JP2004522804A5 - - Google Patents
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Description
発明の背景
哺乳動物の中枢神経系(CNS)における神経の刺激(インパルス)伝達は、受信(receiving)ニューロンの興奮を引き起こす、送信(sending)ニューロンにより放出されるニューロトランスミッターと、受信ニューロン上の表面レセプターとの相互作用により制御されている。CNSの最も豊富なニューロトランスミッターであるL−グルタメートは、哺乳動物における主要な興奮経路に介在し、興奮性アミノ酸(EAA)と呼ばれている。グルタメートと反応するレセプターは興奮性アミノ酸レセプター(EAAレセプター)と呼ばれている。Watkins & Evans, Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,21,165(1981); Monaghan, Bridges,およびCotman, Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,29,365(1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen,およびHonore, Trans.Pharm.Sci.,11,25(1990)参照。興奮性アミノ酸は、長期間の増強(学習および記憶)、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、心血管調節、および感覚認知といった種々の生理的プロセスに役割を果たし、生理学的に非常に重要である。
哺乳動物の中枢神経系(CNS)における神経の刺激(インパルス)伝達は、受信(receiving)ニューロンの興奮を引き起こす、送信(sending)ニューロンにより放出されるニューロトランスミッターと、受信ニューロン上の表面レセプターとの相互作用により制御されている。CNSの最も豊富なニューロトランスミッターであるL−グルタメートは、哺乳動物における主要な興奮経路に介在し、興奮性アミノ酸(EAA)と呼ばれている。グルタメートと反応するレセプターは興奮性アミノ酸レセプター(EAAレセプター)と呼ばれている。Watkins & Evans, Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,21,165(1981); Monaghan, Bridges,およびCotman, Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,29,365(1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen,およびHonore, Trans.Pharm.Sci.,11,25(1990)参照。興奮性アミノ酸は、長期間の増強(学習および記憶)、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、心血管調節、および感覚認知といった種々の生理的プロセスに役割を果たし、生理学的に非常に重要である。
興奮性アミノ酸レセプターは2つの一般的タイプに分類される。ニューロンの細胞膜におけるカチオンチャンネルの開口部と直接カップリングするレセプターは「イオノトロピック」と呼ばれる。このタイプのレセプターは、さらに選択的アゴニストのN−メチル−D−アスパータイト(NMDA)、α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチルイソキサゾール−4−プロピオン酸(AMPA)、およびカイニン酸(KA)の脱分極作用により定義される少なくとも3つのサブタイプに分けられる。分子生物学的研究により、AMPA受容体が、集合して機能的なイオンチャネルを形成し得るサブユニット(GluR1−GluR4)から構成されることが確立されている。5個のカイニン酸受容体が同定されており、これらは高親和性(KA1およびKA2)ならびに低親和性(Glu5、GluR6および/またはGluR7サブユニットから構成される)のいずれかとして同定されている(Bleakman et al., Molecular Pharmacology, 49, No.4, 581,(1996))。レセプターの第二の一般的タイプはG−プロテイン、すなわちセカンドメッセンジャー結合「メタボトロピック」興奮性アミノ酸レセプターである。この第二のタイプは、ホスホイノシチド加水分解の増大、ホスホリパーゼDの活性化、c−AMP形成の増大または減少、およびイオンチャンネル機能の変化をもたらす複合セカンドメッセンジャー系とカップリングする。SchoeppおよびConn,Trends in Pharmacol.Sci.,14,13 (1993)。両タイプのレセプターは興奮性経路に沿った正常なシナプス性伝達に介在するだけでなく、発生時および一生を通してシナプスの接続の修飾にも関与するようである。Schoepp,Bockaert,およびSladeczek,Trends in Pharmacol. Sci.,11,508(1990); McDonaldおよびJohnson,Brain Research Reviews,15,41 (1990)。
興奮性アミノ酸レセプターの過剰または不適切な刺激は、エキサイトトキシシティとして知られるメカニズムを介したニューロン細胞の損傷または損失を招く。このプロセスは様々な神経学的な状態におけるニューロンの変性に関与することが示唆されている。そのようなニューロン変性の医学的結果により、これら変性性神経学的プロセスの減少は重要な治療的目標となる。例えば、興奮性アミノ酸受容体興奮毒性は、多数の神経性障害の病態生理学(心臓バイパス手術および移植の結果として生じる大脳欠損、卒中(stroke)、大脳虚血、外傷または炎症から生じる脊髄病変、周期的低酸素症、心停止および低血糖性ニューロン損傷の病因を含む)に関与している。さらに、興奮毒性は、慢性的な神経変性状態(アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、遺伝性運動失調、AIDS誘発性痴呆、筋萎縮側索硬化症、特発性および薬物誘発性パーキンソン病ならびに目の損傷および網膜症を含む)に関与している。興奮毒性および/またはグルタミン酸機能不全に関連している他の神経学的障害としては、震顫を含む筋肉痙攣、薬物耐性および薬物使用中止、脳浮腫、痙攣性障害(癲癇、うつ病、不安および外傷後ストレス症候群、遅発性運動異状およびうつ病、精神分裂病、双極性障害、躁病および薬物中毒および耽溺に関連した精神病のような不安関連障害を含む)が挙げられる(包括的には、米国特許第5,446,051号および同第5,670,516号を参照)。興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストはまた、アレルギー性薬剤として、そして種々の形態の頭痛(群発性頭痛、緊張型頭痛、および慢性日常性頭痛を含む)の処置または予防に有用である。さらに、公開された国際特許出願W098/45720は、興奮性アミノ酸受容体興奮毒性が急性および慢性疼痛状態(激しい頭痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後頭痛)の病因に関与することを報告している。
また、三叉神経節、およびその関連する神経経路は、頭痛および特に偏頭痛のような頭部および顔面の痛みの知覚と関連している。Moskowitz (Cephalalgia, 12, 5-7, (1992))は、未知の要因が三叉神経節を刺激し、次いで頭部組織内の脈管構造を刺激し、これにより軸索から、脈管構造を刺激する血管活性神経ペプチドの放出が生じることを提案している。これらの神経ペプチドは、脳膜髄膜の神経原性炎症を導き、その結果が頭痛である一連の事象を開始する。この神経原性炎症は、ヒトの急性偏頭痛を処置するために必要とされる用量と類似の用量でスマトリプタンによりブロックされる。しかし、このような用量のスマトリプタンは、スマトリプタンの付随の血管収縮特性の結果としての禁忌と関連している(MacIntyre, P.D., et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 34, 541-546 (1992);Chester, A.H, et al., Cardiovascular Research, 24, 932-937 (1990);Conner, HE., et al., European Journal of Pharmacology, 161, 91-94 (1990)を参照)。近年、イオンチャネル型グルタミン酸受容体のカイニン酸型サブタイプの5つのメンバー全てがラット三叉神経節ニューロン上で発現され、特に高レベルのGluR5およびKA2が観察されていることが報告されている(Sahara et al., The Journal of Neuroscience, 17(17), 6611 (1997))。このように、偏頭痛は、グルタミン酸受容体興奮毒性と関係し得るさらに別の神経性障害を提示する。
興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストのような神経保護剤の使用は、上記の障害全ての治療または予防、および/あるいはこれらの障害と関連した神経学的損傷の量を減少させる際に有用であると考えられる。例えば、AMPA受容体アンタゴニストが、局所的および全体的虚血モデルにおいて神経保護的であることを示す研究がある。競合的AMPA受容体アンタゴニストNBQX(2,3−ジヒドロキシ−6−ニトロ−7−スルファモイルベンゾ[f]キノキサリン)は、全体的および局所的虚血損傷の予防に有効であると報告されている。Sheardown et al., Science, 247, 571 (1900);Buchan et al., Neuroreport, 2, 473 (1991);LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992)。非競合的AMPA受容体アンタゴニストGKYI52466は、ラットの全体的な虚血モデルにおいて有効な神経保護剤であると示されている。LaPeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992)。欧州特許出願公開番号第590789A1号および米国特許第5,446,051号および同第5,670,516号は、特定のデカヒドロイソキノリン誘導体化合物がAMPA受容体アンタゴニストであり、それ自体が疼痛および偏頭痛を含む多数の障害状態の処置に有用であることを開示している。W098/45270は、特定のデカヒドロイソキノリン誘導体化合物がiGluR5受容体の選択的アンタゴニストであり、種々のタイプの疼痛(重篤性、慢性、難治性および神経障害性疼痛)の処置に有用であることを開示している。
本発明に従い、本発明者らはiGluR5受容体サブタイプのアンタゴニストであり、それゆえ上記の多数の神経学的障害または神経変性疾患の処置に有用であり得る新規な化合物を発見した。このようなアンタゴニストは、神経学的障害に対する安全かつ有効な処置に関する長い間の切実な必要性に、付随の副作用を伴うことなく対処し得る。神経学的障害および神経変性疾患の処置は本発明により促進される。
発明の要旨
本発明は、式I:
[式中、
Zは、硫黄または酸素原子を表し;
R1は、水素、CN、(C1−C4)アルキル−CO2H、CO2H、またはテトラゾールを表し;
R2は、水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、CO2H、テトラゾール、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、複素環、置換された複素環、CF3、NHR3、またはO−R4を表し;
R3は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、またはアリール、を表し;
R4は、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル(置換された)アリール、アリール、または複素環を表し;および
W、X、およびYそれぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、アリール、置換されたアリール、CO2H、CO(NH2)、CF3、NH−アリール、NH2、またはNO2、または場合により、XおよびR2が一緒になって、またはWおよびXが一緒になって、またはYおよびR2が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成し;
但し、Zが硫黄である場合、R1は水素、CO2H、またはテトラゾールであり、R2は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、またはCO2Hであり、W、X、およびYはそれぞれ水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、CO2H、またはCO(NH2)である]
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを提供する。
本発明は、式I:
Zは、硫黄または酸素原子を表し;
R1は、水素、CN、(C1−C4)アルキル−CO2H、CO2H、またはテトラゾールを表し;
R2は、水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、CO2H、テトラゾール、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、複素環、置換された複素環、CF3、NHR3、またはO−R4を表し;
R3は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、またはアリール、を表し;
R4は、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル(置換された)アリール、アリール、または複素環を表し;および
W、X、およびYそれぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、アリール、置換されたアリール、CO2H、CO(NH2)、CF3、NH−アリール、NH2、またはNO2、または場合により、XおよびR2が一緒になって、またはWおよびXが一緒になって、またはYおよびR2が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成し;
但し、Zが硫黄である場合、R1は水素、CO2H、またはテトラゾールであり、R2は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、またはCO2Hであり、W、X、およびYはそれぞれ水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、CO2H、またはCO(NH2)である]
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、本発明は神経学的障害または神経変性状態の処置方法または予防方法を提供し、この方法はその処置を必要とする患者に式Iの化合物、またはその製薬上許容される塩を有効量投与することを含む。このような神経学的障害または神経変性状態の例としては、次のものが挙げられる。心臓バイパス手術および移植の結果として生じる大脳欠損、卒中(stroke)、大脳虚血、外傷または炎症から生じる脊髄損傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、遺伝性運動失調、AIDS誘発性痴呆、筋萎縮側索硬化症、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、目の損傷および網膜症、振戦を含む筋肉痙攣、薬物耐性および退薬、脳浮腫、癲癇を含む痙攣性障害(ジスキネジー)、うつ病、不安および外傷後ストレス症候群のような不安関連障害、遅発性運動異状、うつ病、精神分裂病、双極性障害、躁病および薬物中毒および耽溺に関連した精神病、群発性頭痛、緊張型頭痛、および慢性日常性頭痛を含む頭痛、偏頭痛、急性および慢性疼痛状態(激しい頭痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後頭痛)。
より具体的には、本発明は偏頭痛を処置または予防する方法を提供し、この方法はそのような処置を必要とする患者に有効量の式Iの化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む。
さらに、 本発明は、その製薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび水和物を含む式Iの化合物の医薬組成物であって、製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて式Iの化合物を含有する医薬粗製物を提供する。本発明はまた、式Iの化合物の合成のための新規の中間体および製造方法を包含する。
具体的には、本発明はさらに、式I(a):
[式中、
Zは酸素を表し、
R5、R8、およびR10は、それぞれ独立に水素、(C1−C20)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキルアリール、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル−N、N−C1−C6ジアルキルアミン、(C1−C6)アルキル−ピロリジン、(C1−C6)アルキル−ピペリジン、または(C1−C6)アルキル−モルホリンを表し、但しR7がCO2R10である、またはW’、X’、またはY’がCO2R8であるとき、少なくとも1つのしかし2つを越えないR5、R8、およびR10は水素以外であり;
R6はテトラゾールを表し;
R7は水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、CO2R10、テトラゾール、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、複素環、置換された複素環、CF3、NHR3、またはOR4を表し;
R3は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、またはアリールを表し;
R4は、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル(置換された)アリール、アリール、または複素環を表し;および
W’、X’およびY’は、それぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、CO2R8、またはCO(NH2);または場合により、X’およびR7が一緒になって、またはW’およびX’が一緒になって、またはY’およびR7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する]
で示される化合物の製造方法であって、
構造式(10):
[式中、Pgは適当な窒素保護基である]
で示される化合物を適当な溶媒中の適当な塩基と混合し、次いで
構造式(11b):
[式中、
Pgは適当な窒素保護基であり;
R2は、水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、CO2H、テトラゾール、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、複素環、置換された複素環、CF3、NHR3、またはOR4を表し;
R3およびR4は前記と同意義であり、および
W、X、およびYはそれぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、アリール、置換されたアリール、CO2H、CO(NH2)、CF3、NH−アリール、NH2、またはNO2、または場合により、XおよびR2が一緒になって、またはWおよびXが一緒になって、またはYおよびR2が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する]
で示される化合物を加え、次いで
構造式(12b):
[式中、Pg、R5、R7、W’、X’、およびY’は前記と同意義である]
で示される化合物にエステル化し、次いで
窒素保護基を脱離し、適当な酸で沈殿させる
ことを含む製造方法を提供する。
Zは酸素を表し、
R5、R8、およびR10は、それぞれ独立に水素、(C1−C20)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキルアリール、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル−N、N−C1−C6ジアルキルアミン、(C1−C6)アルキル−ピロリジン、(C1−C6)アルキル−ピペリジン、または(C1−C6)アルキル−モルホリンを表し、但しR7がCO2R10である、またはW’、X’、またはY’がCO2R8であるとき、少なくとも1つのしかし2つを越えないR5、R8、およびR10は水素以外であり;
R6はテトラゾールを表し;
R7は水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、CO2R10、テトラゾール、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、複素環、置換された複素環、CF3、NHR3、またはOR4を表し;
R3は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、またはアリールを表し;
R4は、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル(置換された)アリール、アリール、または複素環を表し;および
W’、X’およびY’は、それぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、CO2R8、またはCO(NH2);または場合により、X’およびR7が一緒になって、またはW’およびX’が一緒になって、またはY’およびR7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する]
で示される化合物の製造方法であって、
構造式(10):
で示される化合物を適当な溶媒中の適当な塩基と混合し、次いで
構造式(11b):
Pgは適当な窒素保護基であり;
R2は、水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、CO2H、テトラゾール、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、複素環、置換された複素環、CF3、NHR3、またはOR4を表し;
R3およびR4は前記と同意義であり、および
W、X、およびYはそれぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、アリール、置換されたアリール、CO2H、CO(NH2)、CF3、NH−アリール、NH2、またはNO2、または場合により、XおよびR2が一緒になって、またはWおよびXが一緒になって、またはYおよびR2が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する]
で示される化合物を加え、次いで
構造式(12b):
で示される化合物にエステル化し、次いで
窒素保護基を脱離し、適当な酸で沈殿させる
ことを含む製造方法を提供する。
さらなる態様では、本発明はさらに、式I(a):
[式中、
Zは酸素を表し;
R5、R8、およびR10はそれぞれ独立に水素、(C1−C20)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキルアリール、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル−N、N−C1−C6ジアルキルアミン、(C1−C6)アルキル−ピロリジン、(C1−C6)アルキル−ピペリジン、または(C1−C6)アルキル−モルホリンを表し、但しR7がCO2R10である、またはW’、X’、またはY’がCO2R8であるとき、少なくとも1つのしかし2つを越えないR5、R8、およびR10は水素以外であり;
R6はテトラゾールを表し;
R7は水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、CO2R10、テトラゾール、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、複素環、置換された複素環、CF3、NHR3、またはOR4を表し;
R3は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、またはアリールを表し;
R4は、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル(置換された)アリール、アリール、または複素環を表し;および
W’、X’およびY’は、それぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、CO2R8、またはCO(NH2);または場合により、X’およびR7が一緒になって、またはW’およびX’が一緒になって、またはY’およびR7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する]
で示される化合物の別の合成方法であって、
構造式(10):
[式中、Pgは適当な窒素保護基である]
で示される化合物を適当な溶媒中の適当な塩基と混合し、次いで
構造式(11a):
[式中、
R2は、水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、CO2H、テトラゾール、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、複素環、置換された複素環、CF3、NHR3、またはOR4を表し;
R3およびR4は前記と同意義であり、および
W、X、およびYはそれぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、アリール、置換されたアリール、CO2H、CO(NH2)、CF3、NH−アリール、NH2、またはNO2、または場合により、XおよびR2が一緒になって、またはWおよびXが一緒になって、またはYおよびR2が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する]
で示される化合物を加え、次いで
窒素原子を脱保護し、適当な酸で沈殿させて、構造式(12e):
[式中、R2、W、X、およびYはは前記と同意義である]
の水和塩を結晶化させ、次いで
適当な酸の存在下で適当なアルコールで処理して1工程のエステル化と式I(a)の結晶化を起こさせる
ことをを含む方法を提供する。
Zは酸素を表し;
R5、R8、およびR10はそれぞれ独立に水素、(C1−C20)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキルアリール、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル−N、N−C1−C6ジアルキルアミン、(C1−C6)アルキル−ピロリジン、(C1−C6)アルキル−ピペリジン、または(C1−C6)アルキル−モルホリンを表し、但しR7がCO2R10である、またはW’、X’、またはY’がCO2R8であるとき、少なくとも1つのしかし2つを越えないR5、R8、およびR10は水素以外であり;
R6はテトラゾールを表し;
R7は水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、CO2R10、テトラゾール、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、複素環、置換された複素環、CF3、NHR3、またはOR4を表し;
R3は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、またはアリールを表し;
R4は、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、(C1−C4)アルキル−複素環、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル(置換された)アリール、アリール、または複素環を表し;および
W’、X’およびY’は、それぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、CO2R8、またはCO(NH2);または場合により、X’およびR7が一緒になって、またはW’およびX’が一緒になって、またはY’およびR7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する]
で示される化合物の別の合成方法であって、
構造式(10):
で示される化合物を適当な溶媒中の適当な塩基と混合し、次いで
構造式(11a):
R2は、水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、CO2H、テトラゾール、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、複素環、置換された複素環、CF3、NHR3、またはOR4を表し;
R3およびR4は前記と同意義であり、および
W、X、およびYはそれぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、アリール、置換されたアリール、CO2H、CO(NH2)、CF3、NH−アリール、NH2、またはNO2、または場合により、XおよびR2が一緒になって、またはWおよびXが一緒になって、またはYおよびR2が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する]
で示される化合物を加え、次いで
窒素原子を脱保護し、適当な酸で沈殿させて、構造式(12e):
の水和塩を結晶化させ、次いで
適当な酸の存在下で適当なアルコールで処理して1工程のエステル化と式I(a)の結晶化を起こさせる
ことをを含む方法を提供する。
また、本発明は、神経学的障害または神経変性状態を治療または予防するための医薬の製造のための、式Iまたは式Iaの化合物の使用を提供する。
より具体的には、本発明は、偏頭痛を治療または予防するための医薬の製造のための、式Iまたは式Iaの化合物の使用を提供する。
発明の詳細な記載
本発明は、選択的iGluR5受容体アンタゴニストとして機能的な化合物ならびにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび組成物を提供する。これらの化合物は、神経学的な障害または神経変性障害、特に疼痛および片頭痛の処置または予防において有用である。したがって、神経学的な障害または神経変性障害の、処置または予防の方法もまた本発明によって提供される。
本発明は、選択的iGluR5受容体アンタゴニストとして機能的な化合物ならびにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび組成物を提供する。これらの化合物は、神経学的な障害または神経変性障害、特に疼痛および片頭痛の処置または予防において有用である。したがって、神経学的な障害または神経変性障害の、処置または予防の方法もまた本発明によって提供される。
さらに、当業者であれば、本発明の方法に有用な化合物は全て、プロドラッグ製剤に利用可能であることを理解する。本明細書中で用いる用語「プロドラッグ」は、式Iの化合物またはインビボでプロドラッグが式Iにより提供される親化合物へと(例えば、加水分解、酸化的、還元的または酵素的切断により)変換されるように構造的に修飾されている化合物を意味する(例えば、カルボン酸(薬物)または親ジカルボン酸であり得る場合)。このようなプロドラッグは、例えば、カルボン酸基を有する親化合物の代謝的に不安的なモノまたはジエステル誘導体であり得る。本発明はこのようなプロドラッグ(例えば、代謝的に不安定なエステルまたはジエステルの式Iの化合物の誘導体)を含む。全ての場合において、本明細書中に記載の化合物のプロドラッグとしての使用が意図され、これはしばしば好ましく、それゆえ提供される化合物の全てのプロドラッグが本明細書中の化合物の名称中に含まれる。適当なプロドラッグの選択および製造に便利な方法は、当業者に周知である。
より具体的には、本発明の範囲内に含まれると理解される式Iのプロドラッグの例は、以下の式Ia:
[式中、
Zは前記と同意義であり;
R5は、水素、(C1−C20)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキルアリール、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル−N、N−C1−C6ジアルキルアミン、(C1−C6)アルキル−ピロリジン、(C1−C6)アルキル−ピペリジン、または(C1−C6)アルキル−モルホリンを表し;
R6は、水素、CN、(C1−C4)アルキル−CO2R9、CO2R9、またはテトラゾールを表し;
R7は、水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、CO2R10、テトラゾール、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、複素環、置換された複素環、CF3、NHR3、またはO−R4を表し;
R3およびR4は前記と同意義であり;
W’、X’およびY’はそれぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、CO2R8、またはCO(NH2)、または場合により、X’およびR7が一緒になって、またはW’およびX’が一緒になって、またはY’およびR7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する;
但し、Zが硫黄である場合、R6は水素、CO2R9またはテトラゾールであり、R7は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、またはCO2R10であり、およびW’、X’、およびY’はそれぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、CO2R9orCO(NH2)であり;
R8、R9、およびR10はそれぞれ独立に水素、(C1−C20)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキルアリール、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル−N、N−C1−C6ジアルキルアミン、(C1−C6)アルキル−ピロリジン、(C1−C6)アルキル−ピペリジン、または(C1−C6)アルキル−モルホリンであり;
但し、R6が(C1−C4)アルキル−CO2R9またはCO2R9であり;またはR7はCO2R10であり;またはW’、X’、またはY’はCO2R8であるとき、すくなくとも1つのしかし2つを越えないR5、R8、R9、およびR10は水素以外である]
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩である。
Zは前記と同意義であり;
R5は、水素、(C1−C20)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキルアリール、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル−N、N−C1−C6ジアルキルアミン、(C1−C6)アルキル−ピロリジン、(C1−C6)アルキル−ピペリジン、または(C1−C6)アルキル−モルホリンを表し;
R6は、水素、CN、(C1−C4)アルキル−CO2R9、CO2R9、またはテトラゾールを表し;
R7は、水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、CO2R10、テトラゾール、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアリール、複素環、置換された複素環、CF3、NHR3、またはO−R4を表し;
R3およびR4は前記と同意義であり;
W’、X’およびY’はそれぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、CO2R8、またはCO(NH2)、または場合により、X’およびR7が一緒になって、またはW’およびX’が一緒になって、またはY’およびR7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する;
但し、Zが硫黄である場合、R6は水素、CO2R9またはテトラゾールであり、R7は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、またはCO2R10であり、およびW’、X’、およびY’はそれぞれ独立に水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、CO2R9orCO(NH2)であり;
R8、R9、およびR10はそれぞれ独立に水素、(C1−C20)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキルアリール、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル−N、N−C1−C6ジアルキルアミン、(C1−C6)アルキル−ピロリジン、(C1−C6)アルキル−ピペリジン、または(C1−C6)アルキル−モルホリンであり;
但し、R6が(C1−C4)アルキル−CO2R9またはCO2R9であり;またはR7はCO2R10であり;またはW’、X’、またはY’はCO2R8であるとき、すくなくとも1つのしかし2つを越えないR5、R8、R9、およびR10は水素以外である]
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩である。
本発明のiGluR5受容体アンタゴニストは製薬上許容される塩として存在し得ること、従って塩自体が本発明の範囲内に含まれることが理解される。本明細書中で使用される用語「製薬上許容される塩」は、本発明により提供されるまたは用いられ、生存生物に対して実質的に非毒性である、化合物の塩を意味する。代表的な製薬上許容される塩には、本発明の化合物と製薬上許容される無機もしくは有機酸との反応、または有機もしくは無機塩基との反応により製造される塩が挙げられる。このような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として公知である。
当業者であれば、本発明で用いる化合物のほとんどまたは全てが塩を形成し得ること、および遊離塩基よりもしばしば容易に結晶化し精製されるので、塩形態の医薬が一般的に用いられることを理解する。全ての場合において、本明細書中に記載の医薬の塩としての使用は本明細書の説明において意図され、そしてしばしば好ましく、そして全ての化合物の製薬上許容される塩がその名称中に含まれる。
酸付加塩を形成するために通常使用される酸としては、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など)、および有機酸(例えば、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など)である。このような製薬上許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロ硫酸塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、ヨウ化水素酸塩、ジヒドロヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1、4−二酸塩、ヘキシン1、6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい製薬的に許容し得る酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸のような無機酸と形成される塩ならびにマレイン酸、マンデル酸、p−トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸のような有機酸と形成される塩である。
塩基付加塩としては、無機塩基(例えば、アンモニウムまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)に由来する塩が挙げられる。従って、本発明の塩の製造に有用な塩機としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。カリウムおよびナトリウムの塩の形態が特に好ましい。本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、塩が全体として薬理学的に許容され、そして対イオンが全体として塩に望ましくない特性の一因とならない限り重要な性質のものではないことが認識されるべきである。このような塩は水和物として存在し得ることがさらに理解される。
本明細書中で使用する用語「立体異性体」は、同一の結合により結合された同一の原子から構成されているが、相互交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。三次元構造は、立体配置と称される。本明細書中で使用される用語「エナンチオマー」は、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」とは、4つの異なる基が結合している炭素原子を意味する。本明細書中で使用する用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない立体異性体を意味する。さらに、1つのキラル中心のみで異なる立体配座を有する2つの立体異性体は、本明細書中で「エピマー」と称する。用語「ラセミ体」、「ラセミ混合物」または「ラセミ変形」は、エナンチオマーの等部の混合物を意味する。
本明細書中で用いる用語「エナンチオマー濃縮(enrichment)」は、一方のエナンチオマーが他方と比較して多量のにあることを意味する。達成されたエナンチオマー濃縮を表す簡便な方法は、エナンチオマー過剰、すなわち「ee」という概念であり、これは以下の等式を用いて見出される:
(式中、E1は第1のエナンチオマーの量であり、E2は第2のエナンチオマーの量である)。従って、2つのエナンチオマーの最初の比が50:50(例えば、ラセミ混合物で存在する)であり、50:30の最終的な比を生じるに充分なエナンチオマー濃縮が達成されるならば、第1のエナンチオマーに関してのeeは25%である。しかしながら、最終的な比が90:10であるならば、第1のエナンチオマーに関するeeは80%である。eeは、90%より高いことが好ましく、95%より高いeeが最も好ましく、99%より高いeeが特に最も好ましい。エナンチオマー濃縮は、ガスまたはキラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィーのような標準的な技術および手順を用いて当業者により簡単に決定される。エナンチオマー対の分離を果たすために必要な、適切なキラルカラム、溶離液および条件の選択は当業者の技術範囲内にある。さらに、式Iの化合物のエナンチオマーは、J.Jacques et al., "Enantiomers,Racemates,and Resolutions", John Wiley and Sons,Inc.,1981に記載されるような当該分野において周知の標準的な技術を用いて当業者により分割され得る。
本発明の化合物は1つ以上のキラル中心を有し、種々の立体異性的な立体配座で存在し得る。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物はラセミ体、エナンチオマーの混合物および個々のエナンチオマーならびにジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として生じる。このようなラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーは全て、本発明の範囲内にある。
用語「R」および「S」は、有機化学の分野で一般的に用いられるものを本明細書中において使用し、キラル中心の特定の立体配座を記載する。用語「R」(レクタス(右旋性))は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位(最も高いもの〜2番目に低いもの)が時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を意味する。用語「S」(シニスター(左旋性))は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位(最も高いもの〜2番目に低いもの)が逆時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を意味する。基の優先順位は、その原子番号(原子番号が減少する順番)に基づく。優先順位の部分的なリストおよび立体化学の議論は、"Nomenclature of Organic Compound: PrinciplesおよびPractice", (J.H Fletcher, et al., eds., 1974) at pages 103-120に含まれている。
式Iおよび式Iaの化合物の特定の立体異性体およびエナンチオマーは、Eliel and Wilen, “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, Chapter 7, Separation of Stereoisomers. Resolution. Racemization, and by Collet and Wilen, “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley & Sons, Inc., 1981に開示されるような周知の技術および方法を利用して当業者により製造され得る。例えば、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、鏡像的および幾何学的に純粋、または鏡像的および幾何学的に濃縮された出発物質を用いて立体特異的合成により製造され得る。さらに、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、この目的のために用いられる試薬により形成された付加塩のキラル固定相でのクロマトグラフィー、酵素的分割または分別再結晶化のような技術により分割および回収することができる。
本明細書中で用いる用語「Pg」は、適切な窒素保護基を意味する。本明細書中で用いる適切な窒素保護基の例は、合成手順の間、窒素基を望ましくない反応から保護するまたはブロックすることを意図する基を意味する。用いる適切な窒素保護基の選択は、保護が必要とされる続いての反応工程において用いられる条件に依存し、当業者に周知である。一般的に用いられる窒素保護基は、Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981)に開示される。適切な窒素保護基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t−ブチルアセチル、2−クロロアセチル、2−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−ブロモベンゾイル、4−ニトロベンゾイルなどのアシル基、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニル等のようなスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカルボニル、3、4−ジメチルオキシベンジルオキシカルボニル、3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1−(p−ビフェニルイル)−1−メチルエトキシカルボニル、α,α−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンゾヒドリルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2,−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニチル−9−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのようなカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのようなアルキル基、ならびにトリメチルシリルなどのようなシリル基が挙げられる。好ましい適切な窒素保護基は、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル、ベンゾイル、ピバロイル、t−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)およびベンジルオキシカルボニル(Cbz)を含む。
本明細書中で用いる用語「(C1−C4)アルキル」は、1〜4個の炭素原子の1価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル等を含むがこれらに限定されない。
本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルキル」は、1〜6個の炭素原子の1価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等を含むがこれらに限定されない。
本明細書中で用いる用語「(C1−C10)アルキル」は、1〜10個の炭素原子の1価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、3級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、2、3−ジメチル−2−ブチル、ヘプチル、2,2−ジメチル−3−ペンチル、2−メチル−2−ヘキシル、オクチル、4−メチル−3−へプチル等を含むがこれらに限定されない。
本明細書中で用いる用語「(C1−C20)アルキル」は、1〜20個の炭素原子の1価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、3−メチルペンチル、2−エチルブチル、N−ヘプチル、N−オクチル、N−ノニル、Nデシル、N−ウンデシル、N−ドデシル、N−トリデシル、N−テトラデシル、N−ペンタデシル、N−ヘキサdecyl、N−ヘプタデシル、N−ノナデシル、N−エイコシルなどを含むがこれらに限定されない。用語「(C1−C4)アルキル」、「(C1−C6)アルキル」および「(C1−C10)アルキル」は、「(C1−C20)アルキル」の定義内に含まれることが理解される。
本明細書中で用いられる用語「Me」、「Et」、「Pr」、「iPr」、「Bu」、「iBu」および「t−Bu」は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルを意味する。
本明細書中で用いられる用語「(C1−C4)アルコキシ」は、酸素原子を保有する、1〜4個の炭素原子の1価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ等を含むがこれらに限定されない。
本明細書中で用いられる用語「(C1−C6)アルコキシ」は、酸素原子を保有する、1〜6個の炭素原子の1価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシ等を含むがこれらに限定されない。
本明細書中で用いられる用語「(C1−C6)アルキル(C1−C6)アルコキシ」は、脂肪族鎖に結合した(C1−C6)アルコキシ基を有する、1〜6個の炭素原子の1価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。
本明細書中で用いられる用語「ハロ(Halo)」、「ハロゲン化物(Halide)」または「Hal」は、特記しない限り、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を意味する。
本明細書中で用いられる用語「(C2−C6)アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有する1価の直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族鎖を意味する。代表的なC2−C6アルケニル基としては、エテニル(ビニルとしても公知)、1−メチルエテニル、1−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、1−ヘキセニル、2−メチル−2−プロペニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−ブテニル、2−ペンテニルなどが挙げられる。
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、1つ以上の縮合または非縮合フェニル環を含む1価の炭素環式基を意味し、例えば、フェニル、1−または2−ナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。用語「置換アリール」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキルアリール、(C1−C6)アルコキシカルボニル、保護カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシからなる群から選択された1または2個の部分で置換されているアリール基を意味する。
本明細書中で用いられる用語「(C1−C6)アルキルアリール」は、脂肪族鎖に結合したアリール基を有する、1〜6個の炭素原子の1価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「C1−C6アルキルアリール」には、以下の式:
により表されるもの、などが含まれる。
本明細書中で用いられる用語「(C1−C4)アルキル(置換された)アリール」は、脂肪族鎖に結合した「置換されたアリール」基を有する、1〜6個の炭素原子の1価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。
本明細書中で用いられる用語「アリール(C1−C6)アルキル」は、アリール基に結合した、1〜6個の炭素原子の1価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を有するアリール基を意味する。用語「アリール(C1−C6)アルキル」には、以下の式:
により表されるもの、などが含まれる。
本明細書中で用いられる用語「(C3−C10)シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子からなる1つ以上の縮合または非縮合環から構成される飽和炭化水素環構造を意味する。代表的なC3−C10シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンタニルなどが挙げられる。
本明細書中で用いられる用語「C1−C6アルキル(C3−C10)シクロアルキル」は、脂肪族鎖に結合した(C3−C10)シクロアルキルを有する、1〜6個の炭素原子の1価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「C1−C6アルキル(C3−C10)シクロアルキル」には、以下の式:
により表されるもの、などが含まれる。
本明細書中で用いられる用語「(C1−C6)アルコキシカルボニル」は、酸素原子を通じてカルボニル炭素に結合した(C1−C6)アルキル基を有するカルボニル基を意味する。この基の例にはt−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルなどが挙げられる。
本明細書中で用いられる用語「ヘテロ環」は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される、1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員環を意味する。環の残りの原子は、当業者は炭素と認識する。環は、飽和または不飽和でありうる。ヘテロ環基の例としては、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。用語「置換へテロ環」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アルキル(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルキルアリール、(C1−C6)アルコキシカルボニル、保護カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシからなる群から選択された1または2個の部分で置換されているヘテロ環基を意味する。さらに、ヘテロ環基は、場合により1または2個のアリール基と縮合してベンゾ縮合した基を形成することができる。置換されたヘテロ環の例としては、1,2,3,4−テトラヒドロジベンゾフラニル、2−メチルベンジルフラニルおよび3,5−ジメチルイソキサゾリル等が挙げられる。
本明細書において用いられる、用語「ベンゾ縮合した基」は、芳香族基または複素環基と縮合したフェニル基を意味する。用語「ベンゾ縮合した基」には、以下
[式中、置換基はすべて前記と同意義である]
に示されるものなどが含まれる。
に示されるものなどが含まれる。
本明細書において用いられる、用語「トリアゾール縮合した基」は、芳香族基または複素環基と縮合したトリアゾール基を意味する。用語「トリアゾール縮合した基」には、以下
[式中、置換基はすべて前記と同意義である]
に示されるものなどが含まれる。
に示されるものなどが含まれる。
本明細書中で用いられる用語「N,N−C1−C6ジアルキルアミン」は、炭素原子1〜6の、2個の直鎖または分岐鎖の,1価の飽和脂肪族鎖で置換された窒素原子を意味する。用語「N,N−C1−C6ジアルキルアミン」には、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−N(CH2CH2CH3)2、−N(CH2CH2CH2CH3)2などが含まれる。
本明細書中で用いる用語「C1−C6アルキル−N,N−C1−C6ジアルキルアミン」は、脂肪族鎖に結合したN,N−C1−C6ジアルキルアミンを有する、1〜6個の炭素原子の1価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「C1−C6アルキル−N,N−C1−C6ジアルキルアミン」には、以下の式:
により表されるもの、などが含まれる。
本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルキル−ピロリジン」は、脂肪族鎖に結合したピロリジンを有する、1〜6個の炭素原子の1価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「(C1−C6)アルキル−ピロリジン」の範囲内には、以下の式:
により表されるもの、などが含まれる。
本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルキル−ピペリジン」は、脂肪族鎖に結合したピペリジンを有する、1〜6個の炭素原子の1価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「(C1−C6)アルキル−ピペリジン」の範囲内には、以下の式:
により表されるもの、などが含まれる。
本明細書中で用いる用語「(C1−C6)アルキル−モルホリン」は、脂肪族鎖に結合したモルホリンを有する、1〜6個の炭素原子の1価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「(C1−C6)アルキル−モルホリン」の範囲内には、以下の式:
により表されるもの、などが含まれる。
本明細書中で用いる用語「iGluR5」は、興奮性アミノ酸受容体の大きいクラスの、カイニン酸イオンチャネル(イオノトロピック)型グルタミン酸受容体サブタイプ5を意味する。
本明細書中で用いる用語「偏頭痛」は、再発性の頭痛(これは腫瘍または卒中から生じるもののように、構造的な脳の異状により引き起こされるものではない)、胃腸障害、および視覚障害のような神経学的症状の可能性により特徴付けられる神経系の障害を意味する。通常、偏頭痛の特徴的な頭痛は、1日持続し、一般的には吐き気、嘔吐、および羞明が付随する。
偏頭痛は、「慢性」状態または「急性」エピソードを示し得る。本明細書中で使用する用語「慢性」は、ゆっくりとした進行と長期持続の状態を意味する。そのような場合、診断され、治療が疾患の経過にわたって継続する場合に慢性状態は処置される。逆に、用語「急性」は、短期間の悪化した事象または発作、続いて軽減期間を意味する。従って、偏頭痛の治療は、急性事象および慢性状態の両方を意図する。急性事象では、化合物は症状の発症時に投与され、症状が消失した場合は中止される。上記のように、慢性状態は疾患の経過にわたって治療される。
本明細書中で使用する用語「患者」はマウス、アレチネズミ、モルモット、ラット、イヌまたはヒトのような哺乳動物を意味する。しかし、好ましい患者はヒトであることが理解される。
本明細書中で用いられる用語「iGluR5受容体アンタゴニスト」または「iGluR5アンタゴニスト」は、iGluR5カイニン酸受容体サブタイプに結合し、カイニン酸受容体サブタイプの活性に拮抗する、興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストを意味する。好ましい態様として、本発明はさらに選択的iGluR5レセプターアンタゴニストを提供する。本明細書中で用いられる「選択的iGluR5レセプターアンタゴニスト」または「選択的iGluR5アンタゴニスト」は、iGluR2AMPA受容体サブタイプと比較してiGluR5カイニン酸受容体サブタイプに選択的に結合し、拮抗する興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストを包含する。好ましくは、本発明の方法に従って用いるための、選択的iGluR5アンタゴニストは、iGluR2に対するよりも、iGluR5に対して少なくとも10倍高い結合親和性を有し、好ましくは少なくとも100倍高い。WO98/45270は、選択的iGluR5受容体アンタゴニストの例を提供し、合成方法を開示する。
本明細書において用いられる用語「治療すること」、「治療」および「治療する」は、それぞれ、症状を緩和する、一過的または永久的のいずれかに基づく結果の徴候の原因を排除する、および記載の障害の結果の症状の発生を予防する、遅延させるまたはその進行もしくは重傷度を逆転させることを意味する。このように本発明の方法は治療的および予防的投与の両方を含む。
本明細書中で用いる用語「有効量」は、診断または治療において患者に所望の効果を提供する、1回または複数回の患者への投薬投与における化合物の量または投与量を意味する。有効量は、類似の状況下で得られる観察結果により公知の技術を用いることにより、当業者としての担当医により簡単に決定され得る。投与する化合物の有効量または投薬量を決定する際には、以下に記載のものを含む(しかしこれらに限定されるわけではない)多数の因子を担当医は考慮する:哺乳動物の種類、そのサイズ、年齢および全体的な健康、関連する偏頭痛の関与の程度または重篤度、個々の患者の反応、投与する特定の化合物、投与様式、投与製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択した投与レジメ、付随する医療の使用および他の関連する状況。
代表的な日用量は、本発明の方法の治療に用いる各化合物を約0.01mg/kg〜約100mg/kg含有する。好ましくは、日用量は約0.05mg/kg〜約50mg/kgであり、より好ましくは、約0.1mg/kg〜約25mg/kgである。
経口投与は、iGluR5受容体アンタゴニストとして作用し得る化合物を単独で投与しようとも、または組合せとして投与投与しようとも、本発明で用いる化合物の投与に好ましい投与経路である。しかし、経口投与は唯一の経路ではなく、唯一の好ましい経路ですらない。他の好ましい投与経路としては、経真皮的(transdermal)、経皮的(percutaneous)、肺内、静脈内、筋肉内、鼻内、経頬粘膜または直腸内経路が挙げられる。iGluR5受容体アンタゴニストは、化合物の組合せとして投与され、化合物のうちの1つは1つの経路(例えば、経口)で投与され、他のものは特定の状況の必要に応じて、経真皮的、経皮的、肺内、静脈内、筋肉内、鼻内、経頬粘膜または直腸内経路により投与され得る。投与経路は、化合物の物理的特性および患者および介護者の都合により、多少なりとも変更され得る。
本発明で用いる化合物は医薬組成物として投与され得、それゆえ、式Iの化合物を組み込む医薬組成物は本発明の重要な実施態様である。このような組成物は、製薬上許容される任意の物理形態を取り得るが、経口投与される医薬組成物が特に好ましい。このような医薬組成物は、活性成分として式Iの化合物(製薬上許容される塩、プロドラッグ、およびその水和物を含む)を有効量含み、この有効量は投与され得る化合物の日用量と関連している。各投薬単位は、所定の化合物の日用量を含み得るか、または日用量の一部(例えば、用量の1/2または1/3)を含有し得る。各投薬単位に含まれる各化合物の量は、治療のために選択された特定の化合物の個性、および他の因子(例えば、与えられる指示)に依存する。本発明の医薬組成物は、周知の方法を用いることにより、患者への投与後の活性成分の即時、徐放または遅延放出を提供するように処方され得る。
好ましくは、組成物は単位投薬形態(各投薬量は、約1〜約500mg、より好ましくは各化合物を個々に約5〜約300mg(例えば、25mg)含有する)または1つの単位投薬形態で処方される。用語「単位投薬形態」は、患者に対する集約した投薬として適する物理的に別個の単位を意味し、各単位は適切な医薬キャリア、希釈剤または賦形剤と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。
医薬組成物の不活性成分および製剤様式は、従来的なものである。薬学科学において使用される通常の製剤方法が本発明において使用され得る。通常のタイプの組成物のすべてが使用され得、これには錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、鼻内スプレーまたは散剤、トローチ、坐剤、経(真)皮パッチおよび懸濁剤が挙げられる。一般的に、組成物は合計約0.5%〜約50%の化合物を含有し、これは所望の用量および使用される組成物のタイプに依存する。しかしながら、化合物の量は「有効量」として最も良く定義されている。すなわち、その処置を必要としている患者に望ましい用量を提供する各化合物の量である。本発明で使用される化合物の活性は組成物の性質に依存しないので、組成物は便利さおよび経済性のみに関して選択され、製剤化される。
カプセル剤は、化合物を適切な希釈剤と混合し、適当な量の混合物をカプセル中に充填することにより製造される。有用な希釈剤としては、不活性な粉末物質(デンプン、粉末セルロース、特に結晶性および微結晶性セルロース、フルクトース、マンニトーおよびスクロースのような糖、穀粉(grain flours)および類似の食用粉末)が挙げられる。
錠剤は、直接圧縮、湿潤造粒または乾燥造粒により製造される。通常、これらの製剤は希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに化合物をくみこむ。代表的な希釈剤としては、例えば、種々のタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、塩化ナトリウムのような無機塩および粉末糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体もまた有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンおよび糖(例えば、ラクトース、フルクトース、グルコースなど)のような物質である。天然および合成のガムもまた好都合であり、これには、アカシア、アルギナート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスもまた、結合剤として使用され得る。
錠剤は、しばしば、矯味矯臭剤およびシーラントとしての糖と共にコーティングされる。化合物はまた、製剤中にマンニトールのような味の良い物質を大量に使用することにより咀嚼錠として製剤化され得、これは現在はよく確立されている方法である。即時溶解錠剤様製剤もまた、患者が投与形態を確実に摂取するため、および固体物質の嚥下に困る患者の困難性を避けるために、現在頻繁に使用されいている。
滑沢剤は、はがれる時の錠剤とパンチとのスティッキングを防ぐために錠剤製剤に必須である。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および水素化植物油のような滑り易い固体から選択される。
錠剤崩壊剤は、湿潤した場合に膨張して錠剤を破壊し、化合物を放出させる物質である。これらには、デンプン、クレイ、セルロース、アルギンおよびガムが挙げられる。より具体的には、例えば、トウモロコシおよびバレイショデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木質セルロース、粉末天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、オレンジパルプおよびカルボキシメチルセルロース、ならびにラウリル硫酸ナトリウムを使用することができる。
しばしば、腸溶性製剤が胃の強酸内容物から活性成分を保護するために使用される。このような製剤は、固体投薬形態を酸環境には不溶性であるが塩基性環境には可溶性であるポリマーフィルムでコーティングすることにより作製される。例示的なフィルムは、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。
坐剤として化合物が投与されることが望ましい場合、通常の基剤が使用され得る。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であり、これはワックスの添加により改変されてわずかに融点を上昇し得る。特に種々の分子量のポリエチレングリコールを含有する水混和性の坐剤基剤もまた、広範に使用されている。
経(真)皮パッチは近年、一般的になっている。代表的には、これらは薬物が溶解している、または部分的に溶解している樹脂構成部分を有し、これはこの構成部分を保護するフィルムにより皮膚と接触して保持されている。近年、当該分野において多数の特許があらわれた。また、他の、より複雑なパッチ組成物、特に浸透作用により薬物が汲み上げられる無数の孔があいているメンブレンを備えたものが使用されている。
以下の表は本発明で使用される化合物を用いるために適している製剤の代表的なリストを提供する。以下は、単に本発明を例示するためだけに提供され、いかなる意味においても本発明の範囲の限定は意図しない。
製剤例3
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を作製する。
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント22の一部に添加し、−30℃まで冷却し、充填デバイスに移す。次いで、必要とされる量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニットを容器に取りつける。
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を作製する。
製剤例4
各々60mgの活性成分を含有する錠剤を以下のように作製する。
活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた散剤と混合し、次いでNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。そのようにして作製した顆粒を50℃で乾燥させ、No.18メッシュU.S.ふるいに通す。次いで、予め、No.60メッシュU.S.ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、混合後、顆粒に添加し、打錠機で圧縮して、各々150mgの重量の錠剤を得る。
各々60mgの活性成分を含有する錠剤を以下のように作製する。
製剤例5
各々80mgの医薬を含有するカプセル剤を以下のように作製する。
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.45メッシュU.S.ふるいに通し、200mgの量でゼラチン硬カプセルに充填する。
各々80mgの医薬を含有するカプセル剤を以下のように作製する。
製剤例6
各々225mgの活性成分を含有する坐剤を以下のように作製する。
活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通し、必要な最小限の熱を使用して予め融解した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合物を、公称2g容量の坐剤型に注ぎ、冷却させる。
各々225mgの活性成分を含有する坐剤を以下のように作製する。
製剤例7
5mlの投薬量あたり各々50mgの医薬を含有する坐剤を以下のように製造する。
医薬をNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、滑らかなペーストを形成するためにカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合する。安息香酸溶液、香料および着色料をいくらかの水で希釈し、攪拌しながら添加する。次いで、充分な水を添加して必要とされる体積を作製する。
5mlの投薬量あたり各々50mgの医薬を含有する坐剤を以下のように製造する。
当業者であれば、上記の方法が、式Iの化合物を有効量で患者に投与することを含む、神経性障害または神経変性状態、特に疼痛および偏頭痛の治療方法に簡単に適用されうることをも理解する。
式Iおよび式I(a)の化合物は、例えば、以下の反応式に記載した合成経路にしたがって化学的に製造することができる。しかし、以下の記載は、本発明の範囲の限定を何ら意図するものではない。例えば、本明細書中に記載した経路の具体的な合成の工程を異なるやり方、または異なる反応式の工程と組み合わせて、式Iおよび式I(a)の化合物を製造してもよい。特記しない限り、全ての置換基は先の定義に従う。試薬および出発物質は当業者は簡単に入手できる。例えば、特定の必須の出発物質は、当業者であれば、米国特許第5,356,902号(1994年10月18日発行)および同第5,446,051号(1995年8月29日)および5,670,516(1997年9月23日発行)(その全内容は本明細書の一部を構成する)に開示の方法に従って製造することができる。以下の方法に必要な他の試薬および出発物質は、有機化学および複素環の化学の標準的な技術、構造が類似する既知の化合物の合成と同様な方法、および新規な方法を含む実施例に記載の方法から選択される方法によって製造することができる。
反応式I、工程Aにおいて、構造式(1)の化合物をトリアルキルシリルヨウ化物塩(Alk3SiI)で処理してアミンを得、単離することなく、標準的な条件下で保護して構造式(2)の化合物を得る。例えば、メトキシカルボニル以外の保護基が望ましい場合、室温でジクロロメタン等の適当な有機溶媒に溶解したエチル−6−オキソ−2−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノン−3−カルボキシレートの溶液を、約4当量の式Alk3SiIで示される化合物、例えばトリメチルシリルヨウ化物塩、トリエチルシリルヨウ化物塩、トリブチルシリルヨウ化物塩などで処理する。トリメチルシリルヨウ化物塩が最も好ましい。反応混合物を約10〜20時間攪拌し、エタノールでクエンチし、減圧下で濃縮する。ついで、例えば、得られた固体をジクロロメタン等の適当な有機溶媒に溶解し、過剰量の適当な有機塩基例えばトリエチルアミンで処理した後、約1当量の、例えばジ−tert−ブチルジカーボネートで処理する。反応混合物を室温で10〜20時間攪拌する。次いで、化合物(2)を標準的な手順を用いて単離する。例えば、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに懸濁し濾過する。濾液を希塩酸および水で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して濃縮された化合物(2)を得る。次いで、25%酢酸エチル/ヘキサン等の適当な溶離液を用いて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーを行い、精製された化合物(2)を得る。所望の保護基(Pg)がメトキシカルボニルである場合、構造式(1)の化合物を以下の工程Bで直接用いることができる。
反応式I、工程Bにおいて、化合物(2)を標準的な条件下、適当なLewis酸触媒の存在下で適当な還元剤を用いて還元して構造式(3)の化合物を得る。例えば、エチル6−オキソ−2−tert−ブトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート(上記工程Aの化合物(2))を、例えば、エタノール等の適当な有機溶媒中で、約1当量のLewis酸触媒、例えば三塩化セリウム等、と混合する。得られた溶液を−78℃に冷却し、約1〜2当量の還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、を加え、この混合物をゆっくりと室温に加温する。4〜8時間後、酢酸等の適当な酸を0℃で加え、得られた混合物を室温で約1〜2時間攪拌し、減圧下で濃縮する。次いで、化合物(3)を、抽出法等の標準的な手順を用いて単離する。例えば、反応混合物を水と酢酸エチル等の有機溶媒との間に分配し、水層を酢酸エチルで2〜4回抽出する。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物(3)と化合物(4)の混合物を得る。次いで、両化合物を70%酢酸エチル/ヘキサン等の適当な溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
反応式I、工程Cにおいて、ホスフィンおよびジアルキルアザジカルボキシレートの存在下、化合物(4)を構造式(5)で示される化合物で処理して構造式(6)の化合物を得る。例えば、テトラヒドロフラン中の、エチル−6−ヒドロキシ−2−tert−ブトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート、約1−1.5当量の構造式(5)の化合物(ここでUは、水素、CN、(C1−C4)アルキル−CO2R9、またはCO2R9を示す)、約0−1.5当量のピリジン等の有機塩基、および約1−1.5当量のホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン等、の溶液を約1−1.5当量のジアルキルアザジカルボキシレート、例えばアゾジカルボン酸ジエチルで処理する。次いで、反応物を25〜70℃にて15−48時間攪拌する。溶媒を減圧下で留去して構造式(6)の化合物を得る。次いで、化合物(6)をジエチルエーテル/ヘキサンまたは酢酸エチル/ヘキサン等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
反応式I、工程D(a)において、構造式(6)の化合物を当分野で周知の標準的な条件下で脱保護して構造式(8)の化合物を得る。例えば、化合物(6)を、室温で約3〜5時間、HClで飽和した酢酸エチル等の有機溶媒で処理する。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して構造式(8)の化合物(式中、Uは工程Cと同意義である)を得る。次いで、この物質を、有機溶媒を用いた滴定および/または陽イオン交換クロマトグラフィー等の、当分野で周知の方法により精製し、MeOH/水、次いでMeOH中の2Nアンモニアで溶出して精製された構造式(8)の化合物(式中、Uは工程Cと同意義である)を得る。
反応式I、工程Dにおいて、構造式(6)の化合物を標準的な条件下で加水分解して構造式(7)の化合物(式中、R1はテトラゾール以外であるが、そうでなければ前記と同意義である)を得る。例えば、化合物(6)を適当な有機溶媒または溶媒混合物、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよび/または酢酸エチル等、に溶解し、過剰量の適当な塩基で処理する。適当な塩基の例としては、水性の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられ、水酸化リチウムが好ましい。反応物を約10−36時間攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。水層を10%HClでpH3−4に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。これらの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物(7)(式中、R1はテトラゾールであるが、そうでなければ前記と同意義である)を得る。次いで、この物質を酢酸エチル/ヘキサン/酢酸等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、精製された化合物を得る。
反応式Iにおいて、構造式(7)の化合物がR1でテトラゾールを含むことが好ましい場合、化合物(6)(この工程において、式中Uがニトリルである)を工程Eで、Alk3SnN3で示される化合物で処理し、構造式(6a)の化合物を得る。次いで、工程Fでこれを加水分解して構造式(7)の化合物(式中R1はテトラゾールである)を得る。例えば、化合物(6)(式中、Uはニトリルである)を約3〜5当量のアジド−トリ−N−ブチル錫で約70〜100℃にて約12〜16時間窒素雰囲気下で処理して構造式(6a)の化合物を得る。次いで、化合物(6a)を加水分解し、濃縮した後、得られた化合物(7)(式中R1はテトラゾールである)を精製することができる。すべて前記工程Dに記載した当分野で周知の標準的な条件下で行う。
例えば、化合物(6)を加水分解して化合物(7a)(式中、R6はテトラゾール以外ならば前記と同意義である)を得、化合物(6a)を加水分解して化合物(7a)(式中、R6はテトラゾールである)を得ることができる。次いで、化合物(7a)を標準的な条件下で脱保護して構造式(9)の化合物:
を得る。
構造式(6)および(6a)の化合物の選択的加水分解の方法は、当分野で周知である。
反応式I、工程Gにおいて、構造式(7)の化合物を、当分野で周知の標準的な条件下で脱保護して式Iの化合物を得る。例えば、化合物(7)を塩化水素で飽和した酢酸エチル等の有機溶媒で、室温にて約3〜5時間処理する。次いで、混合物を減圧下で濃縮して式Iの化合物を得る。次いで、この物質を、有機溶媒を用いたトリチユレーションおよび/または陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法により精製し、メタノール/水で溶出した後、メタノール中の2Nアンモニアで溶出して、精製された式Iの化合物を得ることができる。
反応式IIにおいて、化合物(6)または(6a)を標準的な条件下で並行して脱保護し、加水分解して式Iの化合物を得る。例えば、反応式II、工程A−1において、6NHClに溶解した化合物(6)を約15−20時間加熱還流する(90−95℃)。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して式Iの化合物(ここでR1は、テトラゾール以外なら前記と同意義である)を得る。次いで、式Iの化合物を陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法により精製し、メタノール/水次いでメタノールまたはエタノール中の2Nアンモニアで溶出して精製された式Iの化合物(ここでR1は、テトラゾール以外は前記と同意義である)を得る。反応式II、工程A−2において、化合物(6a)の溶液を前記工程A−1に記載したように処理して式Iの化合物(式中、R1はテトラゾールである)を得る。次いで、この物質を陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法により精製し、メタノール/水次いでメタノールまたはエタノール中の2Nアンモニアで溶出して精製された式Iの化合物(式中、R1はテトラゾールである)を得る。
反応式I、工程Hにおいて、式Iの化合物を非選択的にまたは選択的にエステル化して式Iの化合物を得ることができる。例えば、式Iの化合物適当な有機溶媒、例えばエタノール、イソブタノール、または2−エチルブタノール等に溶解し、塩化チオニル等の過剰量の脱水剤で処理する。反応混合物を約120℃に約1〜2時間加熱する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の式Iの化合物を得る。次いで、この物質をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過して精製された化合物を得ることができる。あるいは、工程Hにおいて、式Iの化合物を、エタノール等の適当な有機溶媒に溶解し、過剰量の適当な酸で処理することによってエステル化することができる。適当な酸の例としては、気体の塩酸、水性の硫酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられ、塩酸が好ましい。反応混合物を約15−25時間加熱還流(78−85℃)する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の式Iaの化合物を得る。次いで、この物質を陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製し、メタノール/水、次いでエタノール中の2Nアンモニアで溶出して精製された化合物を得る。
