KR0184876B1 - 트리플루오로메틸 머캅탄 및 머캅토아실 유도체 및 그의 사용 방법 - Google Patents

트리플루오로메틸 머캅탄 및 머캅토아실 유도체 및 그의 사용 방법 Download PDF

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지. 델라네이 노르머
씨. 로브냑 조오지
루츠 멜라니
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니콜라스 피. 말라테스티닉
이이. 아르. 스퀴브 앤드 산즈, 인크.
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Abstract

본 발명은 신규한 중성 단백질분해효소 억제제 및 그의 사용방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 심장 혈관계 약제로서 유용하며, 하기 일반식(I)로 표시된다.
[일반식 1]
Figure kpo00000
상기 식에서, X는
Figure kpo00001
또는
Figure kpo00002
이고, Y는 -COR2,
Figure kpo00003
, 페닐, 치환된 페닐(여기서, 치환기는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오, 히드록시, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸임). 또는 티아졸릴, 4,5-디히드로티아졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤족사졸릴기 중에서 선택된 헤테로 시클릭기, 또는 할로, 알킬 및 페닐 중에서 선택된 치환기로 치환된 그의 헤테로시클릭기일 수 있고, Z는
Figure kpo00004
,
Figure kpo00005
,
Figure kpo00006
,
Figure kpo00007
,
Figure kpo00008
또는
Figure kpo00009
일 수 있고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1 또는 2이고, p는 0 또는 1 내지 6이고, t는 2, 3 또는 4이되, 다만 Y가
Figure kpo00010
일 때, m과 p는 모두 0이고, Y가 -COR2일 때, m과 p가 모두 0인 것은 아니고, R1및 R8은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로 치환된 저급 알킬,
Figure kpo00011
Figure kpo00012
,
Figure kpo00013
,
Figure kpo00014
,
Figure kpo00015
,
Figure kpo00016
,
Figure kpo00017
,
Figure kpo00018
,
Figure kpo00019
,
Figure kpo00020
,
Figure kpo00021
,
Figure kpo00022
저급알킬
Figure kpo00023
,
Figure kpo00024
,
Figure kpo00025
저급알킬,
Figure kpo00026
,
Figure kpo00027
또는
Figure kpo00028
이고, R2및 R9는 각각 독립적으로 히드록시, 저급 알콕시, (페닐)저급 알콕시,
Figure kpo00029
,
Figure kpo00030
(여기서,
Figure kpo00031
는 염 형성 금속 이온임),
Figure kpo00032
또는 -NRR'(여기서, R 및 R'는 각각 독립적으 수소, 알킬 및
Figure kpo00033
중에서 선택됨)이고, R3은 수소,
Figure kpo00034
또는
Figure kpo00035
이고, R4는 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 할로, 히드록시, CH3, 페닐,
Figure kpo00036
또는
Figure kpo00037
이고, R5는 저급 알킬,
Figure kpo00038
,
Figure kpo00039
,
Figure kpo00040
,
Figure kpo00041
,
Figure kpo00042
,
Figure kpo00043
또는
Figure kpo00044
이고, R6은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 페닐기이고, R7은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐기이고, r은 1 내지 4의 정수이고, q는 0 또는 1 내지 7의 정수이다.

Description

트리플루오로메틸 머캅탄 및 머캅토아실 유도체 및 그의 사용 방법
본 발명은 신규한 중성 단백질분해효소 억제제 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 심장 혈관계 약제로서 유용하며, 하기 일반식(Ⅰ)로 표시된다.
[일반식 1]
Figure kpo00045
상기식에서,
Figure kpo00046
Y는
Figure kpo00047
, 페닐, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오, 히드록시, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 페닐, 또는 티아졸릴, 4,5-디히드로티아졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤족사졸릴기 중에서 선택된 헤테로시클릭기 또는 할로, 알킬 및 페닐기 중에서 선택된 치환기로 치환된 헤테로시클릭기일 수 있고, Z는
Figure kpo00048
,
Figure kpo00049
,
Figure kpo00050
,
Figure kpo00051
,
Figure kpo00052
또는
Figure kpo00053
일 수 있고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1 또는 2이고 p는 0 또는 1 내지 6이고, t는 2, 3 또는 4이되, 단 Y가
Figure kpo00054
일 때, m과 p는 모두 0이고, Y가 -COR2일 때, m과 p는 모두 0은 아니며, R1및 R8은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로 치환 저급 알킬,
Figure kpo00055
,
Figure kpo00056
,
Figure kpo00057
Figure kpo00058
,
Figure kpo00059
,
Figure kpo00060
,
Figure kpo00061
,
Figure kpo00062
,
Figure kpo00063
,
Figure kpo00064
,
Figure kpo00065
,
Figure kpo00066
,
Figure kpo00067
,
Figure kpo00068
,
Figure kpo00069
,
Figure kpo00070
,
Figure kpo00071
,
Figure kpo00072
,
Figure kpo00073
또는
Figure kpo00074
이고, R2및 R9는 독립적으로 히드록시, 저급 알콕시, (페닐)저급 알콕시,
Figure kpo00075
,
Figure kpo00076
(여기서,
Figure kpo00077
는 염 형성 금속 이온임),
Figure kpo00078
또는 -NRR'기(여기서, R과 R'는 독립적으로 수소, 알킬 및
Figure kpo00079
중에서 선택됨)이고, R3은 수소,
Figure kpo00080
또는
Figure kpo00081
이고, R4는 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 할로, 히드록시, CF3, 페닐,
Figure kpo00082
또는
Figure kpo00083
이고, R5은 저급 알킬,
Figure kpo00084
,
Figure kpo00085
,
Figure kpo00086
,
Figure kpo00087
,
Figure kpo00088
,
Figure kpo00089
,
Figure kpo00090
,
Figure kpo00091
또는
Figure kpo00092
이고, R6은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 페닐기이고, R7은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐기이고, r은 1 내지 4의 정수이고, q는 0 또는 1 내지 7의 정수이다.
최광의로, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 중성 단백질분해효소 억제제 및, 이를 함유한 제약 조성물의 투여에 의한 울혈성 심장 마비 치료, 혈압 강하 및 이뇨와 나트륨 이뇨 작용 향상 방법에 관한 것이다. 예기치않게도, 일반식(Ⅰ)의 트리플루오로메틸 치환체 화합물은 트리플루오로메틸기가 없는 머캅탄 및 머캅토알카노일 화합물 보다 중성 단백질분해효소로서의 활성이 현저히 큰 것으로 밝혀졌다.
각종 부호를 정의하는데 사용된 저급 알킬은 달리 구체적으로 기술하지 않는한, 최대로 탄소 원자수 7개의 직쇄 또는 분자쇄 알킬기를 의미한다. 바람직한 저급 알킬기는 최대로 탄소 원자수 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 마찬가지로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 상기 저급 알킬기에 산소 또는 황이 결합되어 있는 기를 의미한다.
시클로알킬은 탄소 원자수 4 내지 7개의 포화 고리를 의미하며, 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 가장 바람직하다.
할로겐은 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도기를 의미한다.
할로 치환 저급 알킬은 트리플루오로메틸과 같이, 알킬기 중 1개 이상의 수소가 클로로, 브로모 또는 플루오로기로 최환된 저급 알킬기를 의미하며, 펜타플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 클로로메틸, 브로모메틸기 등이 바람직하다.
구조식
Figure kpo00093
.
Figure kpo00094
및등은 알킬렌 가교가 적당한 탄소 원자에 결합된 것을 의미한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 카르복실산을 하기 일반식(Ⅲ)의 아미노 중간체에 커플링 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00096
일반식(Ⅲ)의 중간체는 유리 염기 또는 염산염으로 이용될 수 있다. 일반식(Ⅱ)의 카르복실산은 산 염화물, 혼합 무수물 등과 같은 활성화된 형태로 전환시키는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅲ)의 아미노 중간체를 먼저 테트라히드로푸단 또는 아세트니트릴과 같은 비양성자성 용매 중의 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 또는 비스(트리메틸실릴)아세트아미드로 처리한 후, 산 염화물로서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 첨가하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 커플링 반응의 단계는 화합물(Ⅱ)의 보호된 형태인 하기 일반식(Ⅱ')의 화합물을 사용하여 수행할 수도 있다.
Figure kpo00097
상기 식 중, Prot는 보호기(예, p-메톡시벤질)이다. 이후 보호기 제거는 공지된 방법 (예, 크랍쵸(Krapcho)의 미합중국 특허 제4,311,697호에 기재된 방법)으로 행할 수 있다.
다른 방법으로, 상기 반응은 유기 염기(예, 트리에틸아민)의 존재하에 행하는 것이 좋다. 2당량의 아미노 중간체(Ⅲ)를 반응물 및 염기로서 동시에 사용할 수 있다.
아미노 중간체(Ⅲ)이 유리 카르복실산을 함유하지 않는 경우, 산(Ⅱ)와 아민(Ⅲ)의 반응은 수용성 카르보디이미드 시약(예, [1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 염산염)을 사용하여 행할 수도 있다.
X가 -COR2기 (에스테르)를 포함하는 생성물은 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하여 가수분해시켜서 R2가 히드록시기이고, R3이 수소인 화합물을 얻는데, 그 이유는 존재하는 아실티오기 (즉,
Figure kpo00098
)의 동시 가수분해가 또한 일어나기 때문이다.
일반식(Ⅰ)의 S-아실 유도체 (
Figure kpo00099
)를 공지된 방법에 의해 수산화암모늄, 히드록실아민, 수산화나트륨 등과 같은 염기로 처리하여 머캅탄 유도체 (즉, R3=H인 일반식(Ⅰ)의 화합물)을 얻을 수 있다.
물론, 일반식(Ⅰ)의 머캅탄 생성물 (즉, R3이 수소임)은 하기 일반식(Ⅳ)의 산 염화물로 아실화시켜서 다른 아실기를 도입할 수 있다.
Figure kpo00100
일반식(Ⅱ)의 아실티오 카르복실산은 여러 문헌과 관련 특허에 기재되어 있다. 예를 들면, n=0인 카르복실산은 온데티(Ondetti) 등의 미합중국 특허 제4,154,935호에 기재되어 있다.
일반식(Ⅱ)'의 보호된 티오카르복실산은 Krapcho의 미합중국 특허 제4,311,097호에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
n이 0 이외의 것이고, R3이
Figure kpo00101
인 일반식(Ⅱ)의 화합물은, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 수소화나트륨 또는 헥사메틸 디실릴아지드화칼륨과 같은 염기를 사용하여, 말론산 에스테르를 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물로 알킬화시켜서 하기 일반식(Ⅵ)의 치환된 말론산 에스테르를 얻음으로서 제조될 수 있다.
Figure kpo00102
상기 식 중, L'은 요오도 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시와 같은 이탈기이다.
일반식(Ⅵ)의 말론산 에스테르의 비누화 및 디메틸아민 및 포름알데히드를 사용한 만니치(Mannich) 반응으로 하기 일반식(Ⅶ)의 아크릴산을 얻으며, 이 아크릴산을 티오산과 반응시켜서 n이 0 이외의 것이고, R3이 H가 아닌 일반식(Ⅱ)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00103
상기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 반응으로 S-아실 및 n이 0 이외의 것인 일반식(Ⅰ)의 머캅탄 유도체를 얻는다. 다른 방법으로, n이 0 이외의 것인 일반식(Ⅱ)의 중간체는 또한 하기 일반식(Ⅷ)의 알데히드를 염화아세틸 존재하에 말론산과 축합시켜서 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00104
팔라듐/탄소 촉매를 사용한 접촉 수소첨가반응, 만니치 반응 및 상기 티오산 첨가 반응으로 일반식(Ⅱ)의 대응하는 화합물을 얻는다.
추가로, n이 0 이외의 것이고, R3가 벤질기인 일반식(Ⅱ)의 중간체는 하기 일반식(Ⅹ)의 산을 벤질 브로모메틸티오에테르로 알킬화시켜서 R3이 벤질기인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 얻음으로서 제조될 수 있다.
Figure kpo00105
상기 반응에 있어서, R1또는 R5가
Figure kpo00106
,
Figure kpo00107
,
Figure kpo00108
, 또는
Figure kpo00109
일 경우, 아미노, 이미다졸릴, 머캅탄 또는 구아니디닐 관능기는 커플링 반응 기간 동안 보호되어야 한다. 적당한 보호기로서는 벤질 옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질, 벤즈히드릴, 트리틸기 등이 있고, 구아니디닐의 경우에는 니트로가 적합하다. 상기 보호기는 반응 완료 후 산 처리하거나, 또는 기타 공지된 방법에 의해 제거된다.
R2가
Figure kpo00110
인 일반식(Ⅰ)의 에스테르 생성물은 R2가 히드록시기인 일반식(Ⅰ)의 생성물을 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에, 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서, 몰당량의 하기 일반식(XI)의 화합물로 처리함으로써 얻을 수 있다.
Figure kpo00111
상기 식중 L은 염소, 브롬, 톨루엔술포닐옥시기 등과 같은 이탈기이다.
본 발명의 바람직한 일반식(I)의 화합물은, X가
Figure kpo00112
,
Figure kpo00113
,
Figure kpo00114
,
Figure kpo00115
,
Figure kpo00116
,
Figure kpo00117
,
Figure kpo00118
,
Figure kpo00119
,
Figure kpo00120
또는
Figure kpo00121
이고, R3이 수소
Figure kpo00122
또는
Figure kpo00123
이고, n이 0 또는 1, 특히 1인 것이다.
R2가 히드록시기인 일반식(I)의 화합물은 여러가지 무기 또는 유기 염기와 반응하여 염을 형성한다. 기타 염이 생성물의 단리 및 정제에 유용할지라도, 비독성이고, 제약성 허용되는 염이 바람직하다. 이러한 제약상 허용되는 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 리튬과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속염 및, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산으로부터 유도된 염 등이 있다. 이들 염은 산 형태의 화합물을 염을 석출하는 매질 또는 수용성 매질 중에서 목적이온을 제공하는 염기 대응물과 반응시킨 후, 동결건조시킴으로써 제조될 수 있다.
상기한 바와 같이, R1또는 R8이 수소 이외의 것인 일반식(I)의 화합물은 일반식(I)에서 *로 표시한 비대칭 중심을 갖는다. 그 외의 비대칭 중심은 R6가 수소 이외의 것인 에스테르 생성물내에 존재한다. 따라서 일반식(I)의 화합물은 에난티오머, 부분입체이성질체 형태 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 상기 제조 방법에서는 출발 물질로서 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성질체를 사용할 수 있다. 부분입체이성질체를 제조하는 경우는, 이들 생성물을 통상의 크로마토그래피 또는 분별 결정화법에 의해 분리할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 뇌와 신장을 포함한 여러 조직에서 발견되는 막 결합 아연 메탈로펩티다제(membrane-bound zinc metallopeptidase)인 중성 단백질분해효소(EC 3. 4. 24. 11)의 활성을 억제한다. 중성 단백질분해효소는 소수성 아미노산 잔기의 아미노 측부 말단 상에 있는 펩티드 결합을 가수분해시킨다.
본 발명의 범위가 특정 이론이나 또는 작용 기전에 한정되는 것은 아니지만, 중성 단백질분해효소의 억제는 외부로부터 투여되거나 내인성 심방의 나트륨 이뇨성 펩티드의 감소된 불활성화를 가져오는 것으로 믿어진다. 따라서, 일반식(I)의 화합물은 고혈압, 울혈성 심장 마비, 신 부전중 또는 간 경변의 치료에 유용하다. 이뇨, 나트륨 이뇨작용 및 혈압강화 작용은 사람과 같은 포유류 숙주에 있어서 일반식(I)의 중성 단백질분해효소 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염1종 이상을 약 1-100㎎/㎏(체중)/일, 바람직하기로는 약 1-50㎎/㎏(체중)/일의 양으로 투여함으로써 얻어진다. 일반식(I)의 중성 단백질분해효소 억제제는 경구로 투여하는 것이 바람직하나, 피하, 근육내 및 정맥내와 같은 비경구 경로로 투여할 수도 있다. 일일 투여량은 1회로 투여하거나, 2회 내지 4회로 분할하여 투여할 수 있다.
또한, 일반식(I)의 중성 단백질분해효서 억제제는 다른 혈압 강하제와 혼합하여 투여할 수도 있다. 예를 들면, 일반식(I)의 중성 단백질분해효소 억제제는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(예, 카프토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 등)와 함께 혼합하여 이중 투여할 수 있다. 이러한 혼합은 단백질분해효소 억제제 대 ACE 억제제의 중량비 약 1 : 10-10 : 1로 이루어진다.
또한 일반식(I)의 중성 단백질분해효소 억제제는 사람의 ANF 99-126과 혼합하여 투여할 수 있다. 이러한 혼합은 일반식(I)의 억제제 약 1-100㎎/㎏(체중)과 사람의 ANF 99-126 약 0.001-0.1㎎/㎏(체중)를 함유한다.
또한, 일반식(I)의 중성 단백질분해효소 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 사람과 같은 포유동물 숙주에 투여되어 뇌 또는 말초 조직에서 내인성 오피오이드 펜타펩티드, [Met5]-엔케팔린 (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) 및 [Leu5]-엔케팔린 (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)의 분해를 억제시킨다.
이러한 이유로, 본 발명의 화합물은 예를 들면 천식, 염증, 통증, 간질, 감정, 장해, 치매 및 노인성 착란, 비만증 및 위장장해(특히, 설사 및 과민성 장 증후군), 위산 분비의 조절 및 과레닌혈증 및 백혈병의 치료를 포함한 치료학적 영역에서 유용하다. 이러한 유용성때문에, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.1-25㎎/㎏(환자의 체중)의 1일 유효 투여량 범위 내에서 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 2~4회 분할해서 투여할 수 있다.
또한, X가
Figure kpo00124
인 일반식(I)의 화합물은 안지오텐신 전환 효소 억제작용을 갖는다. 따라서, 일반식(I)의 화합물은 이중 억제제이며, 카프토프릴과 같은 안지오텐신 전환 효소 억제제가 유용한 것으로 보고된 치료 분야에 사용될 수 있다. 이러한 분야에는 심장 혈관계 용도, 예를 들면 고혈압, 울혈성 심장 마비 치료, 전 및 후허혈성 심근 부정맥 및 세동의 완화 뿐만 아니라 인식 기능의 향상, 우울증 및 불안증의 치료가 포함된다.
일반식(I)의 억제제 및 기타 제약상 허용되는 성분은 상기 제약상 용도로 제제할 수 있다. 경구 투여용 조성물로서는 정제, 캡슐제 및 엘릭시르제가 적당하며, 비경구 투여용 조성물로서는 멸균액제 및 현탁액제가 적당하다. 유효 성분 약 10 내지 50㎎을 생리학적으로 허용되는 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제, 풍미제 등과 혼합하여 제약상 허용되는 단위 투여 형태로 제제할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한 것이다. 온도 단위는 섭씨(℃)로 기재되었다.
[실시예 1]
1-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-페닐알라닌
A. N[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-페닐알라닌 페닐알라닌 0.825g(5밀리몰)을 염화메틸렌 10ml 중에 현탁시키고, 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 4ml를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 4ml를 더 첨가하고, 이 혼합물을 철야 교반했다. 이 혼합물에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 4ml를 더 첨가한 후, 디메틸포름아미드 5ml를 첨가했다. 고상물을 모두 3시간에 걸쳐 용해시켜 맑은 용액을 얻고, 이 용액을 5℃로 냉각시켰다. 이 용액에 테트라히드로푸란 2ml 중의 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피오닐클로라이드 0.99g(4.22밀리몰)을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야교반했다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시켰다. 물 20ml를 잔류물에 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트와 5%황산수소칼륨 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 유상물로 농축시켰다. 이 유상물을 용출제로 염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산(40 : 1 : 1)을 사용하여 머크(Merck)실리카겔 400ml상에서 크로마토그래피하여 유상물로서 표제 화합물(A) 0.94g(2.6밀리몰)을 얻었다. TLC : Rf=0.60 (염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산, 20 : 1 : 1임)
B. 1-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-페닐알라닌
표제 화합물(A) 890㎎(2.45 밀리몰)을 0℃, 아르곤 분위기하에서 진한 수산화암모늄 1.6ml 및 물 3.5ml와 함께 5분동안 교반한 후, 5% 황산수소칼륨 100ml를 첨가하고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 황색 유상물로 농축하고, 이어서, 이 황색 유상물을 용출제로서 염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산(40 : 1 : 1)을 사용하며 머크 실리카 300ml로 크로마토그래피하여 백색 고상물로서 부분입체이성질체의 혼합물인 표제 화합물을 120㎎을 얻었다. 융점 : 99℃
TLC : Rf=0.64 (염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산, 20 : 1 : 1임),
[α]D=+18.6°(c=0.5 메탄올).
