JPH09194460A - 窒素含有複素環化合物、その製造法およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 血栓形成によって引き起こされる病気、例え
ば、再狭窄、再閉塞、体外循環時や移植時における血栓
性血小板減少性紫斑病等の予防又は治療に優れた効果を
発揮する化合物を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で表される窒素含有複素環
化合物、またはその塩。 〔式中、Ｒ^１はピペリジル基などの窒素含有シクロ低級
アルキル（又はアルケニル）基を、Ｒ^２は（保護され
た）カルボキシル基を、Ａ^１は低級アルキル基又は低級
アルケニレン基をあるいは基−Ｘ（Ｏ）_ｍ−（Ａ^３）_ｎ
−（但し、Ｘ：アリール基；Ａ^３：低級アルキレン基；
ｍ，ｎ：Ｏ_１）を、それぞれ示し

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、種々の薬理作用を
有する窒素含有複素環化合物およびその塩、およびその
用途に関する。より詳しくは、血栓形成によって引き起
こされる病気、再狭窄や再閉塞、血管外科手術、弁置換
手術、体外循環時や移植時における血栓形成、播種性血
管内凝固（ＤＩＣ）、血栓性血小板減少性紫斑病、本態
性血小板血症、炎症、免疫疾患、あるいは癌転移の予防
および／または治療薬、あるいは血栓溶解薬または抗凝
血薬を使用する補助治療に有用な窒素含有複素環化合物
およびその塩、ならびにその用途に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】現在まで
に血栓形成によって引き起こされる種々の病気の治療や
予防薬、手術等における血栓形成の予防や治療薬とし
て、種々の化合物が提案されている。例えば、欧州特許
出願第５１２，８３１ Ａ１公報にはフィブリノーゲン
レセプター拮抗物質が開示されている。また欧州特許出
願第４４５，７９６ Ａ２公報には血小板凝集阻害剤が
開示されている。しかし、現在まで提案されている化合
物は必ずしも充分な効果を与えるものではなく、さらに
優れた効果を示す化合物の開発が求められている。

【０００３】すなわち本発明の一つの目的は、前記した
薬剤として有用な新規化合物を提供することである。

【０００４】本発明の他の目的は、上記新規化合物を含
む医薬組成物を提供することである。

【０００５】さらに、本発明の他の目的は、上記した新
規化合物の製造方法を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の窒素含有複素環
化合物は新規であり、下記一般式（Ｉ）で示される。

【０００７】一般式（Ｉ）：

【０００８】

【化２２】

【０００９】〔式中、Ｒ¹ は適当な置換基を１個以上有
してもよい窒素含有シクロ低級アルキル基もしくは窒素
含有シクロ低級アルケニル基を、Ｒ² はカルボキシ基ま
たは保護されたカルボキシ基を、Ａ¹ は適当な置換基を
１個以上有してもよい低級アルキレンもしくは低級アル
ケニレンを、Ａ² は適当な置換基を１個以上有してもよ
い低級アルキレンもしくは低級アルケニレン、または
式：−Ｘ−（Ｏ）_m −（Ａ³ ）_n −（式中、Ｘはアリー
ル基を、Ａ³ は適当な置換基を有してもよい低級アルキ
レンを、ｍおよびｎは各々０または１を示す）を、およ
び

【００１０】

【化２３】

【００１１】は適当な置換基を１個以上有してもよい窒
素含有複素環基を示す〕で表される窒素含有複素環化合
物、またはその塩。

【００１２】本発明によれば、化合物（Ｉ）は以下のよ
うにして製造できる。方法１

【００１３】

【化２４】

【００１４】（式中の各記号は前記と同義）

【００１５】方法２

【００１６】

【化２５】

【００１７】（式中の各記号は前記と同義）方法３

【００１８】

【化２６】

【００１９】（式中の各記号は前記と同義）方法４

【００２０】

【化２７】

【００２１】（式中の各記号は前記と同義）

【００２２】本明細書において使用されている、式中の
定義を説明し、適切な例を詳細に挙げる。「低級」と
は、断らない限り炭素原子が１〜６個を、好ましくは１
〜４個をいう。「高級」とは、断らない限り炭素原子が
７個以上を、好ましくは７〜２０個をいう。「適当な置
換基を１個以上」という語の「１個以上」の好ましい数
字として１〜４を挙げることができる。

【００２３】「窒素含有シクロ低級アルキル基」は、少
なくとも１個の窒素原子を含有するシクロ低級アルキル
基であって、たとえば、アジリジニル、アゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリ
ジニル、ピラゾリジニルなどが挙げられ、好ましくはピ
ペラジニル、ピペリジルである。

【００２４】「窒素含有シクロ低級アルケニル基」は、
窒素原子を少なくとも１個有するシクロ低級アルケニル
基であって、たとえば、ピロリニル、ピラゾリニル、イ
ミダゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル
などが挙げられる。

【００２５】「窒素含有複素環基」は、窒素原子を少な
くとも１個有するまたは窒素原子に加えて酸素原子また
は硫黄原子を含むものであってもよく、飽和または不飽
和の単環式または多環式複素環を包含する。好ましい窒
素含有複素環基としては、以下のものが挙げられる。１
〜４個の窒素原子を含有する３〜６員不飽和複素単環
基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−
トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ
−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（た
とえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）
など；１〜４個の窒素原子を含有する３〜７員飽和複素
単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリルジニル、
ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど；１
〜４個の窒素原子を含有する飽和複素多環基、たとえば
キヌクリジニル；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和
複素多環基、たとえばインドリル、イソインドリル、イ
ンドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキ
ノリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾ
ロピリジダジニル（たとえばテトラゾロ[ １，５−ｂ]
ピリジダジニルなど) ；１〜３個の窒素原子と１〜２個
の硫黄原子を含有する３〜６員不飽和複素単環基、たと
えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリ
ル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，
４−オキサジアゾリルなど）など；１〜３個の窒素原子
と１〜２個の酸素原子とを含有する３〜６員飽和複素単
環基、たとえばモルホリニルなど；１〜３個の窒素原子
と１〜２個の酸素原子とを含有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、
ベンゾオキサジアゾリルなど；１〜３個の窒素原子と１
〜２個の硫黄原子とを含有する３〜６員不飽和複素単環
基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾ
リル（たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，
４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルな
ど）など；１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子と
を含有する３〜６員飽和複素単環基（たとえばチアゾリ
ジニルなど）；１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原
子とを含有する不飽和縮合複素環基（たとえばベンゾチ
アゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）。

【００２６】なかでも好ましいものとしては、１〜２個
の窒素原子を有する５または６員飽和複素単環基であ
り、たとえばピペリジル、ピペラジニルが挙げられる。

【００２７】「低級アルキレン」としては、メチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、１−エチルメ
チレン、２−プロピルメチレンなどの直鎖状または分枝
鎖状Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキレンが挙げられ、好ましくは、Ｃ
₂ 〜Ｃ₄ アルキレンであり、より好ましくはエチレン、
トリメチレン、テトラメチレンである。

【００２８】「低級アルケニレン」としては、ビニレン
（エテニレン）、１−プロペニレン、２−プロペニレ
ン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１または２また
は３−ペンテニレン、１または２または３−ヘキセニレ
ン、メチルビニレン、エチルビニレン、１または２また
は３−メチルプロペニレン、１または２または３−エチ
ルプロペニレン、１または２または３または４−メチル
−１または２−ブテニレン、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−のように二重結合を２つ、あるいは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−のように二重結合を３つ有する
アルカジエニレン、アルカトリエニレンをも含む直鎖状
または分枝鎖状Ｃ₂ 〜Ｃ₆ アルケニレンが挙げられ、好
ましくは、Ｃ₂ 〜Ｃ₄ アルケニレンであり、より好まし
くはビニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１，
３−ブタジエニレンである。

【００２９】「低級アルキレン」および「低級アルケニ
レン」の適当な置換基としては、たとえば、低級アルキ
ル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなど）、低級アルコキシ
（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシなど）、低級アルケニル（ビニル、１−プロペ
ニル、アリル、１−メチルアリル、１または２または３
−ブテニル、１または２または３または４−ペンテニ
ル、１または２または３または４または５−ヘキセニル
など）、低級アルキニル（エチニル、１−プロペニル、
プロパルギル、１−メチルプロパルギル、１−エチルプ
ロパルギル、１または２または３−ブチニル、１または
２または３または４−ペンチニル、１または２または３
または４または５−ヘキセニルなど）、モノまたはジま
たはトリ−ハロ低級アルキル（フルオロメチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジク
ロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロ
モメチル、トリブロモメチル、１または２−フルオロエ
チル、１または２−ブロモエチル、１または２−クロロ
エチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオ
ロエチルなど）、ハロゲン（フッ素、塩素、ヨウ素、臭
素）、カルボキシ、ヒドロキシ、アリール（フェニル、
ナフチル、アントリルなど）、カルボキシ低級アルキル
（カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプ
ロピルなど）、ニトロ、アミノ、ジ低級アルキルアミノ
（ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルア
ミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミ
ノ、エチルメチルアミノ、エチルプロピルアミノな
ど）、アシルアミノ、例えば、低級または高級アルカノ
イルアミノ（ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロパ
ノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２−メチルプロパノ
イルアミノ、ペンタノイルアミノ、２，２−ジメチルプ
ロパノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイル
アミノ、オクタノイルアミノ、ノナノイルアミノ、デカ
ノイルアミノ、ウンデカノイルアミノ、ドデカノイルア
ミノ、トリデカノイルアミノ、テトラデカノイルアミ
ノ、ペンタデカノイルアミノ、ヘキサデカノイルアミ
ノ、ヘプタデカノイルアミノ、オクタデカノイルアミ
ノ、ノナデカノイルアミノ、イコサノイルアミノなど、
シクロ低級アルキルカルボニルアミノ、例えば、シクロ
（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ ）アルキルカルボニルアミノ（シクロプロ
ピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミ
ノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシル
カルボニルアミノなど）、低級または高級アルコキシカ
ルボニルアミノ（メトキシカルボニルアミノ、エトキシ
カルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ペ
ンチルオキシカルボニルアミノ、ヘプチルオキシカルボ
ニルアミノなど）、低級アルコキシ低級アルカノイルア
ミノ（メトキシアセチルアミノ、２−または３−メトキ
シプロピオニルアミノ、エトキシアセチルアミノ、２−
または３−エトキシプロピオニルアミノなど）、低級ア
ルキニルカルボニルアミノ、例えば、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ アルキ
ニルカルボニルアミノ（プロパルギルカルボニルアミ
ノ、１−メチルプロパルギルカルボニルアミノ、１−ま
たは２−または３−ブチニルカルボニルアミノなど）、
低級または高級アルキルスルホニルアミノ（メチルスル
ホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスル
ホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−
ブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルスルホニルアミ
ノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスル
ホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノなど）、低級
または高級アルコキシスルホニルアミノ（メトキシスル
ホニルアミノ、エトキシスルホニルアミノなど）、１個
以上（好ましくは１〜３個）の適当な置換基を有してい
てもよいアロイルアミノ（ベンゾイルアミノ、トルオイ
ルアミノ、ナフトイルアミノ、２−または３−または４
−ヒドロキシベンゾイルアミノ、２−または３−または
４−メトキシベンゾイルアミノ、２−または３−または
４−クロロベンゾイルアミノ、フェニルベンゾイルアミ
ノなど）、アル低級アルカノイルアミノ、例えば、フェ
ニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルカノイルアミノ（フェニルアセ
チルアミノ、フェニルプロパノイルアミノ、フェニルブ
タノイルアミノ、フェニルイソブタノイルアミノ、フェ
ニルペンタノイルアミノ、フェニルヘキサノイルアミノ
など）、例えば、ナフチル低級アルカノイルアミノ（ナ
フチルアセチルアミノ、ナフチルプロパノイルアミノ、
ナフチルブタノイルアミノなど）、アル低級アルケノイ
ルアミノ、例えば、フェニル（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ ）アルケノイ
ルアミノ（フェニルプロペノイルアミノ、フェニルブテ
ノイルアミノ、フェニルメタクリロイルアミノ、フェニ
ルペンテノイルアミノ、フェニルヘキセノイルアミノな
ど）、例えば、ナフチル（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ ）アルケノイルア
ミノ（ナフチルプロペノイルアミノ、ナフチルブテノイ
ルアミノなど）、アル低級アルコキシカルボニルアミ
ノ、例えば、フェニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルコキシカルボ
ニルアミノ（ベンジルオキシカルボニルアミノ、フェネ
チルオキシカルボニルアミノなど）、アリールオキシカ
ルボニルアミノ（フェノキシカルボニルアミノ、ナフチ
ルオキシカルボニルアミノなど）、アリールオキシ低級
アルカノイルアミノ（フェノキシアセチルアミノ、フェ
ノキシプロピオニルアミノなど）、アリールカルバモイ
ルアミノ（フェニルカルバモイルアミノなど）、アリー
ルチオカルバモイルアミノ（フェニルチオカルバモイル
アミノなど）、アリールグリオキシロイルアミノ（フェ
ニルグリオキシロイルアミノ、ナフチルグリオキシロイ
ルアミノなど）などの脂肪族アシルアミノ；ジ低級アル
キルアミノ（ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソ
プロピルアミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメ
チルアミノ、エチルプロピルアミノなど）；ヒドロキシ
低級アルキル；保護されたヒドロキシ低級アルキル；後
述のアシル；シアノ；メルカプト；オキソ；低級アルキ
ルチオ低級アルキル（メチルチオメチル、エチルチオメ
チル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、
ブチルチオメチル、エチルチオエチルなど）；アリール
チオ低級アルキル（フェニルチオメチル、フェニルチオ
エチルなど）；アリールスルホニル低級アルキル（フェ
ニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルエチル、ｐ
−トリルスルホニルメチル、ｐ−トリルスルホニルエチ
ルなど）；低級アルキルスルホニル低級アルキル（メチ
ルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、プロピ
ルスルホニルメチルなど）；アシルアミノ低級アルキル
（アシル部分は後述の「アシル」であってよい）、例え
ば、アリールスルホニルアミノ低級アルキル（フェニル
スルホニルアミノメチル、フェニルスルホニルアミノエ
チル、ｐ−トリルスルホニルアミノメチル、ｐ−トリル
スルホニルアミノエチルなど）、例えば、低級アルキル
スルホニルアミノ低級アルキル（メチルスルホニルアミ
ノメチル、エチルスルホニルアミノメチル、プロピルス
ルホニルアミノメチル、ブチルスルホニルアミノメチ
ル、ｔ−ブチルスルホニルアミノメチル、ペンチルスル
ホニルアミノエチルなど）；低級アルキルカルボニル低
級アルキル（メチルカルボニルメチル、エチルカルボニ
ルメチル、プロピルカルボニルメチルなど）；アロイル
低級アルキル（ベンゾイルメチル、ナフトイルメチル、
トルオイルメチル、アニソイルメチルなど）；複素環低
級アルキル、上に例示した複素環基を有する低級アルキ
ル、例えば、１〜４個の窒素原子を含む不飽和縮合複素
環基を有するＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル（インドリルエチル、
イソインドリルエチル、インドリニルメチル、インドリ
ジニルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、キノリルエ
チル、ジヒドロキノリルメチル、イソキノリルエチル、
インダゾリルエチル、キノキサリニルエチル、ジヒドロ
キノキサリニルメチル、ベンゾトリアゾリルエチルな
ど）；低級アルキルスルファモイル低級アルキル（メチ
ルスルファモイルメチル、エチルスルファモイルメチ
ル、ｎ−プロピルスルファモイルメチル、イソプロピル
スルファモイルメチル、ｎ−ブチルスルファモイルメチ
ル、ｔ−ブチルスルファモイルメチル、メチルスルファ
モイルエチルなど）；アリールスルファモイル低級アル
キル（フェニルスルファモイルメチル、トリルスルファ
モイルメチル、フェニルスルファモイルエチル、ナフチ
ルスルファモイルメチルなど）；低級アルキルカルバモ
イル低級アルキル（メチルカルバモイルメチル、エチル
カルバモイルメチル、ｎ−プロピルカルバモイルメチ
ル、イソプロピルカルバモイルメチル、ｎ−ブチルカル
バモイルメチル、ｔ−ブチルカルバモイルメチル、メチ
ルカルバモイルエチルなど）；アリールカルバモイル低
級アルキル（フェニルカルバモイルメチル、トリルカル
バモイルメチル、フェニルカルバモイルエチル、ナフチ
ルカルバモイルメチルなど）；１個以上の適当な置換基
を有していてもよいアル低級アルキルカルバモイル、例
えば、１〜３個の低級アルコキシを有していてもよいフ
ェニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルカルバモイル（２−メト
キシフェネチルカルバモイル、３−メトキシフェネチル
カルバモイル、４−メトキシフェネチルカルバモイルな
ど）；ヒドロキシ低級アルキル（ヒドロキシメチル、ヒ
ドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなど）、ヒドロキ
シ低級アルキルアルキル（ヒドロキシメチル、ヒドロキ
シエチル、ヒドロキシプロピルなど）、低級アルキルチ
オ（メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ブチルチオなど）、シアノ、メルカプト、イ
ミノなどが挙げられる。

【００３０】なかでも好ましいものとして、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ低級アルキ
ル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、１個以上の適当な置
換基を有していてもよいアロイルアミノ、低級アルカノ
イルアミノが挙げられる。

【００３１】さらに好ましいものとして、メチル、アセ
チルアミノ、ペンタノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、
メトキシベンゾイルアミノが挙げられる。

【００３２】「窒素含有シクロ低級アルキル基」および
「窒素含有シクロ低級アルケニル基」の適当な置換基と
して、アミノ保護基などが挙げられる。好適な「アミノ
保護基」としては、以下で説明するアシル基、１〜３個
の適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキル
（ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、ベンズ
ヒドリル、トリチルなど）、（５−低級アルキル−２−
オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）低級アルキ
ル〔（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）メチルなど〕などの慣用の保護基が挙げら
れる。

