TW482767B - Compounds with growth hormone releasing properties - Google Patents

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TW482767B TW085102211A TW85102211A TW482767B TW 482767 B TW482767 B TW 482767B TW 085102211 A TW085102211 A TW 085102211A TW 85102211 A TW85102211 A TW 85102211A TW 482767 B TW482767 B TW 482767B
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Jesper Lau
Bernd Peschke
Thomas Kruse Hansen
Nils Langeland Johansen
Michael Ankersen
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Novo Nordisk As
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Description

經 濟 部 .中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 482767 A7 _ B7 五、發明説明（，） 發明範圍 本發明栢關於新穎的化合物類，包含該化合物類之組 成物類，及其作為治療由生長激素的缺乏所造成之醫學紊 亂症。 發明背景 生長激素為一種剌激所有能夠生長的組織進行生長的 激素。另外，生長激素已知對於代謝途徑具有多種效果， 例如，剌激蛋白質合成及游離脂肪酸固著並造成由糖類的 能量代謝轉換成脂肪的代謝。生長激素的缺乏會導致許多 嚴重的醫學紊亂症，例如，矮小症。 生長激素自腦下腺釋出。該釋出經由一些激素及神經 傳導物質或直接或間接地緊密控制。生長激素的釋出可Μ 經由生長激素釋出激素（GHRH)剌激並經由生長激素釋放抑 制因子（s 〇 m a t 〇 s t a t i η)加Μ抑制。在此兩種情況下，該激 素自下視丘中釋出，但是其作用最初經由位於腦下腺之特 異性受體加Μ媒介。其他剌激生長激素自腦下腺釋出的化 合物類已被描述。例如，精胺酸，1一 3，4一二羥基苯基丙 胺酸（Ι-Dopa)，昇糖激素，血管壓力素（vasopressin)， PACAP(腦下腺腺苷酸環接酶活化肽），蠅蕈素（muscarinic) -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 ____ B7 五、發明説明（二） 受體激化劑及一種合成性六肽* GHRP (生長激素釋出性肽） 可經由直接影響腦下腺或經由影響自下視丘之GHRH及/或 生長激素釋放抑制因子（somatostatin)而釋出内源性生長 激素。 在希望提升生長激素水平之紊亂或情況中，生長激素 的蛋白質特性使得除了非經腸道施用以外的方法皆不具活 性。進而*其他直接作用之自然分泌促進物質 (secretagogues)，例如，GHRH及 PACAP，為較長的多肽， 為此理由，口服施用是沒有活性的。 已報告可作為在哺乳動物提升生長激素水平之用途之 化合物類，例如在 EP 1 8 0 7 2 » EP 8 38 6 4，W0 8 9/ 0 7 1 1 0 ，W0 89/01711， W0 89/10933， W0 88/9780， W0 83/02272， W0 91/18016， W0 92/01711， W0 93/ 04081， W0 95/17422， W0 95/17423及 W0 95/14666 Ο 生長激素釋出性化合物類之組成物著重在其生長激素 釋出性效果及其生物可利用性。因此本發明之目的在於提 供具有生長激素釋出性特質的化合物，其具由相對於此類 型已知化合物之改良特質。 -18- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ar 線a 482767 A7 B7____五、發明説明（3 )發明總論據此，本發明相關於一種通式I之化合物
’•2/m 、/fl 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
其中R1為氫或Ci 一6 -烷基，w為=0或=s; -19- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 7 7 A . Β 五、發明説明（+ B為 〇 .R2 R2 〇 -CH=CH — V W* R2 — imp, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T D為 0 | 、 N—(CH2)-— (CR7R8)S - (CH2)—-·Ν——CH—或 R6 R3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R5 R6 〉N—(CH2)— (CR7R8)s — (CH2)t—(M)q~(CH2、 其中R3 , R4 ，R5 ，R6 ，R7及RS獨立地為氮或C i -2 0 ~ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（S ) - 6 —烷基，其選擇性地經由鹵素，胺基，羥基或芳基進 行取代； R5與R6 ，R6與R7 ，R5與R8或R7與R8選擇性地 形成一（CH2 )i—U —（CHz )j —，其中i及j獨立地為1或2, 且ϋ為一 0 -，一 S -或一個價鐽； Μ為一 〇-，- S—，一 CH= CH-，
，其選擇性地K鹵素，胺基，羥基，Ci 一 6 —烷基或 Ci 一6 —烷氧基進行取代； 〇，r及t獨立地為0，1，2，3或4 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) q及s獨立地為0或1 ; 且 r+s+t為 1，2，3或 4; E為氫， -2 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（ K I CH*
X、Z 丫一 V
A X、 、x =v 其中 L為氫，一 OR9 ，一 CONR9 R1 0 ，Ci 一 6 -烷基 ，其選擇性地經由羥基或Ci 一 6 —烷氧基進行取代，或L 為
Y-V 或 、x
Y=V 其中R9及R1 0獨立地為氫，c 成一（CHz )k — U’ 一（CH2 )1— ’ 6 -烷基或共同形 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----ι、1Τ--1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中k及1獨立為1，2或3，且k+Ι為3，4，5或6，IT 為一 0-，一 S—或一個價鍵； X為一 NU1 1 )—，一 〇- 或一;為一 2 )=或 -M= , Y 為一 C(Ri 3 )=或一 ，Z 為一 CU1 4 )=或一 -22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 482767 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) R!2 ，Ri3 及 R14 獨立地為氫，一 C00R15 ，一 CONR1 6 R1 7 » - (CH2 JvNR1 6 R1 7 * - (CHz )uORx 5 ，鹵素，羥基，分枝型或直線型—烷基，苯基，聘 唑一 5— 基，5 — 甲基一 〔1，2，4〕腭二唑一 3— 基，R1 1 及Ri7獨立地為氫或分枝型或直線型（^ 一 6 —烷基，其選擇性地經由芳基進行取代，且^及¥獨立 地為0或1，2，3，4，5或6 ; K為氫或 Ri 8 > Q — ( C Η 2 ) a — ( C R 2 0 U 2 1 ) b — ( C Η 2 ) d- R 1 9 其中R1 8 ，Rl 9 ，R2 0及R2 i獨立地為氯’ Ci 一 S —烷基，其選擇性地經由鹵素，胺基，Cl 一 S —烷基胺 基，羥基或芳基進行取代； R1 8 與 Ri 9 , Ri 8 與 R2 i ，R1 9 與 R2 〇 或 JJ2 〇 與R2 i選擇性地形成一（CH2 — 2-(CH2 )Γ —，其 中k，及1，獨立地為1，2或3，且k' +1’為3，4，5或6， -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋϋ« l-fw -¾ imesMff α 、1Τ 482767 A7 B7___五、發明説明（ί ) Z為一 〇 —，一 S—或一個價鐽； b為Q或1 ; a及d獨立地為Q，1，2，3或4 ; 且a+ b為1至4 ; 4為>0112 2 一或>n-，其中R2 2為氫或Ci — s — 烷基， F為 mfly. .....tmMMauae emmoahu is3,h^ tBMtm iumnKS flufl tBi 11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 〇23 r23 | 〇 -V W、 CH^CH— , 或 R23 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Rz 3為氫或c丄一 6 —烷基，為=〇或=s ; G為氫， -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（1 )
，其選擇性地經由鹵素，胺基，羥基，Ci 一 s —烷基 或Cl 一 6 -燒氧基進行取代； J為
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) P.
n 11 ——*、1T IP-· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，其選擇性地經由鹵素，胺基，羥基，Ci 一6 —烷基 或Ci 一6 —烷氧基進行取代； 或其一醫藥上可接受的鹽，及含有任何光學異構物之 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 _ B7五、發明説明（（。） 式I化合物類，其為分離的，純化的或部份地純化的光學異 構物類或其消旋性混合物類的型式。 關於上述之通式I化合物，偏好的取代基類敘述於依附 申請項中。進一步，特別偏好的取代基類為下述者。 偏好的A基團為
R1 I
或 -CH=CH- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1及W具有上述的定義。 偏好的R1基團為Ci 一6 —烷基，且較偏好的是 3—烷基，如甲基，乙基，環丙基及異丙基。 偏好的是，m為1及/或P為1。 -26 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（ 偏好的B基團為
R2 I ,N Y v/
A -CH=CH- 其中R2及W1具有上述的定義。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 偏好的是，R2為Ci 一6 —烷基，且較偏好的是Ci 一 3 —烷基，如甲基，乙基，環丙基及異丙基。. 偏好的是，D為 R5 >N- (CH2 )r- (CR7 R8 )s— (CH2 )t_ (M)q— (CH2 )〇 - R6 其中R5 ，R6 ，R7 ，R8 ，M，s，t，q及◦具有上述的 定義。 偏好的是，R5與R6 , 與R7 ，R5與R8或R7與R 8選擇性地形成一（CH2 )i—U—（CHz —，其中ϋ’ i -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（士 及j具有上述的定義 偏好的是，ϋ為一個價鍵。 偏好的是，Μ為一 0—，一 CH=CH—或 偏好的是，〇，r及t獨立地為0，1，2或3。 特別偏好的D是4 一哌啶基，3—锨啶基，3—胺基甲基 苯基，3—胺基一 3—甲基一丁烯基或4 一胺基一 4 一甲基一 戊烯基。 偏好的是，K為氫。 r- - ·ι·έ. ..8 I rain stfw·- lgJ a ·- L .Li »i· .8 m·— Bo— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 偏好的是，F為 R23 ^ί. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R2 3具有上述的定義。 偏好的是，G為
NH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 上述偏好的取代基的意義並不應被認為限制本發明在 這些取代基上。本發明之代表性化合物包括下列： 3—胺基甲基一 N —（（1R，2E，4S) — 4 一胺基甲醯基一 5 一（2—萘基）一 1一（2—萘基）甲基戊一 2—烯基）苄基醯胺： 〇 〇
NH 2 咪啶一 4 一羧酸（（1R，2E，4S) — 4 一胺基甲醯基一 5 (2—萘基）一 1一（2—萘基）甲基戊一2—烯基）醯胺：
NH. -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ............ ........... , = ................. 1_言 1 I I…二I ......... -:------ -I
482767 A7 B7 五、發明説明（4 N— ((1R) — 1- ((1R) - 1一（US) — 5 — 胺基一 1 一（二甲 基胺基甲醯基）戊基胺基甲醯基）一 2—苯基乙氧基）甲基一 2 一（2—萘基）乙基）一 3—胺基甲基苄基醯胺··
(二甲基胺基 甲醯基）戊基）胺基甲醯基）一 1一（（2—萘基）甲基）一 2—氧 一 5-苯基戊基）一 3—胺基甲基苄基醯胺：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -I -- I-、IT——. ------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —（（1R，2R，4S) — 4一（（（1S) — 5— 胺基一 1 一（二甲 基胺基甲醯基）戊基）胺基甲醯基）一 2—羥基一 1 一（（2—萘 基）甲基）一 5—苯基戊基）一 3—胺基甲基苄醯胺： -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（3
顿症一 3— 梭酸（（1R，2R，4S) - 4一（（（1S) - 5—胺基 一 1一（二甲基胺基甲醯基）戊基）胺基甲醯基）一 2—羥基一 一（2—萘基）甲基）一 5—苯基戊基）醯胺：
NH 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .i m - m、1τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 —（（1R) — 1一（N— 甲基一 N—（（2R) — 3— (2—蔡基）-2-（掀啶一 4 一羰基胺基）丙醯基）胺基）一 2 —（2—萘基）乙 基）一 〔1，2，4〕聘二唑一 3—羧酸乙基酷：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 五、發明説明（
CK 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 5-（（1R) - 1一（N— ((2R) - 2—（3-胺基甲基苄醯基胺 基）一 3—（2萘基）丙醢基）一 N—甲基胺基）一 2—（2—萘基） 乙基）一 〔1，2，4〕聘二唑一 3—狻酸乙基酯： 3 5 —（（1R) — 1一（N—（2R) — 2—（3—胺基甲基节醯基胺 基）一 3—（2—萘基）丙醯基）一 N—甲基胺基）一 2 -苯基乙基 )-〔1，3，4〕聘二唑一 2-羧酸醯胺：
NK 據信式I之化合物類能展示一種經改良的生物可利用性 -32- 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7___ 五、發明説明（η ) ，因為其不含易被蛋白質分解性酵素切斷的醯胺鍵。與習 知生長激素釋出性化合物類比較，本發明化合物對蛋白質 分解性降解的增進抗性及減小的尺寸，與前人文獻所建議 之化合物類相較，可被期望改良生物可利用性。 在上述结構式中及整個說明書中，下列的名詞具有的 意義如下： 上述指稱之Ci - 6 —烷基基團係打算包括直線型或分 枝型或環狀構形之具有設計長度之烷基基團。直線型烷基 的實施例為甲基，乙基，丙基，丁基，戊基*及己基。分 枝型烷基的實施例為異丙基*第二-丁基，第三一丁基* 異戊基，及異己基。環狀烷基的實施例為環丙基，環丁基 ，環戊基及環己基。 特別偏好的Ci —6 -烷基基團為Ci 一3 —烷基基團， 偏好的Ci 一 3 —烷基基團為甲基，乙基，異丙基，及環丙 基0 上述指稱的Ci -6 -烷氧基基團係打算包括直線型或 分枝型或環狀構形之具有設計長度之烷氧基基團。直線型 烷基氧的實施例為甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊 氧基，及己氧基。分枝型烷氧基的實施例為異丙氧基，第 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） : !^^|1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（j ) 二-丁氧基，第三-丁氧基*異戊氧基，及異己氧基。環 狀烷氧基的實施例為環丙基氧，環丁基氧，環戊基氧及環 己基氧。 特別偏好的Ci 一6 —烷氧基基團為Ci 一3 —烷氧基 基團。偏好的Ci 一 3 —烷氧基基團為甲氧基*乙氧基*異 丙氧基，及環丙基氧。 上述指稱之Ci 一 6 -烷基胺基基團係打算包括直線型 或分枝型或環狀構形之具有設計長度之烷基胺基基團。直 線型烷基胺基的實施例為為甲基胺基，乙基胺基，丙基胺 基，丁基胺基，戊基胺基，及己基胺基。分枝型烷基胺基 的實施例為異丙基胺基，第二-丁基胺基，第三-丁基胺 基，異戊基胺基，及異己基胺基。環狀烷基胺基的實施例 為環丙基胺基，環丁基胺基，環戊基胺基及環己基胺基。 特別偏好的Ci 一6 -烷基胺基基團為Cl 一 3 -烷基 胺基基團。偏好的Ci 一 3 —烷基胺基基團為甲基胺基，乙 基胺基，異丙基胺基，及環丙基胺基。 在本文中，專有名詞〃芳基〃係打算包含芳香性環類 ，如碳環性及雜環性芳香性環，其選自包括苯基，萘基， 吡啶基，1一 Η—四唑基一 5-基，噻唑基，眯唑基*吲D朵基 -34- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 _____B7 五、發明説明（J) ，嘧啶基，噻二唑基，吡唑基，腭唑基，異聘唑基，硫吩 基*唼啉基*吡嗪基，或異噻唑基之一群組，其選擇性地 經由一個或多個Cl — 6 —烷基，Ci 一6 —烷氧基，鹵素 ，胺基或芳基進行取代。芳基偏好為苯基，噻嗯基，眯唑 基*吡啶基，吲跺基，喹啉或萘基，其選擇性地經由鹵素 ，胺基，羥基，Ci 一6 —烷基或Ci 一 6 -烷氧基進行取 代。專有名詞〃鹵素"係打算包括Cl，F，Br及I。 本發明之化合物類可具有一個或多個不對稱中心且為 分開的，纯化的或部份純化的立體異構物類或其消旋性混 合物類係打算被包括於本發明之中。 式I之化合物類可Μ由天然的或非一天然的胺基酸殘基 進行製備，如下列一般方法Α至Ε所示*且其中起始的胺基 酸殘基可以根據本技藝所熟知的方法進行。
一般方法A 反應計畫I : -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
482767 A7 B7 五、發明説明（>^ )
(Boc)NH
Jones Reag.
D-COOH EDAC/HOBT 1) 曰uLi 2)
X OHC，"CH2〇TBDMS 2
(Bac)NH
CH，OH \
3) Na(Hg) 4) HF (Boc)NH
cooh 1) soa2 2) ammonia -^
CONH， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
C〇NH， 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I之化合物類可經由顯示於反應計畫I之的方法進行 製備，其始自一合適的N-受保護之胺基酸，其可使用已知 的步驟轉變成碾1 (例如，Spaltenstein，J· Org· Chera* -36- 表纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（21 OX 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（W ) 198 7，52，3 759) 。另一個起始物質2可K自丙二酸二甲基 酯及一芳香性烷基鹵化物，接著經由LiAlH4加K遷原，Μ TBDMS進行單矽烷基化作用並根據習知步驟（例如， Jenmalni，J· Org· Chem · 1994，59，113 9)在 Swern 條件 下被氧化至醛2而加K製備。化合物2及1之間的反應可K經 由強鹼，例如，BuLi於一合適的溶劑，例如THF中，接著藉 由遷原條件（例如，汞齊鈉）並經由本技藝之習知方法（ 例如，T · W · Greene，Protective Groupin Organic Synthesis， 2ndEd· John Wiley and Sonsl991) 移除矽烷基保護性基團而得到烯3。這些步驟可M在一容器 中同時進行或連續地進行。中間產物3可經由，例如， Jones反應劑進行氧化而得到羧酸4，其可經由Μ亞硫醯氯 及氨進行處理而轉化成醯胺5。化合物5可以最後與一受保 護之胺基酸使用一合適的縮合劑（例如，DCC)進行反應並 經由見述於，例如，Τ· W· Greene ( Protective Groups in Organic Chemistry， 2· ed · John Wiley and Sons，1991)的方法進行去保護作用而形成 化合物6，其為一種式I化合物。
一般方法B 反應計劃11 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21ΌΧ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------1T------^----- 482767 A7B7 五、發明説明（#)
BOC I HN rr I 0 〇、 1. )Zn(Cu) 2. ) TiC!3(0iPr)
(OiPr)C rr0'l2Ti 0
“CH2)m BOC OH
2.) 丁巳DMSCI imidazole 〇、/
AcOH toluene
,B0C H
\CH4 J 11
丁 BDMS
OH
1.)H+ 2.) 丁巳DMSCI base
BOC
dP J 3.) H20/H0Ac
(?H2)P G 12 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
EDAC/HOBT
T 巳 DMS
TBDMS G
Έ
D OH
EDAC/HOBT
TBDMS
16 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 F* G D^〇 x γ oh (ch2) I - c
17 -38 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
482767 A7 B7 五、發明説明（V、) βρί— — ----- I SJJ al a· S..IS —- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 式I之化合物類可經由顯示於反應計畫II之的方法進行 製備，其始自中間產物10而使用例如，A · E · DeCamp等人 • (TetrahedronLetters，1991，32，1867- 1870·)的 方法加K合成··鈦一高烯醇酸9可K自3—碘丙酸8產生並被 加入一合適的醛7中。在，例如，乙酸中的環化作用可提供 内酯11。該內酯的烷基化作用可以見述於，例如，H· Fray等人· （J，Org· Chem. ，1986，51’ 4828 — 4833) -39- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 __B7 五、發明説明（τψ) 的方法完成。烯醇的產生可Μ經由以鹼.，如六甲基二矽氮 烷鋰（LHDS)或二異丙基醯胺鋰（LDA)加Μ處理並與一合 適的烷基化劑，如烷基氯，進行反應而得到化合物12°該 内酯可以被轉移至一矽烷基-受保護的羥基酸，其依照見 述於，例如，A · Η· Fray 等人（J· Org· Cliem· ，1986， 51，4828—4833)的方法。與一胺，其包含胺基保護性基 團，例如，肽亞胺醯基或FM0C，經由與EDAC及H0BT反應而 進行之偶合反應得到醢胺14。胺基基團可使用本技藝習知 的方法（例如，T· W· Greene， Protective Groups inorganic Chemistry » 2· ed · John Wiley and Sons，1991)進行去保護作用，之後被偶合至一合適的酸 ，其可包括一保護基團，該偶合反應經由與，例如，EDAC 及H0BT進行反應而得到化合物16。最後，在不同片段上的 保護基團可使用本技藝習知的方法（例如》T · W ·
Greene， Protective Groups in Organic Chemistry ，2· ed· John Wiley and Sons，1991)加 M 去除而 得到最終產物1 7，其為一種式I化合物。
一般方法C
反應計劃11 I -40~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 Α7 Β7 五、發明説明（< )
oxidation
./(CH2) ο J m 1.)H+ 2.) 19
D OH EDAC/HOBT a
20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I之化合物類可經由顯示於反應計畫III之的方法進 行製備，其始自醯胺1 4之去保護作用，其藉由與例如，氟 代四丁基銨進行反應並隨後與一合適的反應劑’如PCC或 P D C，進行氧化作用而得到一化合物1 9。胺基基團可K，例 如，在乙酸乙酯内的氫氯酸，進行去保護作用’接著與一 合適的酸進行偶合作用，該酸可以包括一保護性基團。最 後，在不同的片段上的保護性基團可使用本技藝習知的方 -4 1 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（功） 法（例如，T· W · Greene， Protective Groups in Organic Chemistry, 2· ed· John Wiley and Sons ，New York，1991)加K去除而得到最終產物2G，其為一 種式I化合物。
一般方法D
反應計劃I V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) h2n α 丫
OH
NaH
、1T 〇 ,/(ch2) 21 22 Λ 〇/ NH、ρπ2) 1.) base
G 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 23 2.)
