JP4073952B2 - 成長ホルモン放出特性をもつ化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、新規の化合物、それを含有する組成物及び、成長ホルモン欠乏症の結果としてもたらされる医学的障害を治療するためのその利用に関する。
発明の背景
成長ホルモンは、成長能力をもつ全ての組織を刺激するホルモンである。さらに、成長ホルモンは、例えばタンパク質合成の刺激及び遊離脂肪酸可動化(mobilization)といった代謝プロセスに対する数多くの効果を有し、しかも炭水化物から脂肪酸へのエネルギー代謝の切換えをひき起こすものとしても知られている。成長ホルモンの欠乏は、例えば小人症といったような数多くの重症の医学的障害をもたらす可能性がある。
成長ホルモンは、脳下垂体から放出される。この放出は直接的又は間接的に数多くのホルモン及び神経伝達物質の密な制御の下にある。成長ホルモンの放出は、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)によって刺激され、ソマトスタチンによって抑制される。両方のケースにおいて、ホルモンは、視床下部から放出されるがその作用は主として脳下垂体内にある特定の受容体を介して媒介される。脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するその他の化合物も同様に記述されてきた。例えば、アルギニン、L−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン(L−Dopa)、グルカゴン、バソプレシン、PACAP(脳下垂体アデニリルシクラーゼ活性化ペプチド)、ムスカリン様受容体アゴニスト及び合成ヘキサペプチド、GHRP(成長ホルモン放出ペプチド)は、脳下垂体に対する直接的効果によってか又は視床下部からのGHRH及び/又はソマトスタチンの放出に影響を及ぼすことによって、内因性成長ホルモンを放出する。
高レベルの成長ホルモンが望まれる疾患又は状態においては、成長ホルモンのタンパク質性により、非経口投与だけは実行不能となっている。その上、例えばGHRH及びPACAPといったその他の直接作用する天然の分泌促進物質は、さらに長いポリペプチドであり、そのためにその経口投与は実行不能である。
哺乳動物において成長ホルモンのレベルを増大するための或る種の化合物の利用は、例えばEP 18 072,EP 83 864,WO 89/07110,WO 89/01711,WO 89/10933,WO 88/9780,WO 83/02272,WO 91/18016,WO 92/01711,WO 93/04081,WO 95/17422,WO 95/17423およびWO 95/14666の中ですでに提供されている。
成長ホルモン放出化合物の組成は、その成長ホルモン放出の潜在能ならびにその生物学的利用能にとって重要なことである。従って、本発明の目的は、同じタイプの既知のペプチドに比べて改善された特性を有する成長ホルモン放出特性をもつ化合物を提供することにある。
発明の要約
従って本発明は、一般構造式Iの化合物において、
nは0又は1であり;
mは1又は2であり;
pは0,1又は2であり;
Aは、
であり、ここでR1は水素又はC1-6−アルキルであり、そしてWは=O又は=Sであり;
Bは、
であり、ここでR2は水素又はC1-6−アルキルであり、W’は=O又は=Sであり;
Dは、
であり、ここで、R3,R4,R5,R6,R7及びR8は独立して、アミノ、ヒドロキシ、アリール又はハロゲンで置換されていてもよいC1-6-アルキル又は水素であり、
R5とR6,R6とR7,R5とR8、又はR7とR8は場合によっては、−(CH2)i−U−(CH2)j−(ここで、i及びjは独立して1又は2であり、Uは−O−,−S−又は原子価結合である)を形成していてもよく;
Mは、−O−,−S−,−CH=CH−,
であり、これらはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1-6−アルキル又はC1-6−アルコキシにより置換されていてもよく;
o,r及びtは、独立して0,1,2,3又は4であり;
q及びsは独立して0又は1であり;
r+s+tは1,2,3又は4であり;
Eは、水素、
であり、ここで、LはC1-6−アルコキシもしくはヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6−アルキル、水素、−OR9,−CONR9R10であるか、又はLは、
であり、ここで
R9及びR10は独立して、水素、C1-6−アルキルであるか又は一緒になって−(CH2)k−U’−(CH2)l−を形成し、ここで、k及びlは独立して1,2又は3であり、k+lは3,4,5又は6であり、
U’は−O−,−S−又は原子価結合であり;
Xは−N(R11)−,−O−又は−S−であり、
Vは−C(R12)=又は−N=であり、
Yは−C(R13)=又は−N=であり、
Zは−C(R14)=又は−N=であり、
R12,R13及びR14は独立して、水素、−COOR15,−CONR16R17,−(CH2)vNR16R17,−(CH2)uOR15、ハロゲン、ヒドロキシ、分枝したもしくは直鎖状C1-6−アルキル、フェニル、オキサゾル−5−イル、5−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−イルであり、
R11,R15,R16及びR17は独立して、アリールで置換されていてもよい分枝したもしくは直鎖状C1-6−アルキル、又は水素であり、u及びvは独立して0、1,2,3,4,5又は6であり;
Kは水素又は
であり、ここでR18,R19,R20及びR21は、アリール、ヒドロキシ、C1-6−アルキルアミノ、アミノ、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6−アルキル、又は水素であり;R18とR19,R18とR21,R19とR20、又はR20とR21は、−(CH2)k'−z−(CH2)l'を形成してもよく、ここでk’及びl’は独立して1、2、又は3であり、そしてk’+l’は3、4、5又は6であり、;
zは−O−,−S−又は原子価結合であり;
bは0又は1であり;
a及びdは独立して0、1、2、3又は4であり;
a+bは1〜4であり;
Qは>CR22−又は>N−であり、
ここでR22は水素又はC1-6−アルキルであり、
Fは、
であり、ここで、R23は水素又はC1-6−アルキルであり、W”は=0又は=Sであり;
Gは、水素、
であり、これらは、場合によってはC1-6−アルコキシ、C1-6−アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンにより置換されていてもよく;
Jは、
であって、これらはC1-6−アルコキシ、C1-6−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンにより置換されていてもよいことを特徴とする化合物であって、分離した純粋な又は部分的に精製された光学異性体又はそのラセミ混合物の形でそのあらゆる光学異性体を包含する化合物、又は薬学的に受容可能なそれらの塩に関する。
一般構造式Iの上述の化合物に関しては、好ましい置換基が従属クレームに言及されている。さらに、特に好ましい置換基は以下に言及するものである。
好ましいAの基は、
であり、ここで、R1及びWは上で定義づけされた通りである。
好ましいR1の基は、C1-6−アルキルであり、さらに好ましいのは、メチル、エチル、シクロプロピル及びイソプロピルといったようなC1-3−アルキルである。
好ましくは、mは1でありそして/又はpは1である。
好ましいBの基は、
であり、ここでR2及びW1は上で定義づけされた通りのものである。
好ましくはR2はC1-6−アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、シクロプロピル及びイソプロピルといったようなC1-3−アルキルである。
好ましいDは、
であり、ここでR5、R6、R7、R8、M、s、t、q及びoは上で定義づけされた通りである。好ましくは、R5とR6,R6とR7、R5とR8、又はR7とR8は任意に−(CH2)i−U−(CH2)j−を形成するが、ここでU,i及びjは上で定義づけされた通りである。
好ましくは、Uは原子価結合である。
好ましくは、Mは−O−、−CH=CH−又は
である。
好ましくはo,r及びtは独立して0,1,2又は3である。
特に好ましいDは、4−ピペリジニル、3−ピペリジニル、3−アミノメチルフェニル、3−アミノ−3−メチル−ブテニル又は4−アミノ−4−メチル−ペンテニルである。
好ましくはKは水素である。
好ましくはFは
であり、ここでR23は、上で定義づけされた通りである。
好ましくはGは
である。
上記の好ましい置換基の意味は、いかなる形であれ、かかる置換基に本発明を制限するものとしてみなされるべきものではない。
本発明の代表的化合物としては、以下のものが含まれる:
3−アミノメチル−N−((1R,2E,4S)−4−カルバモイル−5−(2−ナフチル)−1−(2−ナフチル)メチルペント−2−エニル)ベンザミド:
ピペリジン−4−カルボン酸((1R,2E,4S)−4−カルバモイル−5−(2−ナフチル)−1−(2−ナフチル)メチルペント−2−エニル)アミド:
N−((1R)−1−((1R)−1−((1S)−5−アミノ−1−(ジメチルカルバモイル)ペンチルカルバモイル)−2−フェニルエトキシ)メチル−2−(2−ナフチル)エチル)−3−アミノメチルベンザミド:
N−((1R,4S)−4−(((1S)−5−アミノ−1−(ジメチルカルバモイル)ペンチル)カルバモイル)−1−((2−ナフチル)メチル)−2−オキソ−5−フェニルペンチル)−3−アミノメチルベンザミド:
N−((1R,2R,4S)−4−(((1S)−5−アミノ−1−(ジメチルカルバモイル)ペンチル)カルバモイル)−2−ヒドロキシ−1−((2−ナフチル)メチル)−5−フェニルペンチル)−3−アミノメチルベンザミド:
ピペリジン−3−カルボン酸((1R,2R,4S)−4−(((1S)−5−アミノ−1−(ジメチルカルバモイル)ペンチル)カルバモイル)−2−ヒドロキシ−1−(2−ナフチル)メチル)−5−フェニルペンチル)アミド:
5−((1R)−1−(N−メチル−N−((2R)−3−(2−ナフチル)−2−(ピペリジン−4−カルボニルアミノ)プロピオニル)アミノ)−2−(2−ナフチル)エチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル:
5−((1R)−1−(N−((2R)−2−(3−アミノメチルベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニル)−N−メチルアミノ)−2−(2−ナフチル)エチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル:
5−((1R)−1−(N−((2R)−2−(3−アミノメチルベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニル)−N−メチルアミノ)−2−フェニルエチル)−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−カルボン酸アミド:
構造式Iの化合物は、天然のものでないこと、特に天然アミド結合が非天然アミド結合擬似体によって置換されていることから、酵素によるタンパク質分解に対する改良された耐性を示す。タンパク質分解に対する耐性の増大は、本発明の化合物のサイズが既知の成長ホルモン放出ペプチドと比べて小さくなっていることと合いまって、以前の文献で提案されたペプチドのものに比べその生物学的利用能を改善するものと予想されている。
上述の構造式中、及び本明細書全体を通して、以下の用語は、ここで記すような意味を有する。
上述のC1-6−アルキル基は、線状又は有枝又は環状のいずれかの形態で指定の長さアルキル基を内含するものと意図されている。線状アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルがある。有枝アルキルの例としては、イソプロピル、第2ブチル、第3ブチル、イソペンチル及びイソヘキシルがある、環状アルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
特に好ましいC1-6−アルキル基は、C1-3−アルキル基である。好ましいC1-3−アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルである。
上述のC1-6−アルコキシ基は、線状又は有枝又は環状のいずれかの形態での指定の長さのアルコキシ基を含むものとして意図されている。線状アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘクソキシがある。有枝アルコキシの例としては、イソプロポキシ、第2ブトキシ、第3ブトキシ、イソペントキシ及びイソヘキソキシがある。環状アルコキシの例としては、シクロプロピロキシ、シクロブチロキシ、シクロペンチロキシ及びシクロヘキシロキシがある。
特に好ましいC1-6−アルコキシ基はC1-3−アルコキシ基である。好ましいC1-3−アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシである。
上述のC1-6−アルキルアミノ基は、線状又は有枝又は環状のいずれかの形態で指定の長さのアルキルアミノ基を含むものとして意図されている。線状アルキルアミノの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ及びヘキシルアミノがある。有枝アルキルアミノの例としては、イソプロピルアミノ、第2ブチルアミノ、第3ブチルアミノ、イソペンチルアミノ及びイソヘキシルアミノがある。環状アルキルアミノの例は、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ及びシクロヘキシルアミノである。
特に好ましいC1-6−アルキルアミノ基はC1-3−アルキルアミノ基である。好ましいC1-3−アルキルアミノ基は、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ及びシクロプロピルアミノである。
ここで、「アリル」という語は、単数又は複数のC1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、アミノハロゲン又はアリルにより任意に置換される、フェニル、ナフチル、ピリジル、1−H−テトラゾル−5−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、キノリン、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソクサリル、チオフェネイル、キノリニル、ピラジニル又はイソチアゾリルから成るグループの中から選択された炭素環状及び複素環状芳香族環といったような芳香族環を内含するものとして意図されている。アリルは好ましくは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1-6−アルキル又はC1-6−アルコキシで任意に置換されるフェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル又はナフチルである。「ハロゲン」という語は、Cl,F,Br及びIを内含するものとして意図されている。
本発明の化合物は、単数又は複数の非対称中心をもっていてよく、分離された、純粋の又は部分的に精製された立体異性体又はそのラセミ混合物としての立方異性体が本発明の範囲内に含まれることが意図されている。本発明の化合物は、当該技術分野で既知の通りに出発アミノ酸を調製することができる以下の一般的方法A〜Eで記述するとおりに、天然又は非天然アミノ酸残基から調製できる。
構造式Iの化合物は、既知の手順(例えばSpaltenstein,J.Org.Chem.1987,52,3759)を用いてスルフォン1に変換できる適切なN保護アミノ酸から出発して反応図Iに示されている通りに調製することができる。その他の出発材料2は、マロン酸ジメチル及び芳香族ハロゲン化アルキルから出発してLiAlH4による還元、TBDMSでのモノシリル化及び既知の手順に従ったSwern条件下でのアルデヒド2への酸化(例えばJenmalm,J,Org.Chem.1994,59,1139)によって調製できる。2と1の間の反応は、例えばTHFといった適当な溶媒中のBuLiなどの強塩基とそれに続く還元条件(例えばナトリウムアマルガム)及び当該技術分野において既知の方法(例えばT.W.Greene、有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons 1991)によるシリル保護基の除去によって行なうことができ、アルケン3が得られる。これらの段階は、1度に行なっても又順次行なってもよい。中間体3は、例えばジョーンズ試薬によりカルボン酸4へと酸化させることができ、このカルボン酸は例えば塩化チオニル及びアンモニアでの処理によりアミド5へと変換され得る。化合物5は、最終的に、適当な縮合材(例えばDCC)を用いて保護されたアミノ酸と反応させ、例えばT.W.Greene(有機化学における保護基、第2版John Wliey & Sons 1991)により記述されている方法によって保護解除させて、構造式Iの化合物である化合物6を形成させることができる。
構造式Iの化合物は、例えばA.E.DeCamp et al.(テトラヘドロン通信、1991,32,1867-1870.)の手順を用いて中間体10の合成から出発して反応図IIに示された通りに調製できる:3−イオトプロピオン酸8からチタニウム−ホモエノレート9を生成し、適当なアルデヒド7上に添加することができる。例えば酢酸中の環化反応によりラクトン11が得られる。ラクトンのアルキル化は、例えばA.H.Fray et al.(J.Org.Chem.,1986,51,4828-4833)によって記述される通りに行なうことができる。エノレートは、リチウムヘキサメチルジシラザン(LHDS)又はリチウムジイソプロピルアミド(LDA)といった塩基との処理によって生成でき、塩化アルキルといった適切なアルキル化試薬と反応させられて、タイプ12の化合物を生成する。例えばA.H.Fray et al(J.Org.Chcm.,1986,51,4828-4833)により記述されている通りにラクトンをシリル保護されたヒドロキシ酸13内へと移送することができる。EDAC及びHOBTとの反応により例えばフタルイミド又はFMOCといったアミノ保護基を含有し得るアミンとカップリングさせることによって、タイプ14のアミドを得ることができる。当該技術分野において既知の手順(例えばT.W.Greene、有機化学における保護基、第2版John Wiley & Sons,1991)を用いたアミノ基の保護解除の後には、例えばEDAC及びHOBTとの反応による、保護基を含みうる適当な酸へのカップリングが続き、こうしてタイプ16の化合物が得られる。最後に、可変的フラグメント上の保護基は、当該技術分野において記述された方法(例えばT.W.Greene、有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって除去でき、こうして、構造式Iの化合物である最終生成物17が得られる。
構造式Iの化合物は、タイプ14のアミドの保護解除から出発して図IIIに示されている通りに、フッ化テトラブチルアンモニウムなどとの反応及びその後のPCC又はPDCといった適切な試薬での酸化により化合物19を得ることにより、調製することができる。アミノ基は、例えば酢酸エチル内の塩酸で保護解除でき、その後保護基を含み得る適当な酸とカップリングされる。最終的に、可変的フラグメント上の保護基は当該技術分野において記述された方法(例えば、T.W.Greene、有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって除去でき、構造式Iの化合物である最終生成物20が得られる。
構造式Iの化合物は、例えばE.D.Nicolaides et al.(J.Med.Chem.1986,29,959-971)により文献中で記述された通り塩化クロロアセチルで反応させることのできるタイプ21のアミノアルコールから出発して、図IVに示されている通りに調製できる。THF中の水素化ナトリウムといったような塩基との反応により、LDA又はLHDSといったような塩基を用いその後塩化アルキルといった適当なアルキル化試薬を添加することによってアルキル化できるモルフォリノン23を得ることができる。透空異性体の分離後、例えばR.E.Ten Brink(J.Org.Chem.1987,52,418-422)によって記述された通りに酸との反応により環を開放することができ、アミノ基を保護して化合物25を得ることができる。保護された官能基を含有し得るEフラグメントは、例えば1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAC)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾル(HOBT)を用いた適切なアミンの反応によって付着され得る。26中のアミノ基は、酢酸エチル中の塩化水素といった適切な条件によって保護解除され得、保護基EDAC及びHOBTを内含し得る適切な酸と反応させられる。当該技術分野において記述されてきた方法(例えばT.W.Greene、有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)による全ての保護基の除去により、一般構造式Iの化合物である最終生成物28を生成することができる。
構造式Iの化合物は、N保護されたアミノ酸29から出発して反応図Vに示された通りに調製でき、このアミノ酸は、例えばEDACで活性化させ、次に既知の手順(例えばJ.Hetercyoclic Chem.1989,26,125)を用いて例えばピリジン中のアミドオキシム30と反応させて1,2,4−オキサジアゾル誘導体31を生成することができる。当該技術分野において既知のものであり例えばT.W.Greene(有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,1991)によって記述されている方法を用いたアミノ基の保護解除の後、アルデヒド及びシアノ硼酸水素化ナトリウムといった穏かな還元試薬を用いて化合物を還元アルキル化し、かくして望ましい中間体33を得ることができる。当該技術分野において記述されている通りのペプチドカップリング方法(例えばDMF中のDCCカップリング)を用いたN保護された天然又は非天然アミノ酸34との33のさらなる反応により、中間体35を得ることができ、この中間体は、酢酸エチルといったような適切な溶媒中の塩酸などでの保護解除の後、DMF中でのDCCカップリングといったような既知のペプチドカップリング方法を用いてもう1つのN保護されたアミノ酸37とカップリングされて中間体を生成することができ、この中間体は、例えば酢酸エチルといった適切な溶媒中の塩酸とのアミノ基の保護解除の後、構造式Iの化合物である望ましい生成物38を生成することができる。R12が官能基(例えばエステル)である場合、この基は反応シーケンス内の適切な段階にて誘導化され得る。
構造式Iの化合物は、アンモニアと反応させてアミド41を生成することのできるラクトン40から出発して図Vに示された通りに調製することができる。M.S.Manhas et al.(J.Chem.Soc.Perkin Trans I,1975,461-463)により記述されているようなMitsunoku条件下での反応により、酸性条件下で保護解除し得るエーテル42を得ることができる。保護された官能基を含む可能性のある適切な酸とのカップリングによりタイプ43の化合物が得られ、この化合物は、当該技術分野において記述された方法により(例えばT.W.Greene、有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)保護解除され得、構造物Iの化合物である最終生成物を生成する。
構造物Iの化合物は、アミノ酸45から出発して、図VIIに示されている通りに調製でき、このアミノ酸は、例えば酸無水物でアシル化され得、(進行後)、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン又は炭化水素などの適切な溶媒の中で例えばM.J.McKennon et al.(J.Org.Chem.,1993,58,3568-3571)によって記述された通りに例えばジボラン、硼酸水素化ナトリウム/ヨウ素又はアルミニウム水素化リチウムで還元されてアミノアルコール46を生成することができる。これは、当該技術分野において既知のものでありかつ例えばT.W.Greene(有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって記述されている方法で、例えばジ−第3−ブトキジカルボネート又は塩化ベンゾイルカルボニルを用いて保護されて、保護されたアルコール27を生成することができる。
により記述されているような(Collect.Czech.Chem.Commun.,1992,57,525〜530)酢酸ロジウム触媒作用(好ましくは0.01〜15%)の下でのジアゾ酢酸エチルとの反応により、エステル48が得られる。このエステルは、水酸化リチウム又は水酸化カリウムといった塩基により、当該技術分野において既知のものであり、例えばT.W.Greene(有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって記述されている方法を用いてケン化されて酸49を生成することができ、この酸は、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩化水素又は1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩化水素と1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾル又は1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾルの組合せによって活性化されアミン50と反応されてアミド51を生成することができる。51中のアミノ基は、当該技術分野において既知のものでありかつ例えばT.W.Greene(有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって記述されている方法、例えば酢酸エチル中の塩化水素又はトリフルオロ酢酸によって、保護解除され得る。酸34aは、例えば1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩化水素又は1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩化水素を1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾル又は1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾルの組合せによって活性化され、例えばジクロロメタンのDMFといった適切な溶媒中で52と反応させられてアミド53を提供することができる。アミン保護基は、例えば酢酸エチル内の塩化水素又はトリフルオロ酢酸といったような、当該技術分野において既知のものであり例えばT.W.Greene(有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって記述されている方法によって除去され得る。保護された酸37は、例えば1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)カルボジイミド塩化水素又は、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩化水素及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾル又は1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾルの組合せによって活性化され得、DMF又はジクロロメタンといった適切な溶媒中でアミン54と反応させられて−例えば酢酸エチル中の塩化水素又はトリフルオロ酢酸といったような、当該技術分野において既知のものであり例えばT.W.Greene(有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって記述されている方法による保護解除の後−、構造式Iの化合物である55を提供することができる。
