JPH04234842A - トリフルオロメチルメルカプタンおよびメルカプトアシル誘導体 - Google Patents

トリフルオロメチルメルカプタンおよびメルカプトアシル誘導体

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JPH04234842A
JPH04234842A JP3083522A JP8352291A JPH04234842A JP H04234842 A JPH04234842 A JP H04234842A JP 3083522 A JP3083522 A JP 3083522A JP 8352291 A JP8352291 A JP 8352291A JP H04234842 A JPH04234842 A JP H04234842A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明はトリフルオロメチルメル
カプタンおよびメルカプトアシル誘導体、更に詳しくは
、中性エンドペプチダーゼ抑制活性を有し、心臓血管剤
として有用な新規メルカプトアシル化合物に関する。 【０００２】 【発明の構成と効果】本発明に係る新規化合物は、心臓
血管剤として有用で下記式［Ｉ］で示される。 【化７０】 （式中、Ｘは 【化７１】 Ｙは−ＣＯＲ２、 【化７２】 、フェニル、あるいは炭素数１〜４のアルキル，炭素数
１〜４のアルコキシ，炭素数１〜４のアルキルチオ，ヒ
ドロキシ，ハロ，ニトロもしくはトリフルオロメチルで
置換されたフェニル、またはチアゾリル、４，５−ジヒ
ドロチアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンズイミダゾ
リル、ベンゾチアゾリルもしくはベンズオキサゾリルか
ら選ばれる複素環式基、あるいはハロ，アルキルおよび
フェニルから選ばれる置換基を有する上記複素環式基；
Ｚは 【化７３】 ｍは０または１； ｎは０、１または２； ｐは０または１〜６； ｔは２、３または４、但し、Ｙが 【化７４】 のときｍとｐは共に０、そしてＹが−ＣＯＲ２のときｍ
とｐは共に０でない；Ｒ１およびＲ８はそれぞれ独立し
て、水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、【化
７５】 、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲ９、−（ＣＨ２）ｒ−シクロ
アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（α−ナフチル）、−（Ｃ
Ｈ２）ｒ−（β−ナフチル）、 【化７６】 、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＨ、−
（ＣＨ２）ｒ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ
Ｈ、【化７７】 Ｒ２およびＲ９はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、（フェニル）低級アルコキシ、【化７８】 【化７９】 （ここで、Ｍ＋は塩形成金属イオン）、または−ＮＲＲ
’（ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、
アルキルまたは 【化８０】 【化８１】 Ｒ４は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、フェニル、【化８２】 Ｒ５は低級アルキル、 【化８３】 、−（ＣＨ２）ｑ−（α−ナフチル）、−（ＣＨ２）ｑ
−（β−ナフチル）、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル
、【化８４】 Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェ
ニル； Ｒ７は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェ
ニル； ｒは１〜４；および ｑは０または１〜７である） 【０００３】本発明はその最も広い観点において、式［
Ｉ］の中性エンドペプチダーゼ抑制化合物、並びに該化
合物［Ｉ］を含有する医薬組成物および該医薬組成物の
投与による血圧降下用途および利尿およびナトリウム排
泄増加の起生用途およびうっ血性心不全，腎不全または
肝硬変の治療用途に関係する。予想外にも、式［Ｉ］の
トリフルオロメチル置換化合物は、トリフルオロメチル
成分を有しないメルカプタンおよびメルカプトアルカノ
イル化合物と比較して、中性エンドペプチダーゼ抑制活
性が相当に大きいことがわかった。 【０００４】本明細書において、各種記号の説明に用い
る語句の定義は、以下の通りである。「低級アルキル」
とは、他に特別な定義がない限り、炭素数７以下の直鎖
または分枝鎖基を指称する。好ましい低級アルキルは、
炭素数４以下の直鎖または分枝鎖である。同様に、「低
級アルコキシ」および「低級アルキルチオ」とは、上記
低級アルキルが酸素または硫黄に結合したものを指称す
る。 【０００５】「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の
飽和環基を指称し、シクロペンチルおよびシクロヘキシ
ルが最も好ましい。「ハロゲン」または「ハロ」とは、
クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを指称する。 【０００６】「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級
アルキルの１つ以上の水素がクロロ、ブロモまたはフル
オロ基で置換されたものを指称し、たとえばトリフルオ
ロメチル（これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、
２，２，２−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモ
メチル等が挙げられる。式： 【化８５】 等は、そのアルキレン架橋員が有効炭素に結合している
ことを表わす。 【０００７】本発明化合物［Ｉ］は、式：【化８６】 のカルボン酸［ＩＩ］を、式： Ｈ２Ｎ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　［ＩＩＩ］のアミノ中間体化合物とカップリン
グ反応させることにより製造することができる。 【０００８】上記アミノ中間体化合物［ＩＩＩ］は、遊
離塩基または塩酸塩の形状で使用することができる。カ
ルボン酸［ＩＩ］は、酸クロリド、酸混合無水物などの
活性体に変換することが好ましい。 【０００９】好ましくは、最初にアミノ中間体化合物［
ＩＩＩ］をテトラヒドロフランまたはアセトニトリルな
どの中性溶媒中、ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミドまたはビス（トリメチルシリル）アセト
アミドで処理した後、カルボン酸［ＩＩ］の酸クロリド
を加える。 【００１０】また上記カップリング反応は、カルボン酸
［ＩＩ］の保護体、すなわち、式： 【化８７】 （式中、Ｐｒｏｔはｐ−メトキシベンジルなどの保護基
である）の化合物の使用によっても行うことができる。 後で行う脱保護は、クラプチョのＵ．Ｓ．特許第４３１
１６９７号に記載されているような公知方法に従って行
うことができる。 【００１１】別法として、有機塩基（たとえばトリエチ
ルアミン）の存在下で反応を行うことが好ましい。２当
量のアミノ中間体化合物［ＩＩＩ］は、反応体および塩
基の両方で使用してもよい。 【００１２】アミノ中間体化合物［ＩＩＩ］が遊離カル
ボキシル基を含有しない場合、カルボン酸［ＩＩ］とア
ミノ中間体化合物［ＩＩＩ］の反応は、水溶性カルボジ
イミド試薬、たとえば１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いて行うこ
ともできる。 【００１３】Ｘがエステルである−ＣＯＲ２成分を含有
する、得られる生成物を、水酸化ナトリウムなどの塩基
で処理して加水分解を行い、Ｒ２がヒドロキシおよびＲ
３が水素である化合物を得ることができるが、その理由
は、存在するアシルチオ基（す 　　　　　　【００１４】　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　本発明化合物［Ｉ］の
Ｓ−アシル誘導体（Ｒ３＝Ｒ５−Ｃ−）を公知の方法に
従って、水酸化アンモニウム、ヒドロキシルアミン、水
酸化ナトリウムなどの塩基で処理することにより、メル
カプタン誘導体（すなわち、Ｒ３＝Ｈである本発明化合
物［Ｉ］）を得ることができる。 【００１５】勿論、式［Ｉ］のメルカプタン生成物（す
なわち、Ｒ３＝水素）を、式： の酸クロリドでアシル化して、他のアシル基を導入する
ことができる。 【００１６】アシルチオカルボン酸［ＩＩ］は、各種の
技術文献および特許文献に記載されている。たとえば、
ｎ＝０のカルボン酸［ＩＩ］は、オンデッティらのＵ．
Ｓ．特許第４１５４９３５号に記載されている。 【００１７】保護されたチオカルボン酸［ＩＩ’］は、
クラプチョのＵ．Ｓ．特許第４３１１０９７号に記載の
方法に従って製造される。 【００１８】 従って製造することができる。すなわち、マロン酸エス
テルをテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド
などの中性溶媒中、水素化ナトリウムまたはヘキサメチ
ルジシリルアジド・カリウムなどの塩基を用い、式：Ｃ
Ｆ３（ＣＨ２）ｎ−Ｌ’　　　　　　　　　　　　　　
　　［Ｖ］（式中、Ｌ’はヨードまたはトリフルオロメ
タンスルホニルオキシなどの脱離可能基である）の化合
物によるアルキル化反応に付して、式： 　　　　　　ＣＦ３（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３
）２　　　　　　　　　　　　　　　　［ＶＩ］の置換
マロン酸エステルを得る。置換マロン酸エステル［ＶＩ
］のケン化およびジメチルアミンおよびホルムアルデヒ
ドとのマンニッヒ反応を行い、式：【化８８】 のアクリル酸化合物［ＶＩＩ］を得、次いでチオ酸と反
応させて、ｎが０以外、およびＲ３がＨ以外のカルボン
酸［ＩＩ］を得る。このカルボン酸［ＩＩ］を上述の如
く反応させて、ｎが０以外の式［Ｉ］のＳ−アシルおよ
びメルカプタン誘導体を得る。別法として、ｎが０以外
のカルボン酸［ＩＩ］は、以下の手順によっても製造す
ることができる。すなわち、式： ＣＦ３（ＣＨ２）ｎ−１−ＣＨＯ　　　　　　　　　　
　　　　［ＶＩＩＩ］のアルデヒド化合物を塩化アセチ
ルの存在下、マロン酸と縮合させ、式： 【化８９】 の化合物を得る。次いで、パラジウム／炭素上の接触水
素添加および上述のマンニッヒ反応およびチオ酸付加反
応を行って、対応するカルボン酸［ＩＩ］を得る。 【００１９】加えて、ｎが０以外、およびＲ３がベンジ
ルであるカルボン酸［ＩＩ］は、以下の手順に従って製
造することができる。すなわち、式： ＣＦ３−（ＣＨ２）ｎ＋１−ＣＯ２Ｈ　　　　　　　　
　　　　　　［Ｘ］の酸化合物をブロモメチルチオエー
テルでアルキル化して、Ｒ３がベンジルであるカルボン
酸［ＩＩ］を得る。 【００２０】上述の反応において、Ｒ１またはＲ５が−
（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２、 【化９０】 である場合、カップリング反応中にアミノ、イミダゾリ
ル、メルカプタンまたはグアニジニル基を保護すべきで
ある。適当な保護基としては、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル等、そしてグアニジニル基の場合ニトロが
挙げられる。反応の終了に続いて、酸処理または他の公
知法で保護基を脱離する。 【００２１】 手順で製造することができる。すなわち、Ｒ２がヒドロ
キシである本発明化合物［Ｉ］をジメチルホルムアミド
などの極性溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウ
ムなどの塩基の存在下、モル当量の式： 　　（式中、Ｌは塩素、臭素、トルエンスルホニルオキ
シなどの脱離可能基である）の化合物で処理する。 【００２２】本発明化合物［Ｉ］において、Ｘが【化９
１】 【化９２】 で、ｎが０または１、特に０である化合物が好ましい。 【００２３】Ｒ２がヒドロキシである本発明化合物［Ｉ
］は、各種の無機または有機塩基と塩を形成する。非毒
性の医薬的に許容しうる塩が好ましいが、他の塩も目的
化合物の単離または精製に有用である。かかる医薬的に
許容しうる塩としては、ナトリウム、カリウムまたはリ
チウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネ
シウムなどのアルカリ土類金属塩、およびアルギニン、
リシンなどのアミノ酸から誘導される塩が挙げられる。 かかる塩は、遊離酸の本発明化合物［Ｉ］を、塩柝媒体
または水性媒体中に所望のイオンを供給する当量塩基と
反応させることにより得られる。 【００２４】上述の如く、Ｒ１またはＲ８が水素以外で
ある本発明化合物［Ｉ］は、式［Ｉ］中の＊で示される
不斉中心を含有する。別の不斉中心は、Ｒ６が水素以外
であるエステル化合物に存在する。すなわち、本発明化
合物［Ｉ］はエナンチオマーもしくはジアステレオマー
またはそれらの混合物の形状で存在しうる。上述の反応
において、出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマ
ーまたはジアステレオマーを用いることができる。ジア
ステレオマー化合物を製造する場合、通常のクロマトグ
ラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。 【００２５】本発明化合物［Ｉ］は、中性エンドペプチ
ダーゼ（ＥＣ３．４．２４．１１）、脳および腎臓を含
む多くの組織に見られる膜結合亜鉛金属ペプチダーゼの
活性を抑制する。中性エンドペプチダーゼは、疎水性ア
ミノ酸残基のアミノ末端側鎖に存在するペプチド結合を
加水分解する。 【００２６】本発明の技術的範囲を特別の理論あるいは
作用機構に限定するものではないが、中性エンドペプチ
ダーゼの抑制は、外因投与したまたは内因心房性ナトリ
ウム排泄増加性のペプチドの不活性化を減少させると思
われる。従って、本発明化合物［Ｉ］は、高血圧症、う
っ血性心不全、腎不全または肝硬変の治療に有用である
。 ヒトなどの哺乳動物宿主において、式［Ｉ］の中性エン
ドペプチダーゼ抑制化合物もしくはその医薬的に許容し
うる塩の少なくとも１種を、約１〜１００ｍｇ／ｋｇ（
体重）／日、好ましくは約１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）
／日の量で投与することにより、利尿、ナトリウム排泄
増加、および血圧降下が起る。式［Ｉ］の中性エンドペ
プチダーゼ抑制化合物は、経口投与が好ましいが、皮下
注射、筋肉内注射、静脈注射などの非経口投与法も採用
することができる。１日用量は１回で、または２〜４回
に分けて投与することができる。 【００２７】また式［Ｉ］の中性エンドペプチダーゼ抑
制化合物は、他の血圧降下剤と組合せて投与することも
できる。たとえば、該本発明化合物［Ｉ］を、カプトプ
リル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、
リシノプリルなどのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ
）抑制剤との二元投与で組合せることができる。かかる
組合せにおいて、本発明化合物［Ｉ］とＡＣＥ抑制剤の
重量比は約１：１０〜１０：１の範囲に選定すればよい
。 【００２８】また式［Ｉ］の中性エンドペプチダーゼ抑
制化合物は、ヒトのＡＮＦ９９−１２６と組合せて投与
することもできる。かかる組合せにおいて、本発明化合
物［Ｉ］の投与量は約１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／
日、ヒトのＡＮＦ９９−１２６の投与量は約０．００１
〜０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲で選定すればよ
い。 【００２９】さらにまた、式［Ｉ］の中性エンドペプチ
ダーゼ抑制化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、
ヒトなどの哺乳動物宿主に対して、脳または末梢組織に
おける、内因性オピオイドペンタペプチド、［Ｍｅｔ５
］−エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ
−Ｍｅｔ）および［Ｌｅｕ５］−エンケファリン（Ｔｙ
ｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）の分解を抑制す
るのに投与することができる。 【００３０】以上のことから、本発明化合物［Ｉ］はた
とえば、喘息、炎症、痛み、てんかん、疾患障害、痴呆
および老人錯乱、肥満および胃腸障害（特に下痢および
過敏腸症候群）の治療、胃酸分泌の調整、並びに過レニ
ン血症（ｈｙｐｅｒｒｅｎｉｎａｅｍｉａ）および白血
病の治療を含む治療分野において有用である。本発明化
合物［Ｉ］およびその医薬的に許容しうる塩は、患者に
対し、約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の１日用量範
囲の有効量で経口または非経口投与することができる。 【００３１】 　　加えて、Ｘが−ＣＨ−ＣＯＯＨである本発明化合物
［Ｉ］は、ＡＣＥ抑制活性も具備する。すなわち、これ
らの本発明化合物［Ｉ］は二元抑制剤であって、カプト
プリルなどのＡＣＥ抑制剤が有用であるとされている治
療分野での使用が可能である。これらの治療分野として
は、たとえば高血圧症、うっ血性心不全の治療、虚血前
後の心筋不整脈および細動の減退、並びに認識機能の改
善、うつ病および不安の治療といった心臓血管用途の分
野が含まれる。 【００３２】式［Ｉ］の抑制化合物と他の医薬的許容成
分とを、上述の医薬用途に適合するよう調剤することが
できる。経口投与に好適な製剤としては、錠剤、カプセ
ル剤およびエリキシル剤が含まれ、非経口投与に好適な
製剤としては、殺菌した溶液および懸濁液が含まれる。 約１０〜５０ｍｇの有効成分を、通常の医薬実務で要求
される単位投与形態で、生理学的に許容しうるビヒクル
、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、風味剤等
と共に配合することができる。 【００３３】次に挙げる実施例は、本発明の具体例であ
る。実施例中、温度単位は℃である。 実施例１ １−［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプトメ
チル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−フェニルアラニン
の製造：− Ａ．Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，３，
３−トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン フェニルアラニン（０．８２５ｇ、５ミリモル）を１０
ｍｌの塩化メチレンに懸濁し、ビス（トリメチルシリル
）トリフルオロアセトアミド（４ｍｌ）を加え、混合物
を室温で３時間撹拌する。さらに４ｍｌのビス（トリメ
チルシリル）トリフルオロアセトアミドを加え、混合物
を一夜撹拌する。 さらにまた４ｍｌのビス（トリメチルシリル）トリフル
オロアセトアミドを加えた後、５ｍｌのジメチルホルム
アミドを加える。３時間にわたり全ての固体が溶解して
透明溶液が得られ、該溶液を５℃に冷却する。２ｍｌの
テトラヒドロフラン中の２−トリフルオロメチル−３−
アセチルチオプロピオニルクロリド（０．９９ｇ、４．
２２ミリモル）を滴下し、混合物を室温で一夜撹拌する
。反応混合物を回転エバポレータにて濃縮する。残渣に
水（２０ｍｌ）を加え、この混合物を１５分間撹拌し、
次いで酢酸エチルと５％の硫酸水素カリウム間に分配す
る。この酢酸エチル溶液を塩水で洗い、濃縮して油状物
とする。この油状物を４００ｍｌのメルク（Ｍｅｒｃｋ
）シリカゲルにて、溶離剤として塩化メチレン／メタノ
ール／酢酸（４０：１：１）を用いるクロマトグラフィ
ーに付して、標記Ａ化合物を油状物で得る（０．９４ｇ
、２．６ミリモル）。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６０（塩化メチレン／メタノール／
酢酸＝２０：１：１） 【００３４】Ｂ．１−［３，３，３−トリフルオロ−２
−（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−
フェニルアラニン 上記Ａ化合物（８９０ｍｇ、２．４５ミリモル）をアル
ゴン下、０℃にて、１．６ｍｌの濃水酸化アンモニウム
および３．５ｍｌの水と共に５分間撹拌した後、１００
ｍｌの５％硫酸水素カリウムを加え、得られる溶液を酢
酸エチルで抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出物
を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して黄
色油状物とし、次いで該油状物を３００ｍｌのメルクシ
リカにて、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／酢
酸（４０：１：１）を用いるクロマトグラフィーに付し
て、標記Ｂジアステレオマー混合物を白色固体で得る（
１２０ｍｇ、ｍ．ｐ．９９℃）。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６４（塩化メチレン／メタノール／
酢酸＝２０：１：１），［α］Ｄ＝＋１８．６°（Ｃ＝
０．５、メタノール） 元素分析（Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３ＮＯ３Ｓ・０．６５Ｈ２Ｏ
として）計算値：Ｃ４６．８９、Ｈ４．６３、Ｎ４．２
１、Ｆ１７．１１、Ｓ９．６３、ＳＨ９．９２ 実測値：Ｃ４６．５６、Ｈ４．３９、Ｎ４．１９、Ｆ１
７．５０、Ｓ９．６１、ＳＨ１０．１８ 【００３５】実施例２ １−［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプトメ
チル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−アラニンの製造：
−Ａ．Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，３
，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−アラ
ニンアラニン（４４５ｍｇ、５ミリモル）を５ｍｌの塩
化メチレンに懸濁し、ビス（トリメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミド（４ｍｌ）を加え、得られる溶液を
室温で３時間撹拌する。ジメチルホルムアミド（４ｍｌ
）を加え、混合物を一夜撹拌する。全ての物質を溶解す
る。２ｍｌのテトラヒドロフラン中の２−トリフルオロ
メチル−３−アセチルチオプロピオニルクロリド（１ｇ
、４．２６ミリモル）を加え、混合物を室温で一夜撹拌
する。反応混合物を回転エバポレータにて濃縮する。次
いで残渣を酢酸エチルと５％硫酸水素カリウム間に分配
する。酢酸エチル溶液を５％硫酸水素カリウムおよび塩
水で洗い、濃縮して淡褐色油状物とする。この油状物を
４００ｍｌのメルクシリカゲルにて、溶離剤として塩化
メチレン／メタノール／酢酸（４０：１：１）を用いる
クロマトグラフィーに付して、標記Ａ化合物を黄色油状
物で得る（９６０ｍｇ）。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４５（塩化メチレン／メタノール／
酢酸＝２０：１：１） 【００３６】Ｂ．１−［３，３，３−トリフルオロ−２
−（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−
アラニン 上記Ａ化合物（９６０ｍｇ、３．３ミリモル）をアルゴ
ン下、０℃にて、２．２ｍｌの濃水酸化アンモニウムお
よび４．７ｍｌの水と共に１０分間撹拌し、次いで５％
硫酸水素カリウム（１００ｍｌ）を加える。得られる溶
液を酢酸エチルで抽出する。コンバインした酢酸エチル
抽出物を５％硫酸水素カリウムおよび塩水で洗い、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油状物とし、次いで
該油状物を２００ｍｌのメルクシリカゲルにて、溶離剤
として塩化メチレン／メタノール／酢酸（４０：１：１
）を用いるクロマトグラフィーに付して、標記ジアステ
レオマー混合物を白色固体で得る（７２０ｍｇ、ｍ．ｐ
．１０６〜１０７℃）。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４０（塩化メチレン／メタノール／
酢酸＝２０：１：１），［α］Ｄ＝−２７．１°（Ｃ＝
０．７３、メタノール） 元素分析（Ｃ７Ｈ１０Ｆ３ＮＯ３Ｓとして）計算値：Ｃ
３４．２８、Ｈ４．１１、Ｎ５．７１、Ｆ２３．２４、
Ｓ１３．０７、ＳＨ１３．４９ 実測値：Ｃ３４．５２、Ｈ４．２５、Ｎ５．７６、Ｆ２
３．２０、Ｓ１２．７６、ＳＨ１３．７４ 【００３７】実施例３ Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，３，３−
トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−フェニルア
ラニン（異性体Ａ）の製造：− ４５ｍｌの乾燥アセトニトリル中のＬ−フェニルアラニ
ン（７．６０ｇ、４６ミリモル）の撹拌懸濁液をアルゴ
ン下、０℃に冷却し、ビス（トリメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミド（２４．７ｍｌ、９２ミリモル）を
加える。反応混合物を撹拌し、室温までゆっくりと加温
する。４時間後、アミノ酸のほとんど全てが淡黄色で溶
解する。２−トリフルオロメチル−３−アセチルチオプ
ロピオニルクロリド（４．６９ｇ、２０ミリモル）を１
０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、該溶液を５℃にて約
４５分間にわたって滴下した後、反応混合物を室温まで
加温し、一夜撹拌する。混合物を減圧蒸発して、淡黄色
油状物を得る。油状物を水（７５ｍｌ）と酢酸エチル（
１００ｍｌ）間に分配する。 全混合物を濾過して、白色沈澱物（フェニルアラニン）
を除去し、有機層を分離する。水性相をさらに５０ｍｌ
の酢酸エチルで１回抽出する。コンバインした酢酸エチ
ル抽出物を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発して２０．１ｇの粗ジアステレオマー混合物を
淡黄色固体で得る。この２．０ｇ生成物をシリカゲルに
て（シリカゲル／化合物＝１２５：１）、溶離剤として
酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（１００：１００：１）を
用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、速溶離
ジアステレオマー（異性体Ａ）０．３７０ｇおよび遅溶
離ジアステレオマー（異性体Ｂ）０．３８３ｇを得る。 残りの１８．１ｇの粗物質を同様にフラッシュクロマト
グラフィーに付して、２．６７ｇの異性体および２．９
２ｇの異性体Ｂを得る。白色結晶固体の異性体Ａの合計
収量は３．０４ｇ、ｍ．ｐ．１８３〜１８５℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３０（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝２００：１００：１）、［α］Ｄ＝−９８．８°（Ｃ
＝１．００、メタノール） 元素分析（Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４Ｓとして）計算値：
Ｃ４９．５８、Ｈ４．４４、Ｎ３．８６、Ｆ１５．６９
、Ｓ８．８２ 実測値：Ｃ４９．６３、Ｈ４．３５、Ｎ３．７０、Ｆ１
５．３５、Ｓ８．８１ 【００３８】実施例４ Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，３，３−
トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−フェニルア
ラニン（異性体Ｂ）の製造：− 実施例３の粗ジアステレオマー混合物（２０．１ｇ）を
シリカゲルにて（シリカゲル／化合物＝１２５：１）、
溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（１００：１
００：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付
して、遅溶離異性体（異性体Ｂ）０．３８ｇおよび２．
９２ｇを得る。 ２．９２ｇの生成物を１０％酢酸エチル含有ヘキサンと
共にトリチュレートし、白色結晶固体を濾過して、０．
７２ｇの物質を得る。濾液を濃縮して２．１ｇの物質を
得、該物質を上述のフラッシュクロマトグラフィーに付
して、約１．３ｇの物質を得、これを上記０．３８ｇお
よび０．７２ｇの生成物とコンバインし、メタノールよ
り蒸発せしめ、２．２０ｇの標記異性体Ｂ化合物を白色
結晶固体で得る。ｍ．ｐ．１３４〜１３６℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．１４（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝２００：１００：１）、［α］Ｄ＝＋１１８°（Ｃ＝
１．００、メタノール） 元素分析（Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４Ｓとして）計算値：