C13H14F3NO3S·0.65 H2O에 대한 원소 분석치
Figure kpo00125
Figure kpo00126
[실시예 2]
1-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-알라닌
A. N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-알라닌
알라닌 445㎎(5 밀리몰)을 염화메틸렌 5ml중에 현탁시키고, 이 현탁액에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 4ml를 첨가하고, 생성 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 디메틸포름아미드 4ml를 첨가하고, 혼합물을 철야 교반했다. 물질이 모두 용해되었다. 이 용액에 테트라히드로푸란 2ml 중의 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피오닐 클로라이드 1g(4.26 밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축했다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트와 5% 황산수소칼륨 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 5% 황산수소칼륨과 염수로 세척하고, 밝은 갈색 유상물이 될 때까지 농축했다. 이 유상물을 용출제로서 염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산(40 : 1 : 1)을 사용하여 머크 실리카겔 400ml로 크로마토그래피하여 황색 유상물로서 표제 화합물(A) 960㎎을 얻었다.
TCL : Rf=0.45 (염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산 =20 : 1 : 1)
B. 1-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소-프로필]-L-알라닌
표제 화합물(A) 960㎎(3.3 밀리몰)을 0℃, 아르곤 분위기하에서 진한 수산화 암모늄 2.2ml 및 물 4.7ml와 함께 10분동안 교반시키고, 이어서 5%황산수소칼륨 100ml를 첨가했다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 5% 황산수소칼륨과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜서 유상물을 얻은 다음, 이 유상물을 용출제로서 염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산(40 : 1 : 1)를 사용하여 머크 실리카겔 200ml로 크로마토그래피시켜서 백색의 고상물로서 부분 입체이성질체의 혼합물인 표제 화합물 720㎎을 얻었다.
융점 : 106°-107℃,
TLC : Rf=0.40 (염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산 = 20 : 1 : 1),
[α]D=-27.1°(c=0.73, 메탄올).
C7H10F3NO3S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00127
[실시예 3]
N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-페닐알라닌, 이성질체 A
아르곤 분위기하에 무수 아세토니트릴 45ml중에 현탁시킨 L-페닐알라닌 7.60g(46 밀리몰)의 교반 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 이 현탁액에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 24.7ml(92 밀리몰)을 첨가했다. 반응 혼합물을 교반시키고, 실온까지 서서히 가온했다. 4시간 후에, 실제로 아미노산은 모두 용해되었으며, 이 용액의 색은 경황색이었다. 이 용액에 아세토니트릴 10ml 중에 용해시킨 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오 프로피오닐 클로라이드 4.69g(20 밀리몰)을 5℃에서 약 45분에 걸쳐 적가한 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 철야 교반했다. 이 혼합물을 감압하에서 증발시켜서 경황색 유상물을 얻었다. 이 유상물을 물 75ml와 메틸 아세테이트 100ml 사이에 분배시켰다. 혼합물을 모두 여과하여 백색 침전물(페닐알라닌)을 제거하고, 유기층을 분리시켰다. 수용액층을 에틸 아세테이트 50ml로 한번 더 추출했다. 합한 에틸아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜서 경황색 고상물로서 부분입체이성질체의 조야한 혼합물 20.1g을 얻었다. 이 생성물 중 2.0g을 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산(100 : 100 : 1)을 사용하여 실리카겔(실리카겔 : 화합물=125 : 1)로 플래쉬 크로마토그래피하여 더 빠르게 용출되는 부분입체이성질체 (이성질체 A) 0.370g과 더 느리게 용출되는 부분입체이성질체 (이성질체 B) 0.383g을 얻었다.
상기 조야한 혼합물 중 나머지 18.1g을 이와 유사하게 플래쉬 크로마토그래피하여 이성질체 A 2.67g과 이성질체 B 2.92g을 얻었다. 백색 결정성 고상물로서 이성질체 A의 합한 수득량은 3.04g이었다.
융점 : 183°-185℃
TLC : Rf=0.30 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 = 200 : 100 : 1),
[α]D=-98.8°(c=1.00, 메탄올).
C15H16F3NO4S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00128
[실시예 4]
N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-페닐알라닌, 이성질체 B
실시예3의 부분 입체이성질체의 조 혼합물 20.1g을 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산(100 : 100 : 1)을 사용하여 실리카겔(실리카겔 : 화합물=125 : 1)로 크로마토그래피시켜서 더 느리게 용출되는 이성질체(이성질체 B)로 0.38g과 2.92g을 얻었다. 2.92g 부분을 10% 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 처리하고, 생성된 백색 결정성 고상물을 여과하여 물질 0.72g을 얻었다. 여액을 농축하여 물질 2.1g을 얻고, 이 물질을 상기한 바와 같이 플래쉬 크로마토그래피하여 대략 1.3g의 물질을 얻고, 이 물질을 상기 물질 0.38g 및 물질 0.72g과 합한 후 메탄올을 사용하여 증발시켜서 백색 결정성 고상물로서 이성질체 B인 표제 화합물 2.20g을 얻었다.
융점 : 134°-136℃
TLC : Rf=0.14 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 = 200 : 100 : 1)
[α]D=+118°(c=1.00, 메탄올)
C15H16F3NO4S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00129
실시예5와 6은 실시예1의 부분입체이성질체 혼합물에 대응하는 단일 부분입체이성질체, 즉 이성질체 A와 B의 제조 방법을 기재한 것이다.
[실시예 5]
N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-페닐알라닌, 이성질체 A
진한 수산화암모늄 0.9ml와 물 2ml중에 현탁시킨 실시예 3의 이성질체 A인 표제 화합물 500㎎(1.37 밀리몰)의 현탁액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 5-6분동안 교반시키자, 맑은 용액이 생성되었다. 이 용액을 5% 황산수소칼륨 용액 50ml로 처리하고, 생성 수용액을 에틸 아세테이트 25ml로 4회 추출했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 조 생성물 0.43g을 얻었다. 이 조생성물을 용출제로서 CH2Cl2: CH3OH : HOAc(40 : 1 : 1)을 사용하여 실리카겔(실리카겔 : 화합물 =125 : 1)로 플래쉬 크로마토그래피하여 생성물 370mg을 얻었다. 이와 유사하게, 실시예 3의 이성질체 A인 표제 화합물 2.30g(6.3 밀리몰)을 탈아실화시키고, 플래쉬 크로마토그패피에 의해 정제하여 생성물을 2.00g을 수득했다. 2개의 생성물을 합하고, 생성된 고상물을 헥산 및 몇 방울의 에테르로 처리했다. 용매를 따라내고, 고상물을 진공 중에서 건조시켜서 백색 결정성 고상물로서 표제 화합물 1.79g을 얻었다.
융점 : 133°-134.5℃
TLC : Rf=0.30 (염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산 = 40 : 1 : 1),
[α]D=-8.1°(c=1.00, 메탄올)
C13H14F3NO3S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00130
Figure kpo00131
[실시예 6]
N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-페닐알라닌, 이성질체 B
진한 수산화암모늄 3.6ml와 물 8.0ml중에 현탁시킨 실시예4의 이성질체 B인 표제 화합물 2.05g(5.64 밀리몰)의 현탁액을 아르곤 분위기하에서 7-10분 동안 교반했다. 맑은 경황색 용액을 5% 황산수소칼륨 수용액으로 ph2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 50ml로 4회 추출했다. 합한 유기 추출물을 염수 50ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하여 황색 고상물 1.87g을 얻었다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2: CH3OH: HOAc(50 : 1 : 1)을 사용하여 실리카겔(실리카겔 : 화합물=130 : 1)로 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하여 백색 고상물로서 표제 화합물 1.70g을 얻었다.
융점 : 148°-150℃
TLC : Rf=0.29 (염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산, 40 : 1 : 1),
[α]D=49.2°(c=1.00, 메탄올)
C13H14F3NO3S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00132
Figure kpo00133
[실시예 7]
N-[2-(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-트립토판, 이성질체 A
아르곤 분위기하에 무수 아세토니트릴 50ml중에 현탁시킨 L-트립토판 4.08g(20 밀리몰)의 교반 현탁액을 -0.5℃로 냉각시키고, 이 현탁액에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 5.3ml(20 밀리몰)을 첨가했다. 반응 혼합물을 교반시키고, 실온까지 가온했다. 3시간 후, 용액을 5℃로 냉각시키고, 이 용액에 아세토니트릴 7ml중에 용해시킨 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피오닐 클로라이드 4.69g(20 밀리몰)의 용액을 45분에 걸쳐서 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서, 철야 교반했다. 용매를 증발시키고, 황색 유상 잔류물을 에틸 아세테이트 50ml와 물 35ml 사이에 분배시켰다. 수용액 층을 에틸 아세테이트(50ml×3회)추출하고, 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜서 황색 유상 잔류물 14.15g을 얻었다. 생성물중 12.25g을 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산(150 : 100 : 1)을 사용하여 실리카겔(실리카겔 : 화합물=120 : 1)로 플래쉬 크로마토그래피하여 더 빠르게 용출되는 부분입체이성질체(이성질체 A) 1.9g, 더 빠르게 용출되는 부분 입체이성질체와 더 느리게 용출되는 부분 입체이성질체의 혼합물 4.2g, 및 더 느리게 용출되는 부분 입체 이성질체(이성질체 B) 1.5g을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산(200 : 1 : 1)을 용출제로 사용하여 더 용출시켜서 이성질체 B 170mg을 더 얻었다.
혼합한 분획을 동일한 조건을 사용하여 재크로마토그래피시켜서 이성질체 A 1.65g과 이성질체 B 1.76g을 얻었다. 이성질체 A의 1.9g 부분과 1.65g 부분을 합하고, 톨루엔으로 재결정시켜서 회백색 결정성 고상물 2.8g을 얻었다. 이성질체 A 360mg(조 생성물 1.5g을 플래쉬 크로마토그래피하여 얻음)을 톨루엔으로 재결정시켜 백색 결정성 고상물 260mg을 얻었다. 그리하여, 이성질체 A인 표제 화합물의 총수득량은 3.06g이었다.
융점 : 140°-143℃
TLC : Rf=0.46 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 =300 : 100 : 1),
[α]D=-96.0°(c=1.00, 메탄올)
C17H17F3N2O4S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00134
[실시예 8]
N-[2-(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-트립토판, 이성질체 B
실시예7에서 얻은 합한 이성질체 B 3.62g을 톨루엔으로 재결정시켜서 백색고상 분말로서 이성질체 B인 표제 화합물 2.56g을 얻었다.
융점 : 148°-151℃
TLC : Rf=0.35 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 =300 : 100 : 1)
[α]D=+110.6°(c=1.00, 메탄올)
C17H17F3N2O4S·0.1H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00135
[실시예 9]
N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-트립토판, 이성질체 A
진한 수산화암모늄 4.25ml과 물 9.3ml 중에 현탁시킨 실시예7의 생성물 2.6g(6.5 밀리몰)의 현탁액을 아르곤 분위기하에, 실온에서 12-15분 동안 교반했다. 생성 용액을 5% 황산수소칼륨 200ml로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(50ml×5회)로 추출했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 경황색 고상물 2.4g을 얻었다. 이 물질을 추가로 화합물 80㎎과 합하고, 용출제로서 염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산(40 : 1 : 1)을 사용하여 실리카겔 300g으로 플래쉬 크로마토그래피시켜서 백색 고상물 2.3g을 얻었다. 이 고상물을 약 5% 에틸 아세테이트를 함유하는 톨루엔으로 처리하고, 여과하여 결정성 고상물 1.25g을 모았다. 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 유사한 방식으로 처리하여 추가로 물질 560㎎을 얻고, 이 물질을 초기 수득물 1.25g과 합하여 백색 결정성 고상물로서 이성질체 A인 표제 화합물 1.81g을 얻었다.
융점 : 148.5°-150.5℃
TLC : Rf=0.48 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 =300 : 100 : 1),
[α]D=-10.3°(c=1.00, 메탄올)
C15H15F3N2O3S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00136
[실시예 10]
N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-트립토판, 이성질체 B
진한 수산화암모늄 3.75ml와 물 8.25ml 중에 현탁시킨 실시예 8의 생성물 2.41g(5.99 밀리몰)의 현탁액을 아르곤 분위기하에, 실온에서 12-15분 동안 교반시켰다. 생성 용액을 5% 황산수소칼륨 200ml로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(50ml×5회)로 추출했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서 황색의 검상 고상물 2.3g을 얻었다. 이 고상물을 용출제로서 염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산(40 : 1 : 1)을 사용하여 실리카겔 315g으로 플래쉬 크로마토그래피하여 경황색 유리질 잔류물 2.1g을 얻고, 이 잔류물을 약 5% 에틸 아세테이트를 함유하는 톨루엔으로 처리하여, 백색 결정성 고상물로서 이성질체 B인 표제 화합물 1.55g을 얻었다.
융점 : 144°-147℃
TLC : Rf=0.44 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 =300 : 100 : 1)
[α]D=+35.8°(c=1.00, 메탄올)
C15H15F3N2O3S·0.1H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00137
[실시예 11]
3-[[2-(머캅토메틸)-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]아미노]프로판산
아르곤 분위기 하에 무수 아세토니트릴 30ml중에 용해시킨 β-알라닌 1.34g(15 밀리몰)의 교반 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고, 이 현탁액에 비스(트리메틸실릴) 트리플루오로아세트아미드 8.0ml(30 밀리몰)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 6-7℃까지 서서히 가온하는 동안 아미노산이 모두 용해되었다. 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오 프로피오닐 클로라이드 3.52g(15 밀리몰)을 아세토니트릴 6ml 중에 용해시키고 이 용액을 5℃에서 45분에 걸쳐서 혼합물에 적가한 후, 반응 혼합물을 교반하고, 실온까지 가온시켰다. 1시간 30분후에, 용매를 증발시키고, 황색 잔류 액체를 물 50ml와 에틸 아세테이트 50ml 사이에 분배시키고, 유기층을 분리시켰다. 수용액층은 에틸 아세테이트(40ml×3회)로 더 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜서 황색 고상물 6.7g을 얻었다. 용출제로서 염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산(40 : 1 : 1)을 사용하여 실리카겔(실리카겔 : 화합물=100 : 1)로 플래쉬 크로마토그래피 시켜서, TLC에 의해 균질한 물질 1.62g과 거의 균일한 물질 0.65g 및 불순물이 섞였지만 목적하는 생성물을 주로 함유하는 물질 1.16g을 얻었다. 이 생성물 0.65g부분과 1.62g 부분을 헥산 : 에틸 아세테이트(4 : 1) 혼합물로 처리하여 백색 결정성 고상물로서 라세미체인 표제 화합물 2.21g을 얻었다.
융점 : 114°-116℃
TLC : Rf=0.44 (염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산 =20 : 1 : 1),
C9H12F3NO4S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00138
Figure kpo00139
[실시예 12]
3-[[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]아미노]프로판산
진한 수산화암모늄 4.2ml와 물 9.3ml중에 현탁시킨 실시예 11의 표제 화합물 2.08g(7.24 밀리몰)의 현탁액을 아른곤 분위기하에, 실온에서 7-10분 동안 교반하는 동안 맑은 용액이 형성되었다. 이 용액을 5% 황산수소칼륨 약 200ml로 ph 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(50ml×5회)로 추출했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수 50ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜서 회백색 고상물 1.74g을 얻었다. 용출제로서 염화 메틸렌 : 메탄올 : 아세트산(40 : 1 : 1)을 사용하여 실리카겔(실리카겔 : 화합물=120 : 1)로 플래쉬 크로마토그래피 하여 화합물 1.50g을 얻었다. 이와 유사하게, 동일 출발 물질의 불순한 분획 1.2g(4.2 밀리몰)을 탈아실화시키고, 플래쉬 크로마토그래피하여 또 다른 목적 생성물 0.45g을 얻었다. 생성물의 2분획을 합하여 백색 결정성 고상물로서 라세미체인 표제 화합물 1.95g을 얻었다.
융점 : 108°-110℃
TLC : Rf=0.40 (염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산 =20 : 1 : 1)
C7H10F3NO3S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00140
[실시예 13]
N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-아스파르트산
a) N-[2-[-(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-아스파르트산
아르곤 분위기 하에 무수 아세토니트릴 35ml 중에 현탁시킨 L-아스파르트산 2.66g(20 밀리몰)의 교반 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 이 현탁액에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 10.62ml(40 밀리몰)을 첨가했다. 반응 혼합물을 교반시키고, 실온까지 서서히 철야 가온하고, 이어서 디메틸포름아미드 5ml를 첨가하고, 이 혼합물을 2시간동안 교반시켰다. 생성된 맑은 경황색 용액을 5℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 6ml 중에 용해시킨 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피오닐 클로라이드 4.69g(20 밀리몰)을 적가했다. 반응 혼합물을 교반시키고, 실온까지 철야 가온하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 생성된 황색 시럽상의 잔류물을 물 50ml와 에틸아세테이트 50ml 사이에 분배시키고, 유기층을 분리시켰다. 수용액층을 에틸 아세테이트(50ml×3회)로 더 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서 경황색 잔류물 12.2g을 얻었다.
용출제로서 에틸 아세테이트 : 아세트산(15 : 1)을 사용하여 실리카겔(실리카겔 : 화합물=125 : 1)로 플래쉬 크로마토그래피하여 경황색 점착성 고상물인 주 분획물 5.25g과 TLC에 의해 균질한 분획물 0.63g을 얻었으며, 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물의 전체 수득량은 5.88g이었다.
b) N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-아스파르트산
진한 수산화암모늄 8.25ml과 물 20.6ml 중에 현탁시킨 상기 (a)단계에서 얻은 생성물 4.68g(14.1 밀리몰)의 현탁액을 아르곤 분위기하에, 실온에서 약 10분 동안 교반시켰다. 생성 용액을 5% 황산수소칼륨 400ml로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(75ml×4회)로 추출했다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서 경황색 고상물 3.41g을 얻었다. 용출제로서 염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산(15 : 1 : 1)을 사용하여 실리카겔 350g으로 플래쉬 크로마토그래피하여 약간 황색의 고상물 2.4g을 얻었으며, 이 고상물을 에틸 아세테이트와 메탄올 몇 방울을 함유하는 염화메틸렌으로 처리하여 백색 결정성 고상물로서 표재 화합물(부분 입체이성질체의 약 1 : 혼합물) 2.1g을 얻었다.
융점 : 180°-183℃
TLC : Rf=0.31 (염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산 =10 : 1 : 1),
[α]D=-1.9°(c=1.00, 메탄올)
C8H10F3NO5S·0.25H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00141
[실시예 14]
N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-(β)-나프틸알라닌, 이성질체 A
아르곤 분위기하에 아세토니트릴 40ml 중에 현탁시킨 L-나프틸알라닌 1.92g(8.92ml)의 교반 현탁액을 0-5℃까지 냉각시키고, 이 현탁액에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 4.75ml(17.84 밀리몰)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 교반시키고, 실온까지 서서히 가온했다. 1시간 30분 후에, 추가로 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 2.3ml(8.7 밀리몰)을 첨가하자 20분내에 맑은 용액이 생성되었다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 6ml 중에 용해 시킨 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피오닐 클로라이드 2.09g(8.92 밀리몰)을 적가하고 혼합물을 실온까지 서서히 가온했다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 증발 시켜서 황색 고상 잔류물을 얻고, 이 고상물을 물 50ml와 에틸 아세테이트 75ml사이에 분배시키고, 유기층을 분리시켰다. 수용액층을 에틸 아세테이트(45ml×3회)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 진공중에서 제거하여 경황색 고상 잔류물 6.3g을 얻었다. 생성된 조물질을 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산(100 : 100 : 1)을 사용하여 실리카겔 700g으로 플래쉬 크로마토그래피시켜 빠르게 용출되는 이성질체 A 1.5g과 느리게 용출되는 이성질체 B 1.56g을 얻었다. 이성질체 A중 300㎎ 부분을 헥산 : 에틸 아세테이트 (2 : 1)의 혼합물로 결정시켜서 긴 침상의 백색 결정성 고상물로서 이성질체 A인 표제 화합물 160㎎을 얻었다.
