ES2248737T3 - Compuestos 1-(d-ciclopropilglicinil)-4-(piperidin-4-il)piperazina como inhibidores del factor xa de la serina proteasa. - Google Patents
Compuestos 1-(d-ciclopropilglicinil)-4-(piperidin-4-il)piperazina como inhibidores del factor xa de la serina proteasa.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos útiles como composiciones farmacéuticas, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un procedimiento para preparar los compuestos, a intermedios útiles en la preparación de los compuestos, y al uso de los compuestos como composiciones farmacéuticas. Nuevos tratamientos para las enfermedades cardiovasculares se basa en la hipótesis que un inhibidor de la serina proteasa, el Factor Xa, puede ser útil como agente anticoagulante en el tratamiento de la enfermedad trombótica.Se conocen los inhibidores del factor Xa.
Description
Compuestos
1-(D-ciclopropilglicinil)-4-(piperidin-4-il)piperazina
como inhibidores del factor Xa de la serina proteasa.
La presente invención se refiere a compuestos
útiles como composiciones farmacéuticas, a composiciones
farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un procedimiento para
preparar los compuestos, a intermedios útiles en la preparación de
los compuestos, y al uso de los compuestos como composiciones
farmacéuticas.
Las enfermedades cardiovasculares continúan
presentando una amenaza para la salud a escala mundial, y son una
causa común de enfermedades graves y muerte.
Una línea de investigación que está siendo
seguida por los investigadores en la búsqueda de nuevos tratamientos
para las enfermedades cardiovasculares se basa en la hipótesis que
un inhibidor de la serina proteasa, el Factor Xa, puede ser útil
como agente anticoagulante en el tratamiento de la enfermedad
trombótica.
Se conocen los inhibidores del factor Xa. Por
ejemplo, el Documento WO 01/96323 describe algunos compuestos que
contienen un grupo aromático, un residuo de glicina que tiene un
grupo cíclico y un grupo piperazinilo 4-sustituido.
El grupo cíclico puede ser un grupo cicloalquilo, tal como
ciclopentilo o ciclohexilo, pero se expresa preferencia por
compuestos en los que el grupo cíclico es un grupo fenilo.
De manera sorprendente, se ha encontrado ahora
que seleccionando dentro del alcance del Documento WO 01/96323 un
grupo 4-metoxifenilo o
3-fluoro-4-metoxifenilo
como grupo aromático, un grupo ciclopropilglicina como residuo de
glicina y un grupo
1-metilpiperidin-4-ilpiperazinilo
como grupo piperazinilo 4-sustituido, los compuestos
que se pueden obtener son inhibidores selectivos del Factor Xa y
tienen de manera particular propiedades ventajosas.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I)
en el que R representa un átomo de
hidrógeno o un átomo de flúor, o una sal farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula
(I) son inhibidores potentes y selectivos de la serina proteasa, el
Factor Xa, que tienen buena actividad anticoagulante en el plasma
humano, que tienen buena exposición al plasma tras la administración
por vía oral en mamíferos, y que poseen ventajosos perfiles de
actividad farmacológicos y toxicológicos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden denominar
también mediante los nombres químicos
1-(4-metoxibenzoil-D-ciclopropil-glicinil)-4-(1-metil
piperidin-4-il) piperazina y
1-(3-fluoro-4-metoxibenzoil-D-ciclopropil-glicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)
piperazina.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)
contienen un centro de asimetría que tiene la configuración (D). Por
tanto, los compuestos pueden existir y aislarse en una mezcla con el
correspondiente isómero (L), tal como una mezcla racémica, o de
manera separada. Los compuestos se aíslan de manera preferible
sustancialmente libres de los isómeros (L).
Se apreciará también que se pueden aislar los
compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables
en forma de solvatos y de acuerdo con esto que cualquier solvato
mencionado se incluye dentro del alcance de la presente
invención.
Los ejemplos de las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de adición de ácido de clorhidrato,
fumarato y maleato.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)
contienen dos átomos de nitrógeno básico y pueden por tanto formar
sales de adición de mono y diácido.
Un grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en
el que R es un átomo de hidrógeno.