Ｃ４９．５８、Ｈ４．４４、Ｎ３．８６、Ｆ１５．６９
、Ｓ８．８２ 実測値：Ｃ４９．５８、Ｈ４．３３、Ｎ３．７８、Ｆ１
５．４４、Ｓ８．５４ 【００３９】下記実施例５および６は、実施例１のジア
ステレオマー混合物に対応する、単一のジアステレオマ
ー異性体ＡおよびＢの製造を示す。 実施例５ Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプトメ
チル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−フェニルアラニン
（異性体Ａ）の製造：− ０．９ｍｌの濃水酸化アンモニウムおよび２ｍｌの水中
の実施例３の標記異性体Ａ化合物（５００ｍｇ、１．３
７ミリモル）の懸濁液を、アルゴン下室温にて５〜６分
間撹拌すると、その間に透明溶液が得られる。溶液を５
０ｍｌの５％硫酸水素カリウム溶液で処理し、得られる
水溶液を２５ｍｌ部の酢酸エチルで４回抽出する。コン
バインした酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、蒸発して０．４３ｇの粗生成物を得る。シリ
カゲルにて（シリカゲル／化合物＝１２５：１）、ＣＨ
２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＨＯＡｃ（４０：１：１）を用
いるフラッシュクロマトグラフィーを行い、３７０ｍｇ
の生成物を得る。同様に、別途２．３０ｇ（６．３ミリ
モル）の実施例３の標記異性体Ａ化合物を脱アシル化し
、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、２．００ｇ
の生成物を得る。２つの生成物をコンバインし、得られ
る固体をヘキサンおよび数滴のエーテルと共にトリチュ
レートする。溶媒をデカント除去し、固体を減圧乾燥し
て、１．７９ｇの標記化合物を白色結晶固体で得る。ｍ
．ｐ．１３３〜１３４．５℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３０（塩化メチレン／メタノール／
酢酸＝４０：１：１）、［α］Ｄ＝−８．１°（Ｃ＝１
．００、メタノール） 元素分析（Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３ＮＯ３Ｓとして）計算値：
Ｃ４８．５９、Ｈ４．３９、Ｎ４．３６、Ｆ１７．７４
、Ｓ９．９８、ＳＨ１０．２９ 実測値：Ｃ４８．４７、Ｈ４．２６、Ｎ４．３０、Ｆ１
７．４９、Ｓ１０．３４、ＳＨ１０．５７ 【００４０】実施例６ Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプトメ
チル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−フェニルアラニン
（異性体Ｂ）の製造：− ３．６ｍｌの濃水酸化アンモニウムおよび８．０ｍｌの
水中の実施例４の標記異性体Ｂ化合物（２．０５ｇ、５
．６４ミリモル）の懸濁液を、アルゴン下で７〜１０分
間撹拌する。透明淡黄色溶液を、５％硫酸水素カリウム
水溶液でｐＨ２に酸性化し、５０ｍｌ部の酢酸エチルで
４回抽出する。コンバインした有機抽出物を５０ｍｌの
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を
減圧除去して、１．８７ｇの黄色固体を得る。この粗生
成物をシリカゲルにて（シリカゲル／化合物＝１３０：
１）、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＨＯＡ
ｃ（５０：１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製を行い、１．７０ｇの標記化合物を白色固体
で得る。ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．２９（塩化メチレン／メタノール／
酢酸＝４０：１：１）、［α］Ｄ＝＋４９．２°（Ｃ＝
１．００、メタノール） 元素分析（Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３ＮＯ３Ｓとして）計算値：
Ｃ４８．５９、Ｈ４．３９、Ｎ４．３６、Ｆ１７．７４
、Ｓ９．９８、ＳＨ１０．２９ 実測値：Ｃ４８．４３、Ｈ４．１０、Ｎ４．２１、Ｆ１
７．４２、Ｓ１０．２７、ＳＨ１０．０９ 【００４１】実施例７ Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，３，３−
トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−トリプトフ
ァン（異性体Ａ）の製造：− ５０ｍｌの乾燥アセトニトリル中のＬ−トリプトファン
（４．０８ｇ、２０ミリモル）の撹拌溶液をアルゴン下
、０〜５℃に冷却し、ビス（トリメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミド（５．３ｍｌ、２０ミリモル）を加
える。反応混合物を撹拌し、室温まで加温する。３時間
後、溶液を５℃に冷却し、７ｍｌのアセトニトリル中の
２−トリフルオロメチル−３−アセチルチオプロピオニ
ルクロリド（４．６９ｇ、２０ミリモル）の溶液を４５
分にわたって徐々に加える。。反応混合物を一夜撹拌し
、その間室温まで徐々に加温する。溶媒を蒸発し、黄色
油状残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（３５ｍｌ）間
に分配する。水性相をさらに酢酸エチル（５０ｍｌ×３
）で抽出し、コンバインした酢酸エチル抽出物を塩水で
洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発して１４．１５ｇの
黄色油状残渣を得る。この１２．２５ｇ分の生成物をシ
リカゲルにて（シリカゲル／化合物＝１２０：１）、酢
酸エチル／ヘキサン／酢酸（１５０：１００：１）を用
いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、１．９ｇ
の速溶離ジアステレオマー（異性体Ａ）、４．２ｇの両
ジアステレオマー、および１．５ｇの遅溶離ジアステレ
オマー（異性体Ｂ）を得る。さらに酢酸エチル／ヘキサ
ン／酢酸（２００：１００：１）で溶離を行い、別途１
７０ｍｇの異性体Ｂを得る。混合画分を同条件で再度ク
ロマトグラフィーに付して、１．６５ｇの異性体Ａおよ
び１．７６ｇの異性体Ｂを得る。１．９ｇおよび１．６
５ｇ分の異性体Ａをコンバインし、トルエンより再結晶
して、２．８ｇのオフホワイト結晶固体を得る。別途３
６０ｍｇの異性体Ａ（１．５ｇの粗生成物のフラッシュ
クロマトグラフィーから）をトルエンより再結晶して、
２６０ｍｇの白色結晶固体を得る。標記異性体Ａ化合物
の総収量３．０６ｇ、ｍ．ｐ．１４０〜１４３℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４６（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝３００：１００：１）、［α］Ｄ＝−９６．０°（Ｃ
＝１．００、メタノール） 元素分析（Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓとして）計算値
：Ｃ５０．７４、Ｈ４．２６、Ｎ６．９６、Ｆ１４．１
６、Ｓ７．９７ 実測値：Ｃ５０．４７、Ｈ４．０４、Ｎ６．８６、Ｆ１
３．８２、Ｓ８．１８ 【００４２】実施例８ Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，３，３−
トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−トリプトフ
ァン（異性体Ｂ）の製造：− 実施例７のコンバインした異性体Ｂ（３．６２ｇ）をト
ルエンより再結晶して、２．５６ｇの標記異性体Ｂ化合
物を粉末白色固体で得る。ｍ．ｐ．１４８〜１５１℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３５（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝３００：１００：１）、［α］Ｄ＝＋１１０．６°（
Ｃ＝１．００、メタノール） 元素分析（Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．１Ｈ２Ｏ
として）計算値：Ｃ５０．５１、Ｈ４．２９、Ｎ６．９
３、Ｆ１４．１０、Ｓ７．９３ 実測値：Ｃ５０．６７、Ｈ４．０８、Ｎ６．６２、Ｆ１
３．７２、Ｓ７．８２ 【００４３】実施例９ Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプトメ
チル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−トリプトファン（
異性体Ａ）の製造：− ４．２５ｍｌの濃水酸化アンモニウムおよび９．３ｍｌ
の水中の実施例７化合物（２．６ｇ、６．５ミリモル）
の懸濁液を、アルゴン下室温にて１２〜１５分間撹拌す
る。得られる溶液を２００ｍｌの５％硫酸水素カリウム
で酸性化し、酢酸エチル（５０ｍｌ×５）で抽出する。 コンバインした酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、蒸発して２．４ｇの淡黄色固体を得る
。この物質を別途８０ｍｇの化合物とコンバインし、３
００ｇのシリカゲルにて、塩化メチレン／メタノール／
酢酸（４０：１：１）で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して、２．３ｇの白色固体を得る。この固
体を約５％酢酸エチル含有トルエンと共にトリチュレー
トし、１．２５ｇの白色結晶固体を濾取する。濾液を蒸
発乾固し、残渣を同様にトリチュレートして、別途５６
０ｍｇの物質を得、これを最初の１．２５ｇ収得物とコ
ンバインし、１．８１ｇの標記異性体Ａ化合物を白色結
晶固体で得る。ｍ．ｐ．１４８．５〜１５０．５℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４８（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝３００：１００：１）、［α］Ｄ＝−１０．３°（Ｃ
＝１．００、メタノール） 元素分析（Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓとして）計算値
：Ｃ４９．９９、Ｈ４．２０、Ｎ７．７８、Ｆ１５．８
２、Ｓ８．９０、ＳＨ９．１８ 実測値：Ｃ４９．９８、Ｈ３．９６、Ｎ７．５４、Ｆ１
５．４２、Ｓ９．１２、ＳＨ９．３８ 【００４４】実施例１０ Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプトメ
チル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−トリプトファン（
異性体Ｂ）の製造：− ３．７５ｍｌの濃水酸化アンモニウムおよび８．２５ｍ
ｌの水中の実施例８化合物（２．４１ｇ、５．９９ミリ
モル）の懸濁液を、アルゴン下室温にて１２〜１５分間
撹拌する。 得られる溶液を２００ｍｌの５％硫酸水素カリウムで酸
性化し、酢酸エチル（５０ｍｌ×５）で抽出する。コン
バインした酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、蒸発して２．３ｇの黄色ゴム状固体を得る
。３１５ｇのシリカゲルにて、塩化メチレン／メタノー
ル／酢酸（４０：１：１）で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーを行い、２．１ｇの淡黄色ガラス状残渣を
得、該残渣を約５％酢酸エチル含有トルエンと共にトリ
チュレートして、１．５５ｇの標記異性体Ｂ化合物を白
色結晶固体で得る。ｍ．ｐ．１４４〜１４７℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４４（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝３００：１００：１）、［α］Ｄ＝＋３５．８°（Ｃ
＝１．００、メタノール） 元素分析（Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ・０．１Ｈ２Ｏ
として）計算値：Ｃ４９．７４、Ｈ４．２３、Ｎ７．７
４、Ｆ１５．７４、Ｓ８．８５、ＳＨ９．１３ 実測値：Ｃ５０．０４、Ｈ３．９９、Ｎ７．４５、Ｆ１
５．３６、Ｓ９．０８、ＳＨ９．３４ 【００４５】実施例１１ ３−［［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，３，３
−トリフルオロ−１−オキソプロピル］アミノ］プロピ
オン酸の製造：− ３０ｍｌの乾燥アセトニトリル中のβ−アラニン（１．
３４ｇ、１５ミリモル）の撹拌懸濁液をアルゴン下、０
〜５℃に冷却し、ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミド（８．０ｍｌ、３０ミリモル）を加える
。反応混合物を１時間にわたり６〜７℃まで徐々に加温
し、その間に全てのアミノ酸が溶解する。２−トリフル
オロメチル−３−アセチルチオプロピオニルクロリド（
３．５２ｇ、１５ミリモル）を６ｍｌのアセトニトリル
に溶解し、これを上記混合物へ５℃にて４５分にわたり
滴下した後、反応混合物を撹拌し、室温まで加温する。 １．５時間後、溶媒を蒸発し、黄色液状残渣を水（５０
ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）間に分配し、有機層 を分離する。水性相をさらに酢酸エチル（４０ｍｌ×３
）で抽出し、コンバインした酢酸エチル抽出物を塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して６．
７ｇの黄色固体を得る。シリカゲルにて（シリカゲル：
化合物＝１００：１）、溶離剤として塩化メチレン／メ
タノール／酢酸（４０：１：１）を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーを行い、１．６２ｇの物質（ＴＬＣに
より均質）、並びに０．６５ｇの物質（ほぼ均質）およ
び１．１６ｇの物質（純粋でないが、大部分の所望生成
物を含有する）を得る。 上記０．６５ｇと１．６２ｇ分の生成物をヘキサン／酢
酸エチル（４：１）と共にトリチュレートして、２．２
１ｇのラセミ標記化合物を白色結晶固体で得る。ｍ．ｐ
．１１４〜１１６℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４４（塩化メチレン／メタノール／
酢酸＝２０：１：１） 元素分析（Ｃ９Ｈ１２Ｆ３ＮＯ４Ｓとして）計算値：Ｃ
３７．６３、Ｈ４．２１、Ｎ４．８８、Ｆ１９．８４、
Ｓ１１．１６ 実測値：Ｃ３７．６２、Ｈ４．１２、Ｎ４．８３、Ｆ１
９．７７、Ｓ１１．３８ 【００４６】実施例１２ ［３−［［２−（メルカプトメチル）−３，３，３−ト
リフルオロ−１−オキソプロピル］アミノ］プロピオン
酸の製造：− ４．２ｍｌの濃水酸化アンモニウムおよび９．３ｍｌの
水中の実施例１１化合物（２．０８ｇ、７．２４ミリモ
ル）の懸濁液を、アルゴン下室温にて７〜１０分間撹拌
し、その間に透明溶液が形成する。溶液を２００ｍｌの
５％硫酸水素カリウムでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル
（５０ｍｌ×５）で抽出する。コンバインした酢酸エチ
ル抽出物を５０ｍｌの塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ム上に乾燥し、蒸発して１．７４ｇのオフホワイト固体
を得る。シリカゲルにて（シリカゲル／化合物＝１２０
：１）、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／酢酸
（４０：１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーを行い、１．５０ｇの化合物を得る。同様に、同出発
物質の１．２ｇ不純画分（名目上４．２ミリモル）を脱
アシル化およびフラッシュクロマトグラフィーに付して
、別途０．４５ｇの所望生成物を得る。２つの生成物画
分をコンバインして、１．９５ｇの標記ラセミ化合物を
白色結晶固体で得る。ｍ．ｐ．１０８〜１１０℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４０（塩化メチレン／メタノール／
酢酸＝２０：１：１） 元素分析（Ｃ７Ｈ１０Ｆ３ＮＯ３Ｓとして）計算値：Ｃ
３４．２８、Ｈ４．１１、Ｎ５．７１、Ｆ２３．２４、
Ｓ１３．０７、ＳＨ１３．４９ 実測値：Ｃ３４．３６、Ｈ４．０４、Ｎ５．５８、Ｆ２
２．９４、Ｓ１３．０７、ＳＨ１３．６４ 【００４７】実施例１３ Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプトメ
チル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−アスパラギン酸の
製造：− Ａ．Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，３，
３−トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−アスパ
ラギン酸 ３５ｍｌの乾燥アセトニトリル中のＬ−アスパラギン酸
（２．６６ｇ、２０ミリモル）の撹拌懸濁液をアルゴン
下、０℃に冷却し、ビス（トリメチルシリル）トリフル
オロアセトアミド（１０．６２ｍｌ、４０ミリモル）を
加える。反応混合物を撹拌し、室温まで徐々に一夜加温
し、次いで５ｍｌのジメチルホルムアミドを加え、混合
物を２時間撹拌する。得られる透明淡黄色溶液を５℃に
冷却し、６ｍｌのアセトニトリルに溶解した２−トリフ
ルオロメチル−３−アセチルチオプロピオニルクロリド
（４．６９ｇ、２０ミリモル）を滴下する。反応混合物
を撹拌し、一夜室温まで加温し、次いで溶媒を蒸発する
。黄色シロップ残渣を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５
０ｍｌ）間に分配し、有機層を分離する。水性相をさら
に酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、コンバインし
た酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、蒸発して１２．２ｇの淡黄色残渣を得る。シリカゲ
ルにて（シリカゲル／化合物＝１２５：１）、酢酸エチ
ル／酢酸（１５：１）で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、５．２５ｇの淡黄色粘着性の主要画分
と、ＴＬＣでほぼ均質な０．６３ｇ画分を得る。 ジアステレオマー混合物の標記Ａ化合物の総収量５．８
８ｇ。 【００４８】Ｂ．Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２
−（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−
アスパラギン酸 ８．２５ｍｌの濃水酸化アンモニウムおよび２０．６ｍ
ｌの水中の上記Ａ化合物（４．６８ｇ、１４．１ミリモ
ル）の懸濁液を、アルゴン下室温にて約１０分間撹拌す
る。得られる溶液を４００ｍｌの５％硫酸水素カリウム
で酸性化し、酢酸エチル（７５ｍｌ×４）で抽出する。 コンバインした酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、蒸発して３．４１ｇの淡黄色固体を得
る。３５０ｇのシリカゲルにて、塩化メチレン／メタノ
ール／酢酸（１５：１：１）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーを行い、２．４ｇのやや黄色固体を得、
これを数滴の酢酸エチル含有塩化メチレンおよびメタノ
ールと共にトリチュレートして、２．１ｇの標記Ｂ化合
物（ジアステレオマー１：１混合物）を白色結晶固体で
得る。ｍ．ｐ．１８０〜１８３℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３１（塩化メチレン／メタノール／
酢酸＝１０：１：１）、［α］Ｄ＝−１．９°（Ｃ＝１
．００、メタノール） 元素分析（Ｃ８Ｈ１０Ｆ３ＮＯ５Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏと
して）計算値：Ｃ３２．７０、Ｈ３．６０、Ｎ４．７７
、Ｆ１９．４０、Ｓ１０．９１、ＳＨ１１．２６ 実測値：Ｃ３２．６４、Ｈ３．２０、Ｎ４．７０、Ｆ１
９．２３、Ｓ１０．８５、ＳＨ１１．１５ 【００４９】実施例１４ Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，３，３−
トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−（β）−ナ
フチルアラニン（異性体Ａ）の製造：− ４０ｍｌのアセトニトリル中のＬ−ナフチルアラニン（
１．９２ｇ、８．９２ｍｌ）の撹拌懸濁液をアルゴン下
、０〜５℃に冷却し、ビス（トリメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミド（４．７５ｍｌ、１７．８４ミリモ
ル）を加える。反応混合物を撹拌し、室温まで徐々に加
温する。１５時間後、さらに２．３ｍｌのビス（トリメ
チルシリル）トリフルオロアセトアミド（８．７ミリモ
ル）を加えると、２０分で透明溶液が得られる。反応混
合物を５℃に冷却し、６ｍｌのアセトニトリルに溶解し
た２−トリフルオロメチル−３−アセチルチオプロピオ
ニルクロリド（２．０９ｇ、８．９２ミリモル）を滴下
し、混合物を室温まで徐々に加温する。１時間後、反応
混合物を蒸発して黄色固体残渣とし、水（５０ｍｌ）と
酢酸エチル（７５ｍｌ）間に分配し、有機層を分離する
。水性層をさらに酢酸エチル（４５ｍｌ×３）で抽出し
コンバインした酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、酢酸エチルを減圧除去して６．３ｇの
淡黄色固体残渣を得る。この粗物質を７００ｇのシリカ
ゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（１００：１０
０：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付
して、１．５８ｇの速溶離異性体Ａおよび１．５６ｇの
遅溶離異性体Ｂを得る。３００ｍｇ分の異性体Ａをヘキ
サン／酢酸エチル（２：１）より結晶化して、１６０ｍ
ｇの標記異性体Ａ化合物を白色長針状晶固体で得る。ｍ
．ｐ．１６２〜１６４℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．２９（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝１００：５０：１）、［α］Ｄ＝−７９．２°（Ｃ＝
１．００、メタノール） 元素分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４Ｓとして）計算値：
Ｃ５５．２０、Ｈ４．３９、Ｎ３．３９、Ｆ１３．７９
、Ｓ７．７６ 実測値：Ｃ５５．０２、Ｈ４．１５、Ｎ３．２９、Ｆ１
３．６０、Ｓ７．５４ 【００５０】実施例１５ Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，３，３−
トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−（β）−ナ
フチルアラニン（異性体Ｂ）の製造：− 実施例１４の異性体Ｂ化合物を再度、溶離剤として酢酸
エチル／酢酸（２００：１．５）および酢酸エチル／ヘ
キサン／酢酸（１００：５０：１）を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーに付して、異性体Ａ不純物を除去し
、１．４ｇの標記異性体Ｂ化合物を白色固体で得る。ｍ
．ｐ．１６６〜１６９℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．１５（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝１００：５０：１）、［α］Ｄ＝＋１１６．３°（Ｃ
＝１．００、メタノール） 元素分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４Ｓとして）計算値：
Ｃ５５．２０、Ｈ４．３９、Ｎ３．３９、Ｆ１３．７９
、Ｓ７．７６ 実測値：Ｃ５４．９６、Ｈ４．３９、Ｎ３．３５、Ｆ１
３．７５、Ｓ７．８３ 【００５１】実施例１６ （Ｓ）−α−［［３，３，３−トリフルオロ−２−（メ
ルカプトメチル）−１−オキソプロピル］アミノ］−２
−ナフタレンプロピオン酸（異性体Ａ）の製造：−３．
２ｍｌの濃水酸化アンモニウムおよび８．０ｍｌの水中
の実施例１４化合物（２．０１ｇ、４．８６ミリモル）
の懸濁液を、アルゴン下室温にて８分間撹拌する。透明
溶液を５％硫酸水素カリウム溶液でｐＨ約２に酸性化し
、酢酸エチル（５０ｍｌ×４）で抽出する。コンバイン
した酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４
）し、蒸発して１．７２ｇの淡黄色ワックス状固体を得
る。この粗生成物をシリカゲルにて（シリカゲル／化合
物＝１５０：１）、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（１０
０：５０：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製を行い、１．４２ｇの白色結晶生成物を得、こ
れをトルエンで処理し、減圧乾燥して、１．２４ｇの標
記異性体Ａ化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．１６５〜
１６７℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．２６（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝１００：５０：１）、［α］Ｄ＝＋３１．９°（Ｃ＝
１．００、メタノール） 元素分析（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３Ｓとして）計算値：
Ｃ５４．９８、Ｈ４．３４、Ｎ３．７７、Ｆ１５．３５
、Ｓ８．６３、ＳＨ８．９０ 実測値：Ｃ５５．１７、Ｈ４．２９、Ｎ３．６３、Ｆ１
５．４２、Ｓ８．６８、ＳＨ９．１８ 【００５２】実施例１７ （Ｓ）−α−［（３，３，３−トリフルオロ−２−（メ
ルカプトメチル）−１−オキソプロピル］アミノ］−２
−ナフタレンプロピオン酸（異性体Ｂ）の製造：−１０
ｍｌのメタノール中の実施例１５化合物の溶液を、７．
９ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム中のヒドロキシルアミン
塩酸塩（０．５５２ｇ、７．９４ミリモル）の溶液で処
理し、室温で撹拌する。反応はＴＬＣで判定されるよう
に３５分で終了する。反応混合物を蒸発し、得られる白
色固体を２５ｍｌの水に溶かし、酢酸エチル（３５ｍｌ
×４）で抽出する。コンバインした有機抽出物を５０ｍ
ｌの塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発して１．
４ｇの白色固体を得る。この粗生成物をシリカゲルにて
（シリカゲル／化合物＝１８０：１）、酢酸エチル／ヘ
キサン／酢酸（１００：５０：１）で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して、１．２４ｇの標記異性
体Ｂ化合物を白色結晶固体で得る。ｍ．ｐ．１７２〜１
７９℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．１９（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝１００：５０：１）、［α］Ｄ＝＋７１．３℃（Ｃ＝
１．００、メタノール） 元素分析（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３Ｓとして）計算値：
Ｃ５４．９８、Ｈ４．３４、Ｎ３．７７、Ｆ１５．３５
、Ｓ８．６３、ＳＨ８．９０ 実測値：Ｃ５５．０２、Ｈ４．３０、Ｎ３．５５、Ｆ１
５．１８、Ｓ８．６４、ＳＨ９．０９ 【００５３】実施例１８ Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，３，３−
トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−ロイシン（
異性体Ａ）の製造：− ３５ｍｌの乾燥アセトニトリル中のＬ−ロイシン（２．
６２ｇ、２０ミリモル）の撹拌懸濁液をアルゴン下、０
〜５℃に冷却し、ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミド（１０．６２ｍｌ、４０ミリモル）を加
える。反応混合物を室温までゆっくり加温しながら、撹
拌する。２時間後、さらに３．５ｍｌ（１３ミリモル）
のビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド
を加え、さらに室温で１時間撹拌すると、透明なレモン
色溶液が得られる。 反応混合物を０〜５℃に冷却し、８ｍｌのアセトニトリ
ルに溶解した２−トリフルオロメチル−３−アセチルチ
オプロピオニルクロリド（４．６９ｇ、２０ミリモル）
を４５分にわたって滴下する。０〜５℃にて１．５時間
撹拌した後、室温まで加温すると、ＴＬＣにより反応の