【００３３】好適な「アシル基」および「アシル」とし
ては、カルボン酸、炭酸、カルバミン酸、スルホン酸な
どから導かれた脂肪族アシル、芳香族アシル、芳香脂肪
族アシルおよび複素環−脂肪族アシルが挙げられる。

【００３４】該「アシル基」の好適な例を以下に具体的
に示す。

【００３５】脂肪族アシルとしては、例えば、低級また
は高級アルカノイル（ホルミル、アセチル、プロパノイ
ル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイ
ル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘ
プタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、
ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テト
ラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、
ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイ
ル、イコサノイルなど）；低級または高級アルコキシカ
ルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘプチルオキシカルボニル；低級または高級アルキ
ルスルホニル（メチルスルホニル、エチルスルホニルな
ど）；低級または高級アルコキシスルホニル（メトキシ
スルホニル、エトキシスルホニルなど）；

【００３６】芳香族アシルとしては、例えば、アロイル
（ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）；アル低
級アルカノイル、例えば、フェニル (Ｃ₁ 〜Ｃ₆)アルカ
ノイル（フェルアセチル、フェニルプロパノイル、フェ
ニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペ
ンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、例えば、ナ
フチル (Ｃ₁ 〜Ｃ₆)アルカノイル（ナフチルアセチル、
ナフチルプロパノイル、ナフルブタノイルなど）など；
アル低級アルケノイル、例えば、フェニル (Ｃ₃ 〜Ｃ₆)
アルケノイル（フェルプロペノイル、フェニルブテノイ
ル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、
フェニルヘキセノイルなど）、例えば、ナフチル (Ｃ₃
〜Ｃ₆)アルノイル（ナフチルプロペノイル、ナフチルブ
テノイルなど）など；アル低級アルコキシカルボニル、
例えば、フェニル (Ｃ₁ 〜Ｃ₆)アルコキシルボニル（ベ
ンジルオキシカルボニルなど）など；アリールオキシカ
ルボニル（フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカル
ボニルなど）；アリールオキシ低級アルカノイル（フェ
ノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど）；アリ
ールカルバモイル（フェニルカルバモイルなど）；アリ
ールチオカルバモイル（フェニルチオカルバモイルな
ど）；アリールグリオキシロイル（フェニルグリオキシ
ロイル、ナフチルグリオキシロイルなど）；１〜４個の
低級アルキルを有していてもよいアリールスルホニル
（フェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルなど）；
など；

【００３７】複素環アシルとしては、例えば、複素環カ
ルボニル；複素環低級アルカノイル（複素環アセチル、
複素環プロパノイル、複素環ブタノイル、複素環ペンタ
ノイル、複素環ヘキサノイルなど）；複素環低級アルケ
ノイル（複素環プロペノイル、複素環ブテノイル、複素
環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルなど）；複素環グ
リオキシロイル；など；ここに、上記「複素環カルボニ
ル」、「複素環低級アルカノイル」、「複素環低級アル
ケノイル」および「複素環グリオキシロイル」なる表現
における好適な「複素環部分」は、より詳細には、酸素
原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を少なくと
も１個含有する飽和または不飽和の単環式または多環式
複素環基を意味する。

【００３８】そして、とくに好ましい複素環基として
は、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（よ
り好ましくは５または６員）複素単環基、例えば、ピロ
リル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、トリアゾリル（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
リル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２Ｈ−１，
２，４−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（１Ｈ−テ
トラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；１〜４個
の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５
または６員）複素単環基、例えば、ピロリジニル、イミ
ダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなど；１〜４
個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、
インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリ
ジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、ジヒドロキノ
リル、イソキノリル、インダゾリル、キノキサリニル、
ジヒドロキノキサリニル、ベンゾトリアゾリルなど；１
〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不
飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環
基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサ
ジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，
４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル
など）など；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子
とを含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６
員）複素単環基、例えば、モルホリニル、シドノリルな
ど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有
する不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾオキサジアゾリルなど；１〜２個の硫黄原子
と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（よ
り好ましくは５または６員）複素単環基、例えば、チア
ゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（１，２，３
−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，
３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル
など）、ジヒドロチアジアゾリルなど；１〜２個の硫黄
原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員
（より好ましくは５または６員）複素単環基、例えば、
チアゾリニジルなど；１〜２個の硫黄原子を含有する不
飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環
基、例えば、チエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロジ
チイニルなど；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原
子とを含有する不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；１個の酸素原子
を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６
員）複素単環基、例えば、フリルなど；１個の酸素原子
と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和３〜８員（よ
り好ましくは５または６員）複素単環基、例えば、ジヒ
ドロオキサチイニルなど；１〜２個の硫黄原子を含有す
る不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾチエニル、ベン
ゾジチイニルなど；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原
子とを含有する不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾオ
キサチイニルなど；など；の複素環基が挙げられる。

【００３９】上記のアシル部分は、同一または異なる１
〜１０個の適当な置換基、例えば、低級アルキル（メチ
ル、エチル、プロピルなど）；低級アルコキシ（メトキ
シ、エトキシ、プロポキシなど）；低級アルキルチオ
（メチルチオ、エチルチオなど）；低級アルキルアミノ
（メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノな
ど）；シクロ低級アルキル、例えば、シクロ (Ｃ₃ 〜Ｃ
₆)アルキル（シクロペンチ、シクロヘキシルなど）；シ
クロ低級アルケニル、例えば、シクロ (Ｃ₃ 〜Ｃ₆)アル
ケニル（シクロヘセニル、シクロヘキサジエニルな
ど）；ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；アミ
ノ；前述のアミノ保護基；ヒドロキシ；後述の保護され
たヒドロキシ；シアノ；ニトロ；カルボキシ；後述の保
護されたカルボキシ；スルホ；スルファモイル；イミ
ノ；オキソ；アミノ低級アルキル（アミノメチル、アミ
ノエチルなど）；カルバモイルオキシ；ヒドロキシ低級
アルキル（ヒドロキシメチル、１−または２−ヒドロキ
シエチル、１−または２−または３−ヒドロキシプロピ
ルなど）などを有していてもよい。

【００４０】好適な「保護されたヒドロキシ」の保護基
としては、前述のアシル、１個以上の適当な置換基を有
していてもよいフェニル低級アルキル（ベンジル、４−
メトキシベンジル、トリチルなど）、三置換シリル、例
えば、トリ低級アルキルシリル（トリメチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリルなど）など、テトラヒドロピラ
ニルなどが挙げられる。

【００４１】「アミノ保護基」のより好ましい例として
は、低級アルコキシカルボニルまたはアル低級アルコキ
シカルボニルが挙げられ、とくに好ましいのはｔ−ブト
キシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであ
る。

【００４２】「窒素含有複素環基」の適当な置換基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなどの低級アルキルおよび
フェニル、ナフチル、アントリルなどのアリール基が挙
げられる。

【００４３】好適な「保護されたカルボキシ基」は、エ
ステル化されたカルボキシ基などの慣用のものであって
よく、該エステル化されたカルボキシ基におけるエステ
ル部分の具体例としては、低級アルキルエステル、例え
ば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、
ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル
など、適当な置換基を有する低級アルキルエステル、例
えば、低級アルカノイルオキシ低級アルキルエステル
（アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチ
ルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリル
オキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、１−アセトキシエチルエステル、１−プロピオニル
オキシエチルエステル、ピバロイルオキシエチルエステ
ル、２−プロピオニルオキシエチルエステル、ヘキサノ
イルオキシメチルエステルなど）、低級アルカンスルホ
ニル低級アルキルエステル（２−メシルエチルエステル
など）またはモノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アル
キルエステル（２−ヨードエチルエステル、２，２，２
−トリクロロエチルエステルなど）；高級アルキルエス
テル（ヘプチルエステル、オクチルエステル、３，５−
ジメチルオクチルエステル、３，７−ジメチルオクチル
エステル、ノニルエステル、デシルエステル、ウンデシ
ルエステル、ドデシルエステル、トリデシルエステル、
テトラデシルエステル、ペンタデシルエステル、ヘキサ
デシルエステル、ヘプタデシルエステル、オクタデシル
エステル、ノナデシルエステル、アダマンチルエステル
など）；低級アルケニルエステル、例えば、Ｃ₂ 〜Ｃ₆
アルケニルエステル（ビニルエステル、アリルエステル
など）；低級アルキニルエステル、例えば、Ｃ₂ 〜Ｃ₆
アルキニルエステル（ビニルエステル、プロピニルエス
テルなど）；１個以上の適当な置換基を有していてもよ
いアル低級アルキルエステル、例えば、１〜４個の低級
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級アル
キル、フェニルまたはハロ低級アルキルを有していても
よいフェニル低級アルキルエステル（ベンジルエステ
ル、４−メトキシベンジルエステル、４−クロロベンジ
ルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチル
エステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４
−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，
５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステル、4-トリフルオロ
メチルベンジルエステルなど）；１個以上の適当な置換
基を有していてもよいアリールエステル、例えば、１〜
４個の低級アルキルまたはハロゲンを有していてもよい
アリールエステル（フェニルエステル、４−クロロフェ
ニルエステル、トリルエステル、４−ｔ−ブチルフェニ
ルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、ク
メニルエステルなど）；低級アルキルを有していてもよ
いシクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル
エステル（たとえばシクロペンチルオキシカルボニルオ
キシメチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシメチルエステル、シクロヘプチルオキシカルボニ
ルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２
−）〔シクロペンチルオキシカルボニルオキシ〕エチル
エステル、１−（または２−）〔シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ〕エチルエステル、１−（または２
−）〔シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ〕エチル
エステルなど）など；（５−低級アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル）低級アルキルエス
テル〔（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソー
ル−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステ
ル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソー
ル−４−イル）メチルエステル、１−（または２−）
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）エチルエステル、１−（または２−）（５−エ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
エチルエステル、１−（または２−）（５−プロピル−
２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチル
エステルなど〕などのものが挙げられ、これらのうちで
も好ましいものは、低級アルキルエステル、低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキルエステル、１個以上の適当な
置換基を有していてもよいアル低級アルキルエステル、
低級アルキルを有していてもよいシクロアルキルオキシ
カルボニルオキシ低級アルキルエステル、高級アルキル
エステルおよび（５−低級アルキル−２−オキソ−１，
３−ジオキソール−４−イル）低級アルキルエステルで
あり、より好ましいものは、メチルエステル、エチルエ
ステル、イソブチルエステル、ブチルエステル、ペンチ
ルエステル、ヘキシルエステル、ベンジルエステル、４
−トリフルオロメチルベンジルエステル、４−クロロベ
ンジルエステル、アダマンチルエステル、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチ
ルエステル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシ）エチルエステルおよびピバロイルオキシメチルエ
ステルである。

【００４４】「アリール基」としては、たとえば、フェ
ニル、ナフチル、アントリルなどが挙げられる。

【００４５】本発明の目的化合物（Ｉ）の好ましい
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ａ¹ およびＡ² として下記のものが挙げら
れる。 Ｒ¹ ：ピペリジルおよび１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジル Ｒ² ：カルボキシ基および保護されたカルボキシ基 Ａ¹ ：エチレンおよびビニレン Ａ² ：３−ブテニレン、ベンゾイルアミノを有する１−
ブテニレンおよびベンゾイルアミノを有する１，３−ブ
タジエニレン

【００４６】目的化合物（Ｉ）の好適な塩とはその医薬
上許容しうる塩であり、たとえば、無機酸付加塩（塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨード水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
など）や有機酸付加塩（ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩な
ど）などの酸付加塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、
カリウム塩など）やアルカリ土類金属塩（カルシウム
塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニア
塩、有機塩基塩（トリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、
アミノ酸との塩（アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グ
ルタル酸塩など）などが挙げられ、なかでも非毒性の塩
が好ましい。

【００４７】本発明の目的化合物（Ｉ）の製造方法を以
下詳細に説明する。方法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）また
はその塩を化合物（ＩＩＩ）またはそのカルボキシ基に
おける反応性誘導体あるいはそれらの塩と反応させるこ
とにより製造できる。化合物（Ｉ）、（ＩＩ）ならびに
（ＩＩＩ）およびそれらの塩としては、化合物（Ｉ）に
ついて例示したものと同じものを挙げることができる。

【００４８】化合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基における
好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、分子内
酸無水物、分子間酸無水物および混合酸無水物を含めて
の酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられ
る。該反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸
アジド；置換燐酸（ジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジ
フェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸な
ど）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、ス
ルホン酸（メタンスルホン酸など）、脂肪族カルボン酸
（酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペ
ンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロ
ロ酢酸など）、芳香族カルボン酸（安息香酸など）など
の酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、
４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾ
ールもしくはテトラゾールとの活性アミド；活性エステ
ル（シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、
ジメチルイミノメチル[(ＣＨ₃ ）₂ Ｎ⁺ ＝ＣＨ−] エス
テル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニ
トロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエス
テル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェ
ニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾ
フェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロ
フェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カ
ルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリ
ジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオ
エステルなど）もしくはＮ−ヒドロキシ化合物（Ｎ，Ｎ
−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−
（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）との
エステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は使
用する化合物（ＩＩＩ）の種類に応じて、それらの中か
ら適宜選択することができる。

【００４９】反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、
アルコール（メタノール、エタノールなど）、アセト
ン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化
メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、反応
に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒の中で実施す
る。これらの慣用の溶媒は、水との混合物として用いて
もよい。

【００５０】この反応において、化合物（ＩＩＩ）を遊
離酸の形で、またはその塩の形で、使用するときには、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミ
ド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−
メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シ
クロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−
１−クロロエチレン、亜燐酸トリアルキル、ポリ燐酸エ
チル、ポリ燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐（塩化ホス
ホリル）、三塩化燐、ジフェニルホスホリルアジド、ク
ロロ燐酸ジフェニル、ジフェニルホスフィン酸クロリ
ド、塩化チオニル、塩化オキサリル、ハロギ酸低級アル
キル（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イロプロピルな
ど）、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７−ヒド
ロキシベンゾイソオキサゾリウム塩、水酸化２−エチル
−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子
内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−
６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、いわゆるヴィ
ルスマイヤー試薬（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩
化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、
オキシ塩化燐などとの反応により調製される）などの慣
用の縮合剤の存在下に反応を実施するのが好ましい。

【００５１】重炭酸アルカリ金属、トリ低級アルキルア
ミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−低
級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアニリ
ン（Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、Ｎ，Ｎ−ジ低級
アルキルベンジルアミンなどの無機もしくは有機塩基の
存在下に反応を実施することもできる。反応温度はとく
に限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施
する。

【００５２】方法２ 目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）ま
たはその塩をアミノ保護基脱離反応に付すことにより製
造できる。化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）の好適な塩と
しては、化合物（Ｉ）について例示したものと同じもの
を挙げることができる。この反応は、加水分解などの常
法に従って実施する。加水分解は、塩基あるいはルイス
酸を含めての酸の存在下に実施するのが好ましい。好適
な塩基としては、アルカリ金属（リチウム、ナトリウ
ム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウ
ム、カルシウムなど）、これらの水酸化物もしくは炭酸
塩もしくは重炭酸塩、トリアルキルアミン（トリメチル
アミン、トリエチルアミンなど）、ピコリン、１，５−
ジアザビシクロ [４．３．０] ノン−５−エン、１，４
−ジアザビシクロ [２．２．２] オクタン、１，８−ジ
アザビシクロ [５．４．０] ウンデク−７−エンなどの
無機塩基および有機塩基が挙げられる。好適な酸として
は、有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸など）、無機酸（塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸など）およびルイス酸（三臭化
ホウ素など）が挙げられる。反応は、通常、水、アルコ
ール（メタノール、エタノールなど）、キシレン、ジエ
チレングリコールモノメチルエーテル、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、これらの混合物などの溶媒または
反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施
する。液状の塩基もしくは酸は、溶媒としても使用でき
る。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし
加熱下に反応を実施する。

【００５３】方法３ 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）または
その塩をカルボキシ保護基脱離反応に付すことにより製
造できる。化合物（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の好適な塩と
しては、化合物（Ｉ）について例示したものと同じもの
を挙げることができる。この反応は、方法２と実質的に
同様にして実施でき、従って、この反応の反応方式およ
び反応条件（溶媒、反応温度など）については、方法２
のところでの説明を参照すればよい。

【００５４】方法４ 目的化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）ま
たはその塩を還元に付することにより製造できる。化合
物（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の好適な塩としては、化合物
（Ｉ）について例示したものと同じものを挙げることが
できる。還元は化学還元でも接触還元でも行うことがで
き、常法に従って実施する。化学還元に使用すべき好適
な還元剤は、金属（スズ、亜鉛、鉄など）、そのような
金属および／または金属化合物（塩化クロム、酢酸クロ
ムなど）と有機酸もしくは無機酸（ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
塩酸、臭化水素酸など）との組合せ、上記のごとき金属
および／または金属化合物と塩基（アンモニア、塩化ア
ンモニウム、水酸化ナトリウムなど）との組合せ、水素
化アルミニウム化合物（水素化アルミニウムリチウム、
水素化アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウム、
水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ
−ｔ−ブトキシアルミニウムなど）、水素化ホウ素化合
物（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラメ
チルアンモニウム、ボラン、ジボランなど）などの水素
化金属化合物、燐化合物（三塩化燐、三臭化燐、トリフ
ェニルホスフィン、トリエチルホスフィンなど）などで
ある。

【００５５】接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金
触媒（白金板、海綿状白金、白金黒、白金コロイド、酸
化白金、白金線など）、パラジウム触媒（海綿状パラジ
ウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、
パラジウムコロイド、パラジウム／硫酸バリウム、パラ
ジウム／炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（還元ニッ
ケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバルト
触媒（還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒
（還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（還元銅、ラネー
銅、ウルマン銅など）などの慣用のものである。還元は
通常溶媒中で実施する。使用すべき好適な溶媒として
は、水、アルコール（メタノール、エタノール、プロパ
ノールなど）、アセトニトリル、その他、ジエチルエー
テル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフランなどの慣用の有機溶媒、これらの混合
物などが挙げられる。反応温度は特に限定されないが、
冷却下ないし加熱下に反応させるのが好ましい。