1.)H+
Cl 3.) resolution -42- NH ^|ΟΗ2) 24 」 m
Z) (BOC)2〇 NaOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（ BOC、 、iCH2) 9
OH Η〆 (ch2) 0 =m II . boc、 ·[ h+ NH NH ---
EDAC, HOBT O G/(C% 25 26 〇/(C%
D OH
-E 又 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
EDAC, HOBT
、iCH2) 〇 D NH
• E G/(CH2)p 27 28
、1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式I之化合物類可經由顯示於反應計畫I v之的方法進行 製備，其始自一胺基一醇21，其可與氯乙醯氯依照文獻所 述，例如，E· D· Nicolaides等人· （J· Med· Chem· 1986，29，959-971·)進行反應。與一鹼，如氫化鈉， 在THF中進行反應可以得到嗎啡嗣23，其可K使用一鹼’如 LD A或LHDS及稍後加入一合適的烷基化反應劑如烷基氯’進 行烷基化作用。經過分離非對映異構物後，環狀结構1 經由與酸進行反應而打開，如見述於，例如，R· E*
TenBr ink (J· Org· Chem · 1987，52，418- 422·)且該 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（，〖） 胺基-基團可以加K保護而得到化合物2 5。E —片段’其包 含被保護之官能基，可Μ —合適的胺使用’例如’ 1一乙基 一 3- （3—二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺（EDAC)及1 一羥 基苯並三唑（ΗΟΒΤ)進行反應而予Κ連接。化合物26之胺 基基團經由合適的條件加以去保護，如使用在乙酸乙酯中 的氫氯酸，並與一合適的酸進行反應，該酸可以包含保護 基圑，EDAC，及ΗΟΒΤ。所有保護性基團的移除可以使用本 技藝所述之方法，（例如，Τ· W· Greene，Protective Groups in Organic Chemistry，2· e d · John Wiley and Sons» New York，1991)，得到最終產物 28 ，其為一種通式I化合物。
一般方法E
反應計劃V m·. gf-.-f.ni-s n^i -s- SBg-s^i「_ —f^·, mrshi n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 -4 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（4
〇 1) DCC
Boc-HN， 29 2) R12C(NOH)NH2 30 pyridine
HCI BOAc
〇-N
G 35
O-N r1/nh^^4>n^^r12 'G 33 J' R1Γ j 0 -N N N
Boc-HN
DCC.DMF Η2ΝΎ
G
Xr12
人H 37 «! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
DCC.DMF 36
HCI 已〇Ac i、/R1 人wh0、 38 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 式I之化合物類可經由顯示於反應計畫V之的方法進行 製備，其始自一 N—受保護的胺基酸29，其可K用，例如， EDAC進行活化並隨後與一醯胺肟3Q於，例如，吡啶中使用 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（3。） 已知的步驟（例如，J‘ Heterocyclic. Chem· 1989，26, 1 2 5)進行反應而得到1，2，4 一聘二唑衍生物3 1。在胺基 基團使用本技藝中習知的方法進行去保護作用K後，如見 述於，例如，T· W· Greene ( Protective Groups inorganic Chemistry， 2· ed ♦ John Wiley and Sons，1991)，該化合物可K使用一醛及溫和的遷原劑， 如氰基硼氫化納，進行遷原性烷基化作用而得到希望之中 間產物33。化合物33與一 N—受保護的天然的或非天然的胺 基酸34使用本技藝中習知的肽偶合方法（例如，在DMF中的 DC C偶合反應）之進一步反應可以得到中間產物35，其於K ，例如，氫氯酸於一合適的溶劑，如乙酸乙酯中進行去保 護作用以後，可Μ與另一 N—受保護的胺基酸3 7使用習知的 肽偶合方法進行偶合反應，如在DM F中的DCC偶合反應，得 到一中間產物，其以，例如，氫氯酸於一合適的溶劑中， 如乙酸乙酯，進行胺基基團之去保護作用以後，可K得到 希望之產物38，其一式I化合物。當R1 2為一官能性基團 (例如，一酯），此基團可以在該反應順序之合適步驟加 K去除。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、νφ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
一般方法F 反應計劃v i -4 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（^) BOC i、、、〇n^〇
40 j BOC OH 以丫、^γΝΗ2 0 41 HO-R4 H+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
PPh3 DEAD R4 BOC q〆 HN、^NH,
又 g
D OH h2n
EDAC HOBT
44
、1T 43 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -47- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（P) 式I之化合物類可經由顯示於反應計畫VI之的方法進行 製備，其始自内酯40，可以與氨進行反應而得到藤胺41° 於Mitsunobu條件下，其見述於M· S· Manhas等人.（J· Chem· Soc· Perkin TransI, 1975 , 461— 463。）’ 的反 應可以得到醚42，其可於酸條件下進行去保護作用。與一 合適的酸，其可包含一受保護之官能基，進行的偶合反應 可以得到化合物4 3，其可以本技藝中敘述的方法（例如’ τ • W· Greene » Protective Groups inorganic Chemistry * 2 · e d · John Wiley and Sons’ New York, 1991)進行去保護作用而得到最終產物44，其為一 種式I化合物。
一般方法G (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 劃 計 應 反 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（A ) G (CH2) h2n
OH 1. ) acid anhydride 2. ) NaBH4/l2
HN G (CH2) p,〇H 46 (B0C)20
NaOH 45 G P^P B0C-n>v^0H R1 47 〇 [Rh(OAc)2]2
48
LiOH dioxane/water (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
BOC
r3』H，r1。 50
EDAC, HOAT
TFA 訂
52
G f O fCH2)P ；；J R1 R10
TFA 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
G 54
D-COOH 1. ) 37 EDAC 2. ) TFA
R O
G 55 -49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7五、發明説明（外） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I之化合物類可經由顯示於反應計畫VII之的方法進 行製備，其始自胺基酸45，其可以用，例如，一酸酑進行 醯化作用且一於反應完成之後一隨後Μ，例如，二硼烷， 硼氫化鈉/碘或氫化鋁鋰，依照見逑於，例如，Μ· J· McKennon等人（J· Org. Chem，1993，58，3568- 35 71) 的方法於一合適的溶劑中，如ΤΗ F，二乙基魅，二氧陸環或 氫碳化物中進行遷原而得到一胺醇46。其可Κ經由本技藝 中習知的方法，如見述於，例如，T*W· Greene，( Protective Groups in Organic Chemistry， 2· ed · John Wiley and Sons，New York» 1991)，而使用 ，例如，二碳酸二-第三一丁氧酯或苄醯基羰基氯，進行 保護而得到受保護之醇4 7。與二叠氮乙酸乙酯在乙酸铑觸 媒（偏好為〇· 01 — 15%)存在下進行的反應，例如，見述 於 J· Hlavaceck及 V· Krai ( Collect * ， Czech· Chem· Comniun· ，1992，57，525— 530)，可以得到酷 48。該酯 可Μ用本技藝中習知的方法，如見述於Τ· W· Greene， (Protective Groups in Organic Chemistry » 1 ， ed ♦ John Wiley and Sons， New York， 1991) ’ M 驗 類，如氫氧化鋰或氫氧化鉀，進行皂化作用而得到酸4 9， 其可K，例如，1 一乙基一 3 — （3—二甲基胺基丙基）碳二 醯亞胺氫氯酸鹽或1 一乙基一 3 - （3-二甲基胺基丙基）碳 -50- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 482767 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（π ) 二醯亞胺氫氯酸鹽與1 一羥基一苯並三唑或1 一羥基一 7-氮 雜苯並三唑的組合加以活化並與胺5 Q進行反應而得到一醯 胺51。在化合物51中的胺基基團可K經由本技藝中習知的 方法，如見述於，例如，T· W· Greene» (Protective Groups in Organic Chemistry， 2· ed · John Wiley and Sons，New Yo r k，1 9 9 1)而以，例如，在乙 酸乙酯内的氫氯酸中或在三氟乙酸中進行去保護作用。酸34a 可K藉由，例如，1一乙基一 3 — （3—二甲基胺基丙基）一 碳二醯亞胺氫氯酸鹽與1 一羥基一苯並三唑或1一羥基一 7 — 氮雜苯並三唑的組合加以活化並於一合適的溶劑中，例如 ，在二氯甲烷中的DMF，與化合物5 2進行反應而得到醯胺53 。該胺基保護性基團可Μ用本技藝中習知的方法，其見述 於，例如，Τ * W· Greene » ( Protective Groups in
Organic Chemistry， 2· ed ♦ John Wiley and Sons ，New York* 1991)而K，例如，在乙酸乙酯內的 氫氯酸中或在三氟乙酸中加K移除。一受保護之酸3 7可K藉 由，例如，1 一乙基一 3 — （3—二甲基胺基丙基）一碳二 醯亞胺氫氯酸鹽與1-羥基-苯並三唑或1-羥基一 7-氮雜 苯並三唑的組合加以活化並於一合適的溶劑中，例如，在 二氯甲烷中的 DMF，與胺54進行反應而得到化合物55，一 其Κ本技藝中習知的方法，其見述於，例如，Τ· W·
Greene ， ( Protective Groups in Organic
Chemistry » 2 · ed· John Wiley and Sons， New -5卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 482767 A7 B7 五、發明説明（八）
York，1991)而Μ，例如，在乙酸乙酯内的氫氯酸中或在 氟乙酸中加Κ移除-，其為一種式I化合物。 一般方法Η 反應計劃V 111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --—訂—— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -52- 表纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210Χ297公釐） 482767 A7 B7
五、發明説明（W
EtQH EDAC, DMAP NIR / C ο Β
n2h4 EtOH
1. )S0CI2• py 2. ) toluene/reflux
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
1.) D-COOH 37 EDAC
2.)TFA
65 . 66式I之化合物類可經由顯示於反應計畫VIII之的方法進-53- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 ___B7 五、發明説明（J ) 行製備，其始自胺基酸56，依照見述於.，例如，S· Borg等 人（J· Org· Chem· 1995， 60， 3112— 3120.)的方法， 化合物56可K經由，例如，與乙醇在N — （3—二甲基胺基 丙基）一 N—乙基碳二醯亞胺氫氯酸鹽及4 一二甲基胺基吡 啶的存在下得到酯5 7，其接著與肼水合物進行反應而得到 醯肼58。酯60可K自醯肼58經由與乙基乙二醯氯（59)在 一鹸的存在下，例如，三乙基胺進行反應而得到。環的封 閉反應可K *例如，亞硫醯氯/吡啶進行，並隨後進行加 熱，得到〔1，3，4〕聘二唑61。醢胺62可Μ經由在，例如 ，液態胺，中進行酯基團的胺解作用而得到。胺基基團經 由本技藝中習知的方法，其見述於*例如，Τ· W·
Greene ， ( Protective Groups in Organic
Chemistry » 2· e d · John Wiley and Sons，New York，1991)而K，例如，在乙酸乙酯内的氫氯酸中或在三 氟乙酸中進行的去保護作用可K得到胺63。一合適的受保 護之胺基酸3 4 a可Μ使用本技藝中習知的偶合反應劑，例如 ，Ν — （3—二甲基胺基丙基）一 ！Γ 一乙基碳二醯亞胺氫 氯酸鹽或Ν — （3—二甲基胺基丙基）一 ^ 一乙基碳二醯亞 胺氫氯酸鹽與1-羥基苯並三唑或1一羥基- 7—氮雜苯並三 唑的組合，與化合物6 3進行偶合反應而得到化合物6 4。經 由本技藝中習知的方法’其見述於，例如，Τ· W·
Greene ， ( Protective Groups in Organic
Chemistry， 2 · ed · John Wiley and Sons， New 一 54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 482767 A7 B7 五、發明説明（
York，1991)而K *例如，在乙酸乙酯内的氫氯酸中或在 三氟乙酸中進行的去保護作用可Κ得到胺6 5。此可Μ使用 本技藝中習知的偶合反應劑，例如，Ν— （3—二甲基胺基 丙基）一 Ν' -乙基碳二醯亞胺氫氯酸鹽或Ν — （3 —二甲基 胺基丙基）一 1Γ 一乙基碳二醯亞胺氫氯酸鹽與1 -羥基苯 並三唑或1 一羥基- 7 —氮雜苯並三唑的組合，與一合適的 受保護之胺基酸37進行偶合作用而得到化合物66，-其Κ 本技藝中習知的方法，其見述於，例如，T <W， Greene ， (Protective Groupin Organic Chemistry， 2。 ed · John Wiley and Sons，New York，1991) 而K *例如，在乙酸乙酯内的氫氯酸中或在三氟乙酸中加M 移除一，其為一種式I化合物。
一般方法J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
反應計劃IX % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 482767 A7B7 五、發明説明（―。 BOC、
,〇H DMSO (COC!)2 NEt3 47
G
O ：CH2)p BrMg^^CH2
G BOO
CH，
1.) 9-BBN 2.) NaOH/H202
R2 O
BOC
1. ) HCI/EtOAc 2. ) TFA
OAc (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 34a
G BOC
OAc
TFA 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
----訂------——線β -i·—·—— n_i>— m_i HBH8 —^ϋν _ « «—Mu mu —is ϋ—Η— —ϋ* ml ϋ*ϋ m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（一） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 mKO 8-srri Βρ^ϋ c
、tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I之化合物類可經由顯示於反應計畫IX之的方法進行 製備，其始自一合適的受保護之胺基醇，例如，化合物47 ，其可經由本技藝習知的方法，使用反應劑如，例如， DMSO/ 乙醯氯 / 三乙基胺（A· E· DeCamp，Α· T* Kawaguchi，R · Ρ· Vo 1 ant e » I· shinkai，Tetrahedron Letters » 1991， 32， 1867- 1870 ; J· R . Luly， J· F * Dellaria， J· J， Plattner， J · L· Soderquist » N · Yi， J· 〇rg· Chein · 1987，52，1487 - 1492·)或 DMSO / 氧化 硫（IV) Dtfc啶複合物/三乙基胺（J.S.Ng，C，A· Przyhyla， C· Liu， J· C· Yen， F· W· MuelNer， C· L· Weyker， Tetrahedron Letters， 1995， 51， 6397— 6410 ;P · L · Beaulieu，D· tf e r n i c » J· - S · Duceppe，Y* Guindon， Tetrahedron Letters， 1995， 36， 3317- 3320 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 _B7_ 五、發明説明（P) •)進行氧化而得到醛67。該醛可與一61^肖1^1^反應劑， 例如，烯丙基鎂溴化物，進行反應而得到一未飽和的化合 物68。K，例如，9一硼二環〔3· 3. 1〕壬烷進行硼氫化 作用並隨後K過氧化氫及氫氧化納加以處理可得到二醇69 。該胺基基團可K用本技藝習知的方法，其見述於，例如 ，T· W· Greene， ( Protective Groups in Organic Chemistry » 2 « ed· John Wiley and Sons， New York，1991)而K，例如，在乙酸乙酯内的氫氯酸中或在 三氟乙酸中進行的去保護作用可以得到化合物70。一合適 的受保護之胺基酸34 a可以使用本技藝中習知的偶合反應劑 ，例如，1 一乙基一 3 — （3—二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺 氫氯酸鹽或1 一乙基一 3— （3—二甲基胺基丙基）碳二醢亞 胺氫氯酸鹽與1一羥基苯並三唑或1 -羥基一 7-氮雜苯並三 唑的組合，於一合適的溶劑中，例如，在二氯甲烷中的DMF ，與化合物7 0進行偶合反應而得到化合物7 1。用本技藝習 知的方法，其見述於，例如，T.W· Greene，（ Protective Groups in Organic Chemistry » 2* ed· JohnWiley and Sons， New York， 1991)而M ，例如 ，在乙酸乙酯内的氫氯酸中或在三氟乙酸中進行的去保護 作用可K得到胺72。一合適的受保護之胺基酸34可Μ使用 本技藝中習知的偶合反應劑，例如，1一乙基一 3 - （3-二 甲基胺基丙基）碳二醯亞胺氫氯酸鹽或1 一乙基一 3 - （3 — 二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺氫氯酸鹽與1 -羥基苯並三唑 -58- 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) — r— .J3 aJ3a-a-6 mi« 151¾ BmtmBV B-°:l··· 6y»DB flsBUH ϋ6 B— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 482767 A7 B7 五、發明説明（A) 或1 一羥基一 7 —氮雜苯並三唑的組合，於一合適的溶劑中 ，例如，在二氯甲烷中的DMF，與化合物72進行偶合反應而 得到化合物7 3 —其Μ本技藝中習知的方法，其見述於，例 如，Τ· W · Greene * ( Protective Groups in
Organic Chemistry， 2· ed· John Wiley and Sons * New York，1991)而以，例如，在乙酸乙酯内的氫氯酸 中或在三氟乙酸中進行去保護作用-。化合物7 3可K用本 技藝中習知的方法，如見述於T · W · Greene ^ (
Protective Groups in Organic Chemistry » 2· ed · John Wiley and Sons，New York，1991)，以驗類 ，如氫氧化鋰或氫氧化鉀，進行皂化作用而得到化合物7 4 ，其為一種式I化合物。
一般方法K
反應計劃X (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -59- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ；297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（_) (CH2)p 0Ί0χΛ
LiBH4 (CH2)p BOC,
TFA O CH, 48 N, v v OH ^ 75 · ΡΛ
34a
曰〇。、入/OH R2 O .〇s
〇H 76
R2 0 I BOC
G ch2)p
〇、 77
"OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) M —-^n _·ι l—ui Bm. ieMBa§ m ._ 又
TFA D OH 37
OH
、1T 78
Y O
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 醚4 8可K經由本技藝習知的方法，使用，例如*硼氫 化鋰，硼氫化鈉，或氫化二異丁基鋁，進行遷原而得到一 醇75。胺基基團經由本技藝中習知的方法，其見述於，例 如，T· W · Greene， ( Protective Groups in OrganicChemistry » 2· ed · John Wiley and Sons， -60- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（0 )
New York，1991)而Μ，例如，在乙酸乙酯内的氫氯酸或 三氟乙酸進行的去保護作用可以得到胺7 6。一合適的受保 護之胺基酸34a可以使用本技藝中習知的偶合反應劑，例如 ，1 一乙基一 3 - （3—二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺氫氯酸 鹽或1 一乙基一 3 - （3—二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺氫氯 化物與1一經基苯並三唑或1 一羥基- 7-氮雜苯並三唑的組 合，於一合適的溶劑中，例如，在二氯甲烷中的DMF，與化 合物7 6進行偶合反應而得到化合物7 7。用本技藝習知的方 法，其見述於，例如，T· W· Greene * ( Protective
Groups ΐΠ Organic Chemistry， 2· ed · John Wiley and Sons，New York，13 91)而以，例如*在乙酸乙 酯中的氫氯酸中或在三氟乙酸中進行的去保護作用可K得到 胺 78 。一合適的受保護之胺基酸37可以使用本技藝中習 知的偶合反應劑，例如，1 一乙基一 3 — （ 3 -二甲基胺基丙 基）碳二醯亞胺氫氯酸鹽或1 一乙基一 3 — （3-二甲基胺基 丙基）碳二醯亞胺氫氯酸鹽與1-羥基苯並三唑或1 一羥基 一 7 —氮雜苯並三唑的組合，於一合適的溶劑中，例如，在 二氯甲烷中的D M F，與化合物7 8進行偶合反應而得到化合物 79，一其以本技藝中習知的方法，其見述於，例如，Τ· W • Greene， ( Protective Groups in Organic Chemistry » 2· e d · John Wiley and Sons’ New York，1991)而K，例如，在乙酸乙酯內的氫氯酸中或在三 氟乙酸中進行去保護作用一，其為一種式1之化合物。為了 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 Μ __ 五、發明説明（4 ) 增加產率，將粗製產物K本技藝習知的反應劑，其見述於 ，例如，T· W. Greene * ( Protective Groups in
Organic Chemistry » 2· ed · John Wiley and Sons » New York，1991)，例如，在甲醇中的氫氧化鉀，進行 皂化作用Μ切割酯類是合理的，其可於醯胺偶合反應的步 驟中形成。
一般方法L
反應計劃X I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
80 81
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 硫醯胺81可以用同於方法Κ的方法進行合併。其可自相 S屋的醯胺80經由Lawesson' s反應劑（1R)的反應加Κ製備 。此方法見述於 S· Scheiby，B. S· Pedersen，S· 0。 Lawesson » Bull· Chim· Soc· B e1g · ，1978，2 2 9 — 3 8 〇 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五
、發明説明（4) 一般方法Μ 反應計劃XII B〇c
NHR11
TMSN 3
G PPh3, DEAD -►已 OC
N R 83 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 82 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 醯胺82之四唑類似物83可以用同於方法K的方法進行合 併。其可自在如82之醯胺上藉由三苯基膦，二乙基疊氮二 @酸及三甲基矽烷基叠氮化物的反應進行製備。此方法見 述於 J· ν· Cunica， Μ* Ε· Pierce， J· B · Santella III ’ J· Qrg · Chem ♦ 1991， 56， 2395- 2400 〇 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（4
G B〇C
·〇
LR
G BOC
