (d， 2H, J = 3. 7H z)
m/z (E I) : 610 [M+]
実施例 28
N， N' —ビス [ [5_ (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） チォフェン一 2 —ィル] メチル] ホモピぺラジン 'フマル酸塩の合成：
Figure imgf000062_0001
2—ヒ ドロキシメチルー 5— （3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） チォフエ ン （2 3 Omg) を製造例 4と同様に処理し、 2—クロロメチルー 5— (3， 4: 5—トリメ トキシフエ-ル） チォフェンを合成した。 単離することなくただちに ホモピぺラジン （4 1mg) と実施例 1と同様に反応させ、 遊離塩基を得た。 こ のものをメタノールに溶解し、 フマル酸を加えることにより標記化合物へと変換 した。
収量： 44 m g (1 3%)
¾-NMR (4 0 OMH z , DMS〇一 d6， 1 20 °C) δ ： 1. 7 7 (q, 2 H, J =6. 1 H z) , 2. 7 6 (s , 4 H) , 2. 7 9 ( t , 4H, J = 6. 1 H z) , 3. 72 (s， 6H) , 3. 8 3 ( s , 1 2 H) , 3. 8 5 ( s， 4 H) ， 6. 6 2 ( s， 4H) , 6. 8 2 ( s , 4 H) , 6. 8 9 (d, 2H， J = 3. 7H z) ， 7. 1 9 (d, 2H， J = 3. 7H z)
m/z (E I ) : 6 24 [M+]
製造例 6 0
2 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） 安息香酸ェチルの合成：
Figure imgf000062_0002
3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ルポロン酸 （6 3 9mg) と 2—ブロモ安息 香酸ェチル （4 7 9mg) をトルエン （2 0mL) と THF (1 5mL) の混合 溶媒に懸濁し、 2M—炭酸ナトリウム （6mL) とテトラキス （トリフエニルホ スフイン) パラジウム (0) ( 1 7 5 m g ) を加えた。 混合物をアルゴン雰囲気 下 90°Cにて一夜撹拌し、 酢酸ェチルを加えて有機層を分離した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラ'ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1) で精製し、 標記 化合物を得た。
収量： 655 m g (69%)
— NMR (400MHz, CDC ") δ ： 1. 04 (t， 3H， J = 7. 2 Hz) , 3. 86 (s， 6H) , 3. 89 (s, 3 H) , 4. 12 (q, 2H, 1 = 7. 2Hz) , 6. 54 (s， 2 H) , 7. 40-7. 42 (m， 2 H) , 7. 51 (t, 1H， 1 = 7. 8Hz) ， 7. 77 (d， 1 H， J = 6. 8Hz
)
製造例 6 1
2— (3， 4, 5—トリメ トキシフヱニル） ベンジルアルコールの合成：
Figure imgf000063_0001
2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） 安息香酸ェチル （655mg) を THF (2 OmL) に溶解し、 0°C、 アルゴン雰囲気下にて水素化リチウムアル ミニゥム （80mg) を加え、 そのまま 0°Cにて 1時間撹拌した。 反応液に少量 の水、 続いて硫酸ナトリウムを加えて、 セライトろ過し、 ろ液を減圧濃縮後、 粗 結晶を酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 標記化合物を得た。
収量： 630 m g (理論量）
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 85 ( s , 6 H) ， 3. 90 (s, 3H) , 4. 61 (s， 2H) , 6. 61 (s， 2H) ， 7. 26-7. 39 (m, 3H) , 7. 53 (d, 1H， J = 6. 8Hz)
製造例 62
2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ベンジルクロリ ドの合成：
Figure imgf000064_0001
2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ベンジルアルコール (63 Omg ) をクロ口ホルム （10mL) に溶解し 0°Cにて塩ィ匕チォ-ル （0. 153mL ) を加え、 30分後室温に戻し 4時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水、 飽和 食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をクロ口ホルム一 へキサンで再結晶し標記化合物を得た。
収量： 615 m g (理論量）
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 87 (s, 6H) ， 3. 90 (s, 3H) , 4. 53 (s， 2H) ， 6. 66 (s, 2 H) , 7. 29-7. 32 (m, 1H) , 7. 34— 7. 39 (m, 2 H) , 7. 50-7. 52 (m 1H)
実施例 29
N, N' —ビス [2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル) ベンジル] ピペラ ジン · 2塩酸塩の合成：
Figure imgf000064_0002
2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ベンジルクロリ ド （298mg) とピペラジン （43mg) を DMF (5mL) に溶解し、 炭酸カリウム （138 mg) を加えた。 混合物を 80°Cで 4時間撹拌し、 減圧濃縮した。 残渣に水を加 えクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで 乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム：メタノール =4 0 ： 1) で精製し、 標記ィヒ合物の遊離塩基を得た。 このもの を酢酸ェチルに溶解後、 4 M—塩化水素の酢酸ェチル溶液を加えて 2塩酸塩とし た。
収量： 2 3 8 m g (74%)
一 NMR (40 OMH z , DMS O- d6, 1 2 0 °C) δ 2. 9 5 (b r , 8H) ， 3. 7 7 ( s , 6H) , 3. 8 0 (s , 1 2 H) , 3. 9 9 ( s， 4H ) , 6. 5 9 ( s , 4H) , 7. 2 8 - 7. 3 0 (m， 2H) , 7. 3 7- 7. 4 2 (m, 4H) , 7. 8 0 (d， 2H， J = 6. 3H z)
m/z (E I ) : 5 9 8 [M+]
実施例 3 0
N, N' —ビス [2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ベンジル] ホモピ ペラジン ' 2塩酸塩の合成：
Figure imgf000065_0001
2— （3, 4， 5—トリメ トキシフエエル） ベンジルクロリ ド （3 0 7mg) とホモピぺラジン （5 3mg) を実施例 1と同様に反応させ、 標記ィ匕合物の遊離 塩基を得た。 このものを実施例 2 9と同様に 2塩酸塩に変換した。
収量： 1 8 1 m g (5 1 %)
^-NMR (40 0MH z , DMS O- d6, 1 2 0。C) 6 : 2. 20 (b r , 2H) , 3. 1 1 (b r， 4H) , 3. 3 9 (b r , 4H) , 3. 7 7 ( s， 6 H) ， 3. 8 1 ( s , 1 2 H) , 4. 2 0 (s , 4 H) , 6. 5 8 (s , 4 H) , 7. 2 9- 7. 3 1 (m, 2 H) , 7. 3 9- 7. 44 (m, 4H) , 7. 9 9 (d, 2H, J - 7. 8H z)
m/z (E I ) : 6 1 2 [Mつ
製造例 6 3 3— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） 安息香酸ェチルの合成：
Figure imgf000066_0001
3， 4, 5—トリメ トキシフエニルボロン酸 （3. 7 g) と 3—プロモ安息香 酸ェチル （4. 02 g) を製造例 60と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 5. 09 g (92%)
'H-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 42 ( t , 3H， J = 7. 1 Hz) , 3. 90 (s， 3H) ， 3. 94 (s, 6H) ， 4. 41 (q, 2H, J = 7. lHz) ， 6. 79 (s， 2H) ， 7. 50 (t， 1 H, 1 = 7. 8H z) ， 7. 73 (d t, 1H, J = 7. 1Hz, 1. 5Hz) ， 8. 01 (d t 1H， J = 7. 8Hz， 1. 4Hz) , 8. 23 (t, 1 H, J = 1. 8Hz) 製造例 64
3― (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル) ベンジルアルコールの合成：
Figure imgf000066_0002
3— （3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） 安息香酸ェチル （5. 09 g) を 製造例 61と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 4. 25 g (97%)
— NMR (40 OMH z, C D C 13) δ ： 1 87 (t， 1Η， J = 6. 0 Hz) ， 3. 89 (s, 3H) ， 3. 92 (s, 6Η) ， 4. 76 (d, 1H， J = 5. 6Hz) , 6. 77 (s， 2 Η) , 7. 34 (d， 1 H, J = 7. 4H ζ) ， 7. 42 (t, 1Η， J = 7. 5Ηζ) , 7. 48 (d, 1H, 1 = 7. 6Ηζ) ， 7. 55 (s, 1 Η)
製造例 65 3— （3， 4, 5—トリメ トキシフヱニル） ベンジルクロリ ドの合成
Figure imgf000067_0001
3― (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ノレ) ベンジルアルコーノレ (1. 2 1 g ) を製造例 6 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 8 9 3 m g (6 9. 2%)
iH— NMR (4 0 OMH z , C D C 13) δ : 3. 8 7 ( s , 3H) ， 3. 9 0 ( s , 6H) ， 4. 6 2 (s , 2H) , 6. 7 5 ( s， 2H) , 7. 3 3 (d, 1 H, J = 7. 6 H z) ， 7. 3 9 (t， 1 H， 1 = 7. 7H z) ， 7. 4 8 ( d, 1 H, J = 7. 6 H z) ， 7. 54 ( s , 1 H)
実施例 3 1
N， N, —ビス [3— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ベンジル] ピペラ ジンの合成：
Figure imgf000067_0002
3— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ベンジルクロリ ド （1 2 Omg) とピペラジン （1 7mg) を実施例 2 9と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩 基として得た。
収量： 7 8 m g (6 5%)
XH-NMR (4 0 0MH z , CDC ) δ ： 2. 5 5 (b r , 8 H) , 3. 5 8 ( s， 4H) , 3. 8 8 ( s， 6 H) , 3. 9 2 ( s , 1 2H) ， 6. 7 7 ( s , 4H) ， 7. 3 0 (d, 2H, J = 7. 6H z) , 7. 3 6 (t , 2H， J = 7. 5H z) ， 7. 4 3 (d, 2H， J = 7. 6H z) , 7. 48 (b r , 2 [M+]
3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ノレ） ベンジル] ホモピ
Figure imgf000068_0001
3— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ベンジルクロリ ド （ 1 84 m g ) とホモピぺラジン （5 2mg) を実施例 2 9と同様に反応させ、 標記化合物を遊 離塩基として得た。
収量： 1 5 9 m g (8 7%)
!H-NMR (40 0MH z , C D C 13) δ 1. 8 9— 1. 9 2 (m, 2 H) , 2. 8 0- 2. 8 6 (m, 8 H) , 3. 7 6 (s , 4H) , 3. 8 9 (s , 6H ) , 3. 9 2 ( s , 1 2 H) , 6. 7 9 ( s , 4 H) , 7. 3 1 - 7. 4 5 (m, 6 H) ， 7. 5 7 ( s， 2H)
m/ z (E I ) : 6 8 5 [M+]
製造例 6 6
4一 （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） 安息香酸ェチルの合成：
Figure imgf000068_0002
3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ルボロン酸 （2. 0 1 g) と 4一ブロモ安息 香酸ェチル （2. 2 9 g) を製造例 6 0と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 2. 9 9 g (9 5%)
一 NMR (4 0 0MH z , C D C 13) δ ： 1. 4 2 ( t , 3 H, J = 7 · 2 H z) , 3. 90 (s， 3Η) ， 3. 94 ( s , 6 Η) , 4. 3 8 (q, 2Η, 1 = 7. 2Hz) , 6. 81 (s， 2H) ， 7. 62 (d, 2H, J = 8. 2H z) , 8. 10 (d， 2H, J = 8. 2H z)
製造例 67
4― (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ベンジルアルコールの合成：
Figure imgf000069_0001
4— (3, 4， 5—トリメ トキシフヱニル) 安息香酸ェチル （2. 99 製造例 61と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 83 g (71%)
製造例 68
4一 （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ベンジルクロリ ドの合成：
Figure imgf000069_0002
4一 (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ベンジルアルコール (1.