【００５６】上記した目的化合物（Ｉ）は、方法１〜４
のうちの一つおよびそれらを組み合わせて製造すること
ができる。

【００５７】出発化合物（ＩＩ）またはその塩は新規の
ものを含むことがあり、それらは次の方法あるいは公知
の方法で調製される。

【００５８】

【化２８】

【００５９】（式中、Ｘはアミノ保護基を示し、その他
の記号は前記と同義）

【００６０】方法Ａ 化合物（Ｖ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはそ
の塩をホスホニウム化合物またはホスホナートと反応さ
せることにより製造できる。化合物（ＩＶ）および化合
物（Ｖ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例
示したものと同じものを挙げることができる。反応は通
常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、例えば、
水、メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロ
メタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジオキサン、ジエ
チルエーテルなどの慣用の他の溶媒、またはそれらの混
合物が挙げられる。反応温度は特に限定されないが通常
は、冷却下ないし加温下に反応を実施する。反応は通常
無機塩基および有機塩基の存在下で行われる。好適な塩
基としてはアルカリ金属（ナトリウム、カリウムな
ど）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリ
ウム、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノ
ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベ
ンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、メチルリチ
ウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、１，５
−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エンなどが
挙げられる。

【００６１】方法Ｂ 得られた化合物（Ｖ）またはその塩をアミノ保護基脱離
反応に付すことにより化合物（ＩＩ）またはその塩を製
造する。この反応は、方法２と実質的に同様にして実施
でき、従って、この反応の反応方式および反応条件（溶
媒、反応温度など）については、方法２のところでの説
明を参照すればよい。

【００６２】あるいは以下の方法でも製造できる。

【００６３】

【化２９】

【００６４】（式中の各記号は前記と同義） 方法Ｃ 化合物（Ｖ’）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはそ
の塩を還元することにより製造できる。この反応は、方
法４と実質的に同様にして実施でき、従って、この反応
の反応方式および反応条件（溶媒、反応温度など）につ
いては、方法４のところでの説明を参照すればよい。

【００６５】方法Ｄ 化合物（Ｖ’）またはその塩をアミノ保護基脱離反応に
付すことにより、化合物（ＩＩｂ）またはその塩を得
る。この反応は、方法２と実質的に同様にして実施で
き、従って、この反応の反応方式および反応条件（溶
媒、反応温度など）については、方法２のところでの説
明を参照すればよい。

【００６６】このようにして得た目的化合物（Ｉ）は、
常法、たとえば粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー、再沈殿などにより精製でき、必要により常法によ
って所望の塩に転換することができる。目的化合物
（Ｉ）およびその他の化合物には、不斉炭素および二重
結合による光学異性体、幾何異性体などの立体異性体が
存在しうるが、かかる異性体すべてならびにそれらの混
合物も本発明の範囲内に含まれる。目的化合物（Ｉ）ま
たはその塩には溶媒和化合物、例えば、包接化合物（水
和物など）なども本発明の範囲内に含まれる。目的化合
物（Ｉ）またはその塩には結晶性の化合物も非結晶性の
化合物もあるが、それら両方共、本発明の範囲内に含ま
れる。

【００６７】目的化合物（Ｉ）およびその医薬上許容し
うる塩は、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗作
用、血小板凝集抑制作用、フィブリノーゲン−血小板結
合抑制作用を有し、ヒトおよび動物における血栓性疾患
などの治療および／または予防剤として有用である。目
的化合物（Ｉ）の有用性を例証するため、本発明の代表
的化合物の薬理データを次に示す。

【００６８】試験：アデノシン二燐酸（ＡＤＰ）誘発血
小板凝集に対する作用 ３×１０⁸ 個の血小板を含有する多血小板血漿（ＰＲ
Ｐ）をヒトの血液から調製した。ＰＲＰ２２５μｌを薬
剤溶液（試験化合物を水中に溶解した）２５μｌに添加
し、次いで３７℃にて２分間攪拌した。該溶液に凝集誘
発物質としてＡＤＰ５μｌ（最終的には２．５μＭ）を
添加した。凝集をアグリゴメーター（NBSHEMA-TRACER 8
01)を用いて測定した。阻害剤（試験化合物）の活性
は、ＩＣ₅₀値つまり血小板凝集の完全阻害に必要な用量
として表わす。試験化合物 ５−〔１−〔３−（４−ピペリジル）プロピオニル〕−
（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−ベンゾイルアミノ−（２
Ｚ）−ペンテン酸・塩酸塩（実施例２８の化合物）

【００６９】試験結果

【００７０】

【表１】

【００７１】本発明の医薬は、目的化合物（Ｉ）または
その塩を活性成分として、直腸投与、肺吸入（鼻または
口腔からの吸入）、点鼻、点眼、外用（局所投与）、経
口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）投
与に適した有機または無機担体または賦形剤との混合物
として含有する。例えば、固体状、半固体状または液状
の医薬製剤の形で使用できる。

【００７２】該活性成分は、例えば、錠剤、顆粒剤、ト
ローチ剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、エ
アゾール剤、吸入用散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その他
使用に適した任意の形態用の通常の製薬上許容しうる担
体と混合できる。そして、必要ならば、さらに、補助
剤、安定剤、増粘剤、着色剤、香料などを用いることが
できる。

【００７３】目的化合物（Ｉ）またはその塩は、疾患の
経過または症状に対して所望の効果を奏するのに充分な
量を該医薬組成物に含有させる。本発明の医薬は、この
技術分野における常法により製造できる。必要ならば、
この技術分野において常用されている薬物生体内利用率
向上手法を、本発明の医薬に適用できる。

【００７４】該医薬をヒトまたは動物に適用するに当っ
ては、静脈内（点滴静注を含む）、筋肉内、経肺または
経口投与あるいは定量吸入器、噴霧器または乾燥粉末吸
入器からのエアゾールの吸入または吹込みにより適用す
るのが好ましい。

【００７５】目的化合物（Ｉ）の薬効量は、処置すべき
各個の患者の年齢および症状により相異し、またそれら
にも依存するが、一般的には、静脈内投与の場合、ヒト
または動物の体重１ｋｇ当り目的化合物（Ｉ）０．００
１〜１００ｍｇという１日量を、筋肉内投与の場合、ヒ
トまたは動物の体重１ｋｇ当り目的化合物０．００１〜
１００ｍｇという１日量を、経口投与の場合、ヒトまた
は動物の体重１ｋｇ当り０．００１〜２００ｍｇという
１日量を、ヒトまたは動物における前記疾患の予防およ
び／または治療のために投与する。

【００７６】

【実施例】以下の製造例および実施例によって、本発明
を説明する。

【００７７】製造例１ （１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｒ）−ピペリジ
ル）カルボン酸エチル（３０．０ｇ）の溶液に、−７８
℃で１．０１Ｍ水素化ジイソプロピルアルミニウムのト
ルエン溶液（１１７．７ｍｌ）を添加し、該混合物を同
温度で１時間攪拌した。次いで、塩化アンモニウムの飽
和水溶液を滴加し、該混合物を室温にもどし、さらに３
０分攪拌した。沈殿を濾別し、濾液を真空下で蒸発させ
た。残渣を塩化メチレン（３００ｍｌ）に溶解し、（ト
リフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（３９．４
ｇ）を加えた。溶液を一晩攪拌し、真空下で蒸発させ
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｓ）−ピ
ペリジル）−（２Ｅ）−プロペン酸メチル（２０．０
ｇ）を無色油状物として得た。

【００７８】ＩＲ（Film) : 1700, 1650 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.14 - 1.59 (2H, m), 1.46 (9
H, s), 1.64 - 1.78 (1H, m),1.85 - 1.91 (1H, m), 2.
27 - 2.36 (1H, m), 2.75 - 2.92 (2H, m),3.74 (3H,
s), 3.86 - 3.94 (2H, m), 5.86 (1H, d, J=15.9Hz),6.
85 (1H, dd, J=6.8 and 15.9Hz).

【００７９】製造例２ ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｓ）−ピペリ
ジル）−（２Ｅ）−プロペン酸メチル（１５．５ｇ）の
溶液に、−７８℃で１．０１Ｍ水素化ジイソプロピルア
ルミニウムのトルエン溶液（１１４ｍｌ）を添加し、混
合物を同温度で１時間攪拌した。次いで、塩化アンモニ
ウムの飽和水溶液を滴加し、混合物を室温にもどし、さ
らに３０分攪拌した。沈殿を濾別し、濾液を真空下で蒸
発させ、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｓ）
−ピペリジル）−（２Ｅ）−プロペノール（１４．０
ｇ）を無色油状物として得た。

【００８０】ＩＲ（Film) : 3350, 1660 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.22 - 1.35 (2H, m), 1.46 (9
H, s), 1.48 - 1.72 (2H, m),1.80 - 1.87 (1H, m), 2.
14 - 2.18 (1H, m), 2.36 - 2.80 (2H, m),3.93 - 3.99
(2H, m), 4.10 (1H, d, J=5.1Hz), 5.52 - 5.78 (2H,
m). Ｍａｓｓ (m/z)： 142 (M⁺ + 1 - Boc)

【００８１】製造例３ 塩化オキサリル（０．４３ｍｌ）の塩化メチレン（５ｍ
ｌ）溶液を、−７８℃でジメチルスルホキシド（０．４
７ｍｌ）−塩化メチレン（２０ｍｌ）に添加し、同温度
で１０分攪拌した。反応混合物に、３−〔１−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−（３Ｓ）−ピペリジル〕−（２
Ｅ）−２−プロペノール（０．８ｇ）の塩化メチレン
（５ｍｌ）溶液を、同条件で添加した。全体をさらに３
０分攪拌し、トリエチルアミン（２．４６ｍｌ）を添加
し、室温にもどした。（トリフェニルホスホラニリデ
ン）酢酸メチル（１．２１ｇ）を添加し、室温で一晩攪
拌した。混合物を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー〔溶離液＝ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル（９：１）〕で精製し、５−〔（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−（３Ｓ）−ピペリジル）−（２Ｅ，４
Ｅ）−２，４−ペンタジエン酸メチル（０．６ｇ）を無
色油状物として得た。

【００８２】ＩＲ（Film) : 1720, 1680, 1640, 1620
cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，d)：1.14 - 1.40 (1H, m), 1.46 (3H,
s), 1.66 - 1.71 (2H, m),1.84 - 1.90 (1H, m), 2.26
- 2.30 (1H, m), 2.61 - 2.86 (2H, m),3.74 (3H, s),
3.89 - 3.95 (2H, s), 5.83 (1H, d, J=15.4Hz),5.98
(1H, dd, J=6.8 and 15.5Hz), 6.23 (1H, dd, J=10.7 a
nd 15.5Hz),7.24 (1H, dd, J=10.7 and 15.4Hz). Ｍａｓｓ (m/z)： 295 (M⁺ + 1)

【００８３】製造例４ ４Ｎ−塩酸／酢酸エチル（８．８ｍｌ）を、室温で５−
〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｓ）−ピペリジ
ル）〕−（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ペンタジエン酸メチ
ル（１．１ｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に添加し
た。混合物を２時間攪拌し、次いで真空下で蒸発させ
た。残渣をジエチルエーテルから再結晶し、（３Ｓ）−
ピペリジル−（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ペンタジエン酸
メチル・塩酸塩（０．６３ｇ）を白色固体として得た。

【００８４】融点：２００−２０２℃ ＩＲ（Nujol) : 3380, 1710, 1640, 1615, 1595 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆ , d)：1.73 - 1.37 (1H, m), 1.69 -
1.83 (3H, m), 2.65 - 2.83 (3H, m),3.19 - 3.23 (2H,
m), 3.66 (3H, s), 6.00 (1H, d, J=15.3Hz),6.15 (1
H, dd, J=5.4 and 15.5Hz), 6.36 (1H, dd, J=10.5 and
15.5Hz),7.21 (1H, dd, J=10.5 and 15.3Hz). Ｍａｓｓ (m/z)： 196 (M⁺ free + 1)

【００８５】製造例５ 製造例１と同様にして、５−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−（３Ｒ）−ピペリジル）プロパン酸メチルから５
−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｒ）−ピペリジ
ル）−（２Ｅ）−ペンテン酸メチルを得た。

【００８６】ＩＲ（Film) : 1710, 1680 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.05 - 1.17 (1H, m), 1.25 -
1.45 (3H, m), 1.52 (3H, s),1.56 - 1.85 (3H, m), 2.
20 - 2.29 (2H, s), 2.43 - 2.54 (2H, m),2.72 - 2.85
(1H, m), 3.67 (3H, s), 3.85 - 3.94 (2H, m),5.83
(1H, d, J=15.7Hz), 6.88 - 7.02 (1H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 198 (M⁺ + 1 - Boc)

【００８７】製造例６ 製造例４と同様にして、５−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−（３Ｒ）−ピペリジル）−（２Ｅ）−ペンテン酸
メチルから５−（（３Ｒ）−ピペリジル）−（２Ｅ）−
ペンテン酸メチル・塩酸塩を得た。

【００８８】ｍｐ：128 - 130 ℃ ＩＲ（Nujol) : 1720, 1650, 1605, 1590 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆ , δ）：1.08 - 1.13 (1H, m), 1.30
- 1.43 (2H, m), 1.59 - 1.79 (4H, m),2.18 - 2.29 (2
H, m), 2.42 - 2.54 (1H, m), 2.66 - 2.76 (1H, m),3.
13 - 3.32 (2H, m), 3.67 (3H, s), 5.91 (1H, d, J=1
5.6Hz),6.81 - 6.95 (1H, m).

【００８９】製造例７ 製造例１と同様にして、５−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−（３Ｒ）−ピペリジル）プロパン酸メチルから、
（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチルの代わり
に２−アセチルアミノ−２−（ジメトキシホスフィニ
ル）酢酸メチルを使用して、５−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−（３Ｒ）−ピペリジル）−２−アセチルアミ
ノ−（２Ｚ）−ペンテン酸メチルを得た。

【００９０】ＩＲ（Film) : 2960, 2920, 2850, 1710,
1680, 1655 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.05 - 1.90 (6H, m), 1.45 (9
H, s), 2.15 (3H, s),2.20 - 2.31 (2H, m), 2.49 (2H,
m), 2.72 - 2.97 (2H, m),3.60 - 3.95 (2H, m), 3.77
(3H, s), 6.60 - 6.70 (1H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 355 (M⁺ + 1)

【００９１】製造例８ ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｓ）−ピペリ
ジル）−（２Ｅ）−プロペン酸メチル（０．６５ｇ）と
１０％パラジウム−炭素（０．１３ｇ）との混合物のメ
タノール（７ｍｌ）溶液を、室温、常圧で３時間、水素
添加した。不溶物を濾別し、濾液を真空下で蒸発させ
て、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｓ）−ピ
ペリジル）アクリル酸メチル（０．５９ｇ）を無色油状
物として得た。

【００９２】ＩＲ（Film) : 1730, 1690 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.01 - 1.20 (1H, m), 1.45 (9
H, s), 1.26 - 1.90 (6H, m),2.36 (2H, t, J=7.7Hz),
3.67 (3H, s), 3.85 - 3.94 (2H, m).

【００９３】製造例９ ヨウ化銅（４．５７ｇ）のジエチルエーテル（１００ｍ
ｌ）懸濁液に、−５０℃で、窒素ガス下、メチルリチウ
ム（１．１２Ｍジエチルエーテル溶液、４３ｍｌ）を添
加し、該混合物を−４０℃で３０分攪拌した。５−（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｓ）−ピペリジル）−
（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ペンタジエン酸メチル（１．
７７ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液を滴加
し、０℃でさらに１時間攪拌した。全体を−２０℃まで
冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、次い
で酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離液＝
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）〕で精製し、５−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｓ）−ピペリジ
ル）−３−メチル−（４Ｅ）−４−ペンテン酸メチル
（１．１ｇ）を無色油状物として得た。

【００９４】ＩＲ（Film) : 2320, 1735, 1695cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：0.95 - 1.44 (4H, m), 0.98 (3
H, d, J=6.6Hz), 1.45 (9H, s),1.57 - 1.65 (1H, m),
1.76 - 1.83 (1H, m), 2.13 - 2.75 (2H, m),3.03 - 3.
10 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.95 - 4.05 (2H, m),5.32
- 5.62 (2H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 312 (M⁺ + 1)

【００９５】製造例１０ ５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｓ）−ピペリ
ジル）−３−メチル−（４Ｅ）−４−ペンテン酸メチル
（０．９ｇ）の溶液に、室温で４Ｎ−塩酸／酢酸エチル
（７．２ｍｌ）溶液を添加した。混合物を２時間攪拌
し、次いで真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル水溶
液に溶解し、炭酸カリウムの飽和水溶液でｐＨ１１に調
整した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空下で蒸発させ、５−（３（Ｓ）−ピペリジル）−３
−メチル−（４Ｅ）−４−ペンテン酸メチル（０．６
ｇ）を無色油状物として得た。

【００９６】ＩＲ（Film) : 3300, 1735, 1620 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：0.90 - 1.06 (1H, m), 0.97 (3
H, d, J=6.2Hz), 1.36 - 1.49 (3H, m),1.61 - 1.77 (2
H, m), 1.99 - 2.18 (1H, m), 2.23 - 2.55 (1H, m),2.
96 - 3.09 (4H, m), 3.68 (3H, s), 5.33 - 5.61 (2H,
m).