終了が認められる。反応混合物を減圧蒸発して、黄色油
状残渣を得、これを酢酸エチル（７５ｍｌ）と水（５０
ｍｌ）間に分配する。水性相をさらに酢酸エチル（５０
ｍｌ×４）で抽出し、コンバインした抽出物を７５ｍｌ
の塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発して１０．
３ｇの黄色半固体残渣を得る。この０．６８ｇ分の粗物
質を７５ｇのシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン／
酢酸（１００：１００：１）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーに付して、０．１５ｇの速溶離ジアステ
レオマー（異性体Ａ）および０．１２ｇの遅溶離ジアス
テレオマー（異性体Ｂ）を得る。残りの９．６ｇの粗物
質を同様に（但し、シリカゲル１３００ｇ）フラッシュ
クロマトグラフィーに付して、２．５ｇの異性体Ａ、両
ジアステレオマー混合物２．７ｇ、および１．５ｇの異
性体Ｂを得る。混合画分を再度、同条件でクロマトグラ
フィーに付して、０．５ｇの異性体Ａおよび１．２５ｇ
の異性体Ｂを得る。上記両異性体２．５ｇおよび０．５
ｇをコンバインし、数滴の酢酸エチル含有ヘキサンと共
にトリチュレートし、濾過し、乾燥して２．５７ｇの標
記異性体Ａ化合物を白色結晶固体で得る。ｍ．ｐ．１５
０〜１５２℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４０（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝１００：５０：１）、［α］Ｄ＝−１４６．９°（Ｃ
＝１．００、メタノール） 元素分析：（Ｃ１２Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４Ｓとして）計算値
：Ｃ４３．７６、Ｈ５．５１、Ｎ４．２５、Ｆ１７．３
１、Ｓ９．７３ 実測値：Ｃ４３．７９、Ｈ５．５０、Ｎ３．９６、Ｆ１
７．１０、Ｓ９．８１ 【００５４】実施例１９ Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，３，３−
トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−ロイシン（
異性体Ｂ）の製造：− 実施例１８の異性体Ｂの一部（２．６１ｇ）を、数滴の
酢酸エチル含有ヘキサンで２回、およびヘキサン／エー
テル（３：１）で１回トリチュレートし、濾過および乾
燥を行って、１．６ｇの標記異性体Ｂ化合物を白色結晶
固体で得る。ｍ．ｐ．１１０〜１１３℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．２７（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝１００：５０：１）、［α］Ｄ＝＋１０９．６°（Ｃ
＝１．００、メタノール） 元素分析（Ｃ１２Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４Ｓとして）計算値：
Ｃ４３．７６、Ｈ５．５１、Ｎ４．２５、Ｆ１７．３１
、Ｓ９．７３ 実測値：Ｃ４３．８０、Ｈ５．５６、Ｎ３．９２、Ｆ１
７．０３、Ｓ９．４２ 【００５５】実施例２０ Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプトメ
チル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−ロイシン（異性体
Ａ）の製造：− ４．４５ｍｌの濃水酸化アンモニウムおよび１０ｍｌの
水中の実施例１８化合物（２．３ｇ、６．９８ミリモル
）の懸濁液を、アルゴン下室温にて８分間撹拌する。得
られる透明溶液を５％硫酸水素カリウム溶液でｐＨ２に
酸性化し、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した後、さら
に７５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。コンバインし
た酢酸エチル抽出物を１００ｍｌの塩水で洗い、乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、蒸発して１．９４ｇのオフホワイト固
体を得る。２００ｇのシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘ
キサン／酢酸（１００：１００：１）で溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーに付して、１．７２ｇの標記異
性体Ａ化合物を白色結晶団体で得る。ｍ．ｐ．１４３〜
１４５℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３８（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝１００：５０：１）、［α］Ｄ＝−６２．２°（Ｃ＝
１．００、メタノール） 元素分析（Ｃ１０Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３Ｓとして）計算値：
Ｃ４１．８０、Ｈ５．６１、Ｎ４．８８、Ｆ１９．８４
、Ｓ１１．１６、ＳＨ１１．５１ 実測値：Ｃ４１．８９、Ｈ５．６２、Ｎ５．１２、Ｆ１
９．５１、Ｓ１１．０５、ＳＨ１１．７８ 【００５６】実施例２１ Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプトメ
チル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−ロイシン（異性体
Ｂ）の製造：− ２．５２ｍｌの濃水酸化アンモニウムおよび５．６ｍｌ
の水中の実施例１９化合物（１．３ｇ、３．９５ミリモ
ル）の懸濁液を、アルゴン下室温にて８分間撹拌する。 この透明溶液を５％硫酸水素カリウム溶液（１２０ｍｌ
）でｐＨ２に酸性化し、７５ｍｌの酢酸エチルで抽出し
た後、さらに４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。コ
ンバインした酢酸エチル抽出物を５０ｍｌの塩水で洗い
、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発して１．０４ｇの淡黄色
固体を得る。この物質を、同様に製造した３５ｍｇとコ
ンバインする。このコンバインした粗物質を、２００ｇ
のシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（１０
０：１００：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して、０．９３ｇの標記異性体Ｂ化合物を白
色結晶固体で得る。ｍ．ｐ．１３２〜１３４℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３３（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝１００：５０：１）、［α］Ｄ＝＋４．８°（Ｃ＝１
．００、メタノール） 元素分析（Ｃ１０Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３Ｓとして）計算値：
Ｃ４１．８０、Ｈ５．６１、Ｎ４．８８、Ｆ１９．８４
、Ｓ１１．１６、ＳＨ１１．５１ 実測値：Ｃ４１．８３、Ｈ５．６６、Ｎ５．０４、Ｆ１
９．６７、Ｓ１１．１３、ＳＨ１１．７９ 【００５７】実施例２２ ２−（アセチルチオメチル）−３，３，３−トリフルオ
ロ−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］プ
ロパンアミドの製造：− −１０℃に維持した２５０ｍｌの乾燥塩化メチレン中の
４−（２−アミノエチル）フェノール（４．６０ｇ、３
６．２ミリモル）の撹拌溶液に、５０ｍｌの乾燥塩化メ
チレン中の２−トリフルオロメチル−３−アセチルチオ
プロピオニルクロリド（４．２４ｇ、１８．１ミリモル
）の溶液を加え、次いで反応液を−１０℃で３時間撹拌
する。反応混合物を１Ｎ塩酸で３回洗い、有機層を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して３
．５ｇの黄色油状物を得る。この粗物質を４００ｍｌの
ＬＰＳ−１シリカゲルにて、溶離剤としてヘキサン／酢
酸エチル（２：１）を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、生成物を単離して、１．６ｇの標記化合物
を透明油状物で得る。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．１２（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２＝
４：１）元素分析（Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３Ｓ・１．１
Ｈ２Ｏとして）計算値：Ｃ４９．６１、Ｈ４．８８、Ｎ
４．１３、Ｆ１６．８２、Ｓ９．４６ 実測値：Ｃ４９．３８、Ｈ４．７７、Ｎ４．３４、Ｆ１
６．５８、Ｓ９．５１ 【００５８】実施例２３ ２−（メルカプトメチル）−３，３，３−トリフルオロ
−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］プロ
パンアミドの製造：− ２０ｍｌのメタノール中の実施例２２の標記化合物の溶
液を、１Ｎ水酸化アンモニウム溶液（９ｍｌ、９．０ミ
リモル）で処理し、次いで室温で３時間撹拌する。反応
混合物をエーテルと１Ｎ塩酸間に分配し、各層を分離す
る。 有機層を１Ｎ塩酸および塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して１．４０ｇのガ
ラス状黄色固体を得る。この粗物質を３００ｍｌのＬＰ
Ｓ−１シリカゲルにて、溶離剤として塩化メチレン／メ
タノール（９７：３）を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーに付して、０．７４ｇの標記化合物を白色固体で
得る。ｍ．ｐ．９８〜１００℃。 元素分析 計算値：Ｃ４８．８４、Ｈ４．８５、Ｎ４．７５、Ｆ１
９．３２、Ｓ１０．８７、ＳＨ１１．２３ 実測値：Ｃ４８．９７、Ｈ４．６３、Ｎ４．６２、Ｆ１
８．９６、Ｓ１０．７６、ＳＨ１０．９３ 【００５９】実施例２４ ２−（アセチルチオメチル）−３，３，３−トリフルオ
ロ−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］プロパンア
ミドの製造：− −１０℃に維持した２５０ｍｌの乾燥塩化メチレン中の
４−（２−アミノエチル）ピリジン（４．６０ｇ、３７
．７ミリモル）の撹拌溶液に、５０ｍｌの乾燥塩化メチ
レン中の２−トリフルオロメチル−３−アセチルチオプ
ロピオニルクロリド（４．３８ｇ、１８．７ミリモル）
の溶液を加え、次いで反応液を−１０℃で３時間撹拌す
る。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウムで４回洗い、
有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減
圧濃縮して、５．６２ｇの黄色固体を得る。この粗物質
を７００ｍｌのＬＰＳ−１シリカゲルにて、溶離剤とし
て酢酸エチル／塩化メチレン（４：１）を用いるフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、生成物を単離して４．
４２ｇの標記化合物を淡黄色固体で得る。ｍ．ｐ．８７
〜８９℃。 元素分析（Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓとして）計算値
：Ｃ４８．７４、Ｈ４．７２、Ｆ１７．７９、Ｎ８．７
５、Ｓ１０．０１ 実測値：Ｃ４８．６７、Ｈ４．６４、Ｆ１７．６０、Ｎ
８．７３、Ｓ１０．０４ 【００６０】実施例２５ ２−（メルカプトメチル）−３，３，３−トリフルオロ
−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］プロパンアミ
ド塩酸塩の製造：− ３０ｍｌのメタノール／水（１：１）中の実施例２４化
合物（２．０ｇ、６．２ミリモル）の溶液を、０℃に冷
却し、５ｍｌのＮＨ４ＯＨ（１４．８Ｍ、５ｍｌ、７４
ミリモル）で処理し、溶液が透明となるまで（約１０分
）撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を最小量の水に
溶かし（この場合、安定性改善のためメタノールを加え
る）、一夜凍結乾燥して１．９ｇの黄色固体を得る。こ
の粗生成物を３５０ｍｌのシリカゲルにて、塩化メチレ
ン／メタノール（９７：３）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーに付して、１．４３ｇの２−（メルカプ
トメチル）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［２−［
４−ピリジニル］エチル］プロパンアミドを白色固体で
得る。ｍ．ｐ．１１４〜１１５℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．２１（塩化メチレン／メタノール＝
９５：５） 元素分析（Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３Ｎ２ＯＳとして）計算値：
Ｃ４７．４７、Ｈ４．７１、Ｆ２０．４８、Ｎ１０．０
７、Ｓ１１．５２、ＳＨ１１．８８実測値：Ｃ４７．６
２、Ｈ４．６９、Ｆ２０．１６、Ｎ９．８８、Ｓ１１．
７５、ＳＨ１２．０６ １５ｍｌのアセトニトリル中の上記生成物（１．２６ｇ
、４．５３ミリモル）の溶液を、過剰のエーテル性ＨＣ
ｌで処理し、５分間撹拌し、揮発分を減圧除去して、透
明油状物を得る。油状物をヘキサンと共にトリチュレー
トして、０．９７８ｇの標記化合物を白色固体で得る。 ｍ．ｐ．１５５〜１５６℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．１７（塩化メチレン／メタノール＝
９５：５） 元素分析（Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２ＯＳ・０．０７Ｈ
２Ｏとして） 計算値：Ｃ４１．８１、Ｈ４．５１、Ｎ８．８７、Ｆ１
８．０４、Ｓ１０．１５、ＳＨ１０．４６、Ｃｌ１１．
２２実測値：Ｃ４２．０２、Ｈ４．４１、Ｎ８．７７、
Ｆ１７．６４、Ｓ１０．１２、ＳＨ１０．６４、Ｃｌ１
０．９４【００６１】実施例２６ ２−［（アセチルチオ）メチル］−３，３，３−トリフ
ルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
エチル］プロパンアミドの製造：− Ａ．（Ｎ）−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノプロ
ピオニトリル ３−アミノプロピオニトリルホルメート（１．２８ｇ、
１０ミリモル）を、ジイソプロピルエチルアミン（３．
４８ｍｌ、２０ミリモル）の添加で０℃にて４０ｍｌの
無水エタノールに溶解する。１０分間撹拌後、ジ−ｔ−
ブチルジカーボネート（２．１８ｇ、１０ミリモル）を
加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌し、減圧濃縮し
、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解する。酢酸エ
チル溶液を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗い、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧濃縮して標記Ａ化合物を固体で
得る（１．６８ｇ）。ｍ．ｐ．４４〜４５℃。 【００６２】Ｂ．５−（（Ｎ）−ブトキシカルボニル−
２−アミノエチル）テトラゾール トリ−ｎ−ブチルチンアジドおよび上記Ａ化合物を、１
００ｍｌのキシレン中１１５℃にて４８時間加熱する。 反応混合物を減圧濃縮し、残渣を（ピリジン／酢酸／水
＝２０：６：１１）／酢酸エチル［２：８］に溶解する
。シリカゲル（２５ｇ）を加え、混合物を室温で一夜撹
拌する。反応混合物を濾過し、シリカパッドを上記の溶
媒系、すなわち（ピリジン／酢酸／水＝２０：６：１１
）／酢酸エチル［２：８］で十分に洗う。濾液を減圧濃
縮し、残渣をトルエン（２回）より濃縮する。イソプロ
ピルエーテルを加えて、生成物を固化せしめる。生成物
を濾別して、１．８８ｇの標記Ｂ化合物を得る。ｍ．ｐ
．１２１〜１２６℃。 【００６３】 Ｃ．５−（２−アミノエチル）テトラゾール塩酸塩上記
Ｂ化合物（１．８８ｇ、８．８ミリモル）を、ＨＣｌで
飽和した２０ｍｌの酢酸エチルに溶解する。反応混合物
を３時間撹拌し、得られる沈澱物を濾別して、標記Ｃ化
合物（１．０４ｇ）を固体で得る。ｍ．ｐ．１２０〜１
２９℃（分解）。 【００６４】Ｄ．２−［（アセチルチオ）メチル］−３
，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）エチル］プロパンアミド 上記Ｃ化合物（０．９２ｇ、６．１５ミリモル）を、ア
ルゴン下１５ｍｌの乾燥アセトニトリルに懸濁する。ビ
ス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（５
．２ｍｌ、１９．６ミリモル）を加え、透明溶液が得ら
れるまで（２時間）、撹拌する。反応混合物を５℃に冷
却し、２−トリフルオロメチル−３−アセチルチオプロ
ピオニルクロリド（１．４４ｇ、６．１４ミリモル）を
滴下し、混合物を５〜１０℃で２時間撹拌する。反応混
合物を減圧濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し
、酢酸エチル溶液を水（３回）、ｐＨ緩衝剤（ｐＨ４．
０２）、塩水（２回）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧濃縮する。イソプロピルエーテルを加えて固化
せしめる。固体を濾別、乾燥する（１．３８ｇ）。ｍ．
ｐ．１５７〜１６０℃。 元素分析（Ｃ９Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓとして）計算値：
Ｃ３４．７２、Ｈ３．８９、Ｎ２２．５０、Ｆ１８．３
１、Ｓ１０．３０ 実測値：Ｃ３４．４１、Ｈ３．８０、Ｎ２１．３９、Ｆ
１８．６４、Ｓ１０．３４ 【００６５】実施例２７ ３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプトメチル）
−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル
］プロパンアミドの製造：− 実施例２６化合物（１．０ｇ、３．２ミリモル）を、ア
ルゴン下０℃にて濃ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）溶液
２．５ｍｌに溶解する。反応混合物を０℃で５分間撹拌
し、次いで５Ｎ−ＨＣｌで０℃にてｐＨ６に酸性化する
。生成物を５％メタノール含有酢酸エチル（２００ｍｌ
×３）で抽出する。 有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
濃縮する。残渣を５０ｇのメルクシリカゲルにて、メタ
ノール／酢酸／塩化メチレン（３：３：９４）溶剤系を
用いるクロマトグラフィーに付す。適切画分をコンバイ
ンし、濃縮して０．５６ｇの標記化合物を得る。ｍ．ｐ
．１８２〜１８４℃。 元素分析（Ｃ７Ｈ１０Ｎ２ＯＳＦ３・０．１３Ｈ２Ｏと
して）計算値：Ｃ３０．９５、Ｈ３．８１、Ｎ２５．７
８、Ｆ２０．９８、Ｓ１１．８０、ＳＨ１２．１７実測
値：Ｃ３１．１５、Ｈ３．６６、Ｎ２５．５３、Ｆ２０
．５８、Ｓ１１．８３、ＳＨ１２．２１【００６６】実
施例２８ ３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−２−（メルカプトメチル）プロパンアミドの製
造：−Ａ．３，３，３−トリフルオロ−２−［（アセチ
ルチオ）メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシフェノール）
プロパンアミド ２５０ｍｌの塩化メチレン中の３−アミノフェノール（
４．０２ｇ、３６．８ミリモル）の溶液に、２−トリフ
ルオロメチル−３−アセチルチオプロピオニルクロリド
（４．２９ｇ、１．３ミリモル）を加え、次いで−１０
℃で５．５時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌ（
３回）、次いで塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾
過し、減圧濃縮して４．５８ｇの標記Ａ化合物をオフホ
ワイト固体で得る。ｍ．ｐ．１４８〜１４９℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７３（酢酸エチル／塩化メチレン＝
４：１） 【００６７】Ｂ．３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（３
−ヒドロキシフェノール）−２−（メルカプトメチル）
プロパンアミド 水／メタノール（１：１）１６ｍｌ中の上記Ａ化合物（
１．０５ｇ、３．４２ミリモル）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ
（１４．８Ｍ溶液、２．６ｍｌ、３８．８ミリモル）を
０℃で加え、１０分間撹拌する。０℃にて１０％重硫酸
カリウムを加えて反応を抑え、酢酸エチル（４回）で抽
出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（ＭｇＳＯ４
）し、濾過し、減圧濃縮して１．１７ｇの黄色固体を得
る。この粗物質を２５０ｍｌのＥＭ−６０シリカゲルに
て、塩化メチレン／メタノール（９８：２）で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーに付して、０．６８ｇの
標記化合物をオフホワイト固体で得る。ｍ．ｐ．１４７
〜１５１℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３６（塩化メチレン／メタノール＝
９５：５） 元素分析（Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２Ｓ・０．０７Ｈ２Ｏ
として）計算値：Ｃ４５．３０、Ｈ３．８５、Ｎ５．２
１、Ｆ２１．２０、Ｓ１１．９３、ＳＨ１１．９０ 実測値：Ｃ４５．２６、Ｈ３．８１、Ｎ５．０９、Ｆ２
０．８２、Ｓ１１．７２、ＳＨ１２．３１ 【００６８】実施例２９ Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，３，３−
トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−ノルロイシ
ン（異性体Ａ）の製造：− ４０ｍｌのアセトニトリル中のＬ−ノルロイシン（２．
６２ｇ、２０ミリモル）の懸濁液に０℃にて、ビス（ト
リメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（１６ｍｌ
、６０ミリモル）を加える。懸濁液を室温まで加温し、
２．５時間撹拌すると、その時点で、固体のほぼ全てが
溶解する。反応混合物を０℃に再冷却し、２−トリフル
オロメチル−３−アセチルチオプロピオニルクロリド（
４．７ｇ、２０ミリモル）を１０ｍｌのアセトニトリル
の溶液で、２０分にわたって滴下する。室温で１８時間
撹拌後、反応液を２００ｍｌの水に注ぎ、得られる混合
物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出する。この抽出中
に形成したエマルジョンに、塩水を加えて破壊する。水
性層をさらに酢酸エチル（１００ｍｌ）で１回抽出し、
コンバインした有機層を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４
）し、濃縮して油状残渣を得、これをセライト（Ｃｅｌ
ｉｔｅ）に吸着する。粗生成物およびセライトの混合物
を、シリカゲルカラム（８×３０ｃｍ）に充填し、下記
の溶離剤で溶離する。ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（７
５０：２５０：２５）５リットル、ヘキサン／酢酸エチ
ル／酢酸（７００：３００：２５）２リットル、ヘキサ
ン／酢酸エチル／酢酸（５００：５００：２５）２リッ
トル。極性の低い純粋な画分を濃縮し、ヘプタンより共
蒸発して、白色固体を得、酢酸エチル／ヘキサンより２
回再結晶する。高減圧下室温にて１８時間乾燥し、１．
９５ｇの標記異性体Ａ化合物を白色粉末で得る。ｍ．ｐ
．１７６〜１７８℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３０（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝３０：７０：１）、［α］Ｄ＝−１３３．３°（Ｃ＝
０．６、メタノール） 元素分析（Ｃ１２Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４Ｓとして）計算値：
Ｃ４３．７６、Ｈ５．５１、Ｎ４．２５、Ｆ１７．３１
、Ｓ９．７３ 実測値：Ｃ４３．７６、Ｈ５．４５、Ｎ４．３５、Ｆ１
７．５７、Ｓ９．６７ 【００６９】実施例３０ Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，３，３−
トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−ノルロイシ
ン（異性体Ｂ）の製造：− 実施例２９の操作において、極性の高い純粋な画分を濃
縮して、白色固体を得、これを酢酸エチル／ヘキサンよ
り２回再結晶する。高減圧下で乾燥して、１．９５３ｇ
の標記異性体Ｂ化合物を得る。ｍ．ｐ．１２３〜１２５
℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．１９（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝３０：７０：１）、［α］Ｄ＝＋１２３°（Ｃ＝０．
６３、メタノール） 元素分析（Ｃ１２Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４Ｓとして）計算値：
Ｃ４３．７６、Ｈ５．５１、Ｎ４．２５、Ｆ１７．３１
、Ｓ９．７３ 実測値：Ｃ４３．９７、Ｈ５．４５、Ｎ４．２９、Ｆ１
７．１３、Ｓ９．８９ 【００７０】実施例３１ Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプトメ
チル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−ノルロイシン（異
性体Ａ）の製造：− １２ｍｌの脱酸素水中の実施例２９化合物の懸濁液に、
濃水酸化アンモニウム（３ｍｌ）を加える。１分内で均
質になった反応混合物を、１５分間撹拌する。この時点
で、重硫酸カリウムを加えて、ｐＨを約１．５に調整し
、得られる水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）
で抽出する。 コンバインした有機層を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４
）し、濃縮して油状残渣を得る。この残渣をシリカゲル
カラム（５×１２ｃｍ）にて、ヘキサン／酢酸エチル／
酢酸（６５：３５：１）を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーに付す。純画分を濃縮し、残渣をヘプタンから
数回共蒸発し、白色固体を得る。ヘキサンと共にトリチ
ュレートし、高減圧下で１８時間乾燥して、１．１７５
ｇの標記異性体Ａ化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．９
６〜９８℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３８（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝４０：６０：２）、［α］Ｄ＝−４３．２°（Ｃ＝０
．６０、メタノール） 元素分析（Ｃ１０Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３Ｓとして）計算値：
Ｃ４１．３７、Ｈ５．６７、Ｎ４．８３、Ｆ１９．８４
、Ｓ１１．１６、ＳＨ１１．５１ 実測値：Ｃ４１．６８、Ｈ５．４２、Ｎ４．５２、Ｆ１
９．５３、Ｓ１０．８９、ＳＨ１１．７８ 【００７１】実施例３２ Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプトメ
チル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−ノルロイシン（異
性体Ｂ）の製造：− １２ｍｌの脱酸素水中の実施例３０化合物の懸濁液に室
温にて、濃水酸化アンモニウム（３ｍｌ）を加える。反
応混合物は１分内で均質となる。トータル１５分間撹拌
後、反応混合物に濃重硫酸カリウム溶液を加えて、ｐＨ
１．５に酸性化する。この酸性混合物を酢酸エチル（１
５０ｍｌ×２）で抽出する。コンバインした有機層を塩
水（１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮
して淡黄色残渣を得る。この残渣をシリカゲルカラム（
５×１２ｃｍ）にて、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサ
ン／酢酸（４０：６０：１）を用いるクロマトグラフィ
ーに付す純画分を濃縮し、ヘプタンより共蒸発して、無
色固体を得、ヘキサンと共にトリチュレートする。濾過
および乾燥を行って、１．１６ｇの白色固体を得る。こ
の物質を酢酸エチル／ヘキサンより２回再結晶して、６
３２ｍｇの標記異性体Ｂ化合物を無色針状晶で得る。ｍ
．ｐ．１３１〜１３３℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．２６（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝４０：６０：２）、［α］Ｄ＝＋２１．３°（Ｃ＝０
．７１、メタノール） 元素分析（Ｃ１０Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３Ｓ・０．１Ｈ２Ｏと
して）計算値：Ｃ４１．５３、Ｈ５．６５、Ｎ４．８４
、Ｆ１９．７１、Ｓ１１．０９、ＳＨ１１．４４ 実測値：Ｃ４１．５５、Ｈ５．６１、Ｎ４．８５、Ｆ１
９．１４、Ｓ１０．９９、ＳＨ１３．６６ 【００７２】実施例３３ （Ｓ）−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（メル
カプトメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−イソロイ
シンの製造：− Ａ．Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，３，
３−トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−イソロ
イシン４０ｍｌのアセトニトリル中のＬ−イソロイシン
（２．６２ｇ、２０ミリモル）の懸濁液に０℃にて、ビ
ス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（１
６ｍｌ、６０ミリモル）を加える。懸濁液を室温まで加
温し、２時間撹拌する。この時点で、固体のほぼ３分の
１が溶解する。追加のビス（トリメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミド（４ｍｌ、１５ミリモル）を加え、
混合物を４５分間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、２
−トリフルオロメチル−３−アセチルチオプロピオニル
クロリド（４．７ｇ、２０ミリモル）を、１０ｍｌのア
セトニトリルの溶液で１５分にわたって滴下する。室温
で１８時間撹拌後、反応混合物は透明な淡黄色溶液であ
る。約１５０ｍｌの水を加え、得られる混合物を酢酸エ
チル（１５０ｍｌ×２）で抽出する。コンバインした有
機層を塩水（１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、濃縮して油状残渣を得、これをクロマトグラフィー
用のセライトに吸着せしめる。数回のクロマトグラフィ
ー後、トリチュレートおよび再結晶を数回行う。１．４
１ｇの（Ｒ）−Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］
−３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル］−
Ｌ−イソロイシン［ｍ．ｐ．８１〜８５℃、［α］Ｄ＝
−１０５．５°（Ｃ＝０．３８、メタノール）］を単離
、そして１．５６ｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−［（アセチル
チオ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−１−オキ
ソプロピル］−Ｌ−イソロイシン［ｍ．ｐ．１１１〜１
１２℃、［α］Ｄ＝＋１２２．６°（Ｃ＝０．３８、メ
タノール）］を単離する。 【００７３】Ｂ．（Ｓ）−Ｎ−［３，３，３−トリフル
オロ−２−（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル
］−Ｌ−イソロイシン １２ｍｌの脱酸素水中の上記Ａの（Ｓ）ジアステレオマ
ー化合物（１．５ｇ、４．５５ミリモル）の懸濁液に、
濃水酸化アンモニウム（３ｍｌ）を加える。数秒で溶解
が起り、反応混合物をアルゴン下で５分間撹拌する。次
いで混合物を重硫酸カリウム溶液でｐＨ１．５に酸性化
し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）で抽出する。コンバ
インした有機層を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（５×１５ｃｍ）に
て、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（７５：２５：１）で
溶離するクロマトグラフィーに付す。純画分を濃縮し、
ヘプタンより共蒸発して、１．２８５ｇの白色固体を得
る。この固体を３回再結晶して、０．８３４ｇの標記（
Ｓ）ジアステレオマー化合物を得る。 ｍ．ｐ．１３０〜１３１℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４３（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝４０：６０：１）、［α］Ｄ＝＋３５．８°（Ｃ＝０
．４５、メタノール） 元素分析（Ｃ１０Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３Ｓ・０．１０Ｈ２Ｏ
として）計算値：Ｃ４１．５５、Ｈ５．６５、Ｎ４．８
５、Ｆ１９．７２、Ｓ１１．０９、ＳＨ１１．４４ 実測値：Ｃ４１．７４、Ｈ５．６２、Ｎ４．７６、Ｆ１
９．３３、Ｓ１０．９５、ＳＨ１３．４７ 【００７４】実施例３４ （Ｒ）−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（メル
カプトメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−イソロイ
シンの製造：− （１０ｍｌの水中の実施例３３Ａの（Ｒ）ジアステレオ
マー化合物（１．３ｇ、３．９５ミリモル）の懸濁液に
、濃水酸化アンモニウム（２．６ｍｌ）を加える。１分
以内で溶解が起り、反応混合物をアルゴン下室温にて５
分間撹拌する。次いで混合物を重硫酸カリウム溶液でｐ
Ｈ１．５に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で
抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（
５×２５ｃｍ）にて、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（７
５：２５：１）で溶離するクロマトグラフィーに付す。 純画分を濃縮し、ヘプタンより共蒸発して、１．０１ｇ
の白色固体を得る。この固体は極めて広範な操作を要し
、ヘプタン、ヘキサンおよびペンタンを用いて完全にト
リチュレートして、痕跡量の酢酸エチルを除去する。最
後の濾過後、この物質を１００℃にて高減圧乾燥して、
０．７９ｇの標記（Ｒ）ジアステレオマー化合物を白色
固体で得る。ｍ．ｐ．１４０〜１４２℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３９（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝４０：６０：２）、［α］Ｄ＝−３７．３°（Ｃ＝０
．５５、メタノール） 元素分析（Ｃ１０Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３Ｓとして）計算値：
Ｃ４１．８０、Ｈ５．６１、Ｎ４．８８、Ｆ１９．８４
、Ｓ１１．１６、ＳＨ１１．５１ 実測値：Ｃ４２．１８、Ｈ５．６７、Ｎ５．０２、Ｆ１
９．３６、Ｓ１１．４８、ＳＨ１２．２９ 【００７５】実施例３５ （Ｓ，Ｒ）−３−［［２−［（アセチルチオ）メチル］
−３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル］ア
ミノ］−５−メチルヘキサン酸の製造：− １００ｍｌのメタノール中の３−［［（２，２−ジメチ
ルエチル）オキシ］カルボニル］アミノ−５−メチルヘ
キサン酸メチルエステル（５．２６ｇ、２０．３ミリモ
ル）［オンデッティらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（
Ｖｏｌ．１８、７６１頁、１９７５年），アーント−ア
イスタート（Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ）体系により
製造］の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍｌ
、４０ミリモル）で処理し、次いで室温で３時間撹拌す
る。次に反応液を減圧濃縮し、残渣を水に溶かす。水溶
液を酢酸エチルで１回洗い、次いで６Ｎ−ＨＣｌで酸性
化した後、酢酸エチルで４回抽出する。有機抽出物をコ
ンバインし、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮
して、５．６８ｇの３−［［（２，２−ジメチルエチル
）オキシ］カルボニル］アミノ−５−メチルヘキサン酸
を透明油状物で得る。 【００７６】酢酸エチル（５ｍｌ）中の上記酸化合物（
０．６３ｇ、２．５７ミリモル）の溶液を、３．２Ｍ−
ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（２５ｍｌ、８０ミリモル）で
処理し、室温で３時間撹拌する。反応液をＮ２でパージ
し、次いで減圧濃縮して白色固体を得、これをエチルエ
ーテルと共にトリチュレートして、０．３７ｇの３−ア
ミノ−５−メチルヘキサン酸塩酸塩を得る（ｍ．ｐ．１
２５〜１２６℃）。０℃に維持した乾燥アセトニトリル
中の上記塩酸塩（２．７ｇ、１４．９ミリモル）の溶液
を、ジイソプロピルアミン（２．６ｍｌ、１４．９ミリ
モル）およびビス（トリメチルシリル）トリフルオロア
セトアミド（８ｍｌ、３０．１ミリモル）で処理し、０
℃で３０分間撹拌する。次に１５ｍｌの乾燥アセトニト
リル中の２−トリフルオロメチル−３−アセチルチオプ
ロピオニルクロリド（３．４６ｇ、１４．７ミリモル）
の溶液を、１５分にわたって滴下し、次いで室温まで一
夜加温する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルに溶かし、１Ｎ−ＨＣｌ（３回）、次いで塩水で洗う
。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、１８００ｍ
ｌのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（２
：１：０．０１）で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して、２．３３ｇのＳ，Ｒ異性体を速移動異性
体として単離する。次いでこの粗物質をヘキサン／酢酸
エチルで数回トリチュレートし、最後に脱色カーボンで
処理して、１．７ｇの標記（Ｓ，Ｒ）異性体化合物を得
る。ｍ．ｐ．１０２〜１０３℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３４（ヘキサン／酢酸エチル／酢酸
＝１００：１００：１）、［α］Ｄ＝−１２４°（Ｃ＝
０．７８、メタノール） 元素分析（Ｃ１３Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４・０．３Ｈ２Ｏとし
て）計算値：Ｃ４４．７８、Ｈ５．９５、Ｎ４．０２、
Ｆ１６．３５、Ｓ９．２０ 実測値：Ｃ４５．０２、Ｈ５．８２、Ｎ３．７８、Ｆ１
６．６２、Ｓ９．５１ 【００７７】実施例３６ （Ｓ，Ｓ）−３−［［２−［（アセチルチオ）メチル］
−３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル］ア
ミノ］−５−メチルヘキサン酸の製造：− 実施例３５のフラッシュクロマトグラフィーで得られた
遅移動異性体含有画分をプールし、減圧濃縮して、オレ
ンジ色油状物を得、これをヘキサン／酢酸エチルで数回
トリチュレートし、最後に脱色カーボンで処理して、１
．２ｇの標記（Ｓ，Ｓ）異性体化合物を白色固体で得る
。 ｍ．ｐ．１２４〜１２５℃。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７８（
ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝１００：１００：１）、
［α］Ｄ＝＋９８．４°（Ｃ＝０．８９、メタノール）
元素分析（Ｃ１３Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４Ｓ・０．０８Ｈ２Ｏ
として）計算値：Ｃ４５．２８、Ｈ５．８９、Ｎ４．０
６、Ｆ１６．５３、Ｓ９．３０ 実測値：Ｃ４５．３５、Ｈ５．９８、Ｎ３．９９、Ｆ１
６．３５、Ｓ９．１８ 【００７８】実施例３７ （Ｓ，Ｒ）−３−［［３，３，３ートリフルオロ−２−
（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］アミノ］
−５−メチルヘキサン酸の製造：− ０℃でアルゴン下に維持した水中の実施例３５の（Ｓ，
Ｒ）異性体化合物（１．０ｇ、２．９ミリモル）の懸濁
液を、水酸化アンモニウム（５Ｍ溶液、１０ｍｌ、５０
ミリモル）で処理し、５分間撹拌する。０℃で１４０ｍ
ｌの１０％重硫酸カリウムを加えて反応を抑え、次いで
酢酸エチルで４回抽出する。有機抽出物をコンバインし
、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して１．０
ｇの黄色固体を得る。この粗反応生成物を２００ｍｌの
シリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶
離するフラッシュクロマトグラフィーに付し、０．６１
ｇの標記（Ｓ，Ｒ）異性体化合物を白色固体で得る。ｍ
．ｐ．１５５〜１５６℃。 ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．１９（ヘキサン／酢酸エチル／酢酸
＝１００：１００：１）、［α］Ｄ＝−５５．５°（Ｃ
＝０．８９、メタノール） 元素分析（Ｃ１１Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３Ｓとして）計算値：
Ｃ４３．８４、Ｈ６．０２、Ｎ４．６５、Ｆ１８．９２
、Ｓ１０．６４、ＳＨ１０．９７ 実測値：Ｃ４３．８１、Ｈ６．０８、Ｎ４．７９、Ｆ１
８．５２、Ｓ１０．６２、ＳＨ１１．３７ 【００７９】実施例３８ （Ｓ，Ｓ）−３−［［３，３，３−トリフルオロ−２−
（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］アミノ］
−５−メチルヘキサン酸の製造：− アルゴン下で０°Ｃに保持した水中の実施例３６の（Ｓ
，Ｓ）異性体生成物（０．９１ｇ、２．７ミリモル）の
懸濁液を水酸化アンモニウム（５Ｍ溶液、１０ｍｌ、５
０ミリモル）で処理し、５分間撹拌する。１０％硫酸水
素カリウム（１４０ｍｌ）で０°Ｃにて反応停止させ、
ついで酢酸エチルで抽出する（４回）。有機抽出物をコ
ンバインし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃
縮して黄色の固体（１．０ｇ）を得る。この粗製の反応
生成物をヘキサン／酢酸エチルでトリチュレートし、標
記（Ｓ，Ｓ）異性体生成物（０．７８ｇ）をオフホワイ
トの固体として得る（融点：１５５〜１５６°Ｃ）。Ｔ
ＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝
１００：１００：１）。［α］Ｄ＝＋２６．１°（ｃ＝
０．８１、メタノール）。 【００８０】元素分析値（Ｃ１１Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３Ｓと
して）：計算値：Ｃ４３．８４、Ｈ６．０２、Ｎ４．６
５、Ｆ１８．９２、Ｓ１０．６４、ＳＨ１０．９７ 実測値：Ｃ４４．２６、Ｈ６．２６、Ｎ４．６２、Ｆ１
８．３４、Ｓ１０．２２、ＳＨ１０．７１ 【００８１】実施例３９ （Ｓ，Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカ
プトメチル）−Ｎ−［３−メチル−１−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ブチル］プロパンアミドの製造：−
（Ａ）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−
ロイシンアミド 塩化メチレン（６０ｍｌ）中のＮ−［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］−Ｌ−ロイシン（３ｇ、１１．３ミリ
モル）の溶液に、アルゴン下、−２０°ＣにてＮ−メチ
ルモルホリン（１．２４ｍｌ、１１．３ミリモル）を加
え、ついでイソブチルクロロホルメート（１．４７ｍｌ
、１１．３ミリモル）を加える。得られる懸濁液を−２
０°Ｃで１５分間撹拌し、この時点でアンモニア／メタ
ノールの溶液（約５．６Ｍ、２０ｍｌ、１１３ミリモル
）を加える。−２０°Ｃで３０分後、水で反応停止させ
、室温に温める。各層を分離し、水性層を塩化メチレン
で抽出する（２回）。有機抽出物をコンバインし、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、蒸発して標記Ａ化合物（２．８２ｇ
）を得る。 【００８２】（Ｂ）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボ
ニル］−Ｌ−ロイシンニトリル 無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の標記Ａ化合
物（９．２５ｇ、２１９．８６ミリモル）の溶液に、ア
ルゴン下、室温にて水酸化メトキシカルボニルスルファ
モイルトリエチルアンモニウム分子内塩（１１．８３ｇ
、４９．６５ミリモル）を２時間かけて５つに等量に分
けて加える。この反応混合物をフラッシュクロマトグラ
フィーカラムに注ぎ、ヘキサン／酢酸エチル（６０：４
０）で溶離して標記Ｂ化合物（４．６ｇ）を油状物とし
て得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５７（酢酸エチル：ヘキサ
ン／１：１）。 ［α］Ｄ＝−４９．７°（ｃ＝０．８２、メタノール）
。 【００８３】（Ｃ）（Ｓ）−［３−メチル−１−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ブチル］カルバミン酸フェ
ニルメチルエステル キシレン（１００ｍｌ）中の標記Ｂ化合物（２．９８ｇ
、１２．１０ミリモル）およびトリブチルチンアジド（
６．１ｇ、１８．１４ミリモル）の溶液を１１０°Ｃに
て２時間撹拌する。この混合物を室温に冷却し、フラッ
シュクロマトグラフィーカラムに直接注ぎ、ヘキサン／
酢酸エチル（６０：４０）（１Ｌ）、ヘキサン／酢酸エ
チル（６０：４０）と２％酢酸との混合物（２Ｌ）で溶
離して、標記Ｃ化合物（２．２３ｇ）を粘稠な油状物と
して得る。 【００８４】（Ｄ）（Ｓ）−α−（２−メチルプロピル
）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメタナミン塩酸塩塩
化アセチル（１．１４ｍｌ、１９．６２ミリモル）およ
び２０％パラジウム／炭素触媒（０．２８ｇ）を含有す
るメタノール（１００ｍｌ）中の標記Ｃ化合物（２．８
４ｇ、９．８１ミリモル）の懸濁液を、水素雰囲気（バ
ルーン）下、室温にて撹拌する。４時間後、２０％パラ
ジウム／炭素触媒（０．２８ｇ）および塩化アセチル（
１．１４ｍｌ）をさらに加える。２２時間後、反応混合
物を濾過し、蒸発する。ヘキサンでトリチュレートして
標記Ｄ化合物（１．８８ｇ）を白色の泡として得る。 【００８５】（Ｅ）（Ｓ，Ｒ）−２−［（アセチルチオ
）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［３−メ
チル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル］
プロパンアミド アセトニトリル（２２ｍｌ）中の標記Ｄ化合物（１．７
３ｇ、９．９ミリモル）の溶液に、アルゴン下、ビス（
トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（７．６
７ｍｌ、３１．３６ミリモル）を加え、得られる濁溶液
を室温にて２時間撹拌する。得られる反応混合物を０°
Ｃに冷却し、この時点でアセトニトリル（６ｍｌ）中の
２−トリフルオロメチル−３−アセチルチオプロピオニ
ルクロリド（２．１ｇ、９．８ミリモル）を加える。得
られる淡黄色の溶液を０°Ｃで２時間撹拌した後、水（
２００ｍｌ）中に注いで反応停止させ、ついで酢酸エチ
ルで抽出する（２×２５０ｍｌ）。 【００８６】有機抽出物をコンバインしてフラッシュク
ロマトグラフィー（９０ｍｍ×１０インチ−ヘキサン／
酢酸エチル（６０：４０）＋２％酢酸、９０ｍｍ×７イ
ンチ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）＋０．５％酢酸
）にかけ、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した後、（
Ｓ，Ｒ）異性体の標記Ｅ化合物（１．１０ｇ、融点：１
８８〜１９１°Ｃ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２（ヘキサ
ン／酢酸エチル＋０．５％酢酸）および（Ｓ，Ｓ）−２
−［（アセチルチオ）メチル］−３，３，３−トリフル
オロ−Ｎ−［３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ブチル］プロパンアミド（融点：１８０〜１
８４°Ｃ、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１６（ヘキサン／酢酸エ
チル＋０．５％酢酸）、［α］Ｄ＝＋６０．６°（ｃ＝
０．５１、メタノール））を得る。 【００８７】（Ｆ）（Ｓ，Ｒ）−３，３，３−トリフル
オロ−２−（メルカプトメチル）−Ｎ−［３−メチル−
１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル］プロパ
ンアミド脱気水（５．６５ｍｌ）中の標記Ｅの（Ｓ，Ｒ
）異性体化合物（０．９８ｇ、２．８ミリモル）の懸濁
液に、アルゴン下、室温にて濃ＮＨ４ＯＨ（１．８５ｍ
ｌ）および水（１．８５ｍｌ）の混合物を加える。２分
後、飽和硫酸水素カリウム（ｐＨ１．５）で反応停止さ
せ、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（５０ｍｍ×６インチ、ヘキ
サン／酢酸エチル＝１：１＋０．５％酢酸）により精製
して白色固体生成物（０．７２ｇ）を得る。この物質を
ヘプタンでトリチュレートし、高真空下、１００°Ｃで
乾燥して標記（Ｓ，Ｒ）生成物（０．７ｇ）を得る（融
点：１８９〜１９３°Ｃ）（分解）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０
．１８（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１、＋０．５％酢
酸）。［α］Ｄ＝−９７．７°（ｃ＝０．５７、メタノ
ール）。 【００８８】元素分析値（Ｃ１０Ｈ１６Ｆ３Ｎ５ＯＳ・
０．１ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５として）： 計算値：Ｃ３９．０２、Ｈ５．２９、Ｎ２１．８８、Ｆ
１７．８０、Ｓ１０．０１、ＳＨ１０．３３実測値：Ｃ
３９．２５、Ｈ５．３５、Ｎ２１．５４、Ｆ１７．６０
、Ｓ１０．１７、ＳＨ１０．６２【００８９】実施例４
０ （Ｓ，Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカ
プトメチル）−Ｎ−［３−メチル−１−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ブチル］プロパンアミドの製造：−
脱気水（６ｍｌ）中の（Ｓ，Ｓ）−２−［（アセチルチ
オ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［３−
メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル
］プロパンアミド［実施例３９（Ｅ）で調製、１．０３
４ｇ、２．９５ミリモル］の懸濁液に、アルゴン下、室
温にて濃ＮＨ４ＯＨ（１．９５ｍｌ）および水（１．９
５ｍｌ）の混合物を加える。２分後、飽和硫酸水素カリ
ウム（ｐＨ１．５）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出
する。有機抽出物を乾燥し、フラッシュクロマトグラフ
ィー（５０ｍｍ×６インチ、ヘキサン／酢酸エチル＝１
：１、＋０．５％酢酸）により精製して白色固体生成物
（０．７６ｇ）を得る。この物質を上記実験で得た２５
ｍｇとコンバインし、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
して標記（Ｓ，Ｓ）異性体生成物（０．６９ｇ）を白色
固体として得る（融点：１８３〜１８４°Ｃ）。ＴＬＣ
：Ｒｆ＝０．１４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、＋
０．５％酢酸）。［α］Ｄ＝−３９．８°（ｃ＝０．５
７、メタノール）。 【００９０】元素分析値（Ｃ１０Ｈ１６Ｆ３Ｎ５ＯＳと
して）：計算値：Ｃ３８．５８、Ｈ５．１８、Ｎ２２．
５０、Ｆ１８．３１、Ｓ１０．３０、ＳＨ１０．６２実
測値：Ｃ３８．７０、Ｈ５．２７、Ｎ２２．４３、Ｆ１
７．６７、Ｓ１０．２８、ＳＨ１１．５２【００９１】
実施例４１ （Ｓ，Ｒ）−β−［［２−［（アセチルチオ）メチル］
−３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル］ア
ミノ］ベンゼンブタン酸の製造：− （Ａ）３−［［［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］
カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−ジアゾ−４−
フェニルブタン 乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のＮ−［［（
１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニン（２０．０１ｇ、７５ミリモル）の溶
液を−２５°Ｃに冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（８．
３ｍｌ、７５ミリモル）およびイソブチルクロロホルメ
ート（９．８ｍｌ、７５ミリモル）で処理し、ついで−
２５°Ｃで１０分間撹拌する。ついで、この反応混合物
を、−７８°Ｃの無水エーテル（３００ｍｌ）中のジア
ゾメタン（Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグ
アニジン（３５．４８ｇ、２４０ミリモル）から調製）
の溶液を含有するフラスコ中に濾過し、ついで−５°Ｃ
に温め、一夜撹拌する。ついで、この冷反応混合物を濾
過し、濾液を水、飽和硫酸水素ナトリウム、および塩水
で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、
減圧濃縮して赤色がかった褐色の油状物を得る。この油
状物を冷石油エーテルでトリチュレートして淡黄褐色の
固体（１４．４２ｇ）を得る。母液を濃縮し、放置して
淡黄褐色結晶の第二の収分（１．９６ｇ）を得、標記Ａ
化合物を黄褐色の固体として全収量１６．３８ｇで得る
（融点：８７〜９０°Ｃ）。 ［α］Ｄ＝−３２．２°（ｃ＝１．１５、メタノール）
。 【００９２】（Ｂ）３−［［［（２．２−ジメチルエチ
ル）オキシ］カルボニル］アミノ］−４−フェニルブタ
ン酸メチルエステル メタノール（３００ｍｌ）中の標記Ａ化合物（１３．３
５ｇ、４５．９ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（
２００ｍｌ）中の安息香酸銀（１．５７ｇ、６．８５ミ
リモル）の溶液を滴下し、混合物を３時間撹拌する。つ
いで、活性炭（５ｇ）を加え、室温で１５分間撹拌し、
ついで混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して赤色がかっ
た褐色の油状物を得る。この油状物をエーテル中に取り
、水、１０％硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、および塩水で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ
４）、濾過し、減圧濃縮して標記Ｂ化合物（１１．７１
ｇ）をベージュ色の固体として得る（融点：５０〜５２
°Ｃ）。［α］Ｄ＝−２．０°（ｃ＝１．１５、メタノ
ール）。 【００９３】元素分析値（Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４として）
：計算値：Ｃ６５．５０、Ｈ７．９０、Ｎ４．７８実測
値：Ｃ６５．４８、Ｈ８．０４、Ｎ４．８６【００９４
】（Ｃ）３−［［［（２．２−ジメチルエチル）オキシ
］カルボニル］アミノ］−４−フェニルブタン酸メタノ
ール（２００ｍｌ）中の標記Ｂ化合物（１１．０ｇ、３
７．５ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液
（７５ｍｌ、７５ミリモル）で処理し、室温で３．５時
間撹拌する。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を