) を製造例 62と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 65 g (84%)
'Η— NMR (40 OMH z, C D C 13) δ ： 3. 90 (s， 3 H) , 3
(s, 6H) ， 4. 65 (s， 2H) ， 6. 77 (s， 2 H) , 7. 46 2H, J = 8. 0Hz) ， 7. 55 (d, 2H, J = 8. OH z)
実施例 33
N， N' —ビス [4一 （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ベンジル] ジン · 2メタンスルホン酸塩の合成：
Figure imgf000070_0001
4一 （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ベンジルクロリ ド （442mg) とピペラジン （65mg) を実施例 29と同様に反応させ、 標記化合物の遊離塩 基を得た。 このものをメタノールに溶解しメタンスルホン酸を加えて標記化合物 を得た。
収量： 360 m g (6 1%)
¾-NMR (40 OMHz, DMS〇一 d6, 120°C) δ ： 2. 49 (s, 6 H) ， 3. 21 (s, 8H) ， 3. 75 ( s , 6 H) , 3. 87 (s， 1 2 H) 4. 17 (s， 4H) ， 6. 91 (s， 4 H) , 7. 53 (d, 4H， J =8. 2H z) , 7. 68 (d, 4H, J = 8. 2Hz)
m/z (E I) : 598 [M+]
実施例 34
N， N' —ビス [4一 （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ベンジル] ホモピ ペラジン . 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000070_0002
4— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ベンジルクロリ ド (85mg) と ホモピぺラジン （83mg) を実施例 29と同様に反応させ、 標記化合物の遊離 塩基を得た。 このものをメタノールに溶解しマレイン酸を加えて標記化合物を得 た。
収量： 224 m g (32%) !H-NMR (400MHz, DMSO-d6, 120°C) 6 : 2. 00-2. 0 6 (m, 2H) ， 3. 10 (t, 4H, J = 5. 7Hz) , 3. 14 (s， 4H ) ， 3. 76 (s， 6H) , 3. 88 (s， 12 H) , 4. 08 (s, 4H) ， 6. 13 (s, 4H) ， 6. 91 (s, 4H) , 7. 49 (d， 4H, J = 8. 2H z) , 7. 67 (d, 4H, J = 8. 2H z)
m/z (E I) : 61 2 [M+]
製造例 69
2 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000071_0001
3, 4， 5—トリメ トキシフエ-ルボロン酸 （694mg) と 2—クロ口ニコ チン酸ェチル （608mg) を製造例 60と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 799 m g (77%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 10 (t， 3H， J = 7. 2 Hz) , 3. 89 (s， 9H) , 4. 19 (q, 2 H, J = 7. 2Hz) ， 6. 79 (s， 2H) , 7. 34 (d d, 1 H， J = 7. 8Hz, 4. 8Hz) ， 8. 06 (d d, 1H， J = 7. 8H z, 1. 7Hz) ， 8. 75 (d d, 1 H， J =4. 8Hz, 1. 7H z)
製造例 Ί 0
3—ヒ ドロキシメチルー 2— （3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジンの 合成：
Figure imgf000071_0002
2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ニコチン酸ェチル （468mg) を製造例 61と同様に処理し、 標記化合物を得た。 +
収量： 293 m g (72%)
!H-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 90 (s， 9 H) , 4. 72 (s， 2H) , 6. 83 (s， 2H) ， 7. 32 (d d, 1H, J = 7. 9Hz， 4. 8Hz) , 7. 92 (d d, 1 H, J = 7. 9Hz, 1. 7Hz) , 8. 6 2 (d d， 1 H, J = 4. 8Hz， 1. 7H z)
製造例 71
3—クロロメチル一2_ (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジンの合成
Figure imgf000072_0001
3—ヒ ドロキシメチルー 2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン (293mg) を製造例 62と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 31 1 m g (理論量）
実施例 35
N, N' —ビス [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエエル） ピリジン一 3— ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000072_0002
3—クロロメチルー 2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル) ピリジン (2 4 lmg) とピペラジン （ 35 m g ) とを実施例 29と同様に反応させ、 標記化 合物を遊離塩基として得た。 収量： 96 m g (40%)
!H-NMR (40 OMH z, CDC ") δ ： 2. 45 (b r， 8 H) , 3. 8 9 (s， 12H) ， 3. 90 (s, 6 H) , 6. 92 (s, 4H) , 7. 25 ( d d, 2H, J = 7. 8Hz, 4. 9Hz) , 7. 27 (s, 4 H) , 7. 79 (d d, 2H, J = 7. 8Hz, 1. 7H z) , 8. 58 (d d, 2H, J = 4. 9Hz, 1. 7H z)
m/z (E I) : 600 [M+]
実施例 36
N， N' —ビス [ [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 3— ィル] メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000073_0001
3—クロロメチルー 2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン （3 1 lmg) とホモピぺラジン （53mg) とを実施例 29と同様に反応させ、 標 記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 159 m g (52%)
!H-NMR (40 OMH z , CDC ) δ ： 1. 68— 1. 73 (m, 2 H) 2. 57 (s, 4H) ， 2. 63 (t, 4H, J = 6. 0Hz) , 3. 89 (s 12 H) , 3. 90 (s, 6H) ， 6. 77 (s, 4 H) , 7. 26 (d d , 2 H， J = 7. 7Hz, 4. 6Hz) , 7. 27 (s， 4 H) ， 7. 90 (d d, 2H, J = 7. 7Hz, 1. 7Hz) , 8. 55 (d d, 2H, J =4. 6 h z 1. 7H z)
m/z (E I) : 614 [M+]
製造例 72
2- (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） イソニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000074_0001
3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ルポロン酸 （15. 29 g) と 2—クロロイ ソニコチン酸ェチル （13. 39 g) を製造例 60と同様に反応させ、 標記化合 物を得た。
収量： 19. 36 g (85%)
— NMR (40 OMH z , CDC ") δ ： 1. 45 (t, 3H， 1=7. 0 Hz) , 3. 92 (s， 3H) ， 3. 99 (s, 6H) ， 4. 46 (q, 2H, J = 7. 0Hz) , 7. 30 (s， 2H) ， 7. 76 (d d, 1 H, J = 5. 1 Hz, 1. 6Hz) , 8. 24 ( d d, 1 H， J = 1. 6Hz, 0. 8H z) ， 8. 81 (d d， 1H, J = 5. lHz， 0. 8 H z )
製造例 73
4ーヒ ドロキシメチルー 2一 (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジンの 合成：
Figure imgf000074_0002
2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） イソニコチン酸ェチル （17. 2 1 g) を製造例 61と同様に処理し、 標記化合物を得た。 - 収量： 1 1. 78 g (79%)
— NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 90 ( s , 3 Η) , 3. 95 (s， 6Η) ， 4. 79 (s， 2Η) , 7. 19 (d, 1 Η, J = 5. 1 Η ζ) 7. 21 (s， 2Η) ， 7. 66 (s， 1Η) ， 8. 60 (d, 1Η， J = 5. 1 Η ζ)
製造例 74 4一クロロメチルー 2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジンの合成
Figure imgf000075_0001
4—ヒ ドロキシメチルー 2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン (8. 26 g) を製造例 62と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 7. 78 g (88%)
一 NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 3. 91 (s, 3 H) , 3. 97 (s， 6H) , 4. 61 (s, 2H) ， 7. 24 (s, 2 H) , 7. 26 (d, 1 H, J = 5. 1Hz) , 7. 68 (s， 1 H) , 8. 67 (d, 1H， J = 5. 1 H z)
実施例 37
N, N' —ビス [ [2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一 ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000075_0002
4一クロロメチルー 2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル) ピリジン (1 0 Omg) とピペラジン （15mg) とを実施例 29と同様に反応させ、 標記化 合物を遊離塩基として得た。
収量 ·· 93 m g (91%)
¾-NMR (400MHz, C D C 13) δ : 2. 55 (b r, 8 H) , 3. 5 9 (s, 4H) ， 3. 90 (s, 6H) ， 3. 97 (s， 12 H) , 7. 22 ( d, 2H, J = 5. 1Hz) , 7. 24 (s， 4H) , 7. 64 (s, 2 H) , 8. 59 (d, 2H, J = 5. 1Hz)
m/z (E I) : 600 [M+]
実施例 38
N， N; —ビス [ [2— （3， 4， 5—トリメ トキシフ
ィノレ] メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000076_0001
4一クロロメチルー 2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン （1 0 Omg) とホモピぺラジン （17mg) とを実施例 29と同様に反応させ、 標 記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 101 m g (97%)
_NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ·· 1. 85— 1. 88 (m, 2 H) ， 2. 73-2. 90 (m， 8H) ， 3. 72 (s, 4H) ， 3. 89 ( s , 6H ) , 3. 96 (s, 12 H) , 7. 24 (b r, 6H) , 7. 66 (s, 2 H) , 8. 58 (d, 2H, J =4. 9H z)
m/z (E I) : 614 [M+]
製造例 75
5 - (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000076_0002
3， 4， 5—トリメ トキシフエエルボロン酸 （6. 36 g) と 5—ブロモニコ チン酸ェチル （6. 90 g) を製造例 60と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 7. 19 g (76%)
¾-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 44 ( t , 3H， J = 7. 1 Hz) , 3. 91 (s, 3H) , 3. 95 (s， 6H) ， 4. 46 (q, 2H, J = 7. 1Hz) , 6. 79 (s, 2H) , 8. 44 (t， 1H, J = 2. 1 H z) ， 8. 96 (d, 1H, J = 2. 1Hz) , 9. 18 (d, 1 H, J = 1.