構造式Iの化合物は、アミノ酸56で出発して、図VIIIに示されている通りに調製することができる。例えばS.Borg et al.(J.Org.Chem.1995,60,3112-3120)により記述されている通り、56を、例えばN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩及び4−ジメチルアミノピリジンの存在下でのエタノールとの反応によって1つのエステル57へと変換することができ、このエステルは、その後ヒドラジン水和物と反応させられてヒドラジド58を提供することができる。エステル60は、トリエチルアミンといったような塩基の存在下で塩化エチルオキサリル(59)との反応により、58から得ることができる。環の閉鎖は、例えば塩化チオニル/ピリジン及びそれに続く熱により進行し、〔1,3,4〕オキサジアゾル61を提供する。アミド62は、例えば液体アンモニア中のエステル半分のアミノ分解によって得ることができる。例えば酢酸エチル中の塩化水素又はトリフルオロ酢酸などの、当該技術分野において既知のものでありかつ例えばT.W.Greene(有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって記述されている方法によるアミノ基の保護解除が、アミン63を提供し得る。適切な保護されたアミノ酸34aは、例えばN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩又は、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾル又は1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾルの組合せといったような当該技術分野において既知のカップリング試薬を用いて63にカップリングされて、64を提供することができる。例えば酢酸エチル中の塩化水素又はトリフルオロ酢酸といった、当該技術分野におて既知のものであり例えばT.W.Greene(有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって記述されている方法で実施した保護解除により、アミン65を提供することができる。これは、例えばN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩又は、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾル又は1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾルの組合せといったような当該技術分野において既知のカップリング試薬を用いて、適切な保護されたアミノ酸37とカップリングされて、−例えば酢酸エチル中の塩化水素又はトリフルオロ酢酸といった、当該技術分野において既知のものであり例えばT.W.Greene(有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって記述されている方法を用いた保護解除の後で−構造式Iの化合物である66を提供することができる。
構造式Iの化合物は、例えばDMSO/塩化オキサリル/トリエチルアミン(A.E.DeCamp,A.T.Kawaguchi,R.P.Volante,I.Shinkai,Tetrahedron Letters,1991,32,1867-1870;J.R.Luly,J.F.Dellaria,J.J.Plattner,J.L.Soderquist,N.Yi,J.Org.Chem.1987,52,1487-1492.)又はDMSO/酸化硫黄(IV)ピリジニウム錯体/トリエチルアミン(J.S.Ng,C.A.Przybyla,C.Liu,J.C.Yen,F.W.Muellner,C.L.Weyker,Tetrahdron 1995,51,6397-6410;P.L.Beaulieu,D.Wernic,J.-S.Duceppe,Y.Guindon,Tetrahedron Letters,1995,36,3317-3320.)といった試薬を用いた当該技術分野において既知の方法によって酸化されてアルデヒド67を生成することになる例えば47といった適当な保護されたアミノアルコールから出発して、図IXに示された通りに調製することができる。このアルデヒドをGrignard試薬、例えば臭化アリルマグネシウムと反応させて、不飽和化合物68を得ることができる。例えば9−ボラビシクロ〔3,3,1〕ノナンでのヒドロホウ素化及びそれに続く過酸化水素及び水酸化ナトリウムでの処理により、ジオール69が得られる。アミノ基は、例えば酢酸エチル中の塩化水素又はトリフルオロ酢酸での反応により、当該技術分野において既知のものであり例えばT.W.Greene(有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって記述されている方法を用いて保護解除されて、70を生成することができる。適当な保護されたアミノ酸34aを、例えばジクロロメタンのDMFといったような適切な溶媒の中で、例えば1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩又は、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾル又は1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾルの組合せといったような当該技術分野において既知のカップリング試薬を用いて、70にカップリングさせて、71を得ることができる。例えばトリフルオロ酢酸といった、当該技術分野において既知のものであり例えばT.W.Greene(有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって記述されている方法で実施した保護解除により、アミン72を得ることができる。ジクロロメタンのDMFといったような適切な溶媒の中で、例えば1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩又は、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾル又は1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾルといったような当該技術分野において既知のカップリング試薬で、適切な保護されたアミノ酸37を72にカップリングさせて、−例えばトリフルオロ酢酸との反応により、当該技術分野において既知のものであり例えばT.W.Greene(有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって記述されている方法を用いた保護解除の後で−73を得ることができる。73を、例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムとの反応により、当該技術分野において既知のものであり例えばT.W.Greene(有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって記述されている方法によってケン化させて、構造式Iの化合物である74を得ることができる。
エーテル48は、当該技術分野において既知の方法、例えばホウ化水素リチウム、ホウ酸水素化ナトリウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムなどにより還元できアルコール75を提供する。アミノ基は、例えば、酢酸エチル中の塩化水素又はトリフルオロ酢酸との反応によって、当該技術分野において既知のものであり例えばT.W.Greene(有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって記述されている方法によって保護解除されてアミン76を生成することができる。ジクロロメタンのDMFといったような適切な溶媒中で、例えば1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩又は、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾル又は1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾルの組合せといったような当該技術分野において既知のカップリング試薬を用いて、適当な保護されたアミノ酸34aを76にカップリングさせて77を得ることができる。例えばトリフルオロ酢酸又は酢酸エチル中の塩化水素といった、当該技術分野において既知のものでありかつ例えばT.W.Greene(有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって記述されている方法を用いて実施される保護解除により、アミン78を提供することができる。適当な保護されたアミノ酸37を、例えばジクロロメタン又はDMFといった適切な溶媒の中で例えば1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩又は1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩又は1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾル又は1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾルの組合せといったような当該技術分野において既知のカップリング試薬を用いて、78にカップリングさせて、−例えばトリフルオロ酢酸との反応により、当該技術分野において既知のものであり例えばT.W.Greene(有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって記述されている方法での保護解除の後−構造式Iの化合物である79を得ることができる。収量を高めるためには、アミドカップリング段階中に形成されている可能性のあるエステルを分割するべくメタノール中の水酸化カリウムといった当該技術分野において既知のものでありかつ例えばT.W.Greene(有機合成における保護基、第2版、John Wiley & Sons,New York 1991)によって記述されている試薬を用いたケン化に粗生成物を付すことも実行可能である。
チオアミド81を、方法Kと同じ方法で取り込むことが可能である。これらはLawessonの試薬(LR)により対応するアミド80から作ることができる。この方法論については、S.Scheiby,B.S.Pedersen,S.O.Lawesson,Bull.Chim.Soc.Belg.,1978,229-38の中で記述されている。
アミド82のテトラゾル類似体83を、方法Kとほぼ同じ方法により取り込むことができる。これらは、82といったアミドに対するトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリメチルシリルアジドの作用によって調製できる。この方法論についてはJ.V.Dunica,M.E.Pierce,J.B.Santella III,J.Org.Chem.1991,56,2395-2400の中で記述されている。
チアジアゾル89は、方法Fと同じ方法論によって取り込むことができる。89は、カリウム第3ブトキシド又はリチウムジイソプロピルアミドといった強塩基及び酸塩化物85といったアシル化試薬を用いて、イミン84のアシル化によって合成され得る。結果として得られる3−ケト−アミノ酸86は、カップリング剤としてクロル蟻酸イソブチルといった試薬を用いて非対称無水物方法といった既知の方法により、ジペプチド88に結合させることができる。ジペプチド88は、例えばLawessons試薬(LR)を用いるもののような数多くの方法によって環化され、望ましいチアゾール89を提供することができる。この方法論については、T.D.Gordon,J.Singh,P.H.Hansen,B.A.Morgan,Tett.Lett.,1993,1901-1904の中で記述されている。
構造式Iの化合物の薬学的に受容可能な酸性付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、こはく酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸又はフマル酸といったような無機又は有機酸と化合物を反応させることによって調製されるものが含まれる。
もう1つの形態において、本発明は、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に、一般構造式Iの化合物又はその薬学的に受容可能な塩を有効成分として含む、薬学組成物に関する。
本発明の化合物を含む薬学組成物は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,1985の中に記述されている通りの従来の技術によって調製することができる。組成物は、例えば、カプセル、錠剤、エーロゾル、溶液、懸濁液又は局所適用といった従来の形態をとることができる。
利用される薬学的担体又は希釈剤は、従来の固体又は液体の担体であってよい。固体担体の例としては、ラクトース、白陶土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン又は水がある。
同様にして、担体又は希釈剤には、単独又はろうと混合した状態のモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルといったような、当該技術分野において既知のあらゆる持続放出性材料が含まれていてよい。
固形担体が経口投与用に使用される場合、調製物は、錠剤化するか、粉末又はペレット形状で硬質ゼラチンカプセルの中に入れることもできるし、或いは又口内錠又はロゼンジの形であってもよい。固形担体の量は大きく変動するが通常は約25mg〜約1gである。液状担体が用いられる場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル又は水性又は非水性懸濁液又は溶液といった無菌の注射液の形をしていてよい。
従来の錠剤化技術により調製されうる標準的錠剤は、以下のものを含有すると考えられる:
コア:
活性化合物(遊離化合物又はその塩として) 100mg
コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil) 1.5mg
セルロース、微結晶(Avicel) 70mg
改質セルロースガム(Ac−Di−Sol) 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム
コーティング:
HPMC、約 9mg
*Mywacett 9−40T、約 0.9mg
*フィルムコーティングのための可塑化剤として使用されるアシル化モノグリセリド。
経鼻投与のためには、調製物は、エーロゾル利用のための液状担体、特に水性担体の中に溶解又は懸濁させられた構造式Iの化合物を内含することができる。担体は、例えばプロピレングリコールなどの可溶化剤、表面活性剤、レシチン(ホスファチジルコリン)又はシクロデキストリンといった吸収増強剤、又はパラベンといった防腐剤などの添加剤を含有していてよい。
一般に、本発明の化合物は、単位用量あたり薬学的に受容可能な担体と共に50〜200mgの有効成分を含む単位用量形態にて送り出される。
本発明に従った化合物の用量は、薬物として例えば人間といった患者に対し投与される場合、例えば一用量あたり約5〜約10mg例えば約10mgで、一日につき0.1〜500mgが適切である。
一般構造式Iの化合物がインビボで内因性成長ホルモンを放出する能力を有するということが実証されてきた。従って、この化合物は、成長ホルモンの欠乏したヒト又は高齢の患者又は家畜などにおいて増大した血漿成長ホルモンレベルを必要とする条件の治療において使用することができる。
かくして、特定の形態においては、本発明は、脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための薬学組成物において、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に構造式Iの化合物又はその薬学的に受容可能な塩を有効成分として含む組成物に関する。
さらなる形態において、本発明は、脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法において、それを必要としている患者に対して、一般構造式Iの化合物又はその薬学的に受容可能な塩を有効量だけ投与する段階を含んで成る方法に関する。
さらにもう1つの形態においては、本発明は、脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための薬剤の調製のための、一般構造式Iの化合物又はその薬学的に受容可能な塩の利用に関する。
当業者にとっては、ヒトにおける成長ホルモンの現在のそして潜在的な用途がさまざまであり非常に数多いものであることは周知の事実である。従って、構造式Iの化合物は、脳下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する目的のために投与することができ、そのとき、成長ホルモン自体と類似の効果又は用途をもつことだろう。成長ホルモンの用途は、以下のように要約できる:高齢者における成長ホルモン放出の刺激;グルココルチコイドの異化の副作用の予防、骨粗鬆症の予防と治療、免疫系の刺激、創傷の巾合の促進、骨折修復の促進、成長遅延の治療、成長遅延の結果としての機能不全又は腎不全の治療、成長ホルモン欠乏児を含む生理学的低身長及び慢性疾患に付随する低身長の治療、肥満及び肥満に付随する成長遅延の治療、プラーダー・ビリ症候群及びターナー症候群に付随する成長遅延の治療;熱傷患者の回復の促進及びその入院の低減;子宮内成長遅延、骨格形成異常、高コルチコイド症及びクッシング症候群の治療;拍動性成長ホルモン放出の誘発、ストレスを受けた患者における成長ホルモンの置換、骨軟骨形成異常、又−ナン症候群、精神分裂症、うつ病、アルツハイマー病、創傷巾合遅延及び心理社会的に遮断の治療、肺機能不全及び人工呼吸器依存の治療、大外科手術後のタンパク質異化応答の減衰、ガン又はエイズなどの慢性疾患に起因するタンパク質の喪失及び悪液質の減少;膵島細胞症を含む高インシュリン血症の治療、排卵誘起用のアジュバント治療;胸腺発達を刺激し胸腺機能の年令に関連する低下を防止すること、免疫抑制を受けた患者の治療、虚弱高齢者における筋強度、運動性、皮ふ厚の維持、代謝ホメオスタシス、腎ホメオスタシスの改善、骨芽細胞の刺激、骨の再モデリング及び軟骨成長の刺激、同伴動物における免疫系の刺激及び同伴動物における老化障害の治療、家畜における成長プロモータ及びヒツジにおける羊毛成長の刺激。
上述の適応症については、用量は、利用される構造式Iの化合物、投与様式及び望まれる療法に応じて変わることになる。しかしながら、内因性成長ホルモンの有効な放出を得るためには患者及び動物に対し、毎日体重1kgあたり0.0001〜100mg/kgの用量レベルが一般に投与される。通常、経口、経鼻、経肺又は経皮投与に適した用量形態は、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と混和された構造式Iの化合物約0.0001mg〜約100mg、好ましくは約0.01mg〜約50mgを含んでいる。
構造式Iの化合物は、薬学的に受容可能な酸性付加塩の形で、又該当する場合にはアルカリ金属又はアルカリ土類金属又は低級アルキルアンモニウム塩として投与できる。このような塩形態は、遊離塩基形態とほぼ同じ活性を示すものと考えられている。
任意には、本発明の薬学組成物は、異なる活性を示す単数又は複数の化合物、例えば抗生物質又はその他の薬学的に活性な材料と組合わされ構造式Iの化合物を含んでいてよい。
投与経路は、経口、経鼻、経肺、経皮又は非経口といった、適切な又は望ましい作用部位に活性化合物を有効に輸送するあらゆる経路であってよいが、経口投与が好ましい。
構造式Iの化合物は、その薬学的利用とは別に、成長ホルモン放出の調節を調査するための有用なインビトロ手段であり得る。
構造式Iの化合物は同様に、脳下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するための有用なインビボ手段でもあり得る。例えば、ヒトに対するこれらの化合物の投与前後に採られた血清試料を、成長ホルモンについて検定することができる。各血清試料中の成長ホルモンの比較が直接、患者の脳下垂体の成長ホルモン放出能力を決定することになる。
構造式Iの化合物は、商業的に重要な動物に対して、その成長の速度及び程度を増大させ、乳汁生産を増大させる目的で投与することができる。
構造式Iの成長ホルモン分泌促進物質はさらに、GHRP(2又は6)、GHRH及び7の類似体、成長ホルモン及びその類似体又はIGF−1及びIGF−2を含むソマトメジンといったその他の分泌促進物質と組合わせて使用される。
薬学的方法
構造式Iの化合物は、ラット脳下垂体一次培養中で成長ホルモンを放出するその効率及び潜在能についてインビトロで評価され得る。
ラット脳下垂体細胞の分離は、O.Sartoret al.,Endocrinology(内分泌学)116,1985,p952-957の修正である。雄のSDシロネズミ(250+/−25グラム)を
から購入した。ラットを、集団かごの中に収納し、12時間の光サイクルの部屋の中に入れた。室温は19〜24℃の範囲で変動し、湿度は30〜60%の範囲で変動した。
ラットを断頭し、脳下垂体を解剖した。神経中葉を除去し、残りの組織を直ちに氷冷分離緩衝液(Gey培地(Gibco 041-04030)に0.25%のD−グルコース、2%の可欠アミノ酸(Gibco 043-01140)及び1%のウシ血清アルブミン(BSA)(Sigma A−4503)を加えたもの)の中に入れた。組織を小片にカットし、3.8mg/mlのトリプシン(Worthington #3707 TRL−3)及び330μg/mlのDNアーゼ(Sigma D−4527)で補足した分離緩衝液にこれを移した。この混合物を、O2/CO2の95/5%の大気中で37℃で35分間、70回転/分でインキュベートした。次に、上述の緩衝液の中で、組織を3回洗浄剤した。標準的なパスツールピペットを用いて、次に組織を単一の細胞内に吸引させた。分数の後、細胞をナイロンフィルタ(160μm)を通してろ過して、末梢化組織を除去した。細胞懸濁液を3回、トリプシン阻害物質(0.75mg/ml,Worthington #2829)で補足した分離緩衝液で洗浄し、最後に培地、すなわち、25mMのHEPES(Sigma H−3375),4mMのグルタミン(Gibco 043-05030H),0.075%の重炭酸ナトリウム(Sigma S−8875),0.1%の可欠アミノ酸、2.5%のウシ胎児血清(FCS,Gibco 011-06290),3%ウマ血清(Gibco 034-06050),10%の新鮮ラット血清、1nMのT3(Sigma T−2752)及び40μg/Lのデキサメタゾン(Sigma D−4902)pH7.3で補足したDMEM(Gibco 041-01965)内で2×105細胞1mlの密度まで再懸濁させた。この細胞をマイクロタイタープレート(Nunc Denmark)内に200μl/ウェルの割合で播種し、37℃,8%CO2で3日間培養した。
化合物の試験
培養後、細胞を2回刺激緩衝液(1%のBSA(Sigma A−4503),0.25%のD−グルコース(Sigma G−5250)及び25mMのHEPES(Sigma H−3375)pH7.3で補足されたハンクス平衡塩溶液(Gibco 041-04020)で洗浄し、37℃で1時間、予備インキュベートさせた。緩衝液を90μlの刺激緩衝液(37℃)と交換した。10μlの試験化合物溶液を添加し、プレートを15分間37℃,5%CO2でインキュベートした。培地を傾瀉し、rGH SPA試験システム内でGH含有量について分析した。
全ての化合物を、10pM〜100μMの範囲の用量で試験した。用量−応答関係を、Hill等式(Fig P,Biosoft)を用いて構築した。効率(放出された最大GH,Emax)は、GHRP−6のEmaxの%単位で表わされた。潜在能(EC50)は、GH放出の半最大刺激を誘発する濃度として決定された。
構造式Iの化合物を、その代謝安定性について評価することができる。
化合物を水中で1μg/μlの濃度で溶解させた。この溶液25μlを、それぞれの酵素溶液175μlに添加する(結果として約1:5という酵素:基質比(重量/重量(w/w)が得られる)。溶液を一晩37℃で放置する。10μlのさまざまな分解溶液を、分子イオンの選択されたイオン監視を伴う、流量注入電気噴霧質量分析法(ESMS)を用いて対応するゼロ標本に対して分析する。ゼロ標本に比べシグナルが20%以上減少した場合、残りの溶液は、分解の程度及び部位を精確に同定する目的でHPLC及び質量分析法によって分析される。
ペプチドを分解するさまざまな溶液の能力を確認するため、複数の標準ペプチド(ACTH4−10、アンジオテンシン1−14及びグルカゴン)が安定性試験の中に含み入れられてきた。
標準ペプチド(アンジオテンシン1−14,ACTH4−10及びグルカゴン)は、Sigma(MO,USA)から購入した。
酵素(トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼアミノペプチダーゼM及びカルボキシペプチダーゼY及びB)は全てBoehringer Mannheim GmbH(Mannheim,Germany)から購入した。すい臓酵素混合物:100mMの重炭酸アンモニウムpH8.0中のトリプシン、キモトリプシン及びエラスターゼ(全て濃度0.025μg/μl)。
カルボキシペプチダーゼ混合物:50mMの酢酸アンモニウムpH4.5のカルボキシペプチダーゼY及びB(全て濃度0.025μg/μl)。
アミノペプチダーゼM溶液:100mMの重炭酸アンモニウムpH8.0中のアミノペプチダーゼM(0.025μg/μl)。
質量分析法は、2つの異なる質量分析計を用いて行なわれた。電気噴霧イオン源を備えたSciex API III3重4極子LC−MS計器(Sciex計器、Thornhill,Ontario)及びBio−Ion 20飛行時間プラズマ脱着計器(Bio−Ion Nordic AB,Uppsala,Sweden)。
分析物の流量注入を伴う問題の分子イオンの単一イオン監視を用いるAPI III計器上で、化合物の数量化(分解の前後)を行なった。100μl/分の液体流(MeOH:水=1:1)は、ABI 140B HPLCユニット(Perkin Elmer Applied Biosystems Divisions,Foster City,CA)によって制御された。計器パラメータは標準作動条件に設定され、SIM監視は、最も強度の高い分子イオン(大部分の場合、これは、2重荷電分子イオンに対応する)を用いて行なわれた。
分解産物の同定にはさらに、ニトロセルロースコーティングされた標的に対する標本適用を伴うプラズマ脱着質量分析法(PDMS)の使用及び標準的な計器設定値が関与していた。こうして決定された質量の精度は一般に0.1%以上である。
分解産物の分離及び隔離は、標準的なアセトニトリル:TFA分離勾配で、HY−TACHC−18 逆相4.6×105mm HPLCカラム(Hewlett Packard Company,Palo Alto,CA)を用いて行なわれた。使用したHPLCシステムはHP1090M(Hewlett Packard Company,Palo Alto,CA)であった。
本書で記述する新しい特長又はその組合わせは、本発明にとって不可欠のものとみなされる。
例:
構造式Iの化合物及びそれらの含有する調製物の調製方法についてさらに以下の例中で例示していくが、これらは制限的な意味をもつものとしてみなされるべきものではない。
化合物の構造は、元素分析(MA)、核磁気共鳴(NMR)又は質量分析法(MS)のいずれかによって確認される。NMRシフト(δ)は100万分率(ppm)で示され、選択されたピークのみが示されている。mpというのは、融点であり、0℃で示されている。Merckシリカゲル60(Art 9385)に対しW.C.Still et al,J.Org.Chem.1978,43,2923-2925により記述された技術を用いて、カラムクロマトグラフィを実施した。出発材料として使用された化合物は、既知の化合物であるか又はそれ自体既知の方法で容易に調製できる化合物のいずれかである。
略号
TLC :薄膜クロマトグラフィ
DMSO:ジメチルスルフォキシド
min :分
h :時間
ESMS=電気噴霧質量分析法
PDMS=プラズマ脱着質量分析法
HPLC−分析:
方法a.
RP−HPLC分析は、1ml/分で溶離されたLichrosorp RP-18 5μMカラム及び254nmでのUV検出を用いて行なわれた。以下の2つの溶媒系を使用した:
溶媒系I:アセトニトリル中の0.1%のトリフルオロ酢酸、
溶媒系II:水中の0.1%のトリフルオロ酢酸。
20%の溶媒系Iと80%の溶媒系IIから成る混合物で、カラムを平衡化した。標本の注入後、溶媒系II中の溶媒系Iの20%〜80%の勾配を30分にわたり実施した。その後勾配を5分間にわたる100%の溶媒系Iにまで拡大し、その後6時間100%のこの系でイソクラティタ溶離を行なった。
方法b.