水中に取り、酢酸エチルで２回洗浄する。ついで、水性
層を６Ｎ−ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出する（
４回）。有機抽出物をプールし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、濾過し、減圧濃縮して標記Ｃ化合物（９．９７ｇ）を
白色固体として得る（融点：９５〜９７°Ｃ）。［α］
Ｄ＝−１３．５°（ｃ＝０．７７、メタノール）。 【００９５】 元素分析値（Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４・０．４８Ｈ２Ｏとし
て）：計算値：Ｃ６２．５６、Ｈ７．７９、Ｎ４．８６
実測値：Ｃ６２．６５、Ｈ７．４５、Ｎ４．７７【００
９６】 （Ｄ）３−アミノ−４−フェニルブタン酸塩酸塩酢酸エ
チル（１００ｍｌ）中の標記Ｃ化合物（９．４５ｇ、３
３．８ミリモル）の溶液をＨＣｌ／酢酸エチル（３１０
ｍｌ、３．２Ｍ、９９２ミリモル）で処理し、室温で３
時間撹拌する。この反応混合物にＮ２を通し、ついで濾
過する。濾過した固体をエーテルで洗浄し、ついで乾燥
して標記Ｄ化合物（５．９６ｇ）を白色固体として得る
（融点：２０４〜２０５°Ｃ）。［α］Ｄ＝＋６．７°
（ｃ＝１．４３、メタノール）。 【００９７】 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮＯ２・０．１Ｈ２Ｏと
して）：計算値：Ｃ５５．２４、Ｈ６．５８、Ｎ６．３
７、Ｃｌ１６．３１ 実測値：Ｃ５５．５４、Ｈ６．５４、Ｎ６．３７、Ｃｌ
１６．０１ 【００９８】（Ｅ）（Ｓ，Ｒ）−β−［［２−［（アセ
チルチオ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−１−
オキソプロピル］アミノ］ベンゼンブタン酸 アセトニトリル（２００ｍｌ）中の標記Ｄ化合物（５．
０ｇ、２３．２ミリモル）の溶液を０°Ｃに冷却し、エ
チルジイソプロピルアミン（４．０５ｍｌ、２３．３ミ
リモル）およびビス（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミド（１２．３ｍｌ、４６．３ミリモル）で処
理し、ついで０°Ｃで３０分間撹拌する。ついで、アセ
トニトリル（２０ｍｌ）中の２−トリフルオロメチル−
３−アセチルチオプロピオニルクロリド（５．４５ｇ、
２３．２ミリモル）の溶液を滴下し、反応混合物を一夜
かけて室温に温める。この反応混合物を減圧濃縮し、得
られた残渣を酢酸エチル中に取り、１Ｎ−ＨＣｌ（２回
）、水、および塩水で洗浄する。 【００９９】有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、
減圧濃縮して濃黄色の油状物（１４．８ｇ）を得る。得
られた粗製の生成物をヘキサン／酢酸エチルで３回トリ
チュレートし、酢酸エチル中の脱色炭素で処理して淡黄
色の固体（６．９６ｇ）を得る。この粗製の固体をフラ
ッシュクロマトグラフィー（２Ｌのシリカゲル上、ヘキ
サン／酢酸エチル／酢酸＝１２５：７５：１を使用）に
かけて（Ｓ，Ｒ）異性体を溶離し、ついで酢酸エチル／
ヘキサン／酢酸＝１５０：７５：１に変えて（Ｓ，Ｓ）
異性体を溶離する。（Ｓ，Ｒ）異性体（１．２ｇ）、混
合分画（２．１ｇ）、および（Ｓ，Ｓ）異性体（１．６
８ｇ）が得られる。 （Ｓ，Ｓ）異性体および（Ｓ，Ｒ）異性体をそれぞれヘ
キサン／酢酸エチルでトリチュレートして（Ｓ，Ｒ）異
性体（１．０４ｇ）および（Ｓ，Ｓ）異性体（１．６５
ｇ）を得る。 【０１００】（Ｓ，Ｓ）異性体をトリチュレートした母
液および混合分画をコンバインし、上記と同じフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ，Ｒ）異性体（０
．４１ｇ）および（Ｓ，Ｓ）異性体（０．９ｇ）を混合
分画（１．２５ｇ）とともに単離する。混合分画および
（Ｓ，Ｒ）異性体をトリチュレートした母液を再び上記
と同じフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ，
Ｒ）異性体（１．３４ｇ）、（Ｓ，Ｓ）異性体（０．３
１ｇ）および混合分画（０．６ｇ）を単離する。 【０１０１】種々の（Ｓ，Ｒ）分画をコンバインして２
．２２ｇを得、種々の（Ｓ，Ｓ）分画をコンバインして
２．４７ｇを得る。ついで、（Ｓ，Ｒ）分画をヘキサン
／酢酸エチルでトリチュレートし、酢酸エチル中の脱色
炭素で処理し、最後に酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
して標記（Ｓ，Ｒ）異性体生成物（１．３１ｇ）を白色
固体として得る（融点：１７１〜１７２°Ｃ）。ＴＬＣ
：Ｒｆ＝０．２８（ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝１０
０：１００：１）。 ［α］Ｄ＝−１１１．５°（ｃ＝０．７５、メタノール
）。 【０１０２】元素分析値（Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４Ｓと
して）：計算値：Ｃ５０．９２、Ｈ４．８１、Ｎ３．７
１、Ｆ１５．１０、Ｓ８．５０ 実測値：Ｃ５０．６３、Ｈ４．７４、Ｎ３．８７、Ｆ１
４．９１、Ｓ８．１６ 【０１０３】実施例４２ （Ｓ，Ｓ）−β−［［２−［（アセチルチオ）メチル］
−３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル］ア
ミノ］ベンゼンブタン酸の製造：− 実施例４１（Ｅ）の（Ｓ，Ｓ）異性体（２．４７ｇ）を
ヘキサン／酢酸エチルでトリチュレートし、酢酸エチル
中の脱色炭素で処理し、最後に酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶させて標記（Ｓ，Ｓ）異性体生成物（１．３９
ｇ）を白色固体として得る（融点：１６０〜１６２°Ｃ
）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（ヘキサン／酢酸エチル／
酢酸＝１００：１００：１）。［α］Ｄ＝＋１０３．２
°（ｃ＝０．６９、メタノール）。 【０１０４】元素分析値（Ｃ１６Ｈ１８ＮＦ３Ｏ４Ｓ・
０．２５Ｈ２Ｏとして）： 計算値：Ｃ５０．３１、Ｈ４．８８、Ｎ３．６７、Ｆ１
４．９２、Ｓ８．３９ 実測値：Ｃ５０．５７、Ｈ４．６７、Ｎ３．９０、Ｆ１
４．５３、Ｓ８．０５ 【０１０５】実施例４３ （Ｓ，Ｒ）−β−［［３，３，３−トリフルオロ−２−
（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］アミノ］
ベンゼンブタン酸の製造：− 実施例４１の生成物（０．８１ｇ、２．１ミリモル）を
アルゴン下、０°Ｃにて５Ｍ−ＮＨ４ＯＨ（１０ｍｌ、
５０ミリモル）中に溶解し、５分間撹拌する。１０％硫
酸水素カリウム（１５０ｍｌ）で０°Ｃにて反応停止さ
せ、ついで酢酸エチルで抽出する（４回）。有機抽出物
をコンバインし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧
濃縮して黄色の固体（０．９４ｇ）を得る。この粗製の
生成物を３００ｍｌのシリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）
＋０．５％酢酸で溶離して、白色固体（０．４６ｇ、；
所望の（Ｓ，Ｒ）生成物と対応（Ｓ，Ｓ）物質との混合
物）を得る。ついで、この混合物を、流速６３ｍｌ／分
で０．１％トリフルオロ酢酸含有メタノール／水（９０
：１０）混合物（５０％）／０．１％トリフルオロ酢酸
含有水／メタノール（９０：１０）混合物（５０％）を
用いた逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、標
記（Ｓ，Ｒ）異性体（０．３６ｇ）を黄褐色固体として
得る（融点：２０８〜２１０°Ｃ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０
．１９（ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝１００：１００
：１）。［α］Ｄ＝−３８．９°（ｃ＝０．７０、メタ
ノール）。 【０１０６】元素分析値（Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３Ｓ・
０．２５Ｈ２Ｏとして）： 計算値：Ｃ４９．４７、Ｈ４．９０、Ｎ４．１２、Ｆ１
６．７７、Ｓ９．４３、ＳＨ９．７３ 実測値：Ｃ４９．２１、Ｈ４．４８、Ｎ４．０４、Ｆ１
６．４０、Ｓ９．５２、ＳＨ９．４９ 【０１０７】実施例４４ （Ｓ，Ｓ）−β−［［３，３，３−トリフルオロ−２−
（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］アミノ］
ベンゼンブタン酸の製造：− 実施例４２の（Ｓ，Ｓ）異性体生成物（１．２６ｇ、３
．３ミリモル）を５Ｍ−ＮＨ４ＯＨ（２０ｍｌ、１００
ミリモル）中に溶解し、０°Ｃで５分間撹拌し、ついで
１０％硫酸水素カリウムで反応停止させる。ついで、こ
の反応混合物を酢酸エチルで抽出し（４回）、有機抽出
物をコンバインし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減
圧濃縮して黄色の残渣（１．１６ｇ）を得る。この粗製
の生成物を２００ｍｌのシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ（溶離剤としてヘキサン／酢酸エ
チル／酢酸（１００：１００：１）を使用）、白色固体
（８００ｍｇ）を単離する。ついで、この生成物をヘキ
サン／酢酸エチルでトリチュレートして、標記（Ｓ，Ｓ
）異性体（７２０ｍｇ）を白色固体として得る（融点：
１７７〜１７８°Ｃ）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０（ヘキサン／酢酸エチル／酢酸
＝１００：１００：１）。［α］Ｄ＝＋４１．６°（ｃ
＝０．５５、メタノール）。 【０１０８】元素分析値（Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３Ｓ・
０．０６Ｈ２Ｏとして）： 計算値：Ｃ４９．９８、Ｈ４．８３、Ｎ４．１６、Ｆ１
６．９４、Ｓ９．５３、ＳＨ９．８３ 実測値：Ｃ５０．１１、Ｈ４．８５、Ｎ４．０３、Ｆ１
６．５６、Ｓ９．４７、ＳＨ９．７４ 【０１０９】実施例４５ （Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［３，３，３−トリフル
オロー２ー（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル
］−Ｌ−チロシンの製造：− （Ａ）（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［（アセチ
ルチオ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−１−オ
キソプロピル］−Ｌ−チロシン 【０１１０】０°Ｃのアセトニトリル（２５ｍｌ）中の
３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシン（２．３７ｇ、１２ミリ
モル）の懸濁液にビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミド（１６ｍｌ、６０ミリモル）を加える。 この懸濁液を室温で６時間撹拌し、この時点で０°Ｃに
冷却する。２−トリフルオロメチル−３−アセチルチオ
プロピオニルクロリド（２．８１ｇ、１２ミリモル）を
アセトニトリル（５ｍｌ）中の溶液として加え、反応混
合物を室温で２０時間撹拌する。反応混合物を約１５０
ｍｌの１Ｎ−ＨＣｌ中に注いだ後、得られる２相混合物
を室温で３０分間撹拌する。この時点で混合物を酢酸エ
チルで抽出し（２×２００ｍｌ）、有機層をコンバイン
し、水（２００ｍｌ）、ついで塩水（１００ｍｌ）で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ついで濃縮して油状の残
渣を得る。 【０１１１】数回クロマトグラフィーにかけた後、（Ｒ
）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メ
チル］−３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピ
ル］−Ｌ−チロシン（１．７１ｇ；［α］Ｄ＝−６．５
°（ｃ＝０．１５、メタノール））を白色の泡として単
離し、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［（アセチ
ルチオ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−１−オ
キソプロピル］−Ｌ−チロシン（１．６３ｇ；融点１７
５〜１８４°Ｃ；［α］Ｄ＝＋１０６．３°（ｃ＝０．
４９、メタノール））をオフホワイトの無定形固体とて
得る。 【０１１２】（Ｂ）（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［３
，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプトメチル）−
１−オキソプロピル］−Ｌ−チロシン 脱酸素水中の標記Ａの（Ｓ）異性体生成物（１．４ｇ、
３．５４ミリモル）の懸濁液に、室温にて濃水酸化アン
モニウム（２．５ｍｌ）を加える。得られた濁反応混合
物を１分間撹拌した後、ｐＨが約１．５となるまで飽和
硫酸水素カリウム溶液を加える。得られた酸性混合物を
酢酸エチル（２×１２５ｍｌ）で抽出し、有機層をコン
バインし、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、つい
で濃縮する。得られる残渣を５×１２ｃｍシリカゲルカ
ラム上のクロマトグラフィーにかける（移動相として酢
酸エチル／ヘキサン／酢酸＝５５：４５：２を使用）。 【０１１３】最も純粋な分画を濃縮して白色の泡（９９
７ｍｇ）を得、これを再び５×１２ｃｍシリカゲルカラ
ム上のクロマトグラフィーにかける（移動相として酢酸
エチル／ヘキサン／酢酸＝４０：６０：２を使用）。最
も純粋な分画を濃縮して泡状の残渣とし、これをトルエ
ン、ヘプタン、塩化メチレン、およびヘキサンから充分
に共蒸発させる。得られる物質をヘプタンおよびペンタ
ンで充分にトリチュレートし、高真空下、室温にて一夜
乾燥させて標記（Ｓ）異性体生成物（７８０ｍｇ）を無
定形固体として得る（融点：１０３〜１０７°Ｃ（分解
）、［α］Ｄ＝＋５２．５°（ｃ＝０．５５、メタノー
ル））。 【０１１４】元素分析値（Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３ＮＯ５Ｓ・
０．４２Ｈ２Ｏとして）： 計算値：Ｃ４３．２８、Ｈ４．１４、Ｎ３．８８、Ｆ１
５．８０、Ｓ８．８９、ＳＨ９．１７ 実測値：Ｃ４３．５１、Ｈ４．４０、Ｎ３．６５、Ｆ１
５．６３、Ｓ８．９０、ＳＨ９．６７ 【０１１５】実施例４６ （Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［３，３，３−トリフル
オロ−２−（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル
］−Ｌ−チロシンの製造：− 室温の脱酸素水中の実施例４５（Ａ）の（Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３
，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−
チロシン（１．５ｇ、３．８ミリモル）の懸濁液に濃水
酸化アンモニウム（２．６ｍｌ）を加える。１分間撹拌
した後、ｐＨが約１．５となるまで飽和硫酸水素カリウ
ム溶液を加える。この酸性混合物を酢酸エチルで抽出し
（２×１２５ｍｌ）、有機層をコンバインし、塩水で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。 【０１１６】得られる残渣を５×１５ｃｍシリカゲルカ
ラム上のクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル
／ヘキサン／酢酸＝５５：４５：２を使用）にかける。 純粋な分画を濃縮し、ヘキサンと共蒸発させて固体を得
、これをヘキサンでトリチュレートし、イソプロパノー
ル／ヘキサンから再結晶する。得られる結晶性固体を微
粉末に破砕し、ヘプタン中で３時間撹拌して捕捉された
イソプロパノールを除去する。この物質を濾過し、ヘキ
サンで洗浄し、９５°Ｃ、高真空下で２４時間乾燥して
標記（Ｒ）異性体生成物（５８６ｍｇ）を白色粉末とし
て得る（融点：１７６〜１７７°Ｃ）。［α］Ｄ＝＋２
．５°（ｃ＝０．３２、メタノール）。 【０１１７】元素分析値（Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３ＮＯ５Ｓ・
０．１６Ｈ２Ｏとして）： 計算値：Ｃ４３．８５、Ｈ４．０５、Ｎ３．９３、Ｆ１
６．００、Ｓ９．００、ＳＨ９．２９ 実測値：Ｃ４３．９９、Ｈ４．２２、Ｎ３．７９、Ｆ１
５．６０、Ｓ８．８７、ＳＨ１０．５２ 【０１１８】実施例４７ （Ｓ，Ｓ）−α−［［３，３，３−トリフルオロ−２−
（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］アミノ］
シクロヘキサンプロピオン酸の製造：− （Ａ）Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，３
，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−シク
ロヘキシルアラニン 【０１１９】０°Ｃのアセトニトリル（３５ｍｌ）中の
Ｌ−シクロヘキシルアミン（２．６ｇ、１５．２ミリモ
ル）の懸濁液にビス（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミド（１２．２ｍｌ、４５．６ミリモル）を加
える。この懸濁液を室温で６時間撹拌する。かなりの量
の固体が残留する。反応混合物を０°Ｃに冷却した後、
２−トリフルオロメチル−３−アセチルチオプロピオニ
ルクロリドをアセトニトリル（１０ｍｌ）中の溶液とし
て滴下する。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物は
透明な黄色の溶液となる。この反応混合物を酢酸エチル
（１５０ｍｌ）と１Ｎ−ＨＣｌ（１５０ｍｌ）とに分配
する。水性層を酢酸エチル（１５０ｍｌ）でさらに抽出
する。有機層をコンバインし、水（２×４００ｍｌ）お
よび塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４
）、濃縮して油状残渣を得る。 【０１２０】２回クロマトグラフィーにかけ、数回再結
晶させて（Ｒ）−Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル
］−３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル］
−Ｌ−シクロヘキシルアラニン（１．７ｇ、融点１４２
〜１４５°Ｃ、［α］Ｄ＝−１３５．１°（ｃ＝０．３
７、メタノール））を単離し、（Ｓ）−Ｎ−［２−［（
アセチルチオ）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−
１−オキソプロピル］−Ｌ−シクロヘキシルアラニン（
２．１９ｇ、融点１０６〜１０９°Ｃ、［α］Ｄ＝＋９
７．２°（ｃ＝０．３６、メタノール））を単離する。 【０１２１】（Ｂ）（Ｓ，Ｓ）−α−［［３，３，３−
トリフルオロ−２−（メルカプトメチル）−１−オキソ
プロピル］アミノ］シクロヘキサンプロピオン酸脱酸素
水中の上記工程（Ａ）からの標記（Ｓ）異性体生成物（
１．７３４ｇ、４．６９ミリモル）の懸濁液に濃水酸化
アンモニウム（３．１ｍｌ）を室温にて加える。ほとん
ど直ちに溶解が起こり、反応混合物を室温で１０分間撹
拌する。飽和硫酸水素カリウム溶液でｐＨを約１．５に
調節し、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出する
。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮
して残渣を得、これを５×１５ｃｍシリカゲルカラム上
のクロマトグラフィーにかける。ヘキサン／酢酸エチル
／酢酸（８０：２０：２）で溶離し、純粋な分画を濃縮
し、ヘプタンから共蒸発して白色固体を得、これをヘキ
サンでトリチュレートする。この固体を高真空下で１８
時間乾燥して標記（Ｓ，Ｓ）異性体生成物（１．２８ｇ
）を得る（融点：１４１〜１４３°Ｃ）。［α］Ｄ＝＋
１３．６°（ｃ＝０．８５、メタノール）。 【０１２２】元素分析値（Ｃ１３Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３Ｓと
して）：計算値：Ｃ４７．７０、Ｈ６．１６、Ｎ４．２
８、Ｆ１７．４１、Ｓ９．７９、ＳＨ１０．１０ 実測値：Ｃ４７．６１、Ｈ６．１５、Ｎ４．１２、Ｆ１
７．２４、Ｓ９．４９、ＳＨ１１．７７ 【０１２３】実施例４８ （Ｓ，Ｒ）−α−［［３，３，３−トリフルオロ−２−
（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］アミノ］
シクロヘキサンプロピオン酸の製造：− 脱酸素水中の実施例４７（Ａ）に記載のようにして調製
した（Ｒ）−Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−
３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ
−シクロヘキシルアラニンの懸濁液に濃水酸化アンモニ
ウム（２．６ｍｌ）を室温にて加える。ほとんど直ちに
溶解が起こり、反応混合物を室温で５分間撹拌する。こ
の時点で、飽和硫酸水素カリウム溶液でｐＨ約１．５ま
で反応混合物を酸性にする。得られる懸濁液を酢酸エチ
ル（約２５０ｍｌ）で抽出する。有機層を塩水で洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してオフホワイトの固体
を得る。この物質を２．５×２０ｃｍシリカゲルカラム
上のクロマトグラフィーにかける（移動相として酢酸エ
チル／ヘキサン／酢酸（８０：２０：２）を使用）。純
粋な分画を濃縮し、ヘプタンから共蒸発し、ヘキサンで
トリチュレートして標記（Ｓ，Ｒ）異性体（８５８ｍｇ
）を白色固体として得る（融点：１１６〜１１８°Ｃ）
。［α］Ｄ＝−４７．２°（ｃ＝０．６５、メタノール
）。 【０１２４】元素分析値（Ｃ１３Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３Ｓと
して）：計算値：Ｃ４７．６９、Ｈ６．１６、Ｎ４．２
８、Ｆ１７．４１、Ｓ９．７９、ＳＨ１０．１０ 実測値：Ｃ４７．８９、Ｈ６．２９、Ｎ４．１５、Ｆ１
６．７６、Ｓ９．６６、ＳＨ１０．３０ 【０１２５】実施例４９ （Ｒ）−Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，
３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−チ
ロシンの製造：− 乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）中のＬ−チロシン（２
．７２ｇ、１５ミリモル）の懸濁液をアルゴン下、０〜
５°Ｃに冷却し、ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミド（１２ｍｌ、４５ミリモル）を加える。 この反応混合物を撹拌し、徐々に室温に温める。２時間
後、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を加え、室温で一
夜撹拌する。この反応液はまだ淡色の懸濁液であるので
、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）をさらに加え、室温
で２時間撹拌した後、ビス（トリメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミド（３ｍｌ）を加えると、２．５時間
で透明な溶液となる。この反応混合物を０〜５°Ｃに冷
却し、アセトニトリル（７ｍｌ）中に溶解した２−トリ
フルオロ−３−アセチルチオプロピオニルクロリド（３
．５２ｇ、１５ミリモル）を滴下し、混合物を徐々に室
温に温める。この反応混合物を蒸発させて黄色のシロッ
プ状の残渣を得、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１０
０ｍｌ）とに分配する。 【０１２６】水性層を酢酸エチル（４×７５ｍｌ）でさ
らに抽出し、酢酸エチル抽出物をコンバインし、塩水（
７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ
て黄色の固体残渣（１０．５ｇ）を得る。これを、別に
調製した粗製の物質（２．５ｇ）とコンバインする。こ
の粗製の物質（１３ｇ）をシリカゲル（シリカゲル：化
合物＝１２０：１）上のフラッシュクロマトグラフィー
（溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン／酢酸＝１００：
１００：１を使用）にかけて、速溶出ジアステレオマー
（異性体Ａ；２．２９ｇ）、両異性体の混合物（２．３
１ｇ）、および遅溶出ジアステレオマー（異性体Ｂ；１
．８８ｇ）を得る。 この２．２９ｇ部分を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）
でトリチュレートして、純粋な異性体Ａ（１．２５ｇ）
および両異性体を含有する母液（０．８３ｇ）を得る。 【０１２７】１．８８ｇ物質を酢酸エチル／ヘキサン（
１：２）で同様に処理して、純粋な異性体Ｂ（１．２ｇ
）および主として異性体Ｂを含有する母液（０．３８ｇ
）を得る。２．３１ｇ分画を酢酸エチル／ヘキサン（１
：１）から結晶化して、純粋な異性体Ａ（０．８ｇ）お
よび異性体Ａと異性体Ｂの混合物（１．５ｇ）を得る。 コンバインした混合分画（２．７１ｇ）を同条件下で２
回再クロマトグラフィーにかけて、純粋な異性体Ａ（０
．４１ｇ）および純粋な異性体Ｂ（１．１４ｇ）を得る
。これら純粋な異性体Ａの０．８ｇ、１．２５ｇ、およ
び０．４１ｇをコンバインし、数滴の酢酸エチルを含有
するヘキサンでまずトリチュレートし、ついで酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：１）から再結晶して、標記（Ｒ）異
性体生成物（１．８ｇ）を白色結晶性固体として得る（
融点：２０２〜２０４°Ｃ）。［α］Ｄ＝−８５．７°
（ｃ＝１．０、メタノール）。 【０１２８】元素分析値（Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３ＮＯ５Ｓと
して）：計算値：Ｃ４７．４９、Ｈ４．２５、Ｎ３．６
９、Ｆ１５．０２、Ｓ８．４５ 実測値：Ｃ４７．５５、Ｈ４．１６、Ｎ３．６２、Ｆ１
４．７０、Ｓ８．２５ 【０１２９】実施例５０ （Ｓ）−Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−３，
３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル］−Ｌ−チ
ロシンの製造：− 実施例４９からの純粋な異性体Ｂの１．２ｇおよび１．
１４ｇ部分をコンバインし、数滴の酢酸エチルを含有す
るヘキサンでトリチュレートして、標記（Ｓ）異性体生
成物（２．２ｇ）を白色固体として得る（融点：１７０
〜１７３°Ｃ）。［α］Ｄ＝＋１１．８°（ｃ＝１．０
、メタノール）。 【０１３０】元素分析値（Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３ＮＯ５Ｓと
して）：計算値：Ｃ４７．４９、Ｈ４．２５、Ｎ３．６
９、Ｆ１５．０２、Ｓ８．４５ 実測値：Ｃ４７．４９、Ｈ４．２２、Ｎ３．６７、Ｆ１
４．６７、Ｓ８．２７ 【０１３１】実施例５１ （Ｒ）−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（メル
カプトメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−チロシン
の製造：− 濃水酸化アンモニウム（２．８ｍｌ）および水（６．２
ｍｌ）中の実施例４９の（Ｒ）異性体生成物（１．６６
ｇ、４．４ミリモル）の懸濁液をアルゴン下、室温にて
７分間撹拌する。得られる透明な溶液を５％硫酸水素カ
リウム溶液でｐＨ１．５の酸性にし、酢酸エチル（７５
ｍｌ）で抽出し、さらに３×５０ｍｌの酢酸エチルで抽
出する。 【０１３２】酢酸エチル抽出物をコンバインし、塩水（
７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ
て白色結晶性固体（１．４８ｇ）を得る。この粗製の生
成物をシリカゲル（シリカゲル：化合物＝２４０：１）
上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸
エチル／ヘキサン／酢酸＝１００：１００：１を使用）
にかけて、標記（Ｒ）異性体生成物（１．３２ｇ）を白
色結晶性固体として得る（融点：２０４〜２０６°Ｃ）
。［α］Ｄ＝＋５．２°（ｃ＝１．０、メタノール）。 【０１３３】元素分析値（Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３ＮＯ４Ｓと
して）：計算値：Ｃ４６．２９、Ｈ４．１８、Ｎ４．１
５、Ｆ１６．９０、Ｓ９．５０、ＳＨ９．８０ 実測値：Ｃ４６．３２、Ｈ４．０２、Ｎ４．０４、Ｆ１