8H z)
製造例 76
3—ヒ ドロキシメチルー 5一 (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル) ピリジンの 合成：
Figure imgf000077_0001
5- (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ニコチン酸ェチル （7. 19 g) を製造例 61と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 3. 83 g (61. 3%)
!H-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 3. 88 (s， 3H) , 3. 89 (s， 6H) , 4. 39 (b r , 1H) ， 4. 80 (s, 2 H) , 6. 72 (s， 2H) , 7. 89 (t， 1H, J = 1. 2H z) , 8. 47 (d, 1 H, J = 2. 1Hz) , 8. 63 (d， 1H， J = 2. 2Hz)
製造例 77
3—クロロメチルー 5— （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジンの合成
Figure imgf000077_0002
3—ヒ ドロキシメチルー 5— (3, 4， 5—トリメ トキシフヱニル） ピリジン (2. 85 g) を製造例 62と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 97 g (65%)
一 NMR (400MHz, CDC 13) S : 3. 90 (s， 3H) , 3. 94 (s, 6H) , 4. 67 (s， 2H) ， 6. 75 (s , 2H) , 7. 87 (t， 1H， J = 2. 1Hz) ， 8. 59 (d, 1 H， J =2. OH z) ， 8. 76 ( d, 1H， J = 2. 1Hz)
実施例 39
N, N' —ビス [ [5— （3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 3— ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000078_0001
3—クロロメチルー 5— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン （7 Omg) とピペラジン （10mg) とを実施例 29と同様に反応させ、 標記化合 物を遊離塩基として得た。
収量： 47 m g (65%)
一 NMR (40 OMH z, C D C 13) 8 ： 2. 53 (b r， 8 H) , 3. 5 9 (s, 4H) , 3. 90 (s, 6H) , 3. 94 (s, 12H) ， 6. 76 ( s， 4H) ， 7. 79 (s， 2H) , 8. 51 (s， 2 H) , 8. 70 (s， 2
H)
mZz (E I) : 600 [M+]
実施例 40
N， N' —ビス [ [5— （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 3— ィル] メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000078_0002
3—クロロメチル一 5— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン （7 Omg) とホモピぺラジン （12mg) とを実施例 29と同様に反応させ、 標記 化合物を遊離塩基として得た。
収量： 56 m g (76%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 85 (b r, 2 H) , 2. 7 3 (b r, 4H) ， 2. 79 (t, 4H， J = 5. 9H z) , 3. 73 (s， 4 H) , 3. 90 ( s , 6H) ， 3. 94 (s, 12 H) , 6. 76 (s, 4H) ， 7. 82 (s, 2H) ， 8. 53 (d, 2H, J = 2. 0Hz) , 8. 68 (d, 2H， J = 2. 1H z)
m/.z (E I) : 6 14 [Μ.'·]
製造例 78
6― (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピコリン酸ェチルの合成：
Figure imgf000079_0001
3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ルボロン酸 （837mg) と 6 _クロ口ピコ リン酸ェチル （733mg) を製造例 60と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 929 m g (74%)
_NMR (400MHz, CDC ) δ ： 1. 46 ( t , 3H, J = 7. 1 Hz) , 3. 90 (s, 3H) , 3. 98 ( s , 6 H) , 4. 49 (q, 2H, J = 7. 1 H z) ， 7. 30 ( s , 2H) , 7. 84— 7. 94 (m, 2 H) , 8. 03 (d d, 1H， J = 7. 2H z , 1. 5H z)
製造例 79
2—ヒ ドロキシメチル一 6— (3, 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジンの 合成：
Figure imgf000079_0002
6- (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピコリン酸ェチル （929 m g) を製造例 61と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 698 m g (87%)
一 NMR (40 OMH z , CDC ") δ ： 3. 91 (s， 3 H) , 3. 97 (s， 6H) , 4. 82 (s， 2H) , 7. 17 (d， 1 H, J = 7. 6Hz) : 7. 24 (s， 2H) , 7. 60 (d, 1 H, J = 7. 8Hz) ， 7. 75 (t: 1 H, J = 7. 8H z)
製造例 80
2—クロロメチルー 6— （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジンの合成
Figure imgf000080_0001
2—ヒ ドロキシメチノレー 6— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン (698mg) を製造例 62と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 727 m g (99%)
実施例 41
N, N' —ビス [ [6— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 2— ィル] メチル] ピぺラジン · 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000080_0002
2—クロロメチル _ 6— (3, 4, 5—トリメ トキシフヱニル) ピリジン (3 53mg) とピペラジン （52mg) とを実施例 29と同様に反応させ、 遊離塩 基を得た。 このものをメタノールに溶解し、 マレイン酸を加えて標記化合物へと 変換した。
収量： 403 m g (81%)
¾-NMR (40 OMH z , DMSO— d6, 120 °C) δ ： 3. 14 ( s , 8 H) ， 3. 79 (s, 6H) , 3. 89 (s， 12 H) , 4. 13 (s， 4Η) 6. 11 (s, 4H) ， 7. 36 -7. 38 (m, 2 H) , 7. 37 ( s , 4Η ) , 7. 80- 7. 86 (m， 4 H)
m/z (E I) : 600 [M+]
実施例 42
N， N' —ビス [ [6— （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 2 ィル] メチル] ホモピペラジン ' 2フマル酸塩の合成：
Figure imgf000081_0001
2—クロロメチルー 6— (3, 4， 5—トリメ トキシフヱニル) ピリジン （3 74mg) とホモピぺラジン （64mg) とを実施例 29と同様に反応させ、 遊 離塩基を得た。 このものをメタノールに溶解し、 フマル酸を加えて標記化合物へ と変換した。
収量： 293 m g (58%)
— NMR (40 OMH z , DMS O— d6, 120 °C) δ ： 1. 86 (qu i n t, 2H， J = 5. 9Hz) , 2. 94 (s， 4H) ， 2. 94 (t, 4H， J = 5. 9Hz) , 3. 77 (s, 6 H) , 3. 87 (s， 12 H) , 3. 94 (s， 4H) ， 6. 63 (s , 4H) ， 7. 35 (s, 4H) ， 7. 36 (d， 2H, J = 5. 4Hz) , 7. 71 (d, 2H, J = 6. 8Hz) , 7. 76 ( t , 2H, J = 7. 6 H z)
m/z (E I) : 614 [M+]
製造例 81 4—プロモピリジン一 N—ォキシドの合成：
Figure imgf000082_0001
4—ブロモピリジン'塩酸塩 （2. 88 g) 、 炭酸カリウム （2. 46 g) を ジクロロメタン （50mL) に加え 30分間撹拌後、 3—クロ口過安息香酸 （5. 11 g ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 さらに 3—クロ口過安息香酸 ( 3. 0 g) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 撹拌し不 溶物をろ過した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル：へキサン =50 ： 1→クロ口ホルム：メタノール =20 : 1) で精製し標記化合物を得た。
収量： 2. 25 g (87%)
製造例 82
4— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン— N—ォキシドの合成：
Figure imgf000082_0002
3， 4， 5—トリメ トキシフエニルボロン酸 （2. 49 g) と 4一ブロモピリ ジン一 N—ォキシド （2. 25 g) とを製造例 60と同様に反応させ、 標記化合 物を得た。
収量： 2. 69 g (88%)
— NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 90 (s , 3 Η) ， 3. 93 (s, 6Η) , 6. 76 (s, 2Η) ， 7. 47 (d， 2Η, J = 7. 1Hz) 8. 25 (d, 2H, 1 = 7. 1Hz)
製造例 83
2—クロロー 4— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジンの合成：
Figure imgf000083_0001
0°Cにて 4一 （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一N—ォキシド (27mg) に才キシ塩ィ匕リン （2mL) を加え 100 °Cにて 5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し酢酸ェチルで希釈し o°cにて飽和炭酸水素ナトリゥム水で中 和した。 酢酸ェチルで抽出し飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し標記化合物 を得た。
収量： 22 m g (77%)
一 NMR (40 OMH z , CDC ) δ ： 3. 91 (s， 3 H) , 3. 94 (s, 6H) ， 6. 79 (s， 2H) , 7. 39 (d， 1 H, J =4. 9H z) ， 7. 49 (s， 1H) , 8. 41 (d， 1H, J = 5. 3Hz)
製造例 84
2—メチルー 4一 （3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジンの合成：
Figure imgf000083_0002
アルゴン雰囲気下塩化ニッケル （3. Omg) を THF (lmL) に加え 0。C とした。 0. 93M—ブロモメチルマグネシウムの THF溶液 （0. 38mL) をゆっくりと滴下し、 次に 2—クロロー 4一 （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二 ル） ピリジン （5 Omg) の THF (2mL) 溶液をゆっくりと滴下した。 10 分間 0°Cで撹拌後、 70でにて1. 5時間撹拌した。 0°Cにて少量の希塩酸を加 え酢酸ェチルで希釈した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で洗 浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ジクロロメタン：メタノール =15 ： 1) で精製し、 標記化合物 を得た。
収量： 35 m g (75%)
!H-NMR (400MHz, C D C 13) 6 : 2. 62 ( s , 3H) ， 3. 90 (s， 3H) , 3. 94 (s , 6H) ， 6. 81 (s, 2 H) , 7. 27 (d， 1H, J = 5. 1Hz) , 7. 32 (s, 1 H) ， 8. 52 (d， 1 H， J = 5.