RP−分析は、42C,1ml/分で溶離された218TP54,4.6mm×250mmの5μC−18シリカカラム(The Seperations Group,Hesperia)上で214,254,276及び301nmのUV検出を用いて行なわれた。カラムは、4Mの硫酸でpH2.5に調整された、0.1Mの硫酸アンモニウムから成る緩衝液中で5%のアセトニトリルで平衡化された。注入の後、標本を、50分間、同じ緩衝液中で5%〜60%のアセトニトリルの勾配によって溶離させた。
例1
(3R)−ピペリジン−3−カルボン酸〔(1R)−1−((1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジオール−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル〕アミド:
方法Eに従って調製される。
(R)〔1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル〕カルバミン酸第3ブチルエステル:
ジクロロメタン(100ml)の中に1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(10.1g,49mmol)を溶解させ、これを0〜5℃でジクロロメタン(250ml)中の(R)−N−第3−ブトキシカルボニル−フェニルアラニン(10.0g,37.7mmol)の溶液に添加した。反応混合物を20℃まで加熱し、1時間この温度で撹拌した。アセタミドオキシム(3.63g,49mmol)をピリジン(200ml)及びN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)中で懸濁させ、反応混合物に添加した。ジクロロメタンを蒸発させ、反応混合物を18時間還流温度で加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水性くえん酸(10%,3×50ml)及び水(3×50ml)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)の後、溶液を真空内で濃縮し、酢酸エチル及びペプタンから結晶化させて5.49gの(R)〔1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル〕カルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
m.p.94〜98℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.30(s,9H);2.32(s,3H);4.90−5.10(m,1H);7.15〜7.30(m,5H)。
HPLC:Rt:26.7分(方法a)
(R)1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルアミン塩酸塩:
(R)〔1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル〕カルバミン酸第3ブチルエステル(2.4g,7.9mmol)を、酢酸エチル(40ml)中の塩化水素の飽和溶液の中に溶解させた。20℃で5時間の後、反応混合物を真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させて、2.05gの(R)1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルアミン塩酸塩を得た。
m.p.144〜1480℃。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.35(s,3H);3.21(dd,1H);3.49(dd,1H);5.05(dd,1H);7.13〜7.35(m,5H)。
HPLC:Rt=9.2分(方法a)
{(1R)−1−{(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル}カルバミン酸第3ブチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(6.3g,32.9mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物(5.0g,32.9mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(140ml)中の(R)N−第3−ブトキシカルボニル−3−(2−ナフチル)−アラニン(10.4g,32.9mmol)の溶液に添加した。20℃で1時間の後、N,N−ジメチルホルムアミド(100ml)中の1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルアミン塩酸塩(5.6g,23.5mmol)及びトリエチルアミン(2.37g,23.5mmol)の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水(1.4L)上に注ぎ、酢酸エチル(合計1.4L)で数回抽出した。組合わせた有機相を水性くえん塩(10%,200ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(200ml)及び水(3×200ml)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)の後、溶液を真空内で濃縮し、酢酸エチル及びヘプタンから結晶化させて9.45gの{(1R)−1−{(1R)−1−(3−メチル−ナフチル)エチル}カルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
m.p.148〜150℃。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.25(s,9H);2.29(s,3H);4.25〜4.35(m,1H);5.25〜5.35(s,1H);7.15〜7.85(m,12H)。
HPLC:Rt=29.6分(方法a)
C29H32N4O4
についての計算値:C,69.58;H,6.44;N,11.19%
実際値 :C,69.40;H,6.65;N,10.93%
(2R)−2−アミノ−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド塩酸塩:
{(1R)−1−{(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル}カルバミン酸第3ブチルエステル(4.5g,8.99mmol)を酢酸エチル(50ml)中で懸濁させ、酢酸エチル中の塩化水素の飽和混合物(45ml)を添加した。20℃で3時間の後、反応混合物をろ過して3.17gの(2R)−2−アミノ−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド塩酸塩。
m.p.197〜199℃。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.28(s,3H);3.15〜3.35(m,4H);4.15(t,1H);5.35(q,1H);7.20〜7.90(m,12H)。
HPLC:Rt=18.5分(方法a)
C24H24N4O2,HCl
についての計算値 :C,65.97;H,5.77;N,12.82%;
実際値 :C,66.20;H,5.90;N,12.57%。
(3R)−3−{(1R)−1−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル〕−2−(2−ナフチル)エチル)エチルカルバモイル}ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.42g,2.18mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物(0.33g,2.18mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(7ml)中の(R)−N−第3ブトキシカルボニル−3−ピペリジンカルボン酸(0.50g,2.18mmol)の溶液に添加した。20℃で30分の後、N,N−ジメチルホルムアミド(8ml)中の(2R)−2−アミノ−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチレン〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド塩酸塩(0.68g,1.56mmol)とトリエチルアミン(0.16g,1.56mmol)の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を氷水(90ml)上に注ぎ、酢酸エチル(合計90ml)で数回抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸(10%,15ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(3×15ml)及び水(3×15ml)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)の後、溶液を真空内で濃縮し、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン(3:2)を用いたシリカゲル(90g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、0.83gの(3R)−3−{(1R)−1−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル〕−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル}ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.37(s,9H);2.30(s,3H);4.60〜4.70(m,1H);5.25〜5.35(m,1H);7.15〜7.85(m,12H)。
HPLC:Rt=31.6分(方法a)
3−{(1R)−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル〕−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル}ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル(0.80g,1.31mmol)を酢酸エチル(20ml)中で溶解させ、酢酸エチル(20ml)中の塩化水素飽和溶液を添加した。20℃で2時間の後、反応混合物を真空内で濃縮させた。化合物をメタノール及び酢酸エチルの混合物から結晶化させて0.66gの表題化合物を得た。
m.p.198〜200℃。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.10〜1.80(m,4H);2.30(s,3H);4.60〜4.70(m,1H);5.25〜5.35(m,1H);7.20〜7.90(m,12H)。
HPLC:Rt=20.9分(方法a)
C30H33N5O5,HCl
についての計算値 :C,65.74;H,6.25;N,12.78%;
実際値 :C,65.57;H,6.35;N,12.46%。
例2:
4−アミノ−4−メチル−ペント−2−エノイン酸〔(1R)−1−{(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル〕アミド:
N−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルカルバミン酸第3ブチルエステル:
2−アミノ−2メチルプロパノ−1−オル(10.0g,112mmol)をテトロヒドロフラン(100ml)中に溶解させる。1Nの水酸化ナトリウム水溶液(112ml,112mmol)を添加した。テトロヒドロフラン(100ml)中のジ−第3ブチル重炭酸塩(29.3g,134mmol)の溶液を15分間にわたり添加した。16時間20℃で溶液を撹拌した。水(100ml)を添加した。相を分離させた。酢酸エチル(3×150ml)で水相を抽出し、組合わさった有機相を乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶媒を真空内で除去し、酢酸エチル/ヘプタン1:1を溶離剤として、粗生成物をシリカゲル(180g)上のクロマトグラフィに付して、19.6gのN−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルカルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
m.p.53℃
1H−NMR(CDCl3):δ1.22(s,6H);1.45(s,9H);3.58(d,2H);4.05(br,1H);4.65(br,1H)。
2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルプロパナル:
DMSO(12.4ml,174.4mmol)をジクロロメタン(240ml)の中に溶解させ、−78℃まで冷却させた。塩化オキサリル(7.6ml,87mmol)を滴下にて添加した。15分間−78℃で溶液を撹拌した。ジクロロメタン(30ml)中のN−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルカルバミン酸第3ブチルエステルの溶液を滴下して添加した。−78℃で30分間、溶液を撹拌した。トリエチルアミン(55.23ml,396.3mmol)をゆっくりと添加した。−78℃で5分後、溶液を20℃まで暖め、ジクロロメタン(300ml)で希釈し、1Nの塩酸(3×200ml)で洗浄した。組合わさった水相をジクロロメタン(2×200ml)で抽出した。組合わさった有機層は炭酸水素ナトリウム飽和溶液(2×200ml)で洗浄し乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン1:4を用いたシリカゲル(180g)上のクロマトグラフィに付して、13.4gの2−第3ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルプロパナルを得た。
m.p.84〜85℃
1H−NMR(CDCl3):δ1.35(s,6H);1.45(s,9H);5.00(br,1H);9.45(s,1H)。
(2E)−4−第3−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルペント−2−エノイン酸エチルエステル:
ホスホン酢酸トリエチル(9.6ml,48mmol)を、テトラヒドロフラン(140ml)中のカリウム第3ブトキシド(5.39g,48mmol)の懸濁物にゆっくりと添加した。20℃で30分の後、2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルプロパナル(5.0g,26mmol)を添加した。20℃で2.5時間の後、1Nの塩酸(80ml)をゆっくりと添加した。酢酸エチル(120ml,2×50ml)で混合物を抽出し、組合わさった有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(100ml)で洗浄し、乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン1:4を用いてシリカゲル(100g)上のクロマトグラフィに付して、5.7gの(2E)−4−第3−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルペント−2−エノイン酸エチルエステルを得た。
m.p.40〜41℃(ヘプタン)
1H−NMR(CDCl3):δ1.29(t,3H);1.41(s,6H);1.43(s,9H);4.19(q,2H);4.65(br,1H);5.84(d,J=15.9Hz,1H);6.99(d,J=16.0Hz,1H)。
(2E)−4−第3−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルペント−2−エノイン酸:
ジオキサン(50ml)の中で(2E)−4−第3−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルペント−2−エノイン酸エチルエステル(5.0g,19.4mmol)と溶解させた。水酸化リチウム(0.61g,25.3mmol)の水中(25ml)溶液を添加した。20℃で16時間、溶液を撹拌した。酢酸エチル(75ml)と水(20ml)を添加した。相を分離させて、水相を酢酸エチル(20ml)で抽出した。組合わさった有機相を1Nの水酸化ナトリウム溶液(30ml)で抽出した。組合わさった水相を、pH=2となるまで1Nの硫酸水素ナトリウム溶液で酸性化した。水相は、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。組合わさった有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を真空内で除去した。さらなる合成のために、粗精(2E)−4−第3−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルペント−2−エノイン酸を用いた。
1H−NMR(CDCl3):δ1.39(s,6H);1.43(s,9H);4.79(br,1H);5.75(d,1H);7.12(d,1H);9.50〜11.50(br,1H)。
{1,1−ジメチル−3−〔(1R)−1−((1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル〕−アリル}カルバミン酸第3ブチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.42g,2.18mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物(0.33g,2.18mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(7ml)中の4−第3ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルペント−2−エノイン酸(0.50g,2.18mmol)の溶液に添加した。20℃で30分の後、N,N−ジメチルホルムアミド(8ml)中の(2R)−2−アミノ−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド塩酸塩(0.68g,1.56mmol)とトリエチルアミン(0.16g,1.56mmol)の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を氷水(90ml)上に注ぎ、酢酸エチル(合計90ml)で数回抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸(10%,15ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(3×15ml)及び水(3×15ml)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)の後、溶液を真空内で濃縮し、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン(1:1)を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、0.90gの{1,1−ジメチル−3−〔(1R)−1−((1R)−1−(3−メチル−〔1.,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)−エチルカルバモイル〕アリル}カルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.22(s,3H);2.28(s,3H);4.70〜4.80(m,1H);5.72〜5.82(m,1H);5.89(d,1H);6.72(d,1H);7.15〜7.85(m,12H)。
HPLC:Rt=30.3分(方法a)
{1,1−ジメチル−3−〔(1R)−1−((1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル〕−アリル}カルバミン酸第3ブチルエステル(0.90g,1.47mmol)を酢酸エチル(10ml)の中に溶解させ、酢酸エチル(20ml)中の塩化水素飽和溶液を添加した。20℃で3時間の後、反応混合物を真空内で濃縮させて、0.70gの表題化合物を得た。
m.p.161〜167℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.32(s,3H);1.34(s,3H);2.28(s,3H);4.75〜4.83(m,1H);5.23〜5.33(m,1H);6.12(d,1H);6.61(d,1H);7.15〜7.88(m,12H)。
HPLC:Rt=20.6分(方法a)
C30H33N5O5,HCl,0.75H2O
についての計算値 :C,64.16;H,6.45;N,12.47%;
実際値 :C,64.42;H,6.43;N,12.03%。
例3:
3−アミノメチル−N−〔(1R)−1−{(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル〕ベンザミド:
(3−{(1R)−1−{(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル}−ベンジル)カルバミン酸第3ブチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.92g,4.82mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物(0.74g,4.83mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中のN−第3ブトキシカルボニル−3−アミノ安息香酸(1.21g,4.82mmol)の溶液に添加した。20℃で1時間の後、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中の(2R)−2−アミノ−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド塩酸塩(1.50g,3.43mmol)とトリエチルアミン(0.35g,3.46mmol)の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を氷水(180ml)上に注ぎ、ジクロロメタン(合計180ml)で数回抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸(10%,25ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(3×25ml)及び水(3×25ml)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)の後、溶液を真空内で濃縮し、酢酸エチルから、1.80gの(3−{(1R)−1−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル}−ベンジル)カルバミン酸第3ブチルエステルを分離した。
m.p.176〜178℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.39(s,9H);2.30(s,3H);4.70〜4.80(m,1H);5.29〜5.39(m,1H);7.15〜7.85(m,17H)。
HPLC:Rt=31.4分(方法a)
C37H39N5O5
についての計算値:C,70.12;H,6.20;N,11.05%;
実際値 :C,70.20;H,6.34;N,10.86%。
(3−{(1R)−1−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル〕−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル}−ベンジル)カルバミン酸第3ブチルエステル(5.51g,2.38mmol)を酢酸エチル(20ml)中に懸濁させ、酢酸エチル(30ml)中の塩化水素飽和溶液(30ml)を添加した。20℃で4時間後、反応混合物を真空内で濃縮させ、酢酸エチルから結晶化させて1.26gの表題化合物を得た。
m.p.240〜241℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.31(s,3H);4.03(s,2H);4.75〜4.85(m,1H);5.38〜5.48(m,1H);7.15〜7.90(m,16H)。
HPLC:Rt=24.6分(方法a)
C32H31N5O3,HCl
についての計算値 :C,67.42;H,5.66;N,12.28%;
実際値 :C,67.26;H,5.76;N,12.00%。
例4:
ピペリジン4−カルボン酸N−〔(1R)−1−{(1R)−1−{(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル}アミド:
4−{(1R)−1−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル〕−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル}ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.92g,4.82mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物(0.74g,4.83mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中のN−第3ブトキシカルボニル−4−ピペリジンカルボン酸(1.10g,4.80mmol)の溶液に添加した。20℃で30分の後、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中の(2R)−2−アミノ−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド塩酸塩(1.50g,3.43mmol)とトリエチルアミン(0.35g,3.46mmol)の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を氷水(180ml)上に注ぎ、酢酸エチル(合計180ml)で数回抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸(10%,25ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(3×25ml)及び水(3×25ml)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)の後、溶液を真空内で濃縮し、酢酸エチルから結晶化して、1.84gの4−{(1R)−1−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル}ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステルを得た。
m.p.152〜155℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.35(s,9H);2.29(s,3H);4.60〜4.70(m,1H);5.25〜5.35(m,1H);7.15〜7.85(m,12H)。
HPLC:Rt=31.3分(方法a)
C35H41N5O5
についての計算値:C,68.72;H,6.76;N,11.45%;
実際値 :C,68.65;H,6.95;N,11.34%。
4−{(1R)−1−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル〕−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル}ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル(1.57g,2.57mmol)を酢酸エチル(20ml)中で溶解させ、酢酸エチル(30ml)中の塩化水素飽和溶液を添加した。20℃で4時間の後、反応混合物をろ過して、1.34gの表題化合物を得た。
m.p.238〜241℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.30(s,3H);4.60〜4.70(m,1H);5.25〜5.35(m,1H);7.20〜7.85(m,12H)。
HPLC:Rt=23.7分(方法a)
C30H33N5O5,HCl
についての計算値 :C,64.74;H,6.25;N,12.78%;
実際値 :C,65.91;H,6.39;N,12.42%。
例5:
5−{(1R)−1−〔(2R)−2−(3−アミノメチルベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニルアミノ〕−2−フェニルエチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル、トリフルオロ酢酸:
(R)−5−(1−第3−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル。
ジクロロメタン(25ml)の中で1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.1g,10mmol)を溶解させ、0〜5℃でジクロロメタン(50ml)中の(R)N−第3ブトキシカルボニルフェニルアラニン(2.2g,10mmol)の溶液に添加した。反応混合物を20℃まで加熱し、30分間この温度で撹拌した。ピリジン(50ml)中に2−アミノ−2−(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(1.3g,10mmol)を溶解させ、これを反応混合物に添加した。ジクロロメタンを蒸発させ、反応混合物を18時間、還流温度で加熱した。反応混合物を0℃で冷却しろ過した。酢酸エチル(25ml)でろ液を希釈し、水性くえん酸(10%,3×15ml)及び水(3×15ml)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)の後、溶液を真空内で濃縮させ、酢酸エチル及びヘプタン(1:1)を用いてシリカゲル(90g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して1.68gの(R)5−(1−第3−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステルを得た。
m.p.72〜76℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.30(s,9H);1.32(t,3H);3.10〜3.30(m,2H);4.41(q,2H);5.10(q,1H);7.20〜7.50(m,5H)。
(R)5−(1−アミノ−2−フェニルエチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩:
(R)5−(1−第3−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル(1.5g,4.2mmol)を、酢酸エチル(40ml)中の塩化水素飽和溶液中に溶解させる。20℃で5時間の後、反応混合物を真空内で濃縮させて1.2gの(R)5−(1−アミノ−2−フェニルエチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.32(t,3H);4.41(q,2H);5.20(dd,1H);7.10〜7.30(m,5H)。
5−〔(1R)−1−{(2R)−2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニルアミノ}−2−フェニルエチル〕−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.77g,4.03mmol)及び7−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物(0.62g,32.9mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中の(R)N−第3−ブトキシカルボニル−3−(2−ナフチル)アラニン(1.27g,4.03mmol)溶液に添加した。20℃で30分の後、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中の(R)エチル5−(1−アミノ−2−フェニルエチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボキシレート塩酸塩(1.20g,4.03mmol)を添加した。反応混合物を50℃まで3時間加熱し、水(400ml)上に注ぎ、ジクロロメタン(合計350ml)で数回抽出した。組合わさった有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(2×50ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させた。溶液を真空内で濃縮し、酢酸エチルとヘプタン(3:7)を用いてシリカゲル(40g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、0.41gの5−〔(1R)−1−{(2R)−2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニルアミノ}−2−フェニルエチル〕−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステルを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.23(s,9H);1.32(t,3H);4.25〜4.35(m,1H);4.38〜4.45(q,2H);5.38〜5.48(m,1H);7.20〜7.85(m,12H)。
5−〔(1R)−1−{(2R)−2−アミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニル}アミノ−2−フェニルエチル〕−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩:
5−〔(1R)−1−{(2R)−2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニルアミノ}−2−フェニルエチル〕−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル(0.41g,0.7mmol)を、酢酸エチル(10ml)中の塩化水素の飽和混合物中に懸濁させた。20℃で18時間の後、反応混合物をろ過して、0.39gの5−〔(1R)−1−{(2R)−2−アミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニルアミノ}−2−フェニルエチル〕−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.32(t,3H);4.10〜4.20(m,1H);4.40〜4.45(m,2H);5.40〜5.50(m,1H)。
5−〔(1R)−1−{(2R)−2−((3−第3−ブトキシカルボニルアミノメチル)ベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニルアミノ}−2−フェニルエチル〕−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.23g,1.20mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物(0.18g,1.20mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)中の3−(第3−ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸(0.30g,1.2mmol)の溶液に添加した。20℃で1時間の後、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の5−〔(1R)−1−{(2R)−2−アミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニルアミノ}−2−フェニルエチル〕−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(0.39mg,0.79mmol)とトリエチルアミン(0.08g,0.79mmol)の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水(70ml)上に注ぎ、酢酸エチル(合計80ml)で数回抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸(10%,15ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(10ml)及び水(3×10ml)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)の後、溶液を真空内で濃縮し、酢酸エチルとヘプタンの混合物から結晶化させて、0.44gの5−〔(1R)−1−{(2R)−2−((3−第3−ブトキシカルボニルメチル)ベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニルアミノ}−2−フェニルエチル〕−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステルを得た。
m.p.=170〜176℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.30〜1.40(m,12H);4.42(q,2H);4.80〜4.90(m,1H);5.40〜5.50(m,1H)。
5−〔(1R)−1−{(2R)−2−((3−第3−ブトキシカルボニル−アミノメチル)ベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニルアミノ}−2−フェニルエチル〕−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル(0.40g,0.58mmol)を、酢酸エチル(10ml)中の塩化水素飽和溶液の中で懸濁させた。20℃で5時間の後、反応混合物を真空内で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタンとエタノール中の10%アンモニア(9:1)の混合物を用いて、シリカゲル(40g)でのフラッシュクロマトグラフィにより化合物を精製して0.14gの表題化合物を得た。硫酸(4M)でpH2.5に調整された硫酸アンモニウムの0.5M溶液の中の30%のアセトニトリルで予め平衡化された7μのC−18シリカが充てんされた25mm×250mmのカラム上で三回にわたり半予備的HPLCにより化合物をさらに精製した。40℃で47分間、1分あたり10mlの割合でpH2.5の0.5Mの硫酸アンモニア中の24%から50%のアセトニトリルの勾配で、カラムを溶離し、主要ピークに対応する分画を収集し、3体積の水で希釈させ、Sep−Pak C−18カートリッジ(Waters部品番号WAT036915)に適用した。0.1%のTFAでの予備平衡の後、70%のTFAでSep−Pakカートリッジから化合物を溶離させ、凍結乾燥により溶離液からこれを分離した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.35(t,3H);4.40(q,2H);4.85〜4.95(m,1H);5.35〜5.45(m,1H);7.10〜7.85(m,16H)。
HPLC:Rt=28.4分(method:0−90%0.1%TFA in acetonitrile over 50分)
C34H33N5O5,TFA,1.5H2O
についての計算値 :C,59.01;H,5.09;N,9.56%;
実際値 :C,68.89;H,5.10;N,9.74%。
例6:
5−{1−〔2−(3−アミノメチルベンゾイル)−3−(2−ナフチル)プロピオニル−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル
(R)−3−(2−ナフチル)アラニンメチルエステル。
塩化チオニル(5ml)を15分間にわたり、35℃でメタノール(50ml)中の(R)−3−(2−ナフチル)アラニン(5.0g)の懸濁液に滴下にて添加した。添加の後、混合物を1時間60℃で加熱し、溶媒を真空内で除去した。水(75ml)と酢酸エチル(125ml)を添加しpHを炭酸ナトリウムで8.5に調整した。有機相を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて4.86gの(R)−3−(2−ナフチル)アラニンメチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3)d1.50(s(br),2H);3.03(dd,1H);3.27(dd,1H);3.71(s,3H);3.84(dd,1H);7.30〜7.82(m,7H)。
(R)−2−(3−(第3−ブトキシカルボニルアミノメチル)ベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸メチルエステル:
3−(第3−ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸(5.32g,21.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中に溶解させた。1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(4.06g,21.2mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)及びトリエチルアミン(4.4ml)中の(R)−3−(2−ナフチル)アラニンメチルエステル(4.85g,21.2mmol)の溶液を添加し、18時間、撹拌を続けた。混合物を酢酸エチル(400ml)で希釈し、有機相を水(200ml)、10%の硫酸水素ナトリウム水(50ml)、5%の炭酸水素ナトリウム水(100ml)及び水(100ml)で洗浄した。相を分離させ、有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を真空内で除去して8.9gの(R)−2−(3−(第3−ブトキシカルボニルアミノメチル)ベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸メチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.44(s,9H);3.40(t,2H);3.76(s,3H);4.28(d,2H);5.00(s(br),1H);5.18(q,1H);6.75(d,1H);7.20〜7.80(m,11H)。
(R)−2−(3−(第3−ブトキシカルボニルアミノメチル)ベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸:
(R)−2−(3−(第3−ブトキシカルボニルアミノメチル)ベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸メチルエステル(8.8g,19.1mmol)をメタノール(100ml)中に溶解させ、水酸化リチウム(0.55g,22.2mmol)を添加した。2時間後、ジクロロメタン(200ml)、水(200ml)及び3Mの硫酸水素ナトリウム(50ml)を添加した。有機相を分離し、水(100ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を真空内で除去して7.9gの(R)−2−(3−(第3−ブトキシカルボニルアミノメチル)ベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸を得た。
1H−NMR(DMSO):δ1.38,1.39(two s,9H);3.30(m,2H);4.12(d,2H);4.71(m,1H);6.10(s(br),1H);7.30〜7.90(m,11H);8.75(d,1H);12.80(s(br),1H)。
(R)−5−(1−(N−メチル−第3−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−ナフチル)エチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル:
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.88g,9.1mmol)をジクロロメタン(25ml)内に溶解させ、0〜5℃でジクロロメタン(50ml)中の(R)N−第3−ブトキシカルボニル−(2−ナフチル)アラニン(3.0g,9.1mmol)の溶液にこれを添加した。反応混合物を20℃まで加熱し、30分間この温度で撹拌した。酢酸エチル2−アミノ−2−(ヒドロキシアミノ)(1.2g,9.1mmol)をピリジン(50ml)中で溶解させ、反応混合物に添加した。ジクロロメタンを蒸発させ、反応混合物を18時間還流温度で加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、ろ過した。溶離剤を真空内で濃縮し、酢酸エチル(25ml)中に再度溶解させ、水性くえん酸(10%,3×15ml)と水(3×15ml)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)の後、溶液を真空内で濃縮させ、酢酸エチルとヘプタン(1:4)を用いたシリカゲル(90g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、1.59gの(R)5−(1−(N−メチル−第3−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−ナフチル)エチル−〔1,2,4)オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステルを得た。