【００９７】製造例１１ ジメチルスルホキシド（０．１８ｍｌ）を、−７８℃
で、塩化オキサリル（０．１８ｍｌ）の塩化メチレン
（２ｍｌ）溶液に添加した。混合物を同温度で１０分攪
拌し、次いで３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３
Ｓ）−ピペリジル）−（２Ｅ）−プロペノール（０．３
６ｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を添加した。混合
物をさらに３０分攪拌し、次いでトリエチルアミン
（０．１８ｍｌ）を添加した。全体を室温までもどし、
２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を１０％硫酸水素カリウム水溶
液、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン（２ｍｌ）に
溶解し、−６０℃で２−ベンゾイルアミノ−２−（ジメ
トキシホスフィニル）酢酸メチル（０．２ｇ）とカリウ
ムｔ−ブトキシド（０．５１ｇ）の塩化メチレン（２ｍ
ｌ）溶液に添加した。混合物を室温にもどし、２時間攪
拌し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解
し、塩化アンモニウムの飽和水溶液、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離液＝クロ
ロホルム：メタノール（９９：１）〕で精製し、５−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｓ）−ピペリジ
ル）−２−ベンゾイルアミノ−（２Ｚ，４Ｅ）−２，４
−ペンタジエン酸メチル（０．２５ｇ）を油状物として
得た。

【００９８】ＩＲ（Film) : 3000, 2930, 2925, 2850,
1710, 1680, 1660cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.30 - 1.92 (3H, m), 1.43 (9
H, s), 2.26 - 2.38 (1H, m),2.59 - 2.81 (3H, m), 3.
81 (3H, s), 3.85 - 4.04 (3H, m),6.02 (1H, dd, J=1
5.9 and 6.9Hz), 6.33 (1H, dd, J=15.9 and 11.0Hz),
7.11 (1H, d, J=11.0Hz), 7.44 - 7.57 (3H, m), 7.87
- 7.92 (2H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 315 (M - Boc + 1)

【００９９】製造例１２ ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ）−ピペリ
ジル）プロピオン酸メチル（０．８７ｇ）のトルエン
（８ｍｌ）溶液に、攪拌下−７８℃で、１．０１Ｎ水素
化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（３．２ｍ
ｌ）を添加した。−７８℃で３０分攪拌した後、反応混
合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ込み、沈殿
を濾別し、酢酸エチルで抽出した。析出した抽出物を
水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解
し、−６０℃で２−ベンゾイルアミノ−２−（ジメトキ
シホスフィニル）酢酸メチル（１．３ｇ）とカリウムｔ
−ブトキシド（０．４８ｇ）との塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）溶液に添加した。混合物を室温にもどし、２時間攪
拌し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解
し、塩化アンモニウムの飽和水溶液、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液＝クロ
ロホルム）で精製し、５−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−（３Ｒ）−ピペリジル）−２−ベンゾイルアミノ−
（２Ｚ）−ペンテン酸メチル（０．６５ｇ）を油状物と
して得た。

【０１００】ＩＲ（Nujol) : 3000, 2925, 2850, 1720,
1660 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.05 - 1.67 (7H, m), 1.44 (9
H, s), 1.74 - 1.86 (1H, m),2.26 - 2.40 (2H, m), 2.
41 - 2.60 (1H, m), 2.76 - 2.91 (1H, m),3.79 (3H,
s), 3.80 - 3.99 (2H, m), 6.77 (1H, t, J=7.5Hz),7.4
3 - 7.55 (3H, m), 7.80 - 8.03 (2H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 417 (M + 1)

【０１０１】製造例１３ 製造例１２と同様にして、３−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−（３Ｒ）−ピペリジル）プロピオン酸メチルか
ら、２−ベンゾイルアミノ−２−（ジメトキシホスフィ
ニル）酢酸メチルの代わりに２−（４−メトキシベンゾ
イル）アミノ−２−（ジメトキシホスフィニル）酢酸メ
チルを使用して、５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
（３Ｒ）−ピペリジル）−２−（４−メトキシベンゾイ
ル）アミノ−２（Ｚ）−ペンテン酸メチルを得た。

【０１０２】ＩＲ（Nujol) : 3050, 2950, 1720, 1680,
1655, 1600 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：0.81 - 1.22 (2H, m), 1.44 (9
H, s), 1.32 - 1.65 (5H, m),1.73 - 1.86 (1H, m), 2.
22 - 2.36 (2H, m), 2.40 - 2.58 (1H, m),2.77 - 2.88
(1H, m), 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s),3.78 - 3.97
(2H, m), 6.74 (1H, t, J=7.5Hz), 6.90 - 7.00 (2H,
m),7.84 - 8.00 (2H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 447 (M + 1)

【０１０３】製造例１４ 製造例１２と同様にして、３−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−（３Ｒ）−ピペリジル）プロピオン酸メチルか
ら、２−ベンゾイルアミノ−２−（ジメトキシホスフィ
ニル）酢酸メチルの代わりに２−ヘキサノイルアミノ−
２−（ジメトキシホスフィニル）酢酸メチルを使用し
て、５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｒ）−ピ
ペリジル）−２−ヘキサノイルアミノ−２（Ｚ）−ペン
テン酸メチルを得た。

【０１０４】ＩＲ（Nujol) : 2980, 2910, 1745, 1710,
1685 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：0.90 (3H, t, J=6.8Hz), 1.25
- 1.89 (9H, m), 1.45 (9H, s),2.15 - 2.30 (3H, m),
2.36 (2H, t, J=7.6Hz), 2.46 - 2.60 (2H, m),2.75 -
2.92 (1H, m), 3.59 - 3.70 (1H, m), 3.76 (3H, s),3.
82 - 3.96 (4H, m), 6.60 - 6.70 (1H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 411 (M + 1)

【０１０５】製造例１５ 製造例８と同様にして、５−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−（３Ｒ）−ピペリジル）−２（Ｚ）−アセチルア
ミノペンテン酸メチルから、５−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−（３Ｒ）−ピペリジル）−２−アセチルアミ
ノペンタン酸メチルを得た。

【０１０６】ＩＲ（Film) : 2930, 2850, 1740, 1655
cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.00 - 1.90 (11H, m), 1.45
(9H, s), 2.03 (3H, s),2.35 - 2.55 (1H, m), 2.69 -
2.85 (1H, m), 3.75 (3H, s),3.83 - 3.96 (2H, m), 4.
56 - 4.67 (1H, m), 5.97 - 6.09 (1H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 357 (M⁺ + 1)

【０１０７】製造例１６ ビニルマグネシウムブロマイド（１．０６Ｍ テトラヒ
ドロフラン溶液、２３ｍｌ）を（Ｒ）−１−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−３−ピペリジルカルボキシアルデヒ
ド（５．２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液に０℃で滴下
し、同条件下で１時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離
し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空下で蒸発させ、１−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−ピペリジル〕−２−プロペノール
（４．１ｇ）を油状物として得た。

【０１０８】ＩＲ（Film) : 3400, 1720, 1660 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ , δ) :1.35 - 1.46 (2H, m), 1.55 (9
H, s), 1.60 - 1.72 (3H, m),2.61 - 2.80 (1H, m), 3.
02 (1H, br), 3.90 - 3.95 (3H, m),5.16 - 5.29 (2H,
m), 5.78 - 5.97 (1H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 142 (M⁺ + 1 - Boc)

【０１０９】製造例１７ ビニルマグネシウムブロマイドの代わりに２−ブテニル
マグネシウムを使用した以外は製造例１６と同様にして
１−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−
ピペリジル〕−２−ブテノールを得た。

【０１１０】ＩＲ（Film) : 3400, 1720, 1670 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ , δ) :1.14 - 1.38 (3H, m), 1.45 -
1.47 (9H, s), 1.51 - 1.73 (6H, m),2.44 - 2.77 (1H,
br), 3.02 - 3.09 (1H, br), 3.68 - 3.88 (3H, m),5.
39 - 5.73 (2H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 156 (M⁺ + 1 - Boc)

【０１１１】製造例１８ 製造例１６で得た１−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−ピペリジル〕−２−プロペノール
（１．２ｇ）、オルト酢酸トリメチル（６．３ｍｌ）、
プロピオン酸（３７μｌ）とトルエン（１５ｍｌ）の混
合物を３時間還流した。反応混合物を室温に戻し、酢酸
エチルを加え抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を真空下で蒸発さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離液＝酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０）〕で精製し、５−
〔（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペ
リジル〕−４（Ｅ）−ペンテン酸メチル（０．８ｇ）を
油状物として得た。

【０１１２】ＩＲ（Film) : 1740, 1690 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ , δ) :1.33 - 1.45 (2H, m), 1.45 (9
H, s), 1.60 - 1.81 (2H, m),2.04 - 2.11 (1H, m), 2.
26 - 2.40 (4H, m), 2.50 - 2.76 (2H, m),3.67 (3H,
s), 3.90 - 3.97 (2H, m), 5.34 (1H, dd, J=6.1 およ
び15.6Hz), 5.41 - 5.52 (1H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 198 (M⁺ + 1 - Boc)

【０１１３】製造例１９ 製造例１７で得た１−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−ピペリジル〕−２−ブテノールから、
製造例１８と同様にして５−〔（Ｓ）−１−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−３−ピペリジル〕−３−メチル−４
（Ｅ）−ペンテン酸メチルを油状物として得た。

【０１１４】ＩＲ（Film) : 1740, 1690 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ , δ) :1.02 (3H, d, J=6.7Hz), 1.13 -
1.30 (2H, m), 1.45 (9H, s),1.55 - 1.82 (2H, m),
2.03 - 2.08 (1H, m), 2.25 - 2.29 (2H, m),2.55 - 2.
71 (3H, m), 3.65 (3H, s), 3.90 - 3.97 (2H, m),5.24
- 5.47 (2H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 212 (M⁺ + 1 - Boc)

【０１１５】製造例２０ 製造例１８で得た５−〔（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−ピペリジル〕−４（Ｅ）−ペンテン酸
メチル（０．８ｇ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）の混合物
に４Ｎ−塩酸／酢酸エチル（５ｍｌ）を室温で加えた。
混合物を４時間攪拌し、エーテルを加え、析出物を濾取
し、真空乾燥し、５−〔３（Ｓ）−ピペリジル〕−４
（Ｅ）−ペンテン酸メチル 塩酸塩（０．８ｇ）を得
た。

【０１１６】ＩＲ（Film) : 1730 cm^-1 ＮＭＲ（D₂O , δ) :1.27 - 1.40 (1H, m), 1.67 - 1.9
7 (3H, m), 2.29 - 2.51 (4H, m),2.69 - 2.90 (2H,
m), 3.27 - 3.37 (2H, m), 3.68 (3H, s),5.40 (1H, d
d, J=6.5 および 15.6Hz), 5.66 (1H, m).

【０１１７】製造例２１ 製造例１９で得た５−〔（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−ピペリジル〕−３−メチル−４（Ｅ）
−ペンテン酸メチルから、製造例２０と同様にして５−
〔３（Ｓ）−ピペリジル〕−３−メチル−４（Ｅ）−ペ
ンテン酸メチル塩酸塩を得た。 ＩＲ（Film) : 1730 cm^-1 ＮＭＲ（D₂O , δ) :1.01 (3H, d, J=6.7Hz), 1.20 -
1.43 (1H, m), 1.60 - 1.97 (3H, m),2.27 - 2.94 (6H,
m), 3.27 - 3.39 (2H, m), 3.68 (3H, s),5.36 (1H, d
d, J=5.6 および 15.7Hz), 5.54 (1H, dd, J=7.1 およ
び15.7Hz).

【０１１８】実施例１ ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）
プロピオン酸（０．６１ｇ）、製造例１で得た（３Ｓ）
−ピペリジル−（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ペンタジエン
酸メチル・塩酸塩（０．５５ｇ）および５−ヒドロキシ
ベンズトリアゾール（０．３５ｇ）のジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）溶液の混合物に、０℃で１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
（０．５６ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪
拌し、次いで酢酸エチル−炭酸水素ナトリウムの飽和水
溶液に注ぎ込んだ。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離液＝クロ
ロホルム：メタノール（９７：３）〕で精製して、５−
〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペ
リジル）プロピオニル〕−（３Ｓ）−ピペリジル〕−
（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ペンタジエン酸メチル（０．
８ｇ）を無色油状物として得た。

【０１１９】ＩＲ（Film) : 1720, 1680, 1635 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆ , d)：1.07 - 1.21 (2H, m), 1.45 (9
H, s), 1.38 - 1.71 (8H, m),1.91 - 1.96 (1H, m), 2.
31 - 2.39 (3H, m), 2.61 - 2.73 (3H, m),3.75 (3H,
s), 4.04 - 4.11 (2H, m), 4.45 (1H, br),5.85 (1H, d
d, J=6.9 および 15.4Hz), 5.93 (1H, dd, J=6.9 およ
び15.3Hz), 7.13 (1H, dd, J=10.5 および 15.3Hz), 7.
25 (1H, dd, J=10.5および 15.4Hz). Ｍａｓｓ (m/z)： 435 (M⁺ + 1)

【０１２０】実施例２ 実施例１と同様にして、製造例５で得た５−（（３Ｒ）
−ピペリジル））−（２Ｅ）−ペンテン酸メチル・塩酸
塩から、５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ピペリジル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペ
リジル〕−（２Ｅ）−２−ペンテン酸メチルを得た。

【０１２１】ＩＲ（Film) : 1720, 1680, 1630 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.02 - 1.39 (4H, m), 1.45 (9
H, s), 1.52 - 1.77 (10H, m),1.84 - 1.92 (2H, m),
2.24 - 2.38 (4H, m), 2.62 - 2.73 (2H, m),3.73 (3H,
s), 4.05 - 4.11 (2H, m), 5.84 (1H, d, J=15.5Hz),
6.87 - 7.01 (1H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 437 (M⁺ + 1)

【０１２２】実施例３ ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）
プロピオン酸の代わりに３−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ピペリジル）プロペン酸を使用した以外は実
施例１と同様にして、５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブト
キシカルボニル−４−ピペリジル）−（２Ｅ）−アクリ
ロイル〕−（３Ｓ）−ピペリジル〕−（２Ｅ，４Ｅ）−
２，４−ペンタジエン酸メチルを得た。

【０１２３】ＩＲ（Film) : 3420, 1720, 1660, 1600
cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.27 - 1.56 (5H, m), 1.46 (9
H, s), 1.71 - 1.76 (4H, m),1.92 - 1.97 (2H, m), 2.
24 - 2.38 (2H, m), 2.70 - 2.81 (3H, m),3.75 (3H,
s), 4.09 - 4.16 (2H, m), 5.85 (1H, d, J=15.3Hz),5.
98 (1H, dd, J=6.8 および 15.3Hz), 6.18 - 6.30 (2H,
m),7.24 (1H, dd, J=10.6 および 15.3Hz). Ｍａｓｓ (m/z)： 433 (M⁺ + 1)

【０１２４】実施例４ ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）
プロピオン酸の代わりに３−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ピペリジル）プロペン酸を、（３Ｓ）−ピペ
リジル−（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ペンタジエン酸メチ
ル・塩酸塩の代わりに製造例５で得た５−（（３Ｒ）−
ピペリジル）−（２Ｅ）−ペンテン酸メチル・塩酸塩を
使用した以外は実施例１と同様にして、５−〔１−〔３
−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−
（２Ｅ）−２−アクリロイル〕−（３Ｒ）−ピペリジ
ル〕−（２Ｅ）−２−ペンテン酸メチルを得た。

【０１２５】ＩＲ（Film) : 3440, 1715, 1680, 1660,
1605 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.14 - 1.56 (8H, m), 1.46 (9
H, s), 1.70 - 1.92 (6H, m),2.25 - 2.31 (3H, m), 2.
70 - 2.81 (3H, m), 3.71 (3H, s),4.09 - 4.16 (2H,
m), 5.83 (1H, d, J=15.7Hz),6.22 (1H, dd, J=15.2H
z), 6.79 (1H, dd, J=6.7 および 15.2Hz),6.87 - 7.0
1 (1H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 435 (M⁺ + 1)

【０１２６】実施例５ （３Ｓ）−ピペリジル−（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ペン
タジエン酸メチル・塩酸塩の代わりに製造例９で得た５
−（３（Ｓ）−ピペリジル）−３−メチル−（４Ｅ）−
４−ペンテン酸メチルを使用した以外は実施例１と同様
にして、５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ピペリジル）プロピオニル〕−（３Ｓ）−ピペ
リジル〕−３−メチル−（４Ｅ）−４−ペンテン酸メチ
ルを得た。

【０１２７】ＩＲ（Film) : 3450, 1730, 1680, 1640
cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.01 (3H, d, J=6.7Hz), 1.03
- 1.40 (6H, m), 1.45 (9H, s),1.55 - 1.89 (7H, m),
2.30 - 2.37 (3H, m), 2.61 - 3.09 (5H, m),3.66 - 3.
77 (1H, m), 3.68 (3H, s), 4.05 (2H, m),4.53 - 4.62
(1H, m), 5.38 - 5.57 (2H, m).