６．６０、Ｓ９．５２、ＳＨ９．８６ 【０１３４】実施例５２ （Ｓ）−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（メル
カプトメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−チロシン
の製造：− 濃水酸化アンモニウム（３．５ｍｌ）および水（７．６
ｍｌ）中の実施例５０の（Ｓ）異性体生成物（２．０５
ｇ、５．４ミリモル）の懸濁液をアルゴン下、室温にて
７分間撹拌する。得られる透明な溶液を５％硫酸水素カ
リウム溶液（１５０ｍｌ）で酸性にし、酢酸エチル（７
５ｍｌ）で抽出し、さらに４×５０ｍｌの酢酸エチルで
抽出する。 【０１３５】酢酸エチル抽出物をコンバインし、塩水（
１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下
で蒸発させてオフホワイトの固体（１．９５ｇ）を得る
。シリカゲル（４００ｇ）上のフラッシュクロマトグラ
フィー（溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン／酢酸＝１
００：１００：１を使用）にかけて、標記（Ｓ）異性体
（１．５６ｇ）を白色結晶性固体として得る（融点：１
８４〜１８７°Ｃ）。［α］Ｄ＝＋５９．０°（ｃ＝１
．０、メタノール）。 【０１３６】元素分析値（Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３ＮＯ４Ｓと
して）：計算値：Ｃ４６．２９、Ｈ４．１８、Ｎ４．１
５、Ｆ１６．９０、Ｓ９．５０、ＳＨ９．８０ 実測値：Ｃ４６．３８、Ｈ４．１３、Ｎ４．１２、Ｆ１
６．７３、Ｓ９．３７、ＳＨ９．４４ 【０１３７】実施例５３ （Ｓ，Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカ
プトメチル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］
プロパンアミドの製造：− （Ａ）（Ｓ）−α−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−１Ｈ−インドール−３−エタナミン塩酸塩 【０１３８】塩化メチレン（１５０ｍｌ）中のＮ−［（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプ
トファン（７．７４ｇ、２５．４２ミリモル）の溶液に
、アルゴン下、−２０°ＣにてＮ−メチレンモルホリン
（２．７９ｍｌ、２５．４２ミリモル）、ついでイソブ
チルクロロホルメート（３．３１ｍｌ、２５．４２ミリ
モル）を加える。得られる懸濁液を−２０°Ｃ１５分間
撹拌し、この時点で５．６Ｍ−ＮＨ３／メタノール（４
５ｍｌ、２５２ミリモル）を加える。−２０°Ｃで３０
分後、水で反応停止させ、室温に温める。各層を分離し
、水性層を塩化メチレンで２回抽出する。有機抽出物を
コンバインし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて白色
固体（８．０ｇ）を得る。酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶させてＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］−Ｌ−トリプトファンアミド（６．６ｇ）を得る
。 【０１３９】ベンゼン（４０ｍｌ）中のトリエチルアミ
ン（１０．５ｍｌ、７５．１６ミリモル）の溶液に、ア
ルゴン下、０°Ｃにてベンゼン（７０ｍｌ）中に溶解し
たクロロスルホニルメチルカルバメート（６．５ｇ、３
７．５８ミリモル）を３０分かけて加える。反応混合物
を室温でさらに３０分間撹拌し、この時点で無水テトラ
ヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解したＮ−［（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプトフ
ァンアミド（５．７ｇ、１８．７９ミリモル）を１０分
間かけて加える。得られる混合物を１時間撹拌し、つい
でフラッシュクロマトグラフィーカラム（５０ｍｍ×６
インチ、ヘキサン／酢酸エチル＝６０：４０で溶離）上
に注いで、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］−Ｌ−トリプトファニルニトリル（４．２２ｇ）
を白色固体として得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７（酢酸
エチル／ヘキサン＝１：１）。 ［α］Ｄ＝−３５．８°（ｃ＝０．５７、メタノール）
。 【０１４０】キシレン（２０ｍｌ）中の上記ニトリル化
合物（２．４２ｇ、８．４８ミリモル）およびトリブチ
ルチンアジド（４．２５ｇ、１２．７２ミリモル）の溶
液を、９０°Ｃで１時間撹拌する。この混合物を室温に
冷却し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（５０ｍ
ｍ×８インチ、２Ｌのヘキサン／酢酸エチル（６０：４
０）＋２％酢酸、および１Ｌの酢酸エチル／ヘキサン（
３：１）＋２％酢酸で溶離）上に直接注いで、（Ｓ）−
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）エチル］カルバミン酸１，１
−ジメチルエチルエステル（１．９１ｇ）を白色固体と
して得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０９（ヘキサン／酢酸エ
チル＝６０：４０＋２％酢酸）、［α］Ｄ＝＋２．２３
°（ｃ＝０．７１、メタノール）。 【０１４１】酢酸エチル（３０ｍｌ）をＨＣｌガスで０
°Ｃにて飽和し、この時点でアニソール（７．４ｍｌ）
を加え、ついで酢酸エチル（７ｍｌ）中に溶解した（Ｓ
）−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イル）−
１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カルバ
ミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１．２４ｇ、
３．７７ミリモル）を加える。得られる溶液を０°Ｃで
１時間撹拌し、この時点でＴＬＣは出発物質が残留して
いないことを示す。この反応混合物を蒸発し、塩化メチ
レンおよびエーテルで追跡し、最後にポンプにかけて（
Ｓ）−α−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−
インドール−３−エタナミン塩酸塩（０．９５ｇ）を淡
褐色固体として得る。 【０１４２】（Ｂ）（２Ｓ）−トリフルオロメチル−３
−アセチルチオプロピオン酸エフェドリン塩エーテル（
１００ｍｌ）中の２−トリフルオロメチル−３−アセチ
ルチオプロピオン酸（７．１８ｇ、３３．２ミリモル）
を、エーテル（１００ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−（＋
）−エフェドリン（２．７３ｇ、１６．６ミリモル）で
処理し、ついで１８時間放置する。ついで、この反応混
合物を濾過して固体（５．３７ｇ）を得、これを酢酸エ
チル（４×４０ｍｌ）から再結晶させて、（２Ｓ）−ト
リフルオロメチル−３−アセチルチオプロピオン酸エフ
ェドリン塩（３．４７ｇ）を得る（融点：１３９〜１４
０°Ｃ）。［α］Ｄ＝＋１００．０°（ｃ＝１．０、メ
タノール）。 【０１４３】（Ｃ）（Ｓ，Ｓ）−２−［（アセチルチオ
）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［２−（
１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）エチル］プロパンアミド 【０１４４】工程（Ｂ）のエフェドリン塩生成物（２．
２ｇ、５．７４ミリモル）を、１Ｎ−ＨＣｌ（５．７４
ｍｌ）を含有する水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５
０ｍｌ）とともに分別漏斗中で振とうする。有機層を分
離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、塩化メチレン
とともに共沸する。得られる遊離のカルボン酸を塩化メ
チレン（１４ｍｌ）中に溶解し、これに塩化オキサリル
（０．５ｍｌ、５．７４ミリモル）を加え、ついでジメ
チルホルムアミド（０．０５ｍｌ）を注意深く滴下する
。 【０１４５】得られる混合物を室温で２時間撹拌する。 同時に、アセトニトリル（３０ｍｌ）中の標記Ａ生成物
（１．７３ｇ、５．７４ミリモル）の懸濁液にアルゴン
下、０°Ｃにてビス（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミド（６．３ｍｌ、２４．１２ミリモル）を加
え、得られる濁溶液を室温で２時間撹拌する。ついで、
この溶液を−２５°Ｃに冷却し、この時点で上記（Ｓ）
−トリフルオロメチル−３−アセチルチオプロピオン酸
クロリドを１５分間かけて滴下する。 【０１４６】得られる淡黄色の溶液を−２５〜−１５°
Ｃで２時間撹拌し、水（７５ｍｌ）中に注いで反応停止
させ、酢酸エチルで抽出する（２×７５ｍｌ）。有機抽
出物をコンバインし、塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥
し（Ｎａ２ＳＯ４）、ついで蒸発させて固体を得る。フ
ラッシュクロマトグラフィー（５０ｍｍ×８インチ、２
Ｌのヘキサン／酢酸エチル（１：１）＋１％酢酸、１Ｌ
の酢酸エチル／ヘキサン（３：１）＋２％酢酸、１Ｌの
酢酸エチル／ヘキサン（４：１）＋２％酢酸、１Ｌの酢
酸エチル／ヘキサン（９：１）＋２％酢酸で溶離）にか
け、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した後、標記Ｃ（
Ｓ，Ｓ）異性体生成物（１．５２ｇ）を白色固体として
得る（融点：２０８〜２１３°Ｃ、分解）。ＴＬＣ：Ｒ
ｆ＝０．１３（ヘキサン／酢酸エチル＝６０：４０、＋
２％酢酸）。［α］Ｄ＝−１６３．８°（ｃ＝０．５３
、メタノール）。 【０１４７】（Ｄ）（Ｓ，Ｓ）−３，３，３−トリフル
オロ−２−（メルカプトメチル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）エチル］プロパンアミド 脱気水（５．３ｍｌ）中の標記Ｃ生成物（１．１４ｇ、
２．６７ミリモル）の懸濁液にアルゴン下、室温にて濃
ＮＨ４ＯＨ（１．７６ｍｌ）と水（１．７６ｍｌ）の混
合物を加える。 ２分後、飽和硫酸水素カリウム（ｐＨ１．５）で反応停
止させ、得られる固体を濾去し、酢酸エチル／エチルエ
ーテル／ヘキサン混合物でトリチュレートして精製して
、（Ｓ，Ｓ）異性体生成物（０．７３ｇ）を白色固体と
して得る（融点：２１８〜２２３°Ｃ、分解）。ＴＬＣ
：Ｒｆ＝０．１３（ヘキサン／酢酸エチル＝６０：４０
、＋２％酢酸）。［α］Ｄ＝＋５４．８°（ｃ＝０．５
４、メタノール）。 【０１４８】元素分析値（Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ６ＯＳと
して）：計算値：Ｃ４６．８７、Ｈ３．９３、Ｎ２１．
８６、Ｆ１４．８３、Ｓ８．３４、ＳＨ８．６０ 実測値：Ｃ４７．２２、Ｈ３．８０、Ｎ２１．７１、Ｆ
１４．９９、Ｓ８．０５、ＳＨ１２．３５【０１４９】
実施例５４ （Ｓ，Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカ
プトメチル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］
プロパンアミドの製造：− （Ａ）（２Ｒ）−トリフルオロメチル−３−アセチルチ
オプロピオン酸エフェドリン塩 【０１５０】実施例５３（Ｂ）で得た濾液を蒸発させ、
水性ＨＣｌで処理し、ついで酢酸エチル中に抽出し、乾
燥し、蒸発させて油状物（３．８ｇ）を得る。この油状
物をエーテル（４０ｍｌ）中に溶解し、エーテル（４０
ｍｌ）中に溶解した（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェド
リン（２．９ｇ、１７．６ミリモル）とコンバインし、
１６時間放置する。得られる固体を濾去し、酢酸エチル
（２×４０ｍｌ）から再結晶して（２Ｒ）−トリフルオ
ロメチル−３−アセチルチオプロピオン酸エフェドリン
塩（４．０ｇ；融点１３８〜１３９°Ｃ）を得る。［α
］Ｄ＝−１００．３°（ｃ＝１．０、メタノール）。 【０１５１】（Ｂ）（Ｓ，Ｒ）−２−［（アセチルチオ
）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［２−（
１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）エチル］プロパンアミド 【０１５２】標記Ａで得たエフェドリン塩生成物（１．
５３ｇ、４．０ミリモル）を、１Ｎ−ＨＣｌ（４．０ｍ
ｌ）を含有する水（５０ｍｌ）およびエチルエーテル（
５０ｍｌ）とともに分別漏斗中で振とうする。有機層を
分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、塩化メチレ
ンと共沸する。得られる遊離のカルボン酸を塩化メチレ
ン（１０ｍｌ）中に溶解し、これに塩化オキサリル（０
．３５ｍｌ、４．０ミリモル）を加え、ついでジメチル
ホルムアミド（０．０３５ｍｌ）を注意深く滴下する。 【０１５３】得られる混合物を室温で２時間撹拌する。 同時に、アセトニトリル（２１ｍｌ）中の（Ｓ）−α−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール
−３−エタナミン塩酸塩（１．７３ｇ、５．７４ミリモ
ル）の懸濁液にアルゴン下、０°Ｃにてビス（トリメチ
ルシリル）トリフルオロアセトアミド（４．４ｍｌ、１
６．８ミリモル）を加え、得られる濁溶液を室温で２時
間撹拌する。 ついで、この溶液を−２５°Ｃに冷却し、上記酸クロリ
ド溶液を１５分かけて滴下する。得られる淡黄色の溶液
を−２５°Ｃ〜−１５°Ｃで２時間撹拌した後、水（５
０ｍｌ）中に注いで反応停止させ、酢酸エチル（２×５
０ｍｌ）で抽出する。 【０１５４】有機抽出物をコンバインし、塩水（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて固
体を得る。フラッシュクロマトグラフィー（５０ｍｍ×
８インチ、２Ｌのヘキサン／酢酸エチル（１：１）＋１
％酢酸、１Ｌの酢酸エチル／ヘキサン（３：１）＋２％
酢酸で溶離）にかけ、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
させた後、標記Ｂ生成物（０．６８ｇ）を白色固体とし
て得る。 母液を蒸発させ、再びクロマトグラフィー（２５ｍｍ×
６インチ、２Ｌのヘキサン／酢酸エチル（１：１）＋１
％酢酸で溶離）にかけ、酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶した後、さらに白色固体（０．２６ｇ）を得、標記Ｂ
生成物を全収量で０．９６ｇ得る（融点：２０６〜２１
３°Ｃ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２３（ヘキサン／酢酸エ
チル（６０：４０）＋２％酢酸）。［α］Ｄ＝−９３．
３°（ｃ＝０．５２、メタノール）。 【０１５５】（Ｃ）（Ｓ，Ｒ）−３，３，３−トリフル
オロ−２−（メルカプトメチル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）エチル］プロパンアミド 脱気水（４．２ｍｌ）中の（Ｓ，Ｒ）標記Ｂ生成物（０
．９ｇ、２．１ミリモル）の懸濁液にアルゴン下、室温
にて濃ＮＨ４ＯＨ（１．３９ｍｌ）と水（１．３９ｍｌ
）の混合物を加える。２分後、飽和硫酸水素カリウム（
ｐＨ１．５）で反応停止させ、得られる混合物を酢酸エ
チル中に抽出する。 有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固
体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（５０ｍ
ｍ×７インチ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）＋１％
酢酸で溶離）にかけて精製する。 【０１５６】得られる物質を酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶して標記（Ｓ，Ｒ）生成物（０．５９ｇ）を白色
固体として得る（融点：２０６〜２１３°Ｃ）。ＴＬＣ
：Ｒｆ＝０．１１（ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０
）＋２％酢酸）。［α］Ｄ＝−３８．６°（ｃ＝０．４
２、メタノール）。 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ６ＯＳ・０．１Ｈ２Ｏ
として）：計算値：Ｃ４６．６６、Ｈ３．９７、Ｎ２１
．７６、Ｆ１４．７６、Ｓ８．３０、ＳＨ８．５６ 実測値；Ｃ４６．９３、Ｈ３．８０、Ｎ２１．３８、Ｆ
１５．０６、Ｓ８．３８、ＳＨ１５．４０【０１５７】
実施例５５ （Ｓ）−Ｎ−［４，４，４−トリフルオロ−２−（メル
カプトメチル）−１−オキソブチル］−Ｌ−ロイシンの
製造：−（Ａ）２−［［（フェニルメチル）チオ］メチ
ル］−４，４，４−トリフルオロ酪酸 【０１５８】乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中の
リチウムジイソプロピルアミン［新たに蒸留したジイソ
プロピルアミン（４．４７ｇ、４４．４ミリモル）およ
びｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（１８ｍｌ、４５ミリ
モル、２．５Ｍ）を用いて調製］の溶液に、テトラヒド
ロフラン（２５ｍｌ）中の４，４，４−トリフルオロ酪
酸（３．０ｇ、２１．０ミリモル）の溶液を加える。０
°Ｃで１．５時間撹拌した後、溶液を−７８°Ｃに冷却
し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のベンジルブロ
モメチルチオエーテルの溶液で処理する。この溶液を一
夜撹拌すると、温度は周囲温度まで上がる。揮発成分を
減圧除去し、得られる残渣を酢酸エチル中に溶解し、１
Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）および水（２×２０ｍ
ｌ）で抽出する。 【０１５９】塩基性抽出物をコンバインし、濃塩酸（８
ｍｌ）で酸性にし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽
出する。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、コンバイ
ンし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して油状物（３
．８２ｇ）を得る。３５０ｍｌのシリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン
／酢酸（５０：１００：１）で溶離して、標記Ａ生成物
（１．３６ｇ）を得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（酢酸
エチル／ヘキサン／酢酸（５０：５０：１））。 【０１６０】（Ｂ）Ｎ−［２−［［（フェニルメチル）
チオ］メチル］−４，４，４−トリフルオロ−１−オキ
ソブチル］−Ｌ−ロイシン 工程（Ａ）の酸生成物（２．２６ｇ、８．１ミリモル）
を塩化チオニル（８ｍｌ）とともに９０°Ｃで２．５時
間加熱し、過剰の塩化チオニルを蒸留により除去し、得
られる残渣を高真空下、７０°Ｃで数時間ポンプにかけ
ることにより酸クロリドに変換する。この酸クロリドを
乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）中に溶解し、Ｌ−ロイシ
ン／ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミ
ドの氷冷アセトニトリル溶液［０°Ｃ〜周囲温度の乾燥
アセトニトリル（４５ｍｌ）中、一夜、Ｌ−ロイシン（
１．１２ｇ、８．５ミリモル）およびビス（トリメチル
シリル）トリフルオロアセトアミド（４．８５ｍｌ、４
．７ｇ、１８．２７ミリモル）から調製］に加える。 【０１６１】５時間撹拌した後、揮発成分を減圧除去し
、残渣を酢酸エチル中に溶解し、５％硫酸水素カリウム
、水、および塩水で洗浄する。乾燥した（ＭｇＳＯ４）
有機溶液を減圧濃縮して油状物（４．５ｇ）を得る。５
００ｍｌのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（８０：１２０
：０．５）で溶離して副生成物を含有する生成物（２．
５６ｇ）を得る。 【０１６２】５０ｍｌ／分の流速で７０：３０（Ｂ−９
０／１０メタノール／水−０．１％トリフルオロ酢酸：
Ａ−１０／９０メタノール／水−０．１％トリフルオロ
酢酸）のイソクラティック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）条件
下、３０×５００ｍｍのＹＭＣＳ−１０カラム上に４０
０ｍｇの試料（全部で２．８５ｇ）を注入することによ
りＨＰＬＣを行い、所望の生成物を含有するプール分画
を減圧濃縮してメタノールを除去し、得られる水性濃縮
物を酢酸エチル（３回）で抽出する。有機分画を水およ
び塩水で洗浄し、コンバインし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、減圧濃縮して標記Ｂ生成物（２．４３ｇ）を得る。 【０１６３】（Ｃ）（Ｓ）−Ｎ−［４，４，４−トリフ
ルオロ−２−（メルカプトメチル）−１−オキソブチル
］−Ｌ−ロイシン −７８°Ｃの液体アンモニア（１００ｍｌ）にナトリウ
ム小片（５２７ｍｇ、２２．９ｍｇ原子）を加える。１
０分後（直ちに青色が生じる）、乾燥テトラヒドロフラ
ン（３．９ミリモル）中の標記Ｂ生成物（１．５３ｇ、
３．９ミリモル）の溶液を加え、１０分後に固体塩化ア
ンモニウム（５ｇ、９４ミリモル）を加えて反応停止さ
せ、−３３°Ｃに温める（青色が消える）。過剰のアン
モニアを蒸発させ（アルゴン流で）、残渣を酢酸エチル
と１０％硫酸水素カリウムとに分配する。有機層を分離
し、水および塩水で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、
物質（１．２ｇ；他の生成物とコンバインして全部で１
．８８ｇ）を得る。 【０１６４】５００ｍｌのシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィーを行い、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
（６０：１４０：０．５、ついで８０：１００：０．５
）で溶離して各ジアステレオマーを分離する。種々の混
合分画を再びクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン（酢
酸エチル）でトリチュレートして標記（Ｓ）異性体生成
物（７００ｍｇ）を白色固体として得る（融点：１０２
〜１０５°Ｃ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２９（酢酸エチル
／ヘキサン／酢酸（１００：１００：１））。［α］Ｄ
＝−４２．６°（ｃ＝０．９７、メタノール）。 【０１６５】元素分析値（Ｃ１１Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３Ｓと
して）：計算値：Ｃ４３．８５、Ｈ６．０２、Ｎ４．６
５、Ｆ１８．９１、Ｓ１０．６４、ＳＨ１０．９７ 実測値：Ｃ４３．７２、Ｈ５．６２、Ｎ４．７０、Ｆ１
８．９４、Ｓ１０．４５、ＳＨ１１．９４ 【０１６６】実施例５６ （Ｒ）−Ｎ−［４，４，４−トリフルオロ−２−（メル
カプトメチル）−１−オキソブチル］−Ｌ−ロイシンの
製造：−実施例５５の手順に従い、適当なクロマトグラ
フィー分画をさらに処理して、遅移動異性体である標記
生成物（５７８ｍｇ）を白色固体として得る（融点：７
８〜８１°Ｃ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２３（酢酸エチル
／ヘキサン／酢酸（１００：１００：１））。［α］Ｄ
＝−９．６°（ｃ＝０．５３、メタノール）。 【０１６７】元素分析値（Ｃ１１Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３Ｓと
して）：計算値：Ｃ４３．８５、Ｈ６．０２、Ｎ４．６
５、Ｆ１８．９１、Ｓ１０．６４、ＳＨ１２．６４ 実測値：Ｃ４３．８４、Ｈ６．０４、Ｎ４．６２、Ｆ１
８．９３、Ｓ１０．４８、ＳＨ１２．６４ 【０１６８】実施例５７ （Ｓ，Ｒ）−α−［［３，３，３−トリフルオロ−２−
（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］アミノ］
−２−ベンゾフランプロピオン酸の製造：− （Ａ）ベンゾフラン−２−メタノール 【０１６９】乾燥エチルエーテル中の溶液としてのベン
ゾフラン−２−カルボン酸（４．５９ｇ、２８．３ミリ
モル）を、０°Ｃのエチルエーテル（１８０ｍｌ）中の
水素化リチウムアルミニウム（４．３ｇ、１１３ミリモ
ル）の懸濁液に１分間かけて滴下する。この反応混合物
を２時間撹拌し、その間、室温に温める。０°Ｃに冷却
した後、水（４．３ｍｌ）を細心の注意を払って加える
。ついで。水素化ナトリウム（４．３ｍｌ、水中に１５
％）を加え、さらに水（１２．９ｍｌ）を加える。硫酸
マグネシウム（約１０ｇ）を加え、得られる濃い白色懸
濁液を約３０分間激しく撹拌する。この懸濁液をシリカ
ゲルで濾過し、濾過ケーキをエチルエーテルで充分に洗
浄する。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥して標記Ａ生成
物（４．１５ｇ）を淡黄色の油状物として得る。 【０１７０】（Ｂ）２−（ブロモメチル）ベンゾフラン
０°Ｃのジメチルホルムアミド（８５ｍｌ）中の標記Ａ
生成物（４．０８ｇ、２７．５ミリモル）および四臭化
炭素（１３．９３ｇ、４２ミリモル）の溶液に、トリフ
ェニルホスフィン（１０．８３ｇ、４１．３ミリモル）
を加える。 ３０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍ
ｌ）および水（５０ｍｌ）を加える。得られる混合物を
ヘキサンと水に分配する。有機層を水および塩水で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して黄色の液体を得る
。 この物質を５×２０ｃｍのシリカゲルカラム上のクロマ
トグラフィー（移動相としてヘキサンを使用）にかける
。 純粋な分画を濃縮して、（２−ブロモメチル）ベンゾフ
ラン（４．３２ｇ）を白色の結晶性固体として得る。 【０１７１】（Ｃ）［３ａＳ−［３α，６α，７β］−
１−［［［ビス（メチルチオ）メチレン］アミノ］アセ
チル］ヘキサヒドロ−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１
−ベンズイソチアゾール，２，２−ジオキシド クロロホルム（１００ｍｌ）中のグリシンメチルエステ
ル塩酸塩（１２．５ｇ、１００ミリモル）の混合物に、
室温にて二硫化炭素（６．３ｍｌ、１０５ミリモル）を
加える。ついで、トリエチルアミン（１４．６ｍｌ、１
０５ミリモル）を加え、反応温度を２２°Ｃから３７°
Ｃに上げる。１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（６．８
ｍｌ、１１０ミリモル）を滴下し、反応混合物を１時間
還流する。室温に冷却した後、反応混合物を水（２×５
０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させる。残渣をエチルエーテル
（６０ｍｌ）中に取り、水（２×２０ｍｌ）で洗浄する
。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して中間体のモノメチ
ルビスチオメチレングリシネート（９ｇ）を油状物とし
て得る。 【０１７２】この油状物、破砕した炭酸カリウム（１０
．３ｇ、７５ミリモル）およびヨウ化メチル（３．４ｍ
ｌ、５５ミリモル）のアセトン（３０ｍｌ）中の混合物
を、アルゴン下で２時間還流する。ヨウ化メチル（０．
５ｍｌ、８．１ミリモル）をさらに加え、反応混合物を
さらに１時間還流する。冷却後、混合物を濾過し、濾過
ケーキをアセトンで洗浄する。濾液を濃縮し、残渣をエ
チルエーテル（３０ｍｌ）中に溶解する。この溶液を水
（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮してメチルＮ−［ビス（メチルチオ）メチレン］グ
リシネート（９．１２ｇ）を黄色の油状物として得る。 【０１７３】トルエン（１２０ｍｌ）中のＤ−２，１０
−カンファースルタム（Ｄ−２，１０−ｃａｍｐｈｏｒ
ｓｕｌｔａｍ）の溶液に、室温にてトリメチルアルミニ
ウムの溶液（１１．９５ｍｌ、２３．９ミリモル、トル
エン中に２Ｍ）を３０分間かけて滴下する。１５分間撹
拌した後、Ｎ−［ビス（メチルチオ）メチレン］グリシ
ネート（４．２ｇ、１９．８ミリモル）をトルエン（８
０ｍｌ）中の溶液として３０分間かけて滴下する。つい
で、この反応混合物を５０°Ｃで２４時間加熱する。室
温に冷却した後、水（７ｍｌ）を細心の注意を払って加
える。水の添加完了後、硫酸マグネシウムを加える。１
５分間撹拌した後、懸濁液をセライトで濾過し、濾液を
濃縮してオレンジ色の油状物を得る。この残渣を無水エ
タノールから再結晶させて、標記Ｃ生成物（５．８６ｇ
）を無色結晶として得る（融点：１０６〜１０８°Ｃ）
。 【０１７４】（Ｄ）［３ａＳ−［３ａα，６α，７β］
］−１−［３−（２−ベンゾフラニル）−２−［［ビス
（メチルチオ）メチレン］アミノ］−１−オキソプロピ