m.p.99〜102℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.30〜1.40(m,3H);4.40〜4.50(m,2H);5.70〜5.90(m,1H);7.45〜7.90(m,7H)。
(R)5−(1−メチルアミノ−2−(2−ナフチル)エチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩:
(R)5−(1−(N−メチル−第3−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−ナフチル)−エチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル(0.77g,1.8mmol)を、酢酸エチル(15ml)中の塩化水素飽和溶液の中に溶解させた。20℃で5時間後、反応混合物を真空内で濃縮させて、0.72gの(R)5−(1−メチルアミノ−2−(2−ナフチル)エチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.32(t,3H);2.71(s,3H);4.40(q,2H);5.45(q,1H);7.30〜7.90(m,7H)。
HPLC:Rt=19.7分(方法a)
5−{1−〔2−〔3−(第3−ブトキシカルボニルアミノメチル)ベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニル−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.51g,2.6mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾル(0.36g,2.6mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中の2−(3−(第3−ブトキシカルボニルアミノメチル)ベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸(1.18g,2.6mmol)溶液に添加した。20℃で30分間の後、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の(R)5−(1−メチルアミノ−2−(2−ナフチル)エチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(0.69g,1.9mmol)とトリエチルアミン(0.19g,1.9mmol)の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水(175ml)上に注ぎ、酢酸エチルで数回(合計175ml)抽出した。組合わさった有機相を水性くえん酸(10%,20ml)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(25ml)、水(3×25ml)で洗浄し、乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶液を真空内で濃縮させ、酢酸エチル及びヘプタン(2:3)を用いたシリカゲル(80g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、0.8gの5−{1−〔2−(3−(第3−ブトキシカルボニルアミノメチル)ベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニル−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステルの2つの透空異性体の1:1混合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.30〜1.42(m,12H);4.40〜4.48(m,2H);4.90〜5.20(m,1H);6.00〜6.10(m,1H)。
HPLC:透空異性体I;Rt=25.6分(方法a)
透空異性体II;Rt=30.81分(方法a)
5−{1−〔2−(3−(第3−ブトキシカルボニルアミノメチル)ベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニル−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル(0.34g,0.5mmol)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合物(1:1,20ml)中で懸濁させた。20℃で10分の後、反応混合物を真空内で濃縮させ、ジクロロメタンとエタノール中のアンモニアの10%混合物(85:15)を用いてシリカゲル(40g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して0.14gの表題化合物の2つの透空異性体を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.35-1.50(m,3H);4.40〜4.50(m,2H);5.00〜5.20(m,1H);5.98〜6.13(m,1H)。
HPLC:透空異性体I;Rt=26.9分(方法a)
透空異性体II;Rt=37.71分(方法a)
C39H37N5O5
についての計算値 :C,71.43;H,5.69;N,10.68%;
実際値 :C,71.05;H,5.54;N,10.41%。
例7:
5−{(1R)−1−{(2R)−2−(ピペリジン−4−カルボニルアミノ)−3−(2−ナフチルプロピオニル−N−メチルアミノ)−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル:
5−{(1R)−1−〔(2R)−2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ナフチル)−プロピオニル−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.54g,2.8mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾル(0.38g,2.8mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中の(R)N−第3−ブトキシカルボニル−3−(2−ナフチル)アラニン(0.88g,2.8mmol)溶液に添加した。20℃で30分間の後、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中の(R)5−(1−メチルアミノ−2−(2−ナフチル)エチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(0.7g,2.0mmol)の溶液を添加した。反応混合物を50℃まで3時間加熱し、水(180ml)上に注ぎ、酢酸エチルで数回(合計200ml)抽出した。組合わさった有機相を水性くえん酸(10%,25ml)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(30ml)、水(3×30ml)で洗浄し、乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶液を真空内で濃縮させて、1.3gの5−{(1R)−1−〔(2R)−2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニル−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステルを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.00〜1.40(m,12H);4.45(q,2H);5.90〜6.20(m,1H)。
5−{(1R)−1−〔(2R)−2−アミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニル−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル:
5−{(1R)−1−〔(2R)−2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ナフチル)−プロピオニル−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル(1.3g,2.0mmol)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの飽和混合物(1:1,50ml)の中に懸濁させた。20℃で10分間の後、反応混合物を真空内で濃縮し、ジクロロメタン及びエタノール中の10%アンモニアの混合物(95:5)を溶離剤として用いてシリカゲル(100g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して0.9gの5−{(1R)−1−〔(2R)−2−アミノ−3−(2−ナフチル)−プロピオニル−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステルを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.35(i,3H);4.45(q,2H);5.88〜6.20(m,1H)。
4−((1R)−1−{〔(1R)−1−(3−エトキシカルボニル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)−エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3−ブチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.40g,2.1mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物(0.32g,2.1mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中のN−第3−ブトキシカルボニル−4−ピペリジンカルボン酸(0.48g,2.1mmol)溶液に添加した。20℃で1時間の後、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の5−{(1R)−1−〔(2R)−2−アミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニル−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル(0.73g,1.4mmol)を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水(120ml)上に注ぎ、酢酸エチルで数回(合計140ml)抽出した。有機相を組合わせ、水性くえん酸(10%,15ml)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(15ml)及び水(3× ml)で洗浄した。乾燥させた(硫酸マグネシウム)後、溶液を真空内で濃縮させ、酢酸エチル及びヘプタン(1:1)を用いたシリカゲル(40g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、0.9gの4((1R)−1−{〔(1R)−1−(3−エトキシカルボニル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.30〜1.45(m,9H);6.00〜6.15(m,1H)。
HPLC:Rt=33.9分(方法a)
4((1R)−1−{〔(1R)−1−(3−エトキシカルボニル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第2−ブチルエステル(0.21g,0.29mmol)を、トリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの混合物(1:1,12ml)中に溶解させた。20℃で10分の後、反応混合物を真空内で濃縮させた。化合物を、ジクロロメタンとエタノール中の10%アンモニアの混合物(4:1)を溶離剤として用いてシリカゲル(40g)でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、表題化合物を得た。
HPLC:Rt=25.0分(方法a)
C37H39N5O5,H2O
についての計算値 :C,68.19;H,6.34;N,10.75%;
実際値 :C,68.23;H,6.25;N,10.60%。
例8:
ピペリジン−4−カルボン酸(1−{〔1−(3−カルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチルエチル〕−N−(2−ナフチル)エチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)アミド:
4−(1−{〔1−(3−カルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)−エチル〕メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル:
4−((1R−1−{〔(1R)−1−(3−エトキシカルボニル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル(0.67g,0.91mmol)を、1気圧で還流する液体アンモニアの中に懸濁させた。18時間後に、反応混合物を真空中で濃縮させて、0.58gの4−(1−{〔1−(3−カルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)−エチル〕メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステルの2つの透空異性体を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.30〜1.40(m,9H);4.80〜4.95(m,1H);6.00〜6.13(m,1H)。
HPLC:透空異性体I;Rt=28.9分(方法a)
透空異性体II;Rt=29.4分(方法a)
4−(1−{1−(3−カルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル(0.58g,0.29mmol)をトリフルオロ酢酸とジクロロメタン(1:1,12ml)の中に溶解させた。20℃で5分の後、反応混合物を真空内で濃縮させた。ジクロロメタンとエタノール中10%アンモニアの混合物(7:3)を溶離剤箏として用いてシリカゲル(80g)でのフラッシュクロマトグラフィにより化合物を精製して0.44gの表題化合物の透空異性体を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.88〜2.92(2s,3H);4.79〜5.00(m,1H);6.00〜6.13(m,1H)。
HPLC:透空異性体I;Rt=21.2分(方法a)
透空異性体II;Rt=22.1分(方法a)
例9:
3−アミノメチル−N−((1R,2E)−4−(ヒドロキシメチル)−1−((2−ナフチル)−メチル−5−フェニルペント−2−エニル)ベンザミド:
((1R,2E)−4−(第3−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−1−(2−ナフチル)メチル−5−フェニルペント−2−エニル)カルバミン酸第3ブチルエステル:
水素化ジイソブチルアルミニウム(17.9mlのトルエン中25%溶液:26.6mmol)を窒素下に置き、水浴中にて冷却し乾燥メタノール(1.1ml,26.6mmol)でゆっくりと処理することによって、ジイソプロピルアルミニウムメトキシドの溶液を調製した。乾燥テトラヒドロフラン(250ml)の中で、((1R)−1−ベンゼンスルフォニルメチル−2−(2−ナフチル)エチル)カルバミン酸第3ブチルエステル(2.14g,5.0mmol)(Spaltenstein et al.,J.Org.Chem.,52,3759〜66,1987の方法により調製されたもの)を還流させた。反応混合物を−70℃まで冷却した。10分間にわたり、n−ブチルリチウム(3.92ml;ヘキサン中の2.5M溶液、9.8mmol)を添加し、溶液を30分間撹拌しながら放置した。窒素下の乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中のラセミ性2−(第3−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−3−フェニルプロピオンアルデヒド(2.1g,7.6mmol)(Jenmalm et al.J.Org.Chem.,59,1139〜48,1994の通りに調製されたもの)の溶液を、−70℃まで冷却し、予め調製したジイソプロピルアルミニウムメトキシド溶液(5.4ml,7.6mmol)で処理した。添加直後に、アルミニウム錯体をカニューレを介してスルフォン−アニオン溶液に添加した。冷却は30分間維持された。その後、塩化アンモニウム水(40ml;10%)、水(100ml)及びジクロロメタン(200ml)を添加した。相を分離させ、有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を真空内で除去して、5.50gの油を得た。メタノール(150ml)中のこの油の懸濁時点で、固体を沈殿させ、これをろ過して廃棄した。リン酸水素二ナトリウム(1.7g)をメタノール溶液に添加し、5℃に冷却し、ナトリウムアマルガム(150g;2%)で処理した。20℃で4時間の後、溶媒を真空内で除去し、溶離剤としてジエチルエーテル/ヘプタン(1:6)を用いてシリカ(80g)上で残渣をクロマトグラフィに付した。こうして0.85gの((1R,2E)−4−(第3−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−1−(2−ナフチル)メチル−5−フェニルペント−2−エニル)カルバミン酸第3ブチルエステルの異性体混合物が得られ、これはさらなる精製無く次の段階で使用された。
1H−NMR(CDCl3)δ−0.20〜0.08(four s,6H);0.85〜0.90(four s,9H);1.40〜1.45(four s,9H);2.40〜3.60(m,7H);4.45(s(br),2H);5.20〜5.46(m,2H);7.02〜7.82(m,12H)。
Rt:0.2ジマチルエーテル/ヘプタン(1:6)
((1R,2E)−4−ヒドロキシメチル−1−(2−ナフチル)メチル−5−フェニルペント−2−エニル)カルバミン酸第3ブチルエステル:
((1R,2E)−4−(第3−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−1−(2−ナフチル)メチル−5−フェニルペント−2−エニル)カルバミン酸第3−ブチルエステル(0.75g,1.38mmol)を、アセトニトリル(50ml)中の2%のフッ化水素の中に溶解させ、3時間室温で撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を、ジクロロメタン/ヘプタン/メタノール(4/10/1)を溶離剤として用いたシリカ(80g)上のクロマトグラフィに付した。Rf 0.1〜0.2の化合物を含有する3つの分画を分離した。主要分画(2番目に溶離)を真空内で濃縮させて0.35gの((1R,2E)−4−ヒドロキシメチル−1−(2−ナフチル)メチル−5−フェニルペント−2−エニル)カルバミン酸第3ブチルエステルを透空異性体混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)d1.38,1.40(two s,9H);2.46〜3.55(m,7H);4.35(m,1H);4.55(s(br),1H);5.28〜5.43(m,2H);7.01〜7.82(m,12H)。
(3E,5R)−5−アミノ−2−ベンジル−6−(2−ナフチル)ヘク−3−セ−1−ノール:
ジクロロメタンの中に、((1R,2E)4−ヒドロキシメチル−1−(2−ナフチル)メチル−5−フェニルペント−2−エニル)カルバミン酸第3ブチルエステル(350mg,0.81mmol)を溶解させ、トリフルオロ酢酸(5ml)を添加した。90分後、溶媒を真空内で除去し、残渣をジクロロメタン(5ml)中に溶解させ、再度蒸発させた。最終的に、混合物を、4MのHCl(2ml)で酸性化させた水の中で凍結乾燥させ、塩酸塩として0.3gの2つの(3E,5R)−5−アミノ−2−ベンジル−6−(2−ナフチル)ヘク−3−セ−1−ノール透空異性体を得た。この塩酸塩はさらに精製することなく次の段階にとり込まれた。
1H−NMR(CDCl3)d1.8(s(br),2H);2.45〜3.70(m,7H);4.35(m,1H);5.32〜5.60(m,2H);7.03〜7.72(m,12H)。
ジクロロメタン(6ml)中に3−(第2−ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸(407mg)を溶解させ、次に10分間、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(155mg)と共に撹拌することにより対称無水物へと変化させた。ジクロロメタン(3ml)中の(3E,5R)−5−アミノ−2−ベンジル−6−(2−ナフチル)ヘク−3−セン−1−ノール塩酸塩(149mg)及びN,N−ジイソプロピルエチレンアミン(70μl)の溶液を、混合物に添加し、その後20℃で20時間反応させた。その後、反応混合物を、油になるまで濃縮させ、酢酸エチル(50ml)内で再度溶解させた。溶液を、5%の炭酸水素ナトリウム水(100ml)及び水(2×100ml)で連続的に抽出させた。組合わさった有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空内で油になるまで濃縮した。油をジクロロメタン/トリフルオロ酢酸1:1(6ml)中に溶解させ、撹拌した。10分後、混合物を窒素流により濃縮させ、結果として得られた油を酢酸(1ml)中で再度溶解させた。その後水(40ml)とアセトニトリル(12ml)を添加した。次に、7μのC−18シリカが充てんされた25mm×250mmのカラム上で5回にわたり半予備的HPLCにより、表題化合物の粗生成物の溶液を精製した。カラムは、0.05Mの硫酸アンモニウム中の30%のアセトニトリルで予め平衡化され、4Mの硫酸でpH2.5に調整された。
カラムを、40℃で47分間、10ml/分の割合で(4Mの硫酸を用いて)pH2.5の0.05Mの硫酸アンモニウム内で30%〜45%のアセトニトリル勾配で溶離させ、2つの主要成分に対応する分画を各々収集し、3体積の水で希釈させ、0.1%のトリフルオロ酢酸で予め平衡化された直列に接続された2つのSep−Pak▲R▼C18カートリッジ(Waters部品No.51910)にこれを適用した。化合物を、70%のアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸でSep-Pak▲R▼カートリッジから溶離させ、水での希釈後凍結乾燥により溶離液から分離した。
得られた最終生成物を、分析RP−HPLC(保持時間)及びプラズマ脱着質量分析法(分子質量)により特徴づけした。異性体I及び異性体IIについての分子質量はそれぞれ464.1及び464.5であることがわかり、これは、この方法の経験的誤差(±0.9amu)の範囲内で予想された構造と一致している。
214nmでのUV検出、及び42℃で1ml/分で溶離されたVydac 218TP54 4.6mm×250mmの5μ C−18シリカカラム(The Separation Group,Hesperia)を用いて、RP−HPLC分析を行なった。以下の2つの異なる溶離条件を使用した:
A1:カラムは、4Mの硫酸でpH2.5に調整された0.1Mの硫酸アンモニウムから成る緩衝液中の5%のアセトニトリルで平衡化され、50分間同じ緩衝液内で5%〜60%のアセトニトリルの勾配により溶離された。
B1:カラムは、5%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/水で平衡化され、50分間、5%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/水〜60%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/水の勾配により溶離された。
A1及びB1の溶離条件を用いた保持時間は、異性体Iについてそれぞれ32.97分及び34.52分、そして異性体IIについてはそれぞれ33.67分及び33.67分であることがわかった。
例10:
(3R)ピペリジン−3−カルボン酸((1R,2E)−4−ヒドロキシメチル−1−(2−ナフチル)メチル−5−フェニルペント−2−エニル)アミド:
(3R)ピペリジン−3−カルボン酸((1R,2E)−4−ヒドロキシメチル−1−(2−ナフチル)メチル−5−フェニルペント−2−エニル)アミドを調製し、例10と同様の手順を用いて特徴づけした。異性体I及び異性体IIについての分子質量は、それぞれ442.6及び442.5であることがわかっており、これは、方法の経験的誤差(±0.9amu)内での予想された構造と一致している。
溶離条件A1及びB1を用いたRP−HPLC保持時間は、異性体Iについてはそれぞれ30.02分及び31.30分、異性体IIについてはそれぞれ30.56分及び31.95分であることがわかった。
例11:
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘクス−2−エノイン酸{(1R)−1−〔N−メチル−N−((1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)−エチル)カルバモイル〕−2−(2−ナフチル)エチル}アミド:
3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピルカルバミン酸第3ブチルエステル:
0℃で、クロロ蟻酸エチル(1.10ml,11.5mmol)を、THF(10ml)中の3−第3−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(2.50mg,11.5mmolとトリエチルアミン(1.92ml,13.8mmol)の溶液に対して滴下により添加した。0℃で40分間、溶液を撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、THF(20ml)で洗浄した。液体を直ちに0℃まで冷却した。THF(14.4ml,28.8mmol)中のホウ化水素リチウムの2M溶液を滴下にて添加した。溶液を2時間0℃で撹拌し、次に4時間にわたり室温まで暖めた。これを0℃まで冷却した。メタノール(5ml)を入念に添加した。1Nの塩酸(100ml)を添加した。溶液を酢酸エチルで抽出した(2×100ml,3×50ml)。組合わされた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。粗製生成物を、酢酸エチル/ヘプタン1:2を用いてシリカ(110g)上でクロマトグラフィに付して、1.84gの3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピルカルバミン酸第3−ブチルエステルを得た。
400MHz−1H−NMR(CDCl3):1.33(s,6H);1.44(s,9H);1.88(t,2H);1.94(br,1H);3.75(q,2H);4.98(br,1H)。
3−(第3−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタナル:
−78℃で、DMSO(1.11ml,17.2mmol)を、ジクロロメタン(15ml)中の塩化オキサリル溶液(1.1ml,12.9mmol)に添加した。混合物を−78℃で15分間撹拌した。ジクロロメタン(10ml)中の3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピルカルバミン酸第3ブチルエステル(1.75g,8.6mmol)溶液を、15分間にわたり滴下にて添加した。溶液をさらに15分間−78℃で撹拌した。トリエチルアミン(6.0ml,43mmol)を添加した。溶液を−78℃で5分間撹拌し、次に室温まで暖めた。溶液をジクロロメタン(100ml)で希釈し、1Nの塩酸(100ml)で抽出した。水相をジクロロメタン(50ml)で抽出した。組合わされた有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル/ヘプタン(1:3)を用いてシリカ(140g)上のカラムクロマトグラフィにより粗製生成物を精製して1.10gの3−(第3−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタナルを得た。
400MHz−1H−NMR(CDCl3):d=1.39(s,6H);1.45(s,9H);2.85(d,2H);4.73(br,1H);9.80(t,1H)。
エチル(2E)−5−(第3−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチルヘクス−2−エノイン酸塩。
トリエチルホスホン酢酸トリエチル(1.96ml,9.8mmol)をTHF(30ml)中で溶解させた。カリウム第3ブトキシド(1.10g,9.8mmol)を添加した。溶液を室温で40分間撹拌した。THF(6ml)中の3−(第3−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタナル(1.10g,5.5mmol)をゆっくりと添加した。溶液を室温で75分間撹拌した。これを酢酸エチル(100ml)及び1Nの塩酸(100ml)で希釈した。酢酸エチル(2×50ml)で水相を抽出した。組合わさった有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(60ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。酢酸エチル/ヘプタン(1:4)を用いてシリカ(90g)上でのカラムクロマトグラフィにより粗製生成物を精製し、1.27gのエチル(2E)−5−(第3−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチルヘクス−2−エノイン酸塩
200MHz−1H−NMR(CDCl3):δ=1.30(s,6H);1.30(t,3H);1.46(s,9H);2.62(d,2H);4.27(q,2H);4.42(br,1H);5.88(d,1H);6.94(td,1H)。
(2E)−5−(第3−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチルヘクス−2−エノイン酸
(2E)−5−(第3−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチルヘクス−2−エノイン酸エチル(1.233g,4.54mmol)をジオキサン(20ml)の中で溶解させた。水酸化リチウム(0.120g,5.00mmol)を固体として添加した。水(10ml)を添加した。溶液を室温で16時間撹拌した。溶液を水(70ml)で希釈し、第3−ブチルメチルエーテル(2×100ml)で抽出した。水相を1Nの硫酸水素ナトリウム溶液(pH=1)で酸性化し、第3−ブチルメチルエーテル(3×70ml)で抽出した。これらの有機層を組合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去して1.05gの(2E)−5−(第3−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチルヘクス−2−エノイン酸を得た。粗製生成物をさらなる合成のために使用した。
400MHz−1H−NMR(DMSO d6):δ=1.15(s,6H);1.35(s,9H);2.53(d,2H);5.75(d,1H);6.57(br,1H);6.75(td,1H);12.15(s,1H)。
(R)N−メチル−N−〔1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバミン酸第3ブチルエステル:
クロロ蟻酸イソブチル(1.22g,9.0mmol)を−20℃でジクロロメタン(40ml)中の(R)N−メチル−N−第3−ブトキシカルボニル−3−(2−ナフチル)アラニン(3.0g,9mmol)とN−メチルホルフォリン(0.91g,9.0mmol)の溶液に滴下にて添加した。−20℃で15分間の後、アセタミドキシム(1.33g,18mmol)を添加し、それに続いてNメチル−モルフォリン(0.91g,9mmol)を添加した。−20℃で30分の後、反応混合物を20℃まで加熱し、N,N−ジメチルホルムアミド(40ml)で希釈した。真空内でジクロロメタンを蒸発させ反応混合物を16時間120℃で加熱した。反応混合物を水(120ml)に注ぎ込み、酢酸エチル(合計180ml)で抽出した。有機相を収集し、水(40ml)で洗浄し、乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶液を真空内で濃縮させて、3.5gの粗製(R)N−メチル−N−〔1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバミン酸第3ブチルエステルを得た。これはさらなる精製なしで使用された。
(R)N−メチル−N−{1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル}アミン塩酸塩:
(R)N−メチル−N−〔1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバミン酸第3ブチルエステル(3.3g,9.0mmol)を、酢酸エチル(75ml)中の塩化水素飽和溶液の中に溶解させた。20℃で3時間の後、反応混合物をろ過して1.52gの(R)N−メチル−N−{1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル}アミン塩酸塩を得た。
m.p.198〜202℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.35(s,3H);2.68(s,3H);3.43(dd,1H);3.80(dd,1H);5.29(dd,1H);7.30(d,1H);7.45〜7.90(m,7H)。
HPLC:Rt=16.3分(方法a)
C16H17N3O1,HCl
についての計算値 :C,63.26;H,5.97;N,13.83%;
実際値 :C,63.37;H,6.11;N,13.53%。
{(1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル}カルバミン酸第3ブチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.12g,5.85mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾル(0.8g,5.85mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(45ml)中の(R)N−第3−ブトキシカルボニル−3−(2−ナフチル)−アラニン(1.84g,5.85mmol)の溶液に添加した。20℃で30分後、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中の(R)N−メチル−N−{1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル}アミン塩酸塩(1.27g,4.18mmol)とトリエチルアミン(0.42g,4.18mmol)の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水(200ml)上に注ぎ、酢酸エチル(合計110ml)で数回抽出した。組合わさった有機相を、水性くえん酸(10%,40ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(3×40ml)及び水(3×40ml)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)の後、溶液を真空内で濃縮させて、2.4gの粗製{(1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕−オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル}カルバミン酸第3ブチルエステルを得た。これはさらなる精製無しで、次の段階のために使用された。
(2R)−2−アミノ−N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸:
{(1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル}カルバミン酸第3ブチルエステル(2.4g,4.2mmol)を、20℃でトリフルオロ酢酸(40ml)とジクロロメタン(40ml)の混合物内で溶解させた。10分後、反応混合物を真空内で濃縮させ、ジクロロメタン(80ml)から同時蒸発させた。残渣を酢酸エチルから結晶化させて1.19gの(2R)−2−アミノ−N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸を得た。
m.p.190〜191℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.33(s,3H);2.88(s,3H);3.00〜3.15(m,2H);3.45(dd,1H);3.65(dd,1H);4.71(t,1H);7.25〜7.95(m,14H)。
HPLC:Rt=24.3分(方法a)
C29H28N4O2,CF3COOH
についての計算値 :C,64.35;H,5.05;N,9.68%;
実際値 :C,64.30;H,5.13;N,9.44%。
〔1,1−ジメチル−4−((1R)−1−{N−メチル−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)−エチルカルバモイル)ブテ−3−ニル〕カルバミン酸第3ブチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.28g,1.48mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物(0.23g,1.48mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の(2E)−5−(第3−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチルヘクス−2−エノイン酸(0.36g,1.48mmol)の溶液に添加した。20℃で30分の後、N,N−ジメチルホルムアミド(7ml)中の(2R)−アミノ−N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)−エチル〕−3−(2−ナフチル)〕プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸(0.61g,1.06mmol)及びトリエチルアミン(0.11g,1.06mmol)の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水(80ml)上に注ぎ、酢酸エチル(合計40ml)を数回抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸(10%,15ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(3×15ml)及び水(3×15ml)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)後、溶液を真空内で濃縮し、0.71gの粗製〔1,1−ジメチル−4−((1R)−1−{N−メチル〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)ブテ−3−ニル〕カルバミン酸第3ブチルエステルを得た。これは、さらなる精製無しで次の段階のために使用された。
HPLC:Rt=34.9分(方法a)
〔1,1−ジメチル−4−((1R)−1−{N−メチル−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)ブテ−3−ニル〕カルバミン酸第3ブチルエステル(0.71g,1.03mmol)をトリフルオロ酢酸(10ml)とジクロロメタン(10ml)の混合物中で溶解させた。20℃で10分の後、反応混合物を真空内で濃縮させた。溶離剤としてエタノール中アンモニアとジクロロメタン(9:91)の10%混合物を用いて化合物をシリカ(80g)上でのクロマトグラフィに付した。
HPLC:Rt=23.6分(方法a)
C35H39N5O3,0.75H2O
についての計算値 :C,71.68;H,6.77;N,11.61%;
実際値 :C,71.76;H,6.73;N,11.12%。
例12:
4−アミノ−4−メチルペント−2−エノイン酸〔(1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル〕アミド:
{1,1−ジメチル−3−〔(1R)−1−{N−メチル−N−{(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル}カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル〕アリル}カルバミン酸第3ブチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.26g,1.38mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物(0.21g,1.38mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中のN−第3ブトキシカルボニル−4−アミノ−4−メチルペント−2−エノイン酸(0.32g,1.38mmol)の溶液に添加した。20℃で30分後、N,N−ジメチルホルムアミド(6ml)中の(2R)−2−アミノ−N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸(0.57g,0.99mmol)及びトリエチルアミン(0.10g,0.99mmol)の混合物を添加した。20℃で18時間後、反応混合物を水(75ml)上に注ぎ、酢酸エチルで数回(合計30ml)抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸(10%,15ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(3×15ml)及び水(3×15ml)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)の後、溶液を真空内で濃縮させて0.68gの粗製{1,1−ジメチル−3−〔(1R)−1−{N−メチル−N−{(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル}カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル〕アリル}カルバミン酸第3ブチルエステルを得た。これは、さらなる精製無しで次の段階のために用いられた。
HPLC:Rt=33.4分(方法a)
{1,1−ジメチル−3−〔(1R)−1−{N−メチル−N−{(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル}カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル〕アリル}カルバミン酸第3ブチルエステル(0.68g,1.01mmol)を、トリフルオロ酢酸(10ml)とジクロロメタン(10ml)の混合物中で溶解させた。20℃で10分後、反応混合物を真空内で濃縮させ、溶離剤としてエタノール中のアンモニアとジクロロメタン(1:9)の10%混合物を用いてシリカゲル(80g)上でクロマトグラフィに付して0.48gの表題化合物を得た。
HPLC:Rt=23.3分(方法a)
C35H37N5O3,0.5H2O
についての計算値 :C,71.90;H,6.55;N,11.98%;
実際値 :C,71.82;H,6.55;N,11.71%。
例13:
(2E)−4−アミノ−4−メチルペント−2−エノイン酸N−〔(1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル〕−N−メチルアミド:
N−メチル−N−((1R)−1−{N−((1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル}カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)カルバミン酸第3ブチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.34g,7.0mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンザトリアゾル(0.95g,7.0mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)中の(R)−N−第3−ブトキシカルボニル−3−(2−ナフチル)アラニン(2.31g,7.0mmol)の溶液に添加した。20℃で30分の後、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の(R)N−メチル−N−{1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル}アミン塩酸塩(1.52g,5.0mmol)及びトリエチルアミン(0.51g,5.0mmol)の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水(250ml)上に注ぎ、酢酸エチルで数回(合計130ml)抽出した。収集した有機相を水性くえん酸(10%,50ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(3×50ml)及び水(3×50ml)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)後、溶液を真空内で濃縮し、ヘプタン及び酢酸エチル(1:1)を用いてシリカ(110g)上でクロマトグラフィに付し、2.4gのN−メチル−N−((1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル}カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)カルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
HPLC:Rt=36.5分(方法a)
(2R)−2−メチルアミノ−N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸:
N−メチル−N((1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチルエチル)カルバミン酸第3ブチルエステル(2.4g,4.2mmol)を、20℃でトリフルオロ酢酸(40ml)及びジクロロメタン(40ml)の混合物中で溶解させた。10分後、反応混合物を真空内で濃縮させ、ジクロロメタン(80ml)から同時蒸発させた。残渣を酢酸エチルから結晶化させて、1.9gの(2R)−2−メチルアミノ−N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸を得た。
m.p.184〜188℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.53(s,3H);2.34(s,3H);2.63(s,3H);3.05(dd,1H);3.21(dd,1H);3.40(dd,1H);3.55(dd,1H);4.60(t,1H);6.35(dd,1H);7.25(d,1H);7.40〜7.90(m,14H)。
HPLC:Rt=24.9分(方法a)
C30H30N4O2,CF3COOH
についての計算値 :C,64.86;H,5.27;N,9.45%;
実際値 :C,65.01;H,5.35;N,9.32%。
(2E)−(1,1−ジメチル−3−〔N−((1R)−1−{N−メチル−N−{(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル}カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバモイル)アリル}カルバミン酸第3ブチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.31g,1.6mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾル(0.22g,1.6mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の(2E)−4−第3−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルペント−2−エノイン酸(0.37g,1.6mmol)の溶液に添加した。20℃で30分後、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の(2R)−2−メチル−アミノ−N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)−エチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸(0.68g,1.2mmol)及びトリエチルアミン(0.12g,1.2mmol)の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水(80ml)上に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した(合計55ml)。有機相を収集し、水性くえん酸(10%,15ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(3×15ml)及び水(3×15ml)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)の後、溶液を真空中で濃縮し、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル(3:7)を用いてシリカゲル(80g)上でクロマトグラフィに付し0.75gの{(2E)−1,1−ジメチル−3−〔N−((1R)−1−{N−メチル−N−{(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル}カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバモイル〕アリル}カルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
HPLC:Rt=33.8分(方法a)
{(2E)−1,1−ジメチル−3−〔N−((1R)−1−{N−メチル−N−{(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル}カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバモイル〕アリル}カルバミン酸第3ブチルエステル(0.62g,1.9mmol)を、トリフルオロ酢酸(9ml)とジクロロメタン(9ml)の混合物の中で溶解させた。20℃で10分間の後、反応混合物を真空内で濃縮させ、溶離剤としてエタノール中アンモニア及びジクロロメタン(5:95)の10%混合物を用いて、シリカゲル(80g)上でクロマトグラフィに付して、0.44gの表題化合物を得た。
HPLC:Rt=26.4分(方法a)
C36H39N5O3,0.75H2O
についての計算値 :C,71.68;H,6.77;N,11.61%;
実際値 :C,71.81;H,6.72;N,11.17%。
例14:
3−アミノメチル−N−((1R)−1−{N−〔(1R)−1−(((ジメチルカルバモイル)メトキシ)メチル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルベンザミド
(2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロパン−1−オル:
(2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロパン−1−オルは、M.J.McKennon and A.I.Meyers,K.Drauz and M.Schwarm,J.Org.Chem.1993(58),3568-3571と類似の要領で調製された。
m.p.69〜69℃(文献:M.J.McKennon,A.I.Meyers,K.Drauz and M.Schwarm,J.Org.Chem.1993(58),3568〜3571:71〜74℃;A.Karim,A.Mortreux,F.Petit,G.Buono,G.Peiffer,C.Siv,J.Organomet.Chem.1986,317,93:(2S)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロパン−1−オルについては68℃)。
N−((1R)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチル−N−メチルカルバミン酸第3ブチルエステル:
(2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロパン−1−オル(6.00g,36.3mmol)を、THF(80ml)の中に溶解させた。1Nの水酸化ナトリウム溶液(36.3ml,36.3mmol)を添加した。THF(60ml)中の重炭酸ジ−第3−ブチル(9.50g,43.6mmol)の溶液を室温でゆっくりと添加した。溶液を、室温で16時間撹拌した。水(200ml)と酢酸エチル(200ml)を添加した。相を分離させた。水相は、酢酸エチル(2×100ml)で洗浄した。組合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空内で除去した。生成物を酢酸エチル/ヘプタン(1:1)を用いてシリカ(170g)上で精製して、7.85gのN−((1R)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチル)−N−メチルカルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.32〜1.40(br,9H);2.55〜2.95(m,5H);3.65〜3.67(br,2H);4.10〜4.35(br,1H);7.05〜7.35(m,5H)。
((2R)−2−((第3−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−3−フェニルプロポキシ)酢酸エチルエステル
N−((1R)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチル)−N−メチルカルバミン酸(3.98g,15.0mmol)を1,2−ジクロロエタン(150ml)の中で溶解させた。溶液を75〜80℃まで暖めた。酢酸ロジウム(II)(0.1g,0.4mmol)を添加した。6時間にわたり、ジクロロメタン(100ml)中のジアゾ酢酸エチル溶液(2.4ml,22.5mmol)を添加した。3時間後に、もう一部分の酢酸ロジウム(II)(0.1g,0.4mmol)を添加した。全てのジアゾ酢酸エチルを添加した後、溶液を室温まで冷却した。これを、セリットプラグを通してろ過した。溶媒を真空内で除去した。粗製組成物をシリカ(100g)上のクロマトグラフィに付して1.53gの((2R)−2−((第3−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−3−フェニルプロポキシ)酢酸エチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.28(m,3H);1.39 and 1.48(共にs,合わせて9H);2.65〜2.95(m,9H);3.58(m,1H);3.67(br,1H);3.98〜4.27(m,4H);4.35〜4.55(br,1H);7.10〜7.30(m,5H)。
((2R)−2−((第3−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−3−フェニルプロポキシ)酢酸:
((2R)−2−((第3−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−3−フェニルプロポキシ)酢酸エチルエステル(0.60g,1.71mmol)をジオキサン(5ml)中に溶解させた。水中(2ml)の水酸化リチウム溶液(0.05g,2.20mmol)を添加した。溶液を56時間、室温で撹拌した。酢酸エチル(10ml)及び水(2ml)を添加した。相を分離した。水相を酢酸エチル(10ml)で抽出した。組合わさった有機層を1Nの水酸化ナトリウム溶液(20ml)で抽出した。組合わさった水相を1Mの硫酸水素ナトリウム溶液(pH=2)で酸性化し、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。これらの酢酸エチル層を組合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、0.38gの粗製((2R)−2−((第3−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−3−フェニルプロポキシ)酢酸を得、これはその後の段階のために用いられた。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.15 and 1.27(共にs,合わせて9H);2.55〜2.70(m,5H);3.45〜3.65(m,2H);4.00〜4.10(m,2H);4.30〜4.50(m,1H);7.15〜7.35(m,5H);13.60(br,1H)。
N,N−ジメチル−2−((2R)−2−メチルアミノ−3−フェニルプロポキシ)アセトアミド:
((2R)−2−((第3−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−3−フェニルプロポキシ)酢酸(0.37g,1.14mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾル(0.26g,1.14mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(7ml)中に溶解させた。N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.26g,1.37mmol)を添加した。溶液を30分間撹拌した。エタノール中のジメチルアミンの33%溶液(0.33ml,1.26mmol)を添加した。
溶液を一晩中撹拌した。水(20ml)及び酢酸エチル(15ml)を添加した。有機相を1Mの硫酸水素ナトリウム溶液(30ml)及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液(30ml)で洗浄した。これを硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。溶離剤として酢酸エチル及びジクロロメタン(1:1)を用いて、シリカ(15g)上のカラムクロマトグラフィにより粗製生成物を精製した。この生成物をジクロロメタン(3ml)中に溶解させ、0℃まで冷却させた。トリフルオロ酢酸(1ml)を添加した。20分間0℃で溶液を撹拌した。溶媒を真空内で除去した。ジクロロメタン(10ml)及び1Nの水酸化ナトリウム溶液(10ml)中に残渣を溶解させた。相を分離した。水相をジクロロメタン(4×10ml)で抽出した。硫酸マグネシウム上で、組合わさった有機層を乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、140mgの粗製N,N−ジメチル−2−((2R)−2−メチルアミノ−3−フェニルプロポキシ)アセトアミドを得た。これをさらなる合成に用いた。
1H−NMR(CDCl3):δ2.25(s,1H);2.45(s,3H);2.60〜3.10(m,3H);3.94(s,1H);3.99(s,3H);3.35〜3.55(m,2H);4.15(s,2H);7.10〜7.40(m,5H)。
HPLC:Rt=12.18分(方法b)。
N−((1R)−1−{N−〔(1R)−1−((ジメチルカルバモイル)メトキシ)メチル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−{2−ナフチル}エチル)−N−メチルカルバミン酸第3ブチルエステル:
N,N−ジメチル−2−((2R)−2−メチルアミノ−3−フェニルプロポキシ)アセトアミド(126mg,0.50mmol),(2R)−2((第3−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸(250mg,0.75mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾル(103mg,0.76mmol)を、ジクロロメタン(6ml)とN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)の中に溶解させ、次にN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(146mg)と共に30分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(87μl)を添加し、0℃で1時間撹拌し続けた。この後、窒素流によって混合物からジクロロメタンを蒸発させ、酢酸エチル(25ml)を添加した。混合物を順次5%の炭酸水素ナトリウム水(2×25ml)、5%の硫酸水素カリウム水(2×25ml)及び水(25ml)で抽出し、有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空内で濃縮させ、265mgの粗製N−((1R)−1−{N−〔(1R)−1−(((ジメチルカルバモイル)メトキシ)メチル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−{2−ナフチル}エチル)−N−メチルカルバミン酸第3−ブチルエステルを得た。
3−アミノメチル−N−((1R)−1−{N−〔(1R)−1−(((ジメチルカルバモイル)メトキシ)メチル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルベンザミド:
粗製N−((1R)−1−{N−〔(1R)−1−(((ジメチルカルバモイル)メトキシ)メチル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−{2−ナフチル}エチル)−N−メチルカルバミン酸第3ブチルエステル(132mg,0.23mmol)をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸1:1の混合物(2ml)中で溶解させ、10分間撹拌した。混合物を窒素流により濃縮させ、結果として得られた油を1mlの1Nの塩酸中に溶解させ、50mlの体積になるまで水で希釈し、凍結乾燥させた。この凍結乾燥した生成物をジクロロメタン(5ml)中で溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(171μl)を添加した。この混合物に対して、15分間N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(191.6mg,1.0mmol)と共に撹拌することによって直前に対称無水物に変換された3−第3−ブチルオキシカルボニルアミノエチル安息香酸(503mg,2.0mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を添加した。次に反応混合物を油になるまで濃縮させ、酢酸エチル(25ml)中に再度溶解させた。この混合物は、5%の炭酸水素ナトリウム水(50ml)、5%の硫酸水素カリウム水(50ml)及び水(50ml)で順次抽出し、有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、乾燥するまで窒素流により濃縮させた。この生成物をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の1:1の混合物(4ml)内に溶解させた。10分後、混合物を窒素流により濃縮させ、結果として得られた油を5mlの50%アセトニトリル/0.1%のトリフルオロ酢酸中で再度溶解させ、50mlの体積まで水で希釈した。次に、表題化合物の粗製生成物を、4Mの硫酸でpH2.5に調整された0.05Mの硫酸アンモニウム中の29%アセトニトリルでの予備平衡化を受けた7μ C−18シリカが充てんされた25mm×250mmのカラム上で4回にわたり半予備的HPLCにより精製した。
カラムを、40℃で47分間、10ml/分の割合でpH2.5の0.05の硫酸アンモニウム中の29%〜39%のアセトニトリル勾配で溶離させ、分画を含むペプチドを収集し、3体積の水で希釈し、0.1%のトリフルオロ酢酸で均衡化されたSep−Pak▲R▼C18カートリッジ(Waters部品番号51910)に適用した。ペプチドを70%のアセトニトリル/0.1%のトリフルオロ酢酸でSep−Pak▲R▼カートリッジから溶離させ、水で希釈後凍結乾燥させることによって溶離液から分離させた。
得られた最終生成物を、分析用RP−HPLC(保持時間)及びプラズマ脱着質量分析法(分子質量)により特徴づけした。実際の分子質量(MH+:592.9amu)は、方法の経験的誤差内で予想された構造(理論値、MH+:593.4amu)と一致してた。
RP−HPLC分析を、42℃で1ml/分で溶離されたVydac218TP54の4.6mm×250mmの5μのC−18シリカカラム(The Separations Group,Hesperia)及び214nmでのUV検出を用いて実施した。次のような2つの異なる溶離条件が使用された。
A:カラムは、4Mの硫酸でpH2.5に調整された0.1Mの硫酸アンモニウムから成る緩衝液中の5%のアセトニトリルで平衡化され、同じ緩衝液中の5%〜60%のアセトニトリルの勾配により50分間溶離された。
B1:カラムは5%アセトニトリル/0.1%のトリフルオロ酢酸/水で平衡化され、5%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/水〜60%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/水の勾配により50分間溶離された。
溶離条件A1及びB1を用いた保持時間はそれぞれ30.92分及び35.15分であることがわかった。
例15:
5−((1R)−1−(((2R)−2−(((2E)−4−アミノ−4−メチルペント−2−エノイル)メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニル)メチルアミノ)−2−フェニルエチル)−〔1,3,4〕−オキサジアゾル−2−カルボン酸アミド:
(2R)−2−((第3−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル:
(2R)−2−((第3−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸(4.0g,14.27mmol)をジクロロメタン(5ml)及びエタノール(0.95ml,16.27mmol)の中に溶解させた。4−ジメチルアミノピリジン(0.19g,1.57mmol)を添加した。溶液を0℃まで冷却し、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.98g,15.55mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間、室温で16時間撹拌した。真空内で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル/水(30ml/30ml)の中で溶解させた。相を分離させた。有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液と水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチル/ヘプタン1:2を用いたシリカ(180g)上のフラッシュクロマトグラフィによって粗製生成物を精製させて、1.95gの(2R)−2−((第3−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸エチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.15〜1.50(m,12H);2.71(m,3H);3.00(m,1H);3.80(m,1H);4.20(brq,2H);4.55 and 4.90(共にbr dd、合わせて1H);7.10〜7.40(m,5H)。
((1R)−1−ヒドラジノカルボニル−2−フェニルエチル)メチルカルバミン酸第3ブチルエステル:
(2R)−2−((第3−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル(1.9g,6.16mmol)を無水エタノール(15ml)の中で溶解させた。水化ヒドラジン(3.0ml,61.6mmol)を滴下により添加した。溶液を一晩室温で撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチル(40ml)内で溶解させ、水(40ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空内で溶媒を除去した後、1.40gの粗製((1R)−1−ヒドラジノカルボニル−2−フェニルエチル)メチルカルバミン酸第3ブチルエステルが得られ、これをさらなる合成のために使用した。
1H−NMR(CDCl3):δ1.20〜1.50(m,9H);2.76(s,3H);3.00(m,1H);3.35(m,1H);3.85(br,2H);4.75 and 4.85(共にm、合わせて1H);7.10〜7.40(m,5H);7.45(br,1H)。
1−((2R)−2−((第3−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−3−フェニルプロピオニル)−2−エトキシカルボニルホルミルヒドラジン:
((1R)−1−ヒドラジノカルボニル−2−フェニルエチル)メチルカルバミン酸第3ブチルエステル(1.4g,4.76mmol)をジクロロメタン(49ml)中に溶解させた。トリエチルアミン(0.8ml,5.71mmol)を添加し、溶液を−15℃まで冷却した。塩化エチルオキサリル(0.59ml,5.24mmol)を滴下により添加した。溶液を−15℃で15分間撹拌した。これを室温まで暖め、水(2×20ml)と5%のくえん酸(30ml)で抽出し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製生成物を、酢酸エチル/ジクロロメタン1:3を用いたシリカ(140g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して1.40gの1−((2R)−2−((第3−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−3−フェニルプロピオニル)−2−エトキシカルボニルホルミルヒドラジンを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.30〜1.50(m,12H);2.80(br,3H);3.05(m,1H);3.35(m,1H);4.37(br m,2H);4.82 and 4.95(br and br t、合わせて1H);7.05〜7.35(m,5H);8.60,8.95,9.15,9.45(全てbr,合わせて2H)。
5−((1R)−1−((第3−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−2−フェニルエチル)−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−カルボン酸エチルエステル:
1−((2R)−2−((第3−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−3−フェニルプロピオニル)−2−エトキシカルボニルホルミルヒドラジン(1.4g,3.55mmol)をエーテル(25ml)及びTHF(10ml)の中で溶解させた。ピリジン(1.44ml,17.75mmol)を添加し、溶液を0℃まで冷却させた。塩化チオニル(0.3ml,3.90mmol)を滴下にて添加した。2時間0℃で反応混合物を撹拌した。沈降物をろ過した。溶媒を暖めることなく真空内で除去した。トルエン(25ml)内で残渣を溶解させ、溶液を2時間還流するべく暖めた。溶媒を真空内で除去した。酢酸エチル/ジクロロメタン1:2を用いたシリカ(70g)上のフラッシュクロマトグラフィにより、粗製生成物を精製して、721mgの5−((1R)−1−((第3−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−2−フェニルエチル)−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−カルボン酸エチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.35(br d,9H);1.47(t,3H);2.70(br,3H);3.30(br,1H);3.50(br,1H);4.52(br,2H);5.55 and 5.88(共にbr、合わせて1H);7.15〜7.40(m,5H)。
((1R)−1−(5−カルバモイル−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−イル)−2−フェニルエチル)メチルカルバミン酸第3ブチルエステル:
5−((1R)−1−((第3−ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−2−フェニルエチル)−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−カルボン酸エチルエステル(600mg,1.6mmol)をTHF(4ml)中に溶解させ、還流するアンモニアに添加した。3時間、溶液を撹拌した。窒素流内でアンモニアを除去した。酢酸エチル/10%の硫酸水素ナトリウム溶液(20ml/20ml)の中で、残渣を溶解させた。相を分離し、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空内で溶媒を除去した。粗製生成物を、酢酸エチル/ヘプタン2:1を用いてシリカ(40g)上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、383mgの((1R)−1−(5−カルバモイル−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−イル)−2−フェニルエチル)メチルカルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.30(br,9H);2.75(br d,3H);3.30(dd,1H);3.50(br,1H);5.55 and 5.85(共にbr、合わせて1H);6.27(br,1H);7.10(br,1H);7.20〜7.40(m,5H)。
5−((1R)−1−メチルアミノ−2−フェニルエチル−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−カルボン酸アミド:
((1R)−1−(5−カルバモイル−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−イル)−2−フェニルエチル)メチルカルバミン酸第3ブチルエステル(350g,1.01mmol)をジクロロメタン(6ml)中に溶解させた。溶液を0℃まで冷却させた。トリフルオロ酢酸(2ml)を滴下で添加した。溶液を30分間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残渣をジクロロメタン(6ml)の中で溶解させ、真空内で溶媒を除去した。残渣を再びジクロロメタン(6ml)中で溶解させ、溶媒を真空内で除去した。残渣をジクロロメタン(10ml)中で溶解させた。この相を水で洗浄した。水相を凍結乾燥させて247mgの粗製5−((1R)−1−メチルアミノ−2−フェニルエチル)−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−カルボン酸アミドを得、これをさらなる合成のために用いた。
1H−NMR(DMSO d6):δ2.65(s,3H);3.35(dd,1H);3.62(dd,1H);5.20(dd,1H);7.10〜7.40(m,5H);8.35(s,1H);8.68(s,1H)。
((1R)−1−(((1R)−1−(5−カルバモイル−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−イル)−2−フェニルエチル)−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバミン酸第3ブチルエステル:
5−((1R)−1−メチルアミノ−2−フェニルエチル)−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−カルボン酸アミド(240mg,0.98mmol),(R)−2−((第3ブトキシカルボニル)メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸(320mg,0.98mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾル(133mg,0.98mmol)をジクロロメタン(8ml)及びDMF(4ml)中に溶解させた。溶液を0℃まで冷却し、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(230mg,1.18mmol)を添加した。10分後、トリエチルアミン(0.35ml,2.46mmol)を添加した。溶液を0℃で1時間、そしてその後室温で16時間撹拌した。溶液を酢酸エチル(30ml)及び水(20ml)で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル(20ml)で抽出した。組合わさった有機相を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。酢酸エチルを用いたシリカ(50g)上のフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製して、301mgの((1R)−1−(((1R)−1−(5−カルバモイル−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−イル)−2−フェニルエチル)メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)メチルカルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ0.84,0.95,1.07,1.25(全てs,合わせて9H);2.05,2.15,2.42,2.75,2.76,2.77,2.87,3.98(all s,together6H);6.90〜7.90(m,12H)。
5−((1R)−1−(メチル((2R)−2−メチルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニル)アミノ)−2−フェニルエチル)−〔1,3,4〕オキサジアゾル−カルボン酸アミド:
((1R)−1−(((1R)−1−(5−カルバモイル−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−イル)−2−フェニルエチル)メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)メチルカルバミン酸第3ブチルエステル(300mg,0.55mmol)をジクロロメタン(3ml)中に溶解させ、0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(3ml)を、滴下により添加した。溶液を0℃で5分間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残渣を、酢酸エチル(5ml)で溶解し、溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチル(5ml)中で溶解させ、溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチル(5ml)中の3Mの塩化水素中に溶解させ、溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチル(5ml)中の3Mの塩化水素中に溶解させ、溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチル(5ml)の中の3Mの塩化水素中に溶解させ、溶媒を真空内で除去して238mgの粗製5−((1R)−1−(メチル((2R)−2−メチルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニル)アミノ)−2−フェニルエチル)−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−カルボン酸アミドを得、これをさらなる合成のために用いた。
1H−NMR(CDCl3):δ2.40(s,3H);2.554.40(m,9H);7.10〜7.90(m,9H)。
((E)−3−(((1R)−1−(5−カルバモイル−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−イル)−2−フェニルエチル)メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)メチルカルバモイル)−1,1−ジメチルアリル)カルバミン酸第3ブチルエステル:
(2E)−4−第3−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルペント−2−エノイン酸(143mg,0.62mmol)を、ジクロロメタン(4ml)の中に溶解させた。まず1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾル(85mg,0.62mmol)そしてその後N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(119mg,0.62mmol)を添加した。溶液を室温で15分間撹拌した。5−((1R)−1−(メチル((2R)−2−メチルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニル)アミノ)−2−フェニルエチル)−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−カルボン酸アミド(230mg,0.52mmol)を添加した。溶液を5分間撹拌し、反応混合物に対してエチルジイソプロピルアミン(0.11ml,0.62mmol)を加えた。これを室温で16時間撹拌し、酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(20ml)で抽出した。相を分離させた。酢酸エチル(2×10ml)で水相を抽出した。組合わされた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ジクロロメタン/酢酸エチル1:1でのシリカ(40g)上のフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製して、126mgの((E)−3−(((1R)−1−(((1R)−1−(5−カルバモイル)−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−イル)−2−フェニルエチル)メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)メチルカルバモイル)−1,1−ジメチルアリル)カルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.1〜1.5(m,15H);2.6〜3.7(m,12H)。
HPLC(方法b):Rt=44.95分。
PDMS:668.8(〔M〕+)
((E)−3−(((1R)−1−(((1R)−1−(5−カルバモイル)−〔1,3,4〕オキサジアゾル−2−イル)−2−フェニルエチル)メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)メチルカルバモイル)−1,1−ジメチルアリル)カルバミン酸第3ブチルエステル(120mg,0.18mmol)をジクロロメタン(3ml)中に溶解させた。溶液を0℃まで冷却させた。トリフルオロ酢酸(3ml)を滴下にて添加した。反応混合物を0℃で5分間撹拌した。溶媒を、暖めることなく真空内で除去した。残渣をジクロロメタン(5ml)中で溶解させ、真空内で溶媒を除去した。この最後の手順を2回くり返した。残渣を水中(5ml)で溶解させ、1Nの塩酸(1ml,1mmol)を添加した。溶媒を真空内で除去した。酢酸エチル(3ml)中の3Mの塩化水素中で残渣を溶解させ、溶媒を真空内で除去した。この最後の手順をくり返した。4Mの硫酸でpH2.5に調整された0.1Mの硫酸アンモニア緩衝液の中の28%〜38%のアセトニトリルの勾配で、25mm×250mm 5μ C18シリカカラム上のHPLCクロマトグラフィにより、粗製生成物を精製して64mgの表題化合物を得た。
HPLC(方法b):Rt=30.133分
PDMS:569.6(〔M+H〕+)
例16:
ピペリジン−4−カルボン酸N−メチル−N−{1−(メチル−〔1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル}アミド:
N−メチル−N−{(1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバミン酸第3ブチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.34g,7.0mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾル(0.95g,7.0mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(50ml)中の(R)N−メチル−N−第3ブトキシカルボニル−3−(2−ナフチル)アラニン(2.31g,7.0mmol)の溶液に添加した。20℃で30分の後、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の(R)N−メチル−N−{1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル}アミン塩酸塩(1.52g,5.0mmol)及びトリエチルアミン(0.51g,5.0mmol)の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水(250ml)上に注ぎ、酢酸エチルで数回(合計130ml)抽出した。収集した有機相を水性くえん酸(10%,50ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(50ml)及び水(3×50ml)で洗浄した。乾燥後(硫酸マグネシウム)、溶液を真空内で濃縮し、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン(1:1)を用いてシリカ(110g)上で残渣をクロマトグラフィに付して、2.4gのN−メチル−N−{(1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル}カルバミン酸第3ブチルエステルを泡として得た。
HPLC:Rt=36.5分(方法a)
(2R)−2−メチルアミノ−N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸:
N−メチル−N−{(1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕ルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバミン酸第3ブチルエステル(2.4g,4.2mmol)をトリフルオロ酢酸(40ml)とジクロロメタン(40ml)の混合物中で20℃で溶解させた。10分後、反応混合物を真空内で濃縮させヘプタン(80ml)及びジクロロメタン(80ml)から同時蒸発させた。残渣を、酢酸エチルから結晶化させて1.12gの(2R)−2−メチルアミノ−N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸。
m.p.184〜188℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.52(s,3H);2.32(s,3H);2.68(s,3H);3.03(dd,1H);3.22(dd,1H);3.55(dd,1H);4.62(t,1H);6.35(dd,1H);7.25〜7.95(m,14H)。
HPLC:Rt=24.9分(方法a)
C30H30N4O2,CF3COOH,0.25EtOAc
についての計算値 :C,64.49;H,5.41;N,9.12%;
実際値 :C,65.01;H,5.35;N,9.32%。