【０１２８】実施例６ 製造例１２で得た５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
（３Ｒ）−ピペリジル）−２−ベンゾイルアミノ−（２
Ｚ）−ペンテン酸メチル（０．６５ｇ）の酢酸エチル
（６ｍｌ）溶液に、０℃、攪拌下で、４Ｎ−塩酸／酢酸
エチル（３．９ｍｌ）溶液を添加した。室温で２時間攪
拌した後、得られた懸濁液に炭酸カリウムの飽和水溶液
を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をＤＭＦ（６
ｍｌ）に溶解した。これに、０℃、攪拌下で、３−（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオ
ン酸（０．４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０．２１ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド（０．２８ｍｌ）を添
加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を水に注ぎ
込み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を炭酸水素ナトリ
ウムの飽和水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離液＝クロロホル
ム：メタノール（１００：１）〕で精製し、５−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−ベ
ンゾイルアミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸メチル（０．５
７ｇ）を油状物として得た。

【０１２９】ＩＲ（Film) : 2925, 2865, 1720, 1665,
1620 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：0.97 - 1.94 (14H, m), 1.45
(9H, s), 2.28 - 2.39 (4H, m),2.46 - 2.79 (3H, m),
2.96 - 3.14 (1H, m), 3.61 - 3.76 (1H, m),3.78 (3H,
s), 4.00 - 4.14 (2H, m), 4.25 - 4.45 (1H, m),6.70
- 6.79 (1H, m), 7.41 - 7.57 (3H, m), 7.85 - 8.02
(2H, m),8.26 (1H, s). Ｍａｓｓ (m/z)： 556 (M⁺ + 1)

【０１３０】実施例７ ５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｒ）−ピペリ
ジル）−２−ベンゾイルアミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸
メチルの代わりに、製造例１１で得た５−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−（３Ｓ）−ピペリジル）−２−ベン
ゾイルアミノ−（２Ｚ，４Ｅ）−２，４−ペンタジエン
酸メチルを使用した以外は実施例６と同様にして、５−
〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペ
リジル）プロピオニル−（３Ｓ）−ピペリジル〕−２−
ベンゾイルアミノ−（２Ｚ，４Ｅ）−２，４−ペンタジ
エン酸メチルを得た。

【０１３１】ＩＲ（Nujol) : 2920, 2850, 1715, 1660
cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.00 - 1.20 (2H, m), 1.34 -
2.00 (13H, m), 1.45 (9H, s),2.29 - 2.37 (3H, m),
2.59 - 2.74 (3H, m), 3.82 (3H, s),4.00 - 4.12 (2H,
m), 6.02 (1H, dd, J=15.9 および 6.0Hz),6.35 (1H,
dd, J=15.9 および 11.0Hz), 7.10 (1H, d, J=11.0H
z),7.46 - 7.59 (3H, m), 7.88 - 7.91 (2H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 554 (M + 1)

【０１３２】実施例８ ５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｒ）−ピペリ
ジル）−２−ベンゾイルアミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸
メチルの代わりに、製造例１３で得た５−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−（３Ｒ）−ピペリジル）−２−（４
−メトキシベンゾイル）アミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸
メチルを使用した以外は実施例６と同様にして、５−
〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペ
リジル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−２
−（４−メトキシベンゾイル）アミノ−（２Ｚ）−ペン
テン酸メチルを得た。

【０１３３】ＩＲ（Nujol) : 2980, 2920, 2850, 1715,
1660, 1600 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：0.96 - 1.27 (3H, m), 1.37 -
2.92 (11H, m), 1.45 (9H, s),2.26 - 2.39 (4H, m),
2.44 - 2.76 (3H, m), 2.89 - 3.06 (1H, m),3.61 - 3.
81 (1H, m), 3.78 および 3.81 (total 3H, s),3.86
および 3.88 (total 3H, s), 4.00 - 4.15 (2H, m),4.2
5 - 4.45 (1H, m), 6.69 - 6.76 (1H, m),6.92 - 6.99
(2H, m), 7.53 および 8.14 (total 1H, s),7.81 - 7.8
5 および 7.96 - 8.00 (total 2H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 586 (M + 1)

【０１３４】実施例９ ５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｒ）−ピペリ
ジル）−２−ベンゾイルアミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸
メチルの代わりに、製造例１４で得た５−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−（３Ｒ）−ピペリジル）−２−ヘキ
サノイルアミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸メチルを使用し
た以外は実施例６と同様にして、５−〔１−〔３−（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオ
ニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−ヘキサノイルア
ミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸メチルを得た。

【０１３５】ＩＲ（Nujol) : 2910, 2850, 1720, 1680,
1620 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：0.90 (3H, t, J=6.8Hz), 1.00
- 1.75 (22H, m), 1.45 (9H, s),2.20 - 2.41 (7H, m),
2.60 - 2.76 (3H, m), 3.77 (3H, s),4.03 - 4.14 (3
H, m), 6.58 - 6.67 (1H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 550 (M + 1)

【０１３６】実施例１０ ５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｒ）−ピペリ
ジル）−２−ベンゾイルアミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸
メチルの代わりに、製造例７で得た５−（１−ｔ−ブト
キシカルボニル−（３Ｒ）−ピペリジル）−２−アセチ
ルアミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸メチルを使用した以外
は実施例６と同様にして、５−〔１−〔３−（１−ｔ−
ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオニル〕
−（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−アセチルアミノ−（２
Ｚ）−ペンテン酸メチルを得た。

【０１３７】ＩＲ（Film) : 2980, 2930, 2860, 1720,
1680, 1620 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.02 - 1.90 (18H, m), 1.45
(9H, s), 2.09 (3H, s),2.08 - 2.38 (3H, m), 2.51 -
2.73 (3H, m), 3.77 (3H, s),4.04 - 4.14 (2H, m), 6.
60 - 6.69 (1H, m), 7.75 - 7.88 (1H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 494 (M⁺ + 1)

【０１３８】実施例１１ ５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｒ）−ピペリ
ジル）−２−ベンゾイルアミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸
メチルの代わりに、製造例１５で得た５−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−（３Ｒ）−ピペリジル）−２−アセ
チルアミノペンタン酸メチルを使用した以外は実施例６
と同様にして、５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−４−ピペリジル）プロピオニル〕−（３Ｒ）
−ピペリジル〕−２−アセチルアミノペンタン酸メチル
を得た。

【０１３９】ＩＲ（Film) : 2920, 2850, 1735, 1670,
1620 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.00 - 1.91 (22H, m), 1.45
(9H, m), 2.04 (3H, s),2.34 (2H, t, J=7.7Hz), 2.62
- 2.73 (2H, m), 3.75 (3H, s),4.03 - 4.13 (2H, m),
4.55 - 4.68 (1H, m), 6.00 - 6.12 (1H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 496 (M⁺ + 1)

【０１４０】実施例１２ 実施例６で得た５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−４−ピペリジル）プロピオニル〕−（３Ｒ）
−ピペリジル〕−２−ベンゾイルアミノ−（２Ｚ）−ペ
ンテン酸メチル（０．３２ｇ）と１０％パラジウム−炭
素（０．０６ｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液を常圧下
で、２時間水素添加した。濾過して触媒を取り除いた
後、濾液を減圧濃縮し、５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオニル〕−
（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−ベンゾイルアミノペンタ
ン酸メチル（０．３ｇ）を油状物として得た。

【０１４１】ＩＲ（Film) : 2930, 2850, 1740, 1680,
1660, 1630 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.01 - 2.00 (17H, m), 1.45
(9H, s), 2.29 - 2.37 (3H, m),2.60 - 2.37 (3H, m),
2.93 - 3.05 (1H, m), 3.62 - 3.74 (1H, m),3.79 (3H,
S), 4.02 - 4.15 (2H, m), 4.30 - 4.48 (1H, m),4.77
- 4.90 (1H, m), 6.65 - 6.80 (1H, m), 7.40 - 7.56
(3H, m),7.80 - 7.86 (2H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 558 (M⁺ + 1)

【０１４２】実施例１３ 実施例１で得た５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−４−ピペリジル）プロピオニル〕−（３Ｓ）
−ピペリジル〕−（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ペンタジエ
ン酸メチル（０．５ｇ）と酸化白金（０．１ｇ）とのメ
タノール（１０ｍｌ）溶液を水素ガス中で常圧下、１時
間水素添加した。不溶触媒を濾過によって取り出し、次
いで濾液を真空下で蒸発させ、５−〔１−〔３−（１−
ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオニ
ル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕ペンタン酸メチル（０．
３ｇ）を無色油状物として得た。

【０１４３】ＩＲ（Film) : 3480, 1730, 1680, 1635
cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.08 - 1.45 (10H, m), 1.46
(9H, s), 1.56 - 1.83 (8H, m),1.63 (3H, s), 2.21 -
2.37 (5H, m), 2.61 - 2.73 (3H, m),3.67 - 3.80 (1H,
m), 4.05 - 4.10 (2H, m), 4.40 - 4.46 (1H, m).

【０１４４】実施例１４ 実施例６で得た５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−４−ピペリジル）プロピオニル〕−（３Ｒ）
−ピペリジル〕−２−ベンゾイルアミノ−（２Ｚ）−ペ
ンテン酸メチル（０．２４ｇ）のテトラヒドロフラン
（１ｍｌ）溶液およびエタノール（１ｍｌ）を、０℃、
攪拌下で水酸化リチウム（１６ｍｇ）の水溶液（水：１
ｍｌ）に添加した。室温で２時間攪拌した後、混合物を
真空下で蒸発させた。残渣を１０％硫酸水素カリウム水
溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で
蒸発させて、５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ピペリジル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−
ピペリジル〕−２−ベンゾイルアミノ−（２Ｚ）−ペン
テン酸（０．２１ｇ）を油状物として得た。

【０１４５】ＩＲ（Film) : 2980, 2930, 2780, 1720,
1640 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆ , δ）：0.80 - 1.47 (10H, m), 1.38
(9H, s), 1.51 - 1.85 (3H, m),2.12 - 2.43 (4H, m),
2.53 - 2.74 (5H, m), 3.63 - 3.76 (1H, m),3.82 -
3.97 (2H, m), 4.10 - 4.20 (1H, m), 6.55 - 6.65 (1
H, m),7.46 - 7.63 (3H, m), 7.90 - 7.96 (2H, m), 9.
52 (1H, s). Ｍａｓｓ (m/z)： 542 (M⁺ + 1)

【０１４６】実施例１５ 実施例１４と同様にして、実施例７で得た５−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル〕−（３Ｓ）−ピペリジル〕−２−ベ
ンゾイルアミノ−（２Ｚ，４Ｅ）−２，４−ペンタジエ
ン酸メチルから、５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−４−ピペリジル）プロピオニル〕−（３
Ｓ）−ピペリジル〕−２−ベンゾイルアミノ−（２Ｚ，
４Ｅ）−２，４−ペンタジエン酸を得た。

【０１４７】ＩＲ（Nujol) : 2915, 1700, 1650 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆ , δ）：0.83 - 1.05 (2H, m), 1.23
- 1.47 (7H, m), 1.38 (9H, s),1.56 - 1.85 (4H, m),
2.11 - 2.35 (3H, m), 2.47 - 2.73 (2H, m),2.83 - 3.
09 (1H, m), 3.66 - 3.79 (1H, m), 3.85 - 3.96 (2H,
m),4.06 - 4.28 (1H, m), 6.04 - 6.20 (1H, m), 6.27
- 6.42 (1H, m),6.96 (1H, d, J=10.6Hz), 7.46 - 7.63
(3H, m), 7.93 - 7.96 (2H, m),9.73 (1H, s). Ｍａｓｓ (m/z)： 538 (M - 1)

【０１４８】実施例１６ 実施例１４と同様にして、実施例８で得た５−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−
（４−メトキシベンゾイル）アミノ−（２Ｚ）−ペンテ
ン酸メチルから、５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−４−ピペリジル）プロピオニル〕−（３
Ｒ）−ピペリジル〕−２−（４−メトキシベンゾイル）
アミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸を得た。

【０１４９】ＩＲ（Nujol) : 2980, 2910, 2850, 1710,
1650, 1600 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆ , δ）：0.83 - 1.44 (12H, m), 1.38
(9H, s), 1.50 - 1.81 (4H, m),2.10 - 2.40 (4H, m),
2.52 - 2.72 (2H, m), 3.63 - 3.74 (1H, m),3.82 (3
H, s), 3.80 - 3.95 (2H, m), 4.09 - 4.20 (1H, m),6.
50 - 6.60 (1H, m), 7.00 - 7.04 (2H, m), 7.89 - 7.9
3 (2H, m),9.36 (1H, s), 12.35 - 12.48 (1H, br). Ｍａｓｓ (m/z)： 571 (M + 1)

【０１５０】実施例１７ 実施例１４と同様にして、実施例９で得た５−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−ヘ
キサノイルアミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸メチルから、
５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕
−２−ヘキサノイルアミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸を得
た。

【０１５１】ＩＲ（Nujol) : 2920, 1660, 1620 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆ , δ）：0.86 (3H, t, J=6.8Hz), 1.3
8 (9H, s), 0.96 - 1.83 (20H, m),2.02 - 2.36 (7H,
m), 2.56 - 2.74 (2H, m), 2.89 - 3.09 (1H, m),3.65
- 3.75 (1H, m), 3.05 - 3.96 (2H, m), 4.11 - 4.23
(1H, m),6.32 - 6.45 (1H, m), 8.96 (1H, s). Ｍａｓｓ (m/z)： 536 (M + 1)

【０１５２】実施例１８ 実施例１４と同様にして、実施例１０で得た５−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−ア
セチルアミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸メチルから、５−
〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペ
リジル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−２
−アセチルアミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸を得た。

【０１５３】ＩＲ（Film) : 2950, 2900, 2830, 1700,
1650, 1620 cm^-1 Ｍａｓｓ (m/z)： 478 (M - 1)^-

【０１５４】実施例１９ 実施例１４と同様にして、実施例１２で得た５−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−ベ
ンゾイルアミノペンタン酸メチルから、５−〔１−〔３
−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プ
ロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−ベンゾイ
ルアミノペンタン酸を得た。

【０１５５】ＩＲ（Film) : 3000, 2930, 2860, 1715,
1660, 1640 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆ , δ）：0.82 - 1.49 (13H, m), 1.38
(9H, s), 1.49 - 1.69 (3H, m),1.74 - 1.84 (3H, m),
2.23 - 2.33 (2H, m), 2.51 - 2.73 (2H, m),2.83 -
3.09 (1H, m), 3.61 - 3.78 (1H, m), 3.83 - 3.95 (2
H, m),4.11 - 4.27 (1H, m), 4.34 - 4.42 (1H, m), 7.
43 - 7.60 (3H, m),7.88 (2H, d, J=6.4Hz), 8.58 (1H,
d, J=7.8Hz). Ｍａｓｓ (m/z)： 544 (M⁺ + 1)

【０１５６】実施例２０ 実施例１４と同様にして、実施例１１で得た５−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−ア
セチルアミノペンタン酸メチルから、５−〔１−〔３−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロ
ピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−アセチルア
ミノペンタン酸を得た。

【０１５７】ＩＲ（Film) : 2970, 2920, 2850, 1720,
1660, 1620 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆ , δ）：0.86 - 1.44 (12H, m), 1.38
(9H, s), 1.54 - 1.79 (5H, m),1.84 (3H, s), 2.15 -
2.34 (3H, m), 2.56 - 2.73 (3H, m),2.85 - 3.02 (1
H, m), 3.65 - 3.80 (1H, m), 3.85 - 3.96 (2H, m),4.
11 - 4.28 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=7.6Hz). Ｍａｓｓ (m/z)： 482 (M⁺ + 1)

【０１５８】実施例２１ 実施例１で得た５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−４−ピペリジル）プロピオニル〕−（３Ｓ）
−ピペリジル〕−（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ペンタジエ
ン酸メチル（０．７７ｇ）の酢酸エチル（７ｍｌ）溶液
に、室温で、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル（４．４ｍｌ）を
添加した。混合物を２時間攪拌し、真空下で蒸発させ
た。残渣を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液で中和した。溶液を脱塩し、ＨＰ−２０樹脂カラムク
ロマトグラフィー〔溶離液＝イソプロパノール：水
（１：１）〕で精製した。目的とする化合物を含んだフ
ラクションを集め、濃縮し、凍結乾燥し、５−〔１−
〔３−（４−ピペリジル）プロピオニル〕−（３Ｓ）−
ピペリジル〕−（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ペンタジエン
酸メチルを淡黄色固体として得た（０．３９ｇ）。

【０１５９】ＩＲ（KBr pellet) : 3388, 1716, 1639,
1616 cm ^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ ，δ）：1.36 - 1.79 (9H, m), 1.92 -
2.01 (3H, m), 2.46 - 2.52 (3H, m),2.24 - 2.38 (2H,
m), 2.91 - 3.03 (3H, m), 3.10 - 3.22 (1H, m),3.39
- 3.46 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.78 - 3.87 (1H,
m),4.05 - 4.11 (1H, m), 5.96 (1H, dd, J=3.4 およ
び 15.4Hz),6.13 - 6.48 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J=1
0.4 および 15.4Hz). Ｍａｓｓ (m/z)： 335 (M⁺ + 1)

【０１６０】実施例２２ １Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．５２ｍｌ）を、０
℃で、実施例１で得た５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブト
キシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオニル〕−
（３Ｓ）−ピペリジル〕−（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ペ
ンタジエン酸メチル（０．６ｇ）のメタノール（８ｍ
ｌ）溶液に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次い
で真空下で蒸発させた。残渣を酢酸−水に溶解し、１０
％硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ２．５に調整した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させ
た。残渣を酢酸エチル（６ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩酸
／酢酸エチル（３．５ｍｌ）を添加した。混合物を室温
で２時間攪拌し、次いで真空下で蒸発させた。得られた
残渣をジエチルエーテルから再結晶し、５−〔１−〔３
−（４−ピペリジル）プロピオニル〕−（３Ｓ）−ピペ
リジル〕−（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ペンタジエン酸・
塩酸塩を白色固体として得た（０．３５ｇ）。

【０１６１】ＩＲ（KBr pellet) : 3510, 2930, 2362,
2337, 1699, 1639, 1614 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆ , δ）：1.26 - 1.45 (6H, m), 1.67
- 1.83 (4H, m), 2.10 - 2.20 (1H, m),2.30 - 2.37 (2
H, m), 2.59 - 3.08 (3H, m), 3.17 - 3.24 (2H, m),3.
75 - 3.82 (2H, m), 4.18 - 4.21 (2H, m), 5.84 (1H,
d, J=15.3Hz),6.10 - 6.35 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J=
10.5 および 15.5Hz). Ｍａｓｓ (m/z)： 321 (M⁺ free + 1)

【０１６２】実施例２３ １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍｌ）を、０℃
で、実施例３で得た５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ピペリジル）−（２Ｅ）−アクリロ
イル〕−（３Ｓ）−ピペリジル〕−（２Ｅ，４Ｅ）−
２，４−ペンタジエン酸メチル（０．８ｇ）の溶液に添
加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで真空下で蒸
発させた。残渣を酢酸エチル−水に溶解し、１０％硫酸
水素カリウム水溶液でｐＨ２．５に調整した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣
を酢酸エチル（８ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチ
ル（４．５ｍｌ）を添加した。全体を室温で２時間攪拌
し、真空下で蒸発させた。得られた残渣を水に溶解し、
次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した。溶液
を脱塩し、ＨＰ−２０樹脂カラムクロマトグラフィー
〔溶離液＝イソプロパノール：水（１：１）〕で精製し
た。目的とする化合物を含んだフラクションを集め、濃
縮し、凍結乾燥し、５−〔１−〔３−（４−ピペリジ
ル）−（２Ｅ）−アクリロイル〕−（３Ｓ）−ピペリジ
ル〕−（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ペンタジエン酸を淡黄
色固体状で得た（０．２５ｇ）。