15 R· 89 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 噻唑89可以用同於方法F的方法進行合併。化合物89可 K經由亞胺84使用一強鹼，如第三一 丁氧基鉀或二異丙基 醯胺鋰及一醯基化反應劑，如一氯酸85，進行醯化作用而 -64- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（A) 加Μ合成。得到的3 -酮基-胺基酸86可Μ藉由習知的方法 ，如不對稱酑方法，使用一反應劑，如異丁基氯甲酸酯， 作為偶合劑而偶合至二肽88。該二肽88可Κ藉由許多方法 ，例如，以Lawesso〆s反應劑（LR)進行環化作用而得到 希望之噻唑89。此分法見述於T· D· Gordon，J. Singh，P • Η· Hansen，B * A· Morgan，T e 11 · Lett· 1901- 1904 ° 式I化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽類包括經由將該 化合物與一無機性或有機性酸進行反應而進行製備者，這 些酸如氫氯酸，氫溴酸，硫酸，乙酸，磷酸，乳酸，順丁 烯二酸，鈦酸，擰檬酸，戊二酸，葡萄糖酸，甲烷磺酸， 柳酸，丁二酸，酒石酸，甲苯磺酸，三氟乙酸，胺基磺酸 或反丁烯二酸。 在另一方面，本發明相關於一醫藥組成物，其包括一 活性成份，一種通式I化合物或其一種醫藥上可接受的鹽Μ 及一種醫藥上可接受的載劑或稀釋劑. 含有本發明之一種化合物之醫藥組成物可Κ經由傳統 技術進行製備，例如，見述於Remington' s Pharmaceutical Sciences，1985。該組成物類可為傳統 的型式，例如膠囊，錠劑，噴霧劑，溶液，懸浮液或局部 施用物。 -6 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨I---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11
• ii - I - - - j· —I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（0 ) 所使用的醫藥載劑或稀釋劑可為一傳統的固體或液體 載劑。固體載劑類的實施例為乳糖，石裔粉，蔗糖，環糊 精，滑石粉，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂， 硬脂酸或纖維素之較小烷基醚類。液體載劑類的實施例為 糖漿，花生油，橄欖油，磷脂類，脂肪酸類，脂肪酸胺類 ，聚環氧乙综或水。 同樣地，載劑或稀釋劑可以包括技藝習知的任何持壤 釋出物質，如單硬脂酸甘油醯基酯或二硬脂酸甘油醯基酯 ，其為單獨存在或與蠘混合。 當一固體載劑係用於口服施用時，製劑可為壓片（ tabletted)，置於硬明膠膠囊中的粉末或沉澱形式或其可 為含錠劑（troche)或藥片的形式。固體載劑的份量變化很 大但通常自約2 5毫克至約1公克。當使用一液體載劑時，製 劑的形式可為糖漿，乳化物，軟明膠膠囊或無菌可注射液 體，如一水性或非水性液體懸浮液或溶液。 一經由傳統壓片（tabletting)技巧製備之典型錠劑可 包含： 核心： -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 111 、1τ 482767 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（u) 活性化合物（為游離化合物或其鹽的形式） 10Q毫克 膠態二氧化矽（Aerosil) 1·5毫克 纖維素，microcryst.(Avicel) 70 毫克 改質之纖維素膠（Ac— Di— Sol) 7·5毫克 硬脂酸鎂 被覆： HPMC 約9毫克 ^Mywacett 9—40 T 約 Q.9 毫克 *醯化單甘油酯被用於作為薄層被覆之塑化劑。 對於鼻腔施用而言，製劑可包含一種溶解於或懸浮於 液體載劑之式I化合物，特別是一水性載劑，Μ供噴霧施用 。載劑可Μ包含添加物類，如助溶劑類，例如伸丙基乙二 醇，界面活性劑類，吸收促進劑類如卵磷酯（磷脂醯基膽鹼 )或環糊精，或防腐劑類，如P a r a b e n e s。 通常，本發明之化合物類分散於單位劑量形式中，其 於每單位劑量中包括50 — 200毫克之活性成分以及一種醫藥 上可接受的載劑。 當施用至病體，例如人類作為藥物時，本發明之化合 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（β) 物類的劑量適合為〇 · 1— 500毫克/夭*例如每劑量自約5至 約5 0毫克，如約1 0毫克。 本發明顯示通式I之化合物類具有在活體内釋出内源性 生長激素的能力。此化合物類可因此被用於治療需要提升 細胞質生長激素水平的情況，如發生在生長激素缺乏的病 人或在年老病人或在家畜中的情形。 因此，在特別的方面，本發明相關於一種醫藥組成物 Κ供剌激生長激素自腦下腺釋出，該組成物包括一種通式I 的化合物或其一種醫藥上可接受的鹽作為活性成分，Μ及 醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。 在進一步的方面，本發明相關於一種剌激生長激素自 腦下腺釋出的方法，該方法包括將一有效量之通式I化合物 或其一種醫藥上可接受的鹽施用至有此需要的個體。 在進一步的方面，本發明相關於一種通式I之化合物或 其一種醫藥上可接受的鹽作為製備依藥品Μ供剌激生長激 素自腦下腺釋出的用途。 對於嫻於此技藝者而言，已知生長激素在人類身上目 前的或潛在的用途為相異的且多重的。因此式I化合物可Μ -6 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) « ffHMBe amtB§ 0.Ft.iL I ifl—Η emMMBmt n 訂 482767 A7 _B7_ 五、發明説明（约） 被施用Μ供剌激生長激素自腦下腺釋出之目的且隨即具有 生長激素本身的用途或相似的效果。生長激素的用途可被 總结如下：在老年人身上剌激生長激素釋出；預防葡萄糖 皮質素類的代謝副作用，骨空洞症之預防及治療’剌激免 疫糸統，加速傷口癒合，加速骨折復原，至療生長遲緩， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) IP- 治療生長遲緩造成的腎功能喪失或功能不足，治療生理上 矮小其包括生長激素缺乏之孩童及與慢性疾病相翮之矮小 ，，治療肥胖及與肥胖相關的生長遲媛，治療與Prader-Willi症候群及Turned s症候群相關之生長遲媛；加速燒 傷病人的復原及減少住院時間；治療子宮内生長遲緩，骨 骼停止發育，腎上腺皮質官能過旺及Cushing/ s症；誘發 搏動性生長激素釋出；在受到壓力的病人身上恢復生長激 素，治療骨軟骨停止發育* Noonan/ s症，精神分裂症，沮 喪，阿滋海默氏症，傷口癒合遲媛及精神社會性脫離，治 療肺功能喪失及呼吸器依賴性，延緩大手術後的蛋白質分 解反應，降低肇因於慢性疾病，如癌症或AIDS，之厭食症 及蛋白質損耗；治療高血胰島素症，其包括胰島母細胞增 殖，排卵促進之輔助性治療；剌激胸腺發育並預防胸腺功 能之年齡栢關性衰退，治療免疫受抑制病人，肌肉強度， 蓮動性，維持衰弱老年人之皮膚厚度，代謝恆定性，腎恆 定性，剌激骨母细胞，骨重建及軟骨生長，剌激寵物的免 疫糸統並治療寵物老化的紊亂，促進家畜的生長並剌激綿 羊羊毛的生長。 -69- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 _____B7___ 五、發明説明（外） 對於上述適應症而言，劑量視所使用的式I化合物，施 用的模式及希望的治療而定。然而，通常介於0.QQG1至100 毫克/公斤體重每天之劑量水平被施用至病人及動物以得 到内源性生長激素的有效釋放。通常，適合口服，鼻腔， 肺或穿皮施用的劑量形式包括與一醫藥上可接受的載劑或 稀釋劑混合之自約0 · 0 0 0 1毫克至約1 Q Q毫克，偏好自約 0.001毫克至約5Q毫克之式I化合物類。 式I化合物類的施用可K醫藥上可接受的酸加成鹽形式 或，當合適時，以鹼金屬或鹼土金屬或較小烷基銨鹽的形 式。此種鹽形式據信可以表現與游離鹼形式相同等级的活 性。 選擇性地，本發明之醫藥組成物可Μ包括與一或多種 表現相異活性之化合物混合的式I化合物，例如，與一種抗 生素或其他醫藥活性物質進行混合。 施用的途徑可為任何有效蓮輸活性化合物至作用的合 適或希望位置之途徑，如口服，鼻腔，肺，穿皮性或非經 腸到的施用，口服途徑為偏好的。 除了式I化合物之醫藥用途Κ外，其可作為有用的體外 -70- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----------- 482767 經濟部中央標準局員工消費合作社中製 A7 _ B7五、發明説明（$ ) 工具K供生長激素釋出之規律性的調査。 式I之化合物類可為有利之活體内工具K供評估腦下腺 之生長激素釋出性能力。例如，施甩這些化合物至人類之 前或之後所採取血清樣本可Μ針對生長激素加K試驗。比 較在每個血清樣本中的生長激素可Μ直接決定病人腦下腺 釋出生長激素的能力。 式I之化合物類可Κ被施用於商業上重要的動物Μ增加 其生長速度及份量，並增加畜奶產量。 生長激素分泌促進性之式I化合物類之進一步用途為與 其他分泌促進物質（secretagogues)混合，如GHRP(2或6)， GHRH及其類似物，生長激素及其類似物或包括IGF- 1及IGF 一 2之生長激素介質素（somatomedin)。 藥理學方法 式I之化合物類可於體外在大鼠腦下腺初级细胞培養中 對釋出生長激素的效果及能力進行評估。 大鼠的腦下腺细胞的分離係根據0 . Sartor等人·， Endocrinology 116， 1985， ρρ·952— 957之改良方法。雄 -71- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0—------訂---- %! ,I- : - - 1--Ι1 1_1 i—- 0 I - = 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 _B7__ 五、發明説明（士） 性 albinOSprague - Dawley大鼠（250+/ — 25 公克）係購自 ΆΦ llegaard» Lille Skensved，Denmark。這些大鼠分組 飼於籠中（四隻動物/籠）並置於室内1 2小時光線週期。室 溫自1 9 — 2 4 °C且濕度自3 0 — 6 0%。 將大鼠頭部切下並取出腦下腺。將神經中介之小葉取 除並將殘餘的組織立刻置於冰冷的分離緩衝液（Gey' s 培 養基，GibCO 0 4 1 — 0 4 0 3 0 )中，該混衝液中添加〇 · 25% D 一葡萄糖，2 %非必要胺基酸（G i b C 0 0 4 3 - G 11 4 0 )及 1 % 牛血清白蛋白（BSA) (Sigma A — 4 5 0 3 )。組織被切成小片並 被轉移至添加3.8毫克/毫升之胰蛋白酶及 330毫克/毫 升之DNase (Sigma D — 4 5 2 7 )之分離媛衝液中（
Worthington #3707 TR1 - 3)。此混合物 K 70 轉 / 分鐘 於 37°C在 95/ 5%之 02 / COz大氣下培育35分鐘。該組 織隨後在上述緩衝液中清洗3次。使用一標準的Pasteur吸 管，將組織利用抽吸方式打散成單一細胞。分散後，细胞 經過一尼龍濾紙（1 6 0毫米）去移除未分開的組織。细胞懸浮 物K添加胰蛋白酶抑制劑（Q.75 毫克/毫升，
WorthingtOntf 2 8 2 9 )的分離媛衝液進行清洗三次，最後再 懸浮於培養基〔DMEM (GibCO 041 — 0196)，其添加 25 mM HEPES (Sigma Η— 3375)， 4 ιηΜ 麩酸胺（GibCO 043 - 05030H)， 0.075% 碳酸氫納（Sigma S-8875)， 0 ·1% 非 必需胺基酸，2 · 5 %胎牛血清（F C S， GibCO 0 1 1 - 0 6 2 9 0 ) -7 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（A) ，3%馬血清（GibCO 034 — Q6050)， 10%新鮮大鼠血清， 1 nM T3 ( S i gm a T - 2 7 5 2 )及 4 0 毫克 / L d e X a in e t h a s ο n e (Sigma D - 4 9 0 2 ) p H 7 · 3〕至 2 x 10 5 细胞 / 毫升的密 度。细胞被植於微效價盤（Nunc， Denmark) > 2GG毫升/ 孔，並於 371及8%之C02下培養3天。 化合物試驗 經過培養K後*细胞K剌激緩衝液〔Hanks 平衡之鹽 溶液（GibCO 041— 04020)，其添加 1%BSA (Sigma A -4 5 0 3 )， 0.25% D—葡萄糖（Sigma G— 5 2 5 0 )及 25 πιΜ HEPES (Sigma Η— 3 3 7 5 ) pH 7.3〕並於 37Ό 預先培養 1 小 時。媛衝液K9G 毫升剌激媛衝液（37Ό)進行交換。加入 10毫升試驗化合物溶液且盤被置於 37°C及5% C02下培 育15分鐘。倒出培養基並於 rGH SPA試驗系統分析GH的含 量 ° 所有的化合物類的受試劑量在自 10 PM至1G0 πιΜ之 間。一劑量一反應關係使用 H i 11等式（F i g Ρ， Biosof t )建立。效果（最大被釋出的GH， Emax)MGHRP — 6的 Emax 之％表示。能力（EC5 〇 )則由誘發最大GH釋出量一半之剌 激的濃度加K決定。 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） » 8BHLI. ntihntiQ —^ϋν ίΒΜΒ o_BBS« ROBfl·· nnu 3TnJ -TTI In (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（泛） 式I之化合物類可針對代謝穩定性進行評估。 化合物類K1毫克/毫升的濃度被溶解於水中。25毫升 之此溶液被加入175毫升之各別酵素-溶液（得到酵素：基 質比例（w/ w)約為1 : 5 )。此溶液被置於3 7 °C —整夜。對1 0 毫升之不同降解溶液且對照於相關零-樣本，使用具有經 選擇離子偵測器之流動注射電噴灑質量光譜儀（ESMS)進行 分析。若訊號的減少對照於零一樣本超過2 G%，剩餘的溶 液經由HPLC及質譜儀進行分析K確認確實降解的程度及位 置。 一些標準肽類（ACTH4 - 10，血管張力素1一 14及昇糖激 素）已被囊括在穩定性試驗中K確認不同溶液降解肽的能力 〇 標準肽類（血管張力素1- 14，ACTH4 — 10及昇糖激素） 係購自 Sigina*M0，USA。 酵素類（胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶，彈力蛋白酶胺基肽 酶Μ及竣基肽酶Y及B)全部購自Boehringer Mannheim GinbH(Mannheiin » Germany) ° 胰酵素混合物：胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶及彈力蛋白 -74- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8"i Jo ίΰΒΒΒν iRHHUQ RUBS SJra-ig §RB^B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 ____ 五、發明説明（A ) 酶於IGGmM碳酸氫銨PH8.Q(所有濃度為0.Q25毫克/毫升）。 羧基肽酶混合物··狻基肽酶Y及B在5 Gffl甲酸銨’ PH4· 5 ，中（所有濃度為〇 · 0 2 5毫克/毫升）。 胺基肽酶Μ溶液：胺基肽酶M(Q.G25毫克/毫升）於 ΙΟΟηιΜ碳酸氫銨中，PH8 · 0。 質譜儀分析使用兩種不同的質譜分析儀進行，即配備 電噴灑離子來源之Sciex API 111三重四極L C 一 M S儀器（ Sciex instruments ^ Thornhill， Ontario)及 Bio-Ion 2G飛行時間式電漿去吸附儀器（Bio- Ion Nordic AB ， Uppsala， Sweden) ° 化合物類的定量（降解之前及之後）於API III儀器上 使用欲偵測之分子離子之單一離子偵測器針對分析物之流 體注射進行。毫升/分鐘之液流（MeOH :水 1 : 1)經由 一 ABI 14 0 B HPLC 單元（Perkiη - E 1 mer Applied Biosystems Divisions» Foster City/ CA)進行控制。 儀器的參數被設定在標準操作條件，且SIM偵測使用強度 最大的分子離子進行（在大部份的情況下此相關於帶有雙重 電荷之離子分子）。 -75- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ar 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（） 降解產物的確認進一步相關於使用·電漿去吸附質譜儀 (PDMS)，其中係於硝基纖維包覆之標的上施用樣本且為標 準儀器設定。藉此決定之質量的正確性通常優於0.1%。 降解產物之分離及單離使用具有標準乙腈：TFA分離 梯度之HY—TACH C— 18 反相 4 · 6x105毫米 HPLC管柱（ Hewlett- Packard Company* Palo Alto， CA)進行。使 用的 HPLC 糸統為 HP1090M (Hewlett— Packard Company， Palo Alto， CA)〇 肽衍生物 MW/SIM離子 羧基一 胰酵素 (amu) 肽酶 混合物 混合物 標準的 ACTH 4- 10 1124.5/ 562.8 + 一 昇糖激素 3 4 8 3/ 8 7 1.8 — 一 胰島素 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 _ΒΊ______ 五、發明説明（ϋ ) (B23— 29) 859.1/ 430.6 血管張力素 1 - 1 4 1 7 6 4.1/ 88 1.0 一 _ GHRP- 2 817.4/ 409.6 一 — GHRP- 6 872.6/ 437.4 一 一 + : S定的（在降解溶液中於24小時後 S I Μ訊號減少 低於20% ) 一：不穩定的（在降解溶液中於24小時後 SIM訊號減 少高於20% ) 任何在此所逑之新穎的特徵或特徵的組合被認為是本 發明所必要的。 實施例： 製備式I化合物類及包含式1化合物之製劑的方法進一 步被示範於下列的實施例中’其不可被認為對本發明有所 限制。 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^fM 210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) mu-**V · 、τ ρ 482767 A7 B7 五、發明説明（q) 化合物的结構經由元素分析（ΜΑ)核磁共振（NMR)或質譜 儀（MS)加Κ確認。 NMR 移動（：5 =)以百萬分之一表示 (ppm)且僅得到經選擇之波峰。 ffl.P.為熔點並Kt!表示。 管柱色層分析使用見述於 W.C· Still等人， J· Org· Chem. 197 8， 43， 2923— 2925 的技術於 Merck 矽膠 60 (Art 9385)上進行。做為起始物質的化合物類本身為已知 的或可由已知的方法予以簡易地製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 縮寫： TLC ： 薄層色層分析 DMS0 ： 二甲基亞碾 min : 分鐘 h ： 小時 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ESMS = 電噴灑式質譜儀 PDMS = 電漿吸收式質譜儀 Η P L C —分析為： 方法 a. -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7__ 五、發明説明（（Λ ) RP — HPLC 分析使用在245毫微米之UV偵測及一 Lichrosor RP - 1R SLIM管柱進行，其Μ 1毫升/分鐘進行洗提。使 用兩種溶劑条統： 溶劑系統I :在乙腈中的〇 · 1%三氟乙酸。 溶劑系統II ··在水中的0 · 三氟乙酸。 該管柱以包括20%之溶劑系統I及80%之溶劑系統 II加以平衡。在注入樣本後，使用在溶劑系統II中的20% 至8 0%之溶劑系統I Μ 30分鐘的時間加入管柱中。該梯度 並延伸至10 0%之溶劑系統 I達5分鐘的時間，接著以100 %之此糸統進行 Isocratic洗提6分鐘。 方法b · RP-HPLC分析使用在214，2 5 4，2 7 6及301毫微米之UV 偵測於一 218TP54 4.6毫米X25G毫米C - 18矽化物管 柱進行，其在42υΚ1毫升/分鐘的速率進行洗提。該管柱 Μ在包括〇·1Μ硫酸銨之媛衝液中的5%乙腈加以平衡。在注 入樣本後，使用在相同鑀衝液中的5%至60%之乙腈Κ 50分 鐘的時間進行洗提。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X：297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·_· » ϋ-ϋ —ϋ ϋ_ϋ - = -=- ffli TJ ϋϋ 、τ 482767 A7 B7_五、發明説明（W ) 實施例1 (3R)- 呢啶 3—狻酸〔（1R) — 1一（（1R) - 1一（3—甲基 一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2—苯基乙基胺基甲醯基） 一 2-（2—萘基）乙基〕醯胺··
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其根據方法E進行製備。 (R)〔1一（3 — 甲基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）一 2 一苯基乙基〕胺基甲酸第三丁基酯： ch3
-80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（C ) 1，3 -二環己基碳二醯亞胺（10.1公克，49毫莫耳）被 溶解於二氯甲烷（100毫升）中並被加入（R)N —第三一 丁氧基 羰基一苯基丙胺酸（10.0公克，37.7毫莫耳）於二氯甲烷 (250毫升）中在0 — 5°C所形成的溶液內。該反應混合物被加 熱至20¾並於室溫進行攪拌1小時。乙醯胺肟（3 .63公克， 4 9毫莫耳）被懸浮於吡啶（200毫升）中且Ν，Ν—二甲基甲醯 胺（4 0毫升）被加入該反應混合物。將二氯甲烷進行揮發並 將該反應混合物於迴流溫度下進行加熱1 8小時。該反應混 合物被冷卻至ου並進行過濾。將濾液Μ乙酸乙酯UQ0毫升 )進行過濾並以檸檬酸水溶液（1 (3 %，3 X 5 0毫升）及水（3 X 5 0 毫升）進行清洗。經過進行乾燥（硫酸鎂）以後，該溶液於真 空狀態下進行濃縮並自乙酸乙酯及庚烷中進行结晶而得到 5 · 48公克之（R)〔 1一（3 — 甲基一〔1，2，4〕腭二唑 一 5 — 基）一 2-苯基乙基〕胺基甲酸第三丁基酯。 m · Ρ · 9 4 — 9 8 °C。 1 Η- NMR(DMS0- ds ): 5=1.30(s， 9H); 2.32(s， 3H); 4·90 — 5·10(ιη，1H); 7·15 - 7·30(ιη，5H)。 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ
482767 A7 B7 五、發明説明（J ) HPLC ： Rt=26.7 分鐘（方法 a)。 (R)l— (3— 甲基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）一 2 — 苯基乙基胺氫氯酸鹽： CH-
HCI, H2N -------------I-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R)〔l一（3— 甲基一 〔1，2，4〕聘二哇一5— 基）一 2 一苯基乙基〕胺基甲酸第三丁基酯（2.4公克，7.9毫莫耳） 被溶解於一在乙酸乙酯（40毫升）中之飽和氫氯酸溶液。經 過在2 G t靜置5小時，該反應混合物於真空狀態下進行濃縮 。將殘餘物自乙酸乙酯進行结晶而得到2 . 0 5公克之（R) 1 — (3 —甲基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）一 2-苯基乙基胺 氫氯酸鹽。 in.p.144 - 148 °C . 1 H-NMR(DMS0—d6 ): 5=2.35(s，3H); 3.21(dd， -8 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（b'1 ) 1H) ; 3.49(dd，1H) ; 5.05(dd，1H) ; 7.13 - 7·35(ιπ，5H) Ο HPLC ： Rt=9.2分鐘（方法 a) ((1R) — 1一（（1R) - 1一（3 - 甲基一 〔1，2，4〕聘二 唑一 5—基）一 2—苯基乙基胺基甲醯基）一 2—（2—萘基）乙 基胺基甲酸第三丁基酯： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —（3—二甲基胺基丙基）一Ν' —乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（6 .3公克，32. 9毫莫耳）及1一羥基苯並三唑單水化合 物（5.Q公克，32.9毫莫耳）被加入（R)N—第三一丁氧基羰基 一 3—（2-萘基）一丙胺酸（1Q.4公克，32.9毫莫耳）於N，N 一二甲基甲醯胺（140毫升）中所形成的溶液内。經過在20C 靜置1小時後，加入1一（3 —甲基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5 一基）一 2-苯基乙基胺氫氯酸鹽（5.6公克，23.5毫莫耳）與 _ 8 3 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（d) 三乙基胺（2 · 37公克，23 · 5毫莫耳）於N，N -二甲基甲醯胺 (10Q毫升）内所形成的混合物。經過在20¾靜置18小時以後 ，該反應混合物被倒入水（1 . 4公升）上並以乙酸乙酯進行萃 取數次（總共1.4公升）。經匯合之有機相Μ檸檬酸水溶液 (10%，2QQ毫升），碳酸氫鈉之飽和溶液（200毫升）及水 (3x200毫升）加Κ清洗。經過乾燥之後（硫酸鎂），該溶液於 真空狀態下進行濃縮並自乙酸乙酯及庚烷中進行结晶而得 到 9·45 公克之（（1R) — 1一 （（1R) — 1一（3 — 甲基一 〔1，2 ，4〕腭二唑一 5—基）一 2—苯基乙基胺基甲醯基} 一 2—（2 一萘基）乙基）胺基甲酸第三丁基酯。 瓜· Ρ · 1 4 8 — 1 5 0 I 〇 1 H — NMR(DMSO — de )： 5 = 1.25(s> 9H)； 2.29(sj 3 H ) ; 4 · 2 5 - 4 · 3 5 ( m，1 H ) ; 5 · 2 5 — 5 · 3 5 ( s，1 H ) ; 7 · 1 5 -7 · 8 5 ( m，1 2 H )。 HPLC ： R t = 2 9 · 6 分鐘（方法 a ) C2 9 H3 2 N4 〇4 之計算值：C， 69·58; H， 6.44; N * 11.19% ; 發現值：C，6 9，4 0 ; H，6 · 6 5 ; N，1 0 · 9 3 %。 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 482767 A7 B7 五、發明説明（θ ) (2R)— 2— 胺基一 N- 〔（1R) — 1一（3— 甲基一 〔1，2, 4〕聘二唑一 5—基）一 2-苯基乙基〕一 3- (2—萘基）丙醯 基醯胺氫氯酸鹽：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) {(1R) — 1一 {(1R) — 1一（3 — 甲基一 〔1，2，4〕腭二 唑一 5—基）一 2—苯基乙基胺基甲醯基）一 2—（2—萘基）乙 基）胺基甲酸第三丁基酯（4. 5公克，8. 9 9毫莫耳）被懸浮於 乙酸乙酯（50毫升）中並加入在乙酸乙酯（45毫升）的氫氯酸 飽和混合物。在2 G°C靜置3小時Μ後，將該反應混合物進行 過濾而得到3.17公克之（2R) - 2-胺基一 Ν— 〔（1R)_ 1—（3 一甲基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）一 2—苯基乙基〕一 3 -（2-萘基）丙醯基藤胺氫氯酸鹽。 in.p.197 - 199¾ 〇 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（ 1 H- NMR(DMSO- d6 ): δ = 2 . 28 (s » 3H) ; 3.15-3 . 35 (in * 4H) ； 4.15(t，1H) ; 5.35(q，1H) ； 7 e 20 ~ 7 « 9 0 (in ，12H) 〇 HPLC ： Rt = 18.5分鐘（方法 a)