4−(N−メチル−N{(1R)−1−〔N−メチル−N−((1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバモイル〕−2−(2−ナフチル)エチル)カルバモイル}ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.37g,1.91mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物(0.26g,1.91mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中のN−第3−ブトキシカルボニル−4−ピペリジンカルボン酸(0.44g,1.91mmol)。20℃で45分後、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の(2R)−2−メチルアミノ−N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル)−3−(2−ナフチル)〕プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸(0.81g,1.37mmol)及びトリエチルアミン(0.19g,1.37mmol)の混合物を添加した。20℃で18時間後、反応混合物を水(100ml)上に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した(合計70ml)。有機相を収集し、水性くえん酸(10%,20ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(20ml)及び水(3×20ml)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)後、真空内で溶液を濃縮し、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン(3:2)を用いてシリカ(80g)上で残渣をクロマトグラフィに付し、0.88gの4−{N−メチル−N−{(1R)−1−〔N−メチル−N−((1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバモイル〕−2−(2−ナフチル)エチル)カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステルを得た。
HPLC:Rt=36.1分(方法a)
トリフルオロ酢酸(12ml)とジクロロメタン(12ml)の混合物中で、4−{N−メチル−N−{((R)−1−〔N−メチル−N−((1R)−1−〔3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバモイル〕−2−(2−ナフチル)エチル)カルバモイル}ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステルテル(0.88g,1.28mmol)を溶解させた。20℃で10分の後、反応混合物を真空内で濃縮させた。溶離剤としてエタノール中のアンモニアの10%混合物とジクロロメタン(1:9)を用いて化合物をシリカ(75g)上でクロマトグラフィに付して、0.56gの表題化合物の2つの異性体を得た。
HPLC:透空異性体I:Rt=25.24分(方法a)
透空異性体II:Rt=25.26分(方法a)
C30H39N5O3,H2O
についての計算値 :C,71.15;H,6.80;N,11.52%;
実際値 :C,71.27;H,6.68;N,11.28%。
例17:
ピペリジン−4−カルボン酸N−{1−(N−〔メチル−N−〔1−(3−メチル−〔1,2,4〕−オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル}アミド:
4−((1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバモイルピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.42g,2.2mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物(0.34g,2.2mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中のN−第3ブトキシカルボニル−4−ピペリジンカルボン酸(0.50g,2.2mmol)の溶液に添加した。20℃で30分の後、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の(2R)−2−アミノ−N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル}−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸(0.9g,1.54mmol)及びトリエチルアミン(0.16g,1.54mmol)の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水(85ml)上に注ぎ、酢酸エチルで数回(合計90ml)抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸(10%,15ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(15ml)及び水(3×15ml)で洗浄した。乾燥後(硫酸マグネシウム)、溶液を真空内で濃縮し、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン(1:1)を用いてシリカ(110g)上で残渣をクロマトグラフィに付して、0.50gの4−((1R)−1−{N−メチル−N−〔((R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕−オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル}カルバモイルピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステルテルを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.40(s,3H);2.95(s,3H);3.45(dd,1H);3.60(dd,1H);4.85(m,1H);6.08(m,1H);7.10(d,1H);7.40〜7.90(m,13H)。
HPLC:Rt=34.0分(方法a)
4−((1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)カルバモイルピペリジン−1−カルボン酸第3−ブチル−エステル(0.50g,0.74mmol)をトリフルオロ酢酸(10ml)とジクロロメタン(10ml)の混合物中で溶解させた。20℃で10分の後、真空内で反応混合物を濃縮した。溶離剤としてエタノール中のアンモニアとジクロロメタン(3:7)の10%混合物を用いてシリカ(38g)上で化合物をクロマトグラフィに付し、0.26gの表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ3.45(dd,1H);3.61(dd,1H);4.72(m,1H);6.10(dd,1H);7.20(d,1H);7.40〜8.00(m,14H)。
HPLC:Rt=24.8分(方法a)
C35H37N5O3,0.5H2O
についての計算値 :C,71.90;H,6.55;N,11.98%;
実際値 :C,71.77;H,6.52;N,12.09%。
例18:
5−{1−〔N−(2−(ピペリジン−4−カルボニルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニル)−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル)−〔1,2,4〕−オキサジアゾル−3−カルボン酸(2−プロピル)エステル:
(R)−5−(1−メチルアミノ−2−(2−ナフチル)エチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸(2−プロピル)エステル:
(R)−5−(1−メチルアミノ−2−(2−ナフチル)エチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(1.64g,4.5mmol)を2−プロパノール(35ml)中で懸濁させた。チタン酸テトライソプロピル(1.3g,4.5mmol)を添加した後、反応混合物を18時間還流させた。塩酸(1N,30ml)を添加し、反応混合物を酢酸エチル(150ml)で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50ml)と水(3×50ml)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)の後、溶液を真空内で濃縮して1.3gの(R)−5−(1−メチルアミノ−2−(2−ナフチル)エチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボキシル酸(2−プロピル)エステルを得、これをさらなる精製なしで次の段階のために使用した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.31(d,6H);2.21(d,3H);3.3(m,2H);4.40(t,1H);5.72(m,1H);7.35〜7.95(m,7H)。
HPLC:Rt=20.5分(方法a)
5−{(1R)−1〔N−((2R)−2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ナフチル)−プロピオニル)−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸(2−プロピル)エステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.15g,6.8mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾル(0.93g,6.8mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(50ml)中の(R)N−第3ブトキシカルボニル−3−(2−ナフチル)アラニン(2.15g,6.8mmol)溶液に添加した。20℃で30分の後、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中の(R)5−(1−メチルアミノ−2−(2−ナフチル−エチル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸(2−プロピル)エステル(1.65g,4.9mmol)の溶液を添加した。18時間の後、反応混合物を水(500ml)上に注ぎ、酢酸エチルで数回(合計450ml)抽出した。収集した有機相を水性くえん酸(10%,75ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(75ml)及び水(3×75ml)で洗浄し乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶液を真空内で濃縮し、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン(1:2)を用いてシリカ(160g)上で残渣をクロマトグラフィに付して、2.4gの5−{(1R)−1−〔N−((2R)−2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニル−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸(2−プロピル)エステルを得た。
HPLC:Rt=36.5分(方法a)
5−{(1R)−1−〔N−((2R)−2−アミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニル)−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸(2−プロピル)エステル、トリフルオロ酢酸:
5−{(1R)−1−〔N−((2R)−2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ナフチル)−プロピオニル)−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸(2−プロピル)エステル(2.1g,3.3mmol)をトリフルオロ酢酸とジクロロメタンの飽和混合物(1:1,60ml)の中に懸濁させた。20℃で10分の後、反応混合物を真空内で濃縮させて、2.2gの5−{(1R)−1−〔N−((2R)−2−アミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニル)−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸(2−プロピル)エステル、トリフルオロアセテートを得、これを、さらなる精製なしで次の段階のために使用した。
4−((1R)−1−{N−〔1R−1−(3−(2−プロポキシ)カルボニル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)−エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3−ブチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.22g,6.35mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物(0.97g,6.35mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中のN−第3ブトキシカルボニル−4−ピペリジンカルボン酸(1.46g,6.35mmol)溶液に添加した。20℃で30分の後N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中の5−{(1R)−1−〔N−(2R)−2−アミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニル)−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸(2−プロピル)エステル(2.95g,4.53mmol)及びトリエチルアミン(0.47g,4.53mmol)の溶液を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水(240ml)上に注ぎ、酢酸エチルで数回(合計240ml)抽出した。有機相を収集し水性くえん酸(10%,35ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(35ml)及び水(3×35ml)で洗浄した。乾燥後(硫酸マグネシウム)、溶液を真空内で濃縮し、酢酸エチル及びヘプタン(1:1)を用いてシリカゲル(110g)上のフラッシュクロマトグラフィで精製して2.6gの4−((1R)−1−{N−(〔(1R)−1−(3−〔2−プロポキシ)カルボニル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステルを得た。
HPLC:Rt=35.9分(方法a)
4−((1R)−1−{N−(〔(1R)−1−(3−(2−プロポキシ)カルボニル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル(1.0g,1.34mmol)をトリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合物(1:1,25ml)の中で溶解させた。20℃で10分の後、反応混合物を真空内で濃縮させた。20℃で10分の後、反応混合物を真空内で濃縮させた。溶離剤としてジクロロメタンとエタノール中の10%アンモニア(9:1)の混合物を用いて、シリカゲル(75g)でのフラッシュクロマトグラフィにより化合物を精製し、0.77gの表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ。
例19:
5−{1−〔N−(2−ピペリジン−4−カルボニルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニル)−N−メチルアミノ〕−2−(2−ナフチル)エチル}−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸、トリフルオロアセテート:
4−(1−{〔1−(3−カルボキシ−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)−エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3−ブチルエステル:
4−((1R)−1−{〔(1R)−1−(3−エトキシカルボニル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)−エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル(0.79g,1.06mmol)をジオキサン(5.5ml)中に溶解させた。水(3ml)と固体酸化リチウムを添加した。20℃で18時間後、反応混合物を水(15ml)で希釈し、第3−ブチル−メチルエーテル(2×10ml)で抽出した。水相を1Nのリン酸水素ナトリウム水(2.5ml)で酸性化し、第3ブチルメチルエーテル(3×40ml)で抽出した。収集した有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空内で濃縮させた。溶離剤としてジクロロメタンとエタノール中の10%アンモニア(4:1)を用いてシリカ(60g)上でクロマトグラフィに付し、0.41gの4(1−{〔1−(3−カルボキシ−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)−エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシル酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ。
4−(1−{〔1−(3−カルボキシ−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチルエチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)−エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル(0.41g,0.58mmol)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合物(1:1,12ml)中に溶解させた。20℃で10分の後、反応混合物を真空中で濃縮して、0.4gの表題化合物を粗製生成物として得た。
PDMS:(理論値 MH+=606.7;絶対値 MH+=605.9)
例20:
ピペリジン−4−カルボン酸(1−{N−〔1−(3−メチルカルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)アミド:
4−(1−{N−〔1−(3−メチルカルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3−ブチルエステル:
4−((1R)−1−{N−〔(1R)−1−(3−プロポキシカルボニル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3−ブチルエステル(0.80g,1.07mmol)を、エタノール中の33%のメチルアミンの中で溶解させ、閉鎖した反応容器中で18時間90℃で撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮させ、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン(7:3)を用いて残渣をシリカ(60g)上でクロマトグラフィに付して0.15gの4−(1−{N−〔1−(3−メチルカルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)−エチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル。
HPLC:Rt=31.5分(方法a)
4−(1−{N−〔1−(3−メチルカルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−ナフチル)−エチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3−ブチルエステル(0.15g,0.21mmol)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合物(1:1,4ml)の中で溶解させた。20℃で5分の後、反応混合物を真空内で濃縮させた。溶離液としてジクロロメタン及びエタノール中の10%アンモニア(9:1)の混合物を用いてシリカゲル(40g)でのフラッシュクロマトグラフィにより化合物を精製して、0.08gの表題化合物を得た。
HPLC:Rt=20.9分(方法a)
例21:
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘクス−2−エノイン酸{1−〔N−(1−(3−ベンジルカルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−(2−フェニルエチル)−N−メチルカルバモイル〕−2−(2−ナフチル)エチル}アミド:
(R)5−(1−メチルアミノ−2−フェニルエチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸ベンジルアミド:
(R)5−(1−メチルアミノ−2−フェニルエチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸エチルエステル(3.3g,9.0mmol)をエタノール(30ml)中に溶解させた。ベンジルアミン(3ml)を添加し、反応混合物を20℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、残渣をエタノールから結晶化させて2.07gの(R)5−(1−メチルアミノ−2−フェニルエチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸ベンジルアミドを得た。
m.p.128〜128.5℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.22(s,3H);3.08(dd,1H);3.18(dd,1H);4.26(t,1H);4.45(d,2H);7.10〜7.45(m,1H);9.50(t,1H)。
HPLC:Rt=17.3分(方法a)
C19H20N4O2,0.25EtOH
についての計算値 :C,67.32;H,6.23;N,16.10%;
実際値 :C,67.35;H,6.03;N,16.25%。
{((R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−ベンジルカルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル}カルバミン酸第3ブチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.64g,8.57mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾル(1.17g,8.57mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(40ml)中の(R)N−第3−ブトキシカルボニル−3−(2−ナフチル)アラニン(2.70g,8.57mmol)の溶液に添加した。20℃で20分の後、ジメチルホルムアミド(40ml)中の(R)5−(1−メチルアミノ−2−フェニルエチル)−〔1,2,4〕オキサジアゾル−3−カルボン酸ベンジルアミド(2.06g,6.12mmol)の溶液を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水(250ml)上に注ぎ、酢酸エチルで数回(合計200ml)抽出した。収集した有機相を水性くえん酸(10%,50ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(3×35ml)及び水(3×50ml)で洗浄した。乾燥後(硫酸マグネシウム)、溶液を真空内で濃縮し、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン(1:1)を用いてシリカ(150g)上で残渣をクロマトグラフィに付して、3.9gの{(1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−ベンジルカルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
2−アミノ−N−メチル−N−〔1−(3−ベンジルカルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミン、トリフルオロ酢酸:
{(1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−1−(3−ベンジルカルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル〕カルバミン酸第3ブチルエステル(3.9g,6.15mmol)を、20℃でトリフルオロ酢酸(40ml)とジクロロメタン(40ml)の混合物の中に溶解させた。
10分後、反応混合物を真空内で濃縮しヘプタンからそして次にジクロロメタンから同時蒸発させて4gの粗製2−アミノ−N−メチル−N−〔1−(3−ベンジルカルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸の2つの異性体を得、これをさらなる精製無しで次の段階で使用した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.88(s);3.21(s);3.32(m);3.55(m);4.52(m);5.95(m);6.21(m)。
HPLC:異性体I:Rt=24.2分(方法a)
異性体II:Rt=25.4分(方法a)
〔(2E)−1,1−ジメチル−4−(1−{N−メチル−N−〔1−(3−ベンジルカルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)ブテ−3−ニル〕カルバミン酸第3ブチルエステル:
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.40g,2.1mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾル−水化物(0.32g,2.1mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の(2E)−5−(第3ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチルヘクス−2−エノイン酸(0.51g,2.1mmol)の溶液に添加した。20℃で30分の後、N,N−ジメチルホルムアミド(12ml)中の2−アミノ−N−メチル−N−〔1−(3−ベンジルカルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸(1.0g,1.5mmol)及びトリエチルアミン(0.15g,1.5mmol)の混合物を添加した。20℃で18時間の後、反応混合物を水(100ml)上に注ぎ、酢酸エチルで数回(合計65ml)抽出した。有機相を収集し、水性くえん酸(10%,20ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(20ml)及び水(3×20ml)で洗浄した。乾燥後(硫酸マグネシウム)、溶液を真空内で濃縮し、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタン(1:1)を用いてシリカ(85g)上で残渣をクロマトグラフィに付して、0.77gの〔(2E)−1,1−ジメチル−4−(1−{N−メチル−〔1−(3−ベンジルカルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)ブテ−3−ニル〕カルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
HPLC:透空異性体I:Rt=34.1分(方法a)
透空異性体II:Rt=34.4分(方法a)
〔(2E)−1,1−ジメチル−4−(1−{N−メチル−N−〔1−(3−ベンジルカルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)ブテ−3−ニル〕カルバミン酸第3ブチルエステル(0.77g,1.0mmol)を、トリフルオロ酢酸(2ml)とジクロロメタン(2ml)の混合物の中に溶解させた。20℃で10分後、反応混合物をジクロロメタン(25ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和した。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空内で濃縮させて、0.7gの表題化合物の2つの異性体を得た。
HPLC:透空異性体I:Rt=24.5分(方法a)
透空異性体II:Rt=25.3分(方法a)
例22:
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘクス−2−エノイン酸N−{(1R)−1−〔N−((1R)−1−ベンジル−2,5−ジヒドロキシペンチル)−N−メチルカルバモイル〕−2−(2−ナフチル)エチル}−N−メチルアミド:
N−((1R)−1−ホルミル−2−フェニルエチル)−N−メチルカルバミン酸第3ブチルエステル:
塩化オキサリル(4.24ml,48.61mmol)をジクロロメタン(30ml)中に溶解させた。溶液を−63℃まで冷却させた。ジクロロメタン(20ml)中のDMSO溶液(4.6ml,64.81mmol)を滴下にて添加した。溶液を5分間撹拌して、ジクロロメタン(200ml)中のN−((1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−フェニルエチル)−N−メチルカルバミン酸第3−ブチルエステル(8.6g,32.41mmol)の溶液を30分間にわたり滴下にて添加した。反応混合物を−63℃で20分間撹拌した。ジクロロメタン(40ml)中のトリエチルアミン(18.07ml,129.62mmol)の溶液を25分間にわたり添加した。溶液を−35℃まで暖め、直ちに−63℃まで冷却した。これをこの温度で1時間撹拌した。酢酸(8.15ml,142.58mmol)を添加した。反応混合物を10℃まで暖め、水(2×200ml)及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液(150ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去して7.536(g?)のN−((1R)−1−ホルミル−2−フェニルエチル)−N−メチルカルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ=1.40 and 1.44(共にs,合わせて9H);2.52 and 2.58(共にs,合わせて3H);2.90 and 3.00(共にdd,合わせて1H);3.81(dd,1H);4.00 and 4.20(共にdd,合わせて1H);7.10〜7.35(m,5H)。
N−((1R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシペンテ−4−ニル)−N−メチルカルバミン酸第3ブチルエステル
N−((1R)−1−ホルミル−2−フェニルエチル)−N−メチルカルバミン酸第3ブチルエステル(6.0g,20.0mmol)をエーテル(150ml)中で溶解させた。溶液を−78℃まで冷却し、臭化アリルマグネシウム(エーテル中の1.0Mの溶液22ml,22mmol)を滴下にて添加した。添加の後、溶液を室温まで暖めた。これを水(200ml)中の10%の塩化アンモニウム溶液上に加えた。相を分離させた。水相を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機相を組合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。酢酸エチル/ヘプタン1:1を用いてシリカ(260g)上でフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製して4.00gのN−((1R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシペント−4−エニル)−N−メチルカルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ=1.10〜1.50(m,9H);1.90〜3.40(m,8H);3.50〜4.10(m,2H);5.00〜5.30(m,2H);5.90(m,1H);7.10〜7.40(m,5H)。
((1R)−1−ベンジル−2,5−ジヒドロキシペンチル)メチルカルバミン酸第3ブチルエステル
N−((1R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシペント−4−エニル)−N−メチルカルバミン酸第3ブチルエステル(3.95g,11.60mmol)をTHF(90ml)中に溶解させ、THF(90ml)中の9−ボラビシクロ〔3,3,1〕ノナン(THF中の0.5M溶液46.64ml,23.32mmol)の溶液に添加した。溶液は16時間、還流まで加熱した。混合物を室温まで冷却した。エタノール(22ml)を滴下により添加した。6Nの水酸化ナトリウム水溶液(6.6ml,39.44mmol)そしてそれに続いて過酸化水素(35%水溶液)をゆっくりと添加した。反応混合物を1時間還流まで加熱し、室温まで冷却した。これを1Nの水酸化ナトリウム溶液(200ml)上に加えた。相を分離させた。水相を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。組合わさった有機相を亜硫酸水素ナトリウムの37%溶液(150ml)で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。これを亜硫酸水素ナトリウムの37%溶液(200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で、乾燥させた。溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル(200ml)中で溶解させ、亜硫酸水素ナトリウムの37%溶液中で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。まずは酢酸エチルを用いたシリカ(180g)上で、次にジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水100:10:1を用いたシリカ(100g)上で、粗製生成物をクロマトグラフィに付し、586mgの((1R)−1−ベンジル−2,5−ジヒドロキシペンチル)メチルカルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
MS(EI):365(20%;〔M+1〕+)
1H−NMR(CDCl3):δ=1.22 and 1.40(共にs,合わせて9H);1.60〜1.90(m,5H);2.50,2.60,and 2.73(全てs,合わせて3H);2.80〜4.00(m,7H);7.10〜7.35(m,5H)。
(5R)−4−ヒドロキシ−5−(メチルアミノ)−6−フェニルヘキシルアセテート
((1R)−1−ベンジル−2,5−ジヒドロキシペンチル)メチルカルバミン酸第3ブチルエステル(560mg,1.52mmol)を酢酸エチル(10ml)の中に溶解させた。酢酸エチル(10ml)中の3Mの塩化水素(2.0ml,6.08mmol)を添加した。溶液を1時間室温で撹拌した。これを酢酸エチル(10ml)で希釈し(10ml),1Nの水酸化ナトリウム溶液(30ml)で抽出した。水相を酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。組合わさった有機相は、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒は真空内で除去した。残渣をジクロロメタン(5ml)中で溶解させた(5ml)。溶液を0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(5ml)を添加した。この温度で5分間、溶液を撹拌した。真空内で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(10ml)中で溶解させた。溶液を1Nの水酸化ナトリウム溶液(10ml)で抽出した。水相を酢酸エチル(2×5ml)で抽出した。組合わさった有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水100:10:1を用いてシリカ(40g)上でのフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製して、136mgの(5R)−4−ヒドロキシ−5−(メチルアミノ)−6−フェニルヘキシルアセテートを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ=1.50〜2.05(m,4H);2.07(s,3H);2.30(s,3H);2.55(dd,1H);2.65(td,1H);2.82(dd,1H);3.75(td,1H);4.15(m,2H);7.15〜7.35(m,5H)。
HPLC(方法B):17.87分(85%)
(5R)−5−({(2R)−2−〔((2E)−5−アミノ−5−メチルヘクス−2−エノール)メチルアミノ〕−3−(2−ナフチル)プロピオニル}メチルアミノ)−4−ヒドロキシ−6−フェニルヘキシルアセテート:
(5R)−4−ヒドロキシ−5−(メチルアミノ)−6−フェニルヘキシルアセテート(126ml,0.475mmol),(2R)−2−(第3ブトキシカルボニルメチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸(313mg,0.95mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾン(65mg,0.475mmol)を0℃でジクロロメタン/ジメチルホルムアミド2:1(9ml)中で溶解させた。N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(91mg,0.475mmol)を添加し、?時間0℃でその後48時間室温で混合物を撹拌した。窒素流を用いて混合物からジクロロメタンを蒸発させ、酢酸エチル(50ml)を添加した。結果として得られた溶液を順次、5%の炭酸水素ナトリウム水(50ml)、水(50ml)、5%の硫酸水素カリウム水(50ml)及び水(50ml)で抽出した。結果として得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発装置上で乾燥してしまうまで真空下で濃縮させた。この乾燥材料をジクロロメタン(2ml)及びトリフルオロ酢酸(2ml)中に溶解させ、10分間反応させ、その後、窒素流を用いて油になるまで濃縮させ、結果として得られた油を70%のアセトニトリル(1ml)中で溶解させた。1Nの塩酸(3ml)及び水(47)を添加し、結果として得られた混合物を直ちに凍結させ凍結乾燥させた。この凍結乾燥生成物をジクロロメタン/ジメチルホルムアミド2:1(9ml)の中で溶解させ、(2E)−5−第3ブチルオキシカルボニルアミノ−5−メチルヘクス−2−エノイン酸(231mg,0.95mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾル(129mg,0.95mmol)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(91mg)とジイソプロピルエチルアミン(81μl,0.475mmol)を添加し、混合物を0℃で1時間、室温で18時間撹拌した。窒素流を用いて混合物からジクロロメタンを蒸発させ、酢酸エチル(50ml)を添加した。結果として得られた溶液を、順次5%の炭酸水素ナトリウム水(50ml)、水(50ml)、5%の硫酸水素カリウム水(50ml)及び水(50ml)で抽出した。結果として得られた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発装置上で乾燥するまで真空下で濃縮させた。乾燥材料をジクロロメタン(2ml)及びトリフルオロ酢酸(2ml)中で溶解させ、10分間反応させ、その後、窒素流を用いて油になるまで濃縮させた。結果として得られた油を70%のアセトニトリル(5ml)及び水(45ml)中に溶解させた。
15mlの粗製(5R)−5−({(2R)−2−〔((2E)−5−アミノ−5−メチルヘクス−2−エノイル)メチルアミノ〕−3−(2−ナフチル)プロピオニル}メチルアミノ)−4−ヒドロキシ−6−フェニルヘキシルアセテート溶液を0℃まで冷却し、1Mの水酸化ナトリウム(15ml)を撹拌下で滴下にて添加した。0℃で10分間撹拌した後、酢酸(2ml)及び水(50ml)を添加した。4Mの硫酸でpH2.5に調整された、0.05Mの硫酸アンモニウム中の28%のアセトニトリルで予め平衡化された7μ C−18シリカが充てんされた25mm×250mmのカラム上で3回にわたり、半予備的HPLCにより、この溶液から生成物を分離した。
カラムを、40℃で47分間、10ml/分の割合でpH2.5の0.05の硫酸アンンモニウム中の28%〜38%のアセトニトリル勾配で溶離させ、分画を含むペプチドを収集し、3体積の水で希釈し、0.1%のトリフルオロ酢酸で均衡化されたSep−Pak▲R▼C18カートリッジ(Waters部品番号51910)に適用した。ペプチドを70%のアセトニトリル/0.1%のトリフルオロ酢酸でSep−Pak▲R▼カートリッジから溶離させ、水で希釈後凍結乾燥させることによって溶離液から分離させた。
得られた最終生成物を、分析用RP−HPLC(保持時間)及びプラズマ脱着質量分析法(分子質量)により特徴づけした。質量分析法は、Bio−Ion 20飛翔時間計器(Bio−Ion Nordic AB,Uppsala Sweden)を用いて実施した。結果は、予測された構造と一致していた(M+H実際値=560.2,M+H理論値=560.8)。
RP−HPLC分析を、42℃で1ml/分で溶離されたVydac 218TP54の4.6mm×250mmの5μのC−18シリカカラム(The Separations Group,Hesperia)及び214nmでのUV検出を用いて実施した。次のような2つの異なる溶離条件が使用された。
A1:カラムは、4Mの硫酸でpH2.5に調整された0.1Mの硫酸アンモニウムから成る緩衡液中の5%のアセトニトリルで平衡化され、同じ緩衝液中の5%〜60%のアセトニトリルの勾配により50分間溶離された。
B1:カラムは5%のアセトニトリル/0.1%のトリフルオロ酢酸/水で平衡化され、5%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/水〜60%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/水の勾配により50分間溶離された。
溶離条件A1及びB1を用いた保持時間はそれぞれ30.08分及び31.78分であることがわかった。
例23:
3−アミノメチル−N−((1R)−1−{N−〔(1R)−1−(2−ヒドロキシエチルエトキシメチル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルベンズアミド:
N−((1R)−1−(2−ヒドロキシエトキシメチル)−2−フェニルエチル)−N−メチルカルバミン酸第3ブチルエステル:
((2R−2−(第3−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−3−フェニルプロポキシ)酢酸エチルエステル(0.50g,1.42mmol)をTHF(4ml)中で溶解した。ホウ化水素リチウム(THF中の2.0M溶液1.56ml,3.13mmol)を滴下により添加した。エタノール(8ml)を添加した。室温で16時間、反応混合物を撹拌した。溶液を10%のくえん酸でpH=4まで酸性化した。溶媒を真空内で除去した。残渣を水中(50ml)で溶解させた。この溶液をジクロロメタン(3×40ml)で抽出した。組合わさった有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。溶離剤としてジクロロメタン/酢酸エチル1:1を用いてシリカ(30g)上のフラッシュクロマトグラフィにより、粗製生成物を精製して、0.29gのN−((1R)−1−(2−ヒドロキシエトキシメチル)−2−フェニルエチル)−N−メチルカルバミン酸第3ブチルエステル、
1H−NMR(CDCl3):δ=1.32 and 1.41(共にs,合わせて9H);2.50〜2.85(m,5H);3.04−3.80(m,6H);4.40 and 4.60(共にbr,合わせて1H);7.10〜7.35(m,5H)。
2−((2R)−2−メチルアミノ−3−フェニルプロポキシ)エタノール:
N−((1R)−1−(2−ヒドロキシエトキシメチル)−2−フェニルエチル)−N−メチルカルバミン酸第3ブチルエステル(0.29g,0.90mmol)をジクロロメタン(3ml)中で溶解させた。トリフルオロ酢酸(1ml)を添加した。溶液を15分間0℃で撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残渣をジクロロメタン(10ml)中で溶解させ(10ml),1Nの水酸化ナトリウム(10ml)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去して0.11gの粗製2−((2R)−2−メチルアミノ−3−フェニルプロピル)エタノールを得、これをさらなる合成のために用いた。
HPLC(方法b):9.10分。
1H−NMR(CDCl3):δ=2.48(s,3H);2.75(dd,1H);2.80〜3.00(m,2H);3.40(dd,1H);3.45〜3.65(m,3H);3.65〜3.80(m,2H);7.15〜7.35(m,5H).