융점 : 162°-164℃,
TLC : Rf=0.29 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 =150 : 50 : 1),
[α]D=-79.2°(c=1.00, 메탄올).
C19H18F3NO4S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00142
[실시예 15]
N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-(β)-나프틸알라닌, 이성질체 B
실시예 14의 생성물인 이성질체 B를 다시 용출제로서 에틸 아세테이트 : 아세트산(200 : 1.5)의 혼합물과 에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산(100 : 50 : 1)의 혼합물을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜서 이성질체 A불순물을 제거하여 백색 고상물로서 이성질체 B인 표제 화합물 1.4g을 얻었다.
융점 : 166°-169℃
TLC : Rf=0.15 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 =100 : 50 : 1)
[α]D=+116.3°(c=1.00, 메탄올)
C19H18F3NO4S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00143
[실시예 16]
(S)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-옥소프로필]아미노]-2-나프탈렌프로판산, 이성질체 A
진한 수산화암모늄 2.3ml와 물 8.0ml 중에 현탁시킨 실시예14의 생성물 2.01g(4.86 밀리몰)의 현탁액을 아르곤 분위기하에, 실온에서 8분 동안 교반했다.
생성된 맑은 용액을 5% 황산수소칼륨 용액으로 약 ph 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(50ml×4회)로 추출시켰다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서 경황색 왁스상 고상물 1.72g을 얻었다. 이 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 (100 : 50 : 1)을 사용하여 실리카겔(실리카겔 : 화합물=150 : 1임)로 플래쉬 크로마토그래피 정제를 하여 백색 결정성 생성물 1.42g을 얻었고, 이 생성물을 톨루엔으로 처리하고, 진공하에서 건조시켜서 백색 고성물로서 이성질체 A인 표제 화합물 1.24g을 얻었다.
융점 : 165°-167℃
TLC : Rf=0.26 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 =100 : 50 : 1)
[α]D=+31.9°(c=1.00, 메탄올)
C17H16F3NO3S에 대한 원소 분석치
Figure kpo00144
[실시예 17]
(S)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-옥소프로필]아미노]-2-나프탈렌프로판산, 이성질체 B
메탄올 10ml 중에 용해시킨 실시예15의 생성물의 용액을 1N 수산화나트륨 7.9ml 중에 용해시킨 히드록실아민 염산염 0.552g(7.94 밀리몰)의 용액으로 처리하고, 실온에서 교반했다. 반응은 TLC로 판정한 결과 35분 내에 완료되었다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 백색 고상물을 물 25ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트(35ml×4회)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 염수 50ml로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서 백색 고상물 1.4g을 얻었다. 이 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 (100 : 50 : 1)을 사용하여 실리카겔(실리카겔 : 화합물=180 : 1)로 크로마토그래피를 하여 백색 결정성 고상물로서 이성질체 B인 표제 화합물 1.24g을 얻었다.
융점 : 172°-179℃
TLC : Rf=0.19 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 =100 : 50 : 1)
[α]D=+71.3°(c=1.00, 메탄올)
C17H16F3NO3S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00145
[실시예 18]
N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-로이신, 이성질체 A
아르곤 분위기하에서 무수 아세토니트릴 35ml중에 현탁시킨 L-로이신 2.62g(20 밀리몰)의 교반 현탁액을 0°-5℃로 냉각시킨 후, 이 현탁액에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 10.62ml(40 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 한편으로 서서히 가온하여 반응물의 온도가 실온이 되게 하였다. 2시간 후, 이 혼합물에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 3.5ml(13 밀리몰)을 추가로 첨가하고, 실온에서 1시간 더 교반시킨 후 맑은 레몬색 용액이 얻어졌다. 이 반응 혼합물을 0°-5℃로 냉각하고, 이 혼합물에 아세토니트릴 8ml에 용해시킨 2-트리플루오로메틸-3-아세틸-티오프로피오닐 클로라이드 4.69g(20 밀리몰)을 45분안에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 0°-5℃에서 1.5시간 교반하고, 실온까지 가온시킨 후, TLC로 검사한 결과, 반응이 완료되었다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜서 황색 유상 잔류물을 얻었고 이 잔류물을 에틸 아세테이트 75ml와 물 50ml 사이에 분배시켰다. 수용액 상을 에틸 아세테이트(50ml×4회)로 더 추출시키고, 합한 추출물을 염수 75ml로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서 황색의 반고상 잔류물 10.3g을 얻었다. 이 조물질 중 0.68g을 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산(100 : 1 : 1)을 사용하여 실리카겔 75g으로 플래쉬 크로마토그래피시켜서 더 빠르게 용출되는 부분입체이성질체(이성질체 A) 0.15g과 더 느리게 용출되는 부분입체이성질체(이성질체 B) 0.12g을 얻었다. 비슷한 방법으로 나머지 조물질 9.6g을 실리카겔 1300g으로 플래쉬 크로마토그래피시켜서 부분입체이성질체 A 2.5g, 부분입체이성질체 A 및 B의 혼합물 2.7g 및 부분입체이성질체 B 1.5g을 얻었다. 합한 분획물을 상기와 같은 조건으로 재크로마토그래피 시켜서 부분입체이성질체 A 0.5g 및 부분입체이성질체 B 1.25g을 얻었다. 상기 부분입체이성질체 A 2.5g과 0.5g을 합하고, 에틸 아세테이트 몇 방울을 함유하는 헥산으로 처리하고, 여과 및 건조시켜서 백색 결정성 고상물로서 이성질체 A인 표제 화합물 2.57g을 얻었다.
융점 : 150°-152℃,
TLC : Rf=0.40 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 =100 : 50 : 1),
[α]D=-146.9°(c=1.00, 메탄올).
C12H18F3NO4S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00146
[실시예 19]
N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-로이신, 이성질체 B
실시예 18에서 얻어진 이성질체 B 2.61g을 에틸 아세테이트 몇 방울을 함유한 헥산으로 2회, 헥산 : 에테르(3 : 1)로 1회 처리하고, 여과 및 건조시켜 백색의 결정성 고상물로서 이성질체 B인 표제 화합물 1.6g을 얻었다.
융점 : 110°-113℃,
TLC : Rf=0.27 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 =100 : 50 : 1),
[α]D=+109.6°(c=1.00, 메탄올).
C12H18F3NO4S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00147
[실시예 20]
N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-로이신, 이성질체 A
진한 수산화암모늄 4.45ml와 물 10ml 중에 현탁시킨 실시예 18의 생성물 2.3g(6.98 밀리몰)의 현탁액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 8분 동안 교반시켰다.
생성된 맑은 용액을 5% 황산수소칼륨 용액으로 산성화시켜 ph 2로 조절하고, 에틸 아세테이트 100ml, 이어서 추가로 75ml씩으로 3회 추출시켰다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수 100ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서 회백색 고상물 1.94g을 얻었다. 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 (100 : 100 : 1)을 사용하여 실리카겔 200g으로 플래쉬 크로마토그래피시켜서, 백색 결정성 고상물로서 이성질체 A인 표제 화합물 1.72g을 얻었다.
융점 : 143°-145℃
TLC : Rf=0.38 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 =100 : 50 : 1)
[α]D=-62.2°(c=1.00, 메탄올).
C10H16F3NO3S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00148
[실시예 21]
N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-로이신, 이성질체 B
진한 수산화암모늄 2.52ml와 물 5.6ml 중에 현탁시킨 실시예 19의 생성물 1.3g(3.95 밀리몰)의 현탁액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 8분 동안 교반시켰다. 생성된 맑은 용액을 5% 황산수소칼륨 용액 120ml로 산성화시켜 ph 2로 조절하고, 에틸 아세테이트 75ml, 이어서 추가로 40ml씩으로 3회 추출시켰다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수 50ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서 경황색 고상물 1.04g을 얻었다. 이 물질을 유사한 방법으로 제조된 경황색 고상물 35㎎과 합하였다. 이 합한 조물질을 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 (100 : 100 : 1)을 사용하여 실리카겔 200g으로 플래쉬 크로마토그래피하여 정제해서 백색 결정성 고상물로서 이성질체 B인 표제 화합물 0.93g을 얻었다.
융점 : 132°-134℃
TLC : Rf=0.33 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 =100 : 50 : 1)
[α]D=+4.8°(c=1.00, 메탄올).
C10H16F3NO3S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00149
[실시예 22]
2-(아세틸티오메틸)-3,3,3-트리플루오로-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]프로판아미드
-10℃로 유지시킨 무수 염화메틸렌 250ml 중에 용해시킨 4-(2-아미노에틸) 페놀 4.60g(36.2 밀리몰)의 교반 용액에 무수 염화메틸렌 50ml 중에 용해시킨 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오 프로피오닐 클로라이드 4.24g(18.1 밀리몰)용액을 첨가한 후, 반응물을 -10℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 1N 염산으로 3회 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 진공중에서 농축시켜서 황색 유상물 3.5g을 얻었다. 이 조물질을 용출제로서, 헥산 : 에틸 아세테이트(2 : 1)을 사용하여 LPS-1 실리카겔 400ml 플래쉬 크로마토그래피시키고, 생성물을 단리해서 맑은 유상물로서 표제 화합물 1.6g을 얻었다.
TLC : Rf=0.12 (EtOAc : CH2Cl4=4 : 1).
C14H16F3NO3S·1.1 H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00150
[실시예 23]
2-(머캅토메틸)-3,3,3-트리플루오로-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]프로판아미드
메탄올 20ml 중에 용해시킨 실시예22의 표제 화합물의 용액을 1N 수산화암모늄 용액 9ml(0.9 밀리몰)로 처리하고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 에테르와 1N 염산 사이에 분배시키고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 1N 염산과 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 유리질의 황색 고상물 1.40g을 얻었다. 이 조 물질을 용출제로서 염화메틸렌 : 메탄올(97 : 3)을 사용하여 LPS-1 실리카겔 300ml로 플래쉬 크로마토그래피시켜서 백색 고상물로서 표제 화합물 0.74g을 얻었다.
융점 : 98°-100℃
원소 분석치 :
Figure kpo00151
[실시예 24]
2-(아세틸티오메틸)-3,3,3-트리플루오로-N-[2-(4-피리디닐)에틸]프로판아미드
-10℃로 유지시킨 무수 염화메틸렌 250ml 중에 용해시킨 4-(2-아미노에틸) 피리딘 4.60g(37.7 밀리몰)의 교반 용액에 무수 염화메틸렌 50ml 중에 용해시킨 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피오닐 클로라이드 4.38g(18.7 밀리몰)용액을 첨가한 후, 반응물을 -10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 5% 탄산수소나트륨으로 4회 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 진공 농축시켜서 황색 고상물 5.62g을 얻었다. 이 조 물질을 용출제로서 에틸 아세테이트 : 염화메틸렌(4 : 1)을 사용하여 LPS-1 실리카겔 700ml로 플래쉬 크로마토그래피시키고, 생성물을 단리해서 경황색 고상물로서 표제 화합물 4.42g을 얻었다.
융점 : 87°-89℃
C13H15F3N2O2S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00152
[실시예 25]
2-(머캅토메틸)-3,3,3-트리플루오로-N-[2-(4-피리디닐)에틸]프로판아미드, 염산염
메탄올/물(1 : 1)의 혼합물 30ml 중에 용해시킨 실시예 24의 생성물 2.0g(6.2 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 14.8 M NH4OH 5 ml(74 밀리몰)로 처리한 후, 용액이 맑아질 때까지 약 10분 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 최소량의 물에 용해(메탄올을 첨가하여 안정성을 향상시킴)시킨 다음, 철야 동결건조시켜서, 황색 고상물 1.9g을 얻었다. 이 조 생성물을 용출제로서 염화메틸렌 : 메탄올(97 : 3)을 사용하여 실리카겔 350ml로 플래쉬 크로마토그래피시켜서, 백색 고상물로서 2-(머캅토메틸)-3,3,3-트리플루오로-N-[2-(4-피리디닐)에틸]프로판아미드 1.43g을 얻었다.
융점 : 114°-115℃
TLC : Rf=0.21 (염화메틸렌 : 메탄올 =95 : 5)
C11H13F3N2OS에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00153
아세토니트릴 15ml중에 용해시킨 상기 생성물 1.26g(4.53 밀리몰)의 용액을 과량의 에테르성 HCl로 처리하고, 5분 동안 교반시킨 후, 휘발성 물질을 진공중에서 제거하여 맑은 유상물을 얻었다. 이 유상물을 헥산으로 처리해서 백색 고상물로서 표제 화합물 0.978g을 얻었다.
융점 : 155°-156℃
TLC : Rf=0.17 (염화메틸렌 : 메탄올 =95 : 5)
C11H14ClF3N2OS·0.07 H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00154
[실시예 26]
2-[(아세틸티오메틸)-3,3,3-트리플루오로-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]프로판아미드
A. (N)-t-부톡시카르보닐-3-아미노프로피오니트릴
3-아미노프로피오니트릴 포르메이트 1.28g(10 밀리몰)을 0℃에서 디이소프로필에틸아민 3.48ml(20 밀리몰)을 첨가하여 무수 에탄올 40ml중에 용해시켰다.
이 용액을 10분 동안 교반시킨 후, 디-t-부틸디카르보네이트 2.18g(10 밀리몰)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200ml중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하고, 중탄산나트륨으로 포화시킨 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공중 농축시켜서 고상물로서 표제 화합물(A) 1.68g을 얻었다.
융점 : 44°-45°
B. 5-((N)-t-부톡시카르보닐-2-아미노에틸)테트라졸
트리-n-부틸틴아지드 및 표제 화합물(A)을 크실렌 100ml 중에서 115℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 피리딘 : 아세트산 : 물(20 : 6 : 11)의 혼합물 : 에틸 아세테이트(2 : 8)의 혼합물 중에 용해시켰다.
이 용액에 실리카겔 25g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 실리카 패드를 상기 피리딘 : 아세트산 : 물(20 : 6 : 11)의 혼합물 : 에틸 아세테이트(2 : 8)의 용매계로 철저히 세척하였다. 여액을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 2회 농축시켰다. 생성물은 이소프로필 에테르를 첨가한 후 응고되었다. 생성물을 여과하여 표제 화합물(B) 1.88g을 얻었다(융점 =121°-126℃).
C. 5-(2-아미노에틸)테트라졸·염산염
표제 화합물(B) 1.88g(8.8 밀리몰)을 HCl로 포화시킨 에틸 아세테이트 20 ml 중에 용해시켰다. 반응 화합물을 3시간 동안 교반시키고, 생성된 침전물을 여과해서 고상물로서 표제 화합물(C) 1.04g을 얻었다. 융점 120°-129℃ (분해).
D. 2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오르-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]프로판아미드
표제 화합물(C) 0.92 g (6.15 밀리몰)을 아르곤 분위기 하에 무수 아세토니트릴 15ml 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 5.2 ml(19.6 밀리몰)을 첨가하고, 맑은 용액을 얻을 때까지 교반시켰다(2시간). 이 반응 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오 프로피오닐 클로라이드 1.44g(6.14 밀리몰)을 적가한 후, 혼합물을 5°-10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 200ml 중에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트 용액을 물(3회), 완충액(pH 4.02), 염수(2회)로 차례로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 이 혼합물에 추가로 이소프로필 에테르를 첨가하여 응고시켰다. 이 고상물을 여과 및 건조시켜서 표제 화합물 1.38 g을 얻었다.
융점 : 157°- 160℃
C9H12F3N5O2S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00155
Figure kpo00156
[실시예 27]
3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]프로판아미드
실시예 26의 표제 화합물 1.0 g(3.2 밀리몰)을 0℃, 아르곤하에 진한 NH4OH:H2O(1:1)의 혼합물 2.5 ml 중에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 0℃에서 5N HCl 로 산성화시켜 pH 6이 되게 하였다. 생성물을 5% 메탄올을 함유하는 에틸 아세테이트(200ml×3회)로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 메탄올: 아세트산: 염화메틸렌(3:3:94) 용매계를 사용하여 Merck 실리카겔 50g 으로 크로마토그래피시켰다. 적당한 분획물을 합하고, 농축시켜서 표제 화합물 0.56g을 얻었다.
융점 : 182°-184℃
C7H10N5OSF3·0.13 H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00157
[실시예 28]
3,3,3,-트리플루오로-N-(3-히드록시페닐)-2-(머캅토메틸)프로판아미드
a) 3,3,3-트리플루오로-2-[아세틸티오)메틸]-N-(3-히드록시페놀)프로판아미드
염화메틸렌 250ml 중에 용해시킨 3-아미노페놀 4.02 g(36.8 밀리몰)의 용액에 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피오닐 크로라이드 4,29 g(1.3 밀리몰)을 첨가하고, 이어서 -10℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 IN HCl(3회), 염수(1회)로 차례로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 진공 중에서 농축시켜서 회백색 고상물로서, 표제 화합물(A) 4.58g을 얻었다.
융점 : 148°-149℃
TLC : Rf = 0.73(에틸 아세테이트 : 염화메틸렌=4:1)
b) 3,3,3-트리플루오로-N-(3-히드록시페놀)-2-(머캅토메틸)프로판아미드
14.8M NH4OH 2.6 ml(38.8 밀리몰)을 0℃에서 몰/메탄올(1:1)의 혼합물 16ml 중에 용해시킨 표제 화합물(A) 1.05(3.42 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응물을 10% 중황산 칼륨을 첨가하여 0℃에서 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 황색 고상물 1.17g을 얻었다. 이 조 물질을 용출제로서 염화메틸렌/메탄올(98:2)을 사용하여 EM-60 실리카겔 250ml로 플래쉬 크로마토그래피시켜서 회백색 고상물로서 표제 화합물 0.68g을 얻었다.
융점 : 147-151℃
TLC : Rf = 0.36(염화메틸렌/메탄올=95:5)
C10H10F3NO2S ·0.07 H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00158
[실시예 29]
N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-노르로이신, 이성질체 A
0℃에서 아세토니트릴 40ml 중에 현탁시킨 L-노르로이신 2.62 g(20 밀리몰)의 현탁액에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 16ml(60 밀리몰)을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온까지 가온시키고, 2.5시간 동안 교반한 결과, 이 때 거의 모든 고체가 용해되었다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 아세토니트릴 10 ml 중에 용해시킨 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피오닐 클로라이드 4.7 g(20 밀리몰)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 200ml 중에 붓고, 이 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 500 ml로 추출하였다. 염수를 첨가하여 추출시 형성된 에멀젼을 분쇄했다. 수용액 층을 에틸 아세테이트 100ml로 한번 더 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조하고, 농축시켜서 오일상 잔류물을 얻고, 이를 셀라이트상에 예비 흡착시켰다. 이 조 생성물과 셀라이트 혼합물을 실리카겔 컬럼(8×30cm)에 충전시키고 다음과 같은 용출계, 즉, 헥산:에틸 아세테이트:아세트산(750:250:25) 5ℓ, 헥산:에틸 아세테이트:아세트산(700:300:25) 2ℓ, 헥산:에틸 아세테이트:아세트산(500:500:25) 2ℓ로 용출시켰다. 순수한, 극성이 더 적은 분류물을 농축시키고, 헵탄과 함께 증발시켜서 백색 고상물을 생성하고, 이 고상물을 에틸 아세테이트/헥산으로 2회 재결정시켰다. 이를 고진공하에 실온에서 18시간 건조시켜서, 백색 분말로서 이성질체 A인 표제 화합물 1.95g을 얻었다.