3H z)
製造例 85
4一 (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 2—力ルボン酸の合成：
Figure imgf000084_0001
2—メチルー 4一 (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル) ピリジン （830m g) をピリジン （4mL) に溶解し二酸化セレン （852mg) を加え 120°C にて 3日間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮後、 残渣をメタノール一 クロロホルムに溶解しへキサンを加えて沈殿させて、 標記化合物を得た。
収量： 587 m g (64%)
製造例 86
4一 （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 2—力ルボン酸メチルの 合成：
Figure imgf000084_0002
4一 （3， 4， 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン一 2—力ルボン酸 （58 7mg) をメタノール （2mL) 、 ジクロロメタン （8mL) に溶角军し、 0。Cに て 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 ( 583mg) を加え室温にて 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し酢酸ェチルで 希釈し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー ル =40 : 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 543 m g (88%)
製造例 87
2—ヒドロキシメチルー 4一 （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジンの 合成：
Figure imgf000085_0001
4一 (3, 4， 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン一 2—力ルボン酸メチル (543mg) を製造例 61と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 429 m g (87%)
!H— NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 1. 32 (b r , 1 H) ， 3. 9 0 (s, 3H) ， 3. 94 (s, 6H) , 4. 83 (s， 2 H) , 6. 82 ( s 2H) ， 7. 38 (d, 1 H, J =4. 9Hz) ， 7. 42 (s, 1 H) , 8. 58 (d, 1H， J = 5. 1Hz)
製造例 88
2—クロロメチルー 4— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジンの合成
Figure imgf000085_0002
2—ヒドロキシメチル _4一 (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン (429mg) を製造例 62と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 374 m g (82%) 実施例 43
N， N' —ビス [ [4一 （3， 4, 5—トリメ トキシフ
ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000086_0001
2_クロロメチル一 4一 （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン （1 95mg) とピペラジン （28mg) とを実施例 29と同様に反応させ、 標記化 合物を遊離塩基として得た。
収量： 150 m g (79%)
^-NMR (40 OMHz, CDC ") 5 ： 2. 63 (b r， 8H) ， 3. 7 4 (s , 4H) , 3. 90 (s， 6H) ， 3. 94 (s, 12 H) , 6. 82 ( s， 4H) , 7. 34 (d d, 2H， J = 5. 1Hz, 1. 7Hz) , 7. 56
(s, 2H) ， 8. 58 (d, 2H， J = 5. 4Hz)
m/z (E I) : 600 [M+]
実施例 44
N, N' —ビス [ [4— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジンー2— ィル] メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000086_0002
2—クロロメチル _ 4一 (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル) ピリジン （1 95mg) とホモピぺラジン （32mg) とを実施例 29と同様に反応させ、 標 記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 177 m g (91%)
JH-NMR (40 OMHz, C D C 13) δ ： 1. 88— 1. 91 (m, 2 H) , 2. 84- 2. 8 9 (m, 8 H) , 3. 8 8 ( s , 4H) , 3. 90 ( s , 6H ) , 3. 94 ( s， 1 2 H) , 6. 8 3 ( s， 4H) ， 7. 3 3 (d d, 2H, J = 5. 1 H z, 1. 7H z) , 7. 6 6 ( d , 2H， J = 1. 2H z) , 8.
5 5 (d, 2H, J =4. 6 H z)
m/z (E I ) : 6 1 4 [M+]
製造例 8 9
6— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ノレ） ニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000087_0001
3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ルボロン酸 （1. 1 6 g) と 6—クロ口ニコ チン酸ェチル （1. 02 g) を製造例 6 0と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 1. 4 2 g (8 2%)
'H-NMR (40 0MH z , C D C 13) δ ： 1. 4 3 ( t , 3H, J = 7. 2 H z) , 3. 9 2 ( s， 3H) , 3. 9 8 ( s , 6 H) , 4. 44 (q, 2H， J = 7. 2H z) , 7. 3 2 ( s , 2 H) , 7. 76 (d, 1 H, J = 8. 3H z) , 8. 3 3 (d d, 1 H, J = 8. 2H z， 2. 2H z) ， 9. 2 6 (d， 1 H， J = 2. 2H z)
製造例 9 0
5—ヒ ドロキシメチルー 2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジンの 合成： '
Figure imgf000087_0002
6— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ニコチン酸ェチル （6 5 8m g) を製造例 6 1と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 482 m g (85%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 91 (s， 3 H) , 3. 97
(s， 6H) ， 4. 76 (s， 2H) ， 7. 23 (s, 2 H) , 7. 68 ( d ,
1H, J = 7. 4Hz) ， 7. 78 (d d, 1 H， J = 7. 4Hs， 2. 3Hz ) , 8. 63 (d, 1H， J = 2. 3Hz)
製造例 91
5—クロロメチルー 2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジンの合成
Figure imgf000088_0001
5—ヒ ドロキシメチルー 2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン ( 685 m g ) を製造例 62と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 717 m g (理論量）
実施例 45
N, N' —ビス [ [2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 5— ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000088_0002
5—クロロメチルー 2一 (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン （2 94mg) とピペラジン （43mg) とを実施例 29と同様に反応させ、 標記ィ匕 合物を遊離塩基として得た。
収量 ·· 198 m g (66%)
JH-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 53 (b r， 8 H) ， 3. 5 W
7 ( s , 4H) ， 3. 90 ( s , 6H) , 3. 9 6 ( s， 1 2 H) , , 7. 3 6 ( s， 4H) , 7. 6 5 (d, 2H, J = 8. 1 H z) , 7. 72 (d d, 2H, J = 8. 1 H z , 2. 1 H z) , 8. 5 8 (d, 2H， J = 2. 1 H z) m/z (E I ) : 6 0 0 [M+]
実施例 4 6
N， N' —ビス [ [2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジンー5— ィル] メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000089_0001
5—クロロメチノレー 2— （3, 4， 5 - トリメ トキシフエニル） ピリジン （2
94mg) とホモピぺラジン （5 0mg) とを実施例 2 9と同様に反応させ、 標 記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 1 5 3 m g (4 9%)
一 NMR (4 0 OMH z, CDC 13) δ 1. 8 3 (q u i n t , 2H, J = 5. 7H z) , 2. 7 1 (s , 4H) ， 2 7 7 ( t , 4H， J = 5. 7H z ) , 3. 7 0 ( s， 4H) ， 3. 9 3 ( s , 6 H) , 3. 9 6 ( s， 1 2 H) ,
7. 24 ( s , 4H) ， 7. 5 6 (d, 2H, J = 8. 1 H z) , 7. 74 (d d， 2H， J = 8. l H z， 2. 1 H z) , 8. 6 0 (d， 2H, J = 2. 1 H z)
m/ z (E I ) : 6 1 4 [M+]
製造例 9 2
2 - (3, 4， 5—トリメ トキシフエュル) ピリジン一 4一カルボアルデヒ ドの 合成：
Figure imgf000090_0001