【０１６３】ＩＲ（KBr pellet) : 3430, 2930, 1705,
1618, 1560 cm^-1 ＮＭＲ (D₂ O,δ）：1.28 - 1.73 (9H, m), 2.63 - 3.
04 (6H, m), 3.34 - 3.40 (2H, m),5.50 (1H, d, J=15.
3Hz), 5.64 (1H, dd, J=6.8 および 15.3Hz),5.88 - 6.
20 (3H, m), 6.51 - 6.66 (1H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 319 (M⁺ + 1)

【０１６４】実施例２４ 実施例２３と同様にして、実施例２で得た５−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−（２
Ｅ）−２−ペンテン酸メチルから、５−〔１−〔３−
（４−ピペリジル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリ
ジル〕−（２Ｅ）−２−ペンテン酸を得た。

【０１６５】ＩＲ（KBr pellet) : 1653, 1610, 1558
cm^-1 ＮＭＲ (D₂ O,δ）：1.08 - 1.78 (12H, m), 2.03 -
2.46 (4H, m), 2.56 - 2.80 (2H, m),2.96 - 3.02 (1H,
m), 3.12 - 3.22 (3H, m), 3.43 - 3.59 (2H, m),3.84
- 3.97 (2H, m), 5.35 - 5.68 (1H, m), 6.39 - 6.57
(1H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 323 (M⁺ + 1)

【０１６６】実施例２５ 実施例２３と同様にして、実施例１３で得た５−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル〕−（３Ｓ）−ピペリジル〕ペンタン
酸メチルから、５−〔１−〔３−（４−ピペリジル）プ
ロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕ペンタン酸を得
た。

【０１６７】ＮＭＲ (D₂ O,δ）：1.31 - 2.02 (18H,
m), 2.15 - 2.23 (2H, m), 2.36 - 3.04 (6H, m),3.40
- 3.46 (2H, m), 3.78 - 3.84 (1H, m), 4.07 - 4.21
(1H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 325 (M⁺ + 1)

【０１６８】実施例２６ 実施例２３と同様にして、実施例４で得た５−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）−（２Ｅ）−２−アクリロイル〕−（３Ｒ）−ピペ
リジル〕−（２Ｅ）−２−ペンテン酸メチルから、５−
〔１−〔３−（４−ピペリジル）−（２Ｅ）−２−アク
リロイル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−（２Ｅ）−２−
ペンテン酸を得た。

【０１６９】ＩＲ（KBr pellet) : 1656, 1595 cm^-1 ＮＭＲ (D₂ O,δ）：1.36 - 2.55 (14H, m), 2.93 -
3.34 (4H, m), 3.65 - 4.18 (4H, m),5.84 (1H, d, J=1
5.6Hz), 6.38 - 6.67 (3H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 321 (M⁺ + 1)

【０１７０】実施例２７ 実施例２３と同様にして、実施例５で得た５−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル〕−（３Ｓ）−ピペリジル〕−３−メ
チル−（４Ｅ）−４−ペンテン酸メチルから、５−〔１
−〔３−（４−ピペリジル）プロピオニル〕−（３Ｓ）
−ピペリジル〕−３−メチル−（４Ｅ）−４−ペンテン
酸を得た。

【０１７１】ＩＲ（KBr pellet) : 1612, 1597 cm^-1 ＮＭＲ (D₂ O,δ）：0.92 - 1.04 (3H, m), 1.32 - 1.
59 (7H, m), 1.72 - 2.17 (5H, m),2.39 - 2.85 (4H,
m), 2.92 - 3.21 (5H, m), 3.39 - 3.46 (2H, m),3.82
- 3.89 (1H, m), 4.24 - 4.32 (1H, m), 5.32 - 5.69
(2H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 337 (M⁺ + 1)

【０１７２】実施例２８ 実施例１４で得た５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−４−ピペリジル）プロピオニル〕−（３
Ｒ）−ピペリジル〕−２−ベンゾイルアミノ−（２Ｚ）
−ペンテン酸（０．２１ｇ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶
液に、０℃で攪拌下、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル（０．９
７ｍｌ）溶液を添加した。室温で２時間攪拌した後、析
出した沈殿を濾過によって集め、５−〔１−〔３−（４
−ピペリジル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジ
ル〕−２−ベンゾイルアミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸・
塩酸塩を得た（０．１９ｇ）。

【０１７３】ＩＲ（KBr pellet) : 2941, 2858, 1713,
1649, 1603 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆ , δ）：1.09 - 1.49 (11H, m), 1.71
- 1.84 (3H, m), 2.17 - 2.37 (4H, m),2.55 - 3.04
(4H, m), 3.14 - 3.28 (2H, m), 3.63 - 3.77 (1H, m),
4.11 - 4.23 (1H, m), 6.54 - 6.64 (1H, m), 7.50 -
7.58 (3H, m),7.92 - 7.95 (2H, m), 9.57 (1H, d, J=
8.7Hz). Ｍａｓｓ (m/z)： 442 (M⁺ free + 1)

【０１７４】実施例２９ 実施例２８と同様にして、実施例１９で得た５−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−ベ
ンゾイルアミノペンタン酸から、５−〔１−〔３−（４
−ピペリジル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジ
ル〕−２−ベンゾイルアミノペンタン酸・塩酸塩を得
た。

【０１７５】ＩＲ（KBr pellet) : 2937, 2929, 2860,
1738, 1657, 1641, 1603 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆ , δ）：1.14 - 1.50 (14H, m), 1.72
- 1.83 (5H, m), 2.20 - 2.34 (2H, m),2.56 - 3.02
(3H, m), 3.14 - 3.25 (2H, m), 3.64 - 3.79 (1H, m),
4.12 - 4.28 (1H, m), 4.32 - 4.45 (1H, m), 7.44 -
7.55 (3H, m),7.90 (2H, d, J=6.8Hz), 8.59 - 8.67 (1
H, m), 8.68 - 8.80 (1H, m),8.93 - 9.09 (1H, m). Ｍａｓｓ (m/z)： 444 (M⁺ free + 1)

【０１７６】実施例３０ 実施例２８と同様にして、実施例２０で得た５−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル〕−３（Ｒ）−ピペリジル〕−２−ア
セチルアミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸から、５−〔１−
〔３−（４−ピペリジル）−１−オキソプロピル〕−
（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−アセチルアミノ−（２
Ｚ）−ペンテン酸・塩酸塩を得た。

【０１７７】ＩＲ（KBr pellet) : 3392, 2941, 2862,
1738, 1657, 1612 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆ , δ）：1.08 - 1.87 (19H, m), 1.85
(3H, s), 2.28 - 2.35 (2H, m),2.55 - 3.03 (3H, m),
3.15 - 3.26 (2H, m), 3.63 - 3.80 (1H, m),4.10 -
4.27 (2H, m), 8.10 - 8.17 (1H, m), 8.72 - 8.86 (1
H, br),9.00 - 9.12 (1H, br). Ｍａｓｓ (m/z)： 382 (M⁺ free + 1)

【０１７８】実施例３１ 実施例２８と同様にして、実施例１８で得た５−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−ア
セチルアミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸から、５−〔１−
〔３−（４−ピペリジル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−
ピペリジル〕−２−アセチルアミノ−（２Ｚ）−ペンテ
ン酸・塩酸塩を得た。

【０１７９】ＩＲ（KBr pellet) : 3425, 3020, 2929,
2860, 1711, 1653 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆ , δ）：1.11 - 1.50 (9H, m), 1.73
- 1.91 (7H, m), 1.91 (3H, s),2.03 - 2.15 (1H, m),
2.26 - 2.35 (2H, m), 2.56 - 3.05 (3H, m),3.15 - 3.
28 (2H, m), 3.66 - 3.78 (1H, m), 4.12 - 4.25 (1H,
m),6.30 - 6.40 (1H, m), 8.66 - 8.80 (1H, br), 8.98
- 9.06 (1H, br),9.14 (1H, d, J=14.0Hz). Ｍａｓｓ (m/z)： 380 (M⁺ free + 1)

【０１８０】実施例３２ 実施例２８と同様にして、実施例１５で得た５−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル〕−（３Ｓ）−ピペリジル〕−２−ベ
ンゾイルアミノ−（２Ｚ，４Ｅ）−２，４−ペンタジエ
ン酸から、５−〔１−〔３−（４−ピペリジル）プロピ
オニル〕−（３Ｓ）−ピペリジル〕−２−ベンゾイルア
ミノ−（２Ｚ，４Ｅ）−２，４−ペンタジエン酸・塩酸
塩を得た。

【０１８１】ＩＲ（KBr pellet) : 2945, 2858, 2816,
1711, 1643, 1612 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆ , δ）：1.23 - 1.50 (7H, m), 1.64
- 1.83 (4H, m), 2.13 - 2.34 (3H, m),2.60 - 3.06 (4
H, m), 3.11 - 3.26 (2H, m), 3.66 - 4.27 (2H, m),6.
06 - 6.16 (1H, m), 6.26 - 6.45 (1H, m), 6.96 (1H,
d, J=10.8Hz),7.47 - 7.59 (3H, m), 7.94 - 7.97 (2H,
m), 8.58 - 8.70 (1H, br),8.88 - 8.98 (1H, br), 9.
76 (1H, d, J=6.0Hz). Ｍａｓｓ (m/z)： 440 (M free + 1)

【０１８２】実施例３３ 実施例２８と同様にして、実施例１７で得た５−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−ヘ
キサノイルアミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸から、５−
〔１−〔３−（４−ピペリジル）プロピオニル〕−（３
Ｒ）−ピペリジル〕−２−ｎ−ヘキサノイルアミノ−
（２Ｚ）−ペンテン酸・塩酸塩を得た。

【０１８３】ＩＲ（KBr pellet) : 2931, 2860, 1713,
1651, 1614 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆ , δ）：0.86 (3H, t, J=6.6Hz), 1.0
6 - 1.60 (19H, m), 1.76 - 1.88 (4H, m),2.06 - 2.32
(4H, m), 2.69 - 2.92 (4H, m), 3.16 - 3.29 (2H,
m),4.11 - 4.24 (1H, m), 6.34 - 6.43 (1H, m), 8.33
- 8.49 (1H, br),8.66 - 8.78 (1H, br), 8.99 (1H, d,
J=8.2Hz). Ｍａｓｓ (m/z)： 436 (M free + 1)

【０１８４】実施例３４ 実施例２８と同様にして、実施例１６で得た５−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−
（４−メトキシベンゾイル）アミノ−（２Ｚ）−ペンテ
ン酸から、５−〔１−〔３−（４−ピペリジル）プロピ
オニル〕−（３Ｒ）−ピペリジル〕−２−（４−メトキ
シベンゾイル）アミノ−（２Ｚ）−ペンテン酸・塩酸塩
を得た。

【０１８５】ＩＲ（KBr pellet) : 2941, 2858, 1714,
1637, 1606 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆ , δ）：1.06 - 1.60 (13H, m), 1.72
- 1.84 (3H, m), 2.09 - 2.40 (3H, m),2.51 - 3.03
(3H, m), 3.12 - 3.26 (2H, m), 3.63 - 3.76 (1H, m),
3.83 (3H, s), 4.12 - 4.23 (1H, m), 6.49 - 6.61 (1
H, m),7.01 - 7.05 (2H, m), 7.90 - 7.94 (2H, m), 8.
55 - 8.72 (1H, m),8.86 - 8.99 (1H, m), 9.40 (1H,
d, J=8.5Hz). Ｍａｓｓ (m/z)： 472 (M free + 1)

【０１８６】実施例３５ 製造例２０で得た５−〔３（Ｓ）−ピペリジル〕−４
（Ｅ）−ペンテン酸メチル 塩酸塩（０．５ｇ）、３−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロ
パン酸（０．５５ｇ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾ
ール（０．２９ｇ）およびジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）の混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド（０．３９ｍｌ）を０℃に
て加え、室温で一晩攪拌し、水に注ぎ込んだ。これを酢
酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、
水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
下蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液＝ヘキサン：酢酸エチル＝５：３）で精製
し、５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−ピペリジル）プロピオニル〕−３（Ｓ）−ピペリジ
ル〕−４（Ｅ）−ペンテン酸メチル（０．８３ｇ）を油
状物として得た。

【０１８７】ＩＲ（Film) : 2940，2870, 1740, 1695,
1650 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ , δ) :1.00 - 1.22 (2H, m), 1.30 -
1.90 (10H, m), 1.45 (9H, s),2.01 - 2.17 (1H, m),
2.30 - 2.41 (6H, m), 2.60 - 3.01 (3H, m),3.67 (3H,
s), 3.61 - 3.81 (1H, m), 4.03 - 4.17 (2H, m),4.37
- 4.52 (1H, m), 5.30 - 5.60 (2H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 437 (M⁺ + 1)

【０１８８】実施例３６ ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）
プロパン酸の代わりに３−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）プ
ロパン酸を使用した以外は実施例３５と同様にして５−
〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，
３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）プロピオニル〕
−３（Ｓ）−ピペリジル〕−４（Ｅ）−ペンテン酸メチ
ルを得た。 ＩＲ（Film) : 2950，1875, 1740, 1700, 1605 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ , δ) :1.29 - 1.46 (2H, m), 1.46 (9
H, s), 1.59 - 1.90 (3H, m),2.04 - 2.13 (2H, m), 2.
26 - 2.48 (8H, m), 2.54 - 3.02 (2H, m),3.49 (2H,
t, J=5.7Hz), 3.67 (3H, s), 3.64 - 3.80 (1H, m),3.8
3 - 3.87 (2H, m), 4.37 - 4.52 (1H, m), 5.29 - 5.60
(3H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 335 (M⁺ - Boc + 1)

【０１８９】実施例３７ ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）
プロパン酸の代わりに３−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ピペリジル）アクリル酸を使用した以外は実施
例３５と同様にして５−〔（Ｓ）−１−〔３−（１−ｔ
−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−（Ｅ）−ア
クリロイル〕−３−ピペリジル〕−４（Ｅ）−ペンテン
酸メチルを得た。

【０１９０】ＩＲ（Film) : 1750，1680, 1650, 1610
cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ , δ) :1.33 - 1.39 (5H, m), 1.45 (9
H, s), 1.69 - 1.88 (4H, m),2.04 - 2.11 (1H, m), 2.
31 - 2.35 (6H, m), 2.70 - 2.82 (3H, m),3.67 (3H,
s), 4.10 - 4.4 (2H, m), 4.47 (1H, br),5.32 (1H, d
d, J=6.4 および 15.5Hz), 5.41 - 5.48 (1H, m),6.22
(1H, dd, J=1.2 および 15.2Hz), 6.79 (1H, dd, J=6.7
および15.2Hz). Ｍａｓｓ（m/z) : 435 (M⁺ + 1)

【０１９１】実施例３８ 製造例２１で得た５−〔３（Ｓ）−ピペリジル〕−３−
メチル−４（Ｅ）−ペンテン酸メチル 塩酸塩から、実
施例３７と同様にして５−〔（Ｓ）−１−〔３−（１−
ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−（Ｅ）−
アクリロイル〕−３−ピペリジル〕−３−メチル−４
（Ｅ）−ペンテン酸メチルを得た。

【０１９２】ＩＲ（Film) : 1730，1680, 1650, 1610
cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ , δ) :1.03 (3H, d, J=6.7Hz), 1.22 -
1.39 (4H, m), 1.46 (9H, s),1.69 - 1.77 (4H, m),
2.04 - 2.14 (1H, m), 2.28 - 2.30 (4H, m),2.56 - 2.
81 (4H, m), 3.66 (3H, s), 4.10 - 4.13 (2H, m),4.46
(1H, br), 5.26 - 5.37 (2H, m), 5.41 - 5.48 (1H,
m),6.22 (1H, dd, J=1.2 および 16.0Hz), 6.79 (1H, d
d, J=6.8 および15.2Hz). Ｍａｓｓ（m/z) : 449 (M⁺ + 1)

【０１９３】実施例３９ ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）
プロパン酸の代わりに３−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）ア
クリル酸を使用した以外は実施例３５と同様にして５−
〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，
３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）−（Ｅ）−アク
リロイル〕−３（Ｓ）−ピペリジル〕−４（Ｅ）−ペン
テン酸メチルを得た。

【０１９４】ＩＲ（Film) : 2960, 2925, 2850, 1730,
1685, 1640, 1620 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ , δ) :1.26 - 1.55 (5H, m), 1.47 (9
H, s), 1.70 - 1.92 (2H, m),2.04 - 2.22 (1H, m), 2.
27 - 2.42 (7H, m), 3.57 (2H, t, J=5.7Hz),3.67 (3H,
s), 4.03 - 4.10 (2H, m), 5.31 - 5.59 (2H, m),5.97
- 6.03 (1H, m), 6.25 (1H, d, J=15.0Hz),7.27 (1H,
d, J=15.0Hz). Ｍａｓｓ（m/z) : 433 (M⁺ + 1)

【０１９５】実施例４０ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル）
フェニルオキシ酢酸メチル（０．３９ｇ）の酢酸エチル
（４ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル（２．７９
ｍｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合
物を真空下で濃縮した。残渣、トリエチルアミン（１．
５６ｍｌ）、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）−（Ｅ）−アクリル酸（０．２８ｇ）およ
び１−ヒドロキシベンズトリアゾール（０．１５ｇ）を
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
（０．２ｍｌ）を攪拌下０℃で加えた。室温で一晩攪拌
した後、反応混合物を水に注ぎ込んだ。これを酢酸エチ
ルで抽出し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水、食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空
下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液＝ヘキサン：酢酸エチル（１：１））で
精製して４−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ピペリジル）−（Ｅ）−アクリロイル〕−３−
ピペリジル〕フェニルオキシ酢酸メチル（０．２９ｇ）
を油状物として得た。

【０１９６】ＩＲ（Film) : 2960, 2920, 2850, 1750,
1680, 1650, 1600 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ , δ) :1.26 - 1.89 (11H, m), 1.46 (9
H, s), 2.00 - 2.10 (1H, m),2.20 - 2.35 (1H, m), 2.
20 - 2.35 (1H, m), 2.60 - 2.81 (3H, m)2.60 - 2.81
(3H, s), 4.05 - 4.19 (2H, m), 4.63 (2H, s),6.25 (1
H, d, J=14.4Hz), 6.77 - 6.89 (1H, m),6.87 (2H, d,
J=8.8Hz), 7.15 (2H, d, J=8.8Hz). Ｍａｓｓ（m/z) : 487 (M⁺ + 1)