反応式III、工程Aにおいて、構造式(2)の化合物(前記反応式Iに記載)を、当分野で周知の標準的な条件下で加水分解して構造式(9)の化合物を得る。例えば、エチル6−オキソ−2−(tert−ブトキシカルボニル)−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートをメタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよび/または酢酸エチル等の適当な有機溶媒または溶媒混合物に溶解し、過剰量の適当な塩基で処理する。適当な塩基の例としては、水性の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられ、水酸化リチウムが好ましい。反応物を室温で約20−24時間攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。水層を10%HClでpH3−4に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。これら有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して構造式(9)の化合物を得る。
反応式III、工程Bにおいて、化合物(9)を、リチウムまたはナトリウムセレクトライド等の適当な還元剤で還元して構造式(10)の化合物を得る。例えば、6−オキソ−2−tert−ブトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸をテトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒に溶解する。得られた溶液を約0℃に冷却し、テトラヒドロフランに溶解した約2当量のリチウムセレクトライドを加える。反応混合物を室温にゆっくりと加温する。約2〜3時間後、1N塩酸等の適当な酸、および塩化ナトリウムを加え、得られた混合物を濾過する。次いで、化合物(10)を、抽出法等の標準的な手順を用いて単離する。例えば、水層を酢酸エチルを用いて2−4回を抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製の化合物(10)を得る。次いで、化合物(10)を60%酢酸エチル/ヘキサン等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
反応式III、工程Cにおいて、化合物(10)を、適当な塩基の存在下で構造式(11)で示される化合物で処理して構造式(12)の化合物を得る。例えば、テトラヒドロフラン等の有機溶媒に溶解した6−ヒドロキシ−2−tert−ブトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の溶液を、0℃にて約2−2.5当量のカリウムtert−ブトキシド等の適当な塩基で処理する。得られた混合物を室温で約20〜40分間攪拌し、0℃に冷却し、約1−1.5当量の化合物(11)(式中、R2、W、X、およびYは前記と同意義である)で処理する。次いで、反応物を室温で約15−24時間攪拌する。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。水層を10% HClを用いてpH3〜4に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。これらの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して構造式(12)の化合物を得る。次いで、化合物(12)を酢酸エチル/ヘキサン等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
反応式III、工程Dにおいて、化合物(12)を式Alk3SnN3で示される化合物[式中、AlkはMe、Et、Buなどのアルキル基である]で処理し、得られた化合物をさらに処理することなく当分野で周知の標準的な条件下で脱保護して式Iの化合物[式中、R1はテトラゾールである]を得る。例えば、化合物(12)を約3〜5当量のアジドトリ−N−ブチル錫で、70〜100℃にて約12〜76時間窒素雰囲気下で処理する。次いで、混合物を、塩化水素で飽和した酢酸エチル等の有機溶媒で、室温にて約3〜5時間処理する。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して式Iの化合物[式中、R1はテトラゾールである]を得る。次いで、この物質を有機溶媒を用いたトリチユレーションおよび/またはメタノール/水次いでメタノール中の2Nアンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の、当分野で周知の方法により精製して精製された化合物を得る。
反応式III、工程Eにおいて、式Iの化合物を、非選択的にまたは選択的にエステルして式Iaの化合物[式中、R6はテトラゾールである]を得る。例えば、式Iの化合物を、エタノール、イソブタノール、または2−エチルブタノール等の適当な塩基に溶解し、過剰量の塩化チオニル等の脱水剤で処理する。反応混合物を120℃に約1−2時間加熱する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の式Iaの化合物[式中、R7はテトラゾールである]を得る。この物質をジエチルエーテルを用いて沈殿させ、濾過して精製された式Iaの化合物を得る。あるいは、工程Eにおいて、式Iの化合物をエタノール等の適当な有機溶媒溶解し、過剰量の適当な酸で処理することによりエステル化することができる。適当な酸の例としては、気体の塩酸、水性の硫酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられ、気体の塩酸が好ましい。反応混合物を約15−25時間加熱還流(78−85℃)する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の式Iaの化合物を得る。この物質を、メタノール/水、次いでエタノール中の2Nアンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製しすることにより精製された化合物を得ることができる。
当業者は、化合物(10)を化合物(11)で処理する前に、構造式(11)(上記反応式III参照)のニトリル基を保護されたテトラゾール基に変換することができること、そしてすなわち、式Iの化合物[式中R1はテトラゾールである]のさらなる合成経路が提供されることを理解するであろう。この別の経路を以下の反応式IV(a)およびIV(b)に示す。
反応式IV(a)、工程Aにおいて、構造式(11)の化合物を標準的な条件下で処理して構造式(11a)の化合物を得る。例えば、トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液を窒素下で丸底フラスコに加え、溶液を−7℃に冷却する。次いで、アジドトリメチルシラン(約3.86mol)を、反応物の内部の温度が約3℃を超えないようにカニューレを介して加える。この混合物に、トルエン溶液中、構造式(11)の化合物を滴加する。反応物をゆっくりと室温に加温した後、約90℃に加熱する。反応物を90℃に約13時間加熱した後、室温に冷却する。次いで反応物を氷浴中で約0℃に冷却した後、カニューレを介して、予め−5℃に冷却した6N水性HClおよび酢酸エチルの溶液にゆっくりと移す。クエンチの間の内部の温度を約5℃を超えないように保つ。添加した後、フラスコをゆっくりと室温に温める。次いで、反応物を、酢酸エチルで希釈して固体をすべて溶解し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、当分野で周知の方法によって濃縮して濃縮された構造式(11a)の化合物を得る。
反応式IV(a)、工程Bにおいて、構造式(11a)の化合物を、標準的な条件下で適当な窒素保護基で保護して構造式(11b)の化合物を得る。例えば、氷酢酸中の化合物(11a)および4、4’−ジメトキシベンズハイドロールのスラリーに、濃硫酸を加える。添加したら、反応物が赤色、均質になり、約3〜4℃の吸熱が観察される。約15分後、構造式(11b)の生成物が結晶化し始め、約10℃未満の発熱が生じる。約1時間後、生成物を、濾過、水、次いでイソプロピルアルコールによる洗浄等の、標準的な方法により単離する化合物(11b)の生成物を乾燥し、減圧下で濃縮して濃縮された構造式(11b)の化合物を得る。
当業者が認識しうるように、次いで、例えば、塩化メチレン中のTMSI(ヨードトリメチルシラン)を用いて構造式(12a)の化合物を脱保護し、式Iの化合物[式中、R1はテトラゾールである]を得ることができる。あるいは、構造式(12a)の化合物を、当業者に周知の標準的な条件下でエステル化した後、脱保護して式Iの化合物[式中、R6はテトラゾールである]を得ることができる。
上記反応式IV(a)およびIV(b)は、R1またはR6がテトラゾールである式IおよびI(a)化合物の合成手順を説明し、ここで、化合物(10)の保護されたヒドロキシ酸を、化合物11(b)の保護されたアリールテトラゾールで処理し、求核芳香族置換反応で構造式12(a)の化合物を得る。説明するように、次いで、化合物12(a)を、すべて標準的な条件下で、エステル化および/または脱保護して式I(a)または式Iの化合物を得ることができる。反応式IV(c)は、これら手順の一般的な合成経路を説明する。
反応式IV(c)、工程Aにおいて、構造式12(a)の化合物を標準的な条件下でエステル化して構造式12(b)の化合物[ここでR6はテトラゾールである]を得る。例えば、DMF等の適当な溶媒に溶解した化合物12(a)を化合物式R5−LG(式中、LGはハライド等の適当な脱離基を示す)で示される化合物で処理する。例えばR5は、前記と同意義であり、LGはクロロまたはブロモ原子を示す。反応が完結するまで反応物を加熱する(例えばTLCおよびHPLCによって確認する)。例えば、窒素下で80℃に約1時間。次いで、反応物を室温に冷却し、当業者に周知の標準的な抽出法に付し、精製された化合物12(b)[式中、R6はテトラゾールである]を得る。
反応式IV(c)、工程BおよびCにおいて、構造式12(a)または12(b)の化合物を標準的な条件下で脱保護して式Iまたは式I(a)[式中、R1またはR6はテトラゾールである]で示される化合物を得る。例えば、化合物12(a)または12(b)の溶液に、アニソールおよびトリフルオロ酢酸(TFA)を加える。この溶液を反応が完結するまで攪拌する。例えば、室温で6時間攪拌する。生成物である化合物12(c)または12(d)は、標準的な処理によって離することができる。
工程(C)において、化合物12(c)および12(d)をさらに脱保護して式IまたはI(a)(式中R1またはR6はテトラゾールである)の最終生成物を得る。例えば、化合物12(c)または12(d)をCH2Cl2中、TMSIと混合し、反応物を反応が完結するまで攪拌する。最終の式IまたはI(a)の化合物[式中、R1またはR6はテトラゾールである]は標準的な処理条件によって単離することができる。
驚くべきことに、本発明の更なる態様として、出願人は、反応式sIV(a)IV(c)に記載した方法に対してさらに利点を示す、式Iまたは式I(a)[式中、R1またはR6はテトラゾールである]の合成のための別の求核芳香族置換法を発見した。
これらの更なる方法は、一般に、以下の反応式IV(d)において説明される。
反応式IV(d)、工程Aにおいて、化合物(10)を、構造式11(a)の非保護のアリールテトラゾールで処理して構造式12(c)の化合物を得る。例えば、THF等の適当な溶媒中のカリウムtert−ブトキシド等の適当な塩基の溶液に構造式(10)の化合物および構造式11(a)の非保護のアリールテトラゾールを加える。反応物は、反応が完結するまで加熱する。例えば、反応物を約65℃に約4時間加熱する。化合物12(c)は標準的な処理方法によって単離する。
反応式IV(d)、工程Bにおいて、化合物12(c)を脱保護して式Iの化合物[式中、R1はテトラゾールである]を得る。例えば、水中の85%KOH等の適当な塩基の溶液に、化合物12(c)を加え、反応が完結するまで混合物を約100℃に加熱する。混合物を冷却した後、適当な酸、例えばHCl、を加え、沈殿した式I[式中、R1はテトラゾールである]の酸塩を得る。式Iの酸塩(R1はテトラゾールである)は、標準的な再結晶法によって精製し、その塩または水和物等の溶媒和物として単離することができる。
反応式IV(d)、工程Cにおいて、標準的な条件下で、式Iを式R5−OHで示される化合物でエステル化する。例えば、式Iの水和物塩(上記工程B)、p−トルエンスルホン酸一水和物等の適当な酸、式R5−OHで示される化合物および水の混合物を、反応が完結するまで約140℃に加熱する。式I(a)[式中、R6はテトラゾールである]のエステル塩は、標準的な方法によって単離し、標準的な再結晶化法によって精製することができる。
反応式V、工程Aにおいて、構造式(3)の化合物を標準的な条件下、式Lg−Hal[式中、Lgは適当な脱離基であり、Halはクロロ、ブロモまたはヨード原子を示す]で示される化合物で処理して構造式(13)の化合物を得る。例えば、ジクロロメタン等の適当な有機溶媒に溶解し0℃に冷却したエチル−6−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニル)−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートの溶液を、過剰量のトリエチルアミン等の適当な有機塩基、次いで約1〜2当量の式Lg−Halで示される化合物で処理する。Lg−Halの例としては、m−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、p−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、p−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドなどが挙げられ、メタンスルホニルクロリドが好ましい化合物である。反応混合物を室温に加温し、約3〜20時間攪拌する。次いで、構造式(13)の化合物を標準的な手順を用いて単離する。例えば、反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して濃縮された化合物(13)を得る。所望ならばシリカゲルを用い、10−50%酢酸エチル/ヘキサン等の適当な溶離液を用いるカラムクロマトグラフィーを行って精製された化合物(13)を得ることができる。
反応式V、工程Bにおいて、化合物(13)を構造式(14)のアリールチオールで処理し、構造式(15)の化合物を得る。例えば、エチルメタンスルホニルオキシ−2−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートを約1−2.5当量の置換されたアリールチオール(式中、Uは水素、CN、(C1−C4)アルキル−CO2、R9、またはCO2R9を示し、他の置換基はすべて前記と同意義である)および約1−2.5当量の炭酸カリウムと混合し、アセトン等の適当な溶媒中で還流温度に約24〜48時間加熱する。反応混合物を室温に冷却した後、化合物(15)を抽出法等の標準的な手順を用いて単離する。例えば、反応混合物を水と酢酸エチル等の有機溶媒との間に分配し、水層を酢酸エチルで2〜4回抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、濃縮された化合物(15)を得る。次いで、化合物(15)を酢酸エチル/ヘキサン等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
反応式V、工程Cにおいて、標準的な条件下で、化合物(15)を並行して脱保護し、加水分解して式Iの化合物[式中、R1はテトラゾール以外であるが、そうでなければ前記と同意義である]を得る。例えば、6MHClに溶解した化合物(15)の溶液を還流温度に約20−50時間加熱する。次いで、反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮して式Iの化合物[式中、R1はテトラゾール以外であるが、そうでなければ前記と同意義である]を得る。次いで、式Iの化合物を、メタノール/水、次いでメタノールまたはエタノール中の2Nアンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製して、精製された化合物を得る。
反応式V、工程Dにおいて、式Iの化合物がR1でテトラゾールを含むことが望しい場合、化合物(15)[式中、Uはニトリルである]を標準的な条件下、式Alk3SnN3[式中、Alkはアルキル鎖である]で示される化合物で処理して、構造式(16)の化合物を得る。例えば、Uがニトリル基である場合、化合物(15)を約2〜5当量のアジドトリ−N−ブチル錫で、70〜100℃にて約72〜120時間窒素雰囲気下で処理して化合物(16)を得る。化合物(16)の精製は、シリカゲルおよび適当な溶離液を用いる標準的なフラッシュクロマトグラフィーによって行うことができる。
反応式V、工程Eにおいて、化合物(16)を、標準的な条件下、並行して脱保護し、加水分解して式Iの化合物[式中、R1はテトラゾールである]を得る。例えば、6MHClに溶解した化合物(16)の溶液を還流温度に約20−50時間加熱する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して式Iの化合物[式中、R1はテトラゾールである]を得る。次いで、式Iの化合物を、メタノール/水次いでメタノールまたはエタノール中の2Nアンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製し、式I[式中、R1はテトラゾールである]の精製された化合物を得る。
反応式V、工程Fにおいて、式Iの化合物を当分野で周知の標準的な条件下でエステル化して式Iの化合物を得る。例えば、式Iの化合物をエタノール等の適当な有機溶媒に溶解し、過剰量の適当な酸で処理する。適当な酸の例としては、気体の塩酸、水性の硫酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられ、気体の塩酸が好ましい。反応混合物を還流温度(78−85℃)に約15〜24時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の式Iの化合物を得る。次いで、この物質を、メタノール/水、次いでエタノール中の2Nアンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製して精製された式Iの化合物を得る。
本発明の式Iの化合物は、例えば、6−オキソ−2−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート中間体、または6−ヒドロキシ−2−tert−ブトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート中間体、または6−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート中間体から化学的に合成することができる。これらの中間体は、6−オキソ−2−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸から合成することができ、その合成は米国特許第4,902,695号、同第5,446,051号および同第5,356,902(その内容はすべて本明細書の一部を構成する)に記載されている。本発明の化合物の合成に有用な6−オキソ−2−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート中間体の合成経路は、以下の反応式VIに示される。6−ヒドロキシ−2−tert−ブトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート中間体の合成を製造例1(後述)に記載し、6−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートの合成は、例えば、反応式I(工程AおよびB)および米国特許第4,902,695号、同第5,446,051号および同第5,356,902号に記載されている。
以下の製造例および実施例は、本発明をさらに説明するものであり、上記に一般的に記載した式Iの化合物の典型的な合成を示す。試薬および出発物質は当業者であれば簡単に入手できる。これらの実施例は単なる例示であり、決して本発明の範囲を制限することを意図しない。本明細書中で使用する場合、以下の用語は記載の意味を有する。「i.v.」は静脈内を意味する。「p.o.」は経口を意味する。「i.p.」は腹膜内を意味する。「eq」または「equiv」は、当量を意味する。「g」はグラムを意味する。「mg」はミリグラムを意味する。「L」はリットルを意味する。「mL」はミリリットルを意味する。「μL」はマイクロリットルを意味する。「mol」はモル濃度を意味する。「mmol」はミリモル濃度を意味する。「psi」は1インチ平方あたりのポンドを意味する。「mmHg」は水銀柱ミリメートルを意味する。「min」は分を意味する。「h」または「hr」は、時間を意味する。「℃」は、摂氏度を意味する。「TLC」は薄層クロマトグラフィーを意味する。「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。「Rf」は保持係数(retention factor)を意味する。「Rt」は保持時間を意味する。「δ」はテトラメチルシランからの下部領域の1/100万分の1を意味する。「THF」はテトラヒドロフランを意味する。「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味する。「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味する。「aq」は水性を意味する。「EtOAc」は酢酸エチルを意味する。「iPrOAc」は酢酸イソプロピルを意味する。「MeOH」はメタノールを意味する。「MTBE」はtert−ブチルメチルエステル;「PPh3」はトリフェニルホスフィン;「DEAD」はアゾジカルボン酸ジエチルを意味する。「RT」は室温を意味する。「Ki」は酵素−アンタゴニスト複合体の解離定数を意味し、リガンド結合の指標として役立つ。「ID50」および「ID100」、それぞれ、生理的応答において50%および100%の減少を生じる投与治療薬剤の用量を意味する。
製造例1
エチル(3S,4aS,6R,8aR)6−ヒドロキシ−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート
A.エチル(3S,4aS,6R,8aR)−6−ヒドロキシ−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート
無水ブチルアルコール(90mL)中の(3S,4aS,8aR)6−オキソ−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(6.88g,21.14mmol)(一般的には、以下の製造例2、工程AおよびBおよび反応式III,工程A参照)および三塩化セリウム四水和物(7.9g,21.2mmol)の−78℃の溶液に、窒素下、ホウ水素化ナトリウム(1.24g,32.73mmol)を何回かに何回かに分けて加えた。得られた混合物を5時間かけて室温にゆっくりと加温した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸(50%(水中),25mL)を慎重に加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下で留去した。得られた物質に水および酢酸エチルを加えを加え、相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した(3回)。集めた有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70%酢酸エチル/ヘキサン)により、エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−ヒドロキシ−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート(2.4g,35%)および標題の化合物(4.15g,60%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+Na:350.2
エチル(3S,4aS,6R,8aR)6−ヒドロキシ−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート
無水ブチルアルコール(90mL)中の(3S,4aS,8aR)6−オキソ−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(6.88g,21.14mmol)(一般的には、以下の製造例2、工程AおよびBおよび反応式III,工程A参照)および三塩化セリウム四水和物(7.9g,21.2mmol)の−78℃の溶液に、窒素下、ホウ水素化ナトリウム(1.24g,32.73mmol)を何回かに何回かに分けて加えた。得られた混合物を5時間かけて室温にゆっくりと加温した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸(50%(水中),25mL)を慎重に加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下で留去した。得られた物質に水および酢酸エチルを加えを加え、相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した(3回)。集めた有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70%酢酸エチル/ヘキサン)により、エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−ヒドロキシ−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート(2.4g,35%)および標題の化合物(4.15g,60%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+Na:350.2
実施例1
(3S,4aS,6S,8aR)6−(3−カルボキシ−ナフタレン−2−イルオキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−(3−エトキシカルボニル−ナフタレン−2−イルオキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートの製造
テトラヒドロフラン(1.9mL)中の製造例1で得た物質の溶液(120mg、0.37mmol)、トリフェニルホスフィン(145mg、0.55mmol)、エチル3−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボキシレート(111mg、0.55mmol)をジエチルアゾジカルボキシレート(0.090mL、0.55mmol)で室温にて16時間処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50%ジエチルエーテル/ヘキサン)により103mgの標題の中間体を得た(55%)。
(3S,4aS,6S,8aR)6−(3−カルボキシ−ナフタレン−2−イルオキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
テトラヒドロフラン(1.9mL)中の製造例1で得た物質の溶液(120mg、0.37mmol)、トリフェニルホスフィン(145mg、0.55mmol)、エチル3−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボキシレート(111mg、0.55mmol)をジエチルアゾジカルボキシレート(0.090mL、0.55mmol)で室温にて16時間処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50%ジエチルエーテル/ヘキサン)により103mgの標題の中間体を得た(55%)。
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−(3−カルボキシ−ナフタレン−2−イルオキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
テトラヒドロフラン(0.5mL)塩酸(3N、1mL)中の工程Aで得た物質(103mg、0.20mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で10時間攪拌し、減圧下で濃縮して固体を得、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよび冷アセトンで磨砕して所望のアミノ酸(57mg、70%)を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M−HCl+1:370.2
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 8.35 (s, 1 H);7.83 (t, J =7.9 Hz, 2 H);7.48 (m, 3 H);4.63 (m, 1 H);4.10 (m, 1 H);3.40 (m, 1H);3.15 (m, 1 H);2.26-1.55 (m, 10H).
テトラヒドロフラン(0.5mL)塩酸(3N、1mL)中の工程Aで得た物質(103mg、0.20mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で10時間攪拌し、減圧下で濃縮して固体を得、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよび冷アセトンで磨砕して所望のアミノ酸(57mg、70%)を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M−HCl+1:370.2
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 8.35 (s, 1 H);7.83 (t, J =7.9 Hz, 2 H);7.48 (m, 3 H);4.63 (m, 1 H);4.10 (m, 1 H);3.40 (m, 1H);3.15 (m, 1 H);2.26-1.55 (m, 10H).
実施例2
(3S,4aS,6S,8aR)6−(4−カルボキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,88a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−(4−エトキシカルボニル−ビフェニル−3−イルオキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートの製造
実施例1、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(42mL)中の製造例1で得た物質(2.02g、8.3mmol)、トリフェニルホスフィン(3.15g、12.0mmol)、エチル3−ヒドロキシ−ビフェニル−4−カルボキシレート(2.63g、8.02mmol)の溶液を、室温で20時間、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.89mL、12.0mmol)で処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、30%ジエチルエーテル/ヘキサン)により2.76gの標題の中間体を得た(62%)。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+Na:574.2
(3S,4aS,6S,8aR)6−(4−カルボキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,88a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例1、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(42mL)中の製造例1で得た物質(2.02g、8.3mmol)、トリフェニルホスフィン(3.15g、12.0mmol)、エチル3−ヒドロキシ−ビフェニル−4−カルボキシレート(2.63g、8.02mmol)の溶液を、室温で20時間、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.89mL、12.0mmol)で処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、30%ジエチルエーテル/ヘキサン)により2.76gの標題の中間体を得た(62%)。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+Na:574.2
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−(4−カルボキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の製造
無水エタノール(2mL)中の工程Aで得た物質の溶液(400mg)に、水酸化リチウム(2.5N、2mL)を加えた。得られた混合物を室温で72時間攪拌した。エタノールを減圧下で留去し、混合物を酢酸エチルで抽出した(2回)水相を塩酸を加えて酸性にし(10%、pH=3−4)、酢酸エチルで抽出した(3回)。得られた有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50%酢酸エチル/ヘキサン/5%酢酸)の後、標題の化合物を得た(350mg、95%)。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+1:496.2
無水エタノール(2mL)中の工程Aで得た物質の溶液(400mg)に、水酸化リチウム(2.5N、2mL)を加えた。得られた混合物を室温で72時間攪拌した。エタノールを減圧下で留去し、混合物を酢酸エチルで抽出した(2回)水相を塩酸を加えて酸性にし(10%、pH=3−4)、酢酸エチルで抽出した(3回)。得られた有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50%酢酸エチル/ヘキサン/5%酢酸)の後、標題の化合物を得た(350mg、95%)。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+1:496.2
C.(3S,4aS,6S,8aR)6−(4−カルボキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸の製造
工程Bで得た物質(350mg、0.71mmol)を、室温で4時間、塩化水素で飽和させた酢酸エチル(7mL)で処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕した後、所望のアミノ酸(250mg、82%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:396.2
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.90 (d, J =8.1 Hz, 1 H);7.78 (m, 2 H);7.53-7.27 (m, 5 H);4.60 (m, 1 H);4.08 (dd, J =12.0, 3.3 Hz, 1 H);3.37 (m, 1 H);3.12 (dd, J =12.7, 4.3 Hz, 1 H);2.18-1.59 (m, 10H).
工程Bで得た物質(350mg、0.71mmol)を、室温で4時間、塩化水素で飽和させた酢酸エチル(7mL)で処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕した後、所望のアミノ酸(250mg、82%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:396.2
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.90 (d, J =8.1 Hz, 1 H);7.78 (m, 2 H);7.53-7.27 (m, 5 H);4.60 (m, 1 H);4.08 (dd, J =12.0, 3.3 Hz, 1 H);3.37 (m, 1 H);3.12 (dd, J =12.7, 4.3 Hz, 1 H);2.18-1.59 (m, 10H).
実施例3
エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−(4−エトキシカルボニル−ビフェニル−3−イルオキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート塩酸塩の製造
A.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−(4−エトキシカルボニル−ビフェニル−3−イルオキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート塩酸塩の製造
実施例2Cに記載の手順に従って、実施例2Aで得た物質(2.25g、4.08mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル(50mL)で処理して固体を得、これをヘキサンで洗浄し標題の化合物(1.9g、95%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:452.2
元素分析:C27H33NO5.1 HCl. 0.8 H2O: 計算値:C 64.55, H 7.14, N 2.79;実測値:C 64.64, H 7.34, N 3.00.
エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−(4−エトキシカルボニル−ビフェニル−3−イルオキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート塩酸塩の製造
実施例2Cに記載の手順に従って、実施例2Aで得た物質(2.25g、4.08mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル(50mL)で処理して固体を得、これをヘキサンで洗浄し標題の化合物(1.9g、95%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:452.2
元素分析:C27H33NO5.1 HCl. 0.8 H2O: 計算値:C 64.55, H 7.14, N 2.79;実測値:C 64.64, H 7.34, N 3.00.
実施例4
(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−カルボキシ−5−クロロ−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−(5−クロロ−2−エトキシカルボニル−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートの製造
実施例1、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(1.9mL)中の製造例1Aで得た物質(120mg、0.37mmol)、トリフェニルホスフィン(145mg、0.55mmol)、エチル4−クロロ−2−ヒドロキシ−安息香酸塩(80mg、0.40mmol)の溶液を、70℃にて24時間、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.090mL、0.55mmol)で処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40%ジエチルエーテル/ヘキサン)により132mgの標題の中間体を得た(71%)。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+1:510.3
(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−カルボキシ−5−クロロ−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例1、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(1.9mL)中の製造例1Aで得た物質(120mg、0.37mmol)、トリフェニルホスフィン(145mg、0.55mmol)、エチル4−クロロ−2−ヒドロキシ−安息香酸塩(80mg、0.40mmol)の溶液を、70℃にて24時間、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.090mL、0.55mmol)で処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40%ジエチルエーテル/ヘキサン)により132mgの標題の中間体を得た(71%)。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+1:510.3
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−カルボキシ−5−クロロ−2−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の製造
実施例2Bに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(1.2mL)および無水エタノール(0.5mL)中の工程Aで得た物質(132mg、0.26mmol)の溶液を、室温で24時間、水酸化リチウム(2.5N、1mL)の溶液で処理して、標題の化合物を得た(118mg、100%).