2−((2R)−2−メチルアミノ−3−フェニルプロポキシ)エタノール(91mg,0.435mmol),(2R)−2(第3−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸(215mg,0.653mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザ−ベンゾトリアゾル(HOAT)(89mg,0.653mmol)を、ジクロロメタン(10ml)及びN,N−ジメチルフェルアミド(5ml)の中に溶解させた。0℃まで冷却した後、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(125mg,0.653mmol)を添加し、0℃で30分撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(75μl,0.435mmol)を添加した。室温で撹拌した後、ジクロロメタンを窒素流で除去し、酢酸エチル(25ml)を添加した。混合物を5%の炭酸水素ナトリウム(2×25ml),5%の硫酸水素カリウム及び水(25ml)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮してN−((1R)−1−(N−((1R)−1−(2−ヒドロキシエトキシメチル)−2−フェニルエチル)−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバミン酸第3ブチルエステルを乾燥残渣(240mg)として得た。このN−((1R)−1−(N−((1R)−1−(2−ヒドロキシエトキシメチル)−2−フェニル)−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバミン酸第3ブチルエステル(120mg,0.230mmol)の半分を、ジクロロメタン(1ml)及びトリフルオロ酢酸(1ml)の中で溶解させ、10分間反応させ、次に窒素流を用いて油になるまで濃縮させ、結果として得られた油を70%のアセトニトリル(1ml)の中に溶解させた。1Nの塩酸(1ml)及び水(50ml)を添加し、結果として得られた混合物を直ちに凍結させ、凍結乾燥させた。
この凍結乾燥させた生成物をジクロロメタン(5ml)中で溶解させ、15分間0℃で反応させられたジクロロメタン(5ml)中の3−(第3ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸(503mg,2.0mmol)及びN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(192mg,1mmol)の溶液を添加した。最後に、ジイソプロピルエチルアミン(171μl,1.0mmol)を添加し、室温で72時間混合物を撹拌した。ジクロロメタンを窒素流を用いて混合物から蒸発させ、酢酸エチル(25ml)を添加した。結果として得られた溶液を、5%の炭酸水素ナトリウム水(2×25ml),水(25ml),5%の硫酸水素カリウム水(25ml)及び水(25ml)で順次抽出した。結果として得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥しきるまで回転蒸発装置上で真空下で濃縮させた。乾燥材料をジクロロメタン(2ml)及びトリフルオロ酢酸(2ml)中で溶解させ、10分間反応させ、次に窒素流を用いて油になるまで濃縮させた。結果として得られた油を70%アセトニトリル(5ml)と水(400ml)中に溶解させた。
条件A1(以下で記述)を用いた分析用HPLCは、保持時間28.82分と35.67分で2つの大ピーク、又29.98分で小ピークが存在することを示した。収集された分画のプラズマ脱着質量分析法。Bio−Ion 20飛翔時間計器(Bio−Ion Nordic AB,Uppsala Sweden)を用いて実施した質量分析法は、主要生成物が望ましい生成物であることを示していた。結果は、予想された構造と一致していた(M+H実際値=553.0,M+H理論値=554.7)。ヒドロキシ基の合成中のアシル化の結果として得られたその他2つの生成物は、保護無しの状態に残された。
3つの化合物を全て、4Mの硫酸でpH2.5に調整された0.05M硫酸アンモニウム中の37%のアセトニトリルで予め平衡化した7μ C−18シリカが充てんされた25mm×250mmのカラム上で4回にわたり半予備的HPLCにより分離させた。
カラムを、40℃で47分間、10ml/分の割合でpH2.5の0.05の硫酸アンモニウム中の37%〜44%のアセトアニトリル勾配で溶離させ、分画を含むペプチドの各々を収集し、3体積の水で希釈し、0.1%のトリフルオロ酢酸で均衡化されたSep−Pak▲R▼C18カートリッジ(Weters部品番号51910)に適用した。生成物を70%のアセトニトリル/0.1%のトリフルオロ酢酸でSep−Pak▲R▼カートリッジから溶離させ、水で希釈後凍結乾燥させることによって溶離液から分離させた。
2つの大ピークに対応する化合物をケン化させて、標的化合物の収量を増大させるべく望ましくないアシル化を逆転させた。化合物を15分間、0.066Nの水酸化ナトリウム1.5ml中で溶解させ、その後1mlの1N塩酸で中和させた。その後、標的化合物を、上述のものと類似した手順を用いて半予備的HPLCにより分離させた。
得られた最終生成物を、分析用RP−HPLC(保持時間)及びプラズマ脱着質量分析法(分子質量)により特徴づけした。
RP−HPLC分析を、42℃で1ml/分で溶離されたVydac 218TP54の4.6mm×250mmの5μのC−18シリカカラム(The Separations Group,Hesperia)及び214nmでのUV検出を用いて実施した。次のような2つの異なる溶離条件が使用された。
A1:カラムは、4Mの硫酸でpH2.5に調整された0.1Mの硫酸アンモニウムから成る緩衡液中の5%のアセトニトリルで平衡化され、同じ緩衡液中の5%〜60%のアセトニトリルの勾配により50分間溶離された。
B1:カラムは5%のアセトニトリル/0.1%のトリフルオロ酢酸/水で平衡化され、5%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/水〜60%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/水の勾配により50分間溶離された。
溶離条件A1及びB1を用いた保持時間はそれぞれ29.87分及び34.28分であることがわかった。
例24:
ピペリジン−4−カルボキシル酸((1R,2E)−4−ヒドロキシメチル−5−(2−ナフチル)−1−((2−ナフチル)メチル)ペント−2−エニル)アミド
((1R)−4−(第3−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−1−((2−ナフチル)メチル)−5−(2−ナフチル)ペント−2−エニル)カルバミン酸第3ブチルエステル
この化合物は、例9と同様に調製される。(1R)−1−ベンゼンスルフォニルメチル−2−(2−ナフチル)エテル)カルバミン酸第3ブチルエステル(3.71g,8.74mmol)及び2−(第3−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−3−(2−ナフチル)プロピオンアルデヒド(4.3g,13.11mmol)を出発材料として使用した。ジエチルエステル(ヘプタン1:3を溶離剤として用いてシリカ(5×25cm)上でクロマトグラフィを行ない、2.20gの((1R−4−(第3−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−1−((2−ナフチル)メチル)−5−(2−ナフチル)ペント−2−エニル)カルバミン酸第3ブチルエステルを、異性体混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)(選択されたピーク)δ 0.0〜0.05(4s,6H),0.85〜0.95(4s,9H),1.30〜1.40(3s,9H),5.2〜5.5(m,2H)。
(3E,5R)5−アミノ−6(2−ナフチル)−2−((2−ナフチル)メチル)ヘク−3−セノ−1−オル
((1R)−4−(第3−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−1−((2−ナフチル)メチル)−5−(2−ナフチル)ペント−2−エニル)カルバミン酸第3ブチルエステル(2.20g,3.60mmol)を、アセトニトリル(100ml)及びフッ化水素溶液(48%,4.5ml)の混合物中で溶解させた。3時間撹拌後、酢酸エチル(200ml)と炭酸ナトリウム水(10%,200ml)の混合物を添加した。相を分離し、有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)真空内で蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル(85%)、エタノール(14%)及び濃縮アンモニア水(1%)を用いて、シリカ(4×38cm)上で残渣をクロマトグラフィに付した。このようにして2つの蜜な斑点を分離した。最初に溶離したものはHPLC上で清浄であり、次のものはいくつかの異性体を含んでいた。最初の分画はEの幾何形状を有し、次の段階へ220mgの(3E,5R)−5−アミノ−6−((2−ナフチル)−2−(2−ナフチル)メチル)ヘクス−3−エノ−1−オルを取り込んだ。
1H−NMR(CDCl3)δ 1.45(s(br),3H);2.55〜2.92(m,5H);3.35〜3.68(m,3H);5.37(dd,part of ABX−syst.,J1=15Hz,J2=7Hz,1H),5.52(dd,ABX系の一部分、J1=15Hz,J2=5Hz,1H),7.15〜7.84(m,14H)。
(N−第3−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−4−カルボキシル酸((1R,2E)(4−ヒドロキシメチル)−5−(2−ナフチル)−1−((2−ナフチル)メチル)ペント−2−エニル)アミド。
N−第3−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−カルボキシ酸(378mg:0.991mmol)及びEDAC(198mg,1.038mmol)を塩化メチレン(15ml)中で溶解させ、15分間撹拌した。(3E,5R)−5−アミノ−6−(2−ナフチル)−2−((2−ナフチルクメチル)ヘク−3−セノ−1−オル(180g,0.472mmol)を添加し、混合物を6時間撹拌した。有機相を、硫酸水素ナトリウム(10%,10ml)及び炭酸水素ナトリウム(飽和、15ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させた得。溶媒を真空内で除去し、酢酸エチル/ヘプタン1:1を溶離剤として用いてシリカ(30×2.5cm)上で残渣をクロマトグラフィに付して220mgのN−第3−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−カルボン酸((1R,2E)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(2(−ナフチル)−1−(2−ナフチル)メチル)−ペント−2−エニル)アミド
1H−NMR(CDCl3):δ 1.35〜1.55(m,(s at 1.45);15H);1.93〜2.01(m,1H);2.55〜2.68(m,4H);2.70〜2.90(m,2H);3.01(dd,1H);3.38(dd,1H);3.55(d(br),1H);4.67(p,1H);5.18(d,1H);5.31(dd,1H),5.37(dd,1H),7.15〜7.79(m,14H)。
N−第3−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−カルボン酸(1R,2E)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(2−ナフチル)−1−((2−ナフチル)メチル)ペント−2−エニル)−アミド(220mg;0.371mmol)を塩化メチレン(5ml)及びトリフルオロ酢酸(5ml)の中で溶解させ90分間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去し塩化メチレン(20ml)を添加し、真空内で3回連続して除去して170mgの表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)(選択されたピーク)δ4.60(1H);5.43(m,2H);7.00〜7.77(14H),8.7 and 9.05(s(br),2H)。
ESMS:(M+H)+:493.2
HPLC(A1):Rt=36.15分
例25:
ピペリジン−4−カルボン酸((1R)−2−(2−ナフチル)−1−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−(1−フェネチル−1H−テトラゾル−5−イル)エチル−カルバモイル)エチル)アミド:
((1R)−2−(2−ナフチル)−1−(フェネチルカルバモイル)エチル)カルバミン酸第3−ブチルエステル
D−第3ブチルオキシカルボニル−(2−ナフチル)アラニン(5.0g,15.85mmol)を乾燥塩化メチレン(80ml)中に溶解させた。HOBT(2.14g,15.85mmol)及びEDAC(3.34,17.43mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。フェネチルアミン(2.0ml,15.85mmol)を添加し、混合物を24時間室温で撹拌した。塩化メチレン(200ml)を添加し、有機相を水(100ml)、炭酸水素ナトリウム(飽和100ml)で洗浄し、乾燥した(硫酸マグネシウム)。溶媒を真空内で除去し、溶離剤として塩化メチレン/酢酸(6:1)を用いて残渣をシリカ(3.5×40cm)上でクロマトグラフィに付して4.95gの((1R)−2−(2−ナフチル)−1−(フェネチルカルバモイル)エチル)カルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ 1.39(s,9H);2.52(m,1H);2.64(m,1H);3.15(dd,1H);3.23(dd,1H);3.36(m,1H);3.45(m,1H);4.31(dd,1H);5.08(s(br),1H);5.62(s(br),1H);6.85〜7.82(12 arom.)