Los compuestos concretos en los que R representa
un átomo de hidrógeno son:
1-(4-metoxibenzoil-D-ciclopropilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)
piperazina y las sales de adición de ácido de clorhidrato, fumarato
y maleato de los mismos, de manera especial las sales de adición de
ácido de diclorhidrato, difumarato y dimaleato.
Las sales cristalinas de adición de ácido del
diclorhidrato, difumarato y dimaleato se han preparado y
caracterizado mediante calorimetría diferencial de barrido
(DSC):
diclorhidrato se descompone antes de fundir;
difumarato: 222,8ºC (inicio), 225,4ºC (pico);
y
dimaleato: 195,8ºC (inicio), 202,0ºC (pico).
Se hace mención particular del difumarato de
1-(4-metoxibenzoil-D-ciclopropilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)
piperazina en forma cristalina.
Otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel
en el que R es un átomo de flúor.
Los compuestos particulares en los que R
representa un átomo de flúor son:
1-(3-fluoro-4-metoxibenzoil-D-ciclopropilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)
piperazina; y las sales de adición de ácido de clorhidrato.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden prepara mediante un
procedimiento que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
o una sal del mismo (tal como el
triclorhidrato), con un compuesto de fórmula
(III)
o un derivado reactivo del mismo;
o
\newpage
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo (tal como el
dibromhidrato), con un compuesto de fórmula
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado reactivo del
mismo;
seguido, si se desea una sal farmacéuticamente
aceptable, por la formación de una sal farmacéuticamente
aceptable.
Se puede llevar a cabo de manera conveniente la
reacción entre el compuesto de fórmula (II) con el compuesto de
fórmula (III) empleando reactivos y condiciones de reacción usadas
de manera convencional para la formación de un enlace amida. La
reacción se lleva a cabo de manera conveniente en presencia de un
reactivo basado en benzotriazol tal como
1-hidroxibenzotriazol o
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
y un agente deshidratante tal como diciclohexil carbodiimida, en un
solvente orgánico tal como dimetil formamida y/o cloruro de
metileno, La reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una
temperatura entre 0 a 50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
Si se usa una sal de un compuesto de fórmula (II), la reacción se
lleva a cabo de manera conveniente en presencia adicional de una
base tal como trietilamina. Se conocen en la técnica otros reactivos
y solventes adecuados, por ejemplo un haluro de ácido, tal como
cloruro de p-anisoílo en presencia de una base, tal
como trietilamina.
Se puede llevar a cabo de manera conveniente la
reacción entre el compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de
fórmula (V) empleando reactivos y condiciones convencionales de
reacción usadas para la formación de un enlace amida, por ejemplo
tal como se ha descrito más arriba para la reacción de un compuesto
de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III).
Se pueden preparar los compuestos de fórmula (II)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de
fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} representa un
grupo protector de amina, tal como t-butoxicarbonilo
(Boc) para obtener un compuesto de fórmula
(VII)
Se conoce el compuesto de fórmula (IV), y se
denomina también como
1-(1-metilpiperidin-4-il)
piperazina.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (V)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
en el que R^{2} representa un
grupo protector de carboxilo, por ejemplo un grupo alquilo
(C1-6), tal como metilo o etilo, con un compuesto de
fórmula (III) para obtener un compuesto de fórmula
(IX)
seguido por la eliminación del
grupo
protector.
Se conocen los compuestos de fórmulas (VI) y
(VIII), o se pueden preparar a partir de
(D)-ciclopropilglicina usando procedimientos
convencionales para la protección del grupo carboxilo o amino de un
aminoácido. Se puede preparar de manera conveniente
(D)-ciclopropilglicina a partir de
ciclopropanocarboxialdehído usando
(R)-(+)-\alpha-metilbencilamina
mediante el procedimiento descrito en la Patente de los Estados
Unidos Número 6.090.982, o usando un procedimiento al que se hace
referencia en dicho documento.
Son bien conocidos los compuestos de fórmula
(III).