융점 : 176°-178℃
TLC : Rf =0.30[에틸 아세테이트:헥산:아세트산(30:70:1)]
[α]D= -133.3℃ (c = 0.6, 메탄올).
C12H18F3NO4S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00159
[실시예 30]
N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-노르로이신, 이성질체 B
실시예 29의 방법에 있어서, 극성이 더 큰 순수한 분류물을 농축시켜서 백색 고상물을 얻고, 이 고상물을 에틸 아세테이트/헥산으로 2회 재결정시켰다. 고진공하에 건조시켜서 이성질체 B인 표제 화합물 1.953g을 얻었다.
융점 : 123°-125℃
TLC : Rf = 0.19 (에틸 아세테이트:헥산:아세트산=30:70:1).
[α]D= +123° (c = 0.63, 메탄올)
C12H18F3NO4S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00160
[실시예 31]
N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-노르로이신, 이성질체 A
실시예 29의 생성물을 탈산수소 12ml 중에 현탁시킨 현탁액에 진한 수산화암모늄 3ml 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다(반응 혼합물은 1분이 경과하기 전에 균일액으로 되었다). 이 때, 반응 혼합물의 pH를 중황산칼륨으로 약 1.5로 조절하고, 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml×2회)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조하고, 농축시켜서 오일상 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 용출제로서 헥산:에틸:아세테이트:아세트산(65:35:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼(5×12cm)으로 플래쉬 크로마토그래피시켰다. 순수한 분류물들을 농축시키고, 잔류물을 헵탄으로부터 수차례 증발시켜 백색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 헥산으로 처리하고, 고진공하에서 18시간 동안 건조시켜서 백색 고상물로서 이성질체 A인 표제 화합물 1.175 g을 얻었다.
융점 : 96°-98℃
TLC : Rf = 0.38 (에틸 아세테이트:헥산:아세트산=40:60:2).
[α]D= -43.2° ( c = 0.60, 메탄올)
C10H16F3NO3S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00161
[실시예 32]
N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-노르로이신, 이성질체 B
실시예 30의 생성물을 실온에서 탄산소수 12ml 중에 현탁시킨 현탁액에 진한 수산화암모늄 3ml를 첨가하였다. 반응 혼합물은 1분 내에 균일하게 되었다. 반응 혼합물을 총 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진한 중황산칼륨 용액으로 산성화시켜 pH 1.5로 조절하였다. 이 산성 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml ×2회)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 100ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서 경황색 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산:아세트산(40:60:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼(5×12cm)으로 크로마토그래피시켰다. 순수한 분류물을 농축시키고, 헵탄으로부터 함께 증발시켜 무색 고상물을 얻고, 이 고상물을 헥산으로 처리하였다. 이를 여과하고, 건조하여 백색 고상물 1.16g을 얻었다. 이 물질은 에틸 아세테이트/헥산으로 2회 재결정시켜서 무색 침상물로서 이성질체 B인 표제 화합물 632mg을 얻었다.
융점 : 131°-133℃
TLC : Rf = 0.26 (에틸 아세테이트:헥산:아세트산=40:60:2
[α]D= +21.3° (c = 0.71, 메탄올)
C10H16F3NO3S ·0.1 H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00162
[실시예 33]
(S)-N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-이소로이신
a) N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오르-1-옥소프로필]-L-이소로이신
0℃에서 아세토니트릴 40ml 중에 현탁시킨 L-이소로이신 2.62 g(20 밀리몰)의 현탁액에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 16 ml(60 밀리몰)을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 이 때, 고상물의 약 1/3이 용해되었다. 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 4ml(15 밀리몰)을 더 첨가하고, 이 혼합물을 45분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 10ml 중의 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피오닐클로라이드 4.7g(20 밀리몰)의 용액을 15분에 걸쳐서 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물은 맑은 경황색 용액으로 되었다. 이 용액에 물약 150ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml×2회)로 추출시켰다. 합한 유기층을 염수 100ml로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜서 유상 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 크로마토그래피용 셀라이트 상에 예비흡착시켰다. 수회 크로마토그래피, 처리 및 재결정시킨 후, (R)-N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-이소로이신 1.41g [융점 : 81° -85℃, [α]D= -105.5° (c=0.38, 메탄올)] 및 (S)-N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-이소로이신 1.56g [융점 : 111° -112℃, [α]D= +122.6°(c = 0.38, 메탄올)]을 단리시켰다.
b) (S)-N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-이소로이신
진한 수산화암모늄 3ml를 탈산소수 12ml 중에 현탁시킨 상기 a)의 (S) 부분 입체이성질체 생성물 1.5g(4.55 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 이것은 수초 내에 용해되었고, 이 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 5분 동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물을 중황산칼륨 용액을 첨가하여 pH 1.5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(150ml×2회)로 추출시켰다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트:아세트산(75:25:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼(5×15cm)으로 크로마토그래피시켰다. 순수 분류물을 농축시키고, 헵탄으로부터 증발시켜 백색 고상물 1.285g을 얻었다. 이 고상물을 3회 재결정시켜서 (S) 부분 입체이성질체 생성물인 표제 화합물 0.834g을 얻었다.
융점 : 130°-131℃
TLC : Rf = 0.43 (에틸 아세테이트:헥산:아세트산=40:60:1).
[α]D= +35.8° (c = 0.45, 메탄올).
C10H16F3NO3S ·10H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00163
[실시예 34]
(R)-N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-이소로이신
진한 수산화암모늄 2.6ml를 물 10ml 중에 현탁시킨 실시예 33(a)의 (R) 부분입체이성질체 생성물 1.3g(3.95 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 이 생성물은 수분 이내에 용해되었으며, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 중황산칼륨을 첨가하여 pH 1.5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(100ml×2회)로 추출시켰다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트:아세트산(75:25:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼(5×25cm)으로 크로마토그래피시켰다. 순수한 분류물을 농축시키고, 헵탄으로부터 함께 증발시켜서 백색 고상물 1.01g을 얻었다. 이 고상물을 매우 철저하게 헵탄, 헥산 및 펜탄으로 처리하여 극미량의 에틸 아세테이트를 제거시켰다. 최종 여과 후, 이 물질을 고진공 하에서 100℃로 건조시켜서 백색 고상물로서 (R) 부분 입체이성질체인 표제 화합물 0.79g을 얻었다.
융점 : 140°-142℃
TLC : Rf = 0.39 (에틸 아세테이트:헥산:아세트산=40:60:2).
[α]D= -37.3° (c = 0.55, 메탄올).
C10H16F3NO3S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00164
[실시예 35]
(S,R)-3-[[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]아미노]-5-메틸헥산산
메탄올 100ml 중에 용해시킨 3-[[(2,2-디메틸에틸)옥시]카르보닐]아미노-5-메틸헥산산, 메틸 에스테르[온데티(Ondetti) 등의 J. Med. Chem., 제18권, 제761페이지(1975년)에 기재된 Arndt-Eistert schem에 의해 제조함] 5.26g (20.3 밀리몰)의 용액을 1N 수산화나트륨 용액 40ml(40 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 이 수용액을 에틸 아세테이트로 1회 세척하고, 6N HCI로 산성화시킨 후에, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과 및 진공하에서 농축시켜서 맑은 유상물로서 3-[[(2,2-디메틸에틸)옥시]카르보닐]아미노-5-메틸헥산산 5.68g을 얻었다.
에틸 아세테이트 5ml 중에 용해시킨 상기 산 0.63g(2.57 밀리몰)의 용액을 HCI 25ml(에틸 아세테이트 중의 3.2M 용액, 80 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 N2로 세정하고, 진공 중에서 농축시켜서 백색 고상물을 얻은 후, 에틸 에테르로 처리하여 3-아미노-5-메틸헥산산·염산염 0.37g을 얻었다(융점 : 125° -126℃).
0℃로 유지시킨 무수 아세토니트릴 중에 용해시킨 상기 산·염산염 2.7g(14.9 밀리몰)의 용액을 디이소프로필아민 2.6ml(14.9 밀리몰)과 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 8ml(30.1 밀리몰)로 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 아세토니트릴 15ml 중에 용해시킨 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피오닐 클로라이드 3.46g(14.7 밀리몰)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하고, 이어서 실온까지 철야 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 1N HCI(3회), 이어서 염수(1회)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과한 다음, 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트:아세트산(2:1:0.01)를 사용하여 실리카겔 1800ml 상에서 플래쉬 크로마토 그래피 시켜서, 더 빠르게 용출되는 이성질체로서 S,R 이성질체 2.33g을 단리시켰다. 이 조 물질을 헥산:에틸 아세테이트로 몇차례 처리한 후, 탈색탄으로 최종 처리하여 (S,R) 이성질체인 표제 화합물 1.7g을 얻었다.
융점 : 102°-103℃
TLC : Rf = 0.34 (에틸 아세테이트:아세트산=100:100:1).
[α]D= -124° (c = 0.78, 메탄올).
C13H20F3NO4·0.3 H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00165
[실시예 36]
(S,S)-3-[[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]아미노]-5-메틸헥산산
실시예 35에서 플래쉬 크로마토그래피하여 얻은 더 느리게 용출되는 이성질체를 함유하는 분류물을 모으고, 진공 중에서 농축시켜서 등황색 유상물을 얻고, 이 유상물을 헥산:에틸 아세테이트로 수회 처리하고, 마지막으로 탈색탄으로 처리하여 백색 고상물로서 (S,S)이성질체인 표제 화합물 1.2g을 얻었다.
융점 : 124°-125℃
TLC : Rf = 0.78 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산=100:100:1).
[α]D= +98.4° (c = 0.89, 메탄올).
C18H20F3NO4S·0.08 H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00166
[실시예 37]
(S,R)-3-[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]아미노]-5-메틸헥산산
아르곤 분위기하에 0℃로 유지시킨 물 중에 현탁시칸 실시예 35의 (S,R) 이성질체 생성물 1.0g(2.9 밀리몰)의 현탁액을 5M 수산화암모늄 용액 10ml(50 밀리몰)로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 이 반응물을 0℃에서 10% 중황산칼륨 140ml를 첨가해서 급냉시킨 다음 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜 황색 고상물 1.0g을 얻었다. 조반응 생성물을 용출제로서 헥산:에틸아세테이트(2:1)를 사용하여 실리카겔 200ml로 플래쉬 크로마토그래피시켜서 백색 고상물로서 (S,R) 이성질체인 표제 화합물 0.61g을 단리시켰다.
융점 : 155°-156℃
TLC : Rf = 0.19 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산=100:100:1).
[α]D= -55.5° (c = 0.89, 메탄올).
C11H18F3NO3에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00167
[실시예 38]
(S,S)-3-[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]아미노]-5-메틸헥산산
아르곤 분위기하에 0℃로 유지시킨 물에 현탁시킨 실시예 36의 (S,S) 이성질체 생성물 0.91g(2.7 밀리몰)의 현탁액을 5M 수산화암모늄 용액 10ml(50 밀리몰)로 처리한 다음, 5분 동안 교반하였다. 이 반응물을 10% 중황산칼륨 140ml를 첨가하여 0℃에서 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 다음, 진공 중에서 농축시켜서 황색 고상물 1.0g을 얻었다. 조반응 생성물을 헥산:에틸 아세테이트로 처리하여 백색 고상물로서 (S,S) 이성질체인 표제 화합물 0.78g을 얻었다.
융점 : 155°-156℃
TLC : Rf = 0.18 (에틸 아세테이트:헥산:아세트산=100:100:1).
[α]D= +26.1° (c = 0.81, 메탄올).
C11H18F3NO3S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00168
[실시예 39]
(S,R)-3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-N-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)부틸]프로판아미드
a) N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-로이신아미드
아르곤 분위기 하에 -20℃에서 염화메틸렌 60ml 중에 용해시킨 N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-로이신 3g(11.3 밀리몰)의 용액에 N-메틸모르폴린 1.24ml(11.3 밀리몰)을 첨가한 후, 이소부틸클로로포르메이트 1.47ml(11.3 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 -20℃에서 15분동안 교반하면서, 이 현탁액에 약 5.6M 암모니아/메탄올 용액 20ml(113 밀리몰)를 첨가했다. -20℃에서 30분 후에, 반응물을 물을 첨가하여 급냉시키고, 실온까지 가온시켰다. 층들을 분리시키고, 수용액층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물(A) 2.82g을 얻었다.
b) N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-로이신니트릴
아르곤 분위기하에 실온에서 무수 테트라히드로푸란 100ml 중에 용해시킨 표제 화합물(A) 9.25g(219.86 밀리몰)의 용액에 메톡시카르보닐설파모일트리에틸암모늄 히드록사이드 내염 11.83g(49.65 밀리몰)을 5회 균등하게 분할해서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트(60:40)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 컬럼에 주입하여 유상물로서 표제 화합물(B) 4.6g을 얻었다.
TLC : Rf = 0.57 (에틸 아세테이트:헥산=1;1)
[α]D= -49.7° (c = 0.82, 메탄올).
c) (S)-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)부틸]-카르밤산 페닐메틸 에스테르
크실렌 100ml 중에 용해시킨 표제 화합물(B) 2.98g(12.10 밀리몰)과 트리부틸틴 아지드 6.1g(18.14 밀리몰)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트(60:40) 1ℓ, 헥산:에틸 아세테이트(60:40) + 2% 아세트산 2ℓ를 플래쉬 크로마토그래피 컬럼에 직접 투입하여 점성 오일로서 표제 화합물(C) 2.23g을 얻었다.
d) (S)-α(2-메틸프로필)-1H-테트라졸-5-메탄아민, 염산염
염화아실 1.14ml(19.62g 밀리몰)를 함유하는 메탄올 100ml 중에 현탁시킨 표제 화합물 (C) 2.84g(9.81 밀리몰)의 현탁액 및 탄소 기재 20% 팔라듐 촉매 0.28g을 수소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 4시간 후에, 탄소 기재 20% 팔라듐 촉매의 추가량 0.28g 및 염화아세틸 1.14ml를 첨가하였다. 22시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 헥산으로 처리하여 백색 발포체로서 표제 화합물(D) 1.88g을 얻었다.
e) (S,R)-2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-N-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)부틸]-프로판아미드
아르곤 분위기하에, 0℃에서 아세토니트릴 22ml 중에 용해시킨 표제 화합물 (D) 1.73g (9.9 밀리몰)의 용액에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 7.67ml (31.36 밀리몰)를 첨가하고, 생성된 혼탁한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, 이 때 아세토니트릴 6ml 중의 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피오닐 클로라이드 2.1g(9.8 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 경황색 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 200ml에 부어서 급냉시킨 다음 에틸 아세테이트 250ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 플래쉬 크로마토그래피[90mm × 약 25.4mm(10인치) - 헥산:에틸 아세테이트(60:40) + 2% 아세트산, 90mm × 약 17.8mm(7인치) - 헥산:에틸 아세테이트(1:1) + 0.5% 아세트산, 90mm × 약 17.8mm(12인치) - 헥산:에틸 아세테이트(1:1) + 0.5% 아세트산, 50mm × 약 25.4mm(10인치) - 헥산:에틸 아세테이트(1:1) + 0.5% 아세트산)]하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정시킨 후, (S,R)이성질체인 표제 화합물(E) 1.10g [융점 188°-191℃, TLC : Rf = 0.22(헥산/에틸아세테이트 + 0.5% 아세트산), [α]D= -163.8° (c = 0.53, 메탄올) 및 (S,S)-2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-N-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-부틸]프로판아미드 1.15g [융점 : 180℃ - 184℃, TLC : Rf = 0.22 (헥산/에틸 아세테이트 + 0.5% 아세트산), [α]D= +60.6° (c = 0.51, 메탄올)]을 얻었다.
f) (S,R)-3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-N-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)부틸]프로판아미드
아르곤 분위기 하에서 실온에서 탈가스한 물 5.65ml 중에 현탁시킨 표제 화합물 (E)의 (S,R) 이성질체 화합물 0.98g (2.8 밀리몰)의 현탁액에 진한 NH4OH 용액 1.85ml와 물 1.85ml의 혼합물을 첨가하였다. 2분 후에, 이 반응물을 포화 중황산칼륨(pH 1.5)을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피(50mm×약 15.2mm(6 인치), 헥산: 에틸 아세테이트(1:1) + 0.5% 아세트산)로 정제하여 백색의 고상 생성물 0.72g을 얻었다. 이 물질을 헵탄으로 처리시키고, 고진공하에 100℃에서 건조시켜 표제(S,R) 생성물 0.7g을 얻었다.
융점 : 189°-193℃
TLC : Rf = 0.18 (에틸 아세테이트:헥산(1:1) + 0.5% 아세트산).
[α]D= -97.7° (c = 0.57, 메탄올).
C10H16F3N3OS·0.1 CH3COOC2H5에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00169
[실시예 40]
S,S-3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-N-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)부틸]프로판아미드
아르곤 분위기 하에 실온에서 탈가스한 물 6ml 중에 현탁시킨 실시예 39(e)에서 제조된 (S,S)-2-[(아세틸티오)-메틸]-3,3,3-트리플루오로-N-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)부틸]프로판아미드 1.034g(2.95 밀리몰)의 현탁액에 진한 NH4OH 용액 1.95ml와 물 1.95ml의 혼합물을 첨가하였다. 2분 후에, 반응물을 포화 중황산칼륨(pH 1.5)을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피(50mm × 약 15.2mm(6 인치), 헥산:에틸 아세테이트(1:1) + 0.5% 아세트산)하여, 백색의 고상 생성물 0.76g을 얻었다. 이 물질을 전단계 실험 생성물 25mg과 합하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정시켜서 백색 고상물로서 (S,S) 이성질체 표제 화합물 0.69g을 얻었다.
융점 : 183°-184℃
TLC : Rf = 0.14 (헥산:에틸 아세테이트(1:1) + 0.5% 아세트산).
[α]D= -39.8° (c = 0.57, 메탄올).
C10H16F3N5OS에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00170
[실시예 41]
(S,R)-β-[[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]아미노]벤젠부탄산
a) 3-[[[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐]아미노]-2-옥소-1-디아조-4-페닐부탄
무수 테트라히드로푸란 150ml 중에 용해시킨 N-[[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐]-L-페닐알라닌 20.01g(75 밀리몰)의 용액을 125℃까지 냉각시키고, N-메틸모르폴린 8.3ml(75밀리몰) 및 이소부틸클로로포르메니트 9.8ml(75 밀리몰)으로 처리한 다음, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시켜 -78℃에서 무수 에테르 300ml 중에 용해시킨 디아조메탄(N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 35.48g(240 밀리몰)으로부터 제조됨)의 용액이 담긴 플라스크에 넣은 후, -5℃까지 가온시키고, 철야 교반하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공중에서 농축시켜 적갈색 유상물 얻었다. 유상물을 차가운 석유 에테르로 처리하여 밝은 황갈색 고상물 14.42g을 얻었다. 모액을 농축시키고, 방치시켜서 밝은 황색 결정으로서 제2 생성물 1.96g을 얻었으며, 갈색 고상물로서 표제 화합물(A)의 총수득량은 16.38g이었다. 융점 : 87°- 90℃
[α]D= -32.2° (c = 1.15, 메탄올).
(b) 3-[[[(2,2-디메틸에틸)옥시]카르보닐]아미노]-4-페닐부탄산, 메틸 에스테르, 메탄올 300ml 중에 용해시킨 표제 화합물(A) 13.35g(45.9밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 200ml중에 용해시킨 벤조산은 1.57g(6.85 밀리몰)의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 활성탄 5g을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공 중에서 농축시켜 적갈색 유상물을 얻었다. 이 유상물을 에테르 중에 용해시키고, 물, 10% 중황산칼륨, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수를 사용하여 차례로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 농축시켜서 베이지색 고상물로서 상기 표제 화합물(B) 11.71g을 얻었다.
융점 : 50°-52℃
[α]D= -2.0°(c = 1.15, 메탄올).