4ーヒドロキシメチルー 2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン (1. 01 g) をベンゼン （10mL) に溶解し、 活性二酸化マンガン （純度 8 5%、 3. 78 g) を加えた。 混合物を室温で 5時間撹拌し、 さらに活性二酸ィ匕 マンガン （純度 85%、 3. 78 g) を追加し、 一夜撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =1 ； 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 507 ra g (50%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 92 (s， 3 H) , 3. 99 (s, 6H) ， 7. 32 (s, 2H) , 7. 62 (d d, 1H， J =4. 9Hz, 1. 1 Hz) ， 8. 09 (t, 1H， J = 1. 1Hz) , 8. 93 (d d, 1 H, J=4. 9Hz， 1. 1Hz) , 10. 16 (s， 1 H)
製造例 93
3— [2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] プロべ ン酸ェチルの合成：
Figure imgf000090_0002
2- (3, 4, 5—トリメ トキシフヱニル） ピリジン一 4—カルボアルデヒド (507mg) とジェチルホスホノ酢酸ェチル （570 μ L) とを t e r t—ブ タノール （16mL) に溶解し、 炭酸カリウム （438mg) を加えた。 混合物 を還流下 3時間撹拌し、 減圧濃縮した。 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 標記化合 物を得た。
収量 ·· 5 7 9 m g (8 9%)
— NMR (4 0 0MH z , CDC ") δ ： 1. 3 7 ( t , 3H, J = 7. 7 H z) , 3. 9 2 (s， 3H) ， 3. 9 8 ( s , 6 H) , 4. 3 1 (q， 2H， 1 = 7. 7H z) , 6. 6 6 (d, 1 H, J = 1 6. 0H z) , 7. 2 5 ( s , 2H) , 7. 3 1 (d d, 1 H， J = 5. l H z， 1. 6H z) , 7. 6 8 (d, 1 H, J = 1 6. 0H z) , 7. 7 2 (d, 1 H, J = 1. 6H z) ， 8. 7 0 (d, 1 H， J = 5. 1 H z)
製造例 94
3 - [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] プロピ オン酸ェチルの合成：
Figure imgf000091_0001
3 - [2 - (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] プロ ペン酸ェチル （5 7 9mg) をメタノール （20mL) に溶解し、 1 0%パラジ ゥム炭素 (6 0mg) を加えて水素雰囲気下室温で 6時間撹拌した。 触媒をろ去 し、 ろ液を減圧濃縮し標記化合物を得た。
収量： 5 2 1 m g (9 0%)
— NMR (4 0 0MH z , CDC ") 8 ： 1. 2 5 ( t , 3H， J = 7. 1 H z) , 2. 70 ( t， 2H， J = 7. 6H z) 3. 0 2 ( t, 2H， J = 7. 6H z) ， 3. 9 0 (s , 3H) ， 3. 9 7 ( s 6H) ， 4. 1 5 (q, 2H, J = 7. 1 H z) ， 7. 0 8 (d d, 1 H， J = 5. 0H z , 1. 6H z) , 7 22 ( s , 2H) , 7. 5 2 (d, 1 H, J = 1. 6H z) , 8. 5 7 (d， 1 H, J = 5. OH z)
製造例 9 5 4- (3—ヒ ドロキシプロピル) -2- (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル) ピリジンの合成：
Figure imgf000092_0001
3一 [2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4ーィノレ] プロ ピオン酸ェチル （521mg) を製造例 6 1と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 48 6 m g (理論量）
XH-NMR (400MH z, CDC 13) δ ： 1. 9 2— 2. 00 (m， 2 H) ， 2. 80 ( t , 2H, J = 7. 7Hz) , 3. 73 ( t， 2H， J = 6. 2H z ) ， 3. 90 (s， 3H) ， 3. 97 (s, 6H) ， 7. 08 (d d， 1H， J =5. 1H z, 1. 7H z) , 7. 22 ( s , 2H) ， 7. 52 (d d, 1 H, J = 1. 7Hz， 0. 7Hz) , 8. 56 (d d, 1 H， J = 5. 1Hz, 0. 7H z)
製造例 96
4- (3 _メタンスルホニルォキシプロピル) - 2 - (3， 4， 5 _トリメ トキ シフエエル） ピリジンの合成：
Figure imgf000092_0002
4一 (3—ヒ ドロキシプロピル) - 2 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル ) ピリジン (486mg) をクロ口ホルム (1 OmL) に溶解し、 メタンスルホ ニルクロリ ド （1 86 μ U とトリェチルァミン (400 L) を加えて室温で 一夜撹拌した。 反応液をク口口ホルムで希釈して、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。 収量： 549 m g (90%)
実施例 47
N， N' —ビス [3— [2- (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] プロピル] ピぺラジン · 2フマル酸塩の合成：
Figure imgf000093_0001
4一 （3—メタンスルホニルォキシプロピル） 一2— (3, 4， 5_トリメ ト キシフエニル） ピリジン (259mg) とピぺラジン (29mg) とを実施例 2 9と同様に反応させ、 標記化合物の遊離塩基を得た。 このものをメタノールに溶 解し、 フマル酸を加えて標記化合物へと変換した。
収量： 1 14 m g (38%)
^-NMR (40 OMH z , DMS〇一 d6> 120°C) δ ： 1. 79— 1. 8 7 (m， 4H) , 2. 39 (t， 4H， J = 7. 1Hz) , 2. 47 (s， 8H ) , 2. 70 (t， 4H， 1 = 7. 3Hz) , 3. 77 (s, 6 H) , 3. 88 (s, 12H) , 6. 63 (s， 4H) ， 7. 11 (d d, 2H, J =4. 9H z, 1. 6Hz) , 7. 34 (s, 4 H) , 7. 67 (d d, 2H， J = 1. 6 Hz， 0. 7Hz) ， 8. 48 (d d, 2H, J =4. 9Hz, 0. 7H z) m/ z (E I) : 654 [M+— 2]
実施例 48
N， Ν' —ビス [3_ [2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] プロピル] ホモピぺラジン · 2フマル酸塩の合成：
Figure imgf000093_0002
4一 （3—メタンスルホニルォキシプロピル） -2- (3, 4, 5—トリメ ト キシフエニル） ピリジン （26 1mg) とホモピぺラジン （34mg) とを実施 例 29と同様に反応させ、 標記化合物の遊離塩基を得た。 このものをメタノール に溶解し、 フマル酸を加えて標記化合物へと変換した。
収量： 66 m g (22%)
^-NMR (400MHz, DMSO— d6, 1 20 °C) 5 ： 1. 76 (q u i n t， 2H, J = 7. 9Hz) ， 1. 79— 1. 8 7 (m, 4 H) , 2. 57 ( t， 4H, J = 7. 1Hz) ， 2. 70 (t, 4H， J = 7. 6H z) , 2. 7 3 (t, 4H, J = 7. 9Hz) ， 2. 74 (s， 4H) ， 3. 77 (s , 6H ) , 3. 8 7 (s， 1 2 H) , 6. 6 1 (s， 4H) ， 7. 1 0 (d, 2H, J =4. 6H z) , 7. 34 ( s , 4H) ， 7. 66 (s， 2H) , 8. 47 (d, 2H, J =4. 9H z)
m/z (E I) : 6 6 8 [M+— 2]
製造例 9 7
2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 3—カルボアルデヒ ドの 合成：
Figure imgf000094_0001
3—ヒ ドロキシメチル一 2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン (9 58mg) を製造例 9 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 5 6 1 m g (5 9%)
製造例 98
3— [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 3—ィル] プロぺ ン酸ェチルの合成：
Figure imgf000095_0001
2- (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 3—カルボアルデヒ ド (5 1 7mg) を製造例 9 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 74 0 m g (理論量）
製造例 9 9
3― [2- (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 3—ィル] プロピ オン酸ェチルの合成：
Figure imgf000095_0002
3— [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 3—ィル] プロ ペン酸ェチル （ 74 0 m g ) を製造例 94と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 1 6 7 m g (2 6%)
'H-NMR (4 0 OMH z , CDC ) δ ： 1. 2 0 ( t , 3H， J = 7. 1 H z) , 2. 5 0 ( t， 2H， J = 7. 6H z) ， 3. 0 3 ( t , 2 H, J = 8. OH z) , 3. 9 0 ( s , 9H) ， 4. 0 9 (q, 2H, J = 7. 1 H z) , 6. 6 9 ( s， 2H) ， 7. 2 3 (d d, 1 H， J = 7. 8H z， 4. 9H z) ， 7. 6 3 (d d, 1 H， J = 7. 8H z , 1. 6H z) , 8. 5 3 (d d, 1 H, J =4. 8H z , 1. 6H z)
製造例 1 0 0
3 - (3—ヒロドキシプロピル） - 2- (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジンの合成：
Figure imgf000096_0001
3- [2— （3， 4， 5—トリメ トキシフヱニル） ピリジン一 3—ィル] プロ ピオン酸ェチル （167mg) を製造例 61と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 135 m g (91%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ 1. 75- 1. 83 (m, 2 H) , 2. 78 (t, 2H， J = 7. 9Hz) , 3. 59 (t, 2H， J = 6. 3Hz ) , 3. 88 (s, 6H) ， 3. 89 (s， 3H) ， 6. 69 (s, 2 H) , 7.