Se describe en McOmie, Protecting Groups in
Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973, y Greene y Wuts,
Protecting Groups in Organic Synthesis, 2ª. Ed., Jon Wiley &
Sons, NY, 1991 la protección de los grupos amino y de ácido
carboxílico. Entre los ejemplos de los grupos protectores carboxilo
se incluyen grupos alquilo C_{1}-C_{6} tales
como metilo, etilo, t-butilo y
t-amilo; grupos aril alquilo
(C_{1}-C_{4}), 4-nitrobencilo,
4-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo,
2,4,6-trimetoxibencilo,
2,4,6-trimetilbencilo, bencidrilo y tritilo; grupos
sililo tales como trimetilsililo y
t-butildimetilsililo; y grupos alilo tales como
alilo y 1-(trimetilsililmetil)
prop-1-en-3-ilo.
Entre los ejemplos de los grupos amino
protectores se incluyen grupos acilo, tales como grupos de fórmula
R^{3}CO en los que R^{3} representa alcoxilo
C_{1-6}, fenil alcoxilo C_{1-6},
o un cicloalcoxilo C_{3-10}, en el que un grupo
fenilo puede estar sustituido de manera opcional, por ejemplo por
uno o dos de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y
alcoxilo C_{1}-C_{4}.
Los grupos protectores amino preferidos incluyen
benciloxicarbonilo (CBz) y t-butoxicarbonilo
(Boc).
Se cree que alguno de los intermedios descritos
en el presente documento, por ejemplo los compuestos de fórmulas
(II) y (V), son nuevos y de acuerdo con esto se proporcionan como
aspectos adicionales de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar mediante cualquier vía conveniente, por ejemplo, en el
tracto gastrointestinal (por ejemplo, por vía rectal u oral), la
nariz, pulmones, por vía muscular, vascular o transdermal. Los
compuestos se pueden administrar en cualquier forma de
administración conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos,
cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, sprays,
supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones
pueden contener componentes convencionales en preparaciones
farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores del
pH, endulzantes, agentes de volumen, y agentes activos adicionales.
Si se desea la administración por vía parenteral, las composiciones
serán estériles y en forma de solución o suspensión para inyección o
infusión. Dichas composiciones forman un aspecto adicional de la
invención.
Visto desde este punto de vista, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende el
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona el compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad trombótica.
El sujeto tratado puede ser un ser humano o un
animal no humano, tal como un mamífero no humano, por ejemplo un
gato, perro, caballo, vaca u oveja.
La enfermedad trombótica puede ser, por ejemplo,
trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, isquemia de
miocardio, infarto de miocardio o trombosis cerebral. Los compuestos
se pueden usar también de acuerdo con el procedimiento de la
invención en el tratamiento de obstrucciones agudas de vasos
asociadas con terapia trombolítica y restenosis, por ejemplo tras
angioplastia coronaria transluminal o injerto con bypass de las
arterias coronarias o periféricas, y en el mantenimiento de las vías
vasculares en pacientes sometidos a hemodiálisis a largo plazo.
La dosificación del compuesto de fórmula (I)
dependerá de la naturaleza y gravedad de la dolencia que está siendo
tratada, la vía de administración y el tamaño y especie del sujeto.
De manera general, se administrarán cantidades en el intervalo de
entre 0,01 a 100 \muM/kg de peso corporal.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "tratamiento" incluye el uso profiláctico. El término
"cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto de
fórmula (I) que es efectiva para reducir o inhibir el desarrollo de
los síntomas de la enfermedad trombótica que está siendo
tratada.
El compuesto de acuerdo con la invención se puede
administrar sólo o en combinación con un anticoagulante que tenga un
modo diferente de acción o con un agente trombolítico.
Los siguientes Ejemplos ilustran la
invención.
Las abreviaturas usadas siguen la nomenclatura
IUPAC-IUB, Las siguientes abreviaturas se usan en
todo el documento: Boc (butiloxicarbonilo terciario), Calcd
(calculado), DMSO (dimetilsulfóxido, perdeuterado si se usa para
RMN), EDCI (clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida),
ES-MS (espectro de masas - ionización por
electroespray), HOBt
(1-hidroxi-benzotriazol), HPLC
(cromatografía líquida de alta resolución con t_{r} como tiempo de
retención), MeOH (metanol), RMN (resonancia magnética nuclear), TFA
(ácido trifluoroacético).