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+Na:476.2
実施例2Bに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(1.2mL)および無水エタノール(0.5mL)中の工程Aで得た物質(132mg、0.26mmol)の溶液を、室温で24時間、水酸化リチウム(2.5N、1mL)の溶液で処理して、標題の化合物を得た(118mg、100%).
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+Na:476.2
C.(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−カルボキシ−5−クロロ−2−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例2Cに記載の手順に従って、工程Bで得た物質(118mg、0.26mmol)を、塩化水素で飽和させた酢酸エチルで処理し(1mL)て所望のアミノ酸(98mg、97%)を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M−HCl+1:354.1
元素分析:C17H202NO5.1 HCl. 0.5 H2O: C 51.14, H 5.55, N 3.51;実測値:C 51.37, H 5.90, N 3.82.
実施例2Cに記載の手順に従って、工程Bで得た物質(118mg、0.26mmol)を、塩化水素で飽和させた酢酸エチルで処理し(1mL)て所望のアミノ酸(98mg、97%)を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M−HCl+1:354.1
元素分析:C17H202NO5.1 HCl. 0.5 H2O: C 51.14, H 5.55, N 3.51;実測値:C 51.37, H 5.90, N 3.82.
実施例5
エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−(5−クロロ−2−エトキシカルボニル−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート塩酸塩の製造
A.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−(5−クロロ−2−エトキシカルボニル−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート塩酸塩の製造
実施例2工程Cに記載の手順に従って、実施例4、工程Aで得た物質(1.25g、2.45mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル(20mL)で処理して標題の化合物(930mg、93%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:410.2
1NMR (CDCl3, 200.13 MHz): 9.85 (br s, 2 H);7.64 (d, J =8.2 Hz, 1 H);6.90 (m, 2 H);5.28 (br s, 1 H);4.24 (m, 5 H);3.91 (br s, 1H);3.42, 3.26 (2 br s, 2 H);2.65-1.78 (m, 10H);1.32-1.18 (m, 6 H).
エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−(5−クロロ−2−エトキシカルボニル−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート塩酸塩の製造
実施例2工程Cに記載の手順に従って、実施例4、工程Aで得た物質(1.25g、2.45mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル(20mL)で処理して標題の化合物(930mg、93%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:410.2
1NMR (CDCl3, 200.13 MHz): 9.85 (br s, 2 H);7.64 (d, J =8.2 Hz, 1 H);6.90 (m, 2 H);5.28 (br s, 1 H);4.24 (m, 5 H);3.91 (br s, 1H);3.42, 3.26 (2 br s, 2 H);2.65-1.78 (m, 10H);1.32-1.18 (m, 6 H).
実施例6
(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−カルボキシ−4,5−ジフルオロ−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−エトキシカルボニル−4,5−ジフルオロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートの製造
実施例1、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(1.6mL)中の製造例1Aで得た物質(100mg、0.31mmol)、トリフェニルホスフィン(121mg、0.46mmol)、エチル4、5−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−安息香酸塩(78mg、0.39mmol)の溶液を、室温で36時間、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.072mL、0.46mmol)で処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40%ジエチルエーテル/ヘキサン)により、115mgの標題の中間体を得た(73%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+Na:534.2
(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−カルボキシ−4,5−ジフルオロ−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例1、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(1.6mL)中の製造例1Aで得た物質(100mg、0.31mmol)、トリフェニルホスフィン(121mg、0.46mmol)、エチル4、5−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−安息香酸塩(78mg、0.39mmol)の溶液を、室温で36時間、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.072mL、0.46mmol)で処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40%ジエチルエーテル/ヘキサン)により、115mgの標題の中間体を得た(73%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+Na:534.2
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−カルボキシ−4,5−ジフルオロ−2−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の製造
実施例2Bに記載の手順に従って、無水エタノール(1mL)中の工程Aで得た物質(99mg、0.21mmol)の溶液を、室温にて48時間、水酸化リチウム(2.5N、1mL)で処理し、標題の化合物を得た(87mg、100%)。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+Na:478.2
実施例2Bに記載の手順に従って、無水エタノール(1mL)中の工程Aで得た物質(99mg、0.21mmol)の溶液を、室温にて48時間、水酸化リチウム(2.5N、1mL)で処理し、標題の化合物を得た(87mg、100%)。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+Na:478.2
C.(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−カルボキシ−4,5−ジフルオロ−2−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例2工程Cに記載の手順に従って、工程Bで得た物質(77mg、0.17mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル(2mL)で処理し、固体をジエチルエーテルおよびアセトン、を洗浄して、所望のアミノ酸(98mg、97%)。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M−HCl+1:356.1
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.70 (t, J =9.9 Hz, 1 H);7.21 (dd, J =6.6, 5.8 Hz, 1 H);4.44 (m, 1 H);4.07 (br d, J =14.4 Hz, 1 H);3.35 (m, 1 H);3.16 (dd, J =12.5, 3.7 Hz, 1 H);2.23-1.49 (m, 10H).
実施例2工程Cに記載の手順に従って、工程Bで得た物質(77mg、0.17mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル(2mL)で処理し、固体をジエチルエーテルおよびアセトン、を洗浄して、所望のアミノ酸(98mg、97%)。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M−HCl+1:356.1
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.70 (t, J =9.9 Hz, 1 H);7.21 (dd, J =6.6, 5.8 Hz, 1 H);4.44 (m, 1 H);4.07 (br d, J =14.4 Hz, 1 H);3.35 (m, 1 H);3.16 (dd, J =12.5, 3.7 Hz, 1 H);2.23-1.49 (m, 10H).
実施例7
(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−カルボキシ−4−クロロ−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−エトキシカルボニル−4−クロロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートの製造
実施例1、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(2mL)中の製造例1で得た物質(120mg、0.37mmol)、トリフェニルホスフィン(145mg、0.55mmol)、エチル2−ヒドロキシ−5−クロロ−安息香酸塩(73mg、0.366mmol)の溶液を、室温で18時間、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.090mL、0.55mmol)で処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジエチルエーテル−ヘキサン1:2)により、106mg(収率57%)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+1:511.1
(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−カルボキシ−4−クロロ−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例1、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(2mL)中の製造例1で得た物質(120mg、0.37mmol)、トリフェニルホスフィン(145mg、0.55mmol)、エチル2−ヒドロキシ−5−クロロ−安息香酸塩(73mg、0.366mmol)の溶液を、室温で18時間、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.090mL、0.55mmol)で処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジエチルエーテル−ヘキサン1:2)により、106mg(収率57%)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+1:511.1
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−カルボキシ−4−クロロ−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
テトラヒドロフラン(1mL)中の工程Aで得た物質(106mg、0.20mmol)の溶液を3NHCl(3mL)で処理し、80℃に一晩加熱した。粗製物をを減圧濃縮し、酢酸エチルで洗浄(2回)して25mg(収率31%)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M−HCl+1:354.1
元素分析:C17H21Cl2NO5: 計算値:%C, 52.32;%H, 5.42;%N, 3.59.実測値:%C, 52.39;%H, 5.61;%N, 3.60.
テトラヒドロフラン(1mL)中の工程Aで得た物質(106mg、0.20mmol)の溶液を3NHCl(3mL)で処理し、80℃に一晩加熱した。粗製物をを減圧濃縮し、酢酸エチルで洗浄(2回)して25mg(収率31%)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M−HCl+1:354.1
元素分析:C17H21Cl2NO5: 計算値:%C, 52.32;%H, 5.42;%N, 3.59.実測値:%C, 52.39;%H, 5.61;%N, 3.60.
実施例8
(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−カルボキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−エトキシカルボニル−4−ニトロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートの製造
実施例1Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(2mL)中の製造例1Aで得た物質(120mg、0.37mmol)、トリフェニルホスフィン(145mg、0.55mmol)、エチル2−ヒドロキシ−5−ニトロ−安息香酸塩(77mg、0.366mmol)の溶液を、室温で16時間、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.090mL、0.55mmol)で処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジエチルエーテル−ヘキサン1:2)により、120mg(収率63%)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+1:521.3
(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−カルボキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例1Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(2mL)中の製造例1Aで得た物質(120mg、0.37mmol)、トリフェニルホスフィン(145mg、0.55mmol)、エチル2−ヒドロキシ−5−ニトロ−安息香酸塩(77mg、0.366mmol)の溶液を、室温で16時間、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.090mL、0.55mmol)で処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジエチルエーテル−ヘキサン1:2)により、120mg(収率63%)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+1:521.3
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−カルボキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例7、工程Bに記載の手順に従って、工程Aで得た化合物(106mg、0.23mmol)から50mg(収率54%)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M−HCl+1:365.1
元素分析:C17H21ClN2O7: 計算値:%C, 50.94;%H, 5.28;%N, 6.99.実測値:%C, 50.88;%H, 5.35;%N, 6.80.
実施例7、工程Bに記載の手順に従って、工程Aで得た化合物(106mg、0.23mmol)から50mg(収率54%)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M−HCl+1:365.1
元素分析:C17H21ClN2O7: 計算値:%C, 50.94;%H, 5.28;%N, 6.99.実測値:%C, 50.88;%H, 5.35;%N, 6.80.
製造例2
(3S,4aS,6S,8aR)6−ヒドロキシ−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
A.エチル(3S,4aS,8aR)6−オキソ−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート.
塩化メチレン(100mL)中のエチル(3S,4aS,8aR)6−オキソ−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート(3.54g,12.5mmol)の溶液に、窒素下、ヨードトリメチルシラン(10.0g,50mmol)を室温で一度に加え、反応混合物を一晩攪拌し、エタノール(20−30mL)でクエンチした。溶液を減圧下で濃縮し、3時間減圧下で乾燥した。得られた固体を、塩化メチレン(100mL)に溶解し、トリエチルアミン(7mL,50mmol)を加えた。15分間攪拌した後、塩化メチレン(10mL)中のジ−tert−ブチル−ジ炭酸塩(2.73g,12.5mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、ろ過した。濾液を1N塩酸およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチル/ヘキサン)により、純粋な生成物を無色の油(3.69g,92%)として得た。
(3S,4aS,6S,8aR)6−ヒドロキシ−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
塩化メチレン(100mL)中のエチル(3S,4aS,8aR)6−オキソ−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート(3.54g,12.5mmol)の溶液に、窒素下、ヨードトリメチルシラン(10.0g,50mmol)を室温で一度に加え、反応混合物を一晩攪拌し、エタノール(20−30mL)でクエンチした。溶液を減圧下で濃縮し、3時間減圧下で乾燥した。得られた固体を、塩化メチレン(100mL)に溶解し、トリエチルアミン(7mL,50mmol)を加えた。15分間攪拌した後、塩化メチレン(10mL)中のジ−tert−ブチル−ジ炭酸塩(2.73g,12.5mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、ろ過した。濾液を1N塩酸およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチル/ヘキサン)により、純粋な生成物を無色の油(3.69g,92%)として得た。
B.(3S,4aS,8aR)6−オキソ−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
無水エタノール(130mL)中の製造例2Aで得たエステル(9.7g、29.81mmol)の溶液に、水酸化リチウム(2.5N、132mL)の溶液を加えた。得られた混合物を室温で22時間攪拌した。エタノールを減圧下で留去し、得られた混合物を酢酸エチルで洗浄した(2回)。水相を10%塩酸を加えて酸性にし(pH=3−4)、酢酸エチルで抽出した(3回)。得られた有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た(8.85g、100%)。
無水エタノール(130mL)中の製造例2Aで得たエステル(9.7g、29.81mmol)の溶液に、水酸化リチウム(2.5N、132mL)の溶液を加えた。得られた混合物を室温で22時間攪拌した。エタノールを減圧下で留去し、得られた混合物を酢酸エチルで洗浄した(2回)。水相を10%塩酸を加えて酸性にし(pH=3−4)、酢酸エチルで抽出した(3回)。得られた有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た(8.85g、100%)。
C.(3S,4aS,6S,8aR)6−ヒドロキシ−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の、製造例2Bで得たケトン(11.34g、38.14mmol)の氷冷した溶液に、窒素下、L−セレクトライド(テトラヒドロフラン中1M、76mL)の溶液を滴加した。得られた混合物を2時間かけて室温にし、1N塩酸(78mL)でクエンチした。得られた混合物に、塩化ナトリウムを加えて水相を飽和した。ろ過した後、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン4:3)により所望のアルコール(8.5g、74%)を得た。
乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の、製造例2Bで得たケトン(11.34g、38.14mmol)の氷冷した溶液に、窒素下、L−セレクトライド(テトラヒドロフラン中1M、76mL)の溶液を滴加した。得られた混合物を2時間かけて室温にし、1N塩酸(78mL)でクエンチした。得られた混合物に、塩化ナトリウムを加えて水相を飽和した。ろ過した後、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン4:3)により所望のアルコール(8.5g、74%)を得た。
実施例9
(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.(3S,4aS,6S,8aR)6−(3−クロロ−2−シアノ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の製造
乾燥テトラヒドロフラン(5.6mL)中の製造例2で得た物質(400mg、1.34mmol)の氷冷した溶液に、窒素下、カリウムtert−ブトキシド(1Minテトラヒドロフラン、3.0mL)の溶液をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を室温で25分間攪拌し、再び0−5℃に冷却した後、2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(249mg、1.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した(2回)。水相を10%塩酸で酸性(pH=3−4)にし、酢酸エチルで抽出した(2回)。得られた有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、75%酢酸エチル/ヘキサン/2.5%酢酸)により所望の化合物を白色の固体として(460mg、79%)得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1−t−ブチルOCO:335.2
(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
乾燥テトラヒドロフラン(5.6mL)中の製造例2で得た物質(400mg、1.34mmol)の氷冷した溶液に、窒素下、カリウムtert−ブトキシド(1Minテトラヒドロフラン、3.0mL)の溶液をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を室温で25分間攪拌し、再び0−5℃に冷却した後、2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(249mg、1.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した(2回)。水相を10%塩酸で酸性(pH=3−4)にし、酢酸エチルで抽出した(2回)。得られた有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、75%酢酸エチル/ヘキサン/2.5%酢酸)により所望の化合物を白色の固体として(460mg、79%)得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1−t−ブチルOCO:335.2
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の製造
実施例9、工程Aで得たニトリル(3.03g、6.9mmol)およびアジドトリ−N−ブチル錫(7.6mL、28mmol)の混合物を窒素下、85℃で60時間攪拌し、混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水酸化ナトリウム(2.5N、25mL)を加えた。得られた混合物を1時間攪拌した。水層を酢酸エチルで洗浄し(2回)および減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、55%酢酸エチル/ヘキサン/1%酢酸)により所望のテトラゾールを油状物として得た(1.18g、35%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:478.1
実施例9、工程Aで得たニトリル(3.03g、6.9mmol)およびアジドトリ−N−ブチル錫(7.6mL、28mmol)の混合物を窒素下、85℃で60時間攪拌し、混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水酸化ナトリウム(2.5N、25mL)を加えた。得られた混合物を1時間攪拌した。水層を酢酸エチルで洗浄し(2回)および減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、55%酢酸エチル/ヘキサン/1%酢酸)により所望のテトラゾールを油状物として得た(1.18g、35%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:478.1
C.(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
塩化水素で飽和させた酢酸エチル(5mL)中の工程Bで得た保護したデカヒドロイソキノリン(400mg、0.84mmol)の懸濁液を室温で4時間攪拌した。この混合物を水(1回)で洗浄した。水層を酢酸エチルで洗浄し(2回)、減圧下で濃縮して白色の固体(320mg、92%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:378.1
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.54 (t, J =8.3 Hz, 1 H);7.22 (t, J =8.1 Hz, 2H);4.47 (m, 1 H);4.00 (dd, J =12.6, 3.5 Hz, 1 H);3.21 (t, J =12.6 Hz, 1 H);3.06 (dd, J =12.7, 4.7 Hz, 1 H);2.21-1.59 (m, 10H).
塩化水素で飽和させた酢酸エチル(5mL)中の工程Bで得た保護したデカヒドロイソキノリン(400mg、0.84mmol)の懸濁液を室温で4時間攪拌した。この混合物を水(1回)で洗浄した。水層を酢酸エチルで洗浄し(2回)、減圧下で濃縮して白色の固体(320mg、92%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:378.1
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.54 (t, J =8.3 Hz, 1 H);7.22 (t, J =8.1 Hz, 2H);4.47 (m, 1 H);4.00 (dd, J =12.6, 3.5 Hz, 1 H);3.21 (t, J =12.6 Hz, 1 H);3.06 (dd, J =12.7, 4.7 Hz, 1 H);2.21-1.59 (m, 10H).
実施例10
2−エチル−ブチル(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート塩酸塩の製造
2−エチルブタノール(50mL)中の実施例9、工程Cで得た化合物(800mg、2.18mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(1.75mL、24mmol)と滴加した。得られた溶液を120℃にて2時間攪拌し、溶媒を減圧下で留去し、ジエチルエーテルを加えた。得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して所望の物質を得た(711mg、70%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:462.3
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.53 (t, J =8.0 Hz, 1 H);7.24 (d, J =8.2 Hz, 1 H);7.19 (d, J =8.0 Hz, 1 H);4.45 (br s, 1 H);4.22 (dd, J =10.8, 5.7 Hz, 1 H);4.14 (m, 2 H);3.23 (t, J =12.6 Hz, 1 H);3.11 (d, J =9.6 Hz, 1 H);2.19-1.36 (m, 15 H);0.91 (t, J =7.5 Hz, 6 H)
2−エチル−ブチル(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート塩酸塩の製造
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:462.3
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.53 (t, J =8.0 Hz, 1 H);7.24 (d, J =8.2 Hz, 1 H);7.19 (d, J =8.0 Hz, 1 H);4.45 (br s, 1 H);4.22 (dd, J =10.8, 5.7 Hz, 1 H);4.14 (m, 2 H);3.23 (t, J =12.6 Hz, 1 H);3.11 (d, J =9.6 Hz, 1 H);2.19-1.36 (m, 15 H);0.91 (t, J =7.5 Hz, 6 H)
実施例11
(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−メトキシ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.(3S,4aS,6S,8aR)6−(3−メトキシ−2−シアノ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の製造
テトラヒドロフラン(5.6mL)中の実施例9、工程Aに記載の手順に従って、製造例2で得た物質(400mg、1.34mmol)を、カリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中、1M、3.0mL)および6−メトキシ−2−フルオロベンゾニトリル(242mg、1.60mmol)で処理して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、75%酢酸エチル/ヘキサン/2.5%酢酸)の後、429mgの標題の化合物(74%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1−t−ブチルOCO:331.3
(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−メトキシ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
テトラヒドロフラン(5.6mL)中の実施例9、工程Aに記載の手順に従って、製造例2で得た物質(400mg、1.34mmol)を、カリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中、1M、3.0mL)および6−メトキシ−2−フルオロベンゾニトリル(242mg、1.60mmol)で処理して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、75%酢酸エチル/ヘキサン/2.5%酢酸)の後、429mgの標題の化合物(74%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1−t−ブチルOCO:331.3
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−メトキシ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸の製造
実施例9、工程Bに記載の手順に従って、工程Aで得た化合物(429mg、0.92mmol)をアジドトリ−N−ブチル錫(0.8mL、3.6mmol)で、85℃にて62時間処理して50mgの油状物を得、これを直接次の反応に用いた。実施例2、工程Cと同様に、上記の物質を塩化水素で飽和させた酢酸エチル(2.5mL)で処理して所望のアミノ酸(17mg、5%、2工程)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:374.2
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.50 (t, J =8.5 Hz, 1 H);6.82 (dd, J =12.0, 8.5 Hz, 2 H);4.43 (m, 1 H);4.02 (dd, J =12.3, 3.6 Hz, 1 H);3.81 (s, 3 H);3.22 (d, J =12.8 Hz, 1 H);3.07 (dd, J =12.8, 4.3 Hz, 1 H);2.14-1.29 (m, 10H).
実施例9、工程Bに記載の手順に従って、工程Aで得た化合物(429mg、0.92mmol)をアジドトリ−N−ブチル錫(0.8mL、3.6mmol)で、85℃にて62時間処理して50mgの油状物を得、これを直接次の反応に用いた。実施例2、工程Cと同様に、上記の物質を塩化水素で飽和させた酢酸エチル(2.5mL)で処理して所望のアミノ酸(17mg、5%、2工程)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:374.2
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.50 (t, J =8.5 Hz, 1 H);6.82 (dd, J =12.0, 8.5 Hz, 2 H);4.43 (m, 1 H);4.02 (dd, J =12.3, 3.6 Hz, 1 H);3.81 (s, 3 H);3.22 (d, J =12.8 Hz, 1 H);3.07 (dd, J =12.8, 4.3 Hz, 1 H);2.14-1.29 (m, 10H).
実施例12
(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−フルオロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.(3S,4aS,6S,8aR)6−(3−フルオロ−2−シアノ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の製造
実施例9、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(4.2mL)中の製造例2で得た物質(300mg、1mmol)をカリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M、2.2mL)および2、6−ジフルオロベンゾニトリル(209mg、1.5mmol)の溶液で処理し、377mgの標題の化合物(90%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+Na:441.2
(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−フルオロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例9、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(4.2mL)中の製造例2で得た物質(300mg、1mmol)をカリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M、2.2mL)および2、6−ジフルオロベンゾニトリル(209mg、1.5mmol)の溶液で処理し、377mgの標題の化合物(90%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+Na:441.2
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−フルオロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の製造
実施例9、工程Bに記載の手順に従って、工程Aで得た化合物(370mg、0.88mmol)をアジドトリ−N−ブチル錫(1.0mL、3.6mmol)で、90℃にて31時間処理して所望の化合物を得た(120mg、29%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:462.3
実施例9、工程Bに記載の手順に従って、工程Aで得た化合物(370mg、0.88mmol)をアジドトリ−N−ブチル錫(1.0mL、3.6mmol)で、90℃にて31時間処理して所望の化合物を得た(120mg、29%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:462.3
C.(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−フルオロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例9、工程Cに記載の手順に従って、工程Bで得た物質(120mg、0.26mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル(3mL)で処理して所望のアミノ酸(60mg、64%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:362.2
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.57 (dt, J =8.3, 6.7 Hz, 1 H);7.13 (d, J =8.9 Hz, 1 H);6.97-6.88 (m, 1 H);4.59-4.49 (m, 1 H);4.05 (dd, J =12.1, 4.3 Hz, 1 H);3.38-3.25 (m, 1 H);3.11 (dd, J =12.9, 4.6 Hz, 1 H);2.27-1.39 (m, 10H)
実施例9、工程Cに記載の手順に従って、工程Bで得た物質(120mg、0.26mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル(3mL)で処理して所望のアミノ酸(60mg、64%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:362.2
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.57 (dt, J =8.3, 6.7 Hz, 1 H);7.13 (d, J =8.9 Hz, 1 H);6.97-6.88 (m, 1 H);4.59-4.49 (m, 1 H);4.05 (dd, J =12.1, 4.3 Hz, 1 H);3.38-3.25 (m, 1 H);3.11 (dd, J =12.9, 4.6 Hz, 1 H);2.27-1.39 (m, 10H)
実施例13
(3S,4aS,6S,8aR)6−[4−フルオロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.(3S,4aS,6S,8aR)6−(4−フルオロ−2−シアノ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の製造
実施例9、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(4.2mL)中の製造例2で得た物質(300mg、1mmol)をカリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M、2.2mL)および2、5−ジフルオロベンゾニトリル(209mg、1.5mmol)の溶液で処理し、344mgの標題の化合物を得た(82%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+Na:441.2
(3S,4aS,6S,8aR)6−[4−フルオロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例9、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(4.2mL)中の製造例2で得た物質(300mg、1mmol)をカリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M、2.2mL)および2、5−ジフルオロベンゾニトリル(209mg、1.5mmol)の溶液で処理し、344mgの標題の化合物を得た(82%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+Na:441.2
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−[4−フルオロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の製造
実施例9、工程Bに記載の手順に従って、工程Aで得た化合物(344mg、0.82mmol)をアジドトリ−N−ブチル錫(0.9mL、3.3mmol)で、90℃にて24時間処理して所望の化合物(249mg、66%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:462.3
実施例9、工程Bに記載の手順に従って、工程Aで得た化合物(344mg、0.82mmol)をアジドトリ−N−ブチル錫(0.9mL、3.3mmol)で、90℃にて24時間処理して所望の化合物(249mg、66%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:462.3
C.(3S,4aS,6S,8aR)6−[4−フルオロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例9、工程Cに記載の手順に従って、工程Bで得た物質(249mg、0.54mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル(2.5mL)で処理して所望の化合物(70mg、36%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:362.2
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.70 (dt, J =8.4, 1.9 Hz, 1 H);7.33 (dd, J =5.9, 1.5 Hz, 2 H);4.54 (m, 1 H);4.02 (dd, J =12.2, 4.2 Hz, 1 H);3.42-3.30 (m, 1 H);3.14 (dd, J =12.8, 4.4 Hz, 1 H);2.17-1.52 (m, 10H).
実施例9、工程Cに記載の手順に従って、工程Bで得た物質(249mg、0.54mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル(2.5mL)で処理して所望の化合物(70mg、36%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:362.2
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.70 (dt, J =8.4, 1.9 Hz, 1 H);7.33 (dd, J =5.9, 1.5 Hz, 2 H);4.54 (m, 1 H);4.02 (dd, J =12.2, 4.2 Hz, 1 H);3.42-3.30 (m, 1 H);3.14 (dd, J =12.8, 4.4 Hz, 1 H);2.17-1.52 (m, 10H).
実施例14
(3S,4aS,6S,8aR)6−[4−メチル−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.(3S,4aS,6S,8aR)6−(4−メチル−2−シアノ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の製造
実施例9、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(2.4mL)中の製造例2で得た物質(170mg、0.57mmol)をカリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M、1.2mL)および5−メチル−2−フルオロベンゾニトリル(85mg、0.62mmol)の溶液で処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、60%酢酸エチル/ヘキサン/2.5%酢酸)の後、187mgの標題の化合物を得た(79%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:415.2
(3S,4aS,6S,8aR)6−[4−メチル−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例9、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(2.4mL)中の製造例2で得た物質(170mg、0.57mmol)をカリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M、1.2mL)および5−メチル−2−フルオロベンゾニトリル(85mg、0.62mmol)の溶液で処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、60%酢酸エチル/ヘキサン/2.5%酢酸)の後、187mgの標題の化合物を得た(79%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:415.2
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−[4−メチル−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例9、工程Bに記載の手順に従って、工程Aで得た化合物(147mg、0.36mmol)をアジドトリ−N−ブチル錫(0.44mL、1.5mmol)で、90℃にて64時間処理し、固体(80mg、49%)を得、これを次の反応に直接用いた。この固体を塩化水素で飽和させた酢酸エチル(1mL)および塩酸(1mL)で処理して所望のアミノ酸を得た(37mg、29%、2工程)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:358.3
1NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.79 (s, 1 H);7.35 (d, J =7.1 Hz, 1 H);7.18 (d, J =8.6 Hz, 1 H);4.54 (m, 1 H);4.07 (d, J =11.1 Hz, 1 H);3.40 (t. J =12.9 Hz, 1 H);3.14 (d, J =9.5 Hz, 1 H);2.34 (s, 3 H);2.32-1.57 (m, 10H).
実施例9、工程Bに記載の手順に従って、工程Aで得た化合物(147mg、0.36mmol)をアジドトリ−N−ブチル錫(0.44mL、1.5mmol)で、90℃にて64時間処理し、固体(80mg、49%)を得、これを次の反応に直接用いた。この固体を塩化水素で飽和させた酢酸エチル(1mL)および塩酸(1mL)で処理して所望のアミノ酸を得た(37mg、29%、2工程)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:358.3
1NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.79 (s, 1 H);7.35 (d, J =7.1 Hz, 1 H);7.18 (d, J =8.6 Hz, 1 H);4.54 (m, 1 H);4.07 (d, J =11.1 Hz, 1 H);3.40 (t. J =12.9 Hz, 1 H);3.14 (d, J =9.5 Hz, 1 H);2.34 (s, 3 H);2.32-1.57 (m, 10H).