22-7. 24 (m, 1H) , 7. 64 (d, 1H， J = 7. 6Hz) , 8. 5 1 (d, 1H， J = 3. 3Hz)
製造例 101
3— （3—メタンスルホニルォキシプロピル） 一 2— （3, 4, 5—トリメ トキ シフエニル） ピリジンの合成：
Figure imgf000096_0002
3— (3—ヒロ ドキシプロピル） 一 2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル ) ピリジン （64mg) を製造例 96と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 80 m g (理論量）
実施例 49
N, Ν' —ビス [3— [2— （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 3—ィル] プロピル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000097_0001
3- (3—メタンスルホニルォキシプロピル） -2- (3, 4, 5—トリメ ト キシフエニル） ピリジン （80mg) とピペラジン （9mg) とを実施例 29と 同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 14 m g (19%)
_NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 65— 1. 72 (m， 4H) ,
2. 24-2. 32 (m, 12 H) , 2. 68 (t， 4H， J =8. 0Hz) ,
3. 88 (s， 18H) ， 6. 66 (s， 4H) ， 7. 22 (d d, 2H, J = 7. 7Hz, 4. 6Hz) , 7. 62 (d d, 2H， J = 7. 6Hz， 1. 5H z) , 8. 50 (d d, 2H, J =4. 8Hz, 1. 7H z)
m/ z (E I) : 654 [M+— 2 ]
製造例 102
2- (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ルェチニル） ピリジン一 4—カルボン酸 ェチノレの合成：
Figure imgf000097_0002
3, 4, 5—トリメ トキシフエニルアセチレン (1. 80 g) 、 2—クロロイ ソニコチン酸ェチル （2. 08 g) 、 ヨウ化銅 (7 lmg) を DMF (4mL) とトリエチルァミン （8mL) の混合溶媒に溶解し、 次にビス （トリフエ-ルホ スフイン） パラジウムジクロリ ド (0) (131 mg) を加えてアルゴン雰囲気 下 45 °Cにて 4時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し 2 M-塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→3 ： 1) で精 製し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 50 g (47%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 43 ( t , 3H， J = 7. 1 Hz) , 3. 88 (s, 6H) , 3. 89 (s, 3 H) , 4. 44 (q, 2H， J = 7. 1Hz) , 6. 87 (s, 2H) , 7. 79 (d d, 1H, J = 5. 1 Hz, 1. 6Hz) ， 8. 07 (s， 1H) ， 8. 76 (d, 1 H, J = 5. 1 Hz)
製造例 103
2- (3， 4, 5—トリメトキシフエニルェチュル） ピリジン一 4一力ルボン酸 の合成：
Figure imgf000098_0001
2 - (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ルェチュル） ピリジン _ 4一力ルボン 酸ェチル （1. 40 g) をメタノール （l O OmL) に懸濁し水酸ィ匕リチウム水 和物 （189mg) を加えて室温にて撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 (3 OmL) を加え、 1M塩酸で中和した。 氷冷後析出した結晶をろ取し、 標記 化合物を無色結晶として得た。
収量： 1. 21 g (94%)
_NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 79 (s, 3 H) , 3. 86 (s， 6H) ， 6. 98 (s， 2H) ， 7. 77 ( d d , 1H， J = 5. 1 H z 1. 7Hz) , 7. 99 (s， 1H) ， 8. 55 (d， 1H， J = 5. 1Hz) 製造例 104
4ーヒドロキシメチルー 2一 (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ルェチェル） ピ リジンの合成：
Figure imgf000099_0001
2 - (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ルェチニル） ピリジン一 4一力ルボン 酸 （90mg) を THF (6mL) に溶解しアルゴン雰囲気下 0。Cにてトリェチ ルァミン （35mg) を加えた。 次にクロロギ酸ェチル （34mg) を加え 1時 間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣を T H F (2mL) に溶解し 0 °C にて水素ィヒホウ素ナトリウム （16mg) の水溶液 （ImL) を加え 1時間撹拌 した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧濃縮後、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =1； 1→酢酸ェチル） で精製し標記化合物を得た。
収量： 85 m g (99%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ : 2. 06 (b r， 1 H) , 3. 8 7 (s， 6H) , 3. 89 (s， 3 H) , 4. 76 (s， 2H) ， 6. 85 (s: 2H) ， 7. 24 (d, 1H, J = 5. 1Hz) , 7. 54 (s， 1 H) , 8. 57 (d, 1H， J = 5. 1 H z)
製造例 105
4一クロロメチルー 2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニルェチュル) ピリジ ンの合成：
Figure imgf000099_0002
4ーヒ ドロキシメチルー 2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ルェチ二ノレ) ピリジン （483mg) を製造例 62と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 4 8 4 m g (94%)
一 NMR (4 0 0MH z , CDC ") δ ： 3. ( s , 6H) ，
( s , 3H) , 4. 5 8 ( s， 2H) ， 6. 9 0 2H) , 7. 3
1 H, J = 5. 1 H z) ， 7. 6 1 ( s， 1 H) 6 3 (d, 1 H
1 H z)
実施例 5 0
N, N' —ビス [[2— (3， 4 5—トリメ トキシフエ二ルェチニル） ピリジ ンー 4一ィル]メチル] ピペラジンの合成：
Figure imgf000100_0001
4一クロロメチルー 2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ルェチェル） ピリ ジン （2 54mg) とピペラジン （3 1 mg) とを実施例 2 9と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 1 8 2 m g (7 8%)
— NMR (4 0 OMH z , C D C 13) δ ： 2. 5 2 (b r， 8 H) ， 3. 5 2 ( s , 4H) ， 3. 8 7 ( s， 1 2 H) , 3. 8 8 ( s , 6H) ， 6. 8 5 ( s , 4H) , 7. 2 2 (d, 2H, J =4. 1 H z) , 7. 5 2 ( s， 2H) ， 8. 40 (d, 2H， J = 5. 1 H z)
m/z (E I ) : 6 4 8 [M+]
実施例 5 1
N, N' —ビス [[2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ-ルェチニル） ピリジ ンー 4一ィル]メチル Ί ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000101_0001
4一クロロメチルー 2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニルェチュル） ピリ ジン （230mg) とホモピぺラジン （32mg) とを実施例 29と同様に反応 させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 67 m g (31%)
H-NMR (400MHz, CDC ） δ 83- 1. 86 (m， 2 H)
2. 70-2. 78 (m, 8 H) , 3. 67 (s， 4H) , 3. 87 (s, 12 H) , 3. 88 ( s , 6H) , 6. 85 (s, 4H) , 7. 25 (d， 2H, J =4. lHz) ， 7. 52 (s， 2H) , 8. 54 (d, 2H， J = 4. 1Hz
)
m/z (E I) 662 [M+]
製造例 106
4ーヒ ドロキシー 6—メチルピリミジンの合成：
Figure imgf000101_0002
4—ヒ ドロキシー 2—メルカプト一 6—メチルピリミジン (3. 0 g) をエタ ノール （ 50 m L ) とァンモユア水 （ 10 m L ) の混合溶液に溶解した。 ラネー ニッケル （R=100、 ウエットタイプ、 6. 0 g) を加え、 90。Cで 2時間撹 拌した。 セライトを用いてろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出を行い、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧濃縮レ、 粗結晶をクロ口ホルム一エーテルで再結晶し目的化合物を得 た。
収量： 1. 20 g (52%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 30 ( s , 3 H) , 6. 29 (s， 1 H) ， 8. 07 (s, 1 H)
製造例 107
4一クロロー 6—メチルピリミジンの合成：
Figure imgf000102_0001
4ーヒ ドロキシー 6—メチルピリミジン （782mg) を塩化ホスホリル （6· 6mL) に溶解し、 1時間加熱還流した。 氷水に反応液を滴下し、 2M— 7k酸化 ナトリウム水溶液で中和し、 クロ口ホルムで抽出を行レ、、 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して標記化合物を得た。
収量： 913 m g (理論量）
製造例 108
4—メチルー 6— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリ ミジンの合成：
Figure imgf000102_0002
4一クロ口一 6—メチルピリミジン （913mg) と 3, 4, 5—トリメ トキ シフヱニルボロン酸 （2. 73 g) とを製造例 60と同様に反応させ、 標記化合 物を得た。
収量： 920 m g (50%)
XH-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 51 (s， 3 H) ， 3. 84 (s, 3H) , 3. 88 (s, 6H) , 7. 25 (s， 2H) ， 7. 44 (d, 1H， J = 0. 6Hz) ， 8. 02 (d, 1 H, J = 1. 2Hz)
製造例 109
6— （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリミジン一 4一カルボアルデヒ ド の合成：
Figure imgf000103_0001
4ーメチルー 6— (3、 4、 5—トリメ トキシフエニル） ピリミジン （920 mg) をジォキサン (l O OmL) に溶解し、 二酸化セレン （784mg) を加 え 105°Cで終夜撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルク口マ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。 収量： 492 m g (51%)
!H— NMR (40 OMH z, C D C 13) δ ： 3. 95 (s, 3 H) ， 3. 99 (s, 6H) ， 7. 44 (s, 2H) , 8. 1 7 (d, 1 H, J = 1. 4Hz) , 9. 43 (d, 1H， J = 1. 4H z) ， 10. 1 1 ( s , 1 H)
製造例 110 .