((1R)−2−(2−ナフチル)−1−(1−フェネチル−1H−テトラゾル−5−イル)エチル)カルバミン酸第3−ブチルエステル
((1R)−2−(2−ナフチル)−1−フェネチルカルバモイル)エチル)カルバミン酸第3ブチルエステル(2.20g,5.26mmol)を乾燥THF(50ml)中で溶解させた。トリフェニルホスフィン(2.76g,10.52mmol)ジエチルアゾジカルボキシレート(1.66g,10.52mmol)及びアジ化トリメチルシリル(1.22g,10.52mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。硝酸第2セリウムアンモニウム(23.06g;21.04mmol)を水(400ml)中で溶解させ、反応混合物にこれを滴下にて添加した。THF(120ml)を添加し、反応混合物を塩化メチレン(3×300ml)で抽出した。有機相を乾燥させて(硫酸マグネシウム)、溶媒を真空内で除去した。溶離剤(1:1)として酢酸エチル/ヘプタンを用いてシリカ(5×40cm)上で残渣をクロマトグラフィに付して、0.30gの((1R)−2−(2−ナフチル)−1−(1−フェネチル−1H−テトラゾル−5−イル)エチル)カルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 1.32(s,9H);2.72(m,1H);2.98(m,1H);3.13(dd,1H);3.41(dd,1H);4.42(t,2H);4.99(dd,1H);5.12(d,1H);6.82〜7.80(12 arom.H)
(1R)−2−(2−ナフチル)−1−(1−フェネチル−1H−テトラゾル−5−イル)エチルアミン
((1R)−2−(2−ナフチル)−1−(1−フェネチル−1H−テトラゾル−5−イル)エチル)カルバミン酸第3ブチルエステル(0.30g,0.68mmol)を塩化メチレン(20ml)の中で溶解させ、トリフルオロ酢酸(2ml)を添加した。混合物をRTで3時間撹拌させた。溶媒を真空内で除去し、塩化メチレン(50ml)中で残渣を溶解させ、炭酸水素ナトリウム(10%,30ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を真空内で除去した。溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカ(2.5×15cm)上で残渣をクロマトグラフィに付して170mgの(1R)−2−(2−ナフチル)−1−(1−フェネチル−1H−テトラゾル−5−イル)エチルアミンを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 1.75(s(br),2H);3.00(m,2H);3.09(d,2H);3.92(t,1H);4.25(m,2H);6.85〜7.85(12芳香族.H)。
((1R)−2−(2−ナフチル)−1−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−(1−フェネチル−1H−テトラゾル−5−イル)エチルカルバモイル)エチル)カルバミン酸第3ブチルエステル
D−第3−ブチルオキシカルボニル−(2−ナフチル)アラニン(0.129g;0.408mmol)を塩化メチレン(10ml)中に溶解させた。HOBT(55mg;0.408mmol)及びEDAC(86mg;0.449mmol)を添加し、混合物を15分間室温で撹拌した。(1R)−2−(2−ナフチル)−1−(1−フェネチル−1H−テトラゾル−5−イル)エチルアミン(141mg,0.408mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン(25ml)を添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム(10%,25ml)、硫酸水素ナトリウム(10%,25ml)及び水(25ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を真空内で除去して237mgの((1R)−2−(2−ナフチル)−1−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−(1−フェネチル−1H−テトラゾル−5−イル)エチルカルバモイル)エチル)カルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ 1.30(s,9H);2.75(m,1H);2.95(m,4H);3.33(dd,1H);4.15(m,2H);4.30(m,1H);4.65(d(br),1H);5.18(dd,1H);6.60〜7.85(19芳香族.H)。
(2R)−2−アミノ−3−(2−ナフチル)−N−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−(1−フェネチル−1H−テトラゾル−5−イル)エチル)プロピオンアミド
((1R)−2−(2−ナフチル)−1−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−(1−フェネチル−1H−テトラゾル−5−イル)エチルカルバモイル)エチル)カルバミン酸第3ブチルエステル(2.5g,0.34mmol)を塩化メチレン混合物(4ml)とトリフルオロ酢酸(2ml)の混合物中で溶解させ、30分間室温で撹拌した。溶媒を真空以内で除去し、残渣を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水(10%,10ml)中で溶解させた。相を分離し、有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を真空内で除去した。溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカ(3×20cm)上で残渣をクロマトグラフィに付して152mgの(2R)−2−アミノ−3−(2−ナフチル)−N−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−(1−フェネチル−1H−テトラゾル−5−イル)エチル)プロピオンアミドを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ 2.16(dd,1H);2.80〜3.15(m,4H);3.35〜3.55(m,2H);4.48(dd,2H);5.19(dd,1H)6.90〜8.02(21H)
4−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−(1−フェネチル−1H−テトラゾル−5−イル)エチルカルバモイル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル
N−第3−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−カルボン酸(68mg;0.296mmol)を塩化メチレン(7ml)中で溶解させた。HOBT(40mg;0.296mmol)及びEDAC(62mg;0.326mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。(2R)−2−アミノ−3−(2−ナフチル)−N−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−(1−フェネチル−1H−テトラゾル−5−イル)エチル)プロピオンアミド(152mg;0.296mmol)を添加し撹拌を一晩続行した。塩化メチレン(25ml)を添加した。炭酸水素ナトリウム水(25ml)、硫酸水素ナトリウム水(10%,25ml)及び水(25ml)で有機相を洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を真空内で除去して170mgの4−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−(1−フェネチル−1H−テトラゾル−5−イル)エチルカルバモイル)エチル−カルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 1.25〜1.52(m and s,13H);1.79(m,1H);2.58(m,2H);2.75(m,1H);2.86(dd,1H);2.96(dd,1H);3.05(d,2H);3.27(dd,1H);3.98(m,2H);4.15(m,2H);4.57(dd,1H);5.04(dd,1H);5.72(d(br),1H);6.53(d(br),1H);6.71〜7.80(19芳香族.H)
4−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−(1−フェネチル−1H−テトラゾル−5−イル)エチルカルバモイル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3−ブチルエステル(164mg;0.218mmol)を塩化メチレン(6ml)及びトリフルオロ酢酸(3ml)中で溶解させ、室温で20分間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。塩化メチレン(10ml)を添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム水(10%,10ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を真空内で除去した。酢酸エチル(5ml)中で残渣を溶解させ、酢酸エチル中の塩化水素(3M,2ml)を添加した。真空内で溶媒を除去した。メタノール(5ml)中に残渣を溶解させ、これを蒸発させ、この作業を塩化メチレンで3回くり返して110mgの表題化合物を塩酸塩として得た。
1H−NMR(CDCl3)(選択されたピーク)δ 2.50(m,2H);2.73(m,1H);2.89〜3.09(m,7H);3.31(dd,1H);4.21(m,2H);4.68(dd,1H);5.10(dd,1H);6.70〜7.75(19 arom.H)
HPLC:Rt=38.07分(A1)
例26:
ピペリジン−4−カルボン酸N−メチル−N−((1R)2−(2−ナフチル)−1−((2R)2−(2−ナフチル)−1−チオカルバモイルエチルカルバモイル)エチル)アミド:
(2R)−2−(N−第3−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸メチルエステル
(2R)−2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオン酸(10.0g,32.79mmol)を乾燥DMF(100ml)の中に溶解させた。ヨードメタン(12.25ml,196.72mmol)及び酸化銀(26.6g,114.75mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、塩化メチレン(400ml)をろ液に添加した。有機相をシアン化カリウム水(5%;2×100ml)、水(3×150ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空内で除去して10.9gの(2R)−(N−第3−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸メチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(回転異性体混合物)1.30,1.35(2s,9H);2.71,2.74(2s,3H);3.45,3.19(2m,2H);3.72,3.74(2s,3H);4.65,5.06(2dd,1H);7.30〜7.80(7芳香族.H)
(2R)−2−(N−第3−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸
(2R)−2−(N−第3−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸メチルエステル(15.0g,43.73mmol)をジオキサン(150ml)中で溶解させ、氷浴上で冷却させた。水(115ml)及び水酸化リチウム(1.15g,48.10mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。酢酸エチル(300ml)及び水(200ml)を添加した。硫酸水素ナトリウム(3%)を酸性反応(pH=2.5)に至るまで添加した。有機相を水(200ml)で洗浄し、乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶媒を真空内で除去して13.5gの(2R)−2−(N−第3−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(回転異性体の混合物)1.30,1.47(2s,9H);2.66,2.78(2s,3H);3.21,3.38(2dd,1H);3.48,3.51(2d,1H);4.75,4.83(2dd,1H);7.31〜7.82(7芳香族.H)
((1R)−2−(2−ナフチル)−1−チオカルバモイルエチル)カルバミン酸第3ブチルエステル
(2R)−2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオン酸アミド(1.058g,3.36mmol)及び2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(Lawesson試薬)(0.71g,1.76mmol)をジオキサン(6ml)中で溶解させた。反応混合物を60℃で30分間加熱し、室温で12時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣に対し水/炭酸水素ナトリウム混合物(1:1;15ml)を添加し、室温で30分撹拌した。混合物をろ過した。固体を水(2×5ml)で洗浄し、酢酸エチル/ヘプタン(2:1)を用いてシリカ(2×15cm上でクロマトグラフィに付して、0.914gの((1R)−2−(2−ナフチル)−1−チオカルバモイルエチル)カルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ 1.44(s,9H);3.28(m,2H);4.74(dd,1H);4.94(d(br),1H);7.35〜7.79(7芳香族.H)。
(2R)2−アミノ−3−(2−ナフチル)プロピオンチオアミド。
((1R)−2−(2−ナフチル)−1−チオカルバモイルエチル)カルバミン酸第3ブチルエステル(0.45g,1.36mmol)を塩化メチレン(1.5ml)中で溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.5ml)を添加した。反応混合物を室温で40分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン中で溶解させた。塩基性反応に至るまで炭酸水素ナトリウム水を添加し、塩化メチレン(3×15ml)で水相を抽出した。組合わさった有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空内で除去して0.311gの(2R)2−アミノ−3−(2−ナフチル)プロピオンチオアミドを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 2.36(dd,1H);3.79(dd,1H);4.19(dd,1H);7.40〜7.85(7芳香族 H)。
N−メチル−N−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−チオカルバモイルエチルカルバモイル)エチル)カルバミン酸第3ブチルエステル。
(2R)−2−アミノ−3−(2−ナフチル)プロピオンチオアミド(0.290g,1.2mmol)、(2R)−2−(N−第3−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)−プロピオン酸(0.436g,1.3mmol),HOBT(0.176g,1.3mmol)及びEDAC(0.267g,1.4mmol)を塩化メチレン(20ml)中で溶解させ、室温で12時間撹拌した。塩化メチレン(40ml)を添加し、有機相を硫酸水素ナトリウム水(10%,40ml)、炭酸水素ナトリウム水(飽和,40ml)で洗浄し、乾燥させた(硫酸マグネシウム)。真空内で溶媒を除去して0.53gのN−メチル−N−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−チオカルバモイルエチルカルバモイル)−エチル)カルバミン酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(回転異性体混合物、選択されたピーク)1.28(s,9H);2.45,2.51(2s,3H);4.90(m,1H);5.12,5.20(2m,1H)。
(2R)−2−メチルアミノ−3−(2−ナフチル)−N−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−チオカルバモイルエチル)プロピオンチオアミド
N−メチル−N−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−チオカルバモイルエチルカルバモイル)エチル)カルバミン酸第3−ブチルエステル(0.25g,0.462mmol)を塩化メチレン(1.5ml)中で溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.5ml)を添加した。反応混合物を室温で一時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を塩化メチレン(5ml)中で溶解させ、炭酸水素ナトリウム水(5ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を真空内で除去して0.201gの(2R)−2−メチルアミノ−3−(2−ナフチル)−N−(1R)−2−(2−ナフチル)−1−チオカルバモイルエチル)プロピオンアミドを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.16(s,3H);2.46(dd,1H);3.07(dd,1H);3.20〜153.41(m,4H);5.09(dd,1H);7.12〜8.13(m,16H)。
4−(N−メチル−N−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−チオカルバモイルエチルカルバモイル)エチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル。
N−第3−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−カルボン酸(97mg,0.424mmol)を塩化メチレン(2ml)中で溶解させた。HOAt(58mg,0.424mmol)及びEDAC(85mg,0.444mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。塩化メチレン(2ml)中に(2R)−2−メチル−アミノ−3−(2−ナフチル)−N−((1R)−2−(2−ナフチル))−1−チオカルバモイル−エチル)プロピオンアミド(17mg,0.386mmol)を塩化メチレン(2ml)中に溶解させ、これを添加した。ジイソプロピルエチルアミン(0.073ml,0.424mmol)を添加し、反応混合物を12時間室温で撹拌した。第3−ブチルメチルエーテル(25ml)を添加し、反応混合物を水(25ml)、炭酸水素ナトリウム水(15ml)、硫酸水素ナトリウム水(10%,15ml)、水(15ml)で洗浄し、乾燥した(硫酸マグネシウム)。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル/ヘプタン(1:1)で始めて酢酸エチル/ヘプタン(2:1)まで増大するグラジエンド溶離を用いて残渣をシリカ(3.5×30cm)上でクロマトグラフィに付して、0.190gの4−(N−メチル−N−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−チオ−カルバモイルエチルカルバモイル)エチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(回転異性体混合物、選択されたピーク):1.40,1.42(2s,9H);2.49,2.70(2s,3H);3.10(dd,1H);3.48(dd,1H);5.00,5.09(2dd,1H)。
4−(N−メチル−N−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−チオカルバモイルカルバモイル)エチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3−ブチルエステル(0.190g,0.291mmol)を塩化メチレン(5ml)中で溶解させた。トリフルオロ酢酸(5ml)を添加し、室温で反応混合物を撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を塩化メチレン中で溶解させ、蒸発させた(2×5ml)。残渣を、溶離液として25%のアンモニア水/エタノール/塩化メチレン(1:9:90)を用いてシリカ(2×30cm)上でクロマトグラフィに付して、57mgの表題化合物を得た。
ESMS:(M+H)+:553.2
HPLC(A1):Rt=294分。
例27:
ピペリジン−4−カルボン酸((1R)−1−((1R)−1−(4−カルバモイル−5−フェニル−1,3−チアゾル−2−イル)−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
2−アミノ−3−オキソ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン(250ml)を−78℃まで冷却した。乾燥テトラヒドロフラン(100ml)中にカリウム第3ブトキシド(6.37,56.72mmol)を溶解させ、これを添加した。(ベンズヒドリデンアミノ)酢酸メチルエステル(14.35g,56.72mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で30分撹拌した。塩化ベンゾイル(6.59g,56.72mmol)を滴下にて添加し、反応混合物を78℃で30分撹拌した。塩酸(1.0M,175ml)を滴下にて添加した。反応混合物を室温まで加熱し、溶媒の2/3を真空内で除去した。水(700ml)を添加し、反応混合物をジエチルエーテル(400ml)で洗浄した。水相を真空内で蒸発させ、残渣をメタノール中で溶解させ蒸発させた(2×150ml)。メタノール(80ml)を添加した。混合物をろ過し、ろ液を真空内で蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン/ジエチルエーテルから再度結晶化させて、8.86gの2−アミノ−3−オキソ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステルを塩酸塩として得た。
1H−NMR(DMSO)δ3.66(s,3H);6.25(s,1H);7.57〜8.17(5 arom.H);9.20(s(br);3H)。
2−((2R)−2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニルアミノ)−3−オキソ−3−フェニル)プロピオン酸メチルエステル。
(2R)−2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオン酸(5.49g,17.42mmol)を乾燥ヒドロフラン(200ml)中に溶解させ、N−メチルモルフォリン(1.92ml,17.42mmol)を添加した。反応混合物を−20℃まで冷却し、15分間撹拌した。クロロ蟻酸イソブチル(2.27ml,17.42mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(3ml)中で溶解させ、−20℃で反応混合物に滴下にて添加した。N−メチルモルフォリン(1.92ml,17.42mmol)及び2−アミノ−3−オキソ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル(4.0g,17.42mmol)を添加し、混合物を30分間−20℃で撹拌した。反応混合物を室温まで加熱し、溶媒を真空内で除去した。塩化メチレン(200ml)中で残渣を溶解させ、水(200ml)で洗浄し、乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶媒を真空内で除去し、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル/塩化メチレン(2:1:1)を用いてシリカ(5×45cm)上で残渣をクロマトグラフィに付して、6.19gの2−((2R)−2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニルアミノ)−3−オキソ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステルのジアステレオマ混合物を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.48(s,9H);3.28(m,2H);3.59,3.67(2s,3H);4.58(s(br),1H);5.00,5.03(2m,1H):6.13,6.17(2d,1H);7.28〜8.12(m,13H)。
2−((1R)−1−第3−ブトキシカルボニルアミノ−2−(2−ナフチル)エチル)−5−フェニル−1,3−チアゾル−4−カルボン酸メチルエステル
2−((2R)−2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニル−アミノ)−3−オキソ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル(2.2g,4.069mmol)及び2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(Lawesson試薬)(4.1g,10.17mmol)を、50mlのテトロヒドロフラン50ml中で6時間還流させた。真空内で溶媒を除去し、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン(1:1)を用いてシリカ(4×40cm)上で残渣をクロマトグラフィに付し、酢酸エチル/ヘプタン(1:1;50ml)から残渣を再度結晶化させて、1.45gの2−((1R)−1−(第3−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−ナフチル)−エチル)−5−フェニル−1,3−トリアゾル−4−カルボン酸メチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.39(s,9H);3.48(dd(br);1H);3.55(dd,1H);3.85(s,3H);5.26(s(br),1H);5.38(m,1H);7.24〜7.81(12芳香族 H)。
2−((1R)−1−(1−第3−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−ナフチル)エチル)−5−フェニル−1,3−チアゾル−4−カルボン酸。
2−((1R)−1−(第3−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−ナフチル)エチル)−5−フェニル−1,3−チアゾル−4−カルボキシル酸メチルエステル(0.35g,0.716mmol)をエタノール(99%,40ml)中で溶解させ、水酸化リチウム(0.112g,4.654mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を水(50ml)及びジエチルエーテル(50ml)中で溶解させた。溶液を硫酸水素ナトリウム(10%)で酸性にし、有機相を乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶媒を真空内で除去して0.185gの2−((1R)−1−(第3−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−ナフチル)エチル)−5−フェニル−1,3−チアゾル−4−カルボン酸を得た。
1H−NMR(DMSO)δ1.24(s,9H);3.20(dd,1H);3.55(dd,1H);5.11(m,1H);7.48〜7.93(12芳香族 H)。
2−((1R)−1−(第3−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−ナフチル)エチル)−5−フェニル−1,3−チアゾル−4−カルボキシル酸アミド;
2−((1R)−1−(第3−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−ナフチル)エチル)−5−フェニル−1,3−チアゾル−4−カルボン酸(0.17g,0.362mmol)を塩化メチレン(8ml)中に溶解させた。1−ヒドロキシベンゾトリアゾル(0.049g,0.362mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.083g,0.434mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。炭酸水素アンモニウム(0.057g,0.724mmol)を添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。塩化メチレン(20ml)を添加し、反応混合物を炭酸水素ナトリウム(10%,10ml)、硫酸水素ナトリウム(5%,2×10ml)で洗浄し、乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶媒を真空内で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン(1:1)を用いてシリカ(2×15cm)上でクロマトグラフィに付し、0.155gの2−((1R)−1−(第3−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−ナフチル)−エチル)−5−フェニル−1,3−チアゾル−4−カルボン酸アミドを得る。
1H−NMR(CDCl3):δ1.38(s,9H);3.39〜3.52(m,2H);5.17(d(br),1H);5.35(m,1H);5.52(s(br);1H);7.15(s(br);7.22〜7.82(12芳香族 H)。
2−((1R)−1−アミノ−2−(2−ナフチル)エチル)−5−フェニル−1,3−チアゾル−4−カルボン酸アミド:
2−((1R)−1−(第3−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−ナフチル)エチル)−5−フェニル−1,3−チアゾル−4−カルボキシル酸アミド(0.155g,0.327mmol)を塩化メチレン(4ml)中に溶解させ、トリフルオロ酢酸(4ml)を添加した。室温で1時間、反応混合物を撹拌し、溶媒を真空内で除去した。塩化メチレン内で残渣を溶解させ、蒸発させた(2×2ml)。ジエチルエーテル(2ml)中に残渣を溶解させた。塩酸(1N;3ml)及びメタノール(10ml)を添加した。塩酸(1N;3ml)及びメタノール(10ml)を添加した。溶媒を真空内で除去して0.106gの2−((1R)−1−アミノ−2−(2−ナフチル)−エチル)−5−フェニル−1,3−チアゾル−4−カルボン酸アミドを得た。
1H−NMR(CDCl3)(選択されたピーク)δ3.45〜3.60(m,2H);5.28(m,1H)。
((1R)−1−((1R)−1−(4−カルバモイル−5−フェニル−1,3−チアゾル−2−イル)−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバミン酸第3ブチルエステル。
(2R)−2−第3−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオン酸(0.107g,0.341mmol)を塩化メチレン/ジメチルホルムアミド(5:1;20ml)の中で溶解させた。1−ヒドロキシベンゾトリアゾル(0.046g,0.341mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.071g,0.369mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌し2−((1R)−1−アミノ−2−(2−ナフチル)エチル)−5−フェニル−1,3−チアゾル−4−カルボン酸アミド(0.106g,0.284mmol)を添加した。反応混合物を12時間室温で撹拌した。反応混合物を水(20ml)、硫酸水素ナトリウム(10%,20ml)、炭酸水素ナトリウム(飽和:20ml)、水(20ml)で洗浄し、乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶媒を真空内で除去し、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン(2:1)を用いて残渣をシリカ(2×15cm)上でクロマトグラフィに付して、0.22gの((1R)−1−((1R)−1−(4−カルバモイル−5−フェニル−1,3−チアゾル−2−イル)−2−(2−ナフチル)−エチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバミン酸第3−ブチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3)(選択されたピーク)δ1.32(s,9H);3.13〜3.41(m,4H);4.42(dd,1H);5.56(dd,1H)。
2−((1R)−1−((2R)−2−アミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニルアミノ)−2−(2−ナフチル)エチル)−5−フェニル−1,3−チアゾル−4−カルボン酸アミド
((1R)−1−((1R)−1−(4−カルバモイル−5−フェニル−1,3−チアゾル−2−イル)−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバミン酸第3ブチルエステル(0.22g,0.328mmol)を塩化メチレン(2.5ml)の中で溶解させ、トリフルオロ酢酸(2.5ml)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を真空内で除去した。残渣を塩化メチレン中で溶解させ、蒸発させた(2×5ml)。残渣を塩化メチレン(10ml)内で溶解させ、炭酸水素ナトリウム(飽和;10ml)、水(10ml)で洗浄し、乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶媒を真空内で除去させて0.155gの2((1R)−1−((2R)−2−アミノ−3−(2−ナフチル)プロピニルアミノ)−2−(2−ナフチル)エチル)−5−フェニル−1,3−チアゾル−4−カルボン酸アミドを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.55(dd,1H);3.22(dd,1H);3.40(dd,1H);3.52(dd,1H);3.69(dd,1H);5.53(s(br),1H)、5.67(dd,1H);7.13〜8.12(m,22H)。
4−(((1R)−1−((1R)−1−(4−カルバモイル−5−フェニル−1,3−チアゾル−2−イル)−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル
N−第3−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−カルボン酸(0.140g,0.612mmol)を塩化メチレン(5ml)中に溶解させ、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.058g,0.306mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分撹拌した。塩化メチレン(10ml)の中に2−((1R)−1−(2R)−2−(アミノ−3−(2−ナフチル)−プロピオニルアミノ)−2−(2−ナフチル)エチル)−5−フェニル−1,3−チアゾル−4−カルボン酸アミド(0.155g,0.278mmol)を溶解させ、これを反応混合物を添加した。反応混合物を、室温で8時間撹拌し、水(20ml)、炭酸水素ナトリウム(飽和、20ml)で洗浄し、乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶媒を真空内で除去し、酢酸エチルを用いたシリカ(2.5×30cm)上で残渣をクロマトグラフィに付し、0.171gの4−(((1R)−1−((1R)−1−(4−カルバモイル−5−フェニル−1,3−チアゾル−2−イル)−2−(2−ナフチル)エチル)−カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル−カルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3ブチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3)(選択されたピーク)δ1.44(s,9H);2.81(t,1H);3.12(m,2H);3.42(dd,1H);3.85〜4.02(m,4H);4.88(dd,1H);5.52(dd,1H);
4−(((1R)−1−((1R)−1−(4−カルバモイル−5−フェニル−1,3−チアゾル−2−イル)−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸第3−ブチルエステル(0.171g,0.219mmol)を塩化メチレン/トリフルオロ酢酸(1:1,10ml)中で溶解させて、室温で20分撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を塩化メチレン中で溶解させ、3回(3×5ml)真空内で蒸発させて0.175gの表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)(選択されたピーク)δ3.37(m,2H);3.44(dd,1H);4.80(m,1H);5.55(dd,1H)。
ESMS:(M+H)+:682.4
HPLC(方法B):Rt=35.08分。
以下の化合物は、ベンジルアミンの代りにメチルアミンを用いて例21と同じ方法を用いて調製することができる。
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘクス−2−エノイン酸{1−〔N−(1−(3−メチルカルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル)−N−メチルカルバモイル〕−2−(2−ナフチル)エチル}アミド:
以下の化合物は、ベンジルアミンの代りにジメチルメチルアミンを用いて例21と同じ方法で調製することができる:
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘクス−2−エノイン酸{1−〔N−(1−(3−ジメチルカルバモイル−〔1,2,4〕オキサジアゾル−5−イル)−2−フェニルエチル)−N−メチル−カルバモイル〕−2−(2−ナフチル)エチル}アミド:
以下の化合物は、3−第3−ブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸の代りに(2E)−5−第3−ブトキシカルボニルアミノ−5−メチルヘクソ−2−ニン酸を用いて、例33と類似の要領で方法Kに従って調製することができる:
(2E)−5−アミノ−5−メチル−N−((1R)−1−(N−((1R)−1−(2−ヒドロキシエトキシメチル)−2−フェニルエチル)−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルヘクス−2−エノイン酸アミド:
以下の化合物は、ホウ化水素リチウムの代りに臭化メチルマグネシウムを、又3−第3−ブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸の代りに(2E)−5−第3−ブトキシカルボニルアミノ−5−メチルヘクソ−2−ニン酸を用いて、例23に類似した要領で調製することができる。
(2E)−5−アミノ−5−メチル−N−((1R)−1−(N−((1R)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシメチル)−2−フェニルエチル)−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルヘクス−2−エノイン酸
Claims (8)
- 一般構造式(I):
〔式中、
mは1又は2であり;
pは0,1又は2であり;
Aは、
であり、ここで、R1は水素又はC1-6−アルキルであり、Wは=Oであり;
Bは、
であり、ここで、R2は水素又はC1-6−アルキルであり、W’は=Oであり;
Dは、
であり;ここで、R5,R6,R7及びR8は独立して、C1-6−アルキル又は水素であり;あるいは
R6とR7、又はR5とR8は−(CH2)i−U−(CH2)j−(ここで、i及びjは独立して1又は2である)を形成していてもよく;
Uは、原子価結合であり;
Mは、−CH=CH−、又は
であり;
o,r及びtは、独立して0,1,2,3又は4であり;
q及びsは独立して0又は1であり;
r+s+tは1,2,3又は4であり;
Eは、
であり、
Xは−N(R11)−,−O−又は−S−であり、
Vは−C(R12)=又は−N=であり、
Yは−C(R13)=又は−N=であり、
Zは−C(R14)=又は−N=であり、
R12、R13及びR14は独立して、−COOR15、−CONR16R17、C1-6−アルキル又はフェニルであり、
R11、R15、R16及びR17は独立して、水素、又はフェニルで置換されていてもよいC1-6−アルキルであり;
Gは、
であり;そして
Jは、
である〕
により表わされる化合物であって、分離した純粋な又は部分的に精製された光学異性体又はそのラセミ混合物の形でそのあらゆる光学異性体を含んで成る化合物、又は薬学的に受容可能なその塩。 - m及びpが、それぞれ独立に1又は2である、請求項1に記載の化合物。
- qが1である、請求項1又は2に記載の化合物。
- 下記の化合物:
ピペリジン−4−カルボン酸(1−{[1−(3−カルバモイル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル]−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)アミド;
5−{(1R)−1−[(2R)−2−(ピペリジン−4−カルボニルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニル−N−メチルアミノ]−2−(2−ナフチル)エチル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
5−{1−[2−(3−アミノメチルベンゾイル)−3−(2−ナフチル)プロピオニル−N−メチルアミノ]−2−(2−ナフチル)エチル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
5−{(1R)−1−[(2R)−2−(3−アミノメチルベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニルアミノ]−2−フェニルエチル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボン酸エチルエステル、又はそのトリフルオロ酢酸塩;
ピペリジン−4−カルボン酸N−[(1R)−1−{(1R)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル]−アミド;
3−アミノメチル−N−[(1R)−1−{(1R)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル]ベンズアミド;
4−アミノ−4−メチル−ペント−2−エン酸[(1R)−1−{(1R)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル]アミド;
(3R)−ピペリジン3−カルボン酸[(1R)−1−((1R)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−フェニルエチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル]アミド;
5−((1R)−(N−メチル−N−((2R)−3−(2−ナフチル)−2−(ピペリジン−4−イル−カルボニルアミノ)プロピオニル)アミノ)−2−(2−ナフチル)エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
5−((1R)−(N−((2R)−2−(3−アミノメチルベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニル)−N−メチルアミノ)−2−(2−ナフチル)エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
5−((1R)−(N−((2R)−2−(3−アミノメチルベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニル)−N−メチルアミノ)−2−フェニルエチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸アミド;
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキセ−2−エン酸{(1R)−1−[N−メチル−N−((1R)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−(2−ナフチル)−エチル)カルバモイル]−2−(2−ナフチル)エチル}アミド;
4−アミノ−4−メチルペント−2−エン酸N−[(1R)−1−{N−メチル−N−[(1R)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−(2−ナフチル)−エチル]カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル]−N−メチルアミド;
4−アミノ−4−メチルペント−2−エン酸[(1R)−1−{N−メチル−N−[(1R)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−(2−ナフチル)−エチル]カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル]アミド;
5−((1R)−(((2R)−2−(((2E)−4−アミノ−4−メチルペント−2−エノイル)メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニル)メチルアミノ)−2−フェニルエチル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−2−カルボン酸アミド;
ピペリジン−4−カルボン酸N−メチル−N−{1−(メチル−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル]カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル}アミド;
ピペリジン−4−カルボン酸N−{1−(N−メチル−N−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル]カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル}アミド;
5−{1−[N−(2−(ピペリジン−4−カルボニルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニル)−N−メチルアミノ]−2−(2−ナフチル)エチル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボン酸2−プロピルエステル;
5−{1−[N−(2−(ピペリジン−4−カルボニルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニル)−N−メチルアミノ]−2−(2−ナフチル)エチル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボン酸、トリフルオロアセテート;
ピペリジン−4−カルボン酸(1−{N−[1−(3−メチルカルバモイル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−(2−ナフチル)エチル]−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル}アミド;
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキセ−2−エン酸{1−[N−(1−(3−ベンジルカルバモイル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−フェニルエチル)−N−メチル−カルバモイル]−2−(2−ナフチル)エチル}アミド;
ピペリジン−4−カルボン酸((1R)−2−(2−ナフチル)−1−((1R)−2−(2−ナフチル)−1−(1−フェネチル−1H−テトラアゾール−5−イル)エチル−カルバモイル)エチル)アミド;
ピペリジン−4−カルボン酸((1R)−1−((1R)−1−(4−カルバモイル−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド;
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキセ−2−エン酸{1−[N−(1−(3−メチルカルバモイル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−フェニルエチル)−N−メチル−カルバモイル]−2−(2−ナフチル)エチル}アミド;
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキセ−2−エン酸{1−[N−(1−(3−ジメチルカルバモイル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−フェニルエチル)−N−メチル−カルバモイル]−2−(2−ナフチル)エチル}アミド、
から成る群から選ばれた、請求項1〜5にいずれか1項に記載の構造式Iの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩又は、分離され純粋な又は部分的に精製された光学異性体又はそのラセミ混合物としての考えられる全ての光学異性体。
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