C16H23NO4에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00171
c) 3-[[[(2,2-디메틸에틸)옥시]카르보닐]아미노]-4-페닐부탄산
메탄올 200ml 중에 용해시킨 상기 표제 화합물(B) 11.0g(37.5 밀리몰)의 용액을 1N 수산화나트륨 용액 75 ml (75 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 이어서, 수용액 층을 6N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출(4회)시켰다. 유기 추출물을 한데 모으고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜서 백색 고상물로서 표제 화합물 (C) 9.97g을 얻었다. 융점 : 95°-97℃, [α]D= -13.5°(c = 0.77, 메탄올).
C15H21NO4·0.48 H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00172
d) 3- 아미노-4-페닐부탄산, 염산염
에틸 아세테이트 100ml 중에 용해시킨 상제 표제 화합물(C) 9.45g(33.8밀리몰)의 용액을 3.2M의 HCl/에틸 아세테이트 310 ml(992밀리몰)로 처리한 후, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 N2로 세정한 후, 여과시켰다. 여과된 고상물을 에테르로 세척한 후, 건조시켜 백색 고상물로서 표제 화합물(D) 5.96g을 얻었다. 융점 : 204°-205℃
[α]D= +6.7°(c= 1.43, 메탄올)
C10H14ClNO2·0.1 H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00173
e) (S,R)-β-[[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]아미노]벤젠부탄산
아세토니트릴 200ml 중에 용해시킨 표제 화합물(D) 5.0g(23.2 몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 에틸디이소프로필아민 4.05ml(23.3 밀리몰) 및 비스(트리메틸실릴(트리플루오로아세트아미드 12.3ml(46.3 밀리몰)로 처리한 후, 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 아세토니트릴 20ml 중에 용해시킨 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피오닐 클로라이드 5.45g (23.2 밀리몰)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 철야 가온시켰다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 용해시키고, IN HCl(2회), 물 및 염수로 계속해서 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 진한 황색 유상물 14.8g을 얻었다. 조 생성물을 헥산/에틸 에세테이트로 3회 처리하고, 에틸 아세테이트 중의 탈색탄으로 처리하여 경황색 고상물 8.96g을 얻었다. 조야한 고상물을 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트/아세트산(125:75:1)을 사용하여 실리카겔 2ℓ로 플래쉬 크로마토그래피하여 (S,R) 이성질체를 용출시킨 후, 용출제를 에틸 아세테이트/헥산/아세트산(150:75:1)로 교체하여 (S,S) 이성질체를 용출시켰다. (S,R) 이성질체 1.2g, (S,R) 이성질체의 혼합 분류물 2.1g 및 (S,S) 이성질체 1.68g을 얻었다. (S,S) 및 (S,R) 이성질체를 헥산/에틸 아세테이트로 각각 처리하여 (S,R) 이성질체 1.04g 및 (S,S) 이성질체 1.65g을 얻었다. 상기 (S,S) 이성질체와 혼합 분류물을 처리하여 얻은 모액을 합하고, 상기와 동일하게 플래쉬 크로마토그래피하여 (S,R) 이성질체 0.41g, (S,S) 이성질체 0.9g 및 혼합 분류물 0.25g을 단리시켰다. 혼합 분류물과 (S,R) 이성질체를 처리하여 얻은 모액을 상기한 바와 같이 다시 플래쉬 크로마토그래피하여 (S,R) 이성질체 1.34g, (S,S) 이성질체 0.31g 및 혼합 분류물 0.6g을 얻었다. 상기 (S,R) 분류물들을 합하여 2.22g을 얻고, 상기 (S,S) 분류물들을 합하여 2.47g을 얻었다. 이어서, (S,R) 이성질체를 헥산/에틸 아세테이트로 처리하고, 에틸 아세테이트 중의 탈색탄으로 처리하고, 최종적으로 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 백색 고상물로서 (S,R) 이성질체인 표제 화합물 1.31g을 얻었다.
융점 : 171°-173℃
TLC : Rf = 0.28 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산 = 100:100:1)
[α]D= -111.5℃ (c = 0.75 메탄올)
C16H18F3NO4S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00174
[실시예 42]
(S,S)-β-[[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]아미노]벤젠부탄산
실시예 41(e) 의 생성물인 (S,S) 이성질체 2.47g을 헥산/에틸 아세테이트로 처리하고, 에틸 아세테이트 중의 탈색탄으로 처리하고, 최종적으로 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정시켜서 백색 고상물로서 (S,S) 이성질체인 표제 화합물 1.39g을 얻었다.
융점 : 160°-162℃
TLC : Rf = 0.17 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산 = 100:100:1).
[α]D= +103.2 (c = 0.69, 메탄올)
C16H18NF3O4S·0.25 H2O에 대한 원소 분석치:
Figure kpo00175
[실시예 43]
(S,R)-β-[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]아미노]벤젠부탄산
실시예 41의 생성물 0.81g(2.1 밀리몰)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 5MNH4OH 10ml (50 밀리몰) 중에 용해시키고 5분간 교반시켰다. 반응물을 0℃에서 10% 중황산칼륨 150ml 를 첨가하여 급냉시킨 후, 에틸 아세테이트로 4회 추출시켰다. 유기 추출물을 합하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공 중 농축시켜서 황색 고상물 0.94g을 얻었다. 조 생성물을 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트(1:1) +0.5% 아세트산을 사용하여 실리카겔 300ml 로 플래쉬 클마토그래피하여 백색 고상물로서 목적 생성물인 (S,R) 이성질체와 대응하는 (S,S) 이성질체의 혼합물 0.46g을 얻었다. 이어서, 혼합물을 역상 예비 HPLC [50%(메탄올 90%, 물 10% 및 트리플루오로아세트산 0.1%) 및 50%(물 90%, 물 10% 및 트리플루오로아세트산 0.1%) , 유속 : 63 ml/분]로 분리시켜서 황갈색 고상물로서 (S,R) 이성질체인 표제 화합물 0.36g을 단리시켰다.
융점 : 208°-210℃
TLC : Rf = 0.19 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산 = 100 : 100 : 1)
[α]D= -38.9°(c = 0.70, 메탄올)
C14H16F3NO3S·0.25 H2O에 대한 원소 분석치 :
[실시예 44]
(S,S)-β-[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]아미노]벤젠부탄산
실시예 42의 (S,S) 이성질체 생성물 1.26 g(3.3 밀리몰)을 5M NH4OH 20ml (100밀리몰) 중에 용해시키고 0℃에서 5분 동안 교반시킨 후, 10% 중황산칼륨으로 급냉시켰다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출시키고(4회), 유기 추출물을 한데 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 농축시켜 황색 잔류물 1.16g을 얻었다. 조야한 생성물을 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트:아세트산(100:100:1)을 사용하여 실리카겔 200ml 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고상물 800mg을 단리시켰다. 이어서, 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 처리하여 백색 고상물로서 (S,S) 이성질체인 표제 화합물 720mg을 얻었다.
융점 : 177°-178℃
TLC : Rf = 0.10 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산 = 100:100:1)
[α]D= +41.6° (c = 0.55, 메탄올)
C14H16F3NO3S·0.06 H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00177
[실시예 45]
(S)-3-히드록시-N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-티로신
a) (S)-3-히드록시-N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-티로신
비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 16ml (60 밀리몰)을 0℃에서 아세토니트릴 25 ml 중의 3-히드록시- L-티로신 2.37g(12 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반시키고, 이를 0℃로 재냉각시켰다. 아세토리트릴 5 ml 중의 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피오닐 클로라이드 2.81g(12 밀리몰)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 IN HCl 약 150ml 에 부은 후, 2상 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 때, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고 (200ml×2회), 한데 합한 유기층을 물 200ml, 이어서 염수 100ml 로 차례로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후 농축시켜 유상 잔류물을 얻었다. 수 회 크로마토그래피시킨 후 (R)-3-히드록시-N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-티로신 1.71g ([α]D= -6.5°, c = 0.15, 메탄올)을 백색 발포체로서 단리시키고, (S)-3-히드록시-N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-티로신 1.63g (융점 : 175°-184℃, [α]D= +106.3°, c = 0.49,메탄올)을 회백색 무정형 고상물로서 단리시켰다.
b) (S)-3-히드록시-N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-티로신
진한 수산화암모늄 2.5ml를 실온에서 탈산소화수 중의 (S) 이성질체인 표제 화합물(A) 1.4g(3.54 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 혼탁한 반응 혼합물을 1분간 교반시킨 후, pH가 약 1.5가 될 때까지 중황산칼륨 포화 용액을 첨가하였다. 생성된 산성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고 (125ml×2회), 한데 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 이동상으로서 에틸 아세테이트:헥산:아세트산 (55:45:2)을 사용하여 실리카겔 컬럼(5×12 cm)상에서 크로마토그래피시켰다. 가장 순수한 분획물을 농축시켜 백색 발포체 997mg을 얻고, 이를 이동상으로서 에틸 아세테이트:헥산:아세트산(40:60:2)를 사용하여 실리카겔(5×12 cm)상에서 재크로마토그래피시켰다. 가장 순수한 분획물을 농축시켜 발포성 잔류물을 얻고, 톨루엔, 헵탄, 염화메틸렌 및 헥산과 함께 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 및 펜탄으로 충분히 처리하고, 고진공하에 실온에서 철야 건조시켜 무정형 고상물로서 (S) 이성질체인 표제 화합물 생성물 780mg을 얻었다.
융점 : 103°-107℃(분해)
[α]D= +52.5°(c = 0.55, 메탄올)
C13H14F3NO5S·0.42H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00178
[실시예 46]
(R)-3-히드록시-N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-티로신
진한 수산화암모늄 2.6ml 를 실온에서 탈산소화수 중의 실시예 45(a)에서 생성된 (R)-3-히드록시-N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-티로신 1.5g(3.8 밀리몰) 현탁액에 첨가하였다. 1분 동안 교반한후 PH가 1.5로 될 때까지 중황산칼륨 포화 용액을 첨가하였다. 산성 혼합물을 에틸 아세테이트(125 ml×2회)로 추출시키고, 한데 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 이동상으로서 에틸 아세테이트:헥산:아세트산(55:45:2)를 사용하여 실리카겔 칼럼(5×15cm)상에서 크로마토그래피하였다. 순수 분획물을 농축시키고, 헥산과 함께 증발시켜 고상물을 얻고, 이를 헥산으로 처리하고, 이소프로판올/헥산으로부터 재결정시켰다. 생성된 결정성 고상물을 분쇄시켜 미세 분말로 만들고 헵탄 중에서 3시간 동안 교반시켜 포착된 이소프로판올을 제거하였다. 이 물질을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 고진공하에서 95℃로 24시간 동안 건조시켜 백색 분말로서 (R) 이성질체인 표제 화합물 생성물 586 mg을 얻었다. 융점 : 176-177℃
[α]D= +2.5 (c = 0.32, 메탄올).
C13H14F3NO5S·0.16H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00179
[실시예 47]
(S,S)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]아미노]시클로헥산프로판산
a) N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-시클로헥실알라닌
비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 12.2ml(45.6 밀리몰)을 0℃에서 아세토리트릴 35ml 중의 L-시클로헥실아민 2.6g(15.2 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 6시간 교반시켰다. 상당량의 고상물이 얻어졌다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 아세토니트릴 10ml 중의 염화 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피오닐을 적가하였다. 실온에서 24시간 교반시킨 후, 반응 혼합물은 맑은 황색 용액으로 되었다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 150ml와 IN HCl 150ml 에 분배시켰다. 수용액층을 추가 에틸 아세테이트 150ml 로 추출시켰다. 한데 합한 유기층을 물(400ml ×2회) 및 염수 (200ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 오일상의 잔류물을 얻었다. 2회 크로마토그래피시킨 후, 수회 재결정시켜 (R)-N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-시클로헥실알라닌 1.7g[융점 : 142°- 145℃, [α]D= -135.1°(c=0.37, 메탄올)] 및 (S)-N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-시클로헥실알라닌 2.19g[융점 : 106°-109℃, [α]D= +97.2°(c = 0.36, 메탄올)]을 단리시켰다.
b) (S,S)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸-1-옥소프로필]아미노]시클로헥산프로판산
진한 수산화암모늄 3.1 ml를 실온에서, 탈산소화수 중의 상기 a)의 (S) 이성질체인 표제 화합물 1.734 g (4.69 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 즉시, 대부분 용해되었으며, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반시켰다. 중황산칼륨 포화 용액을 가하여 pH를 약 1.5로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 200ml로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트:아세트산(80:20:2)를 사용하여 실리카겔 칼럼(5×15cm)상에서 크로마토그래피시켰다. 순수 분획물을 농축시키고, 헵탄과 함께 증발시켜 백색 고상물을 얻고, 이를 헥산으로 처리하였다. 고상물을 고진공 하에서 18시간 동안 건조시켜 (S,S) 이성질체인 표제 화합물 1.28g을 얻었다. 융점 141°-143℃, [α]D= +13.6℃(c = 0.85, 메탄올).
C13H20F3NO3S에 대한 원소 분석치:
Figure kpo00180
[실시예 48]
(S,R)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]아미노]시클로헥산프로판산
진한 수산화암모늄 2.6ml를 실온에서 탈산소화수 10.5ml 중의 실시예 47(a)에서 제조된 (R)-N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-시클로헥실알라닌의 현탁액의 첨가하였다. 즉시, 대부분 용해되었으며, 생성된 용액을 5분간 교반시켰다. 이 때에, 중황산칼륨 포화 용액을 가하여 반응 혼합물을 pH 1.5로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(약 250ml)로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 회백색 고상물을 얻었다. 잔류 물을 이동상으로서 에틸 아세테이트:헥산:아세트산 (80:20:2)을 사용하여 실리카겔 칼럼(2.5×20㎝) 상에서 크로마토그래피시켰다. 순수 분획물을 농축시키고, 헵탄과 함께 증발시키고 헥산으로 처리하여 백색 고상물로서 (S,R) 이성질체인 표제 화합물 858 ㎎을 얻었다.
융점 : 116°-118℃,
[α]D= -47.2°(c=0.65, 메탄올),
C13H20F3NO3S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00181
[실시예 49]
(R)-N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]- L- 티로신
아르곤 분위기 하에서 무수 아세토니트릴 50ml 중의 L-티로신 2.72 g(15 밀리몰)의 현탁액을 0°-5℃로 냉각시키고, 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트 아미드 12 ㎖(45 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반시키고, 실온까지 서서히 가온시켰다. 2시간 후, 디메틸포름아미드 3㎖를 첨가하고, 실온에서 철야 교반시켰다. 반응물이 여전히 밝은 색의 현탁액이었으므로 추가로 디메틸포름아미드 2㎖를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반시킨 후, 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 3㎖를 첨가하자 2.5시간 이내에 맑은 용액이 생성되었다. 반응 혼합물을 0°-5℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 7㎖ 중의 2-트리플루오로-3-아세틸티오프로피오닐 클로라이드 3.52 g(15 밀리몰)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온까지 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 황색 시럽상의 잔류물을 얻고, 이를 에틸아세테이트 100㎖와 물 100㎖ 사이의 분해시켰다. 수용액층을 추가 에틸 아세테이트 (75㎖×4회)로 한번 더 추출시키고, 한데 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수(75㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 황색 고상 잔류물 10.5g을 얻었다. 이 잔류물을, 동일하게 한번더 반응을 수행하여 제조된 조야한 추가 잔류물 2.5g과 한데 합하였다. 이 조 물질 13 g을 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산:아세트산 (100:100:1)을 사용하여 실리카겔(실리카겔:화합물=120:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 더욱 빠르게 용출되는 부분입체이성질체 (이성질체 A) 2.29g과 더욱 느리게 용출되는 부분입체이성질체 (이성질체 B) 1.88 g을 얻었다. 이성질체 A 2.29 g을 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)로 처리하여 순수한 이성질체 A 1.25 g과 두가지 이성질체를 모두 함유한 모액 0.83 g을 얻었다. 유사하게, 상기 이성질체 B 1.88g을 에틸 아세테이트:헥산 (1:2)로 처리하여 순수 이성질체 B 1.2 g과, 주로 이성질체 B를 함유한 용액 0.38 g을 얻었다. 에틸 아세테이트 : 헥산 (1:1)로부터 상기 분획물 2.31 g을 재결정시켜 순수 이성질체 A 0.8 g과 이성질체 A와 B의 혼합물 1.5 g을 얻었다. 한데 합한 혼합 분획물 2.71 g을 동일한 조건을 사용하여 2회 재크로마토그래피시켜 순수 이성질체 A 0.41g과 순수 이성질체 B 1.14g을 얻었다. 상기 생성된 순수 이성질체 A 0.8g, 1.25g 및 0.41g을 한데 합하고, 먼저, 에틸 아세테이트 몇 방울을 함유한 헥산으로 처리한 후, 에틸 아세테이트:헥산(1:1)으로부터 재결정시켜 백색 결정성 고상물로서 (R) 이성질체인 표제 화합물 1.8g을 얻었다. 융점 : 202°-204℃.
[α]D= -85.7℃ (c = 1.0, 메탄올).
C13H14F3NO4S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00182
[실시예 50]
(S)-N-[2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-1-옥소프로필]-L-티로신
실시예 29에서 생성된 순수 이성질체 B 1.2g 및 1.14g을 한데 합하고, 에틸아세테이트 몇 방울을 함유한 헥산으로 처리하여 백색 고상물로서 (S) 이성질체인 표제 화합물 2.2g을 얻었다. 융점 : 170°-173℃, [α]D= +11.8° (c=1.0, 메탄올).
C15H16F3NO5S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00183
[실시예 51]
(R)-N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-티로신
진한 수산화암모늄 2.8㎖ 와 물 6.2㎖ 중의 실시예 49의 (R) 이성질체 생성물 1.66g (4.4 밀리몰)의 현탁액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 7분 동안 교반시켰다. 생성된 맑은 용액을 5% 중황산칼륨으로 pH 1.5까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 75㎖, 이어서 에틸 아세테이트 추가분 (50 m × 3회)으로 추출시켰다. 한데 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수 75㎖로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 백색 결정성 고상물 1.48g을 얻었다. 상기 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산:아세트산(100:100:1)을 사용하여 실리카겔 (실리카겔:화합물=240:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 백색 결정성 고상물로서 (R) 이성질체인 표제 화합물 1.32g을 얻었다. 융점 204°-206℃, [α]D= +5.2°(c=1.0, 메탄올).
C15H16F3NO5S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00184
[실시예 52]
(S)-N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-티로신
진한 수산화암모늄 3.5ml와 물 7.6ml 중의 실시예 50의 (S) 이성질체 화합물 2.05g (5.4 밀리몰)의 현탁액을 실온에서 아르곤 분위기하에 7분동안 교반시켰다. 맑은 용액을 5% 중황산칼륨 용액 150ml로 산성화시키고 에틸 아세테이트 75ml로 추출한 후 다시 에틸 아세테이트(50ml×4회)로 추출하였다. 한데 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수 100ml로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 회백색 고상물 1.95g을 얻었다. 400g의 실리카겔상에서 에틸 아세테이트:헥산:아세트산 (100:100:1)의 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 결정성 고상물로서 (S) 이성질체인 표제 화합물 1.56g을 얻었다.
융점 : 184°-187℃.
[α]D= +59.0℃ (c = 1.0, 메탄올).
C13H14F3NO4S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00185
[실시예 53]
(S,S)-3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-N-[2-1H-인돌-3-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]프로판아미드
a) (S)-α-(1H)테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-에탄아민, 염산염
N-메틸모드폴린 2.79ml(25.42 밀리몰) 및 이소부틸클로로포르메이트 3.31 ml(25.42 밀리몰)을 아르곤 분위기 하에 염화메틸렌 150ml 중의 N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-트립토판 7.74g (25.42 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 -20℃에서 15분 동안 교반시키고 5.6M NH3/메탄올 45ml(252 밀리몰)를 첨가하였다. -20℃에서 30분 후에 반응물을 물로 급냉시키고 실온으로 가온시켰다. 층을 분리하고 수용액 층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 한데 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 백색 고상물 8.0g을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정시켜 N-[1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-트립토판아미드 6.6g을 얻었다.