El aminoácido se obtuvo a partir del
ciclopropano- carboxialdehído, usando de manera conveniente (R)-
(+)-\alpha-metil-bencilamina
y el procedimiento de la Patente de los Estados Unidos 6.090.982, o
usando un procedimiento referenciado en la misma.
Se agitó una solución de
D-ciclopropilglicina (46,1 g, 0,4 mol) en una mezcla
de dioxano (600 mL), agua (300 mL) y NaOH (480 mL, 0,48 mol)
enfriando a 0-5ºC en un baño de hielo. Se añadió
dicarbonato de di-tert-butilo (105
g, 0,48 mol), y se continuó la agitación a temperatura ambiente
durante 0,5 h. Se concentró la solución al vacío hasta
aproximadamente 500 mL, se enfrió en un baño de agua helada, se
recuperó con una capa de acetato de etilo (500 mL) y se acidificó
con una solución acuosa diluida de KHSO_{4} hasta pH
2-3. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo
(500 mL) y se repitió la extracción hasta que no quedó producto. Los
extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua
(0,5 L), salmuera (0,5 L), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron para dar un sólido blanco (78 g, 90,6%).
[\alpha]_{D}^{20} = -31º (c = 1,02, MeOH).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,9 (sb, 1H),
5,09 (sb, 1H), 3,75 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,10 (d, 1H),
0,4-0,7 (m, 4H).
Se suspendieron
Boc-D-ciclopropilglicina (216 g, 1,0
mol) y
1-(1-metilpiperidin-4-il)
piperazina (192 g, 1,05 mol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (3,2 L)
bajo N_{2}. A continuación la mezcla se enfrió a
0-5º en un baño de hielo. A esta mezcla, se
añadieron monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol
(HOBt) (149 g, 1,1 mol) y diisopropiletilamina (136 g, 1,05 mol),
seguido por una adición lenta de clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)
propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI)
(211 g, 1,1 mol) manteniendo la temperatura a 0-5ºC
durante 1 h. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante la noche. A continuación la reacción se detuvo
rápidamente con la adición de NaHCO_{3} (3 L) acuoso saturado
(satd) y se extrajo con cloruro de metileno (2 L). Se separaron las
capas. Se lavó la capa orgánica de nuevo con NaHCO satd (3 L),
salmuera (2 L), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
para dar el producto crudo en forma de un aceite viscoso (415 g,
109%) que se usó directamente.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 6,91 (d, 1H), 3,97 (t, 1H), 3,41 (sb, 4H), 2,74 (d, 2H),
2,40 (sb, 4H), 2,10 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,79 (t, 2H), 1,65 (d,
2H), 1,40 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,05 (m, 1H), 0,93 (d, 1H), 0,40
(m, 2H), 0,26 (m, 1H).
Se disolvió
1-(Boc-D-ciclopropilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)
piperazina (cruda, 415 g, 1,0 mol) en metanol anhidro (1,5 L). A
esta solución se añadió solución de HCl-MeOH (380
g/ 1,5 L, 10,4 mol) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción, y se dejó
calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 2 h. A
continuación se añadió acetato de etilo (2 L) con agitación. Se
continuó agitando durante 1 h a 0-5ºC, y el producto
precipitó en forma de polvo blanco que se filtró y se secó bajo
vacío a 45ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (357 g, 91,7%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} +
D_{2}O) \delta 8,4 (bs, 1H), 4,5 (bs, 2H), 3,0 (t, 4H), 2,78 (m,
1H), 2,74 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,06
(bd, 1H), 0,60 (m, 4H).
Se suspendió triclorhidrato de
1-(D-ciclopropilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)
piperazina (300 g, 0,77 mol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (3 L) bajo
N_{2}. A continuación la mezcla se enfrió a 0-5ºC
en un baño de hielo. Se añadió lentamente trietilamina (450 mL, 3,23
mol) manteniendo a la vez la temperatura a 0-5ºC,
seguido por la adición lenta de cloruro de
p-anisoílo (142 g, 0,83 mol), manteniendo de nuevo
la temperatura a 0-5ºC. Se dejó calentar la mezcla
de reacción hasta temperatura ambiente durante 2 h. A continuación
la reacción se detuvo rápidamente con la adición de NaHCO_{3} satd
(1 L), y se separaron las capas. A continuación se extrajo la capa
acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 L). Se combinaron las capas
orgánicas, se lavaron con salmuera (1 L), se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del
título (326 g, 102%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,55 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,88 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,39
(t, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (s, 4H), 2,74 (d, 2H), 2,40 (m, 4H),
2,09 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,79 (dt, 2H), 1,62 (d, 2H), 1,38 (m,
2H), 1,26 (m, 1H), 0,43 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).