4ーヒ ドロキシメチルー 6— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリミジン の合成：
Figure imgf000103_0002
6- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリミジン一 4一カルボアルデヒ ド (364mg) をメタノール (5 OmL) に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム (25mg) を氷冷下で加え室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =50 ： 1) で精 製し、 標記化合物を得た。
収量： 339 m g (92%)
一 NMR (40 OMHz, C D C 13) δ : 3. 93 ( s , 3 H) , 3. 98 (s， 6H) , 4. 84 (s， 2H) , 7. 37 (s, 2 H) , 7. 68 (s, 1H) , 9. 18 ( s， 1 H)
製造例 1 1 1
4一クロロメチルー 6— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリミジンの合 成：
Figure imgf000104_0001
4ーヒドロキシメチル一 6— （3、 4、 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリミジ ン （339mg) をジクロロメタン （20mL) に溶角军し、 塩化チォニル （0. 15mL) を氷冷下滴下し 1時間撹拌した。 反応液に水酸化ナトリゥム水溶液を 加え、 中和し、 塩ィ匕メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 174 m g (60%)
— NMR (40 OMH z, C D C 13) δ ： 3. 86 (s, 3 H) , 3. 91 (s, 6H) ， 4. 61 ( s , 2H) ， 7. 30 ( s , 2 H) , 7. 78 ( s , 1H) , 9. 10 (d, 1 H, J = 1. 2H z)
実施例 52
N, N' —ビス [[6— （3， 4, 5—トリメ トキシフエエル） ピリミジン一 4 —ィル]メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000104_0002
4一クロロメチルー 6 _ (3， 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリミジン （ 126mg) とピペラジン （18mg) とを実施例 29と同様に反応させ、 標記 化合物を遊離塩基として得た。
収量： 99 m g (77%)
'H-NMR (40 OMHz, CDC ") δ ： 2. 68 (b r, 8 H) , 3. 7 3 (s, 4H) , 3. 93 (s, 6 H) , 3. 98 (s, 12 H) , 7. 37 ( s, 4H) , 7. 79 (s, 2H) ， 9. 16 (s, 2 H)
m/z (E I) : 602 [M+]
製造例 1 12
2—プロモー 4ーメチ^/ピリミジンの合成：
Figure imgf000105_0001
2—ァミノ _4一メチルピリミジン （6. 5 g) を少量の水に溶解し、 氷冷下 濃塩酸 (3 OmL) を滴下した。 さらに水に溶解した亜硝酸ナトリウム （ 4. 6 g) を滴下し 2時間撹拌した。 水に溶解した臭化ナトリウム （30. 6 g) を滴 下し、 室温まで昇温し 4時間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出を行レ、有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。 収量： 930 m g ( 9 %)
— NMR (40 OMHz, C D C 13) 5 ： 2. 55 ( s , 3H) ， 7. 13
(d, 1H， J = 5. 1Hz) , 8. 48 (d， 1 H, J = 5. 1 Hz) 製造例 1 13
4 _メチル一2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリミジンの合成：
Figure imgf000105_0002
2—ブロモー 4一メチルピリミジン （1. 5 g) と 3， 4， 5—トリメ トキシ フエニルボロン酸 （1. 83 g) を製造例 60と同様に反応させ、 標記化合物を 49 g (67%)
NMR (400MHz, CDC ) δ ： 2. 57 (s, 3 H) , 3. 92 3H) , 3. 99 (s, 6H) ， 7. 01 (d, 1 H, J = 5. 1Hz)
1Hz) 一 4—カルボアルデヒ ド
Figure imgf000106_0001
4—メチノレー 2— （3、 4、 5—トリメ トキシフエニル） ピリミジン （1 · 6 g) を製造例 109と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 57 g (95%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 87 (s, 3 H) , 3. 92 (s， 6H) ， 7. 56 (d, 1H， J =4. 9Hz) ， 7. 76 (s， 2 H) , 8. 92 (d, 1H， J =4. 7Hz) , 10. 03 (s, 1 H)
製造例 1 15
4—ヒ ドロキシメチルー 2一 (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリミジン の合成：
Figure imgf000106_0002
2一 (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリミジン一 4—カルボアルデヒ ド （1. 27 g) を製造例 110と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 00 g (78%) · 一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 44 (b r , 1 H) , 3. 8
6 (s, 3H) ， 3. 91 (s, 6H) , 4. 74 ( d , 2H, J = 5. 1Hz
) , 7. 10 (d, 1 H, J = 5. 1Hz) , 7. 59 (s, 2 H) , 8. 66
(d, 1H， J = 5. 1Hz)
製造例 1 16
4—クロロメチルー 2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリミジンの合 成：
Figure imgf000107_0001
4ーヒ ドロキシメチルー 2 (3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル) ピリミジ ン （1. 00 g) を製造例 62と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 05 g (98%)
— NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 93 ( s , 3 Η) , 3. 99 (s, 6Η) , 4. 68 (s, 2Η) , 7. 40 (d, 1 Η, J = 5. ΙΗζ) , 7. 77 (s, 2Η) ， 8. 81 (d, 1Η， J = 5. 1 Η ζ)
実施例 53
Ν, Ν' —ビス [[2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリ ミジン一 4 一ィル]メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000107_0002
4一クロロメチルー 2 - (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリミジン （ 30 Omg) とピペラジン （44mg) とを実施例 29と同様に反応させ、 標記 化合物を遊離塩基として得た。 収量： 200 m g (6 5%)
'H-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ 2. 6 0 (b r , 8H) , 3. 6 8 (s , 4H) , 3. 84 (s, 6 H) , 3 9 1 (s, 1 2H) , 7. 30 ( d, 2H， J = 5. 1Hz) ， 7. 6 9 (s 4H) ， 8. 64 (d, 2H, J = 5. 1 H z)
m/z (E I) : 602 [M+]
実施例 54
N, N' —ビス [[2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリ ミジン一 4 一ィル]メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000108_0001
4一クロロメチルー 2一 (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリミジン ( 30 Omg) とホモピぺラジン （5 lmg) とを実施例 29と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 269 m g (8 7%)
一 NMR (40 OMH z , CDC ") δ ： 1. 83— 1. 86 (m， 2 H) 2. 79 (s, 4H) ， 2. 82 (t, 4H, J = 6. 0Hz) , 2. 83 (s: 4H) , 3. 84 (s， 6H) ， 3. 9 1 (s， 1 2 H) , 7. 35 (d， 2H J = 5. 1Hz) , 7. 70 (s, 4H) ， 8. 6 5 (d, 2 H, J = 5. 1 H z)
m/z (E I) : 6 1 6 [M+]
製造例 1 1 Ί
2—メチルチオ一 4一 （3， 4， 5—トリメ トキシフエエル） ピリミジン一 5— カルボン酸ェチルの合成：
Figure imgf000109_0001
4一クロロー 2—メチルチオピリミジン一 5—力ルボン酸ェチル （3. 0 g) と 3， 4， .5—トリメ トキシフエニルボロン酸 （2. 73) とを製造例 60と同 様に反応させ、 標記化合物を得た。
収量： 3. 07 g (65%)
一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 09 ( t , 3 H， J = 7. 1 Hz) , 2. 52 (s， 3H) , 3. 81 (s, 6 H) ， 3. 82 ( s， 3 H) 4. 40 (q, 2H, J = 7. 2Hz) , 6. 77 (s, 2 H) , 8. 78 ( s 1H)
製造例 1 18
5—ヒ ドロキシメチノレー 2—メチルチオ一 4一 (3, 4, 5—トリメ トキシフエ ニル） ピリ ミジンの合成：
Figure imgf000109_0002
2—メチルチオ一 4一 （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリミジン _ 5 一力ルボン酸ェチル （2. 51 g) を製造例 61と同様に処理し、 標記化合物を 得た。
収量： 720 m g (38%)
— NMR (40 OMH z , C D C 13) δ 2. 62 ( s , 3H) ， 3. 91 (s， 9H) , 4. 68 (s， 2H) , 7. 09 (s， 2 H) , 8. 61 (s， 1H)
製造例 1 19
5—ヒ ドロキシメチル一 4一 (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリ ミジン の合成：
Figure imgf000110_0001
5—ヒ ドロキシメチル _ 2—メチルチオ一 4一 （3， 4， 5—トリメ トキシフ ェニル） ピリミジン （1. 75 g) をエタノール （50mL) とアンモニア水 （ 5mL) の混合溶液に溶解した。 ラネーニッケル （R=100、 ウエットタイプ、 17. 0 g) を加え、 90°Cで 2時間 30分撹拌した。 セライトを用いてろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 水を加え酢酸ェチルで抽出を行レ、有機層を飽和食塩水で洗浄 した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =9 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 827 m g (50%)
— NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 91 (s， 9 H) , 4. 77 (s, 2H) , 7. 04 (s， 2H) ， 8. 34 (s, 1H) , 9. 18 (s， 1 H)
製造例 120
5—クロロメチルー 4一 (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリ ミジンの合 成：
Figure imgf000110_0002
5—ヒ ドロキシメチルー 4— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）
ン （827mg) を製造例 62と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 757 m g (86%)
XH-NMR (400MHz, C D C 13) δ 3. 93 (s, 3 H) ,
(s , 6H) , 4. 65 (s , 2H) ， 7. 03 (s, 2 H) , 8. 8 W
1H) , 9. 22 (s, 1H)
実施例 55
N， N' —ビス [ [4一 （3, 4， 5—トリノトキシフ
一ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000111_0001
5—クロロメチル一 4 - (3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ピリミジン （ 25 Omg) とピペラジン （ 37 m g ) とを実施例 29と同様に反応させ、 標記 化合物を遊離塩基として得た。
収量： 221 m g ( 86 %)
一 NMR (40 OMHz, C D C 13) δ ： 2. 53 (b r , 8 H) , 3. 5 2 (s, 4H) , 3. 92 (s， 18 H) , 7. 17 (s， 4 H) , 8. 72 ( s , 2H) , 9. 12 ( s ' 2H)
m/z (E I) : 602 [M.つ
試験例