30분 동안 벤젠 70ml에 용해시킨 클로로술포닐 메틸카바메이트 6.5g(37.58 밀리몰)을 아르곤 분위기 하에 10℃에서 벤젠 40ml 중의 트리에틸아민 10.5ml(75.16 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 추가 교반시키고, 무수 테트라히드로푸란 100ml 중의 N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-트립토판아미드 5.7g(18.79 밀리몰)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물 1시간 동안 교반한 후 플래쉬 크로마토그래피 컬럼(50mm×15.24cm(6 인치), 헥산:에틸 아세테이트 (60:40)를 용출제로 사용)에 부어 백색 고상물로서 N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-트립토파닐니트릴 4.22g을 얻었다.
TLC : Rf = 0.47 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)
[α]D= -35.8°(c = 0.57, 메탄올)
크실렌 20ml 중의 니트릴 화합물 2.42g(8.48 밀리몰) 및 트리부틸틴 아지드 4.25g(12.72 밀리몰)의 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물은 실온으로 냉각시키고 플래쉬 크로마토그래피 컬럼(50mm × 20.32cm(8 인치), 헥산:에틸 아세테이트(60:40) + 2% 아세트산 2리터 및 에틸 아세테이트:헥산(3:1) + 2% 아세트산 1리터를 용출제로 사용)에 부어 백색 고상물로서 S-[2-1H-인돌-3-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 1.91g을 얻었다.
TLC : Rf = 0.09 (헥산:에틸 아세테이트 (60:40) + 2% 아세트산)
[α]D= +2.23°(c=0.71, 메탄올)
에틸 아세테이트 30ml를 0℃에서 HC1 가스로 포화시키고, 이때 아니솔 7.4ml, 이어서 에틸 아세테이트 7ml 중의 (S)-[2-(1H-벤즈이미다졸-3-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 1.24g(3.77 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이때 TLC한 결과 출발 물질이 전혀 남아 있지 않은 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 증발시키고 염화메틸렌 및 에테르로 추출하여 마지막으로 담갈색 고상물로서 (S)-α-(1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-에탄아민, 염산염 0.95g을 얻었다.
b) (2S)-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피온산, 에페드린염
에테르 100ml 중의 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피온산 7.18g(33.2 밀리몰)을 에테르 100ml 중의 (1S,2R)-(+)-에페드린 2.73g (16.6 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 여과한 후 얻은 고상물 5.37g을 에틸 아세테이트 (40ml × 4회)로 재결정시켜 (2S)-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피온산, 에페드린염 3.47g을 얻었다.
융점 : 139°-140℃.
[α]D= +100.0°(c=1.0, 메탄올)
c) (S,S)-2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]프로판아미드
(b)부분의 에페드린염 생성물 2.2g(5.74 밀리몰)을 1N HCl 5.74ml를 함유한 에틸 에테르 50ml와 물 50ml와 함께 분별 깔대기에서 진탕시켰다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 염화 메틸렌과 공비시켰다. 염화 메틸렌 14ml에 용해된 유리 카르복실산에 염화 옥살릴 0.5ml(5.74 밀리몰)를 첨가하고 이어서 디메틸포름아미드 0.05ml를 조심스럽게 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 동시에 아르곤 분위기하에 0℃에서 아세토니트릴 30ml 중의 표제 화합물 (A) 1.73g (5.74 밀리몰의) 현탁액에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 6.3ml (24.12 밀리몰)를 첨가하고, 생성된 혼탁한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 -25℃로 냉각시킨 후, 상기 (2S)-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피온산 클로라이드를 15분에 걸쳐 적가하였다. 담황색 용액을 -25°내지 -15℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 물 75ml에 부어 반응물을 급냉시키고 에틸 아세테이트(75ml × 2회)로 추출하였다. 한데 합한 유기 추출물을 염수 75ml로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 고상물을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정시킨 후에 플래쉬 크로마토그래피 (50mm × 20.32cm (8 인치) 컬럼, 헥산:에틸 아세테이트(1:1)+1% 아세트산 2리터, 에틸 아세테이트:헥산(3:1)+2% 아세트산 1리터, 에틸 아세테이트:헥산(4:1)+2% 아세트산 1리터, 에틸 아세테이트:헥산(9:1)+2% 아세트산 1리터를 용출제로 사용)하여 백색 고상물로서 (S,S) 이성질체인 표제 화합물(C) 1.52g을 얻었다.
융점 : 208° - 213℃ (분해)
TLC : Rf = 0.13 (헥산:에틸 아세테이트(60:40)+2% 아세트산)
[α]D= -163.8°(c=0.53, 메탄올)
d) (S,S)-3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]프로판아미드
진한 NH4OH 1.76ml 및 물 1.76ml의 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 탈기수 5.3ml 중의 표제 화합물(C) 1.14g (2.67 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 2분 후에, 반응물을 포화 중황산칼륨 (pH 1.5)으로 급냉시키고, 생성된 고상물을 여과시키고, 에틸 아세테이트/에틸 에테르/헥산의 혼합물로 처리하여 정제시킴으로써 백색 고상물로서 (S,S) 이성질체 화합물 0.73g을 얻었다.
융점 : 218°-223℃ (분해)
TLC : Rf = 0.13 (헥산/에틸 아세테이트(60:40)+2% 아세트산)
[α]D= +54.8℃ (c = 0.54, 메탄올)
C15H15F3N6OS에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00186
[실시예 54]
(S,R)-3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]프로판아미드
a) (2R)-트리플루오로메틸-3-아세틸프로피온산, 에페드린염
실시예 53(b)에서 얻은 여액을 증발시키고, HCl 수용액으로 처리한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 증발시켜 유상물 3.8g을 얻었다. 이 유상물을 에테르 40ml에 용해시키고 에테르 40ml 중의 [(1R, 2S)-(-)-에페트린 2.9g(17.6 밀리몰)]과 혼합하고 16시간 동안 방치하였다. 고상물을 여과시키고 에틸 아세테이트 40ml로 2회 재결정시켜 (2R)-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피온산, 에페드린염 4.0g을 얻었다.
융점 : 138°-139℃
[α]D= -100.3℃ (c = 1.0, 메탄올)
b) (S,R)-2-[(아세틸티오)메틸]-3,3,3-트리플루오로-N-[2-1H-인돌-3-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]프로판아미드
표제 화합물 A의 에페드린염 화합물 1.53g(4.0 밀리몰)을 에틸 에테르 50ml 및 1N HCl 4.0ml를 함유한 물과 함께 분별 깔대기에서 진탕시켰다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 염화 메틸렌과 공비시켰다. 얻어진 유리 카르복실산을 염화메틸렌 10ml에 용해시키고 여기에 염화옥살릴 0.35ml(4.0 밀리몰)을 첨가하고 이어서 디메틸포름아미드 0.035 ml를 조심스럽게 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 동시에, 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 4.4ml(16.8 밀리몰)를 0℃, 아르곤 분위기하에 아세토니트릴 21ml중의 (S)-α-(1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-에탄아미드, 염산염 1.73g (5.74 밀리몰)의 현탁액에 첨가하고, 그 결과 얻은 혼탁한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 -25℃로 냉각시킨 후, 산 염화물 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이 경황색 용액을 -25℃ 내지 -15℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 물 50ml에 부어 급냉시키고 에틸 아세테이트 50ml씩으로 2회 추출하였다. 한데 합한 유기 추출물을 염수 50ml로 세척하고, NaSo4 상에서 건조시키고, 고상물이 되도록 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시킨 후에 플래쉬 크로마토그래피(50mm × 8인치 컬럼, 헥산:에틸 아세테이트(1:1) +1% 아세트산 2 리터, 에틸 아세테이트:헥산(3:1) + 2% 아세트산 1리터를 용출제로 사용)하여 백색 고상물로서 표제 화합물(B) 0.68g을 얻었다. 모액을 증발시키고 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시킨 후 다시 크로마토그래피 (25mm × 6인치 컬럼, 헥산:에틸 아세테이트(1:1) +1% 아세트산 2리터를 용출제로 사용)하여 백색 고상물 0.26g을 추가로 얻어 총 수득량으로 표제 화합물(B) 0.96g을 얻었다.
융점 : 206°-213℃ (분해)
TLC : Rf = 0.23 (헥산:에틸 아세테이트(60:40)+2% 아세트산)
[α]D= -93.3℃ (c = 0.52, 메탄올)
c) (S,R)-3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]프로판아미드
진한 NH4OH 1.39ml 및 물 1.39ml의 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 탈기수 4.2ml 중의 (S,R) 표제 화합물(B) 0.9g (2.1 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 2분 후에, 포화 중황산칼륨 (pH 1.5)으로 반응물을 급냉시키고 얻은 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 얻은 고상물을 플래쉬 크로마토그래피(50mm × 7인치 컬럼, 에틸 아세테이트:헥산(1:1) + 1% 아세트산을 용출제로 사용)로 정제하였다. 생성 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정시켜 백색 고상물로서 (S,R) 이성질체인 표제 화합물 0.59g을 얻었다.
융점 : 206°-213℃ (분해)
TLC : Rf = 0.11 (헥산/에틸 아세테이트(60:40)+2% 아세트산)
[α]D= -38.6℃ (c = 0.42, 메탄올)
C15H15F3N6OS·0.1 H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00187
[실시예 55]
(S)-N-[4,4,4-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소-부틸]-L-로이신
a) 2-[[(페닐메틸)티오]메틸]-4,4,4-트리플루오로부티르산
테트라히드로푸란 25ml 중의 4,4,4-트리플루오로부티르산 3.0g (21.0 밀리몰) 용액을 무수 테트라히드로푸란 35ml 중의 리튬 디이소프로필아민[갓 증류시킨 디이소프로필아민 4.47g(44.4 밀리몰)과 2.5M n-부틸 리튬/헥산 18ml(45 밀리몰)을 사용하여 제조] 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 10ml 중의 벤질 브로모메틸 티오에테르 용액으로 처리하였다. 온도를 주변 온도로 상승시키면서 이 용액을 철야 교반하였다. 진공 중에서 휘발 성분을 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 1N 수산화나트륨 50ml로 1회 및 물 20ml씩으로 2회 추출하였다. 한데 합한 염기성 추출물을 진한 염산 8ml로 산성화시키고 에틸 아세테이트 100ml씩으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 한데 합하여 MgSO4상에 건조시키고 진공 중에서 농축시켜 유상물 3.82g을 얻었다. 350ml 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산:아세트산(50:100:1)을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물(A) 1.36g을 얻었다.
TLC : Rf = 0.38 (에틸 아세테이트:헥산:아세트산, 50:50:1)
b) N-[2-[[(페닐메틸)티오]메틸]-4,4,4-트리플루오로-1-옥소부틸]-L-로이신
부분(a)의 산 생성물 2.26g (8.1 밀리몰)을 90℃에서 2.5시간 동안 염화티오닐 8ml와 가열시키고, 증류시켜 과량의 염화 티오닐을 제거시키고, 70℃에서 수시간 동안 고 진공 하에서 잔류물을 펌핑하여 산 염화물로 전환시켰다. 산 염화물을 무수 아세토니트릴 5ml에 용해시키고 L-로이신/비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드의 빙냉 아세토니트릴 용액 [0℃, 주변 온도에서 무수 아세토니트릴 45ml 중의 L-로이신 1.12g (8,5 밀리몰) 및 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 4.85ml(4.7g, 18.27 밀리몰)로부터 철야로 제조]에 첨가하였다. 5시간 교반시킨 후에, 휘발 성분을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5% 중황산칼륨, 물 및 염수로 세척하였다. 건조(MgSO4)된 유기 용액을 진공 중에서 농축시켜 유상물 4.5g을 얻었다. 500ml 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산:아세트산(80:120:0.5)을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 약간의 부산물을 함유한 생성물 2.56g을 얻었다.
30 × 500 mm YMC S-10 컬럼 상에서 70:30 (B-90/10 메탄올/물 - 0.1% 트리플루오로아세트산:A-10/90 메탄올/물 - 0.1% 트리플루오로아세트산)의 등장 조건 하에 50ml/분의 유속으로 시료 400mg(총 2.85g)을 주입하여 HPLC를 실시하고, 목적 화합물을 함유하고 있는 한데 합한 분획물을 진공 중에서 농축시켜 메탄올을 제거하고, 생성된 농축 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 분획물을 물 및 염수로 세척하고, 한데 합하여 MgSO4상에 건조시키고 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물(B) 2.43g을 얻었다.
c) (S)-N-4,4,4-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소부틸]-L-로이신
나트륨 소편 527mg(22.9mg 원자)을 -78℃에서 암모니아액 100ml에 첨가하였다. 10분 후에(즉시 청색이 형성) 무수 테트라히드로푸란(3.9 밀리몰) 중의 표제 화합물(B) 1.53g (3.9 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 이어서 10분 후에 고상의 염화암모늄 5g(94 밀리몰)으로반응물을 급냉시키고 -33℃로 가온시켰다(청색이 사라짐). 아르곤을 흐르게 하여 과량의 암모니아를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 10% 중황산칼륨 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 화합물 1.2g (다른 방법으로 얻은 화합물과 합하여 총 1.88g)을 얻었다.
500ml 실리카겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산/아세트산(60:140:0.5, 이어서 80:100:0.5)을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 부분입체이성질체를 분리하였다. 한데 합한 분획물을 재결정화시키고 헥산(에틸 아세테이트)으로 연화처리하여 백색 고상물로서 (S) 이성질체인 표제 화합물 700mg을 얻었다.
융점 : 102°-105℃
TLC : Rf = 0.29 (에틸 아세테이트:헥산:아세트산 = 100:100:1)
[α]D= -42.6℃ (c = 0.97, 메탄올)
C11H18F3NO3S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00188
[실시예 56]
(R)-N-[4,4,4-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소부틸]-L-로이신
실시예 55의 방법에 따라, 분획물을 적당히 크로마토그래피하여 백색 고상물로서 더 느리게 용출되는 이성질체인 표제 화합물 578mg을 얻었다.
융점 : 78°-81℃
TLC Rf = 0.23 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 = 100 : 100 : 1)
[α]D= -9.6°(c=0.53, 메탄올)
C11H18F3NO3S에 대한 원소 분석치
Figure kpo00189
[실시예 57]
(S,R)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]아미노]-2-벤조푸란프로판산
a) 벤조푸란-2-메탄올
무수 에틸 에테르 100ml 중의 벤조푸란-2-카르복실산 4.59g(28.3 밀리몰)을 0℃에서 에틸 에테르 180ml 중의 수소화알루미늄리튬 4.3g(113 밀리몰)의 현탁액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 실온으로 가온시키면서 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 0℃로 다시 냉각시킨 후에, 조심스럽게 물 4.3ml를 첨가하였다. 수산화나트륨 4.3ml(물 중 15%) 및 물 12.9ml를 첨가하였다. 황산마그네슘 약 10g을 첨가하고 농후한 백색 현탁액을 30분 동안 격렬 교반시켰다. 이 현탁액을 실리카겔을 통하여 여과시키고 필터 케이크를 에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 농축시키고 고진공 하에 건조시켜 담황색 유상물로서 표제 화합물(A) 4.15g을 얻었다.
b) 2-(브로모메틸)벤조푸란
트리페닐포스핀 10.83g (41.3 밀리몰)을 0℃에서 디메틸포름아미드 85ml 중의 표제 화합물(A) 4.08g (27.5 밀리몰) 및 사브롬화탄소 13.93g (42 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 30분간 교반시킨 후에, 포화 중탄산나트륨 용액 50ml 및 물 50ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 헥산과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 액상물을 얻었다. 5×20㎝ 실리카겔 컬럼으로 헥산을 이동상으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 순수한 분획물을 농축시켜 백색 결정성 고상물로서 (2-브로모메틸) 벤조푸란 4.32g을 얻었다.
c) [3aS-[3α,6α,7β]-1-[[[비스(메틸티오)메틸렌]아미노]아세틸]헥사히드로-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸, 2,2-디옥사이드
이황화탄소 6.3ml(105 밀리몰)를 실온에서 클로로포름 100ml 중의 글리신 메틸 에스테르 염산염 12.5g(100 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 트리에틸아민 14.6ml(105밀리몰)를 첨가하고 반응 온도를 22 내지 37℃로 상승시켰다. 1시간동안 교반시킨 후에 요오드화 메틸 6.8ml(110 밀리몰)를 적가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 50ml로 2회 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르 60ml 중에 용해시킨 후 물 20ml로 2회 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 유상물로서 중간체인 모노 메틸비스티오메틸렌 글리시네이트 9g을 얻었다.
아세톤 30ml 중의 상기 유상물, 분쇄된 탄산칼륨 10.3g (75 밀리몰) 및 요오드화메틸 3.4ml (55 밀리몰)의 혼합물을 2시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류시켰다. 메틸 요오드 추가량 0.5ml (8.1 밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 이상 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 아세톤으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 에틸 에테르 30ml 중에 용해시켰다. 이 용액을 물 10ml로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 유상물로서 메틸 N-[비스(메틸티오)메틸렌]글리시네이트 9.12g을 얻었다.
톨루엔 중의 2M 트리메틸알루미늄 11.95ml(23.9 밀리몰)의 용액을 실온에서 30분에 걸쳐 톨루엔 120 ml 중의 D-2, 10-캄포르술탐 용액에 첨가하였다. 15분간 교반한 후에, 메틸 N-[비스(메틸티오)-메틸렌]글리시네이트 4.2g(19.8 밀리몰)을 톨루엔 80ml 중의 용액으로서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 7ml를 조심스럽게 첨가하였다. 물에 이어서 황산마그네슘도 첨가하였다. 15분간 교반한 후에, 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과시키고 여액을 농축시켜 등황색 유상물을 얻었다. 잔류물을 무수 에탄올로 재결정시켜 무색 결정으로서 표제 화합물(C) 5.86g을 얻었다.
융점 : 106°-108℃
d) [3aS-[3aα,6α,7β]-1-[3-(2-벤조푸라닐-2-[[비스(메틸티오)메틸렌]아미노]-1-옥소프로필]헥사히드로-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸, 2,2-디옥사이드
무수 테트라히드로푸란 3.75ml 중의 표제 화합물(C) 0.94 g(2.5 밀리몰)의 용액을 -78℃에서 10분에 걸쳐 무수 테트라히드로푸란 6.25ml 중의 n-부틸리튬 0.92ml(2.3 밀리몰, 헥산 중의 2.5M)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에 2-(브로모메틸)벤조푸란을 무수 테트라히드로푸란 1.25ml 및 헥사메틸인산 삼아미드화물 1.25ml 중의 용액으로서 10분에 걸쳐 적가하였다. 테트라부틸암모늄요오다이드 50mg을 첨가하고 반응 혼합물을 -78 내지 -20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 이 혼합물을 에틸 아세테이트 150ml로 추출하였다. 유기층을 물 100ml 및 염수 100ml로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 유상 잔류물을 얻고 이것을 무수 에탄올 약 4ml를 사용하여 결정화시켰다. 무색의 결정을 여과시키고, 에탄올 10ml로 세척하고, -20℃로 냉각시켰다. 고 진공 하에 건조시켜 무색의 결정성 고상물로서 표제 화합물(D) 1.08g을 얻었다.
융점 145°-148℃
TLC Rf = 0.18 (염화메틸렌)
[α]D= -86.5°(c=0.40,클로로포름)
e) [3aS-[3aα,6α,7β]]-1-[2-아미노-3-(2-벤조푸라닐)-1-옥소프로필]헥사히드로-3H-3a, 6-메타노-2, 1-벤즈이소티아지드, 2,2-디옥사이드
표제 화합물(D) 1.05 g(2.07 밀리몰), 0.5N HCl 11ml(5.5 밀리몰) 및 테트라히드로푸란 11ml의 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 6N 수산화나트륨으로 pH 12로 염기성화시킨 후에, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척학, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 유상 잔류물을 얻었다. 그 유상물을 에틸 아세테이트 및 헥산 약 2.5ml에 용해시키고 용액이 다소 혼탁하게 될 때까지 첨가하였다. 결정핵을 첨가하여 그 혼합물을 결정화시켰다. 그 진공 하에서 여과 및 건조시켜 무색의 결정성 고상물로서 표제 화합물(E) 0.71g을 얻었다.