実施例15
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ブロモ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.(3S,4aS,6S,8aR)6−(5−ブロモ−2−シアノ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の製造
実施例9、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(4.9mL)中の製造例2で得た物質(350mg、1.17mmol)をカリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M、2.6mL)および5−メチル−2−フルオロベンゾニトリル(281mg、2.34mmol)の溶液で処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70%酢酸エチル/ヘキサン/2.5%酢酸)の後、470mgの標題の化合物を得た(72%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+Na:501.0
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ブロモ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例9、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(4.9mL)中の製造例2で得た物質(350mg、1.17mmol)をカリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M、2.6mL)および5−メチル−2−フルオロベンゾニトリル(281mg、2.34mmol)の溶液で処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70%酢酸エチル/ヘキサン/2.5%酢酸)の後、470mgの標題の化合物を得た(72%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+Na:501.0
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ブロモ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の製造
実施例9、工程Bに記載の手順に従って、工程Aで得た化合物(468mg、0.98mmol)をアジドトリ−N−ブチル錫(1.1mL、3.92mmol)で85℃にて30時間処理し、所望の化合物を得た(380mg、74%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:522.1
実施例9、工程Bに記載の手順に従って、工程Aで得た化合物(468mg、0.98mmol)をアジドトリ−N−ブチル錫(1.1mL、3.92mmol)で85℃にて30時間処理し、所望の化合物を得た(380mg、74%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:522.1
C.(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ブロモ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例9、工程Cに記載の手順に従って、工程Bで得た物質(378mg、0.72mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル(6mL)で処理して所望のアミノ酸(290mg、95%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:422.0
元素分析:C17H20BrN5O3.1 HCl. 1.5 H2O:計算値:C 42.03, H 4.98, N 14.42;実測値:C 41.75, H 4.59, N 14.02.
実施例9、工程Cに記載の手順に従って、工程Bで得た物質(378mg、0.72mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル(6mL)で処理して所望のアミノ酸(290mg、95%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:422.0
元素分析:C17H20BrN5O3.1 HCl. 1.5 H2O:計算値:C 42.03, H 4.98, N 14.42;実測値:C 41.75, H 4.59, N 14.02.
実施例16
(3S,4aS,6S,8aR)6−[3,5−ジフルオロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.(3S,4aS,6S,8aR)6−(3,5−ジフルオロ−2−シアノ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の製造
実施例9、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(2.0mL)中の製造例2で得た物質(150mg、0.50mmol)をカリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M、1.1mL)および2、4、6−トリフルオロベンゾニトリル(102mg、0.65mmol)の溶液で処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50%酢酸エチル/ヘキサン/0.5%酢酸)の後、75mgの標題の化合物を得た(35%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+Na:459.2
(3S,4aS,6S,8aR)6−[3,5−ジフルオロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例9、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(2.0mL)中の製造例2で得た物質(150mg、0.50mmol)をカリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M、1.1mL)および2、4、6−トリフルオロベンゾニトリル(102mg、0.65mmol)の溶液で処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50%酢酸エチル/ヘキサン/0.5%酢酸)の後、75mgの標題の化合物を得た(35%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+Na:459.2
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−[3,5−ジフルオロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
工程Aで得た化合物(75μL、0.17mmol)に、トルエン(0.2mL)およびアジドトリ−N−ブチル錫(140mg、0.51mmol)を室温で加えた。反応混合物を100℃で4日間攪拌した。次いで、これを室温に冷却し、酢酸エチル(5mL)中の塩化水素の1N溶液で処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。得られた白色の固体を酢酸エチルおよびエチルエーテルで洗浄してHPLC[YMCC18、2×5cm、(A)水/0.05%トリフルオロ酢酸、(B)アセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸;10mL/分、5−40%B(15分)]による精製の後、所望のアミノ酸(6mg、9%、2工程)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:380.2
1H-NMR (MeOH-d4, 200.15 MHz): 7.02 (dd, J =11.0, 1.6 Hz, 1 H);6.87-6.76 (m, 1 H);4.59-4.39 (m, 1 H);4.02 (dd, J =12.6, 3.8 Hz, 1 H);3.21-3.05 (m, 2 H);2.20-1.78 (m, 8 H);1.49-1.29 (m, 2 H).
工程Aで得た化合物(75μL、0.17mmol)に、トルエン(0.2mL)およびアジドトリ−N−ブチル錫(140mg、0.51mmol)を室温で加えた。反応混合物を100℃で4日間攪拌した。次いで、これを室温に冷却し、酢酸エチル(5mL)中の塩化水素の1N溶液で処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。得られた白色の固体を酢酸エチルおよびエチルエーテルで洗浄してHPLC[YMCC18、2×5cm、(A)水/0.05%トリフルオロ酢酸、(B)アセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸;10mL/分、5−40%B(15分)]による精製の後、所望のアミノ酸(6mg、9%、2工程)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:380.2
1H-NMR (MeOH-d4, 200.15 MHz): 7.02 (dd, J =11.0, 1.6 Hz, 1 H);6.87-6.76 (m, 1 H);4.59-4.39 (m, 1 H);4.02 (dd, J =12.6, 3.8 Hz, 1 H);3.21-3.05 (m, 2 H);2.20-1.78 (m, 8 H);1.49-1.29 (m, 2 H).
実施例17
(3S,4aS,6S,8aR)6−[4−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−(4−クロロ−2−シアノ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートの製造
乾燥テトラヒドロフラン(1.9mL)中の、製造例1で得た物質(120mg、0.37mmol)、トリフェニルホスフィン(145mg、0.55mmol)および5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(136mg、0.89mmol)の溶液に、窒素下、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.090mL、0.55mmol)をそのまま室温で滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチル/ヘキサン)により61mgのの所望の化合物を得た(36%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:463.2
(3S,4aS,6S,8aR)6−[4−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
乾燥テトラヒドロフラン(1.9mL)中の、製造例1で得た物質(120mg、0.37mmol)、トリフェニルホスフィン(145mg、0.55mmol)および5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(136mg、0.89mmol)の溶液に、窒素下、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.090mL、0.55mmol)をそのまま室温で滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチル/ヘキサン)により61mgのの所望の化合物を得た(36%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:463.2
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−(4−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の製造
工程Aで得た物質(120mg、0.26mmol)およびアジドトリ−N−ブチル錫(0.21mL、0.78mmol)の混合物を、窒素下、50℃にて76時間、70℃で一晩攪拌した。反応混合物をエタノール(2mL)および水酸化リチウム水溶液(40%、2.5mL)で直接処理し、室温にて24時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した(2回)。水層を塩酸を加えて酸性にし(10%、pH=5−6になるまで)、酢酸エチルで抽出した(3回)。集めた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を泡状物として得た(98mg、79%、2工程)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:478.2
工程Aで得た物質(120mg、0.26mmol)およびアジドトリ−N−ブチル錫(0.21mL、0.78mmol)の混合物を、窒素下、50℃にて76時間、70℃で一晩攪拌した。反応混合物をエタノール(2mL)および水酸化リチウム水溶液(40%、2.5mL)で直接処理し、室温にて24時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した(2回)。水層を塩酸を加えて酸性にし(10%、pH=5−6になるまで)、酢酸エチルで抽出した(3回)。集めた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を泡状物として得た(98mg、79%、2工程)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:478.2
C.(3S,4aS,6S,8aR)6−[4−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
工程Bで得た物質(95mg、0.2mmol)を、室温にて5時間、塩酸(5N、1.5mL)で処理し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕した後、所望のアミノ酸(37mg、49%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:378.1
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.95 (d, J =2.6 Hz, 1 H);7.54 (dd, J =9.0, 2.6 Hz, 1 H);7.32 (d, J =9.0 Hz, 1 H);4.59 (m, 1 H);4.14 (dd, J =13.4, 2.7 Hz, 1 H);3.22 (dd, J =13.0, 4.4 Hz, 1 H);2.21-1.65 (m, 10H).
工程Bで得た物質(95mg、0.2mmol)を、室温にて5時間、塩酸(5N、1.5mL)で処理し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕した後、所望のアミノ酸(37mg、49%)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:378.1
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.95 (d, J =2.6 Hz, 1 H);7.54 (dd, J =9.0, 2.6 Hz, 1 H);7.32 (d, J =9.0 Hz, 1 H);4.59 (m, 1 H);4.14 (dd, J =13.4, 2.7 Hz, 1 H);3.22 (dd, J =13.0, 4.4 Hz, 1 H);2.21-1.65 (m, 10H).
実施例18
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−メチル−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−(5−メチル−2−シアノ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートの製造
乾燥テトラヒドロフラン(3.1mL)中の、製造例1で得た物質(200mg、0.61mmol)、トリフェニルホスフィン(192mg、0.73mmol)、4−メチル−2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(89mg、0.67mmol)および乾燥ピリジン(0.055mL、0.67mmol)の溶液に、窒素下、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.115mL、0.73mmol)を、0℃で直接滴加した。反応混合物を室温で48時間攪拌し、減圧下で濃縮した。塩化メチレン中のこの物質の溶液を水酸化ナトリウム水溶液(0.5M、×2)で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチル/ヘキサン)により、86mgの所望の化合物を得た(32%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1−t−ブチルOCO:343.3
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−メチル−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
乾燥テトラヒドロフラン(3.1mL)中の、製造例1で得た物質(200mg、0.61mmol)、トリフェニルホスフィン(192mg、0.73mmol)、4−メチル−2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(89mg、0.67mmol)および乾燥ピリジン(0.055mL、0.67mmol)の溶液に、窒素下、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.115mL、0.73mmol)を、0℃で直接滴加した。反応混合物を室温で48時間攪拌し、減圧下で濃縮した。塩化メチレン中のこの物質の溶液を水酸化ナトリウム水溶液(0.5M、×2)で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチル/ヘキサン)により、86mgの所望の化合物を得た(32%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1−t−ブチルOCO:343.3
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−メチル−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例17、工程Bに記載の手順に従って、工程Aで得た物質(70mg、0.15mmol)をアジドトリ−N−ブチル錫(0.125mL、0.45mmol)で、85℃にて76時間処理した後、エタノール(1.5mL)および水酸化リチウム水溶液(40%、2mL)で48時間処理して物質(33mg)を得、これを次の反応に直接用いた。上記物質を、塩化水素で飽和させた酢酸エチル(2mL)で、室温にて4時間処理して、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕した後、標題の化合物(17mg、65%、(3工程))を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:358.3
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.86 (d, J =7.9 Hz, 1 H);7.14 (s, 1 H);6.96 (d, J =7.9 Hz, 1 H);4.89 (m, 1 H);4.09 (dd, J =12.3, 3.7 Hz, 1 H);3.42 (t, J =13.0 Hz, 1H);3.15 (dd, J =12.9, 4.1 Hz, 1 H);2.43 (s, 3H);2.21-1.51 (m, 10H).
実施例17、工程Bに記載の手順に従って、工程Aで得た物質(70mg、0.15mmol)をアジドトリ−N−ブチル錫(0.125mL、0.45mmol)で、85℃にて76時間処理した後、エタノール(1.5mL)および水酸化リチウム水溶液(40%、2mL)で48時間処理して物質(33mg)を得、これを次の反応に直接用いた。上記物質を、塩化水素で飽和させた酢酸エチル(2mL)で、室温にて4時間処理して、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕した後、標題の化合物(17mg、65%、(3工程))を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:358.3
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.86 (d, J =7.9 Hz, 1 H);7.14 (s, 1 H);6.96 (d, J =7.9 Hz, 1 H);4.89 (m, 1 H);4.09 (dd, J =12.3, 3.7 Hz, 1 H);3.42 (t, J =13.0 Hz, 1H);3.15 (dd, J =12.9, 4.1 Hz, 1 H);2.43 (s, 3H);2.21-1.51 (m, 10H).
実施例19
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−メトキシ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−(5−メトキシ−2−シアノ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートの製造
実施例18、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン中の、製造例1で得た物質、トリフェニルホスフィン、4−メトキシ−2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(100mg、0.67mmol)およびピリジンの溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレートで、室温にて24時間処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、35%酢酸エチル/ヘキサン)により、150mgの所望の化合物を得た(54%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+Na:481.1
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−メトキシ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例18、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン中の、製造例1で得た物質、トリフェニルホスフィン、4−メトキシ−2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(100mg、0.67mmol)およびピリジンの溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレートで、室温にて24時間処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、35%酢酸エチル/ヘキサン)により、150mgの所望の化合物を得た(54%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+Na:481.1
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−メトキシ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例17、工程Bに記載の手順に従って、工程Aで得た物質(125mg、0.27mmol)をアジドトリ−N−ブチル錫(0.225mL、0.82mmol)で、85℃にて45時間処理した後、エタノール(2mL)および水酸化リチウム水溶液(40%、2.5mL)で48時間処理して油状物(79mg)を得、これを塩化水素で飽和させた酢酸エチル(2mL)で直接処理して標題の化合物を得た(45mg、41%、(3工程))。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:374.2
元素分析:C18H23N5O4.1.7 HCl.0.2 CH3CH2OH: C 49.71, H 5.87, N 15.75;実測値:C 50.05, H 5.52, N 15.51.
実施例17、工程Bに記載の手順に従って、工程Aで得た物質(125mg、0.27mmol)をアジドトリ−N−ブチル錫(0.225mL、0.82mmol)で、85℃にて45時間処理した後、エタノール(2mL)および水酸化リチウム水溶液(40%、2.5mL)で48時間処理して油状物(79mg)を得、これを塩化水素で飽和させた酢酸エチル(2mL)で直接処理して標題の化合物を得た(45mg、41%、(3工程))。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:374.2
元素分析:C18H23N5O4.1.7 HCl.0.2 CH3CH2OH: C 49.71, H 5.87, N 15.75;実測値:C 50.05, H 5.52, N 15.51.
実施例20
(3S,4aS,6S,8aR)6−[2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の製造
A.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−シアノ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートの製造
実施例18、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(6.1mL)中の、製造例1で得た物質(400mg、1.22mmol)、トリフェニルホスフィン(384mg、1.46mmol)、2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(160mg、1.34mmol)およびピリジン(0.11mL、1.34mmol)の溶液を、室温でジエチルアゾジカルボキシレート(0.23mL、1.46mmol)で43時間処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、35%酢酸エチル/ヘキサン)により264mgのの所望の中間体を得た(51%)。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+1:429.3
(3S,4aS,6S,8aR)6−[2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸の製造
実施例18、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン(6.1mL)中の、製造例1で得た物質(400mg、1.22mmol)、トリフェニルホスフィン(384mg、1.46mmol)、2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(160mg、1.34mmol)およびピリジン(0.11mL、1.34mmol)の溶液を、室温でジエチルアゾジカルボキシレート(0.23mL、1.46mmol)で43時間処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、35%酢酸エチル/ヘキサン)により264mgのの所望の中間体を得た(51%)。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+1:429.3
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−[2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
工程で得た中間体(45mg、0.105mmol)をアジドトリブチル錫(0.17mL、0.626mmol)で処理し、80℃に3日間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、2.5M水酸化リチウム溶液(3mL)で処理し、50℃に一晩加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を分離し、塩化水素で飽和した酢酸エチルで処理し、抽出した。水相を減圧下で濃縮し、生成物を溶解し(水中)た後、Dowex樹脂(2.0g)を加え、1時間攪拌した。樹脂を水および50mL1:1テトラヒドロフラン/水で洗浄した。樹脂を回収し、10%溶液ピリジン−水を加え、この混合物を2時間攪拌した後、濾液を回収した。樹脂を水で洗浄し(10mL)、集めたピリジン−水の濾液を減圧下で濃縮して18mg(収率50%)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+1:344.2
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.54 (m, 1 H), 7.33 (m, 1H);7.13 (m, 2 H);4.12 (m, 1 H);3.22 (m, 1 H);2.95 (m, 1 H);2.59 (m, 1H);2.10-1.39 (m, 10H).
工程で得た中間体(45mg、0.105mmol)をアジドトリブチル錫(0.17mL、0.626mmol)で処理し、80℃に3日間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、2.5M水酸化リチウム溶液(3mL)で処理し、50℃に一晩加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を分離し、塩化水素で飽和した酢酸エチルで処理し、抽出した。水相を減圧下で濃縮し、生成物を溶解し(水中)た後、Dowex樹脂(2.0g)を加え、1時間攪拌した。樹脂を水および50mL1:1テトラヒドロフラン/水で洗浄した。樹脂を回収し、10%溶液ピリジン−水を加え、この混合物を2時間攪拌した後、濾液を回収した。樹脂を水で洗浄し(10mL)、集めたピリジン−水の濾液を減圧下で濃縮して18mg(収率50%)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃)M+1:344.2
1NMR (CD3OD, 200.13 MHz): 7.54 (m, 1 H), 7.33 (m, 1H);7.13 (m, 2 H);4.12 (m, 1 H);3.22 (m, 1 H);2.95 (m, 1 H);2.59 (m, 1H);2.10-1.39 (m, 10H).
実施例21
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ベンジルオキシ−3−フルオロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.4−ベンジルオキシ−2、6−ジフルオロベンゾニトリル
乾燥N、N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の2、4、6−トリフルオロベンゾニトリル(314mg、2.00mmol)および炭酸カリウム(828mg、6.00mmol)の懸濁液に、乾燥N、N−ジメチルホルムアミド(1mL)中のベンジルアルコール(216mg、2.00mL)の溶液をシリンジポンプを用いて100℃で4時間かけて加え、得られた混合物を100℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温で一晩攪拌し水および酢酸エチルを加え、相を分離した。有機相を1.2M塩酸で洗浄し(3回)、集めた有機相を酢酸エチルで逆抽出した(3回)。有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル15:1)より精製して白色の固体、部位異性体(regioisomer)の混合物を得た。HPLC精製により(逆相)、標題の生成物を白色の固体として得た(51mg、10%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+18:263.
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ベンジルオキシ−3−フルオロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
乾燥N、N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の2、4、6−トリフルオロベンゾニトリル(314mg、2.00mmol)および炭酸カリウム(828mg、6.00mmol)の懸濁液に、乾燥N、N−ジメチルホルムアミド(1mL)中のベンジルアルコール(216mg、2.00mL)の溶液をシリンジポンプを用いて100℃で4時間かけて加え、得られた混合物を100℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温で一晩攪拌し水および酢酸エチルを加え、相を分離した。有機相を1.2M塩酸で洗浄し(3回)、集めた有機相を酢酸エチルで逆抽出した(3回)。有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル15:1)より精製して白色の固体、部位異性体(regioisomer)の混合物を得た。HPLC精製により(逆相)、標題の生成物を白色の固体として得た(51mg、10%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+18:263.
B.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−(5−ベンジルオキシ−3−フルオロ−2−シアノ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートの製造
実施例9、工程Aに記載の手順にしたがって、工程Aで得た物質(51mg、0.21mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)中の製造例1(52mg、0.18mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(0.40mL、0.40mmol)と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸:1:1:0.01)の後、所望の生成物を白色の固体として得た(58mg、収率61%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+Na:547
実施例9、工程Aに記載の手順にしたがって、工程Aで得た物質(51mg、0.21mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)中の製造例1(52mg、0.18mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(0.40mL、0.40mmol)と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸:1:1:0.01)の後、所望の生成物を白色の固体として得た(58mg、収率61%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+Na:547
C.(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ベンジルオキシ−3−フルオロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例9、工程Bと同様、工程Bで得た物質(58mg、0.11mmol)とアジドトリブチル錫(8当量、292mg、0.88mmol)とを90℃で5日間反応させて、所望のテトラゾールを得た。粗製物を1M塩化水素/酢酸エチル溶液(5mL)に溶解し、この混合物を室温で2時間攪拌し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、固相抽出により精製して、純粋なアミノ酸を淡黄色の固体(25mg、45%)および少量の若干不純物を含む生成物(7mg、13%)として得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:568.
実施例9、工程Bと同様、工程Bで得た物質(58mg、0.11mmol)とアジドトリブチル錫(8当量、292mg、0.88mmol)とを90℃で5日間反応させて、所望のテトラゾールを得た。粗製物を1M塩化水素/酢酸エチル溶液(5mL)に溶解し、この混合物を室温で2時間攪拌し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、固相抽出により精製して、純粋なアミノ酸を淡黄色の固体(25mg、45%)および少量の若干不純物を含む生成物(7mg、13%)として得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:568.
製造例3
エチル(3S,4aS,6R,8aR)6−メタンスルホニルオキシ−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートの製造
乾燥ジクロロメタン(10mL)中のエチル(3S,4aS,6R,8aR)6−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート(760mg,2.66mmol)の氷冷した溶液に、窒素下、トリエチルアミン(0.60mL,4.3mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.33mL,4.3mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液(10mL)を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。集めた有機相を1N塩酸(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を油状物として得た(0.965g,100%)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:364
エチル(3S,4aS,6R,8aR)6−メタンスルホニルオキシ−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートの製造
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM+1:364
実施例22
(3S,4aS,6S,8aR)6−((3−カルボキシ−2−ナフタレニル)チオ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.メチル3−(((トリフルオロメタン)スルホニル)オキシ)−2−ナフトエ酸塩.
ジクロロメタン(25mL)中のメチル3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩(500mg、2.47mmol)および4−(N、N−ジメチルアミノ)ピリジン(603mg、4.94mmol)の溶液に、0℃にて窒素下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(677mg、0.404mL、2.97mmol)を滴加し、反応混合物を10分間0℃に攪拌した後、室温で出発物質がTLC(ヘキサン−酢酸エチル9:1)(さらに0.1−0.2当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の添加が必要であるかもしれない)により認められなくなるまで攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理し、相を分離した。有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液で2回洗浄し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、一匙のシリカゲルで処理してN、N−ジメチルアミノピリジンを除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して所望のトリフレートを化学量論的収率で(845mg)白色の固体として得た。生成物はさらに精製することなく用いた。
電子衝撃質量スペクトルM+:334.
元素分析:C13H9F3O5S: C, 46.71;H, 2.71
実測値:C, 46.54;H, 2.66
(3S,4aS,6S,8aR)6−((3−カルボキシ−2−ナフタレニル)チオ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
ジクロロメタン(25mL)中のメチル3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩(500mg、2.47mmol)および4−(N、N−ジメチルアミノ)ピリジン(603mg、4.94mmol)の溶液に、0℃にて窒素下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(677mg、0.404mL、2.97mmol)を滴加し、反応混合物を10分間0℃に攪拌した後、室温で出発物質がTLC(ヘキサン−酢酸エチル9:1)(さらに0.1−0.2当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の添加が必要であるかもしれない)により認められなくなるまで攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理し、相を分離した。有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液で2回洗浄し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、一匙のシリカゲルで処理してN、N−ジメチルアミノピリジンを除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して所望のトリフレートを化学量論的収率で(845mg)白色の固体として得た。生成物はさらに精製することなく用いた。
電子衝撃質量スペクトルM+:334.
元素分析:C13H9F3O5S: C, 46.71;H, 2.71
実測値:C, 46.54;H, 2.66
B.メチル3−メルカプト−2−ナフトエ酸塩
乾燥ベンゼン(2mL)中の、慎重に脱酸素した、工程Aで得た化合物(200mg、0.60mmol)の溶液に、窒素下、室温で、乾燥テトラヒドロフラン中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.05当量、34mg、0.03mmol)およびナトリウムトリイソプロピルシランチオラートの溶液[1.3当量、トリイソプロピルシランチオール(148mg、0.78mmol)および水素化ナトリウム(95%、20mg、0.78mmol)テトラヒドロフラン(2mL)中、0℃、5−10分、次いで室温にて、5−10分により調製]を加え、反応混合還流温度に(浴温度90℃)1.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中の1M溶液、1当量、0.6mL、0.6mmol)で0℃にて処理し、45分間攪拌した。氷酢酸(0.5mL)を加え、反応混合物を0℃で15分間攪拌した。ジエチルエーテルおよび水を加え、相を分離した。水相をジエチルエーテルで2回抽出し、有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム−マグネシウム硫酸塩)、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル25:1)により所望のチオールを白色の固体として得た(91mg、69%)。
電子衝撃質量スペクトルM+:218.
乾燥ベンゼン(2mL)中の、慎重に脱酸素した、工程Aで得た化合物(200mg、0.60mmol)の溶液に、窒素下、室温で、乾燥テトラヒドロフラン中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.05当量、34mg、0.03mmol)およびナトリウムトリイソプロピルシランチオラートの溶液[1.3当量、トリイソプロピルシランチオール(148mg、0.78mmol)および水素化ナトリウム(95%、20mg、0.78mmol)テトラヒドロフラン(2mL)中、0℃、5−10分、次いで室温にて、5−10分により調製]を加え、反応混合還流温度に(浴温度90℃)1.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中の1M溶液、1当量、0.6mL、0.6mmol)で0℃にて処理し、45分間攪拌した。氷酢酸(0.5mL)を加え、反応混合物を0℃で15分間攪拌した。ジエチルエーテルおよび水を加え、相を分離した。水相をジエチルエーテルで2回抽出し、有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム−マグネシウム硫酸塩)、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル25:1)により所望のチオールを白色の固体として得た(91mg、69%)。
電子衝撃質量スペクトルM+:218.
C.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−((3−メトキシカルボニル−2−ナフタレニル)チオ)−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート.
アセトン(0.5mL)中の製造例3で得たデカヒドロイソキノリンメシラート(76mg、0.21mmol)の溶液に、炭酸カリウムの固体(29mg、0.21mmol)を窒素下で加えた後、アセトン(0.5mL)中の工程Bで得たチオール(45mg、0.21mmol)の溶液を、窒素下で加え、得られた黄色の懸濁液を還流下で7時間攪拌した。さらにアセトン(0.5mL)中の炭酸カリウムの固体(29mg、0.21mmol)およびさらに工程Bで得たチオール(45mg、0.21mmol)を加え、混合物を還流下で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル2.5:1)により所望の生成物(36.5mg、収率36%)を得た。
1NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 8.39 (s, 1H);7.83 d, J =7.8 Hz, 1H);7.74 (d, overlapping, 1H);7.72 (s, 1H);7.58-7.41 (m, 2H);4.74 (dd, J =5.8, 3.4 Hz, 1H);4.16 (q, 7.2 Hz, 2H);3.96 (s, 3H);3.70 (s, 3H);3.68 (m, 2H);3.30 (br d, J =11 Hz, 1H);2.45 (m, 1H);2.2-1.7 (m, 8H);1.45 (m, 1H);1.24 (t, J =7.1 Hz, 3H).
アセトン(0.5mL)中の製造例3で得たデカヒドロイソキノリンメシラート(76mg、0.21mmol)の溶液に、炭酸カリウムの固体(29mg、0.21mmol)を窒素下で加えた後、アセトン(0.5mL)中の工程Bで得たチオール(45mg、0.21mmol)の溶液を、窒素下で加え、得られた黄色の懸濁液を還流下で7時間攪拌した。さらにアセトン(0.5mL)中の炭酸カリウムの固体(29mg、0.21mmol)およびさらに工程Bで得たチオール(45mg、0.21mmol)を加え、混合物を還流下で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル2.5:1)により所望の生成物(36.5mg、収率36%)を得た。
1NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 8.39 (s, 1H);7.83 d, J =7.8 Hz, 1H);7.74 (d, overlapping, 1H);7.72 (s, 1H);7.58-7.41 (m, 2H);4.74 (dd, J =5.8, 3.4 Hz, 1H);4.16 (q, 7.2 Hz, 2H);3.96 (s, 3H);3.70 (s, 3H);3.68 (m, 2H);3.30 (br d, J =11 Hz, 1H);2.45 (m, 1H);2.2-1.7 (m, 8H);1.45 (m, 1H);1.24 (t, J =7.1 Hz, 3H).
D.(3S,4aS,6S,8aR)6−((3−カルボキシ−2−ナフタレニル)チオ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
工程Cで得たアルキル化されたデカヒドロイソキノリン誘導体(36mg、0.075mmol)を還流下、35時間、6M塩酸で処理した。溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、減圧下で濃縮(3回)した後、アセトンを加えおよび減圧濃縮(3回)して灰白色の固体(30mg、収率96%)を得た。
融点>183℃(分解)
高速原子衝撃質量スペクトルM−Cl+1:386.
元素分析:C21H24NO4S.2H2O: C, 55.08;H, 6.16;N, 3.06
実測値:C, 55.08;H, 6.34;N, 3.19
工程Cで得たアルキル化されたデカヒドロイソキノリン誘導体(36mg、0.075mmol)を還流下、35時間、6M塩酸で処理した。溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、減圧下で濃縮(3回)した後、アセトンを加えおよび減圧濃縮(3回)して灰白色の固体(30mg、収率96%)を得た。
融点>183℃(分解)
高速原子衝撃質量スペクトルM−Cl+1:386.
元素分析:C21H24NO4S.2H2O: C, 55.08;H, 6.16;N, 3.06
実測値:C, 55.08;H, 6.34;N, 3.19
実施例23
(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−(1(2)H−テトラゾリルフェニル)チオ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−((2−シアノフェニル)チオ)−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート
例えば22、工程Cの手順にしたがって、アセトン(0.5mL)中の製造例3のデカヒドロイソキノリンメシラート(102mg、0.28mmol)、炭酸カリウムの固体(38mg、0.28mmol、2回)および2−メルカプトベンゾニトリル(38mg、0.286mmol、2回)により、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル2:1)の後、所望の生成物を油状物(64mg、収率57%)として得た。
電子衝撃質量スペクトルM+:402.