ヒト培養癌細胞を 96ゥヱルプレートにまきこみ、 翌日実施例 37及び 38の 各化合物の溶液 （濃度 10— 4Mから 10倍希釈ずつ 10— 8Mまでの 5段階濃度） を添加した。 48時間培養後、 細胞増殖の程度を細胞増殖測定試薬 W ST-1 ( 同仁化学研究所） を用いた比色定量法にて測定した。 測定データより次式を用い て増殖％を計算し、 各薬物の用量曲線を表わして 50%増殖抑制濃度 （G I 50 ) を求めた。
増殖％= { (ィ匕合物添加 48時間後の OD値） 一 （ゼロ時の OD値） / (対照群 48時間後の OD値） 一 （ゼロ時の OD値） } X 100 その結果、 表 1に示すように、 実施例 37及び 38の化合物は、 いずれもヒト 培養癌細胞に対して強力な増殖抑制作用を有することが判明した。
表 1 実施例 37及び 38の化合物の各種ヒト培養癌細胞に対する増殖抑制作用
(数値は {GI50OM)} を示す） 細胞種 MCF-7 MDA-MB-231 HCT-15 A549
(由来) (乳癌） (乳癌） (大腸癌） (肺癌） 実施例 37 5 40 8 50 実施例 38 6 30 6 45
細胞種 MKN-74 MKN-45 PC- 3
(由来) (胃癌） (胃想) (前立腺癌） 実施例 37 10 9 60
実施例 38 10 10 30 以下に具体的な製剤例を示す。 製剤例 1 (カプセル剤）
N， —ビス [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン _ 4一 ィル] メチル] ピぺラジン
微結晶セルロース
乳糖
ステアリン酸マグネシゥム
全量
上記成分を常法により混合した後ゼラチンカプセルに充填し、 カプセル剤を得 た。
製剤例 2 (錠剤）
Ν, N' —ビス [ [2- (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル) ピリジン一 4一 ィル] メチル] ホモピぺラジン 3 Omg でん粉 44 m g でん粉 （のり用） 5. 6mg ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg カルボキシメチノレセルロースカルシウム 20 m g 全量 100 m g 上記成分を常法により混合し錠剤を得た。
製剤例 3 (注射剤）
N, Ν' 一ビス [ [2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン _ 4 一ィル] メチル] ピぺラジン （l O Omg) 及び塩ィ匕ナトリウム （900mg) を約 8 OmLの注射用蒸留水に溶かし、 次いで得られた溶液に注射用蒸留水を加 え、 総量 10 OmLにする。 これを無菌濾過した後遮光アンプノレ 10本に分注、 シールし、 無菌の注射剤を得た。

Claims

請求の範囲 次の一般式 （1 )
Figure imgf000114_0001
(1)
又は ~ 14- ~ を示し；
γ2 A
Figure imgf000114_0002
Αは単結合、 - C≡C -、 - C O NH-又は- NH C O-を示し； Wは炭素原子又は窒 素原子を示し； X1は- C H -、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を示し； Y1は- C H -、 -C H R 1- (ここで R 1は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級 アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキ ル基又はへテロアリール低級アルキル基を示す） 、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原 子又は- N R2- (ここで R2は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アル キル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基 又はへテロアリール低級アルキル基を示す） を示し； Zは窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 -C H-又は- N R3 - （ここで R3は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ド ロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール 低級アルキル基又はへテロアリール低級アルキル基を示す） を示し； X2及び Y2 はそれぞれ = C H-又は窒素原子を示し；矢印は基 Aとの結合部位であることを 示し； mは 1又は 2の数を示し； nは 1〜5の数を示す。 ただし、 W、 X1、 Y1 及ぴ Zのうち 1又は 2個はへテロ原子である。 ）
で表される化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する 癌治療薬。
2 . 式 （1 ) 中、 であり、 R1 R2及び R3 が、 それぞれ水素
Figure imgf000115_0001
ロキシ—C2— C6—アルキ ル基、 一 C 6—アルコキシ一 一 C6—アルキル基、 C6— 。—ァリール基、 C6— 。ーァリール一 一 C 6—アルキル基又はピリジルー 一 C6—アルキル 基である請求項 1記載の癌治療薬。
Figure imgf000115_0002
部分を構成するへテロ環が、 チアゾール、 ォキサゾール、 イミダゾール、 ピラゾ ール、 ィソチアゾール、 イソキサゾ一ノレ、 ピロール、 チォフェン及びフランから 選ばれるヘテロ環である請求項 2記載の癌治療薬。
4 4.. 式式 （（11 )) 中中、、 ででああるる請請求求項項 11記記載載のの癌癌治治
Figure imgf000115_0003
療療薬薬。。
55 .. 請請求求項項：：！！〜〜 44 11//、、ずずれれかか 11項項記記載載のの化化合合物物、、 そそのの酸酸付付加加塩塩又又ははそそれれららのの水水和和 物物、、 及及びび薬薬学学的的にに許許容容さされれるる担担体体をを含含有有すするる癌癌治治療療用用医医薬薬組組成成物物。。
66 .. 癌癌のの治治療療薬薬製製造造ののたためめのの請請求求項項：：！！〜〜 44記記載載のの化化合合物物、、 そそのの酸酸付付加加塩塩又又ははそそ れれららのの水水和和物物のの使使用用。。
77 .. 次次のの一一般般式式 （（11 ))
Figure imgf000116_0001
(1)
(式中、 を示し；
Figure imgf000116_0002
Αは単結合、 -C≡C -、 - CONH-又は- NHC〇-を示し； Wは炭素原子又は窒 素原子を示し； X1は _CH -、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を示し； Y1は - CH -、 -CHR1- (ここで R1は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級 アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキ ル基又はへテロアリール低級アルキル基を示す） 、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原 子又は- NR2- (ここで R2は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アル キル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基 又はへテロアリール低級アルキル基を示す） を示し； Zは窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 - CH-又は- NR3- (ここで R3は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ド ロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール 低級アルキル基又はへテロアリール低級アルキル基を示す） を示し； X2及び Y2 はそれぞれ = CH-又は窒素原子を示し；矢印は基 Aとの結合部位であることを 示し； mは 1又は 2の数を示し； nは 1〜5の数を示す。 ただし、 W、 X1、 Y1 及ぴ Zのうち 1又は 2個はへテロ原子である。 ）
で表される化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物の有効量を投与することを 特徴とする癌の
8. 式 （1) であり、 R R2及び R3 が、 それぞれ水
Figure imgf000116_0003
キシ _c2—c6—アルキ ル基、 ー ーァルコキシ— ー ーァルキル基、 C6— 。一ァリール基、 C6— C 1Q—ァリ一ルー 一 C6—アルキル基又はピリジルー 一 C6—アルキル 基である請求項 7記載の処置方法。
9 . ό>~
ζ— Υ
部分を構成するへテロ環が、 チアゾール、 ォキサゾール、 イミダゾール、 ピラゾ ール、 ィソチアゾール、 ィソキサゾール、 ピロール、 チオフヱン及びフランから 選ばれるへテロ環である請求項 8記載の処置方法。
1 0 , 式 （1 ) である請求項 7記载の処
Figure imgf000117_0001
置方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008045663A2 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 Kalypsys, Inc. Aryl-substituted heterocyclic pde4 inhibitors as antiinflammatory agents
CN104418800A (zh) * 2013-09-06 2015-03-18 中国中化股份有限公司 芳基吡(嘧)啶类化合物及其用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0774257A2 (en) * 1995-11-20 1997-05-21 Kowa Co. Ltd. Use of piperazine and homopiperazine compounds for the inhibition of cellular adhesion and infiltration
WO2001060458A2 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6432957B1 (en) * 2001-06-29 2002-08-13 Kowa Co., Ltd. Piperazine derivative
US6509329B1 (en) * 2001-06-29 2003-01-21 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound with 6-membered ring groups
US20030022887A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-30 Kowa Co., Ltd. Unsymmetrical cyclic diamine compound
WO2003032903A2 (en) * 2001-10-12 2003-04-24 New York University Trisubstituted triazines compounds with antitubulin activity

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0774257A2 (en) * 1995-11-20 1997-05-21 Kowa Co. Ltd. Use of piperazine and homopiperazine compounds for the inhibition of cellular adhesion and infiltration
WO2001060458A2 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6432957B1 (en) * 2001-06-29 2002-08-13 Kowa Co., Ltd. Piperazine derivative
US6509329B1 (en) * 2001-06-29 2003-01-21 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound with 6-membered ring groups
US20030022887A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-30 Kowa Co., Ltd. Unsymmetrical cyclic diamine compound
WO2003032903A2 (en) * 2001-10-12 2003-04-24 New York University Trisubstituted triazines compounds with antitubulin activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MOON HO-SANG ET AL.: "A novel microtubule destabilizing entity from orthogonal synthesis of a triazine library and zebrafish embryo screening", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 124, no. 39, 2 October 2002 (2002-10-02), pages 11608 - 11609, XP002975898 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008045663A2 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 Kalypsys, Inc. Aryl-substituted heterocyclic pde4 inhibitors as antiinflammatory agents
WO2008045663A3 (en) * 2006-10-06 2009-02-12 Kalypsys Inc Aryl-substituted heterocyclic pde4 inhibitors as antiinflammatory agents
CN104418800A (zh) * 2013-09-06 2015-03-18 中国中化股份有限公司 芳基吡(嘧)啶类化合物及其用途
CN104418800B (zh) * 2013-09-06 2017-06-16 沈阳中化农药化工研发有限公司 芳基吡(嘧)啶类化合物及其用途

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