융점 : 123°125℃
TLC : Rf = 0.16 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)
[α]D=-52.8°(c=0.29,클로로포름)
(f) (S)-α-아미노-2-벤조푸란프로판산, 염산염
수산화리튬 일수화물 336mg(8 밀리몰)을 물 10ml 중의 용액으로서 첨가하여 실온에서 테트라히드로푸란 20ml 중의 표제 화합물(E)의 용액을 얻었다. 2상 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후에 물 30ml를 첨가하고 혼합물을 염화메틸렌(25ml×2회)로 추출하였다. 수용액층을 1N HCl로 pH 1.5까지 산성화시킨 후에 용매를 진공 중에서 제거시켜 백색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 HP-20 컬럼에서 물 500ml, 물 : 메탄올 (1 : 1) 500ml, 물 : 메탄올(2 : 3) 250ml을 용출제로 사용하여 물중의 현탁액으로서 충전시켰다. 분획물을 함유한 생성물을 한데 합하고, 1N HCl로 pH 1.5까지 재산성화시키고, 농축시켜 백색 분말로서 표제 화합물(F) 465mg을 얻었다.
융점 : 190℃(암화), 225°-230℃(분해)
TLC : Rf = 0.36 (부탄올 : 아세트산 : 물 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1 : 1 : 2)
[α]D=-9.5℃ (c=0.55,메탄올)
(g) (S,R)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-[(아세틸티오)메틸]-1-옥소프로필]아미노]-2-벤조푸란프로판산
실시예 54a의 에페드린염 화합물 393mg(1.03 밀리몰)을 에틸 에테르 100ml와 묽은 HCl(물 100ml 중의 1N HCl 1.03ml) 사이에 분배시켰다. 에테르층을 물 100ml로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 (20ml × 2회)로 증발시켰다. 유리산을 염화메틸렌 3ml 중에 용해시키고 염화옥살릴 0.09ml(1.03 밀리몰)를 첨가하였다. 디메틸포름아미드 0.009ml(0.01 밀리몰)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이와 동시에, 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드를 아세토니트릴 중의 표제 화합물(F)의 현탁액에 첨가하였다. 2.5시간 동안 교반하는 동안, 이 현탁액은 담황색용액이 되었다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 상기 산 염화물 용액을 한번에 첨가하였다. 실온으로 가온한 후에, 이 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 75ml와 1N HCl 75ml 사이에 분배시켰다. 수용액 층을 추가의 에틸 아세테이트 25ml로 추출하고 합한 유기층을 1N HCl 50ml 및 염수 25ml로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고 톨루엔 10ml로 2회 동시 증발시켰다. 이 잔류물을 2.5×20㎝ 실리카겔 컬럼 상에서 이동상으로서 헥산 : 에틸 아세테이트 : 아세트산(60 : 40 : 2)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 순수한 분획물을 농축시키고 잔류물을 헵탄으로부터 동시 증발시켜 백색의 고상물 259mg을 얻고 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜 (S,R) 이성질체인 표제 화합물(G) 224mg을 얻었다.
융점 : 147°-149℃.
TLC : Rf = 0.26 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 = 60 : 40 : 2).
h) (S,R)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]아미노-2-벤조푸란프로판산
진한 수산화암모늄 1ml를 물 4ml 중의 표제 화합물(G) 200mg(0.5 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물은 1분 내에 용해되었고, 이 반응물을 2분간 교반하였다. 이 때, 중황산칼륨 포화 수용액을 사용하여 pH를 1.5로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30ml×2회)로 추출하였다. 혼합된 유기층들을 연수 30ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 황갈색 고상물을 얻고, 이것을 실리카겔 컬럼(2.5×15㎝) 상에서 헥산 : 에틸 아세테이트 : 아세트산(60 : 40 : 1)을 이동상으로 사용하여 크로마토그래피시켰다. 순수한 분획물을 농축시키고, 헵탄과 함께 증발시켜 백색 고상물을 얻은 후에 펜탄으로 처리하여 (S,R)이성질체인 표제 화합물 161mg을 백색 고상물로서 수득하였다.
융점 : 143°-145℃
TLC : Rf = 0.31 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 메탄올 : 아세트산 = 60 : 40 : 2)
[α]D=-2.4℃ (c=0.45,메탄올)
C15H14F3NO4S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00190
[실시예 58]
(S,S)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]아미노]-2-벤조푸란프로판산
a) (S,S)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-[(아세틸티오)메틸]-1-옥소프로필]아미노-2-벤조푸란프로판산
실시예 53b의 에페드린염 생성물 425mg(1.22 밀리몰)을 에틸 에테르 100ml와 묽은 HCl(물 100ml 중의 1N HCl 1.22ml) 사이에 분배시켰다. 에테르층을 물(100ml × 2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌(20ml × 2회)와 함께 증발시켰다. 유리산을 염화메틸렌 3ml 중에 용해시키고, 염화옥살릴 0.107ml(1.22 밀리몰)을 첨가하였다. 디메틸포름아미드 0.011ml(0.012 밀리몰)을 첨가하여 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 계속해서, 실시예 57f에서 얻어진 생성물을 아세토니트릴 중에 현탁시킨 현탁액에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 0.75ml(2.8 밀리몰)을 첨가하였다. 2.5시간 교반하는 동안, 이 현탁액은 경황색 용액이 되었다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 상기 산 염화물 용액을 한번에 첨가하였다. 실온까지 가온시킨 후, 혼합물을 18시간 교반하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 75ml와 1N HCl 75ml 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트층을 1N HCl 75ml, 물 75ml, 염수 75ml로 차례로 세척하였다. 이어서 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 톨루엔(10ml × 2회)과 함께 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(2.5 × 20㎝)상에서 헥산 : 에틸 아세테이트 : 아세트산 (70 : 30 : 2) 1리터 및 헥산 : 에틸 아세테이트 : 아세트산 (60 : 40 : 2) 1리터를 이동상으로 사용하여 크로마토그래피시켰다. 순수한 분획물을 농축시키고, 잔류물을 헵탄과 함께 증발시켜서 황갈색 고상물 270mg을 얻은 후에 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정시켰다. 여과시키고 헵탄으로 세턱한 결과, (S,S) 이성질체인 표제 화합물(A) 203mg이 백색 고상물로서 수득되었다.
융점 : 139°-140℃
TLC : Rf = 0.10 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 = 50 : 50 : 2)
b) (S,S)-α-[[3.3.3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]아미노]-2-벤조 푸란프로판산
진한 수산화암모늄 0.9ml를 물 3.6ml 중의 표제 화합물(A) 180mg(0.45 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물은 1분 내에 용해되었고, 반응물을 총 2분간 교반하였다. 이 때, pH를 중황산칼륨 포화 수용액을 사용하여 1.5로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml로 추출하였다. 유기층들을 염수 50ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 이 때에 얻어진 잔류물과 다시 상기 과정을 재반복하여 얻은 잔류물 18mg을 한데 합하고, 실리카겔 컬럼(2.5×15㎝) 상에서 헥산 : 에틸 아세테이트 : 아세트산 (60 : 40 : 1)을 이동상으로 사용하여 크로마토그래피시켰다. 순수한 분획물을 농축시키고, 헵탄과 함께 증발시켜 백색 고상물을 얻은 후에 펜탄으로 처리하여 (S,S) 이성질체인 표제 화합물 146mg을 백색 고상물로서 수득하였다.
융점 : 141°-142℃
TLC : Rf = 0.30 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 = 60 : 40 : 2),
[α]D=+45.7° (c=0.37,메탄올).
C15H14F3NO4S에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00191
[실시예 59]
(S)-1-[N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-알라닐]-L-프롤린
(a) (S)-1-[N-[3,3,3-트리플루오로-2-[(아세틸티오)메틸]-1-옥소프로필]-L-알라닐]-L-프롤린
실시예 53(b)의 에페드린염 화합물 1.64g(4.3 밀리몰)을 에틸 아세테이트와 HCl 수용액 6 밀리몰 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 중에서 농축시켜서 유리산 0.94g을 얻었다. 이 화합물을 실온에서 염화메틸렌 10ml 중에 용해시키고 염화옥살릴 400μl(573 mg, 4.51 밀리몰) 및 디메틸포름아미드 한 방울로 처리하였다. 1.5시간이 지난 후에, 이 용액을 아세토니트릴 중의 L-알라닐-L-프롤린/비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드[아세토니트릴 15 ml 중의 L-알라닐-L-프롤린, 토실레이트 1.54g(4.3 밀리몰), 디이소프로필에틸 아민 0.75 ml(554 mg, 4.3 밀리몰) 및 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 2.3ml(2.21g, 8.6 밀리몰)을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 실온으로 가온하여 균일용액으로 제조함]의 용액에 첨가하고 철야 교반하였다. 진공 중에서 휘발 성분을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 10% 중황산칼륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 주에서 농축시켜서 유상물을 얻었다. 250ml 실리카겔 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산 : 메탄올 : 아세트산(10 : 6 : 2 : 0.2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 발포체로서 표제 화합물 (A) 1.2g을 얻었다.
TLC : Rf = 0.29 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 = 10 : 4 : 2 : 0.2)
b) (S)-1-[N-[3.3.3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-알라닐]-L-프롤린
표제 화합물 (A) 1.2g(3.12 밀리몰)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에 5M 수산화암모늄 용액 7ml(진한 수산화암모늄을 탈기수로 희석하여 제조함)로 처리하였다. 10분 후에 반응물을 10% 중황산칼륨 50ml로 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 중에서 농축시켜서 고상물 1.0g을 얻었다. 실리카겔(200ml) 상에서 에틸 아세테이트 : 헥산 : 메탄올 : 아세트산(10 : 6 : 2 : 0.2)을 용출제로 하여 플래쉬 크로마토그래피하여 발포체로서 생성물을 얻었다. 이를 헥산(소량 비율의 에틸 아세테이트를 함유함)으로 처리하여 (S) 이성질체인 표제 화합물 750mg을 얻었다.
융점 : 100°-110℃
TLC : Rf = 0.37 [에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 = 10 : 6 : 2 : 0.2],
[α]D=-65.8° (c=0.8,메탄올)
C12H17F3NO4S·0.25 H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00192
[실시예 60]
(R)-1-[N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-알라닐]-L-프롤린
(a) (R)-1-[N-[3,3,3-트리플루오로-2-[(아세틸티오)메틸]-1-옥소프로필]-L-알라닐]-L-프롤린
실시예 54a의 에페드린염 화합물 1.66g(4.35 밀리몰)을 유리산으로 전환시키고, 이어서 산 염화물로 전환시킨 후, 실시예 59a에서와 같이 제조한 아세토니트릴 중의 L-알라닐-L-프롤린/비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 용액과 반응시켜서 발포체로서 표제 화합물(A) 1.2g을 얻었다.
TLC : Rf = 0.37 (에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 = 12 : 6 : 2 : 0.2)
b) (R)-1-[N-[3.3.3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-알라닐]-L-프롤린
표제 화합물(A) 1.25g (3.25 밀리몰)을 실시예 59(b)의 방법에 따라서 수산화암모늄으로 처리한 후 크로마토그래피로 정제하고 헥산(소량 비율의 에틸 아세테이트를 함유함)으로 처리하여 (R) 이성질체인 표제 화합물 740mg을 얻었다.
융점 : 100°-105℃
TLC : Rf = 0.37 [에틸 아세테이트 : 헥산 : 메탄올 : 아세트산 = 12 : 6 : 2 : 0.2],
[α]D=-124.2° (c=1.1,메탄올)
C12H17F3N2O4S·0.25H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00193
[실시예 61]
(R,S)-α[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]아미노]-1H-인다졸-3-프로판산
a) 3-메틸-1H-인다졸
진한 HCl 23ml를 -10℃에서 순수한 2-아미노아세토페논에 첨가하였다. 생성된 농후 현탁액을 -5℃로 가온하면서 빠르게 교반시켰다. 아질산나트륨 5.8g(84 밀리몰)을 물 13ml 중의 용액으로서 15분에 걸쳐 적가하면서 온도를 -5℃ 내지 3℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 추가 교반하는 동안에 등황색 용액이 되었다. 이 때 반응물을 5℃에서 아황산나트륨 및 중황산나트륨의 용액 [최소량의 물(약 75ml)중에 아황산나트륨 21.12g(160 밀리몰)을 용해시키고 중황산나트륨을 더 이상 용해되지 않을 때까지 첨가하여 제조함. 소량의 물을 첨가하여 잔류 고상물을 용해시켰다. 생성된 황색 용액을 15분 동안 교반시킨 후에 고상물이 침전되었다. 이 현탁액을 실온에서 철야 방치하는 동안에 침전물이 수용층의 상부에 뜬 적색 유상무로 교체되었다. 전체 혼합물을 1N 수산화나트륨으로 염기화시키고 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 탈색시킨 후, 연황색 고상물로 농축시키고, 에틸 에테르/펜탄 혼합 용액으로 재결정시켜 황갈색 결정성 고상물로서 표제 화합물(A) 3.83g을 얻었다.
융점 : 110°-113℃
b) 3-메틸-1H-인다졸-1-설핀산, 페닐 에스테르
디멕톡시에탄 110ml 중에 현탁시킨 표제 화합물(A) 3.5g(26.5 밀리몰) 및 수산화칼륨 분말 7.5g(133 밀리몰)의 현탁액에, 염화벤젠설포닐 4.2ml(33 밀리몰)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 이 때에, 반응물을 톨루엔 850ml 중에 붓고, 생성된 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 고상물로 농축시켜 에틸 아세테이트/헥산 혼합 용액으로 재결정화하여 무색 결정성 고상물로서 표제 화합물(B) 5.6g을 얻었다.
융점 : 141°-143℃
b) 3-(브로모메틸)-1H-인다졸-1-설핀산, 페닐 에스테르
사염화탄소 160ml 중의 표제 화합물(B) 3g(11 밀리몰), N-브로모숙신이미드 1.95g(11 밀리몰) 및 과산화벤조일 12mg의 혼합물을 7시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 셀라이트를 통하여 여과하고 여액을 등황색 고상물로 농축시켰다. 이 고상물을 5×20㎝ 실리카겔 컬럼 상에서 헥산 : 에틸 아세테이트(95 : 5)를 이동상으로 하여 크로마토그래피하였다. 모든 생성물을 함유하는 분획물들을 고상물로 농축시키고, 에틸 아세테이트/헥산 혼합 용액을 사용하여 재결정시켜서, 무색 결정성 고상물로서 표제 화합물(C) 2.46g을 얻었다.
d) [3aS-[3aα,6α,7β]]-1-[2-[[비스(메틸티오)메틸렌]아미노]-1-옥소-3-[1-페녹시설피닐)-1H-인다졸-3-일]프로필]-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸, 2,2-디옥사이드
테트라히드로푸란 4.5ml 중의 [3aS-[3α,6α,7β-1-[[[비스(메틸티오)메틸렌]아미노]아세틸]헥사히드로-3H,3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸, 2,2-디옥사이드 1.13g[3 밀리몰, 실시예 57c에 기재한 방법으로 제조함]의 용액을 -78℃에서 테트라히드로푸란 7.5ml 중의 n-부틸리튬(2.82 밀리몰) 용액 1.13ml(헥산 중의 2.5M 용액, 2.82 밀리몰)에 적가하였다. -78℃에서 1시간동안 교반시킨 후에 표제 화합물 (C) 1.29g(2.82 밀리몰)을 테트라히드로푸란 1.5ml 및 헥사메틸인산 트리아미드 1.5ml 중의 용액으로 적가하였다. 이어서, 요오드화 테트라부틸암모늄을(스패튤라 팁으로) 첨가하고, 이 반응 혼합물을 -78℃ 내지 0℃에서 2시간에 걸쳐서 교반하였다. 반응물을 물 250ml 및 에틸 아세테이트 250ml 사이에 분배시켰다. 유기층을 물(100ml×2회) 및 염수 100ml로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 5×20㎝ 컬럼 상에서 헥산 : 에틸 아세테이트(8 : 2) 혼합 용액 2리터 및 헥산 : 에틸 아세테이트(7 : 3)의 혼합용액 2리터를 용출제로하여 크로마토그래피하였다. 순수한 분획물을 농축시켜 무색 유상물로서 표제 화합물(D) 1.58g을 얻었다.
e) [3aS-[3aα,6α,7β]]-1-[2-아미노-1-옥소-3-[1-(페녹시설피닐)-1H-인다졸-3-일]프로필]-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸, 2,2-디옥사이드
0.5N HCl 15ml 중의 표제 화합물(D) 1.53g(2.25 밀리몰)의 혼합물을 20시간 동안 50℃에서 가열하였다. 이 후에, 이 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 12로 염기성화시키고, 생성된 염기성층을 에틸 아세테이트 100ml로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 고상물을 얻은 후, 에틸 아세테이트/헥산 혼합 용액으로 재결정시켜서 무색 결정성 고상물로서 표제 화합물(E) 1.19g을 얻었다.
융점 : 187°-188℃
(f) (S)-α-아미노-1H-인다졸-3-프로판산, 염산염
표제 화합물(E) 1.14g(2.1 밀리몰), 수산화리튬 수화물 550mg(12.5 밀리몰), 물 12.5ml 및 테트라히드로푸란 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반시켰다. 물 3ml중의 추가분의 수산화리튬 100mg(2.5 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 추가로 18시간 후에, 반응물을 물 50ml로 희석시키고 혼합물 수용액을 염화메틸렌 (30ml×2회)으로 추출하였다. 이어서, 수용액층을 |NHC|을 사용하여 PH 1.5로 산성화시키고 에틸 아세테이트 50ml를 사용하여 추출하였다. 이어서 수용액층을 HP-20 컬럼(5×10㎝)상에 붓고 다음 용출제로 용출시켰다 : 물 400ml ; 물 : 메탄올 (9 : 1) 200ml; 물 : 메탄올(8 : 2) 200ml 물; 메탄올(7 : 3) 200ml; 물 : 메탄올(6 : 4) 200ml; 물 : 메탄올(5 : 5)200ml.
순수한 분획물을 약 10ml로 농축시키고 1N HCl을 사용하여 pH를 1.5로 재조정하였다. 이 용액을 농축시켜 건조시키고, 메탄올, 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 함께 증발시켰다. 생성된 고상물을 24시간 동안 에틸 아세테이트 중의 현탁액으로서 교반시킨 후에, 여과하고 헥산으로 세척하였다. 이를 건조시켜 비결정성 고상물로서 표제 화합물(F) 598mg을 얻었다.
[α]D=+21.4° (c=44,메탄올)
g) (R,S)-α[[3,3,3-트리플루오로-2-[(아세틸티오)메틸]-1-옥소프로필]아미노]-1-인다졸-3-프로판산
실시예 54a의 에페드린염 화합물 265mg(0.76 밀리몰)을 에틸 에테르 60ml 및 묽은 HCl 0.76ml(물 60ml 중의 1N HCl) 사이에 분배시켰다. 에테르 층을 물(60ml×2회)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌(10ml×2회)을 사용하여 함께 증발시켰다. 이어서, 유리산을 염화메틸렌 2ml 중에 용해시키고, 염화옥살릴 0.066ml(0.76 밀리몰)를 첨가하였다. 디메틸 포름아미드 5μl를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 동시에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 0.64 ml(2.27 밀리몰)을 아세토니트릴 2ml 중의 표제 화합물(F) 150 mg(0.54 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 2.5시간 동안 교반하는 중에, 이 현탁액은 경황색의 혼탁한 용액이 되었다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 상기 산 염화물의 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐서 10℃로 가온하였다. 1N HCl 2ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 75ml 및 물 75ml 사이에 분배시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 염수 75ml로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Ma2SO4), 농축시키고 톨루엔(15ml×3회)을 사용하여 함께 증발시켰다. 잔류물을 2.5×20㎝실리카겔 칼럼 상에서, 에틸 아세테이트 : 헵산 : 아세트산 (80 : 20 : 2)의 혼합 용액 1 리터 및 에틸 아세테이트 : 아세트산 (98 : 2)의 혼합 용액 1리터를 이동상으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 순수한 분획물을 농축시켜서 백색 고상물로서 (R,S) 이성질체인 표제 화합물(G) 127mg을 얻었다.