【０１９７】実施例４１ ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）
−（Ｅ）−アクリル酸の代わりに３−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ピペリジル）プロパン酸を使用した
以外は実施例４０と同様にして３−〔１−〔３−（１−
ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオニ
ル−３−ピペリジル〕フェニルオキシ酢酸メチルを得
た。

【０１９８】実施例４２ ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）
−（Ｅ）−アクリル酸の代わりに３−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピ
リジル）−（Ｅ）−アクリル酸を使用した以外は実施例
４０と同様にして４−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリ
ジル）−（Ｅ）−アクリロイル〕−３−ピペリジル〕フ
ェニルオキシ酢酸メチルを得た。

【０１９９】ＩＲ（Film) : 2970, 2925, 2850, 1755,
1680, 1640, 1620 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ , δ) :1.47 (9H, s), 1.47 - 1.90 (7
H, m), 2.00 - 2.10 (1H, m), 2.24 - 2.34 (2H, m),
2.60 - 2.75 (1H, m), 3.53 - 3.60 (2H, m)3.81 (3H,
s), 4.06 - 4.10 (2H, m), 4.63 (2H, s),5.98 - 6.05
(1H, m), 6.27 (1H, d, J=15.3Hz), 6.87 (2H, d, J=
8.7Hz),7.16 (2H, d, J=8.7Hz), 7.30 (1H, d, J=15.3H
z). Ｍａｓｓ（m/z) : 485 (M⁺ + 1)

【０２００】実施例４３ ４−（１−ベンジル−３−ピペリジル）フェニルオキシ
酢酸メチル（０．１９ｇ）、１０％パラジウム−炭素
（０．０４ｇ）、ギ酸アンモニウム（０．１８ｇ）およ
びメタノール（３ｍｌ）混合物を常圧で２時間水素添加
した。触媒を濾取し、濾液を真空で濃縮した。残渣、３
−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プ
ロパン酸（０．１４ｇ）と１−ヒドロキシベンズトリア
ゾール（７６ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）
に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド（０．１ｍｌ）を攪拌下０℃にて
加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を水に注ぎ
込んだ。これを酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウ
ムの飽和水溶液、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液＝クロロホル
ム：メタノール（９９：１））で精製し、４−〔１−
〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロピオニル〕−３−ピペリジル〕フェニルオキシ
酢酸メチル（０．１５ｇ）を油状物として得た。

【０２０１】ＩＲ（Film) : 2920, 2850, 1755, 1660,
1610 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ , δ) :1.04 - 1.23 (2H, m), 1.54 (9
H, s), 1.50 - 1.93 (6H, m),2.00 - 2.12 (2H, m), 2.
28 - 2.44 (1H, m), 2.53 - 2.75 (4H, m),2.99 - 3.18
(2H, m), 3.59 - 3.70 (2H, m), 3.81 (3H, s),4.02 -
4.19 (1H, m), 4.40 - 4.51 (2H, m), 4.62 (2H, d, J
=1.0Hz),6.84 - 6.90 (2H, m), 7.13 - 7.18 (2H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 389 (M⁺ - Boc + 1)

【０２０２】実施例４４ ４−（１−ベンジル−３−ピペリジル）フェニルオキシ
酢酸メチルの代わりに４−（１−ベンジル−１，２，
３，６−テトラヒドロ−３−ピリジル）フェニルプロパ
ン酸エチルを使用した以外は実施例４３と同様にして３
−〔４−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−ピペリジル）プロピオニル−３−ピペリジル〕フェ
ニル〕プロパン酸エチルを得た。

【０２０３】ＩＲ（Film) : 2910, 1720, 1650, 1635
cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ , δ) :0.86 - 0.96 (1H, m), 1.04 -
1.26 (7H, m), 1.45 (9H, s),1.52 - 1.89 (7H, m), 2.
00 - 2.11 (1H, m), 2.30 - 2.74 (5H, m),2.89 - 3.09
(2H, m), 3.80 - 3.94 (1H, m), 4.02 - 4.52 (4H,
m),4.85 - 4.96 (1H, m), 7.15 - 7.20 (4H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 401 (M⁺ - Boc + 1)

【０２０４】実施例４５ ４−（１−ベンジル−３−ピペリジル）フェニルオキシ
酢酸メチルの代わりに３−（１−ベンジル−１，２，
３，６−テトラヒドロ−３−ピリジル）フェニルブタン
酸エチルを使用した以外は実施例４３と同様にして３−
〔４−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４
−ピペリジル）プロピオニル〕−３−ピペリジル〕フェ
ニル〕ブタン酸エチルを得た。

【０２０５】ＩＲ（Film) : 2960, 2925, 2850, 1725,
1685, 1640 cm ^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ , δ) :1.00 - 1.22 (6H, m), 1.29 (3
H, dd, J=6.9および 1.7Hz),1.39 (9H, s), 1.54 - 1.9
0 (7H, m), 2.00 - 2.10 (1H, m),2.30 - 2.42 (2H,
m), 2.52 - 2.74 (6H, m), 2.97 - 3.09 (1H, m),3.19
- 3.32 (1H, m), 3.81 - 3.92 (1H, m), 4.01 - 4.13
(4H, m),4.65 - 4.77 (1H, m), 7.12 - 7.25 (4H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 415 (M⁺ - Boc + 1)

【０２０６】実施例４６ ３−（３−ピリジル）フェニルオキシ酢酸メチル（７０
ｍｇ）、４Ｎ−塩酸／ジオキサン（０．０８ｍｌ）およ
び酸化白金（７ｍｇ）を常圧で２時間水素添加した。触
媒を濾取し、濾液を真空濃縮した。残渣、３−（１−ｔ
−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロパン酸
（７５ｍｇ）および１−ヒドロキシベンズトリアゾール
（３９ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解
し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド（５３μｌ）を攪拌下０℃にて加えた。
室温で一晩攪拌した後、反応混合物を水に注ぎ込んだ。
これを酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液＝クロロフォルム：メタ
ノール（９９：１））で精製して３−〔１−〔３−（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオ
ニル〕−３−ピペリジル〕フェニルオキシ酢酸メチル
（７０ｍｇ）を油状物として得た。

【０２０７】ＩＲ（Film) : 2910, 2850, 1680, 1630
cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃ , δ) :1.04 - 1.29 (2H, m), 1.54 (9
H, s), 1.53 - 1.88 (6H, m),2.01 - 2.13 (2H, m), 2.
33 - 2.43 (2H, m), 2.53 - 2.73 (4H, m),2.96 - 3.12
(2H, m), 3.82 (3H, s), 3.87 - 4.14 (3H, m),4.64
(2H, d, J=3.1Hz), 4.70 - 4.80 (1H, m), 6.71 - 6.90
(3H, m),7.17 - 7.26 (1H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 389 (M⁺ - Boc + 1)

【０２０８】実施例４７ 水酸化リチウム（９１ｍｇ）の水（４ｍｌ）溶液を５−
〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペ
リジル）プロピオニル〕−３（Ｓ）−ピペリジル〕−４
（Ｅ）−ペンテン酸メチル（０．８３ｇ）のテトラヒド
ロフラン（４ｍｌ）−メタノール（４ｍｌ）溶液に０℃
で加え、室温で３時間攪拌し、溶媒を真空下蒸発させ
た。残渣を酢酸エチル−水に溶解し、１０％硫酸水素カ
リウム水溶液で酸性にした。これを水、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、５
−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピ
ペリジル）プロピオニル〕−３（Ｓ）−ピペリジル〕−
４（Ｅ）−ペンテン酸（０．６８ｇ）を油状物として得
た。

【０２０９】ＩＲ（Film) : 2920, 2850, 1710, 1685,
1630 cm^-1 ＮＭＲ(DMSO-d₆,δ) :0.85 - 1.08 (2H, m), 1.21 - 1.
49 (6H, m), 1.38 (9H, s),1.59 - 1.79 (4H, m), 2.14
- 2.37 (7H, m), 2.53 - 3.00 (4H, m),3.61 - 3.80
(1H, m), 3.85 - 3.98 (2H, m), 4.13 - 4.25 (1H, m),
5.30 - 5.53 (2H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 323 (M⁺ - Boc + 1)

【０２１０】実施例４８ ５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）プロピオニ
ル〕−３（Ｓ）−ピペリジル〕−４（Ｅ）−ペンテン酸
メチルから、実施例４７と同様にして５−〔１−〔３−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テト
ラヒドロ−４−ピリジル）プロピオニル〕−３（Ｓ）−
ピペリジル〕−４（Ｅ）−ペンテン酸を得た。

【０２１１】ＩＲ（Film) : 2910, 2850, 1720, 1680,
1630 cm^-1 ＮＭＲ(DMSO-d₆,δ) :1.17 - 1.44 (2H, m), 1.40 (9H,
s), 1.53 - 1.80 (2H, m),1.90 - 2.05 (4H, m), 2.12
- 2.31 (7H, m), 2.36 - 2.43 (2H, m),2.52 - 3.00
(2H, m), 3.38 (2H, t, J=5.7Hz), 3.66 - 3.83 (1H,
m),4.15 - 4.26 (1H, m), 5.30 - 5.60 (3H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 321 (M⁺ - Boc + 1)

【０２１２】実施例４９ ５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）−（Ｅ）−
アクリロイル〕−３（Ｓ）−ピペリジル〕−４（Ｅ）−
ペンテン酸エチルから、実施例４７と同様にして５−
〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，
３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）−（Ｅ）−アク
リロイル〕−３（Ｓ）−ピペリジル〕−４（Ｅ）−ペン
テン酸を得た。

【０２１３】ＩＲ（Film) : 2955, 2910, 2850, 1720,
1680, 1635, 1620 cm ^-1 ＮＭＲ(DMSO-d₆,δ) :1.24 - 1.41 (7H, m), 1.41 (9H,
s), 1.63 - 1.81 (2H, m),2.15 - 2.31 (6H, m), 3.46
(2H, t, J=5.7Hz), 3.95 - 4.00 (2H, m),5.40 - 5.50
(2H, m), 6.06 - 6.12 (1H, m), 6.45 (1H, d,J=15.1H
z), 7.10 (1H, d, J=15.1Hz), 12.01 - 12.09 (1H, b
r). Ｍａｓｓ（m/z) : 419 (M⁺ + 1)

【０２１４】実施例５０ ４−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピリジル）−（Ｅ）−アクリロイル〕−３−ピペリジ
ル〕フェニルオキシ酢酸メチルから、実施例４７と同様
にして４−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−４−ピリジル）−（Ｅ）−アクリロイル〕−３−ピペ
リジル〕フェニルオキシ酢酸を得た。 ＩＲ（Film) : 3350, 2925, 2860, 1730, 1680, 1650,
1610 cm ^-1 ＮＭＲ(DMSO-d₆,δ) :1.06 - 1.30 (2H, m), 1.39 (9H,
s), 1.50 - 1.85 (4H, m),2.30 - 2.40 (2H, m), 2.58
- 2.83 (3H, m), 2.99 - 3.15 (1H, m),3.89 - 4.16
(3H, m), 4.40 - 4.53 (1H, m), 4.63 (2H, s), 6.45
(1H, d, J=15.3Hz), 6.55 - 6.70 (1H, m),6.85 (2H,
d, J=9.1Hz), 7.15 - 7.25 (2H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 473 (M⁺ + 1)

【０２１５】実施例５１ ３−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）プロピオニル〕−３−ピペリジル〕フェニ
ルオキシ酢酸メチルから、実施例４７と同様にして３−
〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペ
リジル）プロピオニル−３−ピペリジル〕フェニルオキ
シ酢酸を得た。

【０２１６】ＩＲ（Film) : 3350, 2975, 2950, 2900,
2825, 1720, 1660, 1600 cm ^-1 ＮＭＲ(DMSO-d_6,δ) _:0.85 - 1.06 (2H, m), 1.39 (9H,
s), 1.43 - 2.02 (9H, m),2.30 - 2.40 (1H, m), 2.54
- 2.72 (3H, m), 3.00 - 3.16 (3H, m),3.77 - 3.96
(3H, m), 4.36 - 4.52 (1H, m), 4.65 (2H, s), 6.74 -
6.91 (3H, m), 7.18 - 7.26 (1H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 375 (M⁺ - Boc + 1)

【０２１７】実施例５２ ４−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）−（Ｅ）−
アクリロイル〕−３−ピペリジル〕フェニルオキシ酢酸
メチルから、実施例４７と同様にして４−〔１−〔３−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テト
ラヒドロ−４−ピリジル）−（Ｅ）−アクリロイル〕−
３−ピペリジル〕フェニルオキシ酢酸を得た。

【０２１８】ＩＲ（Film) : 3000, 2980, 2930, 1720,
1680, 1640, 1620 cm ^-1 ＮＭＲ(DMSO-d₆,δ) :1.41 (9H, s), 1.55 - 1.91 (4H,
m), 2.20 - 2.32 (2H, m),2.40 - 2.72 (2H, m), 2.96
- 3.16 (2H, m), 3.40 - 3.50 (2H, m),3.93 - 4.23
(2H, m), 4.38 - 4.56 (1H, m), 4.63 (2H, s), 6.07 -
6.13 (1H, m), 6.49 (1H, d, J=14.5Hz), 6.85 (2H,
d, J=6.9Hz),7.89 - 8.22 (3H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 471 (M⁺ + 1)

【０２１９】実施例５３ ４−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）プロピオニル〕−３−ピペリジル〕フェニ
ルオキシ酢酸メチルから、実施例４７と同様にして４−
〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペ
リジル）プロピオニル〕−３−ピペリジル〕フェニルオ
キシ酢酸を得た。

【０２２０】ＩＲ（Film) : 3000, 2925, 2855, 1730,
1660, 1620 cm ^-1 ＮＭＲ(DMSO-d₆,δ) :0.85 - 1.09 (2H, m), 1.32 - 1.
99 (6H, m), 1.33 (9H, s), 2.30 - 2.40 (1H, m), 2.5
4 - 2.72 (3H, m), 2.97 - 3.11 (3H, m),3.20 - 3.45
(1H, m), 3.61 - 3.73 (2H, m), 3.82 - 4.00 (1H, m),
4.12 - 4.29 (2H, m), 4.35 - 4.50 (1H, m), 4.63 (2
H, s), 6.86 (2H, d, J=8.2Hz), 7.17 - 7.23 (2H, m),
12.87 (1H, br). Ｍａｓｓ（m/z) : 375 (M⁺ - Boc + 1)

【０２２１】実施例５４ ３−〔４−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−４−ピペリジル）プロピオニル〕−３−ピペリジル〕
フェニル〕プロパン酸エチルから、実施例４７と同様に
して３−〔４−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ピペリジル）プロピオニル〕−３−ピペリジ
ル〕フェニル〕プロパン酸を得た。 ＩＲ（Film) : 2925, 2860, 1720, 1685, 1640, 1600
cm ^-1 ＮＭＲ(DMSO-d₆,δ) :0.82 - 1.10 (3H, m), 1.38 (9H,
s), 1.36 - 1.51 (4H, m),1.59 - 1.99 (7H, m), 2.27
- 2.40 (2H, m), 2.54 - 3.39 (6H, m),3.79 - 3.99
(3H, m), 4.35 - 4.53 (1H, m), 7.16 (2H, s), 7.19
(2H, s). Ｍａｓｓ（m/z) : 373 (M⁺ - Boc + 1)

【０２２２】実施例５５ ３−〔４−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−４−ピペリジル）プロピオニル〕−３−ピペリジル〕
フェニル〕−３−メチルプロパン酸エチルから、実施例
４７と同様にして３−〔４−〔１−〔３−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオニル〕−
３−ピペリジル〕フェニル〕−３−メチルプロパン酸を
得た。

【０２２３】ＩＲ（Film) : 2960, 2925, 2870, 1720,
1685, 1640, 1600 cm ^-1 ＮＭＲ(DMSO-d₆,δ) :0.85 - 1.14 (2H, m), 1.19 (3H,
d, J=7.1Hz), 1.38 (9H, s),1.35 - 1.50 (3H, m), 1.
58 - 1.80 (4H, m), 1.86 - 1.99 (2H, m),2.10 - 2.20
(2H, m), 2.52 - 2.71 (4H, m), 2.94 - 3.22 (4H,
m),3.76 - 3.98 (3H, m), 4.36 - 4.50 (1H, m), 7.18
(2H, s), 7.21 (2H, s), 11.97 (1H, br). Ｍａｓｓ（m/z) : 387 (M⁺ - Boc + 1)

【０２２４】実施例５６ ５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）−（Ｅ）−
アクリロイル〕−３（Ｓ）−ピペリジル〕−４（Ｅ）−
ペンテン酸メチル（１０５ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍ
ｌ）溶液に、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル（０．６ｍｌ）を
０℃で加え、室温で２時間攪拌した後、反応混合物を真
空下蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離液＝０．１
％トリフルオロ酢酸溶液：アセトニトリル（７：３））
で精製し、凍結乾燥して５−〔１−〔３−（１，２，
３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）−（Ｅ）−アク
リロイル〕−３（Ｓ）−ピペリジル〕−４（Ｅ）−ペン
テン酸メチル トリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ）を得
た。

【０２２５】ＩＲ（Film) : 3360, 2830, 1760, 1720,
1620 cm ^-1 ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ) :1.39 - 1.50 (2H, m), 1.70 -
1.90 (2H, m), 2.18 - 2.34 (3H, m),2.41 - 2.51 (2H,
m), 2.55 - 2.66 (2H, m), 2.82 - 2.93 (1H, m),3.09
- 3.34 (2H, m), 3.44 (2H, t, J=6.1Hz), 3.67 (3H,
s),3.75 - 4.14 (3H, m), 5.40 - 5.65 (2H, m), 6.13
(1H, s),6.59 (1H, d, J=15.5Hz), 7.11 (2H, d, J=15.
5Hz). Ｍａｓｓ（m/z) : 333 (M⁺ free + 1)