ル］ヘキサヒドロ−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−
ベンズイソチアゾール，２，２−ジオキシド 【０１７５】乾燥テトラヒドロフラン（３．７５ｍｌ）
中の標記Ｃ生成物（０．９４ｇ、２．５ミリモル）の溶
液を、−７８°Ｃにて乾燥テトラヒドロフラン（６．２
５ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（０．９２ｍｌ、２．
３ミリモル、トルエン中に２．５Ｍ）の溶液に１０分間
かけて加える。この混合物を−７８°Ｃで１時間撹拌し
、ついで２−（ブロモメチル）ベンゾフランを乾燥テト
ラヒドロフラン（１．２５ｍｌ）およびヘキサメチルリ
ン酸トリアミド（１．２５ｍｌ）中の溶液として１０分
間かけて滴下する。ついで、ヨウ化テトラブチルアンモ
ニウム（５０ｍｇ）を加え、反応液を−７８°Ｃ〜−２
０°Ｃで２時間撹拌する。ついで、水を加え、混合物を
酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出する。 【０１７６】有機層を水（１００ｍｌ）および塩水（１
００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して
油状残渣を得、これを無水エタノール（４ｍｌ）から結
晶化する。得られる無色の結晶を濾過し、エタノール（
１０ｍｌ；−２０°Ｃに冷却してあるもの）で洗浄する
。高真空下で乾燥して標記Ｄ生成物（１．０８ｇ）を無
色結晶性固体として得る（融点：１４５〜１４８°Ｃ）
。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（塩化メチレン）。［α］Ｄ
＝−８６．５°（ｃ＝０．４０、クロロホルム）。 【０１７７】（Ｅ）［３ａＳ−［３ａα，６α，７β］
］−１−［２−アミノ−３−（２−ベンゾフラニル）−
１−オキソプロピル］ヘキサヒドロ−３Ｈ−３ａ，６−
メタノ−２，１−ベンズイソチアジド，２，２−ジオキ
シド【０１７８】標記Ｄ生成物（１．０５ｇ、２．０７
ミリモル）、０．５Ｎ−ＨＣｌ（１１ｍｌ、５．５ミリ
モル）およびテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）の混合物
を４０°Ｃで１８時間撹拌する。６Ｎ水酸化ナトリウム
でｐＨ１２の塩基性にした後、混合物を酢酸エチルで抽
出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮して油状残渣を得る。この油状物を約２．５ｍ
ｌの酢酸エチル中に溶解し、溶液がわずかに濁るまでヘ
キサンを加える。種晶を加え、混合物を結晶化させる。 濾過し、高真空下で乾燥して標記Ｅ化合物（０．７１ｇ
）を無色の結晶性固体として得る（融点：１２３〜１２
５°Ｃ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１６（酢酸エチル／ヘキ
サン（１：１））。 ［α］Ｄ＝−５２．８°（ｃ＝０．２９、クロロホルム
）。 【０１７９】（Ｆ）（Ｓ）−α−アミノ−２−ベンゾフ
ランプロピオン酸塩酸塩 テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の標記Ｅ生成物の溶
液に、室温にて水酸化リチウム一水和物（３３６ｍｇ、
８ミリモル）を水（１０ｍｌ）中の溶液として加える。 得られる２相反応混合物を１時間撹拌した後、水（３０
ｍｌ）を加え、混合物を塩化メチレン（２×２５ｍｌ）
で抽出する。水性層を１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ１．５の酸性
にした後、溶媒を減圧除去して白色固体を得る。この固
体を水中の懸濁液としてＨＰ−２０カラムに負荷し、こ
れを水（５００ｍｌ）、水／メタノール（１：１、５０
０ｍｌ）、および水／メタノール（２：３、２５０ｍｌ
）で溶離する。生成物含有分画をコンバインし、１Ｎ−
ＨＣｌで再びｐＨ１．５の酸性にし、濃縮して標記Ｆ生
成物（４６５ｍｇ）を白色粉末として得る（融点：１９
０°Ｃ（暗くなる）、２２５〜２３０°Ｃ（分解））。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６（ブタノール／酢酸／水／酢酸
エチル＝１：１：１：２）。［α］Ｄ＝−９．５°（ｃ
＝０．５５、メタノール）。 【０１８０】（Ｇ）（Ｓ，Ｒ）−α−［［３，３，３−
トリフルオロ−２−［（アセチルチオ）メチル］−１−
オキソプロピル］アミノ］−２−ベンゾフランプロピオ
ン酸実施例５４（Ａ）のエフェドリン塩生成物（３９３
ｍｇ、１．０３ミリモル）をエチルエーテル（１００ｍ
ｌ）と希ＨＣｌ（１００ｍｌの水中に１．０３ｍｌの１
Ｎ−ＨＣｌ）とに分配する。エーテル層を水（２×１０
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。 残渣を塩化メチレン（２×２０ｍｌ）から蒸発させる。 遊離の酸を塩化メチレン（３ｍｌ）中に溶解し、塩化オ
キサリル（０．０９ｍｌ、１．０３ミリモル）を加える
。ジメチルホルムアミド（０．０９ｍｌ、１．０３ミリ
モル）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。 【０１８１】同時に、アセトニトリル中の標記Ｆ生成物
の懸濁液にビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセ
トアミドを加える。２．５時間撹拌する間に、この懸濁
液は淡黄色の溶液となる。この混合物を０°Ｃに冷却し
、上記酸クロリド溶液を一度に加える。室温に温めた後
、混合物を１８時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル
（７５ｍｌ）と１Ｎ−ＨＣｌ（７５ｍｌ）に分配する。 水性層を酢酸エチル（２５ｍｌ）でさらに抽出し、有機
層をコンバインし、１Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄し
、ついで塩水（２５ｍｌ）で洗浄する。ついで、有機層
を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、トルエン（２×１０
ｍｌ）から共蒸発させる。 【０１８２】得られる残渣を２．５×２０ｃｍシリカゲ
ルカラム上のクロマトグラフィー（移動相としてヘキサ
ン／酢酸エチル／酢酸＝６０：４０：２を使用）にかけ
る。純粋な分画を濃縮し、残渣をヘプタンとともに共蒸
発させて白色固体（２５９ｍｇ）を得、これを酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶させて（Ｓ，Ｒ）標記Ｇ生成物
（２２４ｍｇ）を得る（融点：１４７〜１４９°Ｃ）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝６０：４０：２）。 【０１８３】（Ｈ）（Ｓ，Ｒ）−α−［［３，３，３−
トリフルオロ−２−（メルカプトメチル）−１−オキソ
プロピル］アミノ］−２−ベンゾフランプロピイオン酸
水（４ｍｌ）中の標記Ｇ生成物（２００ｍｇ、０．５ミ
リモル）の懸濁液に濃水酸化アンモニウム（１ｍｌ）を
加える。１分間で溶解が起こり、反応液を全部で２分間
撹拌する。この時点で、飽和硫酸水素カリウム溶液でｐ
Ｈを１．５に調節し、混合物を酢酸エチル（２×３０ｍ
ｌ）で抽出する。有機層をコンバインし、塩水（３０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して黄褐色
の固体とし、これを２．５×１５ｃｍのシリカゲルカラ
ム上のクロマトグラフィー（移動相としてヘキサン／酢
酸エチル／酢酸＝６０：４０：１を使用）にかける。純
粋な分画を濃縮し、ヘプタンから共蒸発させて白色固体
を得、これをペンタンでトリチュレートして標記（Ｓ，
Ｒ）生成物（１６１ｍｇ）を白色固体として得る（融点
：１４３〜１４５°Ｃ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（酢
酸エチル／ヘキサン／酢酸＝６０：４０：２）。［α］
Ｄ＝−２．４°（ｃ＝０．４５、メタノール）。 【０１８４】元素分析値（Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３ＮＯ４Ｓと
して）：計算値：Ｃ４９．８６、Ｈ３．９１、Ｎ３．８
８、Ｆ１５．７７、Ｓ８．８７、ＳＨ９．１５ 実測値：Ｃ４９．８２、Ｈ４．１２、Ｎ４．２２、Ｆ１
５．９０、Ｓ８．６４、ＳＨ９．６８ 【０１８５】実施例５８ （Ｓ，Ｓ）−α−［［３，３，３−トリフルオロ−２−
（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］アミノ］
−２−ベンゾフランプロピオン酸の製造；− （Ａ）（Ｓ，Ｓ）−α−［［３，３，３−トリフルオロ
−２−［（アセチルチオ）メチル］−１−オキソプロピ
ル］アミノ−２−ベンゾフランプロピオン酸 【０１８６】実施例５３（Ｂ）のエフェドリン塩生成物
（４２５ｍｇ、１．２２ミリモル）をエチルエーテル（
１００ｍｌ）と希ＨＣｌ（１００ｍｌの水中に１．２２
ｍｌの１Ｎ−ＨＣｌ）に分配する。エーテル層を水（２
×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮
する。残渣を塩化メチレン（２×２０ｍｌ）とともに共
蒸発させる。遊離の酸を塩化メチレン（３ｍｌ）中に溶
解し、塩化オキサリル（０．１０７ｍｌ、１．２２ミリ
モル）を加える。ジメチルホルムアミド（０．０１１ｍ
ｌ、０．０１２ミリモル）を加え、混合物を室温で２時
間撹拌する。同時に、アセトニトリル中の実施例５７（
Ｆ）の生成物の懸濁液にビス（トリメチルシリル）トリ
フルオロアセトアミド（０．７５ｍｌ、２．８ミリモル
）を加える。 【０１８７】２．５時間撹拌する間に、この懸濁液は淡
黄色の溶液になる。この混合物を０°Ｃに冷却し、上記
酸クロリド溶液を一度に加える。室温に温めた後、混合
物を１８時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（７５
ｍｌ）と１Ｎ−ＨＣｌ（７５ｍｌ）とに分配する。酢酸
エチル層を１Ｎ−ＨＣｌ（７５ｍｌ）、水（７５ｍｌ）
および塩水（７５ｍｌ）で洗浄する。ついで、有機層を
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、トルエン（２×１０ｍ
ｌ）とともに共蒸発させる。得られる残渣を２．５×２
０ｃｍのシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（移
動相として１Ｌのヘキサン／酢酸エチル／酢酸（７０：
３０：２）および１Ｌのヘキサン／酢酸エチル／酢酸（
６０：４０：２）を使用）にかける。純粋な分画を濃縮
し、残渣をヘプタンとともに共蒸発させて黄褐色の固体
（２７０ｍｇ）を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶させる。濾過し、ヘプタンで洗浄して、（Ｓ，Ｓ
）標記Ａ化合物（２０３ｍｇ）を白色固体として得る（
融点：１３９〜１４０°Ｃ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０
（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸＝５０：５０：２）。 【０１８８】（Ｂ）（Ｓ，Ｓ）−α−［［３，３，３−
トリフルオロ−２−（メルカプトメチル）−１−オキソ
プロピル］アミノ］−２−ベンゾフランプロピオン酸水
（３．６ｍｌ）中の標記Ａ生成物（１８０ｍｇ、０．４
５ミリモル）の懸濁液に、濃水酸化アンモニウム（０．
９ｍｌ）を加える。１分間で溶解が起こり、反応液を全
部で２分間撹拌する。この時点で飽和硫酸水素カリウム
溶液を用いてｐＨを１．５に調節し、混合物を酢酸エチ
ル（５０ｍｌ）で抽出する。有機層を塩水（５０ｍｌ）
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。残渣を他
の生成物（１８ｍｇ）とコンバインし、２．５×１５ｃ
ｍのシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（移動相
としてヘキサ／酢酸エチル／酢酸＝６０：４０：１を使
用）にかける。純粋な分画を濃縮し、ヘプタンとともに
共蒸発して白色固体を得、これをペンタンでトリチュレ
ートして（Ｓ，Ｓ）標記生成物（１４６ｍｇ）を白色固
体として得る（融点：１４１〜１４２°Ｃ）。ＴＬＣ：
Ｒｆ＝０．３０（酢酸エチル／ヘキサン／酢酸＝６０：
４０：２）。［α］Ｄ＝＋４５．７°（ｃ＝０．３７、
メタノール）。 【０１８９】元素分析値（Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３ＮＯ４Ｓと
して）：計算値：Ｃ４９．８６、Ｈ３．９１、Ｎ３．８
８、Ｆ１５．７７、Ｓ８．８７、ＳＨ９．１５ 実測値：Ｃ４９．８０、Ｈ３．９０、Ｎ３．８８、Ｆ１
５．９９、Ｓ８．９６、ＳＨ９．２４ 【０１９０】実施例５９ （Ｓ）−１−［Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−
（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−ア
ラニル］−Ｌ−プロリンの製造：− （Ａ）（Ｓ）−１−［Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ
−２−［（アセチルチオ）メチル］−１−オキソプロピ
ル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン 【０１９１】実施例５３（Ｂ）のエフェドリン塩生成物
（１．６４ｇ、４．３ミリモル）を酢酸エチルと水性Ｈ
Ｃｌ（６ミリモル）とに分配する。有機層を水および塩
水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して遊離
の酸（０．９４ｇ）を得る。この物質を室温にて塩化メ
チレン（１０ｍｌ）中に溶解し、塩化オキサリル（４０
０μｌ、５７３ｍｇ、４．５１ミリモル）およびジメチ
ルホルムアミド（１滴）で処理する。１．５時間後、こ
の溶液をアセトニトリル中のＬ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン／ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミ
ドの溶液［アセトニトリル（１５ｍｌ）中のＬ−アラニ
ル−Ｌ−プロリントシレート（１．５４ｇ、４．３ミリ
モル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍｌ、
５５４ｍｇ、４．３ミリモル）およびビス（トリメチル
シリル）トリフルオロアセトアミド（２．３ｍｌ、２．
２１ｇ、８．６ミリモル）から調製、０°Ｃ〜室温で２
時間撹拌して均一溶液を得る］に加え、一夜撹拌する。 【０１９２】揮発成分を減圧除去し、残渣（酢酸エチル
中に溶解）を１０％硫酸水素カリウム、水、および塩水
で洗浄する。有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃
縮して油状物を得る。２５０ｍｌのシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサ
ン／メタノール／酢酸（１０：６：２：０．２）で溶離
して、標記Ａ生成物（１．２ｇ）を泡として得る。ＴＬ
Ｃ：Ｒｆ＝０．２９（酢酸エチル／ヘキサン／メタノー
ル／酢酸＝１０：４：２：０．２）。 【０１９３】（Ｂ）（Ｓ）−１−［Ｎ−［３，３，３−
トリフルオロ−２−（メルカプトメチル）−１−オキソ
プロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン標記Ａ生成
物（１．２ｇ、３．１２ミリモル）をアルゴン下、０°
Ｃにて水酸化アンモニウム（７ｍｌの５Ｍ溶液、濃水酸
化アンモニウムを脱気水で希釈して調製）で処理する。 １０分後、１０％硫酸水素カリウム（５０ｍｌ）で反応
停止させる。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機分画を
水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃
縮して固体（１．０ｇ）を得る。シリカゲル（２００ｍ
ｌ）上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チル／ヘキサン／メタノール／酢酸（１０：６：２：０
．２）で溶離して、生成物を泡として得る。ヘキサン（
数％の酢酸エチルを含有）でトリチュレートして標記（
Ｓ）異性体生成物（７５０ｍｇ）を得る（融点：１００
〜１１０°Ｃ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（酢酸エチル
／ヘキサン／メタノール／酢酸＝１０：６：２：０．２
）。［α］Ｄ＝−６５．８°（ｃ＝０．８、メタノール
）。 【０１９４】 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．２５Ｈ
２Ｏとして）： 計算値：Ｃ４１．５３、Ｈ５．０９、Ｎ８．０７、Ｆ１
６．４２、Ｓ９．２４、ＳＨ９．５３ 実測値：Ｃ４１．７５、Ｈ４．８７、Ｎ７．８５、Ｆ１
６．４１、Ｓ９．２４、ＳＨ１１．９２ 【０１９５】実施例６０ （Ｒ）−１−［Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−
（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−ア
ラニル］−Ｌ−プロリンの製造：− （Ａ）（Ｒ）−１−［Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ
−２−［（アセチルチオ）メチル］−１−オキソプロピ
ル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン 【０１９６】実施例５４（Ａ）のエフェドリン塩生成物
（１．６６ｇ、４．３５ミリモル）を遊離の酸に変換し
、ついで酸クロリドに変換し、実施例５９（Ａ）に示す
アセトニトリル中のＬ−アラニル−Ｌ−プロリン／ビス
（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドの溶液
と反応させて、標記Ａ生成物（１．２ｇ）を泡として得
る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（酢酸エチル／ヘキサン／
メタノール／酢酸＝１２：６：２：０．２）。 【０１９７】（Ｂ）（Ｒ）−１−［Ｎ−［３，３，３−
トリフルオロ−２−（メルカプトメチル）−１−オキソ
プロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン 実施例５９（Ｂ）の手順に従って標記Ａ生成物（１．２
５ｇ、３．２５ミリモル）を水酸化アンモニウムで処理
し、クロマトグラフィー精製およびヘキサン（数滴の酢
酸エチルを含有）でトリチュレートした後、（Ｒ）異性
体の標記生成物（７４０ｍｇ）を得る（融点：１００〜
１０５°Ｃ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（酢酸エチル／
ヘキサン／メタノール／酢酸＝１２：６：２：０．２）
。［α］Ｄ＝−１２４．２°（ｃ＝１．１、メタノール
）。 【０１９８】 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．２５Ｈ
２Ｏとして）： 計算値：Ｃ４１．５３、Ｈ５．０９、Ｎ８．０７、Ｆ１
６．４２、Ｓ９．２５、ＳＨ９．５３ 実測値：Ｃ４１．７５、Ｈ４．９５、Ｎ８．０１、Ｆ１
６．５９、Ｓ９．３６、ＳＨ１１．０１ 【０１９９】実施例６１ （Ｒ，Ｓ）−α−［［３，３，３−トリフルオロ−２−
（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］アミノ］
−１Ｈ−インダゾール−３−プロピオン酸の製造：−（
Ａ）３−メチル−１Ｈ−インダゾール【０２００】濃Ｈ
Ｃｌ（２３ｍｌ）を正味の２−アミノアセトフェノンに
−１０°Ｃにて加える。得られる濃懸濁液を−５°Ｃに
温めながら迅速に撹拌する。温度を−５°Ｃ〜３°Ｃに
保持しながら、亜硝酸ナトリウム（５．８ｇ、８４ミリ
モル）を水（１３ｍｌ）中の溶液として１５分間かけて
滴下する。この反応混合物を０°Ｃでさらに１５分間撹
拌すると、オレンジ色の溶液となる。この時点で、反応
液を、５°Ｃの最少量の水（約７５ｍｌ）中の亜硫酸ナ
トリウムおよび硫酸水素ナトリウムの溶液［最少量の水
（約７５ｍｌ）に亜硫酸ナトリウム（２１．１２ｇ、１
６０ミリモル）を溶解し、ついで、もはや溶解しなくな
るまで硫酸水素ナトリウムを添加することにより調製；
残留する固体は少量の水を加えて溶解］中に注ぐ。得ら
れる黄色の溶液を１５分間撹拌し、その後、固体が沈澱
する。この懸濁液を室温で一夜放置すると、沈澱は、水
性層の上部に浮遊する赤い油状物となる。 【０２０１】全混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性
にし、エチルエーテルで抽出する。有機層を塩水で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、脱色し、濃縮して淡黄色の
固体とし、これをエチルエーテル／ペンタンから再結晶
して標記Ａ生成物（３．８３ｇ）を黄褐色の結晶性固体
として得る（融点：１１０〜１１３°Ｃ）。 【０２０２】（Ｂ）３−メチル−１Ｈ−インダゾール−
１−スルフィン酸フェニルエステル ０°Ｃのジメトキシエタン（１１０ｍｌ）中の標記Ａ生
成物（３．５ｇ、２６．５ミリモル）および粉末水酸化
カリウム（７．５ｇ、１３３ミリモル）の懸濁液に、ベ
ンゼンスルホニルクロリド（４．２ｍｌ、３３ミリモル
）を加える。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌する
。この時点で、反応液をトルエン（８５０ｍｌ）中に注
ぎ、得られる懸濁液をセライトで濾過する。濾液を塩水
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して固体とし、
これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して標記Ｂ生成
物（５．６ｇ）を無色の結晶性固体として得る（融点：
１４１〜１４３°Ｃ）。 【０２０３】（Ｃ）３−（ブロモメチル）−１Ｈ−イン
ダゾール−１−スルフィン酸フェニルエステル四塩化炭
素（１６０ｍｌ）中の標記Ｂ生成物（３ｇ、１１ミリモ
ル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９５ｇ、１１ミ
リモル）およびベンゾイルペルオキシド（１２ｍｇ）の
混合物を７時間還流する。室温に冷却した後、反応混合
物をセライトで濾過し、濾液を濃縮してオレンジ色の固
体とする。この固体を５×２０ｃｍのシリカゲルカラム
上のクロマトグラフィー（移動相としてヘキサン／酢酸
エチル（９５：５）を使用）にかける。すべての生成物
含有分画を濃縮して固体とし、これを酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶して標記Ｃ生成物（２．４６ｇ）を無色
の結晶性固体として得る。 【０２０４】（Ｄ）［３ａＳ−［３ａα，６α，７β］
］−１−［２−［［ビス（メチルチオ）メチレン］アミ
ノ］−１−オキソ−３−［１−（フェノキシスルフィニ
ル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］プロピル］−３
Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソチアゾール
，２，２−ジオキシド【０２０５】−７８°Ｃのテトラ
ヒドロフラン（７．５ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウムの
溶液（１．１３ｍｌ、ヘキサン中に２．５Ｍ、２．８２
ミリモル）に、テトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）中の
［３ａＳ−［３α，６α，７β］］−１−［［［ビス（
メチルチオ）メチレン］アミノ］アセチル］ヘキサヒド
ロ−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソチア
ゾール，２，２−ジオキシド［１．１３ｇ、３ミリモル
、実施例５７（Ｃ）に記載のようにして調製］の溶液を
滴下する。−７８°Ｃで１時間撹拌した後、標記Ｃ生成
物（１．２９ｇ、２．８２ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン（１．５ｍｌ）およびヘキサメチルリン酸トリアミ
ド（１．５ｍｌ）中の溶液として滴下する。 【０２０６】ついで、ヨウ化テトラブチルアンモニウム
（へらの先）を加え、反応混合物を−７８°Ｃ〜０°Ｃ
で２時間かけて撹拌する。反応液を水（２５０ｍｌ）と
酢酸エチル（２５０ｍｌ）とに分配する。有機層を水（
２×１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。残渣を５×２０ｃｍ
カラム上のクロマトグラフィー（２Ｌのヘキサン／酢酸
エチル（８：２）および２Ｌのヘキサン／酢酸エチル（
７：３）で溶離）にかける。純粋な分画を濃縮して標記
Ｄ生成物（１．５８ｇ）を無色油状物として得る。 【０２０７】（Ｅ）［３ａＳ−［３ａα，６α，７β］
］−１−［２−アミノ−１−オキソ−３−［１−（フェ
ノキシスルフィニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル
］プロピル］−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベン
ズイソチアゾール，２，２−ジオキシド 【０２０８】０．５Ｎ−ＨＣｌ（１５ｍｌ）中の標記Ｄ
生成物（１．５３ｇ、２．２５ミリモル）の混合物を５
０°Ｃに２０時間加熱する。この時点で、混合物を１Ｎ
水酸化ナトリウムでｐＨ１２の塩基性にし、得られる塩
基性層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。有機層
を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して固
体を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して標
記Ｅ生成物（１．１９ｇ）を無色の結晶性固体として得
る（融点：１８７〜１８８°Ｃ）。 【０２０９】（Ｆ）（Ｓ）−α−アミノ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−プロピオン酸塩酸塩 標記Ｅ生成物（１．１４ｇ、２．１ミリモル）、水酸化
リチウム水和物（５５０ｍｇ、１２．５ミリモル）、水
（１２．５ｍｌ）およびテトラヒドロフランの混合物を
室温で９６時間撹拌する。さらに水酸化リチウム（１０
０ｍｇ、２．５ミリモル）を水（３ｍｌ）中の溶液とし
て加える。さらに１８時間後、反応液を水（５０ｍｌ）
で希釈し、水性混合物を塩化メチレン（２×３０ｍｌ）
で抽出する。ついで、水性層を１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ１．
５の酸性にし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出する。 【０２１０】ついで、水性層をＨＰ−２０カラム（５×
１０ｃｍ）に注ぎ、これを４００ｍｌの水；２００ｍｌ
の水／メタノール（９：１）；２００ｍｌの水／メタノ
ール（８：２）；２００ｍｌの水／メタノール（７：３
）；２００ｍｌの水／メタノール（６：４）；２００ｍ
ｌの水／メタノール（５：５）で溶離する。純粋な分画
を約１０ｍｌに濃縮し、１Ｎ−ＨＣｌでｐＨを１．５に
調節する。 この溶液を濃縮乾固し、メタノール、酢酸エチルおよび
ヘキサンから共蒸発させる。得られる固体を酢酸エチル
中の懸濁液として２４時間撹拌する。この時点で、濾過
し、ヘキサンで洗浄する。乾燥して標記Ｆ化合物（５９
８ｍｇ）を無定形の固体として得る。［α］Ｄ＝＋２１
．４°（ｃ＝０．４４、メタノール）。 【０２１１】（Ｇ）（Ｒ，Ｓ）−α−［［３，３，３−
トリフルオロ−２−［（アセチルチオ）メチル］−１−
オキソプロピル］アミノ］−１−インダゾール−３−プ
ロピオン酸実施例５４（Ａ）のエフェドリン塩生成物（
２６５ｍｇ、０．７６ミリモル）をエチルエーテル（６
０ｍｌ）と希ＨＣｌ（６０ｍｌの水中に０．７６ｍｌの
１Ｎ−ＨＣｌ）に分配する。エーテル層を水（２×６０
ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。得
られる残渣を塩化メチレン（２×１０ｍｌ）から共蒸発
する。 【０２１２】ついで、遊離の酸を塩化メチレン（２ｍｌ
）中に溶解し、塩化オキサリル（０．０６６ｍｌ、０．
７６ミリモル）を加える。ジメチルホルムアミド（５μ
ｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。同時に、
アセトニトリル（２ｍｌ）中の標記Ｆ化合物（１５０ｍ
ｇ、０．５４ミリモル）の懸濁液にビス（トリメチルシ
リル）トリフルオロアセトアミド（０．６４ｍｌ、２．
２７ミリモル）を加える。２．５時間撹拌する間に、こ
の懸濁液は淡黄色の濁溶液となる。この混合物を０°Ｃ
に冷却し、上記酸クロリドの溶液を一度に加える。混合
物を２時間かけて１０°Ｃに温める。１Ｎ−ＨＣｌ（２
ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）と
水（７５ｍｌ）に分配する。ついで、酢酸エチル層を塩