Cz 4 Hz 4 N4 〇2 ，HC1之計算值·· C，65 · 97 ; H，5 • 77 ; N，12.82¾ ; 發現值：c，6 6 · 2 0 ; H，5 · 9 0 ; N，1 2 · 5 7 %。 (3R)—3- {(1R) — 1一 〔（11〇—1一（3—甲基一 〔1，2 ，4〕腭二唑一 5—基）一 2—苯基乙基胺基甲醯基〕一2—（2 一萘基）乙基胺基甲醯基）派啶- 1 一羧酸第三丁基酯： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
8 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482767 A7 B7五、發明説明（…） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —（3—二甲基胺基丙基）—乙基碳二醯亞胺氫氯 化（ϋ·42公克，2.18毫莫耳）及1一羥基苯並三唑單水化合物 (0.33公克，2·18毫莫耳）被加入（R)—N—第三丁氧基羰基 一 3 -呢啶羧酸（〇·50公克，2·18毫莫耳）於N，N—二甲基甲 醯胺（7毫升）中所形成的溶液內。在2ITC靜置30分鐘以後， 加入（2R) — 2 — 胺基一 Ν — [ ( 1 R) 一 1 一（3 — 甲基一 〔1，2， 4〕腭二唑一 5—基）一 2-苯基乙基〕一 3—（2—萘基）丙醯 基醯胺氫氯酸鹽（0·68公克，1.56毫莫耳）及三乙基胺（〇.16 公克，1.56毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（8毫升）中所形 成的混合物。在2 G °C靜置1 8個時以後，該反應混合物被倒 入冰水（90毫升）之上並K乙酸乙酯（總共90毫升）進行萃取 數次。收集有機相並K檸檬酸水溶液（1Q%，15毫升），飽 和的硼氫化納（3x15毫升）及水（3x1 5毫升）加以清洗。經過 乾燥之後（硫酸鎂），將該溶液於真空狀態下進行濃縮並經 由於矽膠（9Q公克）上使用乙酸乙酯及庚烷（3: 2)作為洗提 劑而進行快速色層分析加K纯化，得到Q · 8 3公克之（3 R ) - 3 一 （（1R) — 1一 〔（1R) — 1一（3 — 甲基一 〔1，2，4〕聘二唑 一 5—基）一 2—苯基乙基胺基甲醯基〕一 2—（2—萘基）乙基 胺基甲醯基一派啶- 1 一羧酸第三丁基酯。 一 8 7 - I m· m ϋ^— 8ϋΒ HB - - - ί n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 482767 A7 B7 五、發明説明（P) 1 H-NMR(DMSO—d6 ): 3 = 1.37(s，9H); 2.30(s， 3H); 4β60—4·70(ιη，1H); 5·25 - 5.35(m，1H); 7·15 -7·85(ιη，12Η)。 HPLC ： Rt = 31.6分鐘（方法 a) 3- {(1R) — 〔（1R) — 1一（3 — 甲基一 〔1，2，4〕腭二 唑一 5—基）一 2—苯基乙基胺基甲醯基〕一 2—（2—萘基）乙 基胺基甲醯基）派啶一 1 一羧酸第三丁基酯（0.8Q公克，1·31 毫莫耳）被溶解於乙酸乙酯（20毫升）中並加入在乙酸乙酯 (2 0毫升）中的飽和氫氯酸溶液。在2Q°C靜置2小時以後，該 反應混合物於真空狀態下進行濃縮。該化合物自甲醇及乙 酸乙酯的混合物内進行结晶而得到0 . 66公克之標題化合物 〇 πι.p.198 — 200 °C ° 1 H-iNMR(DMSO-d6 ) · δ=1.10-1.80(ιη» 4Η)： 2.30(s，3H) ； 4 . 60 - 4 · 70 (in，1H) ； 5 · 2 5 - 5 · 3 5 ( m，1H); 7.20- 7.90(m » 12H)。 HPLC ： Rt=2G.9分鐘（方法 a) _ 8 8 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 A7 B7
五、發明説明（W C3 〇 H3 3 Ns Os ，HC1之計算值：C，65 · 74 ; H，6 .25 ； N » 12 . 78% ； 發現值：C * 65，57 ; H，6.35; N » 12.46% 〇 實施例2 : 4 一 胺基一 4 -甲基一戊一 2—烯酸〔（1R) — 1— {(1R) 一 1一（3 —甲基一 〔1，2，4〕聘二唾一 5—基）一 2—苯基乙 基胺基甲醯基）一 2—（2萘基）乙基〕醯胺： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酯 其根據方法E進行製備。 N— 2 —羥基一 1，1一二甲基乙基胺基甲酸第三一丁基 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（W)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2—胺基-2—甲基丙一 1 一醇（1〇·〇公克，112毫莫耳） 被溶解於四氫呋喃（100毫升）中。加入在水U12毫升，112 毫莫耳）中的1Ν氫氧化鈉溶液。二碳酸二-第三丁基酯 (29.3公克，134毫莫耳）於四氫呋喃（1〇〇毫升）內所形成的 溶液Κ 15分鐘的時間加入。該溶液於20 °C進行攪拌16小時 。加入水（100毫升）。分離諸相。水相以乙酸乙酯（3x150毫 升）進行萃取且將經匯合之有機相進行乾燥（硫酸鎂）。將溶 劑於真空下移除並將粗製產物於矽膠（180公克）上Μ乙酸乙 酯/庚烷1 : 1作為洗提劑所進行之色層分析加Μ纯化，得 到1 9 . 6公克之Ν — 2 —羥基一 1，1 一二甲基乙基胺基甲酸第 三一丁基酯。 m · Ρ · 5 3 0C 1 Η- NMR(CDCl3 ): 5=1.22(s， 6H); 1.45(s， 9H) ;3.58(d，2H) ; 4.05(br，1H) ; 4 . 65 (br » 1H) 〇 -90- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 482767 A7 ______ B7 __ 五、發明説明（) 2—第三一丁氧基羰基胺基一2—甲基丙醇： H3CHVH3 DMS0(12.4毫升，174.4毫莫耳）被溶解於二氯甲烷（240 弯升）中且該溶液被冷卻至一 78 °C。乙二醯基氯（7.6毫升， 87毫莫耳）被逐滴加入。該溶液於一 78D進行攪拌15分鐘。 Ν— 2—羥基一 1，1一二甲基乙基胺基甲酸第三一丁基酯於 二氯甲烷（3 0毫升）中所形成的溶液被逐滴加入。。該溶液 於—78C進行攪拌30分鐘。三乙基胺（55.23毫升，396.3毫 莫耳）被媛慢加入。經過靜置於一 78C5分鐘Μ後，該溶液 被回溫至2(]°C，Μ二氯甲烷（300毫升）加以稀釋並Μ1Ν氫氯 酸（3X2QG毫升）加Κ清洗。經匯合之水相Κ二氯甲烷（2x200 毫升）進行萃取。經匯合之有機層Κ飽和的碳酸氫鈉（2x200 毫升）加Κ清洗並進行乾燥（硫酸鎂）。該溶劑於真空狀態下 進行移除且該粗製產物於矽膠（180公克）上Κ乙酸乙酯/庚 烷1 : 4作為洗提劑而進行色層分析，得到13 .4公克之2—第 三-丁氧基羰基胺基一 2-甲基丙醛。
ffl · Ρ · 8 4 — 8 5 C -91- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 Α7 Β7 五、發明説明（也） 1 Η — N M R ( C D C 1 3 ) ·· δ = 1 · 3 5 ( s，6 Η ) ; 1 · 4 5 ( s，9 Η ) ;5 · 00 (br，1Η) ; 9 · 45 (s，1Η卜 基 胺 基 羰 基 氧 丁 I 三 第 戊 基 甲 烯 酯 基 乙 酸
喃後 呋鐘 耳氫分 莫四30 毫於置 ki/r 靜 V _ 升 毫心於 6 4 ΓΪ-. 過 9 f ZO ¢¾經 酯克。 af公 乙 9 中 三3液 酸(5浮 乙鉀懸 基基的 醯氧成 磷丁形 I 所 三 中 耳 莫 毫 第ff-)三ί❹T 办 ο 一 慢142 /[\ ， 媛 被 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一丁氧基羰基胺基一 2—甲基丙醛（5·0公克，26毫莫耳）被 加入。經過於2 0 °C靜置2 · 5小時K後，1 氫氯酸（8 0毫升）被 媛慢加入。該混合物以乙酸乙酯（1 2 0毫升，2 X 5 0毫升）進行 萃取且經匯合之有機層Μ —飽和的碳酸氫納（10Q毫升）加以 清洗並進行乾燥（硫酸鎂）。溶劑於真空狀態下加Κ去除且 該粗製產物於矽膠上（10Q公克）以乙酸乙酯/庚烷1: 4作為 洗提劑而進行色層分析，得到5 . 7公克之（2 Ε ) — 4 一第三- -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 482767 A7 B7____ 五、發明説明（) 丁氧基羰基胺基一 4 一甲基戊一 2 -烯酸乙基酯。 ιπ·Ρ·40 — 41¾ (庚烷）。 1 H—NMR(CDCl3 ): 5=1.29(t，3H)， 1.41(s， 6Η) ，1.43(s，9H) ； 4. 19(q » 2H) ; 4.65(br，1H) ； 5.84 (d » J =15.9Hz» 1H) ； 6.99(d， J= 16.0Hz» 1H) 〇 (2E)_4—第三一丁氧基羰基胺基一 4 一甲基戊一 2—烯 酸： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2E)— 4-第三一丁氧基羰基胺基一 4一甲基戊一 2—烯 酸乙基酯（5.0公克，19.4毫莫耳）被溶解於二氧陸環（50毫 升）中。氫氧化鋰（0 · 6 1公克，2 5 · 3毫莫耳）於水（2 5毫升）中 所形成的溶液被加入。該溶液於2〇υ進行攪拌16小時。乙 酸乙酯（75毫升）及水（20毫升）被加入。諸相被分離且水相 以乙酸乙酯（20毫升）進行萃取。經匯合之有機層Μ1Ν氫氧 化納溶液（30毫升）進行萃取。經匯合之水相Μ1Ν硫酸氫鈉 溶液進行酸化直到ΡΗ = 2。水相Μ乙酸乙酯（2x50毫升）加以 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠〉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 _ΒΊ____ 五、發明説明（你） 萃取。將經匯合之有機相進行乾燥（硫酸鎂）並將溶劑於真 空狀態下加Μ移除。粗製之（2E) - 4-第三-丁氧基羰基胺 基一 4 一甲基一戊一 2一烯酸則用於進一步之合成。 1 Η- NMR(CDC13 ) ： δ = 1 . 39 (s · 6H) ； 1.43(s，9H) ；4。7 9 ( b r，1 H ) ; 5 · 7 5 ( d，1 H ) ; 7 · 1 2 ( d，1 H ) ; 9.50-11·5 0 ( b r，1H) 〇 {1，1 一二甲基一 3 — 〔（11〇—1一（（1兄）一1一（3—甲 基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）=2—苯基乙基胺基甲醯 基）一 2-（2—萘基）乙基胺基甲醯基〕一烯丙基）胺基甲酸 第三丁基酯：
N —（3—二甲基胺基丙基）一 —乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（Q.42公克，2.18毫莫耳）及1 一羥基苯並三唑單水化合 物（0.33公克，2.18毫莫耳）被加入4 —第三丁氧基羰基胺基 一 4一甲基戊一 2—烯酸（〇·50公克，2.18毫莫耳）於Ν, Ν — -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) '—"" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 ___B7 _ 五、發明説明（Μ ) 二甲基甲醯胺（7毫升）中所形成的溶液内。於20C下靜置30 分鐘K後，加入（2R) — 2 -胺基一 N— 〔（1R) - 1一（3-甲基 一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）一 2—苯基乙基〕一 3—（2 — 萘基）丙醯基醯胺氫氯酸鹽（0·68公克，1.56毫莫耳）及三乙 基胺（(Κ16公克，1·5 6毫莫耳）於Ν，Ν -二甲基甲醯胺（8毫 升）中所形成的混合物。於20 °C靜置18小時以後，該反應混 合物被倒入冰水（90毫升）中並以乙酸乙酯（總共90毫升）進 行萃取數次.。收集有機相並以檸檬酸水溶液（1Q%，丨5毫升 )，一飽和的碳酸氫鈉溶液（3x15毫升）及水（3x15毫升）加K 清洗。經過乾燥（硫酸鎂）Μ後，該溶液於真空狀態下進行 濃縮並經由於矽膠（9 5公克）上使用乙酸乙酯及庚烷（1: 1) 作為洗提劑所進行的快速色層分析加以純化，得到Q . 9 0公 克之（1，1 一二甲基一 3— 〔（1R) — 1一（（1R) — 1一（3—甲基 一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）—2—苯基乙基胺基甲醯基） 一 2—（2—萘基）一乙基胺基甲醯基〕烯丙基}胺基甲酸第 三丁基酯。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（P ) (1，1一二甲基一 3— 〔（1R) — 1一（（1R) — 1一（3—甲 基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2—苯基乙基胺基甲醯 基）一2—（2—萘基）乙基胺基甲醯基〕一烯丙基}胺基甲酸 第三丁基酯（0.90公克，1.47毫莫耳）被溶解於乙酸乙酯（10 毫升）並加入一在乙酸乙酯（20毫升）內之飽和氫氯酸溶液。 經過在2 0 υ靜置3小時以後，該反應混合物於真空狀態下進 行濃縮而得到〇 . 7 0公克之標題化合物。 in . Ρ . 1 6 1 - 1 6 7 °C 〇 1 H-NMR(DMS0-d6 )： <5 = 1.32(s> 3H)； 1.34(s» 3H); 2.28(s，3H); 4·75- 4·83(ιη，1H) ; 5·23-5·33(ιη， 1H) ； 6.12(d，1H) ； 6 . 61 (d » 1H) ； 7.15- 7 . 88 (in » 12H) 〇 HPLC ： Rt = 20.6分鐘（方法 a) C3 。 H3 3 05 ， HC1， 0·75Η2 0之計算值 C， 64· 16; Η ， 6.45; H ， 12.47% ; 發現值：C， 64， 42; Η， 6.43; N， 12.03%。 實施例3 : -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 A7 B7 五、發明説明（幻） 3— 胺基甲基一 N— 〔（1R) — 1一 {(1R) — 1一（3—甲基 —〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2-苯基乙基胺基甲醯基） 一 2—（2—萘基）乙基〕苄基醯胺：
其根據方法E進行製備。 (3 — { ( 1R) - 1 - 〔（1R) — 1一（3 — 甲基一 〔1，2，4〕 腭二唑一 5 一基）一 2一苯基乙基胺基甲醯基〕一 2一（2一萘 基）乙基胺基甲醯基} -苄基）胺基甲酸第三丁基酯： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •I^i ml - 一 V -Ξι n 、一一5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-97- m i·—^— 1·>_ϋϋ tBme— 11-199 8—.ιαΒην 0 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X；297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（P ) N -（3—二甲基胺基丙基）一 Ν' —乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（0.92公克，4.82毫莫耳）及1 一羥基苯並三唑單水化合 物（Q.74公克，4·83毫莫耳）被加入Ν-第三丁氧基羰基一 3 一胺基苯甲酸（1.21公克，4.82毫莫耳）於Ν，Ν—二甲基甲 醯胺（15毫升）中所形成的溶液内。經過於20t：靜置1小時以 後，加入（2R) — 2 — 胺基一 Ν- 〔（1R) — 1一（3 - 甲基一 〔1 ，2，4〕聘二唾一 5—基）一 2—苯基乙基〕一 3—（2—萘基） 丙醯基醯胺氫氯酸鹽（1.50公克，3·43毫莫耳）與三乙基胺 (0.35公克，3.46毫莫耳）在Ν，Ν—二甲基甲醯胺（15毫升） 所形成的混合物。經過於20Ό靜置18小時Κ後，該反應混 合物被倒入冰水（18G毫升）上並以二氯甲烷（總共180毫升） 進行萃取數次。收集有機相並Μ檸檬酸水溶疲（10%，25毫 升）*飽和的碳酸氫納（3x25毫升）及水（3x25毫升）加Μ清洗 。經過乾燥（硫酸鎂）Μ後，該溶液於真空狀態下進行濃縮 且 1.80 公克之（3 - {(1R)〔（1R) - 1一（3 - 甲基一 〔1，2, 4〕聘二唑一5—基）一2—苯基乙基胺基甲醯基〕一2—（2 — 萘基）乙基胺基甲醯基）一苄基）胺基甲酸第三丁基酯自乙 酸乙酯中分離。 m · P · = 1 7 6 - 1 7 8 Ό。 1 Η- NMR(DMSO- d6 ): 5=1.39(s， 9H): 2.30(s, 3H) ； 4 . 70 - 4 · 80 U，1H) ； 5 · 2 9 - 5 · 3 9 (in，1H) ; 7.15 — _ 9 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 一 ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---訂 1>_1 mu m I I a 482767 A7 B7 五、發明説明（Π ) 7.85(πι，17Η)。 HPLC : Rt= 31 · 4分鐘（方法 a) C3 7 H3 9 N5 05 之計算值：c， 7〇·12; η, 6·20; N ，11 · 05%， 發現值：c，70.20 ; Η，6·34; Ν, 10.86%。 (3 - （（1R) - 1一 〔（1R) - 1— (3一 甲基一 〔ι，2，4〕 腭二唑一 5—基）一 2—苯基乙基胺基甲醯基〕一 2一（2一蔡 基）乙基胺基甲醯基）一〒基）胺基甲酸第三丁基酯（5 51公 克，2.38毫莫耳）被懸浮於乙酸乙酯（2〇毫升）中並加入在乙 酸乙酯内的鉋和氫氯酸溶液（30毫升）。經過於2Q°c靜置4小 時Μ後，該反應混合物於真空狀態下進行濃縮並自乙酸乙 酯中進行结晶而得到1 . 2 6公克之標題化合物。 m · Ρ · 2 4 0 - 2 4 1 0C。 1 H-NMR(DMSO - d6 )·· 5=2.31(s，3H); 4.03(s， 2 Η )，4 · 7 5 - 4 · 8 5 ( m，1 Η ) ; 5 · 3 8-5·48(ιπ，1Η);7·15- 7 · 9 0 ( m，1 6 Η )。 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 _ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 482767 A7 B7 五、發明説明（# ) HPLC: Rt = 24.6分鐘（方法 a) C3 2 H3 1 N5 〇3 ，HC1 ： C，6 7.4 2 ； Η，5.66; N， 12 . 28% ； 發現值：C，67.26; Η，5.76; N，12.00%。 實施例4 : 顿啶 4一羧酸 N- 〔（1R) - 1一（（1R) - 1-(3— 甲基一〔 1，2，4〕聘二唑一 5—基）一 2—苯基乙基胺基甲醯基）一 2 一（2 —萘基）乙基〕醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其根據方法E進行製備。 4 一 { (1R) — 1— 〔（1R) — 1— (3 — 甲基一 〔1，2，4〕 聘二唑一 5—基）一 2—苯基乙基胺基甲醯基〕一 2—（2—萘 -100- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482767 Α7 Β7 五、發明説明（％ ) 基）乙基胺基甲醯基}哌啶- 1-羧酸第三丁基酯
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N— (3—二甲基胺基丙基）一 1Γ 一乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（0.92公克，4·82毫莫耳）及1 一羥基苯並三唑單水化合 物（〇·74公克，4.83毫莫耳）被加入Ν-第三丁氧基羰基一 4 一顿啶浚酸（1.10公克，4.80毫莫耳）於Ν，Ν—二甲基甲醯 胺（15毫升）中所形成的溶液。經過在2Q°C靜置30分鐘Μ後 ’加入（2R) — 2 — 胺基一 N— 〔（1R) — 1— (3— 甲基一 〔1，2 ，4〕聘二唑一 5—基）一 2—苯基乙基1一 3-（2—萘基）丙醯 基醯胺氫氯酸鹽（1.50公克，3.43毫莫耳）及三乙基胺（G.35 公克，3.46毫莫耳）於Ν，Ν—二甲基甲醯胺（15毫升）中所形 成的混合物。經過在2Qt靜置18小時以後，該反應混合物 被倒入冰水（180毫升）之上並Κ乙酸乙酯（總共180毫升）進 行萃取數次。收集有機相* Κ檸檬酸水溶液（10%，25毫升 -101- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（# ) )，飽和的碳酸氫納溶液（3x25毫升）及水（3x25毫升）進行清 洗。經過乾燥（硫酸鎂）之後，該溶液於真空狀態下進行濃 縮，且自乙酸乙酯中進行结晶而得到1 .84公克之4一 （（1R) 一 1一 〔（1R) — 1一（3 — 甲基一 〔1，2，4〕聘二哩一 5 —基） 一 2—苯基乙基胺基甲醯基〕一 2—（2—萘基）乙基胺基甲醯 基）锨啶一 1 一羧酸第三丁基酯。
m.p.152 — 155 °C 1 H-NMR(DMSO—d6 ): 5 = 1.35(s，sH); 2.29(s， 3 H ) ; 4 . 6 0 - 4 · 7 0 ( m，1 H ) ; 5 . 2 5 - 5 . 3 5 ( m，1 H ) ; 7.15-7 · 8 5 ( m，1 2 H )。 Η P L C ： R t = 3 1 · 3 分鐘（方法 a ) C3 sH4 ιΝ505 之計算值：c，68.72;H，6.76;N » 11.45¾ ; 發現值：C，6 8 · 6 5 ; H，6 · 9 5 ; N，1 1 · 3 4 %。 4 一 （（1R)-1 — 〔（lR)-i—(3 -甲基一 〔1，2，4〕 聘二唑一 5 -基）一 2—苯基乙基胺基甲醯基〕一 2—（2—萘 基）乙基胺基甲醯基）派啶一 1 一羧酸第三一 丁基酯（1.57公 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^1. 482767 五 A7 B7 發明说明（。 克，2·57毫莫耳）被溶解於乙酸乙酯（20毫升）中且加入在乙 酸乙醅內的飽和氫氯酸溶液（30毫升）。經過在靜置4小 時以後，將該反應混合物進行過濾而提供1 · 34公克之標題 化合物。
in.Ρ.238 - 241 °C 1 H— NMR(DMS0-“）： 5=2.30(s，3Η)4·60 — 4 · 7 0 U，1 Η ) ; 5 · 2 5 — 5 · 3 5 ( m，1 Η ) ; 7 · 2 0 — 7 · 8 5 ( m，1 2 Η ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 HPLC ： Rt=23.7分鐘（方法 a) C3 〇 H3 3 05 ， HC1之計算值：C， 64·74; Η 25 ; Ν，12 · 78% ; 發現值：C，6 5，9 1 ; Η，6 · 3 9 ; Ν，1 2 · 4 2 %。 實施例5 : 5 —（（1R) - 1- 〔（2R)—2—(3_胺基甲基苄醯基胺基） 3 -（2-萘基）丙醯基胺基〕一 2—苯基乙基）一 〔1，2，4 聘二唑一 3 一羧酸乙基酯，三氟乙酸： -103-
、1T Ρ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 482767 A7 B7 X) TFA,
\^-CH 3 N 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 其依據方法E進行製備。 (R)5 —（1 一第三一丁氧基羰基胺基一2—苯基乙基）〔1 2，4〕腾二唑一 3 —羧酸乙基酯。 · # 0
CH 1，3—二環己基碳二醯亞胺（2.1公克，10毫莫耳）被溶 解於二氯甲烷（25毫升）中且被加入（R)N—第三一丁氧基羰 基苯基丙胺酸（2.2公克，10毫莫耳）於二氯甲烷（50毫升）在 - 1 0 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482767 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ή ) 0 — 所形成的溶液内。該反應混合物被加熱至20¾並在 此溫度下進行攪拌30分鐘。胺基- 2 -（羥基亞胺基）乙酸乙 酯（1 · 3公克，1Q毫莫耳）被溶解於吡啶（50毫升）中並被加入 該反應混合物中。將二氯甲烷進行揮發且將該反應混合物 於迴流溫度下進行加熱1 8小時。反應混合物被冷卻至0 °C並 進行過滤。該漶液以乙酸乙酯（2 5毫升）加以稀釋並Μ檸檬 酸水溶液（1G% * 3x15毫升）及水（3x1 5毫升）加Κ清洗。經 過乾燥（硫酸鎂）之後，該溶液於真空狀態下進行濃縮並於 矽膠（90公克）上使用乙酸乙酯及庚烷（1 : 1)進行快速色層 分析而予以純化，得到1.68公克之（R)5 —（1 一第三一丁氧 基羰基胺基一 2-苯基乙基）一 〔1，2，4〕腭二唑一 3—羧 酸乙基酯。 瓜 β P · 7 2 - 7 6 〇C。 1 卜 NMR(DMS〇-ds ): 5 = 1.30(s，9H); 1.32(t， 3H); 3·10—3·30(ιπ，2H); 4.41(q，2H); 5.1〇(q，1H); 7 · 2 0 — 7 · 5 0 ( m，5 H )。 (R)5 —（1一胺基一 2—苯基乙基）一〔1,2，4〕聘二唑 一 3-羧酸乙基酯氫氯酸鹽： -105- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 -«**-·>··> A7 B7 五、發明說明（祁 KCI, 〇