Se añadió una solución de ácido fumárico (177 g,
1,52 mol) en etanol caliente (a 65ºC, 2,8 L) a una solución de
1-(4-metoxibenzoil-D-ciclopropil-glicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)
piperazina (315 g, 0,76 mol en etanol al 95% / 4,2 L)
calentado a 65ºC. La solución transparente final se agitó a 65ºC y se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente (durante dos horas) y a continuación hasta 0-5ºC. Se recogieron los cristales blancos mediante filtración, se lavaron con etanol al 95% (1 L), y se secaron bajo vacío a 45ºC para proporcionar la sal del título (448 g, 91,2%) pe = 205-207ºC.
calentado a 65ºC. La solución transparente final se agitó a 65ºC y se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente (durante dos horas) y a continuación hasta 0-5ºC. Se recogieron los cristales blancos mediante filtración, se lavaron con etanol al 95% (1 L), y se secaron bajo vacío a 45ºC para proporcionar la sal del título (448 g, 91,2%) pe = 205-207ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 11,35 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 6,96 (d, 2H),
6,55 (s, 4H), 4,39 (t, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (s, 4H), 3,20 (d,
2H), 2,62 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,42 (m, 6H), 1,80 (d, 2H), 1,62
(d, 2H), 1,28 (m, 1H), 0,43 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).
[\alpha]_{D}^{20} = -37,7º(c =
0,836, H_{2}O)
Se disolvió
1-(4-metoxibenzoil-D-ciclopropilglicinil)-4-(1-metil-piperidin-4-il)
piperazina (3,04 g, 6,73 mmol) en aproximadamente 37 mL de HCl 0,2 M
y se liofilizó para dar 2,98 g (cuantitativo) del compuesto del
título.
Espectro ^{1}H RMN parcial
(DMSO-d_{6})- \delta 10,63 (br, 1H), 8,59 (br,
1H), 7,88 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 4,36 (br t, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,70
(s, 3H), 1,29 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,36 (m, 2H).
ES-MS, m/z 415,5 (M +
1)^{+}
Análisis para
C_{23}H_{34}N_{4}O_{3}\cdot1,25 HCl\cdot1,0
H_{2}O:
- Calcd: C 57,78; H 7,85; N 11,72; Cl 9,30;
- Encont: C 57,79; H 7,93; N 11,74; Cl 9,64.
Analítica HPLC (Xterra RP18, 4,6 x 150 cm,
- Acetonitrilo / agua al 10% (TFA al 0,1%) hasta
- Acetonitrilo / agua al 50% (TFA al 0,1%) durante 40 min), 1 mL/min: 99%, t_{r} = 10,66 min
Se añadió trietilamina (1,36 g, 13,5 mmol) a una
suspensión en agitación de triclorhidrato de
1-D-ciclopropilglicinil-4-(1-metilpiperidin-4-il)
piperazina (1,5 g, 3,85 mmol) en diclorometano (30 mL) seguido por
ácido
3-fluoro-4-metoxibenzoico
(0,622 g, 3,66 mmol), HOBt (0,573 g, 4,24 mmol) y EDCI (0,813 g,
4,24 mmol). Tras agitar durante la noche, se repartió la mezcla
entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. A
continuación se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio
acuoso saturado, seguido por salmuera, a continuación se secó con
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. A continuación se
disolvió el residuo en diclorometano y se cromatografió sobre gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de 0,12% de amonio / metanol 2 N
en diclorometano. Se combinaron las fracciones que contenían el
producto puro y se concentraron al vacío para dar 1,03 g (61%) del
compuesto del
título.
título.