水（７５ｍｌ）洗浄する。 【０２１３】（Ｈ）（Ｒ，Ｓ）−α−［［３，３，３−
トリフルオロ−２−（メルカプトメチル）−１−オキソ
プロピル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−プロピ
オン酸脱酸素水（２．４ｍｌ）中の（Ｒ，Ｓ）異性体の
標記Ｇ生成物（１２０ｍｇ、０．３ミリモル）の懸濁液
に、濃水酸化アンモニウム（０．６ｍｌ）を加える。得
られる懸濁液を２．５分間撹拌し、その後、反応混合物
を飽和硫酸水素カリウムでｐＨ２以下の酸性にする。酸
性層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、酢酸エチル層
を塩水で洗浄する。 有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、セライトに
前吸収させる。 【０２１４】２．５×１０ｃｍのシリカゲルカラム上の
クロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル／ヘプタ
ン／酢酸＝７５：２５：２を使用）にかけて固体残渣を
得、これをヘプタンから数回共蒸発させて（Ｒ，Ｓ）異
性体の標記生成物（７８ｍｇ）を白色無定形固体として
得る（融点：２１８〜２２０°Ｃ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０
．１７（酢酸エチル／ヘキサン（８：２）＋２％酢酸）
。［α］Ｄ＝−１５．５°（ｃ＝０．１１、メタノール
）。 【０２１５】 元素分析値（Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．２Ｈ２
Ｏとして）： 計算値：Ｃ４７．０９、Ｈ４．３０、Ｎ１１．２１、Ｆ
１５．２０、Ｓ８．５５、ＳＨ８．８２ 実測値；Ｃ４７．１０、Ｈ４．０２、Ｎ１０．８５、Ｆ
１５．３９、Ｓ８．２０、ＳＨ１０．１１【０２１６】
実施例６２ （Ｓ，Ｓ）−α−［［３，３，３−トリフルオロ−２−
（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］アミノ］
−１Ｈ−インダゾール−３−プロピオン酸の製造：−（
Ａ）（Ｓ，Ｓ）−α−［［３，３，３−トリフルオロ−
２−［（アセチルチオ）メチル］−１−オキソプロピル
］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−プロピオン酸【
０２１７】実施例５３（Ｂ）のエフェドリン塩生成物か
ら得られた酸クロリドを用いる他は実施例６１（Ｇ）の
手順に従って、（Ｓ，Ｓ）異性体の標記Ａ生成物を得る
。 【０２１８】（Ｂ）（Ｓ，Ｓ）−α−［［３，３，３−
トリフルオロ−２−（メルカプトメチル）−１−オキソ
プロピル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−３−プロピ
オン酸実施例６１（Ｈ）の手順に従って標記Ａ生成物を
濃水酸化アンモニウムで処理して、（Ｓ，Ｓ）異性体の
標記生成物を得る。 【０２１９】実施例６３ （αＳ）−α−［［３，３，３−トリフルオロ−２−（
メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］アミノ］−
１Ｈ−テトラゾール−５−プロピオン酸 （Ａ）（２Ｓ）−［［（フェニルメトキシ）カルボニル
］アミノ］−３−シアノプロピオン酸 【０２２０】乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（α
Ｓ）−アミノ−３−シアノプロピオン酸（２．０ｇ、１
７．５ミリモル）の懸濁液にビス（トリメチルシリル）
トリフルオロアセトアミド（９．４ｍｌ、３５ミリモル
）を加え、反応混合物を３時間撹拌する。ベンジルクロ
ロホルメート（２．５ｍｌ、１７．５ミリモル）を加え
、反応混合物を一夜撹拌し、減圧濃縮し、酢酸エチル（
２００ｍｌ）中に溶解する。有機溶液を水（２回）およ
び塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮す
る。イソプロピルエーテルから結晶化して標記Ａ生成物
（３．８２ｇ）を得る。 【０２２１】（Ｂ）（２Ｓ）−［［（フェニルメトキシ
）カルボニル］アミノ］−３−シアノプロピオン酸１，
１−ジメチルエチルエステル 乾燥塩化メチレン（２０ｍｌ）中の標記Ａ生成物（３．
４２ｇ、１３．８ミリモル）およびｔ−ブタノール（５
．２ｇ、７０ミリモル）の溶液に、エチル−３−（３−
ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（２．
６４ｇ、１３．５ミリモル）およびジメチルアミノピリ
ジン（０．２ｇ）を加える。反応混合物を塩化メチレン
（１００ｍｌ）で希釈し、０．５Ｍ　　ＨＣｌ、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、および塩水で洗浄し、乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。粗製の生成物をシリ
カゲル（１００ｇ）によるクロマトグラフィー（溶媒系
として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用）で精製
する。適当な分画をコンバインし、濃縮して標記Ｂ生成
物（２．３ｇ）を得る。 【０２２２】（Ｃ）（αＳ）−α−［［（フェニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−テトラゾール−５
−プロピオン酸１，１−ジメチルエステル 標記Ｂ生成物（２．０ｇ、６．５７ミリモル）およびト
リ−ｎ−ブチルチンアジド（２．７ｇ、８．０ミリモル
）をキシレン（３０ｍｌ）中、１３５°Ｃで一夜加熱す
る。反応混合物を減圧濃縮し、メタノール／酢酸／クロ
ロホルム（１：１：８）（５０ｍｌ）中に溶解し、シリ
カゲル（２０ｇ）とともに一夜撹拌する。反応混合物を
減圧濃縮し、シリカゲルカラム（１００ｇ）の上部に置
き、メタノール／酢酸／クロロホルム（３：３：９６）
溶媒系を用いてクロマトグラフィーにかける。適当な分
画をコンバインし、濃縮して標記Ｃ生成物（１．４５ｇ
）を得る。 【０２２３】（Ｄ）（αＳ）−α−アミノ−１Ｈ−テト
ラゾール−５−プロピオン酸１，１−ジメチルエチルエ
ステル ２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０．１ｇ）を用い
、メタノール（４０ｍｌ）中の標記Ｃ化合物を水素化す
る。 反応混合物をセライトで濾過し、パッドをメタノール−
水で充分に洗浄する。濾液を減圧濃縮して標記Ｄ生成物
（０．７９ｇ）を得る。 【０２２４】（Ｅ）（αＳ）−α−［［３，３，３−ト
リフルオロ−２−［（アセチルチオ）メチル］−１−オ
キソプロピル］アミノ］−１Ｈ−テトラゾール−５−プ
ロピオン酸１，１−ジメチルエチルエステル 【０２２５】標記Ｄ生成物（０．７８ｇ、３．６７ミリ
モル）を乾燥アセトニトリル（８ｍｌ）中に懸濁する。 ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（
１．８７ｇ、７．３４ミリモル）を５°Ｃで加え、１時
間撹拌し、この時点で透明な溶液が得られる。２−トリ
フルオロメチル−３−アセチルチオプロピオン酸クロリ
ド（０．８６ｇ、３．６７ミリモル）を０°Ｃで加え、
反応混合物を２時間撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）
で希釈し、得られる溶液を水（２回）および塩水で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。イソプロ
ピルエーテルから結晶化して標記Ｅ生成物（０．９５ｇ
）を異性体の１：１混合物として得る（融点：１５０〜
１５８°Ｃ）。 【０２２６】（Ｆ）（α，Ｓ）−α−［［３，３，３−
トリフルオロ−２−［（アセチルチオ）メチル］−１−
オキソプロピル］アミノ］−１Ｈ−テトラゾール−５−
プロピオン酸標記Ｅ生成物（０．９ｇ、２．２ミリモル
）およびアニソール（０．１ｇ）をアセトニトリル（５
ｍｌ）中に溶解する。 トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加え、反応混合物を一夜
撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、５０ｇのシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（溶媒系としてメタノール／
酢酸／クロロホルム＝７：５：８８を使用）にかける。 適当な分画をコンバインし、濃縮して標記Ｆ生成物（０
．６８ｇ）を異性体の１：１混合物として得る。 【０２２７】（Ｇ）（α，Ｓ）−α−［［３，３，３−
トリフルオロ−２−（メルカプトメチル）−１−オキソ
プロピル］アミノ］−１Ｈ−テトラゾール−５−プロピ
オン酸濃水酸化アンモニウム（０．７２ｍｌ）および水
（１．６ｍｌ）中の標記Ｆ生成物（０．４ｇ、１．１２
ミリモル）の懸濁液をアルゴン下、室温にて１５分間撹
拌する。得られる黄色がかった緑色の溶液を５％硫酸水
素カリウムでｐＨ１．５の酸性にし、酢酸エチル（４×
５０ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル抽出物をコンバイン
し、水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減
圧下で蒸発して淡黄色のゴム状固体（０．２９ｇ）を得
る。 【０２２８】シリカゲル（６０ｇ）上のフラッシュクロ
マトグラフィー（溶離剤として塩化メチレン／メタノー
ル／酢酸＝１５：１：１を使用）にかけてわずかに黄色
い粘稠な固体を得、これを数滴の塩化メチレンを含有す
るヘキサン、酢酸エチル、およびメタノールでトリチュ
レートして生成物（０．１７ｇ）を得る。この生成物を
プレパラティブクロマトグラフィーおよびヘキサン／酢
酸エチルでトリチュレートしてさらに精製して、標記生
成物（０．０７ｇ）を白色固体として得る（融点：１５
８〜１６１°Ｃ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６（塩化メチ
レン／メタノール／酢酸＝１０：１：１）。［α］Ｄ＝
４．４°（ｃ＝０．５、メタノール）。 【０２２９】元素分析値（Ｃ８Ｈ１０Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ・
０．０８ヘキサンとして）： 計算値：Ｃ３１．８１、Ｈ３．５０、Ｎ２１．８８、Ｆ
１７．８０、Ｓ１０．０１、ＳＨ１０．５６実測値：Ｃ
３１．３９、Ｈ３．３７、Ｎ２１．３５、Ｆ１８．２７
、Ｓ１０．５１、ＳＨ１１．０１【０２３０】実施例６
４〜８３ 　　上記方法を用い、下記化合物をさらに製造すること
ができる。 【０２３１】 【表１】 【表２】 【表３】 【０２３２】実施例８４ 以下のようにして、充分なバルク容量から下記成分を含
有する１０００個の錠剤を調製する。 　　Ｎ−［［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカ
プトメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−トリプトフ
ァン（異性体Ａ）　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１００ｍｇ　　コーンスターチ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ　　ゼラチン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
７．５ｍｇ　　アビセル（微結晶セルロース）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２５ｍｇ　　ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２．５ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８５ｍｇ【０
２３３】実施例９の生成物およびコーンスターチをゼラ
チンの水溶液と混合する。ついで、混合物を乾燥し、粉
末にする。アビセルついでステアリン酸マグネシウムを
顆粒と混合する。ついで、この混合物を圧錠して、それ
ぞれ１００ｍｇの活性成分を含有する１０００個の錠剤
を形成する。５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤も同様
の手順で調製することができる。同様に、実施例１〜８
、または実施例１０〜８３の生成物（５０ｍｇまたは１
００ｍｇ）を含有する錠剤を調製することができる。 【０２３４】実施例８５ 　　ツーピース＃１ゼラチンカプセルに下記成分の混合
物を充填する。 　　Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプ
トメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−ロイシン（異
性体Ｂ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１００ｍｇ　　ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　７ｍｇ　　ラクトース　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９３ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３００ｍｇ同様に、実施例１〜２０、
および実施例２２〜８３の生成物（１００ｍｇ）を含有
するカプセル剤を調製することができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】　　式、 【化１】 （式中、Ｘは 【化２】 または 【化３】 Ｙは−ＣＯＲ２、 【化４】 、フェニル、あるいは炭素数１〜４のアルキル，炭素数
    １〜４のアルコキシ，炭素数１〜４のアルキルチオ，ヒ
    ドロキシ，ハロ，ニトロもしくはトリフルオロメチルで
    置換されたフェニル、またはチアゾリル、４，５−ジヒ
    ドロチアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサ
    ゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンズイミダゾ
    リル、ベンゾチアゾリルもしくはベンズオキサゾリルか
    ら選ばれる複素環式基、あるいはハロ，アルキルおよび
    フェニルから選ばれる置換基を有する上記複素環式基；
    Ｚは 【化５】 ｍは０または１； ｎは０、１または２； ｐは０または１〜６； ｔは２、３または４、但し、Ｙが 【化６】 のときｍとｐは共に０、そしてＹが−ＣＯＲ２のときｍ
    とｐは共に０でない；Ｒ１およびＲ８はそれぞれ独立し
    て、水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、【化
    ７】 、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲ９、−（ＣＨ２）ｒ−シクロ
    アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（α−ナフチル）、−（Ｃ
    Ｈ２）ｒ−（β−ナフチル）、 【化８】 、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＨ、−
    （ＣＨ２）ｒ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ
    Ｈ、【化９】 、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−低級アルキル、【化１０】 Ｒ２およびＲ９はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、低級
    アルコキシ、（フェニル）低級アルコキシ、【化１１】 【化１２】 （ここで、Ｍ＋は塩形成金属イオン）、【化１３】 または−ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独
    立して、水素、アルキルまたは 【化１４】 【化１５】 Ｒ４は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
    ４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
    、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、フェニル、【化１６】 Ｒ５は低級アルキル、 【化１７】 、−（ＣＨ２）ｑ−（α−ナフチル）、−（ＣＨ２）ｑ
    −（β−ナフチル）、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル
    、【化１８】 Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェ
    ニル； Ｒ７は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェ
    ニル； ｒは１〜４；および ｑは０または１〜７である） 【化１９】 である請求項１に記載の化合物。 【請求項３】　　Ｒ３が水素、ｎが０、およびＸが【化
    ２０】 である請求項２に記載の化合物。 【請求項４】　　Ｒ３が水素、ｎが０、およびＸが【化
    ２１】 である請求項２に記載の化合物。 【請求項５】　　式、 【化２２】 （式中、Ｘは 【化２３】 Ｙは−ＣＯＲ２、 【化２４】 、フェニル、あるいは炭素数１〜４のアルキル，炭素数
    １〜４のアルコキシ，炭素数１〜４のアルキルチオ，ヒ
    ドロキシ，ハロ，ニトロもしくはトリフルオロメチルで
    置換されたフェニル、またはチアゾリル、４，５−ジヒ
    ドロチアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサ
    ゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンズイミダゾ
    リル、ベンゾチアゾリルもしくはベンズオキサゾリルか
    ら選ばれる複素環式基、あるいはハロ，アルキルおよび
    フェニルから選ばれる置換基を有する上記複素環式基；
    Ｚは 【化２５】 ｍは０または１； ｎは０、１または２； ｐは０または１〜６； ｔは２、３または４、但し、Ｙが 【化２６】 のときｍとｐは共に０、そしてＹが−ＣＯＲ２のときｍ
    とｐは共に０でない；Ｒ１およびＲ８はそれぞれ独立し
    て、水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、【化
    ２７】 、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲ９、−（ＣＨ２）ｒ−シクロ
    アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（α−ナフチル）、−（Ｃ
    Ｈ２）ｒ−（β−ナフチル）、 【化２８】 、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＨ、−
    （ＣＨ２）ｒ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ
    Ｈ、【化２９】 、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−低級アルキル、【化３０】 Ｒ２およびＲ９はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、低級
    アルコキシ、（フェニル）低級アルコキシ、【化３１】 【化３２】 （ここで、Ｍ＋は塩形成金属イオン）、または−ＮＲＲ
    ’（ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、
    アルキルまたは 【化３３】 Ｒ３は水素またはＲ５−Ｃ−； Ｒ４は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
    ４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
    、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、フェニル、【化３４】 Ｒ５は低級アルキル、 【化３５】 、−（ＣＨ２）ｑ−（α−ナフチル）、−（ＣＨ２）ｑ
    −（β−ナフチル）、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル
    、【化３６】 Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェ
    ニル； Ｒ７は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェ
    ニル； ｒは１〜４；および ｑは０または１〜７である） で示される化合物。 【請求項６】　　Ｙが−ＣＯＲ２である請求項５に記載
    の化合物。 【化３７】 、Ｘが 【化３８】 である請求項６に記載の化合物。 【請求項８】　　Ｘが 【化３９】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　、ｎが０、およびＲ３が水素または
    Ｈ３Ｃ−Ｃ−である請求項７に記載の化合物。 【請求項９】　　Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２
    −（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−
    トリプトファン（異性体Ａ）、またはＮ−［３，３，３
    −トリフルオロ−２−（メルカプトメチル）−１−オキ
    ソプロピル］−Ｌ−トリプトファン（異性体Ｂ）である
    請求項８に記載の化合物。 【請求項１０】　　ｎが０、Ｘが 【化４０】 、およびＲ３が水素またはＨ３Ｃ−Ｃ−である請求項７
    に記載の化合物。 【請求項１１】　　Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−
    ２−（メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］−Ｌ
    −ロイシン（異性体Ａ）、またはＮ−［３，３，３−ト
    リフルオロ−２−（メルカプトメチル）−１−オキソプ
    ロピル］−Ｌ−ロイシン（異性体Ｂ）である請求項１０
    に記載の化合物。 【請求項１２】　　Ｙが 【化４１】 、フェニル、あるいは炭素数１〜４のアルキル，炭素数
    １〜４のアルコキシ，炭素数１〜４のアルキルチオ，ヒ
    ドロキシ，ハロ，ニトロもしくはトリフルオロメチルで
    置換されたフェニル、またはチアゾリル、４，５−ジヒ
    ドロチアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサ
    ゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンズイミダゾ
    リル、ベンゾチアゾリルもしくはベンズオキサゾリルか
    ら選ばれる複素環式基、あるいはハロ，アルキルおよび
    フェニルから選ばれる置換基を有する上記複素環式基で
    ある請求項６に記載の化合物。 【請求項１３】　　Ｒ３が水素または 【化４２】 である請求項１２に記載の化合物。 【請求項１４】　　Ｘが 【化４３】 、ｎが０、およびＲ３が水素または Ｈ３Ｃ−Ｃ−である請求項１３に記載の化合物。 【請求項１５】　　（Ｓ，Ｓ）−３，３，３−トリフル
    オロ−２−（メルカプトメチル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−
    インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−
    ５−イル）エチル］プロパンアミド、または（Ｓ，Ｒ）
    −３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプトメチル
    ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−
    （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］プロパンア
    ミドである請求項１４に記載の化合物。 【請求項１６】　　Ｘが 【化４４】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　、ｎが０、およびＲ３が水素または
    Ｈ３Ｃ−Ｃ−である請求項１３に記載の化合物。 【請求項１７】　　Ｒ３が水素または 【化４５】 である請求項６に記載の化合物。 【請求項１８】　　Ｒ３が水素、ｎが１、およびＸが【
    化４６】 である請求項７に記載の化合物。 【請求項１９】　　Ｒ３が水素または 【化４７】 【化４８】 である請求項５に記載の化合物。 【請求項２１】　　医薬的に許容しうる担体および式：
    【化４９】 （式中、Ｘ，ｎおよびＲ３は請求項１に記載のものと同
    意義）で示されるエンドペプチダーゼ抑制化合物から成
    ることを特徴とする血圧降下および利尿およびナトリウ
    ム排泄増加の起生並びにうっ血性心不全，腎不全または
    肝硬変の治療用医薬組成物。 【請求項２２】　　式： 【化５０】 の化合物を製造する方法であって、式：【化５１】 のカルボン酸の活性体を、式： Ｈ２Ｎ−Ｘ のアミノ中間体化合物もしくはその塩酸塩とカップリン
    グ反応させることを特徴とする製造方法（式中、Ｘは 【化５２】 Ｙは−ＣＯＲ２、 【化５３】 、フェニル、あるいは炭素数１〜４のアルキル，炭素数
    １〜４のアルコキシ，炭素数１〜４のアルキルチオ，ヒ
    ドロキシ，ハロ，ニトロもしくはトリフルオロメチルで
    置換されたフェニル、またはチアゾリル、４，５−ジヒ
    ドロチアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサ
    ゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンズイミダゾ
    リル、ベンゾチアゾリルもしくはベンズオキサゾリルか
    ら選ばれる複素環式基、あるいはハロ，アルキルおよび
    フェニルから選ばれる置換基を有する上記複素環式基；
    Ｚは 【化５４】 ｍは０または１； ｎは０、１または２； ｐは０または１〜６； ｔは２、３または４、但し、Ｙが 【化５５】 のときｍとｐは共に０、そしてＹが−ＣＯＲ２のときｍ
    とｐは共に０でない；Ｒ１およびＲ８はそれぞれ独立し
    て、水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、【化
    ５６】 、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲ９、−（ＣＨ２）ｒ−シクロ
    アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（α−ナフチル）、−（Ｃ
    Ｈ２）ｒ−（β−ナフチル）、 【化５７】 、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＨ、−
    （ＣＨ２）ｒ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ
    Ｈ、【化５８】 Ｒ２およびＲ９はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、低級
    アルコキシ、（フェニル）低級アルコキシ、【化５９】 【化６０】 （ここで、Ｍ＋は塩形成金属イオン）、または−ＮＲＲ
    ’（ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、
    アルキルまたは 【化６１】 【化６２】 Ｒ４は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
    ４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
    、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、フェニル、【化６３】 Ｒ５は低級アルキル、 【化６４】 、−（ＣＨ２）ｑ−（α−ナフチル）、−（ＣＨ２）ｑ
    −（β−ナフチル）、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル
    、【化６５】 Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェ
    ニル； Ｒ７は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェ
    ニル； ｒは１〜４；および ｑは０または１〜７である） 【請求項２３】　　式： 【化６６】 の化合物を製造する方法であって、式：【化６７】 の酸クロリドを、式： Ｈ２Ｎ−Ｘ のアミノ中間体化合物もしくはその塩酸塩とカップリン
    グ反応させて、式： 【化６８】 の化合物を得た後、塩基で処理して、Ｘが【化６９】 である所望のメルカプタン化合物を得る請求項２２に記
    載の製造法。
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