(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−(1(2)H−テトラゾリルフェニル)チオ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
例えば22、工程Cの手順にしたがって、アセトン(0.5mL)中の製造例3のデカヒドロイソキノリンメシラート(102mg、0.28mmol)、炭酸カリウムの固体(38mg、0.28mmol、2回)および2−メルカプトベンゾニトリル(38mg、0.286mmol、2回)により、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル2:1)の後、所望の生成物を油状物(64mg、収率57%)として得た。
電子衝撃質量スペクトルM+:402.
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−(1(2)H−テトラゾリルフェニル)チオ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
工程Aで得たアルキル化されたデカヒドロイソキノリン(122mg、0.30mmol)およびアジドトリブチル錫(199mg、0.60mmol)を80℃にて2日間攪拌した。さらにアジドトリブチル錫(242mg、0.73mmol)を加え、反応物を80℃にてさらに3日間攪拌した。ジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、油状物を2回洗浄し、減圧濃縮した。残留物を6MHClで、還流下1.5日間処理した。反応混合物を実施例22、工程Dと同様に処理して、標題の化合物を淡ベージュ色の固体として得た(収率98%)。
高速原子衝撃質量スペクトルM+1:360
元素分析:C17H22ClN5O2S.3H2O: C, 45.38;H, 6.27;N, 15.56
実測値:C, 45.18;H, 5.82;N, 15.35
工程Aで得たアルキル化されたデカヒドロイソキノリン(122mg、0.30mmol)およびアジドトリブチル錫(199mg、0.60mmol)を80℃にて2日間攪拌した。さらにアジドトリブチル錫(242mg、0.73mmol)を加え、反応物を80℃にてさらに3日間攪拌した。ジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、油状物を2回洗浄し、減圧濃縮した。残留物を6MHClで、還流下1.5日間処理した。反応混合物を実施例22、工程Dと同様に処理して、標題の化合物を淡ベージュ色の固体として得た(収率98%)。
高速原子衝撃質量スペクトルM+1:360
元素分析:C17H22ClN5O2S.3H2O: C, 45.38;H, 6.27;N, 15.56
実測値:C, 45.18;H, 5.82;N, 15.35
実施例24
(3S,4aS,6S,8aR)6−((2−カルボキシ−5−メチルフェニル)チオ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.エチル4−メチル−2−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)安息香酸塩
実施例22、工程Aの手順にしたがって、4−メチルサリチル酸エチル(500mg、2.77mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(676mg、5.54mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(938mg、0.447mL、3.32mmol)から所望のトリフラートを淡橙色の油(760mg、収率88%)として得た。生成物は、さらに精製することなく用いた。
電子衝撃質量スペクトルM+:312.
元素分析:C11H11F3O5S: C, 42.31;H, 3.55
実測値:C, 42.89;H, 3.84
(3S,4aS,6S,8aR)6−((2−カルボキシ−5−メチルフェニル)チオ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例22、工程Aの手順にしたがって、4−メチルサリチル酸エチル(500mg、2.77mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(676mg、5.54mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(938mg、0.447mL、3.32mmol)から所望のトリフラートを淡橙色の油(760mg、収率88%)として得た。生成物は、さらに精製することなく用いた。
電子衝撃質量スペクトルM+:312.
元素分析:C11H11F3O5S: C, 42.31;H, 3.55
実測値:C, 42.89;H, 3.84
B.エチル2−メルカプト−4−メチル安息香酸塩
乾燥ベンゼン(2mL)中の工程Aで得たトリフラート(500mg、1.60mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.05当量、92mg、0.08mmol)の溶液に窒素下、室温にて、乾燥テトラヒドロフラン中のナトリウムトリイソプロピルシランチオラートの溶液[1.3当量、実施例22、工程Bと同様に、テトラヒドロフラン(2mL)中、トリイソプロピルシランチオール(396mg、2.08mmol)および水素化ナトリウム(95%、52mg、2.08mmol)から調製]を加え、反応混合物を還流温度(浴温度90℃)に35時間加温した。反応混合物を0℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中の1M溶液、1.5当量、3.1mL、3.1mmol)および氷酢酸(3.5当量、437mg、0.405mL、7.28mmol)を加え、反応混合物を0℃にて20分間攪拌した。実施例22、工程Bと同様に処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル25:1)の後、所望のチオールを油状物(220mg、70%)として得た。生成物を窒素下、−18℃に維持した。
電子衝撃質量スペクトルM+:196.
乾燥ベンゼン(2mL)中の工程Aで得たトリフラート(500mg、1.60mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.05当量、92mg、0.08mmol)の溶液に窒素下、室温にて、乾燥テトラヒドロフラン中のナトリウムトリイソプロピルシランチオラートの溶液[1.3当量、実施例22、工程Bと同様に、テトラヒドロフラン(2mL)中、トリイソプロピルシランチオール(396mg、2.08mmol)および水素化ナトリウム(95%、52mg、2.08mmol)から調製]を加え、反応混合物を還流温度(浴温度90℃)に35時間加温した。反応混合物を0℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中の1M溶液、1.5当量、3.1mL、3.1mmol)および氷酢酸(3.5当量、437mg、0.405mL、7.28mmol)を加え、反応混合物を0℃にて20分間攪拌した。実施例22、工程Bと同様に処理し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル25:1)の後、所望のチオールを油状物(220mg、70%)として得た。生成物を窒素下、−18℃に維持した。
電子衝撃質量スペクトルM+:196.
C.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−((2−エトキシカルボニル−5−メチルフェニル)チオ)−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート
実施例22、工程Cの手順にしたがって、製造例3で得たデカヒドロイソキノリンメシラート(145mg、0.40mmol)、炭酸カリウムの固体(65mg、0.46mmol、2回)および工程Bで得たチオール(90mg、0.42mmol、2回)から、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル3:1)の後、所望の生成物(107mg、収率57%)を得た。
電子衝撃質量スペクトルM+:463.
実施例22、工程Cの手順にしたがって、製造例3で得たデカヒドロイソキノリンメシラート(145mg、0.40mmol)、炭酸カリウムの固体(65mg、0.46mmol、2回)および工程Bで得たチオール(90mg、0.42mmol、2回)から、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル3:1)の後、所望の生成物(107mg、収率57%)を得た。
電子衝撃質量スペクトルM+:463.
D.(3S,4aS,6S,8aR)6−((2−カルボキシ−5−メチルフェニル)チオ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
実施例22、工程Dの手順にしたがって、工程Cで得た物質(54mg、0.12mmol)を6M塩酸(3mL)で十分に加水分解して標題の生成物を得た(39mg、収率84%)。
融点>177℃(分解)
高速原子衝撃質量スペクトルM−HCl+1:350.
1NMR (CD3OD, 200.15 MHz,): 7.78 (d, J =7.9 Hz, 1H);7.29 (s, 1H);7.03 (d, J =7.7 Hz, 1H);4.01 (m, 1H);3.5-3.2 (m, 2H);3.09 (br d, J =10.3 Hz, 1H);2.37 (s, 3H);2.3-1.6 (m, 8H);1.4 (m, 2H).
実施例22、工程Dの手順にしたがって、工程Cで得た物質(54mg、0.12mmol)を6M塩酸(3mL)で十分に加水分解して標題の生成物を得た(39mg、収率84%)。
融点>177℃(分解)
高速原子衝撃質量スペクトルM−HCl+1:350.
1NMR (CD3OD, 200.15 MHz,): 7.78 (d, J =7.9 Hz, 1H);7.29 (s, 1H);7.03 (d, J =7.7 Hz, 1H);4.01 (m, 1H);3.5-3.2 (m, 2H);3.09 (br d, J =10.3 Hz, 1H);2.37 (s, 3H);2.3-1.6 (m, 8H);1.4 (m, 2H).
実施例25
(3S,4aS,6S,8aR)6−((2−カルボキシ−5−クロロフェニル)チオ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.エチル2−メルカプト−4−クロロ安息香酸塩.
4−クロロ−2−メルカプト安息香酸(2.9g、15.4mmol)をエタノール(200mL)中に溶解し、濃硫酸(9mL)を加えた。溶液を80−85℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。残留物を200mLのジエチルエーテルに溶解し、水(100mL)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(2×100mL)で洗浄した。有機層を乾燥した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、15%酢酸エチル/ヘキサン)により2.5gの標題の化合物を得た(75%)。
電子衝撃質量スペクトルM+:216.
(3S,4aS,6S,8aR)6−((2−カルボキシ−5−クロロフェニル)チオ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
4−クロロ−2−メルカプト安息香酸(2.9g、15.4mmol)をエタノール(200mL)中に溶解し、濃硫酸(9mL)を加えた。溶液を80−85℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。残留物を200mLのジエチルエーテルに溶解し、水(100mL)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(2×100mL)で洗浄した。有機層を乾燥した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、15%酢酸エチル/ヘキサン)により2.5gの標題の化合物を得た(75%)。
電子衝撃質量スペクトルM+:216.
B.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−((2−エトキシカルボニル−5−クロロフェニル)チオ)−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート
工程Aで得た中間体(70mg、0.32mmol)に、アセトン(2mL)中の製造例3で得た物質(78mg、0.21mmol)の溶液を加えた後、無水炭酸カリウムの固体(50mg、0.36mmol)を加えた。得られた黄色の懸濁液を還流下で24時間攪拌した。さらに、アセトン(0.5mL)中の無水炭酸カリウム(50mg、0.36mmol)およびさらに工程Aで得たチオール(70mg、0.32mmol)を加え、混合物を還流下で20時間攪拌した。反応物を冷却し、塩化アンモニウム(1mL)の飽和溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し(10mL)および有機層を乾燥した後減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、60%ジエチルエーテル/ヘキサン)により、標題の化合物を油状物(収率67%)として得た。
電子衝撃質量スペクトルM+1:485
工程Aで得た中間体(70mg、0.32mmol)に、アセトン(2mL)中の製造例3で得た物質(78mg、0.21mmol)の溶液を加えた後、無水炭酸カリウムの固体(50mg、0.36mmol)を加えた。得られた黄色の懸濁液を還流下で24時間攪拌した。さらに、アセトン(0.5mL)中の無水炭酸カリウム(50mg、0.36mmol)およびさらに工程Aで得たチオール(70mg、0.32mmol)を加え、混合物を還流下で20時間攪拌した。反応物を冷却し、塩化アンモニウム(1mL)の飽和溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し(10mL)および有機層を乾燥した後減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、60%ジエチルエーテル/ヘキサン)により、標題の化合物を油状物(収率67%)として得た。
電子衝撃質量スペクトルM+1:485
C.(3S,4aS,6S,8aR)6−((2−カルボキシ−5−クロロフェニル)チオ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
工程Bで得た中間体(30mg、0.06mmol)を、還流下、6M塩酸で60時間処理した。溶液を冷却し減圧下で濃縮した後、得られた固体をアセトン(3×5mL)で洗浄して灰白色の固体(17mg、68%)を得た。
高速原子衝撃質量スペクトルM+1:370
元素分析:C17H21Cl2NO4S.1.5 H2O: C, 47.12;H, 5.58;N, 3.23.実測値:C, 47.12;H, 5.51;N, 3.39.
工程Bで得た中間体(30mg、0.06mmol)を、還流下、6M塩酸で60時間処理した。溶液を冷却し減圧下で濃縮した後、得られた固体をアセトン(3×5mL)で洗浄して灰白色の固体(17mg、68%)を得た。
高速原子衝撃質量スペクトルM+1:370
元素分析:C17H21Cl2NO4S.1.5 H2O: C, 47.12;H, 5.58;N, 3.23.実測値:C, 47.12;H, 5.51;N, 3.39.
実施例26
(3S,4aS,6S,8aR)6−((2−カルボキシ−4−クロロフェニル)チオ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
A.5−クロロ−2−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)安息香酸エチル
ジクロロメタン中の5−クロロサリチル酸エチルエステル(500mg,2.49mmol)および2,6−ルチジン(534mg,0.58mL,4.98mmol)の溶液に、0℃にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(773mg,0.46mL,2.74mmol)を滴加し、反応物を室温で6時間攪拌した。さらに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.25mL)および2,6−ルチジン(1.1mL)を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。さらに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.35mL)および2,6−ルチジン(0.40mL)および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(44mg,0.36mmol)を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物1.2M塩酸で処理し、相を分離した。水相をジクロロメタンで逆抽出し、集めた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン−エチル酢酸塩65:1)により精製してトリフラートを淡黄色の油状物(547mg,収率66%)をして得た。
電子衝撃質量スペクトルM+:332.
(3S,4aS,6S,8aR)6−((2−カルボキシ−4−クロロフェニル)チオ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
ジクロロメタン中の5−クロロサリチル酸エチルエステル(500mg,2.49mmol)および2,6−ルチジン(534mg,0.58mL,4.98mmol)の溶液に、0℃にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(773mg,0.46mL,2.74mmol)を滴加し、反応物を室温で6時間攪拌した。さらに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.25mL)および2,6−ルチジン(1.1mL)を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。さらに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.35mL)および2,6−ルチジン(0.40mL)および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(44mg,0.36mmol)を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物1.2M塩酸で処理し、相を分離した。水相をジクロロメタンで逆抽出し、集めた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン−エチル酢酸塩65:1)により精製してトリフラートを淡黄色の油状物(547mg,収率66%)をして得た。
電子衝撃質量スペクトルM+:332.
B.エチル2−メルカプト−5−クロロ安息香酸塩
乾燥トルエン(2mL)中の工程Aで得たトリフラート(100mg、0.30mmol)の溶液に、窒素下、室温にて、乾燥テトラヒドロフラン中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.10当量、35mg、0.03mmol)およびナトリウムトリイソプロピルシランチオラートの溶液(1.0当量、実施例22、工程Bに互い、テトラヒドロフラン(2mL)中、トリイソプロピルシランチオール(190mg、1.0mmol)および水素化ナトリウム(95%、24mg、1.0mmol)から調製)を加え、反応混合物を90℃(浴温度.)に4時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル40:1)により92mgのの混合物トリイソプロピルシリルアリールチオールおよび少量のトリフェニルホスフィンを含有するフリーのアリールチオールを得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
電子衝撃質量スペクトルM+−トリイソプロピルシリル:216
乾燥トルエン(2mL)中の工程Aで得たトリフラート(100mg、0.30mmol)の溶液に、窒素下、室温にて、乾燥テトラヒドロフラン中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.10当量、35mg、0.03mmol)およびナトリウムトリイソプロピルシランチオラートの溶液(1.0当量、実施例22、工程Bに互い、テトラヒドロフラン(2mL)中、トリイソプロピルシランチオール(190mg、1.0mmol)および水素化ナトリウム(95%、24mg、1.0mmol)から調製)を加え、反応混合物を90℃(浴温度.)に4時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル40:1)により92mgのの混合物トリイソプロピルシリルアリールチオールおよび少量のトリフェニルホスフィンを含有するフリーのアリールチオールを得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
電子衝撃質量スペクトルM+−トリイソプロピルシリル:216
C.エチル(3S,4aS,6S,8aR)6−((2−エトキシカルボニル−4−クロロフェニル)チオ)−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の、工程Bで得た混合物の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中1M溶液,0.12mL,0.12mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の製造例3で得た物質(50mg,0.13mmol)の溶液を加え、得られた混合物を60℃に一晩攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、相を分離した。有機相1.2M塩酸,ブラインで順次洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(シリカゲル,ヘキサン−ジエチルエーテル2:3)所望の生成物(収率17%)を得た。
電子衝撃質量スペクトルM+−3カルボキシレートs:279
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の、工程Bで得た混合物の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中1M溶液,0.12mL,0.12mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の製造例3で得た物質(50mg,0.13mmol)の溶液を加え、得られた混合物を60℃に一晩攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、相を分離した。有機相1.2M塩酸,ブラインで順次洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(シリカゲル,ヘキサン−ジエチルエーテル2:3)所望の生成物(収率17%)を得た。
電子衝撃質量スペクトルM+−3カルボキシレートs:279
D.(3S,4aS,6S,8aR)6−((2−カルボキシ−4−クロロフェニル)チオ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
実施例22、工程Dにしたがって、工程Cで得たデカヒドロイソキノリン誘導体(10mg、0.021mmol)を灰白色の固体(4mg、収率47%)として得た。
1NMR (CD3OD, 200.15 MHz): 7.84 (br s, 1H);7.48 (br s, 2H);4.01 (br d, J =12 Hz, 1H);3.5-3.0 (m, 3H);2.3-1.7 (m, 8H);1.5-1.2 (m, 2H).
高速原子衝撃 質量スペクトルMHCl+1: 370
実施例22、工程Dにしたがって、工程Cで得たデカヒドロイソキノリン誘導体(10mg、0.021mmol)を灰白色の固体(4mg、収率47%)として得た。
1NMR (CD3OD, 200.15 MHz): 7.84 (br s, 1H);7.48 (br s, 2H);4.01 (br d, J =12 Hz, 1H);3.5-3.0 (m, 3H);2.3-1.7 (m, 8H);1.5-1.2 (m, 2H).
高速原子衝撃 質量スペクトルMHCl+1: 370
実施例27
(3S,4aS,6S,8aR)6−((2−エトキシカルボニル−5−クロロフェニル)チオ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート塩酸エチルの製造
実施例25で得た物質(1.78g、4.39mmol)をエタノール(100mL)中の飽和した塩化水素溶液に懸濁し、反応混合物を還流温度に一晩加熱した。溶媒を減圧下で濃縮した。固体をエチルエーテルで磨砕し、濾過して1.75g(86%)の標題の化合物を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:425
(3S,4aS,6S,8aR)6−((2−エトキシカルボニル−5−クロロフェニル)チオ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート塩酸エチルの製造
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルM−HCl+1:425
製造例4
4−ベンジル−2−フルオロ−ベンゾニトリル
A.トリフルオロ−メタンスルホン酸4−シアノ−3−フルオロ−フェニルエステル
250mLのジクロロメタン中の、16.0g(116.6mmol)の2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリルおよび50.0g(140.0mmol)のN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドの溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で16時間攪拌した。次いで混合物を10%硫酸水素ナトリウム塩の水溶液で洗浄した。有機部分を分離し、水性部分をジクロロrメタンで3回抽出した。集めた有機部分を乾燥(Na2SO4)した後減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー(シリカゲル,50%クロロホルム/ヘキサン)により、26.7g(85%)の標題の化合物を得た。
フィールド・デソープション質量スペクトル:M=269.
4−ベンジル−2−フルオロ−ベンゾニトリル
250mLのジクロロメタン中の、16.0g(116.6mmol)の2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリルおよび50.0g(140.0mmol)のN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドの溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で16時間攪拌した。次いで混合物を10%硫酸水素ナトリウム塩の水溶液で洗浄した。有機部分を分離し、水性部分をジクロロrメタンで3回抽出した。集めた有機部分を乾燥(Na2SO4)した後減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー(シリカゲル,50%クロロホルム/ヘキサン)により、26.7g(85%)の標題の化合物を得た。
フィールド・デソープション質量スペクトル:M=269.
B.4−ベンジル−2−フルオロ−ベンゾニトリル
15mLのテトラヒドロフラン中の、上記工程Aで得た1.5g(5.57mmol)のトリフラート、0.32g(0.56mmol)のビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムおよび1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセンの室温の溶液に、注射器を用いてベンジル亜鉛臭化物塩inテトラヒドロフランの12.25mL(6.13mmol)の0.5M溶液に加えた。混合物を65℃に16時間加熱し、室温に冷却した。混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機部分を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー(Biotage,100%トルエン)により、0.76g(65%)の標題の化合物を得た。
フィールド・デソープション質量スペクトル:M=211.
15mLのテトラヒドロフラン中の、上記工程Aで得た1.5g(5.57mmol)のトリフラート、0.32g(0.56mmol)のビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムおよび1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセンの室温の溶液に、注射器を用いてベンジル亜鉛臭化物塩inテトラヒドロフランの12.25mL(6.13mmol)の0.5M溶液に加えた。混合物を65℃に16時間加熱し、室温に冷却した。混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機部分を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー(Biotage,100%トルエン)により、0.76g(65%)の標題の化合物を得た。
フィールド・デソープション質量スペクトル:M=211.
実施例28
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ベンジル−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
実施例9に記載の手順に従って、0.45g(1.51mmol)の製造例2で得た物質および0.32g(1.51mmol)の製造例4で得た物質から、0.13g(21%(全体での収率))の標題の化合物を得た。
電子スプレー質量スペクトル:M+1=434.
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ベンジル−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
電子スプレー質量スペクトル:M+1=434.
製造例5
2−フルオロ−4−チオフェン−2−イル−ベンゾニトリル
24mLのトルエン中の2.5g(9.3mmol)の上記製造例4で得たトリフラート、1.3g(10.4mmol)のチオフェンおよび1.4g(10.4mmol)の炭酸カリウムの脱気した溶液に、0.4g(0.37mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えた。混合物を90℃に5.5時間加熱し、室温に冷却した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機部分を分離し、水性部分を酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー(シリカゲル,10%酢酸エチル/ヘキサン)により1.2g(79%)の標題の化合物を得た。
フィールド・デソープション質量スペクトル:M=203.
2−フルオロ−4−チオフェン−2−イル−ベンゾニトリル
フィールド・デソープション質量スペクトル:M=203.
実施例29
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−(2−チエニル)−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
A.(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−(2−チエニル)−2−シアノ]−フェノキシ−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
実施例9の工程Aに記載の手順に従って、1.0g(3.9mmol)の(3S,4aS,6S,8aR)6−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(米国特許第4,902,695号、同第5,446,051号および同第5,356,902の記載にしたがって調製)および0.8g(3.9mmol)の製造例5で得た物質を用いて0.84g(49%)の標題の化合物を得た。
電子スプレー質量スペクトル:M+NH4+=458
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−(2−チエニル)−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
実施例9の工程Aに記載の手順に従って、1.0g(3.9mmol)の(3S,4aS,6S,8aR)6−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(米国特許第4,902,695号、同第5,446,051号および同第5,356,902の記載にしたがって調製)および0.8g(3.9mmol)の製造例5で得た物質を用いて0.84g(49%)の標題の化合物を得た。
電子スプレー質量スペクトル:M+NH4+=458
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−(2−チエニル)−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
ニトリルを溶解させた十分量のテトラヒドロフラン中の、0.84g(1.9mmol)のパートAで得た物質および1.6g(4.8mmol)のアジドトリブチル錫の溶液を95℃248時間加熱して、テトラヒドロフラン混合物から蒸発させる。混合物を室温に冷却し、8mLのメタノールを加える。混合物に0.8mLの5N水酸化ナトリウムを加え、混合物を1.5時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、水とジエチルエーテルの間に分配する。有機部分を分離し、水性部分をジエチルエーテルで洗浄する。水性部分を10%水性ナトリウム硫酸水素ナトリウムで酸性化し(pH2)、酢酸エチルで4回抽出する。集めた有機部分を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、16時間攪拌する。懸濁液を濾過し、減圧下で乾燥して0.57g(62%)の標題の化合物を得る。
電子スプレー質量スペクトル:M+1=484.
ニトリルを溶解させた十分量のテトラヒドロフラン中の、0.84g(1.9mmol)のパートAで得た物質および1.6g(4.8mmol)のアジドトリブチル錫の溶液を95℃248時間加熱して、テトラヒドロフラン混合物から蒸発させる。混合物を室温に冷却し、8mLのメタノールを加える。混合物に0.8mLの5N水酸化ナトリウムを加え、混合物を1.5時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、水とジエチルエーテルの間に分配する。有機部分を分離し、水性部分をジエチルエーテルで洗浄する。水性部分を10%水性ナトリウム硫酸水素ナトリウムで酸性化し(pH2)、酢酸エチルで4回抽出する。集めた有機部分を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、16時間攪拌する。懸濁液を濾過し、減圧下で乾燥して0.57g(62%)の標題の化合物を得る。
電子スプレー質量スペクトル:M+1=484.
C.(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−(2−チエニル)−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
8mLのクロロホルム中の0.56g(1.32mmol)のパートBで得た物質の懸濁液に0.75mL(5.28mmol)のヨードトリメチルシランを加える。混合物を3時間攪拌し、0.19mL(1.32mmol)のヨードトリメチルシランをさらに加える。混合物をさらに16時間攪拌し、減圧下で濃縮する。水を加え、混合物を減圧下で2回濃縮する。得られた固体を懸濁し(水中)、濾過し、アセトン、次いでジエチルエーテルでリンスする。濾液中の析出したものを濾過し減圧下で乾燥する。固体を集め、10mLの5N塩酸に懸濁し、16時間攪拌する。懸濁液を濾過し、水,アセトン,および次いでジエチルエーテルでリンスする。固体を減圧下で乾燥して0.13g(21%)の標題の化合物を得る。
電子スプレー質量スペクトル:M+1=426.
8mLのクロロホルム中の0.56g(1.32mmol)のパートBで得た物質の懸濁液に0.75mL(5.28mmol)のヨードトリメチルシランを加える。混合物を3時間攪拌し、0.19mL(1.32mmol)のヨードトリメチルシランをさらに加える。混合物をさらに16時間攪拌し、減圧下で濃縮する。水を加え、混合物を減圧下で2回濃縮する。得られた固体を懸濁し(水中)、濾過し、アセトン、次いでジエチルエーテルでリンスする。濾液中の析出したものを濾過し減圧下で乾燥する。固体を集め、10mLの5N塩酸に懸濁し、16時間攪拌する。懸濁液を濾過し、水,アセトン,および次いでジエチルエーテルでリンスする。固体を減圧下で乾燥して0.13g(21%)の標題の化合物を得る。
電子スプレー質量スペクトル:M+1=426.
製造例6
3,2’−ジフルオロ−ビフェニル−4−カルボニトリル
製造例4、工程Aで得た物質(2.5gm、9.3mmol)、2−フルオロフェニルボロン酸(1.82gm、13.0mmol)、および粉末の炭酸カリウム(1.93gm、13.9mmol)をトルエン(25mL)を混合する。溶液を、窒素雰囲気下で攪拌し脱気する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.07gm、0.93mmol)にトルエンリンス(5mL)を加え、溶液を脱気し90℃に一晩加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水で洗浄する(2回)。分離した水層を酢酸エチルで逆抽出する(3回)。集めた有機物を乾燥(マグネシウム硫酸塩)し、濾過し、濃縮して粗製の油状物(3.14gm)を得る。クロマトグラフィー(0〜50%クロロホルム(ヘキサン中))により生成物を白色の固体として得る:1.97gm(98.5%)。MS(m/z、EI+):215.3.
3,2’−ジフルオロ−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例30
(3S,4aS,6S,8aR)6−[2’−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
A.(3S,4aS,6S,8aR)6−(4−シアノ−2’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル
製造例6で得た物質(0.36gm,1.67mmol)を、無水テトラヒドロフラン(6mL)中の製造例2で得た物質(0.50gm,1.67mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(1.0Minテトラヒドロフラン,5.01mL)の0℃の溶液に加え、溶液を0℃に20分間攪拌する。反応物を室温にて24時間攪拌し、カリウムtert−ブトキシド(1.0Minテトラヒドロフラン,0.84mL)を0℃で加える。次いで反応物を室温で2、3時間攪拌した後、水性硫酸水素ナトリウム(10%aq.)で希釈する。分離した水層を酢酸エチルで抽出する(3回)。集めた有機物を乾燥(マグネシウム硫酸塩)し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物(1.10gm)を得る。クロマトグラフィー(0−30%酢酸エチル(ヘキサン中、2%酢酸添加))により標題の生成物を得る:0.37gm(45%)。MS(m/z,ES+):495.2。
(3S,4aS,6S,8aR)6−[2’−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
製造例6で得た物質(0.36gm,1.67mmol)を、無水テトラヒドロフラン(6mL)中の製造例2で得た物質(0.50gm,1.67mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(1.0Minテトラヒドロフラン,5.01mL)の0℃の溶液に加え、溶液を0℃に20分間攪拌する。反応物を室温にて24時間攪拌し、カリウムtert−ブトキシド(1.0Minテトラヒドロフラン,0.84mL)を0℃で加える。次いで反応物を室温で2、3時間攪拌した後、水性硫酸水素ナトリウム(10%aq.)で希釈する。分離した水層を酢酸エチルで抽出する(3回)。集めた有機物を乾燥(マグネシウム硫酸塩)し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物(1.10gm)を得る。クロマトグラフィー(0−30%酢酸エチル(ヘキサン中、2%酢酸添加))により標題の生成物を得る:0.37gm(45%)。MS(m/z,ES+):495.2。
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−[2’−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
無水テトラヒドロフラン(0.8mL)中の工程Aで得た物質(0.34gm,0.69mmol)の溶液にアジドトリブチル錫(0.68gm,2.05mmol)を加える。反応物を、窒素下、95℃で3日間攪拌する。反応物を少量のジクロロメタンで希釈し、クロマトグラフィー(40%酢酸エチル(ヘキサン中3%酢酸を含む))により所望の生成物を得る。
無水テトラヒドロフラン(0.8mL)中の工程Aで得た物質(0.34gm,0.69mmol)の溶液にアジドトリブチル錫(0.68gm,2.05mmol)を加える。反応物を、窒素下、95℃で3日間攪拌する。反応物を少量のジクロロメタンで希釈し、クロマトグラフィー(40%酢酸エチル(ヘキサン中3%酢酸を含む))により所望の生成物を得る。
C.(3S,4aS,6S,8aR)6−[2’−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
酢酸エチル(3.5mL)中の工程Bで得た物質の溶液に、塩化水素(酢酸エチル中2M,3.5mL)の溶液を加える。反応物を、窒素下、室温で一晩攪拌する。析出した固体を濾過し、酢酸エチル(2回)、次いでジエチルエーテル(2回)で洗浄し、真空オーブンで乾燥して最終生成物を得る:0.179gm(工程BおよびCで収率55%)。MS(m/z,ES+):438.2.