ES-MS, m/z 433,5 (M +
1)^{+}
Analítica HPLC (Vydac C18, 4,6 x 150 cm,
acetonitrilo / agua al 10% (TFA al 0,1%) hasta acetonitrilo / agua
al 50% (TFA al 0,1%) durante 40 min), 1 ML / min: 95%, t_{r} =
13,16 min
Se disolvió
1-[(3-fluoro-4-metoxibenzoil)-D-ciclopropilglicinil]-4-(1-metil
piperidin-4-il) piperazina (1 g,
2,31 mmol) en aproximadamente (12,7 ml) de HCl 0,2 M y se liofilizó
para dar 1,03g (cuantitativo) del compuesto del título.
Espectro ^{1}HRMN parcial
(DMSO-d6) \delta 10,36 (br, 1H), 8,73 (d, 1H),
7,75-7,83 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 4,36 (t, 1H), 3,90
(s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,28 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,36 (m, 2H).
ES-MS, M/z 433,3 (M +
1)^{+}
Análisis para
C_{23}H_{33}FN_{4}O_{3}\cdot1,6 HCl\cdot0,5
H_{2}O:
- Calcd: C 55,26; H 7,18; N 11,21; F 3,80; Cl 11,35;
- Encont: C 55,31; H 7,24; N 11,38; F 3,64; Cl 11,36.
Analítica HPLC (Xterra RP18, 4,6 x 150 cm,
acetonitrilo / agua al 10% (TFA al 0,1%) hasta acetonitrilo / agua
al 50% (TFA al 0,1%) durante 40 min), 1 mL / min: 98%, t_{r} =
8,067 min.
\newpage
Se puede evaluar la capacidad de un compuesto de
ensayo para inhibir el factor Xa en uno o más de los siguientes
ensayos de Inhibición del Enzima, o en otros ensayos normalizados
conocidos por aquellas personas expertas en la técnica.
El factor humano Xa y la trombina humana se
compraron a los Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana,
USA). El resto de proteasas se consiguieron de otras fuentes
comerciales. Los sustratos péptido proteasa
para-nitroanilida cromogénicos se compraron a
Midwest Biotech (Fishers, Indiana, USA).
Se midieron las afinidades de enlace para el
factor humano Xa en forma de constantes de asociación aparente
(Kass) derivadas de la cinética de inhibición de la proteasa tal
como se ha descrito previamente en a, b, c, y d. Los valores Kass
aparentes se obtuvieron usando diluciones automatizadas
(BioMek-1000) de los inhibidores (las
determinaciones Kass se llevaron a cabo por triplicado para cada una
de las 48 concentraciones de inhibidor) en placas con 96 pocillos, y
las velocidades de hidrólisis del sustrato cromogénico se
determinaron a 405 nm usando un lector de placas Thermomax de
Molecular Devices (San Francisco). Para la inhibición del factor Xa
el protocolo de ensayo es: 50 \mul de tampón (tris 0,06 M, NaCl
0,3 M, pH 7,4); 25 \mul de solución de ensayo del inhibidor (en
MeOH); 25 \mul de factor humano Xa (32 nM en tris 0,03 M, NaCl
0,15 M, 1 mg/ml de HSA); finalmente se añadieron 150 \mul de
BzIleGluGlyArgpNA (0,3 mM en agua) en el intervalo de 2 min para
comenzar la hidrólisis. La [factor Xa] final es 3,2 nM. La [Xa
libre] y la [Xa enlazado] se determinaron a partir de las curvas de
patrón lineal sobre la misma placa mediante el uso del software
SoftmaxPro para cada concentración de inhibidor y se calculó la Kass
aparente para cada concentración de inhibidor que produjo la
inhibición de la hidrólisis entre un 20% y un 80% de la de control
8factor Xa 3,2 nM): Kass aparente = [E:I] / [E_{f}] [I_{f}] =
[E_{b}] / [E_{f}] [Iº-I_{b}]. Los valores de Kass aparente se
obtuvieron de tal manera que son aproximadamente la inversa de la
K_{i} para los inhibidores respectivos [1 / appKass = app Ki]. Se
determinó la variabilidad de los valores medio de Kass aparente en
la que la concentración única de sustrato es +/- 0,031 mM [n=4] y
Vmax fue 13,11 +/- 0,76 \muM/min.