•CH 3 (R)5— (1-第二一丁氧基辕基胺基一 2—苯基乙基）一 〔1，2，4〕聘二唑一 3—羧酸乙基酯（1.5公克，4·2毫莫耳 )被溶解於在乙酸乙酯内的飽和氫氯酸溶液（40毫升）。經過 在2010靜置5小時以後，該反應混合物於真空狀態下進行濃 縮而得到1·2公克之（R)5— (1—胺基一2—苯基乙基）一 〔1 ，2，4〕腭二唑一 3-羧酸乙基酯氫氯酸鹽。 1 Η- NMR(DMS0— d6 ): 5=1.32(t， 3H); 4.41(q， 2H) ， 5.20(dd， 1H) ； 7.10—7.30(1， 5H) 〇 5- 〔（1R) - 1— {(2R) — 2—第三一丁氧基羰基胺基一 3 —（2—萘基）丙醯基胺基）一 2—苯基乙基〕一 〔1，2，4〕 聘二唑一 3—羧酸乙基酯·♦ HX 0 CH,〇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ta]·- .#· 482767 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（w ) N —（3—二甲基胺基丙基）一fi’ 一乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（G .77公克，4.03毫莫耳）及1一羥基苯並三唑單水化合 物（Q.62公克，32.9毫莫耳）被加入（R)N—第三一丁氧基鑛 基一 3-（2-蔡基）丙胺酸（1·27公克，4.03毫莫耳）於n, N 一二甲基甲醯胺（20毫升）中所形成的溶液。經過在20¾靜 置30分鐘K後，加入5—（1 一胺基一 2—苯基乙基）一 〔i, 2 ，4〕腭二唑一 3—羧酸（R)乙基酯氫氯酸鹽U.2Q公克， 4.03毫莫耳）於N，N—二甲基甲醯胺（15毫升）中所形成的溶 液。該反應混合物被加熱至5 G °C 3個小時，傾倒於水（4 Q 0毫 升）之上並Μ二氯甲烷（總共35Q毫升）進行萃取數次。經匯 合之有機相Κ鉋和的碳酸氫鈉溶液（2x50毫升）加以清洗並 進行乾燥（硫酸鎂）。該溶液於真空狀態下進行濃縮該溶液 並於矽膠（40公克）上使用乙酸乙酯及庚烷（3: 7)進行快速 色層分析而予以純化，得到0 . 4 1公克之5 — 〔（ 1 R ) — 1 - { (2R) — 2-第三一丁氧基羰基胺基一 3-（2-萘基）丙醯基胺 基）一 2-苯基乙基〕一 〔1，2，4]腭二唑一 3—羧酸乙基 酯。 1 H-NMR(DMSO—d6 ): 5 = 1.23(s，9H); 1.32(t， 3H); 4· 2 5 — 4 . 3 5 U，1H)，4·38-4.45(q，2H);5.38-5.48U，1H); 7·20 — 7·85(ιη，12H)。 - 107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 A7 B7五、發明説明（Ρ ) 5- 〔（1R) - 1一（（2R) - 2- 胺基一 3 -（2 -蔡基）丙醯 基）胺基一 2—苯基乙基〕一 〔1，2，4〕聘二唑一 3—羧酸 乙基酯氫氯酸鹽：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨參. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5- 〔（1R) - 1-((2R) - 2—第三一丁氧基羰基胺基-3 一（2—萘基）丙醯基胺基）一 2—苯基乙基〕一 〔；[,2, 4〕 腭二唑一 3-羧酸乙基酯（0·41公克，〇·7毫莫耳）被懸浮於 在乙酸乙酯内的飽和氫氯酸溶液（10毫升）。經過在20 °C靜 置1 8小時Μ後’將該反應混合物進行過濾而得到Q . 3 9公克 之 5- 〔（1R)— 1- {(2R)— 2- 胺基一 3-（2-萘基）丙醯基 胺基} 一 2—苯基乙基〕一 〔1，2，4〕聘二唑一 3羧酸乙基 酯氫氯酸鹽。 1 Η- NMR(DMS0- d6 ): δ = 1 . 32 (t ^ 3H) ; 4·10 — 4.20(m，1H) ; 4 · 40- 4 · 45 (m，2H) ； 5 · 40— 5 · 50 ( m，1H)0 # -10 8- 訂 p 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 ____B7____ 五、發明説明（”） 5- 〔（1R) — 1一 （（2R) - 2—（（3-第三 一丁氧基羰基 胺基一甲基）苄醯基胺基）一 3-（2-萘基）丙醯基胺基} 一2 一苯基乙基〕一 〔1，2，4〕腭二唑一 3—羧酸乙基酯：
CH, 0 Ν —（3—二甲基胺基丙基）一 一乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（0.23公克，1.20毫莫耳）及1 一羥基苯並三唑單水化合 物（〇·1 8公克，1.2毫莫耳）3 一（第三一 丁氧基羰基胺基甲基 )苯甲酸（0.30公克，1.2毫莫耳）於Ν，Ν—二甲基甲醯胺（8 毫升）中所形成的溶液。經過在20C靜置1小時Μ後，加入5 —〔（1R) - 1- ((2R)— 2 -胺基一 3 -（2 -萘基）丙醯基胺 基）一 2—苯基乙基〕一 〔1，2，4〕聘二唑一 3—羧酸乙基 酯氫氯酸鹽（0·39公克，Q.79毫莫耳）及三乙基胺（0.G8公克 ，0.79毫莫耳）於Ν，Ν—二甲基甲醯胺（2毫升）中所形成的 混合物。經過在2 Q t靜置1 8小時以後，該反應混合物被傾 倒於水（70毫升）之上，並以乙酸乙酯（總共80毫升）進行萃 取數次。收集有機相，並Κ檸檬酸水溶液（10%，15毫升） -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
482767 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（π ) ，飽和的碳酸氫鈉溶液（10毫升）及水（3xlQ毫升）加以清洗 。經過乾燥（硫酸鎂）之後*該溶液於真空狀態下進行濃縮 並自乙酸乙酯及庚烷的混合物中中進行结晶而得到Q . 4 4公 克之5- 〔（1R) — 1一 {(2R) — 2—（（3—第三一丁氧基截基 胺基甲基）苄醯基胺基）一 3-（2—萘基）丙醯基胺基} 一2- 苯基乙基〕一 〔1，2，4〕腭二唑一 3 —羧酸乙基酯。 m · P · = 1 7 0 — 1 7 6 C。 1 H-NMR(DMS0-d6 )· δ = 1.30-1.40(ιπ^ 12H); 4.42(q，2Η)，4·80—4·90(ιη，1H); 5·40-5·50(ιη，1Η)〇 5- 〔（1R) - 1一 { (2R) - 2-（（3-第三 一丁氧基羰基 一胺基甲基）苄醯基胺基）一 3—（2—萘基）丙醯基胺基} 一 2 -苯基乙基〕一 〔1，2，4〕聘二唑一 3—羧酸乙基酯（0.40 公克，0.58毫莫耳）被懸浮於在乙酸乙酯内的飽和氫氯酸溶 液（10毫升）。經過在20C靜置5小時Μ後*將該反應混合物 於真空狀態下進行濃縮。該化合物Μ矽膠（40公克）使用二 氯甲烷與1 〇 %乙醇中氨（9 : 1)之混合物作為洗提劑進行快 速色餍分析而得到Q.14公克之標題化合物。該化合物進而 經由半製備性HPLC在一堆積7/i C — 18矽化物之25毫米 x2 5 0毫米管柱進行三回而予以進一步的純化，該管柱以在 〇·5 Μ之硫酸銨溶液中的30%乙腈，其以硫酸（4M)調整至 -110- 本纸張尺度適用中國國家標準（〇犯）八4«^(210父297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •ΙΛ. 、1Τ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 482767 A7 B7_____ 五、發明説明（Μ ) PH2.5，進行預先平衡。該管柱Μ在0.5M之硫酸銨溶液中24 %至50%乙腈梯度，？112.5，以10毫升/分鐘速率’47分鐘 的時間在4 0 t進行洗提且收集相關於主要波峰的分管 '液’ 以三倍體積的水加K稀釋並施用於Sep - Pak® C - 18柱體 (Waters part# WAT 036915)之上。經過以 〇.l%TFA 進行 預先平衡以後，該化合物自S ep - Pak®柱體以70% TFA進行洗 提並自濾液中藉由冷凍乾燥進行單離° 1 H— NMR(DMSO— d6 ): 3 = 1.35(t，3H); 4.40(q， 2H); 4·85 - 4·95(ιη，1H); 5·35 - 5·45(ιη，Ifl); 7·10 - 7.85U，16Η)。 HPLC: Rt=28.4分鐘（方法：〇一 Μ%0·1%在乙腈中的 TFAM 50分鐘的時間進行） 4 h 3 Ns 〇5 ，TFA，1.5Hz 〇之計算值♦· C’ 59 .01； Η，5.09； Ν，9.56% ； 發現值：C，68·89; Η，5·10; Ν，9·74%。 實施例6 : 5—（1 一 〔2—（3—胺基甲基苄釀基）一 3一（2一萘基）丙 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ΙΛ. 訂 482767 A7 B7 五、發明説明（q〇 醯基一 N—甲基胺基〕一 2—（2—萘基）乙基} 一 〔 〕腭二唑一 3 —羧酸乙基酯： 1
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其根據方法E進行製備 (R) — 3 —（2—萘基）丙胺酸甲基酯
H2N^Y CH, 〇 112 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（A) 亞硫醯氯（5毫升）K15分鐘被逐滴加入（R) - 3—（2—萘 基）丙胺酸（5.0公克）於甲醇（50毫升）中在35¾所形成的懸 浮液內。添加完成後該混合物於^進行加熱1個小時，進行 冷卻並將溶劑於真空狀態下移除。加入水（75毫升）及乙酸 乙酯（125毫升）且pHK碳酸鈉調整至8.5。有機相被分離並 進行乾燥（硫酸鎂）而得到4.86公克之（R) — 3—（2—萘基）丙 胺酸甲基酯。 1 H—NMR(CDCl3 )dl.50(s(br)， 2H); 3.03(dd, 1H) ;3.27(dd， 1H); 3.71(s， 3H); 3.84(dd， 1H); 7·30-7 · 82 U，7H)。 (R) - 2-（3 -（第三一丁氧基羰基胺基甲基）苄醯基胺 基）一 3—（2—萘基）一丙酸甲基酯： ------—Ji— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-113- Ρ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 482767 A7 _B7_ 五、發明説明（Μ ) 3 -（第三一丁氧基羰基胺基甲基）苯甲酸（5.32公克， 21·2毫莫耳）被溶解於N* N —二甲基甲醯胺（20毫升）。加入 1 一乙基一 3 —（3—二甲基胺基丙基）一碳二醯亞胺氫氯酸鹽 (4 · 06公克，21 · 2毫莫耳）且該混合物進行攪拌20分鐘。加 入（R) — 3—（2—萘基）丙胺酸甲基酯（4·85公克，21.2毫莫 耳）於Ν* Ν—二甲基甲醢胺（20毫升）及三乙基胺（4.4毫升） 中所形成的溶液並繼壤進行攪拌1 8個小時。該混合物以乙 酸乙酯（4QQ毫升）加Κ稀釋且有機相Κ水（200毫升），10% 硫酸氫納水溶液（5Q毫升），5%碳酸氫鈉（1QG毫升）水溶液 及水（1G0毫升）加以清洗。將諸相分離並將有機相進行乾燥 (硫酸鎂），且將溶劑於真空狀態下移除而得到8· 9公克之 (R) - 2 -（3-(第三- 丁氧基羰基胺基甲基）苄醯基胺基）一 3 —（2—蔡基）丙酸甲基酯。 1 H-NMR(CDCl3 ): 5 = 1.44(s，9H); 3.40(t, 2Η) ;3.76(s， 3H)4.28(d， 2H); 500(s(br)， 1H); 5,18(q， 1H); 6.75(d，1H); 7·20 - 7·80(ιη，llH)〇 (R) — 2—（3 —（第三一丁氧基羰基胺基甲基）苄醯基胺 基）一 3 -（ 2 -萘基）丙酸： -114- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 482767 A7 B7 五、發明説明（η )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R)-2 -（3-(第三- 丁氧基羰基胺基甲基）苄醯基胺 基）一 3—（2—萘基）丙酸甲基酯（8.8公克，19.1毫莫耳）被 溶解於甲醇（1〇〇毫升）中並加入氫氧化鋰（〇·55公克，22.2 毫莫耳）。經過2小時Μ後，加入二氯甲烷（2QQ毫升），水 (20Q毫升）及3Μ硫酸氫納（5Q毫升）。將有機相進行分離並Κ 水（1QG毫升）加Κ清洗。將有機相進行乾燥（硫酸鎂），並將 溶劑於真空狀態下去除而得到7.9公克之（R) - 2-（3 -（第 三一丁氧基羰基胺基甲基）苄醯基胺基）一 3-（2—萘基）丙 酸0 1 H-NMR(DMSO): 5=1.38， 1.39(twos， 9H); 3 . 30 (in » 2H) ； 4.12(d，2H) ; 4 · 7 1 ( m，1H) ; 6.10(s(br)， 1 H ) ; 7 · 3 0 — 7 · 9 0 ( m，1 1 H ) ; 8 · 7 5 ( d，1 H ) ; 1 2 · 8 0 ( s ( b r )， 1H) 〇 (R) - 5- (1 -（卜甲基一第三一丁氧基羰基胺基）-2 一（2-萘基）乙基）一 〔1，2，4〕腭二唑一 3—羧酸乙基酯 -115- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（^
Η3 Vi. CINTo 〇 Lo Ν
3 Η C
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1，3-二環己基碳二醯亞胺（1.88公克，9·ι毫莫耳）被 溶解於二氯甲烷（25毫升）並被加入（R)N—第三一丁氧基幾 基一（2-萘基）丙胺酸（3.Q公克，9·1毫莫耳）於二氯甲烷 (50毫升）在Q — 5°C所形成的溶液中。該反應混合物被加熱 至2G°C並於此溫度進行攪拌30分鐘。2-胺基—2—(羥基亞 胺基）乙酸乙酯（1.2公克，9.1毫莫耳）被溶解於毗啶（5〇毫 升）中並被加入該反應混合物內。將二氯甲烷進行揮發並將 反應混合物於迴流溫度下進行加熱1 8個小時。該反應混合 物被冷卻至Q °C並加Μ過濾。經該濾液於真空狀態下進行濃 縮，再溶於乙酸乙酯（25毫升）中並Μ檸檬酸水溶液（10%， 3x15毫升）及水（3x15毫升）加Μ清洗。經過乾燥（硫酸鎂）之 後，該溶液於真空狀態下進行濃縮並經由快速色層分析於 矽膠（9 0公克）上使用乙酸乙酯及庚烷（1 : 4 )進行纯化而得 到1.59公克之（R)5—（1一（Ν —甲基一第三一 丁氧基羰基胺 -1 1 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（^ ) 基）一 2—（2-萘基）乙基）一 〔1，2，4〕聘二唑一3—羧酸 乙基酯。 ιη.ρ.99- 102 °C ° 1 Η - S M R ( D M S 0 - d 6 ) ： δ = 1 . 3 0 - 1 . 4 0 (in * 3 Η )； 4.40 - 4.50U，2H); 5·70-5β90(ηι，1H); 7.45U0U ，7Η)。 (R)5 -（1 一甲基胺基一 2 —（2—萘基）乙基）一 〔1，2, 4〕腭二唑一 3—羧酸乙基酯氫氯酸鹽：
〇 rCH3 經濟部中央標準局員工济費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R)5 -（1 一（N—甲基一第三一丁氧基羰基胺基）一 2-(2-萘基）一乙基）一 〔1，2，4〕聘二唑-3—狻酸乙基酯 (0.77公克* 1.8毫莫耳）被溶解於在乙酸乙酯内的飽和氫氯 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（p) 酸溶液（15毫升）。經過在20Ό靜置5小時以後，將反應混合 物於真空狀態下進行濃縮而得到〇 · 7 2公克之（R) 5—（1一甲 基胺基—2 —（2—萘基）乙基）一 〔1，2，4〕聘二唑一 3—俊 酸乙基酯氫氯酸鹽。 1 H-_(DMSO - cU ): 5=1.32(t，3H); 2.71(s， 3H); 4.40(q，2H); 5.45(q，1H); 7·30 - 7·90(ιη，7H 卜 HPLC ： Rt=19.7分鐘（方法 a) 5- {1 一 〔2—（3 —（第三一丁氧基羰基胺基甲基）苄醯 基胺基）一 3-（2-萘基）丙醯基—N—甲基胺基〕一 2-（2 -萘基）乙基} 一 〔 1，2，4〕聘二唑一 3—羧酸乙基酯： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) «Λ.
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
N— (3—二甲基胺基丙基）一 Ny —乙基碳二醯亞胺氫氯 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 482767 A7 B7 五、發明説明（β) 酸鹽（(Κ51公克，2.6毫莫耳）及1一羥基一 7一氮雜苯並三唑 (0.36公克，2.6毫莫耳）被加入2 —（3 —（第三一丁氧基羰基 胺基甲基）苄醯基胺基）一 3—（2—萘基）丙酸（1·1 8公克， 2.6毫莫耳）於Ν，Ν—二甲基甲醯胺（15毫升）中所形成的溶 液。經過在20 °C靜置30分鐘以後，加入U)5- (1 -甲基胺 基一 2 —（2—萘基）乙基）一 〔1，2，4〕腭二唑一 3 —羧酸乙 基酯氫氯酸鹽（0.69公克，1·9毫莫耳）與三乙基胺（0.19公 克，1.9毫莫耳）在Ν，Ν -二甲基甲醯胺（1〇毫升）中所形成 的混合物。經過在2 (TC靜置1 8小時Κ後，該反應混合物被 傾倒於水（175毫升）之上並Κ乙酸乙酯（總共175毫升）進行 萃取數次。經匯合之有機相以檸檬酸水溶液（10%，20毫升 )，鉋和的碳酸氫鈉溶液（25毫升），水（3x2 5毫升）加以清洗 並進行乾燥（硫酸鎂）。該溶液於真空狀態下進行濃縮並經 由快速色層分析於矽膠（80公克）上使用乙酸乙酯及庚烷（2 ;3 )進行纯化而得到〇 · 8公克之5 — { 1 — 〔 2 - ( 3 —（第三一 丁氧基羰基胺基-甲基）苄醯基胺基）一 3- (2—萘基）丙醯 基一 Ν—甲基胺基〕一 2—（2—萘基）乙基）一 〔1，2，4〕 聘二唑- 3—羧酸乙基酯之兩種非對映異構物之1: 1混合物 〇 1 H— NMR(DMSO - d6 ): δ=1·30 - 1·42(ιη，12Η)， 4.4 0 - 4.4 8 (m » 2H) ; 4 · 90- 5·20(m，1H) ; 6 . 00- 6·10(m ，1H) 〇 -1 1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^洛（210X2W公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（W) HPLC:非對映異構物I; Rt = 25.6分鐘（方法a) 非對映異構物II ; Rt= 30· 81分鐘（方法a) 5 —（1 一 〔2—（3—（第三一丁氧基羰基胺基甲基）苄醯 基胺基）一 3—（2—萘基）丙醯基一 N—甲基胺基〕一 2—（2-萘基）乙基）一 〔1，2，4〕聘二唑一 3—羧酸乙基酯（0.34公 克，G . 5毫莫耳）被懸浮於三氟乙酸與二氯甲烷的混合物（1 ·· 1，20毫升）。經過在20°C靜置10分鐘以後，該反應混合 物於真空狀態下進行濃縮並經由快速色層分析於矽膠（4 0公 克）上使用二氯甲烷及10%氨在乙醇中的混合物（85: 15)加 K純化而得到0 . 1 4公克之標題化合物之兩種非對映異構物 〇 1 H-NMR(DMS0~d6 )： 5 = 1.35-1.50(®» 3H)； 4·40-4·50(ιη，2H); 5.00 - 5·20(ιη，1H)，5.98 - 6·13(ηι ，1Η) 〇 HPLC ：非對映異構物I; Rt=26.9分鐘（方法a) 非對映異構物II; Rt=37.7分鐘（方法a) -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 A7 B7 五、發明説明（.〆）
C3 9 H3 7 N 5 0 5 之計算值：C，71 · 43 ; Η，5·69 ; N ，10 · 6% ; 發現值：C，71.05; Η，5·54; Ν，10.41%。 實施例7 5 - {(1R)-1 - 〔（2R) - 2-（派啶 一4 一羰基胺基）一 3 一（2—萘基）丙醯基一N—甲基胺基〕一 2—（2—萘基）乙基 } 一 〔1，2，4〕聘二唑一 3-羧酸乙基酯： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ar 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
其依據方法E進行製備。 -121- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（（，） 5- (UR)-l - 〔（2R)-2—第三一丁氧基羰基胺基一3 —（2—蔡基）一丙藤基一fj 一甲基胺基〕—2— (2 —蔡基）乙 基} 一 〔1，2，4〕聘二唑一 3-羧酸乙基酯：
〇
厂ch3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —（ 3—二甲基胺基丙基）一 fT 一乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（〇· 54公克’ 2.8毫莫耳）及1一羥基一 7一氮雜苯並三唑 (0.38公克，2.8毫莫耳）被加入（R)N—第三—丁氧基鑛基— 3-（2-萘基）丙胺酸（〇·88公克，2·8毫莫耳）於N, N—二甲 基甲醯胺（15毫升）中所形成的溶液。經過在2〇1靜置3〇分 鐘K後，加入（R)5 —（1 一甲基胺基一 2 — (2 —蔡基）乙基）— 〔1, 2, 4〕腭二唑一 3-羧酸乙基酯氫氯酸鹽（〇 7公克， 2.0毫莫耳）於N，N—二甲基甲醯胺（15毫升）中所形成的溶 欣。該反應混合物被加熱至5 Q X? 3個小時，傾倒於水（1 8 〇毫 升）之上並Μ乙酸乙酯（總共2Q0毫升）進行萃取數次。經匯 合之有機相以檸檬酸水溶液（10%，25毫升），飽和的碳酸 氫納溶液（3Q毫升），水（3x30毫升）加以清洗並進行乾燥（硫 酸鎂）。該溶液於真空狀態下進行濃縮而得到1 . 3公克之5 ~ -122- 、?τ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（) ((1R) - 1一 〔（2R) - 2-第三一丁氧基鑛基胺基一 3 -（2 -萘基）丙醯基一 N—甲基胺基〕一 2—（2—萘基）乙基）一 〔1 ，2，4〕聘二唑一 3-羧酸乙基酯。 1 H~NMR(DMSO-d6 )： 5 = 1.00-1.40(m> 12H); 4.45(q， 2H); 5·90- 6.20(m， 1Η)〇 5 - （（ 1 R ) - 1 一 〔（ 2 R ) - 2 - 胺基一 3 -（ 2—萘基）丙醯 基一 N—甲基胺基〕一 2—（2—萘基）乙基）一 〔1，2，4〕 聘二唑一 3—羧酸乙基酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
ΌΗ. '%! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7五、發明説明（〆） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5- （UR) — 1一 〔（2R)—2-第三一丁氧基羰基胺基一 3-（2—萘基）一丙醯基一 N—甲基胺基〕一 2-（2—萘基）乙 基）一 〔1，2，4〕聘二唑一 3—羧酸乙基酯（丨· 3公克，2 . 0 毫莫耳）被懸浮於三氟乙酸及二氯甲烷之飽和混合物（丨：1 ，50毫升）中。經過在20 °C靜置1Q分鐘以後，該反應混合物 於真空狀態下進行濃縮並經由快速色層分析於矽膠（100公 克）上使用二氯甲烷及10%氨在乙醇中的混合物（95: 5)作 為洗提劑而加Μ純化，得到0.9公克之5—（（1R) — 1一 〔 (2R)-2 —胺基一 3—（2—萘基）丙醯基一 Ν—甲基胺基〕一5 -(2-萘基）乙基）一 〔1，2，4〕聘二唑一 3-羧酸乙基醋 Ο 1 H— NMR(DMS0 — d6 ): 5 = 1.35(i，3H); 4.45U， 2H) ； 5 .8 8 - 6 . 2 0 (m * 1H) 〇 4 一（（1R) — 1一 （ 〔（1R) — 1一（3 — 乙氧基鑛基一 〔1’ 2，4〕聘二唑一 5—基）一 2—（2—萘基）乙基〕一 N—甲基胺 基甲醯基）一 2—（2—萘基）一乙基胺基甲醯基）哌啶一 1 一 羧酸第三-丁基酯： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -124- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 _____ B7 五、發明説明（/\)
-CH. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν —（3—二甲基胺基丙基）一Ν，一乙基碳二驢亞胺氫氯 酸鹽（Q.4Q公克，2.1毫莫耳）及1一羥基苯並三唑單水化合 物（0.32公克，2·1毫莫耳）被加入Ν—第三一 丁氧基羰基一 4 哌啶羧酸（0.4 8公克，2.1毫莫耳）於Ν，Ν—二甲基甲醯胺 (10毫升）中所形成的溶液。經過在2〇υ靜置1小時Κ後，加 入 5-（（1R) - 1一 〔（2R) - 2- 胺基一 3-（2-萘基）丙醯基） 一 Ν—甲基胺基〕一 2—（2—蔡基）乙基）一 〔1，2，4〕_二 唑一 3 -羧酸乙基酯（0.73公克，1.4毫莫耳）於Ν，Ν—二甲 基甲醯胺（2毫升）中所形成的溶液。經過在20°C靜置18小時 Μ後*將該反應混合物傾倒於水（12 0毫升）之上並K乙酸乙 酯（總共140毫升）進行萃取數次。將經匯合之有機相以檸檬 酸水溶液（10%，15毫升），飽和的碳酸氫鈉溶液（15毫升） 及水（3x20毫升）加Κ清洗。經過乾燥（硫酸鎂）之後，該溶 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4*i格（210X29*7公釐〉 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 482767 A7 _B7_ , 五、發明説明（^ ) 液於真空狀態下進行濃縮並經由快速色層分析於矽膠（40公 克）上使用乙酸乙酯及庚烷（1 : 1)加以純化而得到〇 · 9公克 之 4一（（1R) - 1一 { 〔（1R) - 1一（3 - 乙氧基羰基一 〔1，2 ,4〕腭二唑一 5—基）一 2—（2—萘基）乙基〕一 N—甲基胺 基甲醯基} 一2—（2—萘基）乙基胺基甲醯基）喊啶一 1 一羧 酸第三-丁基酯。 1 H-NMR(DMSO-d6 )· 5 = 1.30 -1.45(1^ 9H)； 6.00 — 6.15(m» 1H)° HPLC : Rt= 33·9分鐘（方法 a) 4 一（（1R) — 1一 { (1R) — 1一（3— 乙氧基鑛基一 El，2， 4〕聘二唑一 5—基）一2—（2—萘基）乙基〕一N—甲基胺基 甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基胺基甲醯基）锨啶一 1-羧酸 第三一 丁基酯（Q.21公克，G.29毫莫耳）被溶解於三氟乙酸 及二氯甲烷的混合物（1: 1，12毫升）中。經過在2〇υ靜置 1 0分鐘Μ後，該反應混合物於真空狀態下進行濃縮。該化 合物經由快速色層分析於矽膠（40公克）上使用二氯甲烷及 10%氨在乙醇中的混合物（4: 1)作為洗提劑而加以純化， 得到0 · 1 2公克之標題化合物。 1 Η- NMR(DMSO-d6 ): δ = 1·30 - 1·40(ιη，3H); -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 482767 A7 B7 五、發明説明（\、\ ) 2 · 8 0 - 2 · 9 0 ( 2 s，3 Η )，4 · 4 0 - 4 · 5 0 ( m，. 2 Η ) ; 5 · 9 8 — 6 · 2 0 ( m ，1H) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HPLC ： Rt= 250分鐘（方法 a) C3 7 H3 9 Ns 〇s ， Hz 0之計算值：C ， 68·19 ; H ， 634 ； N ， 10.75¾ ; 發現值：C， 68， 23; H， 6.25; N， 10.60%. 實施例δ : 咪啶一 4 一羧酸（1一 （ 〔1一（3 —胺基甲醯基一 〔1，2 ，4〕聘二唑-5—基）一 2—（2—萘基）乙基〕一 N—甲基胺 基甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基）醯胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X 297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（ W> 其依據方法E進行製備。 4 一（1 一 （ 〔1一（3 -胺基甲醯基一 〔1，2，4〕腭二唑 一 5—基）一2—（2—萘基）一乙基〕甲基胺基甲醯基} 一2 — (2-萘基）乙基胺基甲醯基）哌啶一 1一羧酸第三丁基酯：
H.C