酢酸エチル(3.5mL)中の工程Bで得た物質の溶液に、塩化水素(酢酸エチル中2M,3.5mL)の溶液を加える。反応物を、窒素下、室温で一晩攪拌する。析出した固体を濾過し、酢酸エチル(2回)、次いでジエチルエーテル(2回)で洗浄し、真空オーブンで乾燥して最終生成物を得る:0.179gm(工程BおよびCで収率55%)。MS(m/z,ES+):438.2.
実施例31
(3S,4aS,6S,8aR)6−[4’−メチル−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
上記製造例6および実施例30に記載の手順に従って、トリフルオロ−メタンスルホン酸4−シアノ−3−フルオロ−フェニルエステル(0.64gm、2.37mmol)および4−メチルフェニルボロン酸(0.45gm、3.33mmol)を用い、0.301gm(全体での収率38%)の標題の化合物を得た。MS(m/z、ES+):434.2
(3S,4aS,6S,8aR)6−[4’−メチル−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
実施例32
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ナフタレン−2−イル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
上記製造例6および実施例30に記載の手順に従って、トリフルオロ−メタンスルホン酸4−シアノ−3−フルオロ−フェニルエステル(0.55gm、2.04mmol)および2−ナフタレンボロン酸(0.49gm、2.86mmol)を用いて、0.069gm(6.6%(全体での収率))の標題の化合物を得た。MS(m/z、ES+):470.3
上記製造例6および実施例30に記載の手順に従って、トリフルオロ−メタンスルホン酸4−シアノ−3−フルオロ−フェニルエステル(0.55gm、2.04mmol)および2−ナフタレンボロン酸(0.49gm、2.86mmol)を用いて、0.069gm(6.6%(全体での収率))の標題の化合物を得た。MS(m/z、ES+):470.3
実施例33
(3S,4aS,6S,8aR)6−[2’−メトキシ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
上記6および実施例30,工程Aに記載の手順に従って、トリフルオロ−メタンスルホン酸4−シアノ−3−フルオロ−フェニルエステル(0.59gm,2.2mmol)および2−メトキシフェニルボロン酸(0.47gm,3.1mmol)を用いて0.41gm(収率45%)のN−boc保護された標題の化合物を得た。MS(m/z,ES+):470.3。最終の標題の生成物を実施例30,工程Bの手順にしたがって単離する。
MS(m/z,ES+):450.2
(3S,4aS,6S,8aR)6−[2’−メトキシ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
MS(m/z,ES+):450.2
製造例7
2−ヒドロキシ−4−ピラゾール−1yl−ベンゾニトリル
A.2−ベンジルオキシ−4−フルオロ−ベンゾニトリルの製造
80mLTHF中の2.5mLのベンジルアルコールに1.87gNaHを加える。室温で1時間攪拌した後、5.0gの2、4−ジフルオロベンゾニトリルを加える。1時間攪拌した後、反応物を過剰量の水でクエンチし、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。生成物を四塩化炭素中で再結晶させて3.24g(39.7%)の標題の化合物を得る。
1NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.6-7.55 (dd, 1H), 7.5-7.32 (m, 5H), 6.78-6.7 (m, 2H), 5.2 (s, 2H).
2−ヒドロキシ−4−ピラゾール−1yl−ベンゾニトリル
80mLTHF中の2.5mLのベンジルアルコールに1.87gNaHを加える。室温で1時間攪拌した後、5.0gの2、4−ジフルオロベンゾニトリルを加える。1時間攪拌した後、反応物を過剰量の水でクエンチし、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。生成物を四塩化炭素中で再結晶させて3.24g(39.7%)の標題の化合物を得る。
1NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.6-7.55 (dd, 1H), 7.5-7.32 (m, 5H), 6.78-6.7 (m, 2H), 5.2 (s, 2H).
B.2−ベンジルオキシ−4−ピラゾール−1−イル−ベンゾニトリルの製造
5mLDMF中の0.180gピラゾールに、0.105gNaHを加える。室温で50分間攪拌した後、0.200gの上記工程Aで得た物質をすべて5mLDMFとともに一度に加える。室温で2時間攪拌した後、反応物を水でクエンチし、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。トルエンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより0.181g(74.8%)の標題の化合物を得る。
1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67-7.65 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.52-7.47 (d, 2H), 7.45-7.4 (t, 2H), 7.4-7.34 (d, 1H), 7.25-7.2 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.3 (s, 2H).
5mLDMF中の0.180gピラゾールに、0.105gNaHを加える。室温で50分間攪拌した後、0.200gの上記工程Aで得た物質をすべて5mLDMFとともに一度に加える。室温で2時間攪拌した後、反応物を水でクエンチし、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。トルエンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより0.181g(74.8%)の標題の化合物を得る。
1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67-7.65 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.52-7.47 (d, 2H), 7.45-7.4 (t, 2H), 7.4-7.34 (d, 1H), 7.25-7.2 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.3 (s, 2H).
C.2−ヒドロキシ−4−ピラゾール−1−イル−ベンゾニトリルの製造
10mLTHFに溶解した0.395gの上記工程Bで得た物質に、触媒量の10%Pd/Cおよび過剰量のギ酸アンモニウムを加える。反応物を50℃に45分間加熱する。冷却した後、セライトを加える。次いで、反応物を重力により濾過し減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して0.152gの最終の標題化合物を得る(57.1%)。
1NMR (400 MHz, DMSO−d)δ8.35 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61-7.59 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.35-7.3 (d, 1H), 6.55 (s, 1H).
10mLTHFに溶解した0.395gの上記工程Bで得た物質に、触媒量の10%Pd/Cおよび過剰量のギ酸アンモニウムを加える。反応物を50℃に45分間加熱する。冷却した後、セライトを加える。次いで、反応物を重力により濾過し減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して0.152gの最終の標題化合物を得る(57.1%)。
1NMR (400 MHz, DMSO−d)δ8.35 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61-7.59 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.35-7.3 (d, 1H), 6.55 (s, 1H).
実施例34
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ピラゾール−1−イル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
A.(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−シアノ−5−ピラゾール−1−イル−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステルの製造
0.145gの製造例7で得た物質、0.256gのエチル(3S,4aS,6S,8aR)6−ヒドロキシ−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート(本質的に製造例1に記載のとおり調製)および0.308gのトリフェニルホスフィンを18mLのジエチルアゾジカルボキシレートに加える。室温で一晩攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮する。グラジェントから5−25%酢酸エチル/トルエンの段階的に溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより0.226gの標題の化合物を得る(収率58.4%)
1NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.9 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7-7.6 (dd, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.18-7.1 (d, 1H), 6.5-6.4 (m, 1H), 4.95-4.65 (m, 2H), 4.2-4.05 (m, 2H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.25-3.0 (m, 1H), 2.75-2.5 (m, 1H), 2.17-2.07 (d, 1H), 2.07-1.9 (m, 3H), 1.9-1.75 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.45-1.3 (m, 9H), 1.3-1.15 (m, 3H).
MS m/z: 395.3 (m+-99).
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ピラゾール−1−イル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
0.145gの製造例7で得た物質、0.256gのエチル(3S,4aS,6S,8aR)6−ヒドロキシ−2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート(本質的に製造例1に記載のとおり調製)および0.308gのトリフェニルホスフィンを18mLのジエチルアゾジカルボキシレートに加える。室温で一晩攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮する。グラジェントから5−25%酢酸エチル/トルエンの段階的に溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより0.226gの標題の化合物を得る(収率58.4%)
1NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.9 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7-7.6 (dd, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.18-7.1 (d, 1H), 6.5-6.4 (m, 1H), 4.95-4.65 (m, 2H), 4.2-4.05 (m, 2H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.25-3.0 (m, 1H), 2.75-2.5 (m, 1H), 2.17-2.07 (d, 1H), 2.07-1.9 (m, 3H), 1.9-1.75 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.45-1.3 (m, 9H), 1.3-1.15 (m, 3H).
MS m/z: 395.3 (m+-99).
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ピラゾール−1−イル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3エチルエステル
0.220gの上記工程Aで得た物質に、5mLのアジドトリブチル錫および.5mLトルエンを加える。反応物を90℃に2日間加熱する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。2%MeOH/CHCl3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより0.142gの標題の化合物を得る(収率59.4%)。
1NMR (400 MHz, d-MeOH)δ 8.35 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.5-7.46 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.95-4.89 (bm, 1H), 4.45-4.29 (bm, 1H), 4.15-4.03 (q, 2H), 3.75-3.65 (d, 1H), 3.1-2.9 (bm, 1H), 2.25-2.15 (d, 1H), 2.0-1.92 (d, 1H), 1.85-1.53 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.38-1.1 (m, 4H), .92-.84 (t, 1H).
0.220gの上記工程Aで得た物質に、5mLのアジドトリブチル錫および.5mLトルエンを加える。反応物を90℃に2日間加熱する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。2%MeOH/CHCl3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより0.142gの標題の化合物を得る(収率59.4%)。
1NMR (400 MHz, d-MeOH)δ 8.35 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.5-7.46 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.95-4.89 (bm, 1H), 4.45-4.29 (bm, 1H), 4.15-4.03 (q, 2H), 3.75-3.65 (d, 1H), 3.1-2.9 (bm, 1H), 2.25-2.15 (d, 1H), 2.0-1.92 (d, 1H), 1.85-1.53 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.38-1.1 (m, 4H), .92-.84 (t, 1H).
C.(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ピラゾール−1−イル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル
10mLMeOHに溶解した、0.129gの上記工程Bで得た物質に、0.72mLの1NNaOHを加える。反応物を50℃に一晩加熱する。次いで、0.72mL1NNaOHを加え、さらに4時間加熱する。完了したら、反応物を減圧下で濃縮し、再溶解し(水中)、pH3に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。10%MeOH/CHCl3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.040gの標題の化合物を得(収率32.8%)、これを次の工程に直接用いる。
10mLMeOHに溶解した、0.129gの上記工程Bで得た物質に、0.72mLの1NNaOHを加える。反応物を50℃に一晩加熱する。次いで、0.72mL1NNaOHを加え、さらに4時間加熱する。完了したら、反応物を減圧下で濃縮し、再溶解し(水中)、pH3に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。10%MeOH/CHCl3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.040gの標題の化合物を得(収率32.8%)、これを次の工程に直接用いる。
D.(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ピラゾール−1−イル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
5mLのCH2Cl2に溶解した、0.040gの上記工程Cで得た物質に、ジエチルエーテル中の2MHCl3mLを加える。室温で4時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮する。
1NMR (400 MHz, d-MeOH)δ 8.4 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52-7.49 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.75-4.65 (bm, 1H), 4.05-3.96 (d, 1H), 3.16-3.08 (dd, 1H), 2.33-1.88 (m, 10H), 1.66-1.5 (m, 1H).
MS m/z: 410.2 (m+ +1).
5mLのCH2Cl2に溶解した、0.040gの上記工程Cで得た物質に、ジエチルエーテル中の2MHCl3mLを加える。室温で4時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮する。
1NMR (400 MHz, d-MeOH)δ 8.4 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52-7.49 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.75-4.65 (bm, 1H), 4.05-3.96 (d, 1H), 3.16-3.08 (dd, 1H), 2.33-1.88 (m, 10H), 1.66-1.5 (m, 1H).
MS m/z: 410.2 (m+ +1).
製造例8
2−ヒドロキシ−4−インドール−イル−ベンゾニトリル
A.2−ベンジルオキシ−4−インドール−1−イル−ベンゾニトリルの製造
インドールを用いて、標題の化合物を製造例7、工程Bに記載と同様の手順にしたがって製造し、39g(収率91.1%)を得る。
1NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.73-7.63 (m, 2H), 7.6-7.37 (m, 5H), 7.3-7.07 (m, 6H), 6.71-6.68 (d, 1H), 5.3 (s, 2H).
2−ヒドロキシ−4−インドール−イル−ベンゾニトリル
インドールを用いて、標題の化合物を製造例7、工程Bに記載と同様の手順にしたがって製造し、39g(収率91.1%)を得る。
1NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.73-7.63 (m, 2H), 7.6-7.37 (m, 5H), 7.3-7.07 (m, 6H), 6.71-6.68 (d, 1H), 5.3 (s, 2H).
B.2−ヒドロキシ−4−インドール−1−イル−ベンゾニトリルの製造
上記工程Aで得た物質を用い、標題の化合物を製造例7、工程Cに記載と同様の手順にしたがって製造し、188g(収率66.7%)を得る。
1NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.65-7.54 (m, 3H), 7.27-7.1 (m, 5H), 6.67 (d, 1H).
上記工程Aで得た物質を用い、標題の化合物を製造例7、工程Cに記載と同様の手順にしたがって製造し、188g(収率66.7%)を得る。
1NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.65-7.54 (m, 3H), 7.27-7.1 (m, 5H), 6.67 (d, 1H).
実施例35
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−インドール−1−イル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
A.(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−シアノ−5−インドール−1−イル−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステル
上記製造例8で得た物質を用い、標題の化合物を実施例34、工程Aに記載と同様の手順にしたがって製造し、.233g(53.4%(収率))を得る。
MS m/z: 444.3 (m+ -99).
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−インドール−1−イル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
上記製造例8で得た物質を用い、標題の化合物を実施例34、工程Aに記載と同様の手順にしたがって製造し、.233g(53.4%(収率))を得る。
MS m/z: 444.3 (m+ -99).
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−インドール−1−イル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステル
上記工程Aで得た物質を用い、標題の化合物を実施例34、工程Bに記載と同様の手順にしたがって製造し、.19g(収率76%)を得る。
MSm/z:585.2(M−−1).
上記工程Aで得た物質を用い、標題の化合物を実施例34、工程Bに記載と同様の手順にしたがって製造し、.19g(収率76%)を得る。
MSm/z:585.2(M−−1).
C.(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−インドール−1−イル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル
上記工程Bで得た物質を用いて、標題の化合物を実施例34、工程Cに記載と同様の手順にしたがって製造し、.100g(58.5%(収率))を得る。
MSm/z:557.3(M−−1).
上記工程Bで得た物質を用いて、標題の化合物を実施例34、工程Cに記載と同様の手順にしたがって製造し、.100g(58.5%(収率))を得る。
MSm/z:557.3(M−−1).
D.(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−インドール−1−イル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
上記工程Cで得た物質を用い、標題の化合物を実施例34、工程Dに記載と同様の手順にしたがって製造し、078g(92.9%(収率))を得る。
1NMR (400 MHz,d-MeOH)δ 8.14-8.11 (d, 1H), 7.64-7.6 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37-7.35 (d, 1H), 7.22-7.18 (t, 1H), 7.15-7.1 (t, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.03-4.0 (d, 1H), 3.37-3.3 (t, 1H), 3.15-3.1 (dd, 1H), 2.18-1.93 (m, 5H), 1.85-1.68 (m, 3H), 1.68-1.55 (m, 2H).
MS m/z: 459.2 (m+ +1).
上記工程Cで得た物質を用い、標題の化合物を実施例34、工程Dに記載と同様の手順にしたがって製造し、078g(92.9%(収率))を得る。
1NMR (400 MHz,d-MeOH)δ 8.14-8.11 (d, 1H), 7.64-7.6 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37-7.35 (d, 1H), 7.22-7.18 (t, 1H), 7.15-7.1 (t, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.03-4.0 (d, 1H), 3.37-3.3 (t, 1H), 3.15-3.1 (dd, 1H), 2.18-1.93 (m, 5H), 1.85-1.68 (m, 3H), 1.68-1.55 (m, 2H).
MS m/z: 459.2 (m+ +1).
製造例9
2−ヒドロキシ−4−ピロール−1−イル−ベンゾニトリル
A2−ベンジルオキシ−4−ピロール−1−イル−ベンゾニトリルの製造
ピロールを用いて、標題の化合物を製造例7、工程Bに記載と同様の手順にしたがって製造し、457g(94.6%(収率))を得る。
1NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.57-7.56 (d, 1H), 7.46-7.44 (d, 2H), 7.4-7.35 (t, 2H), 7.34-7.3 (d, 1H), 7.01-6.98 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.23 (s, 2H).
2−ヒドロキシ−4−ピロール−1−イル−ベンゾニトリル
ピロールを用いて、標題の化合物を製造例7、工程Bに記載と同様の手順にしたがって製造し、457g(94.6%(収率))を得る。
1NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.57-7.56 (d, 1H), 7.46-7.44 (d, 2H), 7.4-7.35 (t, 2H), 7.34-7.3 (d, 1H), 7.01-6.98 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.23 (s, 2H).
B.2−ヒドロキシ−4−ピロール−1−イル−ベンゾニトリルの製造
上記工程Aで得た物質を用い、標題の化合物を製造例7、工程Cに記載と同様の手順にしたがって製造し、213g(70.5%(収率))を得る。
1NMR (400 MHz,d-MeOH)δ 7.54-7.51 (d, 1H), 7.7 (s, 2H), 7.05-7.02 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.28 (s, 2H)
上記工程Aで得た物質を用い、標題の化合物を製造例7、工程Cに記載と同様の手順にしたがって製造し、213g(70.5%(収率))を得る。
1NMR (400 MHz,d-MeOH)δ 7.54-7.51 (d, 1H), 7.7 (s, 2H), 7.05-7.02 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.28 (s, 2H)
実施例36
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ピロール−1−イル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
A.(3S,4aS,6S,8aR)6−(2−シアノ−5−ピロール−1−イル−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステル
上記製造例9で得た物質を用い、標題の化合物を実施例34、工程Aに記載と同様の手順にしたがって製造し、.216g(収率38%)を得る。
MSm/z:394.2(M+−99).
(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ピロール−1−イル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
上記製造例9で得た物質を用い、標題の化合物を実施例34、工程Aに記載と同様の手順にしたがって製造し、.216g(収率38%)を得る。
MSm/z:394.2(M+−99).
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ピロール−1−イル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステル
上記工程Aで得た物質を用い、標題の化合物実施例34、工程Bに記載と同様の手順にしたがって製造し、0.074g(収率35%)を得、これを以下の工程に直接用いる。
上記工程Aで得た物質を用い、標題の化合物実施例34、工程Bに記載と同様の手順にしたがって製造し、0.074g(収率35%)を得、これを以下の工程に直接用いる。
C.(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ピロール−1−イル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル
上記工程Bで得た物質を用い、標題の化合物を実施例34、工程Cに記載と同様の手順にしたがって製造し、0.014g、(22.6%(収率))を得、これを以下の工程に直接用いる。
上記工程Bで得た物質を用い、標題の化合物を実施例34、工程Cに記載と同様の手順にしたがって製造し、0.014g、(22.6%(収率))を得、これを以下の工程に直接用いる。
D.(3S,4aS,6S,8aR)6−[5−ピロール−1−イル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
上記工程Cで得た物質を用い、標題の化合物を実施例34、工程Dに記載と同様の手順にしたがって製造し、.012g(97.5%(収率))を得る。
1NMR (400 MHz,d-MeOH)δ 8.0-7.98 (d, 1H), 7.35-7.3 (d, 3H), 7.3-7.24 (d, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.78-4.69(m, 1H), 4.0-3.96 (dd, 1H), 3.37-3.3 (t, 1H), 3.14-3.08 (dd, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.2-1.74 (m, 7H), 1.64-1.5 (m, 1H), 1.26 (s, 1H).
MS m/z:409.3 (M+ +1), 407.3 (M- -1).
上記工程Cで得た物質を用い、標題の化合物を実施例34、工程Dに記載と同様の手順にしたがって製造し、.012g(97.5%(収率))を得る。
1NMR (400 MHz,d-MeOH)δ 8.0-7.98 (d, 1H), 7.35-7.3 (d, 3H), 7.3-7.24 (d, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.78-4.69(m, 1H), 4.0-3.96 (dd, 1H), 3.37-3.3 (t, 1H), 3.14-3.08 (dd, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.2-1.74 (m, 7H), 1.64-1.5 (m, 1H), 1.26 (s, 1H).
MS m/z:409.3 (M+ +1), 407.3 (M- -1).
製造例10
(3S,4aS,6S,8aR)6−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸.
240mLのテトラヒドロフラン中の、17.3gの(3S,4aS,8aR)6−オキソ−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(46mmol)のスラリーに106mLのテトラヒドロフラン中の1.0ML−セレクトライドを加える。混合物を室温にて1時間攪拌した後、130mLの1.4M塩酸でクエンチする。層を分離し水相を50mLのtert−ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を集め、75mLの飽和炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。水相を30mLのtert−ブチルメチルエーテルで2回洗浄した後、6M塩酸でpH1に酸性化する。生成物を75mLのtert−ブチルメチルエーテルに抽出する。有機の混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して8.17gの黄色の固体を得る。生成物を20mLのtert−ブチルメチルエーテルから結晶化させて6.92gの標題の化合物を得る(収率59%)。
(3S,4aS,6S,8aR)6−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸.
製造例11
6−クロロ−2−フルオロ−ベンゾテトラゾール
12L容の丸底フラスコに、窒素下で、トリメチルアルミニウム(1930mLのトルエン中2M溶液、3.86mol)を入れる。フラスコを−7℃に冷却した後、アジドトリメチルシラン(512.5mL、3.86mol)を、内部の温度を3℃以下に保つようにカニューレを用いて加える。このフラスコに6−クロロ−2−フルオロベンゾニトリル(500g、3.21mol)をトルエン中の溶液(1L)として滴加する。反応物を室温にゆっくりと加温した後、90℃に加熱する。コールドフィンガー(cold finger)を用いてテトラメチルシランを凝縮させ、反応混合物から蒸発させる。反応物を90℃に13時間加熱した後、室温に冷却する。氷浴で反応物を0℃に冷却した後、カニューレを用いて、予め冷却した(−5℃)6Nの水性HCl溶液(3L)および酢酸エチル(3L)に移す。クエンチ中の内部の温度を5℃以下に保つ。添加した後、フラスコを室温に加温する。反応物を酢酸エチル(2L)で希釈して固体を溶解した後、22L容のフラスコに移す。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する(1L)。集めた有機層をブラインで洗浄し(2L)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。636.4g.の標題の化合物を得る(収率93%)。HPLCおよび1NMRによる解析は98%以上の純度であることを示す。
6−クロロ−2−フルオロ−ベンゾテトラゾール
製造例12
510mL氷酢酸中の、上記製造例11で得た物質(101.8g、.513mol)および4,4’−ジメトキシベンズヒドロール(125g,.513mol)の粘稠なスラリーに、濃硫酸(5.5mL)を加える。添加した後、反応物が急速に赤色なり均質になる。数分間で赤色が急速に橙色に変化する。反応の結果3−4℃の吸熱も観察され、均質になる。約15分後、生成物が反応混合物から結晶化し始め、穏やかな発熱が生じる(<10℃)。1時間後、固体を濾過により単離し、水(1L)、イソプロピルアルコール(.5L)で洗浄する。得られた白色の固体を50℃にて減圧乾燥して、199.8gの標題の化合物を得る(収率91%).
実施例37
2−エチル−ブチル(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートパラ−トルエンスルホン酸塩
の製造
乾燥ジメチルスルホキシド(25mL)中の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%分散、2.94g、73.5mmol)のスラリーに、製造例10で得た物質(9.44g、36.7mmol)をジメチルスルホキシド中の溶液(21mL)として滴加する。添加の間(40分間)、冷却浴を用いて温度を25℃以下に保つ。室温で15分間攪拌した後、製造例12で得た物質(10.4g、24.5mmol)を固体として一度に加える。スラリーを室温で20分間攪拌した後、40℃に2.75時間加熱する。HPLCによる反応混合物の解析は、これより更なる反応の進行は示さず、反応物を室温に冷却する。反応物を1Nの水性塩化水素溶液(50mL)、水(200mL)および酢酸エチル(200mL)でクエンチする。層を分離し、水層を酢酸エチル(1×50mL)で抽出する。集めた有機層を水(2×100mL)および10%水性塩化ナトリウム溶液(1×100mL)で洗浄する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製の油状物を得る。粗製物を、塩化メチレン中の1%メタノール、次いで塩化メチレン中の5%メタノールで溶出してシリカゲルで精製して、11.84g.の標題の化合物を白色の泡状物として得る(収率73%)。
2−エチル−ブチル(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートパラ−トルエンスルホン酸塩
乾燥ジメチルスルホキシド(25mL)中の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%分散、2.94g、73.5mmol)のスラリーに、製造例10で得た物質(9.44g、36.7mmol)をジメチルスルホキシド中の溶液(21mL)として滴加する。添加の間(40分間)、冷却浴を用いて温度を25℃以下に保つ。室温で15分間攪拌した後、製造例12で得た物質(10.4g、24.5mmol)を固体として一度に加える。スラリーを室温で20分間攪拌した後、40℃に2.75時間加熱する。HPLCによる反応混合物の解析は、これより更なる反応の進行は示さず、反応物を室温に冷却する。反応物を1Nの水性塩化水素溶液(50mL)、水(200mL)および酢酸エチル(200mL)でクエンチする。層を分離し、水層を酢酸エチル(1×50mL)で抽出する。集めた有機層を水(2×100mL)および10%水性塩化ナトリウム溶液(1×100mL)で洗浄する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製の油状物を得る。粗製物を、塩化メチレン中の1%メタノール、次いで塩化メチレン中の5%メタノールで溶出してシリカゲルで精製して、11.84g.の標題の化合物を白色の泡状物として得る(収率73%)。
B.