Se determinaron los valores Kass con trombina y
otras proteasas usando el mismo protocolo con el siguiente enzima y
concentraciones de sustrato:
trombina, 5,9 nM con BzPheValArgpNA 0,2 mM;
factor XIa, 1,2 nM con pyroGluProArgpNa 0,4
mM;
factor XIIa, 10 nM con HDProPheArgpNA 0,2 mM;
plasmina, 3,4 nM con HDValLeuLyspNA 0,5 mM;
nt-PA, 1,2 nM con
pyroGluGlyArgpNa 0,8 mM;
uroquinasa, 0,4 nM con pyroGluGlyArgpNA 0,4
mM;
aPC, 3 nM con pyroGluProArgpNA 0,174 mM;
plasma de kalikreína, 1,9 nM con
D-ProPheArgpNA; y
tripsina bovina, 1,4 nM con BzPheValArgpNA 0,18
mM.
(a) Sall DJ, JA Bastian, SL
Briggs, JA Buben, NY Chirgadze, DK
Clawson, ML Denny, DD Giera, DS
Gifford-Moore, RW Harper, KL
Hauser, VJ Klimkowski, TJ Kohn, H- S
Lin, JR McCowan, AD Palkowitz, GF Smith,
ME Richett, K Takeuchi, KJ Thrasher, JM
Tinsley, BG Utterback, S-CB
Yan, M Zhang. Dibasic Benzo [b] thiophenes Derivatives
as a Novel Class of Active Site Directed Thrombin Inhibitors. 1.
Determination of the Serine Protease Selectivity,
Structure-Activity Relationships and Binding
Orientation. J Med Chem 40 3489-3493
(1997).
(b) Smith GF, TJ Craft, DS
Gifford-Moore, WJ Coffman, KD
Kurz, E Roberts, RT Shuman, GE Sandusky,
ND Jones, N Chirgadze, and CV Jackson. A Family
of Arginal Thrombin Inhibitors Related to Efegatran. Sem.
Thrombos. Hemost. 22, 173-183
(1996).
(c) Smith GF, DS
Gifford-Moore, TJ Craft, N
Chirgadze, KJ Ruterbories, TD Lindstrom, JH
Satterwhite. Efegatran: A New Cardiovascular Anticoagulant.
In New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient. Ed. R
Pifarre. Hanley & Belfus, Inc., Philadelphia (1997) pp
265-300.
(d) Sall DJ, DL Bailey, JA
Bastian, NY Chirgadze, AC
Clemens-Smith, ML Denney, MJ
Fisher, DD Geira, DS
Gifford-Moore, RW Harper, LM
Johnson, VJ Klimkowski, TJ Kohn, HS Lin,
JR McCowan, AD Palkowitz, ME Richett, GF
Smith, DW Snyder, K Takeuchi, JE Toth, M
Zang. Diamino Benzo [b] thiophene Derivatives as a Novel
Class of Active Site Directed Thrombin Inhibitors: 5. Potency,
Efficacy and Pharmacokinetic Properties of Modified
C-3 Side Chain Derivatives. J. Med. Chem.,
43,649-663 (2000).
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula
(I) ejemplificados en el presente documento presentan una Kass de
aproximadamente 14 x 10^{6} a 35 x 10^{6} L/mol en el ensayo de
inhibición del enzima.
Se puede evaluar la capacidad de un compuesto de
ensayo para alargar el Tiempo de Tromboplastina Parcial (Tiempo de
Protrombina) en los siguientes protocolos de ensayo.
Se recogió sangre venosa en tubos vacutainer con
citrato trisódico al 3,2% (0,109 M) a 1 volumen de anticoagulante
por nueve volúmenes de sangre. Las células de la sangre se separaron
mediante centrifugación a 700 g durante diez minutos para dar como
resultado plasma, que se congela hasta -70ºC hasta que sea
necesario.