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 一（（1R)—1— （ 〔（1R) — 1一（3 —乙氧基羰基—〔1， 2，4〕聘二唑一 5—基）一 2—（2 -萘基）乙基〕一 N—甲基胺 基甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基胺基甲醯基）呢啶一 1 一羧 酸第三一 丁基醋（0 · 6 7公克，Q · 9 1毫莫耳）被懸浮於一大氣 壓下正在迴流狀態之液態氨中。經過在2 (] °C靜置1 8小時K 後，該反應混合物於真空狀態下進行濃縮而得到Q . 58公克 之4一（1一 { 〔1一（3—胺基甲醯基一 〔1，2，4〕腭二唑一 -1 28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 482767 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（a) 5—基）一 2—（2 —萘基）一乙基〕甲基胺基甲醯基} 一 2一（2 一萘基）乙基胺基甲醯基）呢啶一 1-羧酸第三丁基酯之兩種 非對映異構物。 1 H-NMR(DMSO-d6 )： δ = 1.30~1.40(ιη» 9H)； 4.80 — 4·9 5(ιη，1H); 6.00 — 6·13(ιη，1Η)。 HPLC:非對映異構物I: Rt=28.9分鐘（方法a) 非對映異構物II : Rt = 29.4分鐘（方法a) 4 一（1 一 {1 一（3 —胺基甲藤基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）一 2—（2—蔡基）乙基）甲基胺基甲釀基）一 2—（2—蔡 基）乙基胺基甲醯基）一呢啶一 1一羧酸第三丁基酯之非對映 異構物之混合物（Q . 58公克，G · 29毫莫耳）被溶解於三氟乙 酸及二氯甲烷的混合物中（1 ·♦ 1，丨2毫升）。經過在2 ϋ。〇靜 置5分鐘以後，該反應混合物於真空狀態下進行濃縮。該化 合物經由快速色層分析於矽膠（8 0公克）上使用乙酸乙酯及 1 〇 %氨在乙醇中的（7 : 3 )作為洗提劑加Μ純化，得到〇 . 4 4 公克之標題化合物之兩種非對映異構物。 1 H-NMR(DMSO-d6 )* 5=2.88~2.92(2s» 3H); 4 · 7 9 - 5 · 0 0 ( m，1 Η ) ; 6 · 0 0 — 6 · 1 3 (in，1 Η )。 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 A7 B7 五、發明説明（ HPLC:非對映異構物I: Rt=21.2分鐘（方法a) 非對映異構物II: Rt=22.1分鐘（方法a) 實施例9 3—胺基甲基一 N— ((1R，2E) — 4一（羥基甲基）一 1一 ((2—萘基）甲基-5-苯基戊一 2 -烯基）苄基醯胺： ---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其依據方法A進行製備。 ((1R，2E)—4—（第三一丁基二甲基矽烷基（silanyl) 氧甲基）一 1一（2 —萘基）甲基一 5—苯基戊一 2—烯基）胺基 甲酸第三一丁基酯： -130- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二異丙基鋁甲氧基化物的溶液經由將氫化二異丁基鋁 (17.9毫升之25%在甲苯中的溶液；26.6毫莫耳）置於氮氣 下，於一冰浴中冷卻並媛慢K無水甲醇（1.1毫升，26.6毫 莫耳）進行處理。（（1R) - 1一本靖驢基甲基一 2 —（2—蔡基） 乙基）胺基甲酸第三一 丁基酯（2·14公克；5.0毫莫耳）（其依 據3?狂1101131：6：111等人，』.〇1^.(：110111.，52，3 7 5 9 — 6 6，1987 的方法進行製備）於無水四氫呋喃（250毫升）中進行加熱。 該反應混合物被冷卻至一 7 ϋ °c ° n 一 丁基鋰（3 · 9 2毫升； 2.5M在己烷中的溶液，9.8毫莫耳）K10分鐘的時間加入並 將該溶液進行搜拌30分鐘。於無水四氫呋喃（10毫升）中消 旋性2-（第三—丁基二甲基矽烷基（silanyl)氧甲基）一 3-苯基丙醯基醛（2 · 1公克；7 · 6毫莫耳）的溶液（依據Jenfflalffl 等人，J.Org.Chem·，59，1139 — 48，1934 的方法進行製備） 於氮氣環境下被冷卻至- 70 °C並K預先製備之二異丙基鋁 甲氧基化物溶液（5 · 4毫升；7 · 6毫莫耳）加以處理。添加後 立刻將鋁錯合物經由插管加入礪-陰離子溶液。 I nn m^I In ml 1ϋ 1 i -- ill. 1—i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（) 進行冷卻30分鐘。隨後加入氯化銨(4Q毫升；10% )， 水（2GG毫升）及二氯甲烷（2QQ毫升）。將各相分離，並將有 機相進行乾燥（硫酸鎂）且將溶劑於真空狀態下移除而得到 5.50公克之油狀物。將此油狀物懸浮於甲醇（150毫升）之中 ，固體沉澱發生，將此沉澱物濾除並丟棄。磷酸氫二铑 (1 · 7公克）被加入甲醇溶液中，被冷卻至5 °C並K汞齊鈉 (15G公克；2% )加Μ處理。經過在2Q 1C靜置4小時以後，該 溶劑於真空狀態下移除並將該殘餘物於矽化物上（80公克） 使用二乙基醚/庚烷（1: 6)作為洗提劑而進行色層分析。 此提供0.85公克之（（1R，2Ε)— 4 -（第三一丁基二甲基矽烷 基（silanyl)氧甲基）一1一（2—萘基）甲基一 5 —苯基戊一2 -烯基）胺基甲酸第三-丁基酯之異構物之混合物，其於下 一步使用而不須進一步的純化。 111一.01?(〇0(：13):5=0.02-0.08(肆5，61〇;0.85 一 0 · 9 0 (肆 s，9 Η ) ; 1 · 4 0 — 1 · 4 5 (肆 s，9 Η ) ; 2 · 4 0 — 3 · 6 0 ( m ，7H)，4.45(s(br)，2H) ； 5·20 - 5.46(m，2H) ; 7.02-7 · 8 2 ( m，1 2 Η )。
Rt: 0·2〔二乙基醚/庚烷（1: 6)〕 (UR，2E) — 4—羥基甲基一 1一（2-萘基）甲基一 5—苯 基戊- 2—烯基）胺基甲酸第三丁基酯： -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I «I —«I m In —Mm 3-ί 1 nn : . Hi n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 482767 A7 ___ B7五、發明説明) H3 h3c
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ((1R，2E) — 4一（第三一丁基二甲基矽烷基（silanyl) 氧甲基）一1一（2—萘基）甲基一 5—苯基戊一 2—烯基）胺基 甲酸第三一 丁基酯（0.75公克，1·38毫莫耳）被溶解於2%在 乙腈中的氟化氫（5 0毫升）並於室溫下進行攪拌3個小時。該 溶劑於真空狀態下加Κ移除並將該殘餘物於砂膠（8Q公克） 上使用二氯甲烷/庚烷/甲醇為洗提劑而進 行色層分析。分離出三分管液，其含有具RfO.i— 0.2之化 合物。主要的分液部分（第二洗提者）於真空狀態下進行濃 縮而得到〇·35公克之（（1R，2E) — 4 一羥基甲基一1 一（2 —萘 基）甲基一 5—苯基戊一 2—烯基）胺基甲酸第三丁基酯，其 為非對映異構物之混合物形式。 1 H-NMR(CDCl3 ): 5=1.38» 1.40(twos* 9H); 2.46 — 3.55(πι» 7Η) ； 4.35(πι» 1Η) ; 4.55(s(br) * 1H); 5.28 — 5.43(m，2 H ) I 7.01— 7.82(m, 1 2 H ) ° (3E，5R) - 5 - 胺基一 2 - 苄基一 6 —（2 -萘基）己一3 — -133- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 482767 A7 B7 五、發明説明（) 稀一 1 一醇：
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ((1R，2E)4—羥基甲基一 1一（2—萘基）甲基一 5—苯基 戊一 2—烯基）胺基甲酸第三丁基酯（35Q毫克，G.81毫莫耳） 被溶解於二氯甲烷中並加入三氟乙酸（5毫升）。經過90分鐘 K後，將溶劑於真空狀態下去除並將殘餘物被溶解於二氯 甲烷（5毫升）並進行再進行揮發。最後該混合物於K4M HC1 (2毫升）進行酸化的水中進行冷凍乾燥而得到0 · 3公克之 (3E，5R) — 5 —胺基一 2 -苄基一 6 —（2—萘基）己一 3-烯一 1一醇之氫氯酸鹽之兩種非對映異構物，其於下一個步驟使 用而不須進一步的純化。 1 H-NMR(CDCl3 ): 5 = 1.8(s(br)» 2H); 2.45-3 · 7 0 ( m，7 Η ) ; 4 · 3 5 (in，1 Η ) ; 5 · 3 2 — 5 · 6 0 ( m，2 Η ) ; 7 . 0 3-7·72(ιη，12Η)。 3 —（第三一丁氧基羰基胺基甲基）苯甲酸（407毫克）被 溶解於二氯甲烷（6毫升）中並隨後經由與Ν—乙基一 fT 一（3 -1 34- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（) 一二甲基胺基丙基）一碳二醯亞胺氫氯酸鹽（155毫克）進行 攪拌10分鐘而轉化成對稱的酑。（3E，5R) - 5-胺基—2 -苄基一 6 -（2—萘基）己一 3—烯一 1 一醇氫氯酸鹽（149毫克） 及N，N—二異丙基乙基胺（70毫升）於二氯甲烷（3毫升）中形 成的溶液被加入該混合物中並隨後於2 Q C進行反應2 0個小 時。該反應混合物隨後被濃縮至一油狀物並再溶解於乙酸 乙酯（5Q毫升）中。該溶液連續K 5%碳酸氫鈉溶液（10 0毫升 )及水（2x100毫升）進行萃取。將經匯合之有機相進行乾燥（ 硫酸鈉）並於真空狀態下進行濃縮而得到一油狀物。將該油 狀物被溶解於二氯甲烷/三氟乙酸1: 1(6毫升）中並進行攪 拌。經過1 0分鐘以後該混合物經由氮氣流加以濃縮且得到 的油狀物被再溶解於乙酸（1毫升）中。隨後加入水（4Q毫升） 及乙腈（12毫升）。標題化合物之粗製產物的溶液隨後經由 半製備性HPLC於一 25毫米X 250毫米管柱上進行5回而加Μ純 化，該管柱Μ 7 ^ C — 18矽化物堆積。該管柱K 30%在 0 . 05Μ硫酸銨中的乙腈進行預先平衡，並Μ 4Μ的硫酸調至 ΡΗ2 · 5 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1. 該管柱Μ梯度30% — 45%在0.05Μ硫酸銨中的乙腈， ΡΗ2 . 5 (使用4Μ硫酸）以10毫升/分鐘的速率在47分鐘的時間 於4 Q°C加以洗提，並收集相關於兩個主要成分的分管液’ K 3倍體積的水加K稀釋並施用於兩個串聯之Sep - Pak® C 一 18 柱體（Waters part·# : 51910)，其 Μ〇·1% 三氟乙 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 482767 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（，） 酸進行預先平衡。該化合物自Sep — Pak®柱體以70%乙腈 /0.1%三氟乙酸加K洗提並自在以水稀釋後之洗提液中經 由冷凍乾燥加K分離。 得到的最終產物以分析性RP - HP LC (滯留時間）及經由 電漿吸收性質譜儀（分子質量）加K定性。異構物I及異構物 II之分子質量被發現分別為464.1及464.5，其符合預測的 结構而在該方法之實驗誤差之内（土 〇.9amu)。RP—HPLC分 析使用在214毫微米之UV偵測及一 Vydac 218TP 5 4 4 · 6毫 米 x25Q 毫米 5// C — 18 矽化物管柱（The Separations Group，Hesperia)進行*其以1毫升/分鐘速率在42 °C進行 洗提。使用兩個相異的洗提條件： A1:該管柱K5%在含有Q.1M硫酸銨之緩衝液中的乙腈 加以平衡，其以4M的硫酸調整至pH 2 . 5並Μ梯度5%至60% 在相同緩衝液中的乙腈Μ 5 0分鐘的時間進行洗提。 Β1 :該管柱Κ 5%乙腈/ 0 . 1%三氟乙酸/水加Κ平衡 ，並Κ梯度5%乙腈/0.1三氟乙酸/水至60%乙腈/ 0·1三 氟乙酸/水以5 0分鐘的時間進行洗提。 使用洗提條件A 1及Β 1的滯留時間被發現針對異構物I分 別為32 · 97分鐘及3 4 . 5 2分鐘，且針對異構物II分別為33 · 67 -136- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 482767 A7 B7 五、發明説明（θ ) 分鐘及3 3 . 6 7分鐘。 實施例1 0 : (3R)派啶一 3-羧酸（UR，2E) — 4 一羥基甲基一 1— (2 一萘基）甲基一 5—苯基戊一 2—烯基）醯胺：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其依據方法A進行製備。 (3R)锨啶一 3—狻酸（（1R，2E) — 4一羥基甲基一 1 一（2 一萘基）甲基一 5 —苯基戊一2—烯基）醯胺使用與實施例10 中步驟類似的方法加以製備及定性。異構物I及異構物I I之 分子質量分別被發現為4 4 2 · 6及4 4 2 . 5，其符合預測的结構 而在該方法之實驗誤差之内（土 0.9amu)。 -137- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（\，） 使用洗提條件A1及B1的RP — HPLC滯留時間被發現針對 異構物I分別為3G.G2分鐘及31.30分鐘，且針對異構物II分 別為3 G · 5 6分鐘及3 1 · 9 5分鐘。 實施例1 1 : (2E) — 5 — 胺基一 5 -甲基己-2—烯酸{(1R) — 1一 〔N 一甲基一N—（（1R)(3— 甲基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基） 一 2—（2—萘基）一乙基）胺基甲醯基〕一 2—（2—萘基）乙基 )醯胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
:::以 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其依據方法E加K製餚。 3 —羥基一 1，1一二甲基丙基胺基甲酸第三一丁基酯： -1 3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 482767 Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（A) 式又ΗΝ3ΚΧΗ 在〇°C，氯甲酸乙酯（1 · 10毫升，11 · 5毫莫耳）被逐滴加 入3-第三一丁氧基羰基胺基一 3—甲基丁酸（2.50公克， 115毫莫耳）及三乙基胺（1.92毫升，13·8毫莫耳）於THF(10 毫升）中所形成的溶液。該溶液於0 °C進行攪拌4 0分鐘。得 到的沉澱物被濾除並K THF( 20毫升）加Μ清洗。該液體隨即 被冷卻至（rC。2M硼氫化鋰於THF(14.4毫升，28.8毫莫耳） 中形成的溶液被逐滴加入。該溶液於0 °C進行攪拌2個小時 ，並隨後K 4小時的時間回溫至室溫。再被冷卻至0 °C。小 心加入甲醇（5毫升）。加入1N氫氯酸（1QQ毫升）。該溶液K 乙酸乙酯（2 X 1 0 0毫升，3 X 5 0毫升）加以萃取。經匯合之有機 層以飽和的碳酸氫鈉溶液（1 0 Q毫升）加以清洗並於硫酸鎂上 進行乾燥。將該溶劑於真空狀態下移除。該粗製產物於矽 化物（1 1 0公克）上K乙酸乙酯/庚烷1 ·· 2進行色層分析而得 到1·84公克之3—羥基一1，1一二甲基丙基胺基甲酸第三一 丁基酯。 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 482767 A7 B7 ___五、發明説明（ 400MHz— 1 H — NMR(CDC13 )·· 1.33(s，6H); 1.44(s 9H); 1.88(t，2H); 1.94(br，1H); 3.75U，2H); 4.98(br， lH)〇 3—（第三一丁氧基羰基胺基）一 3—甲基丁醛： H4HT5VCHi h3c 八。八 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於-78t DM SO (1.2 2毫升，17 .2毫莫耳）被加入乙二醯 基氯（1.1毫升，12.9毫莫耳）於二氯甲烷（15毫升）所形成的 溶液中。該混合物於一 78Ό進行攪拌15分鐘。3—羥基一 1 ，1 一二甲基丙基胺基甲酸第三一 丁基酯（1.75公克，8.6毫 莫耳）於二氯甲烷（10毫升）中所形成的溶液K 15分鐘的時間 加入。該溶液於一 78 °C再進行攪拌15分鐘。加入三乙基胺 (6.Q毫升，43毫莫耳）。該溶疲於一 78 °C進行攪拌5分鐘並 隨後回溫至室溫。該溶液K二氯甲烷（100毫升）加以稀釋並 M1N氫氯酸（1GG毫升）加K萃取。水相K二氯甲烷（50毫升） 進行萃取。經匯合之有機層以飽和的碳酸氫納溶液（1Q0毫 升）加Μ清洗並於硫酸鎂上進行乾燥。將溶劑於真空狀態下 去除。粗製產物經由管柱色層分析於矽化物上（1 4 Q公克）Κ 乙酸乙酯/庚烷（1 : 3 )進行純化而得到1 · 1 Q公克之3 —（第 -1 4 0 -
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（、人） 三一丁氧基羰基胺基）一 3—甲基丁醛。· 400MHz-1 H~NMR(CDCl3 ): d=1.39(s* 6H)； 1 · 4 5 ( s，9 Η ) ; 2 · 8 5 ( d，2 Η ) ; 4 · 7 3 ( b r · 1 Η ) ; 9 · 8 0 (t，1 Η ) Ο (2Ε)-5 -（第三-丁氧基羰基胺基）-5=甲基己- 2 -烯酸乙酯： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 三乙基磷醯基乙酸酯（1.96毫升，9· 8毫莫耳）被溶解於 THF (30毫升）中。加入第三一丁氧基鉀（1 · 10公克，9 .8毫莫 耳）。該溶液於室溫下進行攪拌40分鐘。3—（第三一 丁氧基 羰基胺基）一 3—甲基丁醛（1.10公克，5.5毫莫耳）於THF(6 毫升）中所形成的溶液被媛慢加入。該溶液於室溫下進行攪 拌75分鐘。其K乙酸乙酯（100毫升）及1N氫氯酸（100毫升） 加以稀釋。水相K乙酸乙酯（2 X 5 G毫升）進行萃取。經匯合 之有機層以飽和的碳酸氫納溶液（60毫升）加K清洗並於硫 酸鎂上進行乾燥。該溶劑於真空狀態下加以移除。粗製產 -141- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公釐1 482767 A7 B7 五、發明説明（ 物經由管柱色層分析於矽化物（40公克）上使用乙酸乙酯及 庚烷（1 : 1)加以純化而得到1 · 27公克之（2E) — 5-（第三一 丁氧基羰基胺基）一 5—甲基己一 2—烯酸乙酯。 200MHz-1 H-NMR(CDCl3 )♦· 5 = 1.30(s，6H); 1.30U，3H); 1.46(s，9H); 2.62(d，2H); 4.27(q，2H) ;4.42(br， 1H); 5.88(d， 1H)， 6.94(td， 1H)。 (2E) — 5—（第三一丁氧基羰基胺基）一 5-甲基己一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烯酸
H:c义。人Nf)O^A〇H 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2E) — 5-（第三一丁氧基羰基胺基）一 5-甲基己一 2 — 烯酸乙醋（ 1.2 3 3公克，4. 5 4毫莫耳）被溶解於二氧陸環（20 毫升）中。固體氫氧化鋰（0 . 1 2 0公克，5 . 0 0毫莫耳）被加入 。加入水（10毫升）。將該溶液於室溫下進行授拌40分鐘。 該溶液K水（70毫升）加K稀釋並Μ第三一丁基甲基醚 (2x100毫升）進行萃取。水相Κ1Ν硫酸氫鈉溶液（ρΗ= 1)進 行酸化並Μ第三-丁基甲基醚（3x70毫升）進行萃取。將有 機層匯合並於硫酸鎂上進行乾燥。將溶劑於真空狀態下去 -142- —本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇><；297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（、/!) 除而得到1.05公克之（2E) — 5—(第三一丁氧基鑛基胺基）一 5-甲基己一 2—烯酸。該粗製產物被用於進一步的合成。 4 0 0 MHz- 1 Η - NMR(DMSO - d6 ) = 1.15(s，6H); 1.35(s， 9H) ； 2.53(d， 2H) ； 5.75(d， 1H) ; 6.57(br， 1H) ;6 · 7 5 (t d，1 H ) ; 1 2 · 1 5 ( s，1 H )。 (R)N -甲基一 N— 〔1一（3— 甲基一 〔1，2，4〕腭二唑 一 5—基）一 2—（2—萘基）乙基〕胺基甲酸第三丁基酯： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ch3
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 異一 丁基氯甲酸酯（1 · 2 2公克，9 · 0毫莫耳）被逐滴加入 (R)N -甲基一 N —第三一 丁氧基鑛基一 3 —（2—萘基）丙胺酸 (3·0公克，9毫莫耳）及N-甲基嗎啉基（0·91公克，9.0毫莫 耳）於二氯甲烷（40毫升）中在一 20 °C所形成的溶液。經過在 一 20°C 靜置 15 分鐘 K後，加人 acetamidoxini(ie33 公克，18 一 143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7五、發明説明（J ) 毫莫耳），接著加入N-甲基一嗎啉基（Q · 91公克，9毫莫耳） 。經過在- 2Q°C靜置3G分鐘Μ後，該反應混合物被加熱至 20Ό並ΜΝ，Ν—二甲基甲醢胺（40毫升）進行稀釋。將二氯 甲烷於真空狀態下進行揮發並將該反應混合物於12G°C進行 加熱1 6個小時。該反應混合物被傾倒於水（1 2 Q毫升）之上並 K乙酸乙酯（總共180毫升）進行萃取。收集有機相，以水 (40毫升）加K清洗並進行乾燥（硫酸鎂）。該溶液於真空狀 態下進行濃縮而得到3.5公克之粗製（R)N -甲基一 N- 〔1 — (3 -甲基一〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2—（2 -萘基）乙 基〕胺基甲酸第三丁基酯，其直接加Μ使用而不加Μ進一步 的純化。 U)N—甲基一 Ν —（1 一（3 — 甲基一 〔1，2，4〕聘二唑 一 5-基）一 2—（2-蔡基）乙基}胺氫氯酸鹽： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ch3
U)N —甲基一 N— 〔1一（3— 甲基一 〔1，2，4〕腭二唑 一 5—基）一 2 —（2—萘基）乙基〕胺基甲酸第三丁基酯（3.3 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（ 公克，9 . 0毫莫耳）被溶解於在乙酸乙酯內的飽和氫氯酸溶 液（75毫升）。經過在2QC靜置3個小時Μ後，將該反應混合 物進行過濾而得到1.5 2公克之（R)N—甲基一 N— ( 1—（3 — 甲基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5— yl) — 2—（2—萘基）乙基） 胺氫氯酸鹽。 m.p.198- 202 oC。 1 H-NMR(DMSO-ds ): 5=2.35(s，3H); 2.68(s， 3 Η ) ; 3 · 4 3 ( d d，1 Η ) ; 3 · 8 0( d d，1 Η ) ; 5 · 2 9 ( d d，1 Η ); 7.30(d，1H); 7.45 - 7.90U，7H)〇 HPLC ·· Rt = 16 · 3分鐘（方法 a) C ^ 6 H i 7 N 3 0 i ，H C 1 之計算值：C，6 3 · 2 6 ; H，5 .97 ; N，13.83% ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 發現值：C，6 3，3 7 ; H，6 · 1 1 ; N，1 3 . 5 3 %。 {(1R) — 1一 （N—甲基一N — 〔（1R)-1 —（3 — 甲基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2—（2—萘基）乙基〕胺基甲 醯基）一 2 -（2—萘基）乙基}胺基甲酸第三丁基酯： -145- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐） 482767 A7 B7
五、發明説明（\V
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N —（3—二甲基胺基丙基）一 Ν' —乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（1·12公克，5.8 5毫莫耳）及1一羥基一 7 -氮雜苯並三 唑（Q.8公克，5.85毫莫耳）被加入（R)N-第三一丁氧基羰基 —3- (2-萘基）—丙胺酸（1.84公克，5.85毫莫耳）於N, N 一二甲基甲醯胺（45毫升）中所形成的溶液。經過在2〇 靜 置30分鐘Μ後，加入（R)N —甲基一 N— {1 —（3 —甲基一 〔1 ，2，4〕腭二唑一 5-基）一2-（2-萘基）乙基）胺氫氯化 物（1 · 27公克，4 · 18毫莫耳）及三乙基胺（〇 · 42公克，4 · 18毫 莫耳）於N，N—二甲基甲醯胺（15毫升）中所形成的混合物。 經過在2 Q °C靜置1 8小時K後，反應混合物被傾倒於水（2t) 0 毫升）之上並K乙酸乙酯（總共UG毫升）進行萃取數次。經 匯合之有機相Μ檸檬酸水溶液（10%，40毫升），飽和的碳 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 ¾ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 482767 Α7 Β7 五、發明説明（) 酸氫鈉溶液（3x40毫升）及水（3x4 Q毫升）加以清洗。經過乾 燥（硫酸鎂）之後，該溶液於真空狀態下進行濃縮而得到2 . 4 公克之粗製{(1R) — 1一 —甲基一 N— 〔（1R) — 3—甲基 一 〔1,2,4〕一聘二唑一 5—基）一 2—（2 —萘基）乙基〕胺 基甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基）胺基甲酸第三丁基酯， 其於下一個步驟中使用而不加以進一步的純化。 (2 R ) - 2 — 胺基一 N—甲基一 N — 〔（ 1 R ) — 1 一（ 3—甲基 一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2—（2— 萘基）乙基〕—3 一（2—萘基）丙醯基醯胺，三氟乙酸：
cf3cooh， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1R)— 1 — — 甲基一 N — 〔（1R) — 1- (3—甲基—〔丄 ，2，4〕聘二唑一5—基）一 2—（2—萘基）乙基〕胺基甲驢 基} 一 2-（2-萘基）乙基}胺基甲酸第三丁基酯（2· 4公克 ，4·2毫莫耳）被溶解於三氟乙酸（40毫升）與二氯甲烷（4〇毫 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 482767 五 I I Φ !! 一 . - - ...... - - -....... -..... --!=- -..... -- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（、心） 升）在2 Q °C之混合物中。經過1 0分鐘Μ後，將該反應混合物 於真空狀態下進行濃縮並自二氯甲烷（80毫升）中進行濃縮 。將該殘餘物自乙酸乙酯中進行结晶而得到1 . 1 9公克之 (2R) — 2—胺基一Ν—甲基一 Ν— 〔（1R) — 1一（3—甲基〔1， 2，4〕腭二唑一 5- 基）一 2- (2—萘基）一乙基〕一 3—（2 — 萘基）丙醯基醯胺，三氟乙酸。 HI.ρ. 190- 19nc 〇 1 Η- NMR(DMS0—d6 ): 5=2.33(s，3H); 2.88(s, 3H); 3·00—3·15(ιη，2H); 3.45(dd，1H); 3.65(dd, 1H) ;4 · 7 1 (t，1 H ) ; 7 · 2 5 - 7 · 9 5 (in，1 4 H )。 HPLC : Rt = 24 · 3分鐘（方法 a)
Cz 9 H2 8 N4 02 ， CF3 C00H之計算值：C， 64.35; H » 5.05； Ν» 9.68% ; 發現值：C， 64， 30; Η， 5·13; N， 9·44%。 〔1，1—二甲基一 4 一（（1ϋ) 一 1一（N — 甲基一 〔（1R) — 3—甲基一〔1，2，4〕聘二唑一5—基）一2—（2—萘基）乙 基〕胺基甲醯基）一 2-（2—萘基）乙基胺基甲醯基）丁一 3 - -1 4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) «·