융점 : 198°-204℃(분해)
h) (R,S)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]아미노]-1H-인다졸-3-프로판산
진한 수산화암모늄 0.6ml를 탈산소화수 2.4ml 중의 (R,S) 이성질체인 표제화합물(G) 120mg(0.3 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2.5분 동안 교반시킨 후에 반응 혼합물을 중황산칼륨 포화 용액을 사용하여 pH2 미만으로 산성화시켰다. 산성층을 에틸 아세테이트 50ml로 추출하고 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (NgSO4), 농축시키고, 셀라이트 상에 예비흡착시켰다. 2.5×10㎝ 실리카겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트 : 헵탄 : 아세트산 (75 : 25 : 2)의 혼합 용액을 이동상으로 하여 크로마토그래피하여 고상 잔류물을 얻은 후에 헵탄을 사용하여 수 회 함께 증발시켜서, 백색 비결정성 고상물로서 (R,S) 이성질체인 표제 화합물 78mg을 얻었다.
융점 : 218°-220℃
TLC : Rf = 0.17 [에틸 아세테이트 : 헥산 (8 : 2)+2% 아세트산]
[α]D=-15.5° (c=1.1,메탄올)
C14H14F3N3O3S·0.25 H2O에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00194
[실시예 62]
(S,S)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]아미노]-1H-인다졸-3-프로판산
a) (S,S)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-[(아세틸티오)메틸]-1-옥소프로필]아미노]-1H-인다졸-3-프로판산
실시예 61g의 방법에 따르되 단, 실시예 53b의 에페드린염 화합물로부터 얻은 산염화물을 사용하여 (S,S) 이성질체인 표제 화합물(A)를 얻었다.
b) (S,S)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]아미노]-1H-인다졸-3-프로판산
실시예 61h의 방법에 따라서 진한 수산화암모늄으로 표제 화합물(A)를 처리하여 (S,S) 이성질체인 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 63]
(αS)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]아미노]-1H-테트라졸-5-프로판산
a) (2s)-[[페닐메톡시)카르보닐]아미노]-3-시아노프로판산
비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 9.4ml(35 밀리몰)을 무수 아세토니트릴 10ml 중의 (αS)-아미노-3-시아노프로판산 2.0g(17.5 밀리몰)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 벤질클로로포르메이트 2.5ml(17.5 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 철야 교반하고, 진공 중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 200ml 중에 용해시켰다. 유기 용액을 물(2회) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(NgSO4) 진공 중에서 농축시켰다. 이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물(A) 3.82g을 얻었다.
b) (2S)-[[페닐메톡시)카르보닐]아미노]-3-시아노-프로판산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
무수 염화 메틸렌 20ml 중의 표제 화합물(A) 3.42g (13.8 밀리몰) 및 t-부탄올 5.2g(70 밀리몰)의 용액에 에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필 카르보디이미드 염산염 2.64g(13.8 밀리몰) 및 디메틸아미노피리딘 0.2g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 100ml로 희석시키고, 0.5M HCl, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(NgSO4), 진공 중에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 100g을 통하여 에틸 아세테이트 : 헥산 (1 : 1)을 용매계로 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하여 농축시켜 표제 화합물(B) 2.3g을 얻었다.
c) (αS)-α-[[(페닐메톡시)카르보닐[아미노]-1H-테트라졸-5-프로판산, 1,1-디메틸 에스테르
표제 화합물(B) 2.0g(6.57 밀리몰)과 트리-n-부틸틴 아지드 2.7g(8.0 밀리몰)을 크실렌 30ml 중에서 135℃로 철야 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 메탄올 : 아세트산 : 클로로포름(1 : 1 : 8)의 혼합 용액 50ml 중에 용해시키고, 실리카겔 20g과 함께 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 100g의 실리카겔 컬럼 상부에 붓고, 메탄올 : 아세트산 : 클로로포름 (3 : 3 : 96)의 혼합 용매계를 용출제로하여 크로마토그래피하였다. 적정 분획물을 합하여 농축시켜 표제 화합물(C) 1.45g을 얻었다.
d) (αS)-α-아미노-1H-테트라졸-5-프로판산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
메탄올 40ml 중의 표제 화합물(C)를 타소 기재의 20% 수산화팔라듐 0.1g 촉매로 하여 철야 수소첨가반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이드를 통하여 여과하고, 패드를 메탄올-물 혼합 용액으로 철저히 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물(D) 0.79g을 얻었다.
e) (αS)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-[(아세틸티오)메틸]-1-옥소프로필]아미노]-1H-테트라졸-5-프로판산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
표제 화합물(D) 0.79g(3.67 밀리몰)을 무수 아세토니트릴 8ml 중에 현탁시켰다. 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 1.87g(7.34 밀리몰)을 5℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 2-트리플루오로메틸-3-아세틸티오프로피온산 클로라이드 0.86g(3.67 밀리몰)을 0℃에서 첨가하고 반응물을 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 150ml로 희석시키고, 생성된 용액을 물(2회) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(NgSO4) 진공 중에서 농축시켰다. 이소프로필 에테르를 사용하여 결정화시켜서 이성질체의 1 : 1 혼합물로서 표제 화합물(E) 0.95g을 얻었다.
융점 : 150°-158℃
f) (α,S)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-[[(아세틸티오)메틸-1-옥소프로필]아미노]-1H-테트라졸-5-프로판산
표제 화합물(E) 0.9g(2.2 밀리몰) 및 아니솔 0.1g을 아세토니트릴 5ml 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 4ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 실리카겔 50g을 통하여 메탄올 : 아세트산 : 클로로포름(7 : 5 : 88)의 혼합 용매계를 사용하여 크로마토그래피시켰다. 적정 분획물을 합하여 농축시켜서 이성질체의 1 : 1 혼합물로서 표제 화합물(F) 0.68g을 얻었다.
g) (αS)-α-[[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]아미노]-1H-테트라졸-5-프로판산
진한 수산화암모늄 0.72ml 및 물 1.6ml 중의 표제 화합물(F) 0.4g(1.12 밀리몰)의 현탁액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 황녹색 용액을 5% 중황산칼륨으로 pH 1.5까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(50ml×4회)를 사용하여 추출하였다. 한데 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 증발시켜 연황색의 검상 고상물 0.29g을 얻었다. 실리카겔 60g 상에서 염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산(15 : 1 : 1)의 혼합 용액을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 약간 황색의 점착성 고상물 0.24g을 얻고, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트 및 메탄올을 몇 방울 함유하는 헥산으로 처리하여 생성물 0.17g을 얻었다. 이 생성물에 예비 크로마토그래피를 실시하고 헥산 : 에틸 아세테이트 혼합 용액으로 처리하여 정제하여 백색 고상물로서 표제 화합물 0.07g을 얻었다.
융점 : 158°-161℃
TLC : Rf = 0.26 [염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산 (10 : 1 : 1)]
[α]D=4.4° (c=0.5,메탄올)
C8H10F3N5O3S·0.08 헥산에 대한 원소 분석치 :
Figure kpo00195
[실시예 64-83]
상기의 방법을 사용하여 다음의 화합물을 추가로 제조할 수 있다.
Figure kpo00196
Figure kpo00197
[실시예 84]
하기 성분을 함유하는 1,000개의 정제를 다음과 같이 제조하였다.
Figure kpo00198
실시예 9의 화합물 및 옥수수 전분을 젤라틴 수용액과 혼합하여 대량 제조하였다. 이어서 혼합물을 건조시키고 분쇄하여 분말로 만들었다. 아비셀에 이어서 마그네슘 스테아레이트를 과립과 혼합하였다. 이어서, 이 혼합물을 타정기에서 압착하여 유효 성분 100mg을 함유하는 정제 1,000개를 각각 제조하였다. 이와 동일한 방법으로 유효 성분 50mg을 함유하는 정제를 제조할 수 있다. 유사하게, 실시예 1 내지 8 또는 실시예 10 내지 83의 생성물 중 임의의 화합물을 50mg 또는 100mg의 양으로 함유하는 정제를 제조할 수 있다.
[실시예 85]
두개의 #1 젤라틴 캡슐을 다음 성분들의 혼합물로 충전시켰다.
Figure kpo00199
이와 유사한 방법으로 실시예 1 내지 20 및 실시예 22 내지 83의 화합물 100mg을 함유하는 캡슐제를 제조할 수 있다.

Claims (22)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물
    [일반식 1]
    Figure kpo00200
    상기 식에서, X는
    Figure kpo00201
    또는
    Figure kpo00202
    이고,
    Y는 -COR2,
    Figure kpo00203
    , 페닐, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오, 히드록시, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 페닐, 또는 티아졸릴, 4,5-디히드로티아졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤족사졸릴기 중에서 선택된 헤테로시클릭기, 또는 할로, 알킬 및 페닐기 중에서 선택된 치환기로 치환된 헤테로시클릭기일 수 있고,
    Z는
    Figure kpo00204
    ,
    Figure kpo00205
    ,
    Figure kpo00206
    ,
    Figure kpo00207
    ,
    Figure kpo00208
    또는
    Figure kpo00209
    일 수 있고,
    m은 0 또는 1이고, n은 0, 1 또는 2이고, p는 0 또는 1 내지 6이고, t는 2, 3 또는 4이되, 단
    Y가
    Figure kpo00210
    일 때, m과 p는 모두 0이고, Y가 -COR2일 때, m과 p는 모두 0은 아니며,
    R1및 R8은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로 치환 저급 알킬,
    Figure kpo00211
    , -(CH2)r-COR9, -(CH2)r-시클로알킬, -(CH2)r-(α-나프틸), -(CH2)r-(β-나프틸),
    Figure kpo00212
    ,
    Figure kpo00213
    ,
    Figure kpo00214
    ,
    Figure kpo00215
    ,
    Figure kpo00216
    ,
    Figure kpo00217
    ,
    Figure kpo00218
    ,
    Figure kpo00219
    ,
    Figure kpo00220
    저급알킬,
    Figure kpo00221
    ,
    Figure kpo00222
    ,
    Figure kpo00223
    저급알킬,
    Figure kpo00224
    ,
    Figure kpo00225
    또는
    Figure kpo00226
    이고, R2및 R9는 독립적으로 히드록시, 저급 알콕시, (페닐)저급 알콕시,
    Figure kpo00227
    ,
    Figure kpo00228
    (여기서,
    Figure kpo00229
    는 염 형성 금속 이온임),
    Figure kpo00230
    또는 -NRR'기(여기서 R과 R'는 독립적으로 수소, 알킬 및
    Figure kpo00231
    중에서 선택됨)이고,
    R3은 수소,
    Figure kpo00232
    또는
    Figure kpo00233
    이고,
    R4는 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 할로, 히드록시, CF3, 페닐,
    Figure kpo00234
    또는
    Figure kpo00235
    이고,
    R5는 저급 알킬,
    Figure kpo00236
    , -(CH2)O-(α-나프틸), -(CH2)O, -(β-나프틸), -(CH2)O-시클로알킬,
    Figure kpo00237
    ,
    Figure kpo00238
    ,
    Figure kpo00239
    , 또는
    Figure kpo00240
    Figure kpo00241
    이고
    R6은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 페닐기이고, R7은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐기이고, r은 1 내지 4의 정수이고, q는 0 또는 1 내지 7의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 수소 또는
    Figure kpo00242
    이고, X가
    Figure kpo00243
    ,
    Figure kpo00244
    또는
    Figure kpo00245
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3이 수소이고, n이 0이고, X가
    Figure kpo00246
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R3이 수소이고, n이 0이고, X가
    Figure kpo00247
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물.
    [일반식 1]
    Figure kpo00248
    상기 식에서, X는
    Figure kpo00249
    또는
    Figure kpo00250
    이고,
    Y는 -COR2,
    Figure kpo00251
    , 페닐, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오, 히드록시, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 페닐, 또는 티아졸릴, 4,5-디히드로티아졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤족사졸릴기 중에서 선택된 헤테로시클릭기, 또는 할로, 알킬 및 페닐 중에서 선택된 치환기로 치환된 헤테로시클릭기일 수 있고, Z는
    Figure kpo00252
    또는
    Figure kpo00253
    이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1 또는 2이고, p는 0 또는 1 내지 6이고, t는 2, 3 또는 4이되, 단 Y가
    Figure kpo00254
    일 때, m과 p는 모두 0이고, Y가 -COR2일 때, m과 p는 모두 0은 아니며, R1및 R8은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로 치환 저급 알킬,
    Figure kpo00255
    , -(CH2)r-COR9, -(CH2)r-시클로알킬, -(CH2)r-(α-나프틸), -(CH2)r-(β-나프틸),
    Figure kpo00256
    ,
    Figure kpo00257
    ,
    Figure kpo00258
    ,
    Figure kpo00259
    ,
    Figure kpo00260
    ,
    Figure kpo00261
    ,
    Figure kpo00262
    ,
    Figure kpo00263
    ,
    Figure kpo00264
    ,
    Figure kpo00265
    ,
    Figure kpo00266
    , 또는
    Figure kpo00267
    이고,
    R2및 R9는 독립적으로 히드록시, 저급 알콕시, (페닐)저급 알콕시,
    Figure kpo00268
    (여기서,
    Figure kpo00269
    는 염 형성 금속 이온임),
    Figure kpo00270
    또는 -NRR'기(여기서, R과 R'는 독립적으로 수소, 알킬 및
    Figure kpo00271
    중에서 선택됨)이고, R3은 수소 또는
    Figure kpo00272
    이고, R4는 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 할로, 히드록시, CH3, 페닐,
    Figure kpo00273
    또는
    Figure kpo00274
    이고, R3는 저급 알킬,
    Figure kpo00275
    -(CH2)O,-(α-나프틸), -(CH2)O,-(β-나프틸), -(CH2)O-시클로알킬,
    Figure kpo00276
    ,
    Figure kpo00277
    ,
    Figure kpo00278
    ,
    Figure kpo00279
    또는
    Figure kpo00280
    이고, R6은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 페닐기이고, R7은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐기이고, r은 1 내지 4의 정수이고, q는 0 또는 1 내지 7의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서 Y가 -COR2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R3이 수소,
    Figure kpo00281
    또는
    Figure kpo00282
    이고,
    X가
    Figure kpo00283
    Figure kpo00284
    Figure kpo00285
    또는
    Figure kpo00286
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, X가
    Figure kpo00287
    이고, n은 0이고, R3이 수소 또는
    Figure kpo00288
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-트립토판 이성질체 A 또는 N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-트리토판 이성질체 B인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, n이 0이고, X가
    Figure kpo00289
    이고, R3이 수소 또는
    Figure kpo00290
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-로이신 이성질체 A 또는 N-[3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-1-옥소프로필]-L-로이신 이성질체인 B인 화합물.
  12. 제6항에 있어서, Y가
    Figure kpo00291
    , 페닐, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오, 히드록시, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 페닐, 또는 티아졸릴, 4,5-디히드로티아졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤족사졸릴기 중에서 선택된 헤테로시클릭기, 또는 할로, 알킬 및 페닐 중에서 선택된 치환기로 치환된 헤테로시클릭기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R3이 수소 또는
    Figure kpo00292
    이고, X가
    Figure kpo00293
    또는
    Figure kpo00294
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, X가
    Figure kpo00295
    이고, n이 0이고, R3이 수소 또는
    Figure kpo00296
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, (S,S) - 3,3,3 - 트리플루오로 - 2 - (머캅토메틸) - N - [2 - (1H - 인돌 - 3 - 일) - 1 - (1H - 테트라졸 - 5 - 일)에틸] 프로판아미드 또는 (S,R)-3,3,3-트리플루오로-2-(머캅토메틸)-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]프로판아미드인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, X가
    Figure kpo00297
    이고, n이 0이고, R3이 수소 또는
    Figure kpo00298
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제6항에 있어서, R3이 수소 또는
    Figure kpo00299
    이고, n이 0이고, X가
    Figure kpo00300
    ,
    Figure kpo00301
    ,
    Figure kpo00302
    ,
    Figure kpo00303
    ,
    Figure kpo00304
    ,
    Figure kpo00305
    , 또는
    Figure kpo00306
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제7항에 있어서, R3이 수소이고, n이 1이고, X가
    Figure kpo00307
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제12항에 있어서, R3이 수소 또는
    Figure kpo00308
    이고, n이 0이고, X가
    Figure kpo00309
    ,
    Figure kpo00310
    ,
    Figure kpo00311
    또는
    Figure kpo00312
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제5항에 있어서, R3이 수소 또는
    Figure kpo00313
    이고, n이 0이고, X가
    Figure kpo00314
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 하기 일반식(II)의 카르복실산의 활성화된 형태를 하기 일반식(III)의 중간체 또는 그의 염산염과 커플링 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00315
    Figure kpo00316
    상기 식에서, X는
    Figure kpo00317
    또는
    Figure kpo00318
    이고, Y는
    Figure kpo00319
    , 페닐, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오, 히드록시, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 페닐, 또는 티아졸릴, 4,5-디히드로티아졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤족사졸릴기 중에서 선택된 헤테로시클릭기, 또는 할로, 알킬 및 페닐 중에서 선택된 치환기로 치환된 헤테로시클릭기일 수 있고,
    Z는
    Figure kpo00320
    ,
    Figure kpo00321
    ,
    Figure kpo00322
    ,
    Figure kpo00323
    ,
    Figure kpo00324
    또는
    Figure kpo00325
    이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1 또는 2이고, p는 0 또는 1 내지 6이고, t는 2, 3 또는 4이되, 단 Y가
    Figure kpo00326
    일 때, m과 p는 모두 0이고, Y가 -COR2일 때, m과 p는 모두 0은 아니며, R1및 R8은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로 치환 저급 알킬,
    Figure kpo00327
    ,-(CH2)r-COR9, -(CH2)r-시클로알킬, -(CH2)r-(α-나프틸), -(CH2)r-(β-나프틸),
    Figure kpo00328
    ,
    Figure kpo00329
    ,
    Figure kpo00330
    ,
    Figure kpo00331
    ,
    Figure kpo00332
    ,
    Figure kpo00333
    ,
    Figure kpo00334
    ,
    Figure kpo00335
    ,
    Figure kpo00336
    ,
    Figure kpo00337
    ,
    Figure kpo00338
    ,
    Figure kpo00339
    ,
    Figure kpo00340
    ,
    Figure kpo00341
    또는
    Figure kpo00342
    이고, R2및 R9는 독립적으로 히드록시, 저급 알콕시, (페닐)저급 알콕시,
    Figure kpo00343
    ,
    Figure kpo00344
    (여기서,
    Figure kpo00345
    는 염성 형성 금속 이온임).
    Figure kpo00346
    또는 -NRR'기(여기서, R과 R'는 독립적으로 수소, 알킬 및
    Figure kpo00347
    중에서 선택됨)이고, R3은 수소,또는
    Figure kpo00349
    이고, R4는 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 할로, 히드록시, CH3, 페닐,
    Figure kpo00350
    또는
    Figure kpo00351
    이고, R5는 저급 알킬,
    Figure kpo00352
    , -(CH2)g,-(α-나프틸), -(CH2)g,-(β-나프틸), -(CH2)g,-시클로알킬,
    Figure kpo00353
    ,
    Figure kpo00354
    ,
    Figure kpo00355
    ,
    Figure kpo00356
    또는
    Figure kpo00357
    이고, R6은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 페닐기이고, R7은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐기이고, r은 1 내지 4의 정수이고, q는 0 또는 1 내지 7의 정수이다.
  22. 제21항에 있어서, 하기 식(b)의 산 염화물을 하기 식(III)의 아미노 중간체 또는 그의 염산염과 커플링 반응시켜 하기 식(c)의 화합물을 얻은 후, 이 화합물을 염기로 처리하여 목적하는 머캅탄 생성물을 얻는 것을 특징으로 하는 하기 식(a)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00358
    상기 식에서,
    X는
    Figure kpo00359
    ,
    Figure kpo00360
    ,
    Figure kpo00361
    ,
    Figure kpo00362
    ,
    Figure kpo00363
    ,
    Figure kpo00364
    ,
    Figure kpo00365
    ,
    Figure kpo00366
    ,
    Figure kpo00367
    또는
    Figure kpo00368
    이다.
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