Para llevar a cabo el ensayo, se pipetearon 100
\mul de plasma en un tubo de ensayo de vidrio, se añadió 1\mul
del compuesto de ensayo en DMSO, y se dejó calentar a 37º durante
dos minutos. Se añadieron 100 \mul de reactivo de Manchester
(tromboplastina tisular) (Helena Biosciences, Uka) caliente (37º),
se dejó equilibrar durante dos minutos. Se añadieron 100 \mul de
solución de cloruro de calcio 25 mM caliente (37º) para iniciar la
coagulación. Se inclinó el tubo de ensayo hasta un ángulo de 90º
cada cinco segundos para mezclar los reactivos a la vez que se
registraba la formación del coágulo. Se analizaron los datos de una
serie de observaciones y las concentraciones del compuesto de ensayo
mediante un programa de análisis estadístico SAS y se generó un CT2
(concentración necesaria para doblar el tiempo de coagulación) por
cada compuesto.
Se ha encontrado que los compuestos de la
invención alargan significativamente de tiempo de tromboplastina
parcial (tempo de Protrombina)
Determinaciones de la coagulación: Se
determinaron los Tiempos de Protrombina y los valores APTT en
PLASMA HUMANO con un equipo STA (Stago). BioPT es un ensayo
de coagulación sin plasma especial estimulado con un factor tisular
humano (Innovin). Se evaluaron los enlaces posibles a la albúmina o
al lípido comparando los efectos BioPT en presencia / ausencia de 30
mg/mL de albúmina humana y 1 mg/mL de fosfatidil colina (PC). Se
liberaron los inhibidores en un vehículo de metanol acuoso al
50%.
75 \mul de plasma Citrol
Baxter-Dade Citrado normal
Plasma humano
25 \mul de solución de ensayo
75 \mul de cefaloplastina Actin
Baxter-Dade Activada incubada 2 min. @
37ºC
75 \mul de CaCl_{2} (0,02 M)
75 \mul de plasma
25 \mul de solución de ensayo
75 \mul de solución salina incubada 1 min.
@ 37ºC
75 \mul de Factor Tisular Humano Recombinante
Innovin Baxter-Dade
Se pueden demostrar las propiedades ventajosas
adicionales de los compuestos de fórmula (I) midiendo sus
propiedades farmacodinámicas (PD) y farmacocinéticas en especies de
animales de laboratorio tales como ratas y perros siguiendo
dosificación oral en estado de ayuno y de ingesta.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en el que R representa un átomo de
hidrógeno o un átomo de flúor, o una sal farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
2. Un compuesto tal como se reivindica en la
Reivindicación 1, en el que R representa un átomo de hidrógeno.
3. Un compuesto tal como se reivindica en la
Reivindicación 2, que se selecciona entre:
1-(4-metoxibenzoil-D-ciclopropilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)
piperazina y las sales de adición de ácido de clorhidrato, fumarato
y maleato del mismo.
4. Un compuesto tal como se reivindica en la
Reivindicación 3, que se selecciona entre las sales de adición de
ácido de diclorhidrato, difumarato y dimaleato en forma
cristalina.
5. Un compuesto tal como se reivindica en la
Reivindicación 4, que es un difumarato de
1-(4-metoxibenzoil-D-ciclopropilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)
piperazina en forma cristalina.
6. Un compuesto tal como se reivindica en la
Reivindicación 1, en el que R representa un átomo de flúor.
7. Un compuesto tal como se reivindica en la
Reivindicación 6, que se selecciona entre:
1-(3-fluoro-4metoxibenzoil-D-ciclopropilglicinil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)
piperazina; y las sales de adición de ácido del clorhidrato del
mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica tal como se
reivindica en la Reivindicación 8, adaptada para la administración
por vía oral.
10. Un procedimiento para preparar un compuesto
tal como se reivindica en una cualquiera de la Reivindicaciones 1 a
7, que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
o una sal del mismo, con un
compuesto de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado reactivo del mismo;
o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, con un
compuesto de fórmula
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado reactivo del
mismo;
seguido, si se desea una sal farmacéuticamente
aceptable, por la formación de una sal farmacéuticamente
aceptable.
11. Un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del
mismo.
\newpage
12. Un compuesto de fórmula (V)
en el que R representa un átomo de
hidrógeno o un átomo de
flúor.
13. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, para uso en terapia.
14. El uso de un compuesto tal como se reivindica
en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
trombótica.
15. El uso tal como se reivindica en la
Reivindicación 14, en el que el medicamento es para el tratamiento
por vía oral de un transtorno trombótico.
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