の製造
N,N−ジメチルホルムアミド(170mL)中の上記工程Aで得た物質(16.87g,25.4mmol)の溶液に、粉末の炭酸カリウム(4.55g,33mmol)および3−(ブロモメチル)ペンタン(4.62mL,33mmol)を加える。反応混合物を、窒素下で、80℃に加熱する。1時間後、薄層クロマトグラフィーおよびHPLCの解析により反応が完結したことを示す。反応物を冷却し、水(500mL)および塩化メチレン(170mL)で希釈する。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して17.8g.の標題の化合物を泡状物として得る(収率94%)。
N,N−ジメチルホルムアミド(170mL)中の上記工程Aで得た物質(16.87g,25.4mmol)の溶液に、粉末の炭酸カリウム(4.55g,33mmol)および3−(ブロモメチル)ペンタン(4.62mL,33mmol)を加える。反応混合物を、窒素下で、80℃に加熱する。1時間後、薄層クロマトグラフィーおよびHPLCの解析により反応が完結したことを示す。反応物を冷却し、水(500mL)および塩化メチレン(170mL)で希釈する。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して17.8g.の標題の化合物を泡状物として得る(収率94%)。
C.2−エチル−ブチル(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート
上記工程Bで得た物質(216g、289mmol)の溶液にアニソール(94.4mL、868.3mmol)およびトリフルオロ酢酸(564mL)を加える。暗赤色の溶液を室温でHPLCによって変換の完結が観察されるまで攪拌する(6.5h)。反応物を濃縮して赤色の油状物を得る。残留したトリフルオロ酢酸をクロロホルムとの共沸により留去する。得られた油状物を塩化メチレン(800mL)に溶解し、pH4のバッファー(4×1L)で洗浄する。有機層を無水マグネシウム硫酸塩で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の油状物を得る。精製物を、塩化メチレン、塩化メチレン中の10%酢酸エチル、次いで酢酸エチルで溶出するシリカゲル(2Kg)で精製する。適当な画分を減圧下で濃縮して、132g.の標題の化合物を白色の泡状物として得る(収率88%)。
上記工程Bで得た物質(216g、289mmol)の溶液にアニソール(94.4mL、868.3mmol)およびトリフルオロ酢酸(564mL)を加える。暗赤色の溶液を室温でHPLCによって変換の完結が観察されるまで攪拌する(6.5h)。反応物を濃縮して赤色の油状物を得る。残留したトリフルオロ酢酸をクロロホルムとの共沸により留去する。得られた油状物を塩化メチレン(800mL)に溶解し、pH4のバッファー(4×1L)で洗浄する。有機層を無水マグネシウム硫酸塩で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の油状物を得る。精製物を、塩化メチレン、塩化メチレン中の10%酢酸エチル、次いで酢酸エチルで溶出するシリカゲル(2Kg)で精製する。適当な画分を減圧下で濃縮して、132g.の標題の化合物を白色の泡状物として得る(収率88%)。
D.2−エチル−ブチル(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート
上記工程Cで得た物質(390g、750mmol)および187mLのトリメチルシリルヨウ化物塩を1.65Lのジクロロメタン中で混合し、混合物を室温で24時間攪拌する。この時点で混合物を10mLの水素炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、325mLのテトラヒドロフランと混合する。反応物をさらに、合計2.0Lの水素炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチする。混合物を1時間攪拌し、生成物を濾過により単離する。固体を水およびジクロロメタンで洗浄した後、減圧乾燥して230gの標題の化合物を得る。
上記工程Cで得た物質(390g、750mmol)および187mLのトリメチルシリルヨウ化物塩を1.65Lのジクロロメタン中で混合し、混合物を室温で24時間攪拌する。この時点で混合物を10mLの水素炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、325mLのテトラヒドロフランと混合する。反応物をさらに、合計2.0Lの水素炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチする。混合物を1時間攪拌し、生成物を濾過により単離する。固体を水およびジクロロメタンで洗浄した後、減圧乾燥して230gの標題の化合物を得る。
単離した固体を再結晶によりさらに精製する。245gの標題の化合物の混合物を2.0Lの水および200mLのアセトニトリルと混合する。混合物を1.0M塩酸を加えてpH6.8に調整する。さらに、1.0Lのアセトニトリルを加えて混合物を加熱して溶解させる。溶液を室温に冷却し、生成物を沈殿させる。混合物を約25℃に20分間冷却し、固体を濾過により回収する。固体を水で洗浄し、減圧乾燥して211 gの標題の化合物を得る。
E.2−エチル−ブチル(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートパラ−トルエンスルホン酸塩
1100mLの2−プロパノール中の上記工程Dで得た物質(211g、457mmol)のスラリーに、p−トルエンスルホン酸一水和物(91.7g、480mmol)を加える。混合物を55℃に加熱して溶解させた後、2時間かけて室温に冷却し、さらに約3℃に90分間冷却する。固体を濾過により回収し、500mLの冷2−プロパノールで洗浄する。固体を減圧乾燥して270g(収率93%)の最終の標題化合物を白色の粉末として得る。
1NMR, 500 MHz dmso−d6, 9.23 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 0.83 (t, 6H)
融点=204℃
1100mLの2−プロパノール中の上記工程Dで得た物質(211g、457mmol)のスラリーに、p−トルエンスルホン酸一水和物(91.7g、480mmol)を加える。混合物を55℃に加熱して溶解させた後、2時間かけて室温に冷却し、さらに約3℃に90分間冷却する。固体を濾過により回収し、500mLの冷2−プロパノールで洗浄する。固体を減圧乾燥して270g(収率93%)の最終の標題化合物を白色の粉末として得る。
1NMR, 500 MHz dmso−d6, 9.23 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 0.83 (t, 6H)
融点=204℃
実施例38
2−エチル−ブチル(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートパラ−トルエンスルホン酸塩
A.(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−2−メトキシカルボニル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
製造例10で得た物質(20.0g、77.7mmol)を、テトラヒドロフラン中の311mLの1Mカリウムtert−ブトキシドに加えた後、6−クロロ−2−フルオロ−ベンゾテトラゾール(製造例11)(17.0g、85.7mmol)を加える。混合物63℃に加熱し、アリールテトラゾールの消費をHPLCによりモニターする。4時間後、反応物を20℃に冷却し、トリメチルシリルクロリド(16.9g、155.5mmol)を添加してクエンチし、還流温度に30分間加熱する。反応混合物を再び室温に冷却し、224mLの1.5M塩酸をさらに加えてクエンチする。有機相を50mLの塩化ナトリウム飽和水溶液で2回洗浄する。次いで、蒸留温度が75℃になるまで酢酸エチルを添加しながら、有機相をテトラヒドロフランの常圧蒸留により酢酸エチルと交換する。溶媒の交換により、所望の生成物が析出する。混合物を10℃に冷却し固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、43.4gの生成物を白色の固体として得る。
2−エチル−ブチル(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートパラ−トルエンスルホン酸塩
製造例10で得た物質(20.0g、77.7mmol)を、テトラヒドロフラン中の311mLの1Mカリウムtert−ブトキシドに加えた後、6−クロロ−2−フルオロ−ベンゾテトラゾール(製造例11)(17.0g、85.7mmol)を加える。混合物63℃に加熱し、アリールテトラゾールの消費をHPLCによりモニターする。4時間後、反応物を20℃に冷却し、トリメチルシリルクロリド(16.9g、155.5mmol)を添加してクエンチし、還流温度に30分間加熱する。反応混合物を再び室温に冷却し、224mLの1.5M塩酸をさらに加えてクエンチする。有機相を50mLの塩化ナトリウム飽和水溶液で2回洗浄する。次いで、蒸留温度が75℃になるまで酢酸エチルを添加しながら、有機相をテトラヒドロフランの常圧蒸留により酢酸エチルと交換する。溶媒の交換により、所望の生成物が析出する。混合物を10℃に冷却し固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、43.4gの生成物を白色の固体として得る。
B.(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸・塩酸塩
85%水酸化カリウム(21.2g321mmol)および100mLの水から調製した溶液に、上記工程Aで得た物質(20.0g、45.9mmol)を加える。溶液103℃に26時間加熱し、このときHPLC解析は4%未満の出発物質が残存することを示した。反応物を30℃に冷却し、62mLの6M塩酸に20分間かけて加え、所望の生成物を析出させる。混合物を10℃に冷却し、生成物を濾過により回収し、1M塩酸、次いでアセトニトリルで洗浄する。生成物を減圧乾燥して17gの標題の化合物(収率89%)白色の固体として得る。
次いで、標題の化合物(20.0g)を200mLの水と混合し、90℃に加熱して溶解させる。この溶液を60℃に冷却し、40mLの6M塩酸を加え、標題の化合物を析出させる。混合物を60℃に45分間攪拌した後、室温に冷却する。再結晶した水和物の生成物を濾過により回収し、100mLのアセトニトリルで洗浄する。生成物を減圧乾燥し、17gの2049266を白色の固体として得、次の工程で用いる。
85%水酸化カリウム(21.2g321mmol)および100mLの水から調製した溶液に、上記工程Aで得た物質(20.0g、45.9mmol)を加える。溶液103℃に26時間加熱し、このときHPLC解析は4%未満の出発物質が残存することを示した。反応物を30℃に冷却し、62mLの6M塩酸に20分間かけて加え、所望の生成物を析出させる。混合物を10℃に冷却し、生成物を濾過により回収し、1M塩酸、次いでアセトニトリルで洗浄する。生成物を減圧乾燥して17gの標題の化合物(収率89%)白色の固体として得る。
次いで、標題の化合物(20.0g)を200mLの水と混合し、90℃に加熱して溶解させる。この溶液を60℃に冷却し、40mLの6M塩酸を加え、標題の化合物を析出させる。混合物を60℃に45分間攪拌した後、室温に冷却する。再結晶した水和物の生成物を濾過により回収し、100mLのアセトニトリルで洗浄する。生成物を減圧乾燥し、17gの2049266を白色の固体として得、次の工程で用いる。
C.2−エチル−ブチル(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートパラ−トルエンスルホン酸塩
上記工程Bで得た水和物(30.0g、69.4mmol)、パラ−トルエンスルホン酸一水和物(15.84g、83.3mmol)、75.0mLの2−エチル−1−ブタノール、および6.0mLの水の混合物を140℃に2時間加熱する。加熱している間、11mLの水相および14mLの有機相を含む留分をを回収する。混合物を70℃に冷却し、75mLの2−プロパノールを加える。混合物をさらに50℃に冷却し、150mLのtert−ブチルメチルエーテルを20分間かけて加え、生成物を析出させる。次いで、混合物を室温に冷却する。固体を濾過により回収し、50mLのtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して39.0g(88.6%(収率))の最終の標題の生成物を白色の固体として得る。
49.0mLの2−プロパノールおよび1.0mLの水の混合物中の生成物10.0gの懸濁液を、ケ熱して溶液にする。この溶液を室温に冷却して結晶化を起こさせる。混合物を29℃以下で1時間攪拌した後、固体を濾過により回収する。固体を7mLの2−プロパノールで洗浄し、減圧乾燥して8.73gの再結晶された標題化合物を得る。
1NMR, 500 MHz dmso−d6, 9.23 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 0.83 (t, 6H).
融点=204℃
上記工程Bで得た水和物(30.0g、69.4mmol)、パラ−トルエンスルホン酸一水和物(15.84g、83.3mmol)、75.0mLの2−エチル−1−ブタノール、および6.0mLの水の混合物を140℃に2時間加熱する。加熱している間、11mLの水相および14mLの有機相を含む留分をを回収する。混合物を70℃に冷却し、75mLの2−プロパノールを加える。混合物をさらに50℃に冷却し、150mLのtert−ブチルメチルエーテルを20分間かけて加え、生成物を析出させる。次いで、混合物を室温に冷却する。固体を濾過により回収し、50mLのtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して39.0g(88.6%(収率))の最終の標題の生成物を白色の固体として得る。
49.0mLの2−プロパノールおよび1.0mLの水の混合物中の生成物10.0gの懸濁液を、ケ熱して溶液にする。この溶液を室温に冷却して結晶化を起こさせる。混合物を29℃以下で1時間攪拌した後、固体を濾過により回収する。固体を7mLの2−プロパノールで洗浄し、減圧乾燥して8.73gの再結晶された標題化合物を得る。
1NMR, 500 MHz dmso−d6, 9.23 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 0.83 (t, 6H).
融点=204℃
実施例39
iGluR5受容体サブタイプが神経学的疾患または障害において薬理学的応答を媒介していることを確立するために、パネル化合物のiGluR5受容体に対する結合親和性を、標準的方法を用いて最初に測定する。例えば、iGluR5受容体に作用する化合物の活性は、クローニングし、発現させたヒトiGIuR5受容体での放射標識リガンド結合研究(Korczakら, 1994,Recept.Channels 3;41-49)、および単離したばかりの(acutely isolated)ラット後根神経節ニューロンでの電流の全細胞電位クランプ電気生理学的記録(Bleakmanら, 1996,Mol.Pharmacol.49;581-585)により測定することができる。次いで、iGluR5受容体サブタイプに作用する化合物の選択性を、iGluR5受容体でのアンタゴニスト活性を他のAMPAおよびカイニン酸受容体でのアンタゴニスト活性と比較することにより決定することができる。このような比較研究に有用な方法としては、ヒトGluR1、GluR2、GluR3およびGluR4受容体での受容体−リガンド結合研究および機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録(Fletcherら, 1995,Recept.Channels 3;21-31)、ヒトGluR6受容体での受容体−リガンド結合研究および機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録(Hooら, Recept.Channels 2;327-338)ならびに単離したばかりの小脳プルキンエニューロンにおけるAMPA受容体(Bleakmanら, 1996,Mol.Pharmacol.49;581-585)および他のAMPA受容体を発現する他の組織(FletcherおよびLodge,1996,Pharmacol.Ther.70;65-89)での機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録。
iGluR5受容体サブタイプが神経学的疾患または障害において薬理学的応答を媒介していることを確立するために、パネル化合物のiGluR5受容体に対する結合親和性を、標準的方法を用いて最初に測定する。例えば、iGluR5受容体に作用する化合物の活性は、クローニングし、発現させたヒトiGIuR5受容体での放射標識リガンド結合研究(Korczakら, 1994,Recept.Channels 3;41-49)、および単離したばかりの(acutely isolated)ラット後根神経節ニューロンでの電流の全細胞電位クランプ電気生理学的記録(Bleakmanら, 1996,Mol.Pharmacol.49;581-585)により測定することができる。次いで、iGluR5受容体サブタイプに作用する化合物の選択性を、iGluR5受容体でのアンタゴニスト活性を他のAMPAおよびカイニン酸受容体でのアンタゴニスト活性と比較することにより決定することができる。このような比較研究に有用な方法としては、ヒトGluR1、GluR2、GluR3およびGluR4受容体での受容体−リガンド結合研究および機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録(Fletcherら, 1995,Recept.Channels 3;21-31)、ヒトGluR6受容体での受容体−リガンド結合研究および機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録(Hooら, Recept.Channels 2;327-338)ならびに単離したばかりの小脳プルキンエニューロンにおけるAMPA受容体(Bleakmanら, 1996,Mol.Pharmacol.49;581-585)および他のAMPA受容体を発現する他の組織(FletcherおよびLodge,1996,Pharmacol.Ther.70;65-89)での機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録。
iGluR5アンタゴニスト結合親和性プロファイル
ヒトiGluR受容体で安定にトランスフェクトした細胞株(HEK293細胞)を用いる。高濃度のアンタゴニストによる3[H]AMPAの置換を、iGluR1、iGluR2、iGluR3およびiGluR4発現細胞で測定し、他方、3[H]カイニン酸(KA)の置換をiGluR5、iGluR6、iGluR7およびKA2−発現細胞で測定する。推定アンタゴニスト結合活性(Ki)(μM)を、例えば、式Iの化合物に関して測定する。選択性の指標として、iGluR2 AMPA受容体サブタイプに対する結合親和性に対するiGluR5カイニン酸受容体サブタイプに対する結合親和性の比(iGluR2でのKi/iGluR5でのKi)も測定する。本発明によって提供されるiGluR5レセプターアンタゴニスト化合物は、iGluR5レセプターサブタイプに対して5000μM未満、好ましくは500μM未満、さらに好ましくは50μM未満および最も好ましくは5μM未満のKiを示す。本発明によって提供される好ましい選択的iGluR5レセプターアンタゴニスト化合物は、iGluR5に対し、iGluR2に対するよりも好ましくは10倍、さらにより好ましくは100倍、および最も好ましくは少なくとも1000倍を越える高い結合親和性(低いKi)を示す。
ヒトiGluR受容体で安定にトランスフェクトした細胞株(HEK293細胞)を用いる。高濃度のアンタゴニストによる3[H]AMPAの置換を、iGluR1、iGluR2、iGluR3およびiGluR4発現細胞で測定し、他方、3[H]カイニン酸(KA)の置換をiGluR5、iGluR6、iGluR7およびKA2−発現細胞で測定する。推定アンタゴニスト結合活性(Ki)(μM)を、例えば、式Iの化合物に関して測定する。選択性の指標として、iGluR2 AMPA受容体サブタイプに対する結合親和性に対するiGluR5カイニン酸受容体サブタイプに対する結合親和性の比(iGluR2でのKi/iGluR5でのKi)も測定する。本発明によって提供されるiGluR5レセプターアンタゴニスト化合物は、iGluR5レセプターサブタイプに対して5000μM未満、好ましくは500μM未満、さらに好ましくは50μM未満および最も好ましくは5μM未満のKiを示す。本発明によって提供される好ましい選択的iGluR5レセプターアンタゴニスト化合物は、iGluR5に対し、iGluR2に対するよりも好ましくは10倍、さらにより好ましくは100倍、および最も好ましくは少なくとも1000倍を越える高い結合親和性(低いKi)を示す。
実施例40
以下の動物モデルを、式Iの化合物のタンパク質管外遊出阻害能力を測定するために使用することができる(偏頭痛のニューロンメカニズムの代表的な機能アッセイ)。
硬膜タンパク質管外遊出の動物モデル
Harlan Sprague-Dawleyラット(225〜325g)またはモルモット(Charles River Laboratoriesより)(225〜325g)をペントバルビタール酸ナトリウムを腹膜内投与(それぞれ、65mg/kgまたは45mg/kg)して麻酔し、ラットに関しては約3.5mmまたはモルモットに関しては約4.0mmに設定した切断バーを有する定位フレーム(David Kopf Instruments)に配置する。正中線矢状頭皮切開の後、頭蓋骨を通して両側に2対の穴をドリルで開ける(ラットにおいては後方6mm、側面2.0および4.0mm、モルモットにおいては後方4mm、側面3.2および5.2mm、全てブレグマを基準として座標付する)。1対のステンレス鋼刺激電極(先端部を除いて絶縁されている)(Rhodes Medical Systems,Inc.)を、硬膜から9mm(ラット)または10.5mm(モルモット)の深さまで両方の大脳半球の穴を通して降下させる。
以下の動物モデルを、式Iの化合物のタンパク質管外遊出阻害能力を測定するために使用することができる(偏頭痛のニューロンメカニズムの代表的な機能アッセイ)。
硬膜タンパク質管外遊出の動物モデル
Harlan Sprague-Dawleyラット(225〜325g)またはモルモット(Charles River Laboratoriesより)(225〜325g)をペントバルビタール酸ナトリウムを腹膜内投与(それぞれ、65mg/kgまたは45mg/kg)して麻酔し、ラットに関しては約3.5mmまたはモルモットに関しては約4.0mmに設定した切断バーを有する定位フレーム(David Kopf Instruments)に配置する。正中線矢状頭皮切開の後、頭蓋骨を通して両側に2対の穴をドリルで開ける(ラットにおいては後方6mm、側面2.0および4.0mm、モルモットにおいては後方4mm、側面3.2および5.2mm、全てブレグマを基準として座標付する)。1対のステンレス鋼刺激電極(先端部を除いて絶縁されている)(Rhodes Medical Systems,Inc.)を、硬膜から9mm(ラット)または10.5mm(モルモット)の深さまで両方の大脳半球の穴を通して降下させる。
大腿静脈を露出させ、一定投与量の試験化合物を、1ml/Kgの投与容量で静脈内(i.v.)注射するか、あるいは試験化合物を2.0ml/Kgの容量で胃管栄養法により経口投与(p.o.)する。i.v.注射の約7分後、さらに、Evans Blue(蛍光色素、用量50mg/Kg)を静脈内注射する。Evans Blueは血液中のタンパク質と複合体を形成し、タンパク質管外遊出についてのマーカーとして機能する。試験化合物の注射から正確に10分後、左三叉神経節を3分間、Model 273 定電圧/定電流(EG&G Princeton Applied Research)を用いて1.0mAの電流強度(5Hz,4m秒の持続時間)で刺激する。
刺激15分後、生理食塩水20mLを用いて動物を放血により安楽死させる。頭骨の頂点を取り除いて硬膜の回収を簡単にする。膜サンプルを両方の半球から取り出し、水でリンスし、顕微鏡スライド上で平らに広げる。一旦乾燥させ、組織を70%グリセロール/水溶液とともにカバーガラスをかける。
回折格子モノクロメーター(grating monchromator)および分光光度計を備えた蛍光顕微鏡(Zeiss)を用いて各サンプル中のEvans Blue色素の量を定量する。約535nmの励起波長を用い、600nmでの放出強度を測定する。顕微鏡に電動ステージを取り付け、そしてまたパーソナルコンピューターを連結する。これにより、各硬膜サンプルでの25点(500mmステップ)での蛍光測定における、コンピューター制御による該ステージの動きが容易となる。測定値の平均及び標準偏差をコンピューターにより測定する。
三叉神経節の電気刺激により誘発される管外遊出は、同側性効果を有する(すなわち、三叉神経節が刺激された硬膜の側でのみ生じる)。それゆえ、硬膜の他方(刺激されていない)半分をコントロールとして使用することができる。刺激側からの硬膜への管外遊出量の、非刺激側での管外遊出量と比較した比(「管外遊出割合」)を計算する。生理食塩水のみを投与したコントロール動物は、ラットにおいて約2.0、およびモルモットにおいて約1.8の管外遊出比を生じる。反対に、刺激側から硬膜への管外遊出を完全に阻害する化合物は約1.0の比を生じる。
式Iの各化合物について用量応答曲線を作製することができ、管外遊出を50%(ID50)または100%(ID100)阻害する用量を概算することができる。
実施例41
疼痛の処置または鎮痛効果をもたらす本発明の化合物の有用性を実証するために、周知の動物モデルをいくつか用いることができる。例えば、国際出願WO98/45270には、以下に記載する、よく知られたホルマリンテストが記載されている。
疼痛の処置または鎮痛効果をもたらす本発明の化合物の有用性を実証するために、周知の動物モデルをいくつか用いることができる。例えば、国際出願WO98/45270には、以下に記載する、よく知られたホルマリンテストが記載されている。
ホルマリンテスト
例えば、雄性のSprague-Dawleyラット(200−250g、Charles River, Portage, MI)を、グループごとにかごに入れ、試験前4〜7日間、一定温度および光(12h明/12h暗)で維持する。実験日前は動物が餌と水をいつでも自由に摂取できるようにする。
例えば、雄性のSprague-Dawleyラット(200−250g、Charles River, Portage, MI)を、グループごとにかごに入れ、試験前4〜7日間、一定温度および光(12h明/12h暗)で維持する。実験日前は動物が餌と水をいつでも自由に摂取できるようにする。
薬物またはビークルを、約1 ml/kgの体積で腹腔内 (i.p.)または強制的に経口 (p.o.)投与する。試験は、特注のPlexiglas(登録商標)ボックス(大きさ約25 × 25 × 20 cm)(Shibata et al., Pain 38;347-352, 1989, Wheeler-Aceto et al., Pain, 40;229-238,1990に従う)。鏡をかごの後ろに配置し、ホルマリン注射した足の観察が妨害されないようにする。小部屋でラットを個々に少なくとも実験前の1時間順化させる。実験はすべて, 例えば、8時から14時の間に行い、試験室温は約21-23℃に維持する。
試験化合物は、ホルマリン注射の約30分間前に投与する。ホルマリン (生理食塩水中5% 溶液、50mL) を、27ゲージの針を用いて右後足の脊側の外側面に皮下注射する。ホルマリン注射の後すぐに観察を開始する。ホルマリン誘発の疼痛を、例えば、5分間に,ホルマリン注射した足をなめる(リッキング)回数、およびリッキングが続く秒数を記録することにより定量化する。これらの記録は、ホルマリン注射後、約50分間行う。
ホルマリンテストのための、スコアリングパラメータがいくつか報告されている。注射足のリッキングおよびビッティング(かみつき)に費やす合計時間が最も関連があると示されており(Coderre et al., Eur. J. Neurosci. 6;1328-1334, 1993;Abbott et al.,Pain, 60;91-102, 1995)、試験のスコアとして選択することができる。初期のスコアは、リッキングに費やす合計時間を0〜5分で秒でつける。後期のスコアは、15分〜40分で5分ごとにスコアをつけ、そのとおりに表示するかまたは15分〜40分間の観察期間にリッキングに費やした秒数の合計を加算することによって表示する。
データは平均および平均の標準誤差(±SEM)で表す。データの評価は、一側分散分析(ANOVA)、および両側比較のためのTukey検定およびDunnett「t」検定により分析した適切な対比により行った。例えば、P値が 0.05未満ならば差異は有意と解釈する。5分ごとの時点、および15〜40分間の5分間の期間で測定して統計を取る。後期においてリッキングに費やされた合計としてデータが示される場合、リッキングに費やした合計時間に対する統計を行い、しかるべく表示することができる。
ホルマリンテストに加えて、公開された国際出願WO00/028980に本質的に記載されているような、周知のマウスライシング試験もまた本発明の化合物の鎮痛特性を実証するために用いることができる。
マウスライシング試験
ヒトでの鎮痛活性とよい相関がある種々のクラスの鎮痛薬の鎮痛活性を検出および比較するための一般に認められた方法は、マウスにおける酢酸誘導性ライシングの阻害である。マウスに対し、試験前に、種々の用量の試験化合物またはプラセボを経口投与する。次に、指定した観察期間の5分前にマウスに酢酸(0.55%溶液、10mL/kg)を腹腔内注射した。ライシング行動の阻害は、鎮痛活性を表す。Haubrich et al., 「Pharmacology of pravadoline: a new analgesic agent」, The Journal of Pharacology and Experimental Therapeutics, 255 (1990)511-522。スコア付けのための「ライス(writhe、身悶え)」は、酢酸を投与して約5分後に始まる観察期間における全身の弛緩もしくは腹部の緊縮により示される。
ヒトでの鎮痛活性とよい相関がある種々のクラスの鎮痛薬の鎮痛活性を検出および比較するための一般に認められた方法は、マウスにおける酢酸誘導性ライシングの阻害である。マウスに対し、試験前に、種々の用量の試験化合物またはプラセボを経口投与する。次に、指定した観察期間の5分前にマウスに酢酸(0.55%溶液、10mL/kg)を腹腔内注射した。ライシング行動の阻害は、鎮痛活性を表す。Haubrich et al., 「Pharmacology of pravadoline: a new analgesic agent」, The Journal of Pharacology and Experimental Therapeutics, 255 (1990)511-522。スコア付けのための「ライス(writhe、身悶え)」は、酢酸を投与して約5分後に始まる観察期間における全身の弛緩もしくは腹部の緊縮により示される。
全てのED50値およびその標準誤差(SEM)は一般に認められた種々の方法を用いて決定される。例えば、R.E.Kirk (1982)「Experimental Design: Procedures for the behavioral sciences」2nd ed.参照。別の化合物と比較した、その化合物の鎮痛活性の有意性を確証する一つの方法は、それぞれのED50値のSEM値を計算することである。SEM値が加算線と重なり合わなければ、ED50値は加算線と有意に異なる。
疼痛を処置するまたは鎮痛効果をもたらす能力を実証するための、他の受け入れられている動物モデルは、よく知られたカラゲナン誘導性熱痛覚過敏のラットモデルであり、公開された国際出願WO00/028980に記載されている。
ラットのカラゲナン誘導性熱痛覚過敏
ヒトでの鎮痛活性とよく相関する、種々のクラスの鎮痛性化合物の鎮痛活性を検出および比較する他の認められた方法は、ラットのカラゲナン(carrageenan)誘導性熱痛覚過敏の逆転である(Hargreaves et al. Pain 32:77-88,1988)。
ヒトでの鎮痛活性とよく相関する、種々のクラスの鎮痛性化合物の鎮痛活性を検出および比較する他の認められた方法は、ラットのカラゲナン(carrageenan)誘導性熱痛覚過敏の逆転である(Hargreaves et al. Pain 32:77-88,1988)。
ラットに試験化合物またはビークルの1用量を投与し、次いで、一方の後足にカラゲナン(1.5%w/v、100μL)を皮下注射する。有害熱刺激に対する反応を、確立された方法(Hargreaves et al. Pain 32:77-88,1988)に従い、市販の熱プランター(plantar)装置(Ugo Basil,Italy)を用いて2時間後に測定した。簡単には、動物を5分間プラスチック行動囲い(plastic behavioral enclosure)に慣れさせた。後足の真下に熱供給源を直接位置させ、後足を引っ込めるのに要する時間を自動的にモニターした。動物が20秒以内に反応しない場合は、刺激を自動的に終了して組織損傷を防いだ。受傷した後足と反対側(コントロール)後足の両方の測定値を記録した。熱痛覚過敏は、コントロール足に比べて受傷した足の応答時間(latency)が短いことにより示される。
ED50値とその標準誤差を一般に認められた数値的方法を用いて決定した。例えば、R.E.Kirk(1982)"Experimental Design: Procedures for the behavioral sciences", 2nd ed.。
Claims (13)
- (3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸またはその製薬的に許容し得る塩。
- 2−エチル−ブチル(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートまたはその製薬的に許容し得る塩。
- 有効量の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を、製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物。
- 有効量の(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸または2−エチル−ブチル(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートまたはそれらの製薬的に許容し得る塩を、製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含有する請求項5に記載の医薬組成物。
- 有効量の2−エチル−ブチル(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートパラ−トルエンスルホネートを、製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物。
- 疼痛または片頭痛の処置のための医薬の製造のための請求項1〜4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 化合物が(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボン酸または2−エチル−ブチル(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートまたはそれらの製薬的に許容し得る塩である請求項8記載の使用。
- 疼痛または片頭痛の処置のための医薬の製造のための2−エチル−ブチル(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートパラ−トルエンスルホネートの使用。
- 2−エチル−ブチル(3S,4aS,6S,8aR)6−[3−クロロ−2−(1(2)H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシ]−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロイソキノリン−3−カルボキシレートパラトルエンスルホン酸塩の製造方法であって、
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