【０２２６】実施例５７ ３−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）プロピオニル〕−３−ピペリジル〕フェニ
ルオキシ酢酸（９０ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液
に、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル（０．４７ｍｌ）を０℃で
加え、室温で２時間攪拌した。析出物を濾過し、エーテ
ルで洗浄して３−〔１−〔３−（４−ピペリジル）プロ
ピオニル〕−３−ピペリジル〕フェニルオキシ酢酸 塩
酸塩（７０ｍｇ）を白色粉末として得た。

【０２２７】ＩＲ（KBr pellet) : 3365, 2943, 2864,
2827, 2729, 1740,1649, 1601 cm ^-1 ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ) :1.28 - 2.15 (11H, m), 2.41 -
2.55 (2H, m), 2.63 - 3.03 (4H, m),3.11 - 3.46 (3H,
m), 3.86 - 4.00 (1H, m), 4.30 - 4.42 (1H, m),4.86
(2H, s), 6.88 - 7.03 (3H, m), 7.31 - 7.39 (1H,
m). Ｍａｓｓ（m/z) : 375 (M⁺ free + 1)

【０２２８】実施例５８ ４−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）プロピオニル〕−３−ピペリジル〕フェニ
ルオキシ酢酸から、実施例５７と同様にして４−〔１−
〔３−（４−ピペリジル）プロピオニル〕−３−ピペリ
ジル〕フェニルオキシ酢酸 塩酸塩を得た。

【０２２９】ＩＲ（KBr pellet) : 2943, 1741, 1645,
1614 cm ^-1 ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ) :1.23 - 1.69 (6H, m), 1.75 -
2.08 (6H, m), 2.42 - 2.56 (1H, m),2.61 - 3.03 (2H,
m), 3.12 - 3.30 (1H, m), 3.35 - 3.49 (1H, m),3.67
- 3.78 (1H, m), 3.86 - 4.00 (2H, m), 4.16 - 4.27
(1H, m),4.33 - 4.39 (1H, m), 4.92 (2H, s), 6.99 (2
H, d, J=8.7Hz),7.31 (2H, d, J=8.6Hz). Ｍａｓｓ（m/z) : 375 (M⁺ free + 1)

【０２３０】実施例５９ ５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）プロピオニル〕−３（Ｓ）−ピペリジル〕
−４（Ｅ）−ペンテン酸（０．６８ｇ）の酢酸エチル
（７ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル（４．０２
ｍｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。析出物を
濾過し、エーテルで洗浄し、水に溶解し、炭酸水素ナト
リウムの水溶液で中和した。ＨＰ−２０樹脂で（溶離液
＝イソプロパノール：水（１：１））で脱塩し、凍結乾
燥して５−〔１−〔３−（４−ピペリジル）プロピオニ
ル〕−３（Ｓ）−ピペリジル〕−４（Ｅ）−ペンテン酸
（０．４２ｇ）を白色粉末として得た。

【０２３１】[α] ²⁰ _D ＝ -47.3 (c=1.0, メタノール) ＩＲ（KBr pellet) : 3412, 3005, 2939, 2858, 2750,
2486, 1643 cm ^-1 ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ) :1.29 - 1.83 (7H, m), 1.75 -
2.02 (4H, m), 2.08 - 2.26 (5H, m),2.44 - 2.70 (2H,
m), 2.70 - 3.26 (2H, m), 3.40 - 3.46 (2H, m),3.72
- 3.82 (1H, m), 4.01 - 4.17 (1H, m), 5.39 - 5.68
(2H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 323 (M⁺ + 1) 元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ₃ ・０．５Ｈ₂ Ｏ 計算値 Ｃ：６５．２３，Ｈ：９．４３，Ｎ：８．４３ 実測値 Ｃ：６５．０５，Ｈ：９．５２，Ｎ：８．４１

【０２３２】実施例６０ ５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）プロピオニ
ル〕−３（Ｓ）−ピペリジル〕−４（Ｅ）−ペンテン酸
から、実施例５９と同様にして５−〔１−〔３−（１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）プロピオニ
ル〕−３（Ｓ）−ピペリジル〕−４（Ｅ）−ペンテン酸
を得た。

【０２３３】ＩＲ（KBr pellet) : 3427, 2939, 2916,
2852, 2605, 2360, 1649 cm ^-1 ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ) :1.37 - 1.53 (2H, m), 1.71 -
1.90 (2H, m), 2.10 - 2.37 (9H, m),2.50 - 3.25 (2H,
m), 3.34 (2H, t, J=6.2Hz), 3.63 - 3.70 (2H, m),3.
65 (2H, s), 3.74 - 3.85 (1H, m), 4.04 - 4.16 (1H,
m),5.38 - 5.68 (3H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 321 (M⁺ + 1) 元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₃ ・０．７Ｈ₂ Ｏ 計算値 Ｃ：６４．９２，Ｈ：８．９０，Ｎ：８．４１ 実測値 Ｃ：６４．８２，Ｈ：９．０７，Ｎ：８．３９

【０２３４】実施例６１ ５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）−（Ｅ）−
アクリロイル〕−３（Ｓ）−ピペリジル〕−４（Ｅ）−
ペンテン酸から、実施例５９と同様にして５−〔１−
〔３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジ
ル）−（Ｅ）−アクリロイル〕−３（Ｓ）−ピペリジ
ル〕−４（Ｅ）−ペンテン酸を得た。

【０２３５】ＩＲ（Nujol) : 3340, 1630, 1620 cm ^-1 ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ) :1.40 - 1.60 (2H, m), 1.71 -
1.94 (2H, m), 2.14 - 2.34 (6H, m),2.59 - 2.66 (2H,
m), 3.08 - 3.30 (2H, m), 3.44 (2H, t, J=6.1Hz),3.
81 - 4.20 (3H, m), 5.40 - 5.70 (2H, m), 6.12 - 6.1
8 (1H, m),6.53 (1H, d, J=15.5Hz), 7.12 (1H, d, J=1
5.5Hz). Ｍａｓｓ（m/z) : 319 (M⁺ + 1)

【０２３６】実施例６２ ４−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）−（Ｅ）−アクリロイル〕−３−ピペリジ
ル〕フェニルオキシ酢酸から、実施例５９と同様にして
４−〔１−〔３−（４−ピペリジル）−（Ｅ）−アクリ
ロイル〕−３−ピペリジル〕フェニルオキシ酢酸を得
た。

【０２３７】ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ) :1.45 - 2.09 (7H,
m), 2.36 - 2.59 (2H, m), 2.70 - 3.51 (8H, m),3.79
- 4.40 (1H, m), 4.48 (2H, s), 6.32 - 6.64 (2H, m),
6.95 (2H, d, J=7.6Hz), 7.29 (2H, d, J=7.7Hz). Ｍａｓｓ（m/z) : 373 (M⁺ + 1)

【０２３８】実施例６３ ４−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）−（Ｅ）−
アクリロイル〕−３−ピペリジル〕フェニルオキシ酢酸
から、実施例５９と同様にして４−〔１−〔３−（１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）−（Ｅ）−
アクリロイル〕−３−ピペリジル〕フェニルオキシ酢酸
を得た。

【０２３９】ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ) :1.55 - 2.09 (7H,
m), 2.48 - 2.99 (3H, m), 3.39 - 3.49 (2H, m),3.82
- 3.90 (1H, m), 4.48 (2H, d, J=2.0Hz), 4.60 - 4.94
(2H, m),6.10 - 6.19 (1H, m), 6.38 - 6.60 (1H, m),
6.88 - 7.02 (2H, m),7.07 - 7.21 (1H, m), 7.27 -
7.35 (2H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 371 (M⁺ + 1)

【０２４０】実施例６４ ３−〔４−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−４−ピペリジル）プロピオニル〕−３−ピペリジル〕
フェニル〕プロパン酸から、実施例５９と同様にして３
−〔４−〔１−〔３−（４−ピペリジル）プロピオニ
ル〕−３−ピペリジル〕フェニル〕プロパン酸を得た。

【０２４１】ＩＲ（Nujol) : 3300, 1630 cm ^-1 ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ) :1.21 - 1.51 (7H, m), 1.70 -
1.96 (4H, m), 2.37 - 2.49 (4H, m),2.61 - 2.97 (6H,
m), 3.03 - 3.20 (1H, m), 3.30 - 3.40 (2H, m),3.80
- 3.94 (1H, m), 4.23 - 4.37 (1H, m), 7.21 (2H,
s),7.22 (2H, s). Ｍａｓｓ（m/z) : 373 (M⁺ + 1)

【０２４２】実施例６５ ３−〔４−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−４−ピペリジル）プロピオニル〕−３−ピペリジル〕
フェニル〕−ブタン酸から、実施例５９と同様にして３
−〔４−〔１−〔３−（４−ピペリジル）プロピオニ
ル〕−３−ピペリジル〕フェニル〕−３−メチルブタン
酸を得た。

【０２４３】ＩＲ（Nujol) : 3200, 1650, 1600 cm ^-1 ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ) :1.24 (3H, d, J=6.9Hz), 1.26 -
1.64 (2H, m), 1.50 - 1.68 (4H, m),1.75 - 2.06 (5
H, m), 2.35 - 2.53 (4H, m), 2.60 - 2.95 (4H, m),3.
09 - 3.41 (4H, m), 3.80 - 4.00 (1H, m), 4.38 - 4.5
5 (1H, m),7.15 - 7.24 (4H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 387 (M⁺ + 1)

【０２４４】実施例６６ ５−〔（Ｓ）−１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ピペリジル）−（Ｅ）−アクリロイル〕−３−
ピペリジル〕−４（Ｅ）−ペンテン酸メチル（０．８
ｇ）とメタノール（８ｍｌ）の混合物に１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（２．８ｍｌ）を加え、一晩攪拌し、真
空下蒸発させた。残渣を酢酸エチル水溶液に溶解し、１
０％硫酸水素カリウムでｐＨ２に調整した。有機層を分
離し真空留去した。残渣を酢酸エチル（８ｍｌ）に溶解
し、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル（４ｍｌ）を加え、４時間
攪拌した。析出物を濾過して水に溶解し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃水溶液で中性にした。混合液をＨＰ−２０樹脂（溶
離液＝イソプロパノール：Ｈ ₂ Ｏ（１：１））で脱塩
し、凍結乾燥し、５−〔（Ｓ）−１−〔３−（４−ピペ
リジル）−（Ｅ）−アクリロイル〕−３−ピペリジル〕
−４（Ｅ）−ペンテン酸（０．４５ｇ）を得た。

【０２４５】ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ) :1.50 - 1.86 (6H,
m), 2.02 - 2.17 (2H, m), 2.51 - 2.62 (1H, m),2.70
- 2.82 (1H, m), 3.01 - 3.24 (4H, m), 3.44 - 3.50
(2H, m),3.88 - 4.19 (2H, m), 5.40 (1H, dd, J=1.2お
よび 15.2Hz),4.10 - 4.40 (2H, m), 4.47 (1H, br),5.
32 (1H, dd, J=6.5 および16.3Hz), 5.58 - 5.66 (1H,
m),6.46 (1H, d, J=15.5Hz), 6.57 - 6.69 (1H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 321 (M⁺ + 1)

【０２４６】実施例６７ ５−〔１−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）−（Ｅ）−アクリロイル〕−３（Ｓ）−ピ
ペリジル〕−３−メチル−４（Ｅ）−ペンテン酸メチル
から、実施例６６と同様にして５−〔１−〔３−（４−
ピペリジル）−（Ｅ）−アクリロイル〕−３（Ｓ）−ピ
ペリジル〕−３−メチル−４（Ｅ）−ペンテン酸を得
た。

【０２４７】ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ) :1.00 (3H, d, J=6.
7Hz), 1.22 - 1.83 (6H, m), 2.01 - 2.24 (5H, m),2.4
5 - 2.59 (2H, m), 3.00 - 3.22 (4H, m), 3.42 - 3.49
(2H, m),3.79 - 4.16 (2H, m), 5.36 - 5.63 (2H, m),
6.43 - 6.67 (2H, m). Ｍａｓｓ（m/z) : 335 (M⁺ + 1)

【０２４８】

【発明の効果】本発明の目的化合物（Ｉ）は、血栓形成
によって引き起こされる病気、再狭窄や再閉塞、血管外
科手術、弁置換手術、体外循環時や移植時における血栓
形成、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、血栓性血小板減少
性紫斑病、本態性血小板血症、炎症、免疫疾患、あるい
は癌転移の予防および／または治療薬、あるいは血栓溶
解薬または抗凝血薬を使用する補助治療における薬剤を
提供しうる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 211/70 Ｃ０７Ｄ 211/70

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は適当な置換基を１個以上有してもよい窒
   素含有シクロ低級アルキル基もしくは窒素含有シクロ低
   級アルケニル基を、Ｒ² はカルボキシ基または保護され
   たカルボキシ基を、Ａ¹ は適当な置換基を１個以上有し
   てもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを、
   Ａ² は適当な置換基を１個以上有してもよい低級アルキ
   レンもしくは低級アルケニレン、または式：−Ｘ−
   （Ｏ）_m −（Ａ³ ）_n −（式中、Ｘはアリール基を、Ａ
   ³ は適当な置換基を有してもよい低級アルキレンを、ｍ
   およびｎは各々０または１を示す）を、および 【化２】 は適当な置換基を１個以上有してもよい窒素含有複素環
   基を示す〕で表される窒素含有複素環化合物、またはそ
   の塩。
2. 【請求項２】 窒素含有シクロ低級アルキル基が、ピペ
   リジル基またはテトラヒドロピリジル基である請求項１
   記載の窒素含有複素環化合物、またはその塩。
3. 【請求項３】 下記（ｉ）〜（ｉｖ）の工程からなる一
   般式（Ｉ）： 【化３】 〔式中、Ｒ¹ は適当な置換基を１個以上有してもよい窒
   素含有シクロ低級アルキル基もしくは窒素含有シクロ低
   級アルケニル基を、Ｒ² はカルボキシ基または保護され
   たカルボキシ基を、Ａ¹ は適当な置換基を１個以上有し
   てもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを、
   Ａ² は適当な置換基を１個以上有してもよい低級アルキ
   レンもしくは低級アルケニレン、または式：−Ｘ−
   （Ｏ）_m −（Ａ³ ）_n −（式中、Ｘはアリール基を、Ａ
   ³ は適当な置換基を有してもよい低級アルキレンを、ｍ
   およびｎは各々０または１を示す）を、および 【化４】 は適当な置換基を１個以上有してもよい窒素含有複素環
   基を示す〕で表される窒素含有複素環化合物、またはそ
   の塩の製造方法。 （ｉ）一般式（ＩＩＩ）： 【化５】 （式中、Ｒ¹ およびＡ¹ は前記と同義）で表される化合
   物、そのカルボキシ基における反応性誘導体または塩
   と、一般式（ＩＩ）： 【化６】 （式中、Ｒ² 、Ａ² および 【化７】 は前記と同義）で表される化合物、そのアミノ基におけ
   る反応性誘導体または塩とを反応させる、（ｉｉ）一般
   式（Ｉａ）： 【化８】 （式中、Ｒ^1aはアミノ保護基を有する窒素含有シクロ低
   級アルキル基もしくは窒素含有シクロ低級アルケニル基
   を示し、Ｒ² 、Ａ¹ 、Ａ² および 【化９】 は前記と同義）で表される化合物またはその塩を、アミ
   ノ保護基の脱離反応に供することによって、一般式（Ｉ
   ｂ）： 【化１０】 （式中、Ｒ^1bは適当な置換基を１個以上有してもよい窒
   素含有シクロ低級アルキル基もしくは窒素含有シクロ低
   級アルケニル基を示し、Ｒ² 、Ａ¹ 、Ａ² および 【化１１】 は前記と同義）で表される化合物を得る、（ｉｉｉ）
   一般式（Ｉｃ）： 【化１２】 （式中、Ｒ^2aは保護されたカルボキシ基、Ｒ¹ 、Ａ¹ 、
   Ａ² および 【化１３】 は前記と同義）で表される化合物またはその塩を、カル
   ボキシ保護基の脱離反応に供することによって、一般式
   （Ｉｄ）： 【化１４】 （式中、Ｒ¹ 、Ａ¹ 、Ａ² および 【化１５】 は前記と同義）で表される化合物を得る、または（ｉ
   ｖ） 一般式（Ｉｅ）： 【化１６】 （式中、Ａ^2aは適当な置換基を１個以上有してもよい低
   級アルケニレン基を示し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ａ¹ および 【化１７】 は前記と同義）で表される化合物またはその塩を、還元
   に供することにより、一般式（Ｉｆ）： 【化１８】 （式中、Ａ^2bは適当な置換基を１個以上有してもよい低
   級アルキレンを示し、Ｒ ¹ 、Ｒ² 、Ａ¹ および 【化１９】 は前記と同義）で表される化合物またはその塩を得る。
4. 【請求項４】 有効成分として一般式（Ｉ）： 【化２０】 〔式中、Ｒ¹ は適当な置換基を１個以上有してもよい窒
   素含有シクロ低級アルキル基もしくは窒素含有シクロ低
   級アルケニル基を、Ｒ² はカルボキシ基または保護され
   たカルボキシ基を、Ａ¹ は適当な置換基を１個以上有し
   てもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを、
   Ａ² は適当な置換基を１個以上有してもよい低級アルキ
   レンもしくは低級アルケニレン、または式：−Ｘ−
   （Ｏ）_m −（Ａ³ ）_n −（式中、Ｘはアリール基を、Ａ
   ³ は適当な置換基を有してもよい低級アルキレンを、ｍ
   およびｎは各々０または１を示す）を、および 【化２１】 は適当な置換基を１個以上有してもよい窒素含有複素環
   基を示す〕で表される窒素含有複素環化合物または医薬
   上許容しうる塩、および医薬上許容しうる担体または賦
   形剤を含有する医薬組成物。
5. 【請求項５】 医薬組成物が、血栓形成によって引き起
   こされる病気、再狭窄や再閉塞、血管外科手術、弁置換
   手術、体外循環時や移植時における血栓形成、播種性血
   管内凝固（ＤＩＣ）、血栓性血小板減少性紫斑病、本態
   性血小板血症、炎症、免疫疾患、あるいは癌転移の予防
   または治療薬、あるいは血栓溶解薬または抗凝血薬を使
   用する補助治療用の薬剤である請求項４記載の医薬組成
   物。