、1T 482767 A7 B7 五、發明説明（A) 婦基〕胺基甲酸第三丁基酯：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 N —（3—二甲基胺基丙基）一 ν' 一乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（0.28公克’ 1·48毫莫耳）及1 一羥基苯並三唑單水化合 物（〇·23公克’ 1.48毫莫耳）被加入（2Ε) — 5—（第三一丁氧 基羰基胺基）一 5—甲基己一 2—烯酸（0.36公克，1.48毫莫 耳）於Ν，Ν—二甲基甲醯胺（5毫升）中所形成的溶液。經過 在20¾靜置30分鐘Κ後，加入（2R) — 2 -胺基一 Ν—甲基一 Ν 一 〔（1R)—1— (3 — 甲基一 〔1，2, 4〕聘二唑一 5— 基）一 2 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 —(2—萘基）一乙基）一 3一（2—萘基）〕丙醯基醯胺，三氟 乙酸（0·61公克，1.Q6毫莫耳）及三乙基胺（〇·ιι公克， 毫莫耳）於Ν，Ν一二甲基甲醯胺（7毫升）中所形成的混合物 。經過在2 0 t靜置1 8小時Μ後，該反應混合物被傾倒於水 (80毫升）之上並以乙酸乙酯（總共49毫升）進行萃取數次。 收集有機相，並以檸檬酸水溶液（10%，15毫升），飽和的 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 _B7 ___ 五、發明説明（#) 碳酸氫鈉溶液（3x15毫升）及水（3x15毫升）加以清洗。經過 乾燥（硫酸鎂）之後，該溶液於真空狀態下進行濃縮而得到 〇·71公克之粗製〔1，1一二甲基一 4 一（（1R)—1— —甲 基一 〔（1R) — 1一（3 — 甲基一 〔1，2，4〕聘二唑 一 5—基） 一 2—（2-萘基）乙基〕胺基甲醯基} 一 2—（2—萘基）乙基 胺基甲醯基）丁一 3 —烯基〕胺基甲酸第三丁基酯，其於下 一個步驟中使用而不加Μ進一步的純化。 HPLC : Rt = 34 · 9分鐘（方法 a) 〔1，1一二甲基一 4 一（（1R)—1— {N— 甲基一 〔（1R) 一 1一（3 — 甲基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）一 2—（2—萘 基）乙基〕胺基甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基胺基甲醯基） 丁一 3 -烯基〕胺基甲酸第三丁基酯（0.71公克，丨.03毫莫 耳）被溶解於三氟乙酸（10毫升）與二氯甲烷（10毫升）之混合 物中。經過在2 Q °C靜置1 Q分鐘K後，該反二混合物於真空 狀態下進行濃縮。C。該化合物於矽化物（80公克）上使用1〇 %氨在乙醇中的混合物及二氯甲烷（9: 91)作為洗提劑而進 行色層分析，得到G . 4 4公克之標題化合物。 HPLC ： Rt: 23.6 分鐘（方法 a) C3 s H3 9 N5 03 ， 0.75H2 〇之計算值：C， 71.68; Η -150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210Χ297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L··. 、11 482767 Μ Β7 五、發明説明（Μ ) ，6 · 7 7 ; Ν，1 1 . 6 1 % ; 發現值：C，7 1 · 7 6 ; Η，6 . 7 3 ; Ν，1 1 . 1 2 %。 實施例1 2 : 4 一胺基一 4 一甲基戊一 2—烯酸〔（1R) — 1一 {Ν—甲基 一 Ν— 〔（1R) — 1一（3— 甲基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基） —2—（2—蔡基）乙基〕胺基甲釀基）一 2—（2—蔡基）乙基 〕醯胺： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其依據方法E進行製備。 (1,1 一二甲基一 3 — 〔（1R) — 1一（N—甲基一N — { (1R) -（3-甲基〔1，2，4〕腭二唑一 5— 基）一 2—（2-萘 基）乙基）胺基甲藤基} 一2—（2—萘基）乙基胺基甲醯基〕 -1 5 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（〇呢）八4^^(210乂 297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（}) 烯丙基}胺基甲酸第三丁基酯：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —（3-二甲基胺基丙基）一 Ν’ 一乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（0.26公克，1·38毫莫耳）及1 一羥基苯並三喃單水化合 物（Q. 2 1公克，1.38毫莫耳）被加入Ν —第三丁氧基猿基-4 一胺基一 4一甲基戊一 2—稀酸（0·32公克，1·38毫莫耳）於Ν ，Ν—二甲基甲醯胺（5毫升）中所形成的溶液。經過在2〇c〇 靜置30分鐘以後’加入（2R) — 2 -胺基一 N —甲基—n—〔 (1R) — 1一（3— 甲基一 〔1，2，4〕聘二哩一 5—基）一 2—（2 一萘基）乙基〕一 3-（2-蔡基）丙醯基醯胺，三氟乙酸 (0.5 7公克，0.99毫莫耳）及三乙基胺（〇·ι〇公克，0·99毫莫 耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（6毫升）中形成的混合物。經過 在20 °C靜置18小時以後，該反應混合物被傾倒於水（75毫升 )之上並Μ乙酸乙酯（總共30毫升）進行萃取數次。收集有機 相，Κ檸檬酸水溶液（10%，15毫升），飽和的碳酸氫鈉溶 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 482767 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（^) 液（3x15毫升）及水（3x15毫升）加以清洗。經過乾燥（硫酸鎂 )之後，該溶液於真空狀態下進行濃縮而得到0.68公克之粗 製{1，1 一二甲基一 3— 〔（1R) — 1一 —甲基-N — （ (1R)—1—（3 — 甲基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5— 基）一 2—（2 一萘基）乙基}胺基甲醯基} 一 2—（2—萘基）乙基胺基甲醯 基〕烯丙基}胺基甲酸第三丁基酯，其在下一個步驟使用 而不加以進一步的純化。 HPLC: Rt=33.4分鐘（方法 a) {1，1 一二甲基一 3- 〔（1R)-1 — N—甲基一 ti 一 （（R) 一 1一（3— 甲基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）一 2—（2— 萘 基）乙基）胺基甲醯基} 一2—（2—萘基）乙基胺基甲醯基〕 烯丙基）胺基甲酸第三丁基酯（Q.68公克，1.01毫莫耳）被 溶解於三氟乙酸（10毫升）及二氯甲烷（10毫升）之混合物中 。經過在20 °C靜置1Q分鐘K後，該反應混合物於真空狀態 下進行濃縮並於矽膠上（80公克）上使用10%乙醇中的氨及 二氯甲烷（1 : 9 )作為洗提劑而進行色餍分析，得到〇 . 4 8公 克之標題化合物。 HPLC: = 23.3分鐘（方法 a) C3 5 H3 7 Ns 〇3 , 0 · 5H2 0之計算值：c，7 1 · 90 ; Η -1 5 3 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 482767 A7 B7 五、發明説明（j) * 6.55; N » 11.98% ; 發現值 C，71.82; Η，6.55; 11.71%。 實施例13 : (2Ε) - 4 一 胺基一 4 一甲基戊一 2-烯酸 N— 〔（1R)— 1一 一甲基—N— 〔（1R) — 1一（3— 甲基一 〔1,2,4〕腭二唑 一 5—基）一 2—（2—萘基）乙基〕胺基甲醯基} 一2一（2一萘 基）乙基]一 Ν—甲基醯胺：
KC Η2Ν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其依據方法E加Μ製餚 Ν — 甲基一 N((1R)— 1— 一甲基—Ν— 〔（^卜卜（3 一甲基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2—（2—萘基）乙基 -1 5 4 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐〉 482767 A7 B7
訂 N -（3-二甲基胺基丙基）一N'一乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（1.34公克’ ？·〇毫莫耳）及1〜羥基一7 一氮雜苯並三唑 (0·95公克，？·0毫莫耳）被加入（R)N —第三一 丁氧基鑛基一 3 —（2-萘基）丙胺酸（2.31公克，7·〇毫莫耳）於fj, 1ί 一二甲 基甲醯胺（5 0毫升）中所形成的溶液內。經過在2〇。〇靜置3() 分鐘Κ後，加入（R)N —甲基一 Ν—(丄一。-甲基一 "，2 ,4〕腭二唑一 5—基）一 2—（2—蔡基）乙基）胺氫氯化物 (1·52公克，5.0毫莫耳）及三乙基胺，（{).51公克，5·〇毫莫耳 )於Ν，Ν—二甲基甲醯胺（1〇毫升）中所形成的混合物。經過 在20¾靜置18小時以後，該反應混合物被傾倒於水（25〇毫 -155- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公* ) % 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 482767 A7 B7 五、發明説明（γ) 升）之上並Μ乙酸乙酯（總共130毫升）進行萃取數次。經收 集的有機相Μ檸檬酸水溶液（10%，50毫升），飽和的碳酸 氫鈉溶液（3x50毫升）及水（3x50毫升）加κ清洗。經過乾燥（ 硫酸鎂）之後，該溶液於真空狀態下進行濃縮並於矽化物上 (110公克）使用庚烷及乙酸乙酯（1: 1)進行色層分析，得到 2·4 公克之 Ν—甲基 一 Ν—（（1R) — 1一（Ν — 甲基一 Ν— 〔（1R) 一 1一（3— 甲基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5— 基）一 2—（2— 萘 基）乙基〕胺基甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基）胺基甲酸第三 丁基酯。 HPLC : Rt= 36· 5分鐘（方法 a) (2R) — 2—甲基胺基一 N—甲基一N — 〔（1R)-1 —（3 — 甲基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2—（2 -萘基）乙基〕 一 3-（2—蔡基）丙藤基藤胺，三氟乙酸： ,-1------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-156- 線I·· 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7
五、發明说明（W) N — 甲基一 N —（（1R) — 1- (N — 甲基一 N- 〔（11〇—1一 (3-甲基〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2—（2—萘基）乙基 〕胺基甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基）胺基甲酸第三丁基酯 (2.4公克，4·2毫莫耳）被溶解於三氟乙酸（40毫升）及二氯 甲烷（40毫升）於20¾的混合物中。經過1〇分鐘Μ後，該反 應混合物於真空狀態下進行濃縮並自二氯甲烷（8〇毫升）中 進行共揮發。該殘餘物自乙酸乙酯中進行结晶而得到1 · 9公 克之（2R)-2—甲基胺基一 Ν -甲基一 Ν— 〔（1R) — 1一（3 — 甲基一 〔1，2’ 4〕聘二唑一 5—基）一 2—（2—蔡基）乙基〕 一 3-（2-萘基）丙醯基醯胺，三氟乙酸。 πι.p.184 — 18 °C ° 1 Η- NMR(DMS0~ d6 ): δ = 1 . 53 (s » 3H) ； 2.34(s， 3H) ； 2.63(s， 3H) ; 3.05(dd， 1H) ； 3.21(dd， 1H); 3.40(dd，1H) ; 3 . 55 (dd * 1H) ; 4.60(t，1H) ； 6.35(dd， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 1 H ) ; 7 · 2 5 ( d，1 H ) ; 7 · 4 0 — 7 · 9 0 ( m，1 4 H )。 HPLC : Rt = 24 . 9分鐘（方法 a)
C3 〇 H3 〇 N4 02 ， CF3 C00H之計算值：C， 64.86; H -157- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482767 A7 _B7__ 五、發明説明（，） ，5 · 2 7 ; N，9 · 4 5 % ; 發現值 ’ C，65·01; H, 5.35; N, 9.32%。 (2E) — （1，！—二甲基一 3一 〔N—((1R)-i— 一甲 基 Ν ((1β) 一1一（3 —甲基一 〔1,2,4〕_ 二唑一 5 — 基）一 2-（2-萘基）乙基）胺基甲醯基）一2一（2一萘基）乙 基）- Ν-甲基胺基甲醯基〕烯丙基）胺基甲酸第三丁基酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、11 線I·· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν (3 一一甲基胺基丙基）一 Ν，一乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（G.31公克，1· 6毫莫耳）及1—羥基一 7 —氮雜苯並三唑 (〇·22公克，1.6毫莫耳）被加A(2E)—4一第三丁氧基羰基 胺基4甲基戊一 2-烯酸（〇·37公克，ι·6毫莫耳）於ν, N 一 一甲基甲醯胺（5毫升）中所形成的溶疲。經過在2〇。〇靜置 -1 58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 - 五、發明说明（A) 30分鐘Μ後，加入（2R) — 2—甲基胺基一 N—甲基一 〔 (1R) — 1一（3 — 甲基一 〔1，2，4〕聘二啤一 5— 基）一 2—（2 一萘基）乙基〕-3— (2-萘基）丙醯基醯胺，三氟乙酸 (0.6 8公克，1·2毫莫耳）及三乙基胺（Q.12公克，1.2毫莫耳 )於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）中所形成的混合物。經過 在2 0°C靜置18小時以後，該反應混合物被傾倒於水（8〇毫升 )之上並Μ乙酸乙酯（總共55毫升）進行萃取數次。收集有機 相，並Κ擰檬酸水溶液（10%，15毫升），鉋和的碳酸氫鈉 溶液（3x15毫升）及水（3x15毫升）加以清洗。經過乾燥（硫酸 鎂）之後，該溶液於真空狀態下進行濃縮並於矽膠（8 a公克） 上使用庚烷及乙酸乙酯（3: 7)作為洗提劑而進行色層分析 ，得到 0.75公克之{ (2E) — 1，1一二甲基一 3— 〔 N- ((1R) 一 1一 （N — 甲基一 N — （（1R) — 1一（3 — 甲基一 〔1，2，4〕 腭二唑一 5—基）一 2—（2-萘基）乙基）胺基甲醯基）一 2—（2 一萘基）乙基）一 N—甲基胺基甲醯基〕烯丙基）胺基甲酸第 三丁基酯。 HPLC: Rt=33.8分鐘（方法 a) ((2E) — 1，1一 二甲基一 3— [ N ~ ( ( 1R) - 1 - (N— 甲 基一 N -（（1R)— 1 -（3- 甲基-〔1,2,4〕腭二唑一 5- 基 )一 2 —（2 -萘基）乙基）胺基甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基 )一 N—甲基胺基甲醯基〕烯丙基}胺基甲酸第三丁基酯 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
P 482767 A7 B7 五、發明说明（A) (0.62公克，1.9毫莫耳）被溶解於三氟乙酸（9毫升）及二氯 甲烷（9毫升）的混合物中。經過在20°C靜置分鐘以後’將 該反應混合物於真空狀態下進行濃縮並於砂朦（80公克）上 使用10%氨在乙醇中及二氯甲烷（5: 95)的混合物作為洗提 劑而進行色層分析，得到0 . 4 4公克之標題化合物。 HPLC ： Rt=26.4 分鐘（分法 a)
Cs6 H3 9 Ν5 〇3 ， 0·75Η2 0之計算值：C， 71.68; Η ，6 · 7 7 ; Ν，1 1 · 6 1 % ; --i - - - i I --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 1 i · 發現值 J 71.81; Η» 6.72； Ν» 11.17% 〇 ιτ 實施例1 4 3-胺基甲基—Ν -（（lR) - 1一 （Ν - 〔（1R) - 1一（（（二 甲基胺基甲醯基）甲氧基）甲基）一 2一苯基乙基〕—甲基 基 醯 甲 基 胺 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製
π3 -C 胺 醯 基 苄 基 甲
Η3 C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7
五、發明説明（) 其依據方法G進行製備。 (2R) - 2-（甲基胺基）一 3-苯基丙一 1 一醇: (2R) - 2 -（甲基胺基）一 3-苯基丙一 1 一醇以類似於 M . J . iMcKennon and A . I . Meyers » K . D r a u z 及 M . I---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Schwarm， J. Org. Chein. 1 9 9 3 ( 5 8 )， 3 5 6 8 — 3 5 7 1， 的方法進行製備，in.P.69 — 69C(lit: M. J. McKennon ， A. I. Meyers * K. Drauz 及 M . Schwarm， J. Org. Chein. 1993 (58)， 3568 — 3571: 7 1 - 7 4 °C ； A· Karim， A. Mortreux， F. Petit， G.Buono， G Peiffer， C. Siv， J. Organomet . Chein. 1 9 8 6， 317， 9 3 : δ 8 °C，針對（2 S ) — 2 -（甲基胺基）一 3 —苯基丙一 1 一醇）。 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N -（（1R) — 1 一羥基甲基—2 一苯基乙基）一 n—甲基胺 基甲酸第三一 丁基酯 161 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482767 A7
五、發明説明（> )
(2R) — 2—（甲基胺基）一 3—苯基丙一 1一醇（6·〇〇公克 ，36.3毫莫耳）被溶解於THF(80毫升）中。加入1Ν氫氧化鈉 溶液（36·3毫升，36.3毫莫耳）。二碳酸二一第三一 丁基酯 (9.50公克，43.6毫莫耳）於THF(6Q毫升）中的溶液在室溫下 被媛慢加入。該溶液於室溫下進行攪拌1 6個小時。加入水 (200毫升）及乙酸乙酯（200毫升）。將各相分離。水相以乙 酸乙酯（2x100毫升）加K清洗。經匯合之有機層於硫酸鎂上 進行乾燥。將該溶劑於真空狀態下移除。將產物於矽化物 上（1 7 0公克）K乙酸乙酯/庚烷（1 ·· 1)進行純化，得到7 · 8 5 公克之N— ((1R) — 1 一羥基甲基一 2 -苯基乙基）一 N—甲基 胺基甲酸第三一丁基酯。 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H — NMR(CDCl3 ) : δ == 1.32~ 1.40(br* 9H) \ 2.55 -2·95(πι，5H); 3.65 - 3.67(br, 2H); 4.10- 4.35(br， 1H); 7·05 — 7·35(πι，5H)。 ((2R) - 2-((第三一 丁氧基羰基）甲基胺基）一 3一苯基 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767
、發明説明（θ) 两氧基）乙酸乙酯：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -m I · N —（（1R) — 1 一羥基甲基一 2—苯基乙基）一 甲基胺 基甲酸（3.98公克，15·0毫莫耳）被溶解於卜2一一氯乙烷 (1 5 G毫升）。將該溶液被回溫至7 5 — 8〇 Ό。加入乙酸鍩 (11)(0.1公克，0.4毫莫耳）。在6小時之中’加入二疊氮乙 酸乙酯（2.4毫升，22.5毫莫耳）於二氯甲烷（100毫升）中所 形成的溶液。。經過3個小時K後，加入乙酸鍩（1 1 )( G · 1公 克，0·4毫莫耳）。經過加入所有的二叠氮乙酸乙酯K後， 該溶液被冷卻至室溫。經由矽藻土填塞進行過濾。將該溶 劑於真空狀態下移除。將該粗製產物於矽化物（1 0 〇公克）進 行過濾而得到1 · 53公克之（（2R) - 2—（（第三一 丁氧基羰基） 甲基胺基）一 3—苯基丙氧基）乙酸乙基酯。 1 Η - NMR(CDC13 ): δ = 1·28(ίη，3H); 1·39 及 1.48( -163- 本紙張尺度通用中國國家樣隼（CNS) Μ規格（210Χ29*Ι公瘦） 482767 A7
五、發明説明（j ) 兩者皆為 s，共同為 9H); 2·65 — 2.95 (.m，9H); 3·58(ιπ， 1 Η ) ; 3 · 6 7 ( b r，1 Η ) ; 3 · 9 8 - 4 . 2 7 (in，4 Η ) ; 4 · 3 5 — 4 · 5 5 ( b r ，1 Η ) ; 7 · 1 0 - 7 · 3 Ο ( m，5 H )。 ((2R) — 2 -（（第三一 丁氧基羰基）甲基胺基）一 3—一苯 基丙氧基）乙酸： (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ((2 R) - 2-（（第三一 丁氧基羰基）甲基胺基）一 3-苯基 丙氧基）乙酸乙酯（0 · 6 0公克，1 · 7 1毫莫耳）被溶解於二氧陸 環（5毫升）中。加入氫氧化鋰（G.Q5公克，2. 20毫莫耳）於水 (2 .20毫升）中所形成的溶液。將該溶液於室溫中進行攪拌 5 6個小時。加入乙酸乙酯（1〇毫升）及水（2毫升）。將各相分 離。水相Μ乙酸乙酯（10毫升）進行萃取。經混合之有機層 Μ1Ν氫氧化鈉溶液（2Q毫升）進行萃取。經匯合之水相以ιΜ 硫酸氫鈉溶液（ρΗ = 2)進行酸化並以乙酸乙酯（2x20毫升）進 行萃取。將乙酸乙酯層匯合，於硫酸鎂上進行乾燥。將該 溶劑於真空狀態下移除而得到0 . 3 8公克之粗製（（2 R ) — 2〜 ((第三一 丁氧基羰基）甲基胺基）一 3—苯基丙氧基）乙酸， -164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 482767 A7 B7
五、發明説明（Μ) 其於後續的步驟中使用° 1 H_fJMR(DMSO -（U ): δ = 1·15 及 1,27(兩者皆 共同為 9H); 2.55 - 2·70(ιη, 5H); 3.45 - 3·65(πι, 2H); 4.00 - 4·10(ιη, 2H); 4·30-4·50(ιπ，1H); 7·15-7·35(ιπ ，5 Η ) ; 13 . 60 (br » 1 Η ) ° Ν，Ν—二甲基一 2—（（2ί〇— 2—甲基胺基一 3—苯基丙 氧基）乙醯胺··
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ((2R) - 2 —（（第三一 丁氧基羰基）甲基胺基）一 3—苯基 丙氧基）乙酸（0.37公克，1·14毫莫耳）及1 一羥基一 7-氮雜 苯並三唑（〇 · 2 6公克，1 · 1 4毫莫耳）被溶解於Ν，Ν —二甲基 甲驢胺（7毫升）中。加入ν—乙基一 fT 一（3 —二甲基胺基丙 基）碳二醯亞胺氫氯酸鹽（q 26公克，137毫莫耳）。將該 溶液進行攪拌30分鐘。加入一 33%在乙醇中的二甲基胺 ~ 1 6 5 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X29*7公瘦） 經濟部中央標率局員工消費合作杜印t. 482767 Μ Β7__ 五、發明説明（外） (0.33毫升，1.26毫莫耳）。將該溶液進行授拌一整夜。加 入水（20毫升）及乙酸乙酯（15毫升）。有機相以iM硫酸氫鈉 (30毫升）及飽和的碳酸氫鈉溶液（30毫升）加以清洗。其於 硫酸鎂上進行乾燥。將溶劑於真空狀態下移除。粗製產物 經由管柱色層分析於矽化物（15公克）上使用乙酸乙酯及二 氯甲烷（1 : 1)作為洗提劑而予以純化。此產物被溶解於二 氯甲烷（3毫升）中且被冷卻至0°C。加入三氟乙酸（1毫升）。 將該溶液於ου進行攪拌2〇分鐘。將該溶劑於真空狀態下移 除。將殘餘物被溶解於二氯甲烷（10毫升）及1Ν氫氧化鈉溶 液（1Q毫升）。將各相分離。水相Κ二氯甲烷（4x10毫升）進 行萃取。經匯合之有機層於硫酸鎂上進行乾燥。將該溶劑 於真空狀態下加Κ移除而得到140毫克之粗製Ν, Ν -二甲基 一 2—（（2R) — 2—甲基胺基一3—苯基丙氧基）乙醯胺，其被 用於進一步的合成。 1 Η - NMR(CDCl3 )·♦ 3 =2.25(s，1H); 2，45(s，3Η) ;2.60 - 3·10(πι，3H); 3.94(s，1H); 3.99(s，3H)，335 一 3·55(ηι，2H); 4.15(52H); 7·10—7·40(ηι，5H)。 HPLC : Rt= 12 · 18分鐘（方法 b)。 N —（（1R) - 1一（N - 〔（1R) — 1一（（（二甲基胺基甲醯基 )甲氧基）甲基）一 2—苯基乙基]一 N—甲基胺基甲醯基）一 2 -1 6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇ΧΝ7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 五、發明説明（A) 一（2—萘基）乙基）一 N—甲基胺基甲酸第三一丁基酯：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N，N—二甲基一 2 —（（2R) — 2—甲基胺基一 3—苯基丙 氧基）乙醯胺（126毫克，0.50毫莫耳），（2R) - 2((第三一丁 氧基羰基）甲基胺基）一 3—（2-萘基）丙酸（250毫克，0.75 毫莫耳）及1一羥基一 7 —氮雜苯並三唑（103毫克，0.76毫莫 耳）被溶解於二氯甲烷（6毫升）及N，N—二甲基甲醯胺（5毫 升）中且隨後於〇°C與N—乙基一 — (3—二甲基胺基丙基） 一碳二亞胺氫氯酸鹽（14 6毫克）進行攪拌30分鐘。加入二異 丙基乙基胺（87微升）並於進行攪拌1小時。在此之後將 二氯甲烷自該混合物中經由氮氣流進行揮發並加入乙酸乙 酯（25毫升）。將該混合物依序Κ5%水碳酸氫鈉（2x25毫升） ，5%硫酸氫鉀水溶液（2x25毫升）及水（25毫升）將有機層進 行乾燥（硫酸鎂）並於真空狀態下進行濃縮而得到2 6 5毫克之 粗製 Ν —（（1R) — 1一 {Ν- 〔（1R) — 1一（（（二甲基胺基甲醯 基）甲氧基）甲基）一 2—苯基乙基〕一 Ν—甲基胺基甲醯基） 一 2— {2—萘基）乙基）一 Ν—甲基胺基甲酸第三一丁基酯。 -167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X：Z97公釐） 482767 A7 B7 五 、發明説明（ 3—胺基甲基一 N—（（1β) — 1一（N — 〔（1R) — 1一（（（二 甲基胺基甲醯基）甲氧基）甲基）一 2一苯基乙基〕一 N—甲基 胺基甲醯基）一2—（2—萘基）乙基）一 N—甲基苄基醯胺：
請 先 閲 讀 背 & 之 注 意 事 項 再 基胺基甲醯基）甲氧基）甲基）一 2—苯基乙基〕一 N—甲基胺 基甲醯基）一 2— {2—萘基}乙基）一 N—甲基胺基甲酸第三 -丁基酯U32毫克，G.23毫莫耳）被溶解於二氯甲烷及三氟 乙酸1 ·· 1(2毫升）中並進行授拌10分鐘。該混合物於一氮氣 流中進行濃縮且得到的油狀物被再溶解於1毫升之1 N氫氯酸 ，K水進行稀釋至5Q毫升體積並進行冷凍乾燥。此經冷凍 乾燥之產物被溶解於二氯甲烷（5毫升）中並加入二異丙基乙 基胺（171微升）。在此混合物中加入在二氯甲烷（5毫升）中 之3 —第三一 丁基氧羰基胺基甲基苯甲酸（503毫克，2.0毫 莫耳）溶液，其在之前已經由與N—乙基一 tr 一（3—二甲基 胺基丙基）一碳二醯亞胺氫氯酸鹽（191.6毫克，1.Q毫莫耳） 進行攪拌15分鐘而被轉變成對稱性酑。該反應混合物隨後 被濃縮至油狀物並再溶解於乙酸乙酯（25毫升）中。該混合 物連績K5%碳酸氫鈉水溶液（50毫升），5%硫酸氫鉀水溶 液（5Q毫升）及水（5Q毫升）進行萃取並將有機相進行乾燥（硫 -1 68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 482767 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（A) 酸鈉）並於氮氣流中進行乾燥至乾燥狀態。此產物被溶解於 二氯甲烷及三氟乙酸1: 1(4毫升）之混合物中。經過10分鐘 以後，該混合物經由氮氣流進行濃縮且得到的油狀物被再 溶解於5毫升之7 0%乙腈/ 0.1三氟乙酸並以水進行稀釋至 50毫升之體積。標題化合物之粗製產物經由半製備性HPLC 於一 25毫米x250毫米管柱上進行四回而予以純化，其 C 一 18矽化物加以堆積並Μ 29%在0.Q 5 Μ硫酸銨中的乙腈 進行預先平衡，其以4Μ的硫酸被調整至pH 2.5。 該管柱Μ梯度29% — 39%在0.05M硫酸銨中的乙腈* ΡΗ2 · 5，以1Q毫升/分鐘的速率在47分鐘的時間於4DI加Μ 洗提，並收集含肽之分管液，以3倍體積的水加以稀釋並施 用於之 Sep— Pak® C — 18柱體（Waters part . H ： 51910) » 其三氟乙酸進行預先平衡。該肽自Sep - Pak®柱體 K 7 (3 %乙腈/ ϋ · 1 %三氟乙酸加K洗提並自在K水稀釋後之 洗提液中經由冷凍乾燥加Μ分離。 得到的最終產物以分析性RP — HP LC (滯留時間）及經由 電漿吸收性質譜儀（分子質量）加K定性。分子質量被發現 (MH+ : 592.9afflu)，其符合預測的结構（teor: 593.4amu) 而在該方法之實驗誤差之内。 HP - HPLC分析使用在214毫微米之UV偵測及一 Vydac -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 A7 _B7_ 五、發明説明（汾） 218TP54 4.6毫米X250毫米5“ C_ 18矽化物管柱（The
Separations Group，Hesperia)進行，其以 1 毫升 / 分鐘 速率在42 °C進行洗提。使用兩個相異的洗提條件：
S A1:該管柱以5%在含有〇·1Μ硫酸銨之媛衝液中的乙腈 加Μ平衡，其Κ 4Μ的硫酸調整至PH 2 · 5並Μ梯度5%至60% 在相同媛衝液中的乙腈Μ 5 0分鐘的時間進行洗提。 Β1:該管柱Κ 5%乙腈/ 0.1%三氟乙酸/水加Μ平衡 ，並以梯度5%乙腈/ 0.1三氟乙酸/水至60%乙腈/ 〇·1三 氟乙酸/水以5 Q分鐘的時間進行洗提。 使用洗提條件A 1及Β 1的滯留時間被發琨分別為3 Q · 9 2分 鐘及35 . 15分鐘。 實施例1 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5— ((1R) - 1一（（（2R) — 2—（（（2E) — 4 一胺基-4一甲 基戊一 2 -烯醯基）甲基胺基）一 3—（2—萘基）丙醯基）甲基 胺基）一 2-苯基乙基）一 〔1，3，4〕一腭二唑一 2-羧酸醯 胺·· -170 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7
五、發明説明（A
π2 (210- 2—((第 一丁氧基羰基）甲基胺基）一 3—苯基 丙酸乙基酯： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 。;力 η3。，Ά人^0x/CH3 ch3 ο (2R) — 2—（（第三一 丁氧基羰基）甲基胺基）一 3一苯基 丙酸（4.0公克，ι4·27毫莫耳）被溶解於二氯甲烷（5毫升）及 乙醇（0·95毫升，16.27毫莫耳）中。加入4一二甲基胺基吡 (G · 19公克’ 1 · 57毫莫耳）。該溶液該溶液被冷卻至ο”並 加入Ν—（3—二甲基胺基丙基）—ν—一乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（2.98公克，15.55毫莫耳）。將該反應混合物於0°C進 行攪拌2個小時並於室溫進行攪拌丨6個小時。將溶劑於真空 狀態下移除，且殘餘物被溶解於乙酸乙酯/水（30毫升/3q -171- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 、-ff'5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（ 毫升）中。將各相分離。有機相K飽和的碳酸氫鈉溶液及水 加Μ清洗並於硫酸鎂之上進行乾燥。該粗製產物經由快速 色層分析於矽化物（18Q公克）上使用乙酸乙酯及庚烷（1 : 2) 加Μ純化，得到1 · 9 5公克之（2 R ) - 2 —（（第三一丁氧基羰基 )甲基胺基）一 3—苯基丙酸乙基酯。 1 H-NMR(CDCl3 )： δ = 1.15~1.50(ηι^ 12H); 2·11(ιη，3H); 3.00(m，1H); 3·80(ιη，1H); 4.20(brq, 2H) ； 4 · 55及 4 · 90 (兩者皆為 brdd，共同為 1H) ; 7 . 10 — 7 · 40 (in，5H)。 (UR) — 1 一肼基羰基一 2—苯基乙基）甲基胺基甲酸第 三-丁基酯： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H3C 0
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (2R) - 2-第三一 丁氧基羰基）甲基胺基）一 3 -苯基 丙酸乙基酯U.9公克，6.16毫莫耳）被溶解於無水乙醇（15 毫升）中。胼水合物（3 · Q毫升，6 1 · 6毫莫耳）被逐滴加入。 -172- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 _B7 五、發明説明（^) 該溶液於室溫下進行攪拌一整夜。將該溶劑於真空狀態下 移除。該殘餘物被溶解於乙酸乙酯（40毫升）並以水（40毫升 )加以清洗。將有機栢於硫酸鎂之上進行乾燥。於真空狀態 下移除溶劑之後，得到1 · 40公克之粗製（（1R) 一胼基羰 基一 2-苯基乙基）甲基胺基甲酸第三一 丁基酯，其用於進 一步的合成。 1 Η- NMR(CDCl3 ) : 5 = 1.20 - 1·50(ηι，9H)，2.76(s ，3 Η ) ; 3 · 0 0 ( m，1 Η ) ; 3 · 3 5 (in，1 Η ) ; 3 · 8 5 ( b r，2 Η ) ; 4 · 7 5 及 4.85(兩者皆為 in，共同為 in); 7.10 — 7.40(m, 5H); 7 · 45 (br，1H) 〇 1一（（2R) — 2 —（（第三一丁氧基羰基）甲基胺基）一3一 苯基丙醯基）- 2—乙氧基猿基甲驢基胼
經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ((1R) — 1 一肼基羰基一 2—苯基乙基）甲基胺基甲酸第 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 482767 A7 _ B7 五、發明説明（β) 三一 丁基酯（1 · 4公克，4 · 76毫莫耳）被溶解於二氯甲烷（40 毫升）中。加入三乙基胺（0.8毫升，5.71毫莫耳）且該溶液 被冷卻至一 151。乙基乙二醯基氯（〇· 59毫升，5.24毫莫耳 )被逐滴加入。該溶液於一 15t：進行攪拌15分鐘。其被回溫 至室溫並Μ水（2x20毫升）及檸檬酸水溶液（30毫升）進行萃 取並Κ飽和的碳酸氫納溶液加Μ清洗。將有機層於硫酸鎂 上進行乾燥。將溶劑於真空狀態下加Κ移除並將粗製產物 經由快速色層分析於矽化物（140公克）上使用乙酸乙酯/二 氯甲烷（1 : 3 )加以純化，得到1 · 4 0公克之1 一（（ 2 R ) — 2 —（（ 第三一 丁氧基羰基）甲基胺基）一 3—苯基丙醯基）一 2—乙氧 基羰基甲醯基胼。 1 H-NMR(CDCl3 )： δ = 1.30-1.50(ιη» 12H); 2 · 80 (br，3Η) ; 3 · 05U，1Η) ; 3 · 35 (m，1H) ; 4 · 37 (br m ，2H) ; 4.82及 4.95(br及 br t，共同為 1H) ; 7.05— 7.35U，5H); 8.60，8.95，9·15，9·45(所有皆為 br,共 同為2H)。 5 —（（1R) — 1一（（第三一 丁氧基鑛基）甲基胺基）一 2 — 苯基乙基）一 〔1，3，4〕聘二唑一 2—狻酸乙基酯： -174- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i# 訂 482767
A7 B7 五、發明説明（以 1一（（2R) - 2—（（第三一 丁氧基羰基）甲基胺基）一 3-苯基丙醯基）一 2—乙氧基羰基甲醯基肼（1.4公克，3.55毫 莫耳）被溶解於乙醚（2 5毫升）及THF(10毫升）中。吡啶（1.44 毫升17.75毫莫耳）被加入，且該溶液被冷卻至。亞硫藤 氯（〇· 3毫升，3.90毫莫耳）被逐滴加入。該反應混合物於〇 t下進行攪拌2個小時。沉澱物被濾出。將溶劑於真空狀態 下移除而不須回溫。將該殘餘物溶解於甲苯（2 5毫升）中且 該溶液被回溫至迴流狀態2個小時。將溶劑於真空狀態下移 除。粗製產物經由快速色層分析於矽化物（7Q公克）上使用 乙酸乙酯/二氯甲烷（1: 2)加以純化，得到721毫克之5 — ((1R) — 1一（（第三一 丁氧基羰基）甲基胺基）一 2—苯基乙基 )一 〔1，3，4〕聘二唑一 2 -羧酸乙基酯。 1 Η-·(CDC13 )·· 3 = 1.35(brd，9H); 1.47(t， 3H); 2.70(br， 3H); 3.30(br， 1H); 3.50(br， 1H); 4.52(br，2H); 5.55 及 5.88(兩者皆為 br，共同為 1H); 7.15 - 7·40(ιη，5H)〇 -175- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公董1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（v) , ((1R) — 1一（5 — 胺基甲醯基一 〔1，3，4〕聘二唑一 2 一基）一 2—苯基乙基）甲基胺基甲酸第三一丁基酯。
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-（（1R) - 1一（（第三—丁氧基羰基）甲基胺基）一 2-苯基乙基）一 〔1，3，4〕腭二唑一 2—羧酸乙基酯（600毫克 ，1.6毫莫耳）被溶解於THF(4毫升）中並被加入迴流狀態下 的氨。將該溶液進行攪拌3個小時。氨在氮氣流下移除。該 殘餘物被溶解於乙酸乙酯/10%硫酸氫納溶液（2G毫升/ 20 毫升）中。將各相分離且有機相以飽和的碳酸氫鈉溶液加以 清洗並於硫酸鎂之上進行乾燥。將溶劑於真空狀態下移除 。粗製產物經由快速色層分析於矽化物（4 0公克）上使用乙 酸乙酯及庚烷（2 : 1)加Μ純化而得到3 8 3毫克之（（1 R ) — 1 一 (5 —胺基甲醯基一 〔1，3，4〕聘二唑一 2—基）一 2—苯基 乙基）甲基胺基甲酸第三一丁基酯。 1 H—NMR(CDCl3 ): 3=1.30(br，9H); 2.75(brd， 3H); 3.30(dd，1H); 3.50(br，1H); 5.55及 5.85(兩者皆 -176- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7五、發明説明（W ) 為 br，共同為 1H); 6.27(br， 1H); 7.10(br， 1H); 7.20-7 · 4 0 ( m，5 Η )。 5 -（（1R)— 1 一甲基胺基一 2—苯基乙基）一 〔1,3,4 〕腭二唑一 2-羧酸醯胺。
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ((1R) — 1一（5 - 胺基甲醯基一 〔1，3，4〕腭二唑-2 一基）一 2—苯基乙基）甲基胺基甲酸第三一 丁基酯（350毫克 ，1.01毫莫耳）被溶解於二氯甲烷（6毫升）中。該溶液被冷 卻至G°C。三氟乙酸（2毫升）被逐滴加入。該溶液進行攪拌 30分鐘。將該溶劑於真空狀態下移除。該殘餘物被溶解於 二氯甲烷（6毫升）中並將溶劑於真空狀態下移除。將該餘物 再一次溶解於二氯甲烷（6毫升）中並將溶劑於真空狀態下移 除。殘餘物被溶解於二氯甲烷（10毫升）中。此相K水加以 清洗。將水相進行冷凍乾燥而得到2 4 7毫克之粗製5 -（（ 1 R ) 一 1一甲基胺基一 2—苯基乙基）一 〔1，3，4〕聘二唑一 2-羧酸醯胺，其被用於進一步之合成。 -1 77- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（β) 1 Η-NMR(DMS0d5): 5=2.65(s，3H); 3.35(dd， 1Η) ;3.62(dd，1H); 5.20(dd，1H); 7·10 - 7·40(ιη，5H); 8 · 35 (s，1H) ； 8 · 68 (s，1H) 〇 ((1R) — 1一（（（1R) — 1一（5 — 胺基甲醯基一 〔1，3，4 〕聘二唾一 2—基）一 2—苯基乙基）甲基胺基甲醯基）一 2 — (2—萘基）乙基）甲基胺基甲酸第三一 丁基酯： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
5 -（（1R) — 1—甲基胺基一2—苯基乙基）一 〔1, 3, 4 〕聘二唑一 2 —俊酸醯胺（240毫克，Q.98毫莫耳），（R) — 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一（（第三-丁氧基羰基）甲基胺基）一 3 —（2 —萘基）丙酸 (320毫克，Q.98毫莫耳）及1-羥基一 7 —氮雜苯並三唑（133 毫克，G.9 8毫莫耳）被溶解於二氯甲烷（8毫升）及DMF(4毫升 )中。該溶液被冷卻至〇°C且加入N—（3—二甲基胺基丙基） 一 N-乙基碳二醯亞胺氫氯酸鹽（23G毫克，U8毫莫耳）。經 過10分鐘Μ後，加入三乙基胺（G.35毫升，2.46毫莫耳）。 將該溶液於〇°c進行攪拌1小時並隨後於室溫進行授伴16個 -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
482767 A7 B7__ 五、發明説明（叫）· 小時。將該溶液以乙酸乙酯（30毫升）及水（2G毫升）進行稀 釋。將各相分離並將水相以乙酸乙酯（20毫升）進行萃取。 經匯合之有機層以飽和的碳酸氫鈉溶液（3〇毫升）加K清洗 並於硫酸鎂之上進行乾燥。將該溶劑於於真空狀態下移除 。粗製產物經由快速色層分析於矽化物（4〇公克）上使用乙 酸乙酯加以純化而得到301毫克之（（1R) — 1一（（（1R) — 1一 (5—胺基甲醯基一 〔1，3，4〕聘二唑一 2—基）一 2—苯基 乙基）甲基胺基甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基）甲基胺基甲酸 第三一丁基酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) ·· δ = 〇 · 8 4，0 · 9 5，1 · 0 7，1 · 2 5 (所 有皆為 s，共同為 9H); 2·05， 2.15， 2.42， 2.75， 2.76， 2.77，2·87，3·98(所有皆為 s，共同為 6H); 690 — 740(ηι， 12Η) 〇 5- ((1R) — 1一（甲基（（2R) — 2—甲基胺基一 3 —（2—萘 基）丙醯基）胺基）一 2—苯基乙基）一 〔1，3，4〕腭二唑一 2 一羧酸醯胺： -179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AOi^各（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 A7 B7 五、發明説明（…〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ((1R) - 1一（（（1R) - 1一（5 一 胺基甲醯基一 〔i，3，4 〕腭二唑一 2—基）一 2一苯基乙基）甲基胺基甲醯基）一 2 — (2—萘基）乙基）甲基胺基甲酸第三一 丁基酯（3〇〇毫克， 0 · 55毫莫耳）被溶解於二氯甲烷（3毫升）中並被冷卻至Ot：。 將Ξ氟乙酸（3毫升）逐滴加入。該溶液於進行攪拌5分鐘 ° Μ溶劑於真空狀態下移除。該殘餘物被溶解於乙酸乙酯 (5毫升）中’並將溶劑於真空狀態下移除。殘餘物被溶解於 乙酸乙酯（5毫升）中，並將溶劑於真空狀態下移除。該殘餘 物被溶解於在乙酸乙酯內的3Μ氫氯酸溶液（3毫升），將溶劑 於真空狀態下移除。該殘餘物被溶解於在乙酸乙酯内的3Μ 氫氯酸溶液（3毫升），將溶劑於真空狀態下移除得到2 3 8毫 克之粗製5 —（（1R) - 1 —（甲基（（2R)— 2—甲基胺基一 3—（2 一萘基）丙醯基）胺基）一 2—苯基乙基）一 〔1, 3, 4〕腭二 唑- 2-羧酸醯胺，其被用於進一步之合成。 1 H-NMR(CDC13 ): 5=2.40(s，3H); 2.55 - 4.40U ，9H) ； 7 · 10- 7 · 90 (ffl，9H)。 ((E) — 3—（（（1R) — 1一（（（1R) — 1一（5 — 胺基甲醯基一 -1 8 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 Α7 Β7 五、發明説明（〆） 3’ 4〕1% 一哩一 2—基）一 2—苯基乙基）甲基胺基甲藤
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2E) - 4 -第三一丁氧基羰基胺基一 4 一甲基戊一 2-烯 酸（143毫克’ 0·62毫莫耳）被溶解於二氯甲烷（4毫升）中。 支驅拙一羥基一 7 —氮雜苯並三唑（85毫克，0.62m mol)並隨 後加入N—（3—二甲基胺基丙基）—n—乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（119毫克，0.62毫莫耳）。該溶液於室溫下進行攪拌15 分鐘。加入5—（（1R) — 1一（甲基（（2R) — 2—甲基胺基一 3 — (2-萘基）丙醯基）胺基）一 2-苯基乙基）一 〔1，3，4〕聘 二唑一 2-羧酸醯胺（230毫克，0·52毫莫耳）。將該溶液進 行攪拌5分鐘且乙基二異丙基胺（o.u毫升，〇·62毫莫耳）被 加入該反應混合物中。其於室溫下進行授拌1 6個小時，以 乙酸乙酷（20毫升）進行稀釋並Κ水（2〇毫升）進行萃取。將 -1 8 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（斗） 各相分離。水相以乙酸乙酯（2 xlO毫升）基以萃取。經匯合 之有機層以飽和的碳酸氫鈉溶液加Κ清洗並於硫酸鎂上進 行乾燥。粗製產物經由快速色層分析於矽化物（4G公克）上 使用二氯甲烷/乙酸乙酯（1: 1)加以純化而得到126毫克之 ((E) — 3—（（（1R) — 1一（（（1R) — 1一（5 — 胺基甲藤基一 〔1 ，3，4〕聘二唑一 2—基）一 2—苯基乙基）甲基胺基甲醯基） 一 2 - (2—萘基）乙基）甲基胺基甲醯基）一 1，1一二甲基烯 丙基）胺基甲酸第三一丁基酯。 1 Η - NMR(CDC13 ): δ = 1·1 - 1·5(πι，15H); 2.6 -3 · 7 (in，12Η)。 HPLC(方法 b)。Rt = 44.95分鐘。 PDMS ： 668.8( [Μ] + ) ((E) — 3 —（（（1R) - 1 —（（（1R) — 1一（5 — 胺基甲醯基一 〔1，3’ 4〕腭二唑一 2—基）一 2—苯基乙基）甲基胺基甲醯 基）一 2—（2—萘基）乙基）甲基胺基甲醯基）一 1，1一二甲基 烯丙基）胺基甲酸第三一 丁基酯（120毫克，Q .18毫莫耳）被 溶解於二氯甲烷（3毫升）。將該溶液冷卻至。逐滴加入 三氟乙酸（3毫升）。該反應混合物於進行攪拌5分鐘。將 溶劑於真空狀態下移除而不加以回溫。該殘餘物被溶解於二 -1 8 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（刈） 氯甲烷（5毫升）中並將溶劑於真空狀態下移除。此最後一個 步驟重複兩次。將該殘餘物溶解於水（5毫升）中並加人1N氫 氯酸（1毫升，1毫莫耳）。將該溶劑於真空狀態下移除。該 殘餘物被溶解於在乙酸乙酯内的3 Μ氫氯酸溶液（3毫升），並 將溶劑於真空狀態下移除。重複此最後一個步驟。該粗製 產物經由HPLC—色層分析於一 25毫米χ250毫米5/i C18砂 化物管柱上K梯度28%至38%在Q.1M硫酸銨緩衝液進行純 化，該管柱已K4M之硫酸調整至ρΗ2·5而得到64毫克之標題 化合物。 HPLC(方法 b) : Rt = 30.133分鐘。 PDMS·· 569.6( 〔M + Η〕十) 實施例1 6 哌啶一 4 一羧酸Ν—甲基一 Μ— (1 —（甲基一 〔]_一（3 一 甲基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）一 2—（2—萘基）乙基〕 胺基甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基}醯胺： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) IB··— si·— lfll— Rm· —Μϋ mu —Bun HKS IHB8 c i • I I -i ! -18 3- ^ eamKmmmmw OBBWM9 m MmmMMemw a — =F_ BemmMmi ·ϋϋβ «οι— i_l 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7
N — 甲基一 N— {(1R)-1 —（N -甲基一 N— C ( 1R) - 1 - (3 —甲基一 〔1，2，4〕曙二唑一 5—基）一 2—（2—萘基）乙 基〕胺基甲醯基）一 2—（2 -萘基）乙基）胺基甲酸第三丁基 酯： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N- (3—二甲基胺基丙基）一 Γ 一乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（1·34公克，7.Q毫莫耳）及1 一羥基一 7 -氮雜苯並三唑 -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X：297公釐） 482767 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Μ) (0.95公克，7·0毫莫耳）被加入（R)N -甲基一 Ν-第三一丁 氧基羰及基一 3 -（2-蔡基）丙胺酸（2. 31公克，7.0毫莫耳） 於N，N-二甲基甲醯胺（50毫升）中所形成的溶液。經過在 20°C靜置30分鐘K後，加入（R)N —甲基一 N — {1 一（3—甲 基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2—（2-萘基）乙基}胺 氫氯化物（1· 52公克，5·0毫莫耳）及三乙基胺（Q· 51公克， . 5.0毫莫耳）於Ν，Ν -二甲基甲醯胺（10毫升）中所形成的混 合物。經過在2DI靜置18個小時Μ後，將該反應混合物傾 倒於水（25Q毫升）之上並並Μ乙酸乙酯（總共13Q毫升）進行 萃取數次。經收集的有機相以檸檬酸水溶液（1(3%，50毫升 )，飽和的碳酸氫鈉溶液（50毫升）及水（3x50毫升）加Μ清洗 。經過乾燥（硫酸鎂）之後，將該溶液於真空狀態下進行濃 縮並將該殘餘物於矽化物（110公克）上使用乙酸乙酯及庚烷 (1 : 1)進行色層分析作為洗提劑而進行色層分析，得到2 . 4 公克之泡沫物形式之Ν—甲基一 Ν— {(1R)—1— {Ν—甲基 一 N— 〔（1R) — 1— (3 — 甲基一 〔1，2，4〕一聘二唑一 5 — 基）一 2—（2—萘基）乙基〕胺基甲醯基）萘基）乙基）胺基甲 酸第三-丁基酯。 Η P L C ： R t = 3 6 · 5 分鐘（方法 a ) (2R) — 2—甲基胺基一 N— 甲基一 N— 〔（1R) — 1一（3 — 甲基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2 —（2—萘基）乙基〕 -185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .1« .I I n n n Is n I · 線· ml mmMin —8 sup— m· a 482767 A7 B7 五、發明説明（T) 一 3—（2-萘基）丙醯基醯胺，三氟乙酸 cf3co〇h,
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N — 甲基一 N —（（1R) — 1一 {N — 甲基一 N— [ (1R) — 1 — (3—甲基一〔1，2，4〕腭二唑一5—基）一2—（2—萘基）乙 基〕胺基甲醯基）一 2—（2 —萘基）乙基）胺基甲酸第三一丁 基酯（2.4公克，4.2毫莫耳）被溶解於三氟乙酸（4G毫升）與 二氯甲烷（40毫升）在201的混合物中。經過10分鐘以後， 該反應混合物於真空狀態下進行濃縮並自庚烷（8Q毫升）及 二氯甲烷（80毫升）中進行共同揮發。將該殘餘物自乙酸乙 酯中進行结晶而得到1.12公克之（2R) — 2—甲基胺基一 N — 甲基一 N— {(1R) — 1一（3—甲基一〔1，2，4〕_ 二哇一 5 一基）一 2 —（2—萘基）乙基〕一 3-（2—萘基）丙醯基醯胺， 三氟乙酸。 186 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1= - m Bam 0—βΜ— I--"Jn ! ml i^in —Hi^i 482767 A7 B7五、發明説明（ηι) ιη·Ρ·184— 1881。 1 Η— NMR(DMSO— d6 ): 5=1.52(s， 3H); 2.32(s， 3H); 2.68(s， 3H); 3.03(dd， 1H); 3.22(dd， 1H); 3.55(dd， 1H); 4.62(t， 1H); 6.35(dd， 1H); 7.25-7·95 (m，14H) 〇 HPLC ： Rt = 24 · 9分鐘（方法 a) 〇3 〇 H3 〇 N4 〇2 ，CF3 COOH，0 · 25EtOAc之計算值： C，6 4.4 9 ； H，5·41 ; N，9·12% ; 發現值·· C，6 5 · 0 1 ; H，5 · 3 5 ; N，9 . 3 2 %。 4- {N — 甲基一 N — {(1R) — 1- 〔N — 甲基一 N—（ (1R)— 1-（3— 甲基一 〔1，2，4〕聘二唑 一5—基）一 2—（2 一萘基）乙基）胺基甲醯基〕一2 —（2—萘基）乙基）胺基甲醯 基}顿啶一 1 一羧酸第三一 丁基酯： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ; :m n.、1TI n m n · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -187-
·ϋϋ m m« fim —tgs-. ! - «I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（
經濟部中央標準局員工消費合作社印装 N —（3—二甲基胺基丙基）一 fT 一乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（G.37公克，1.91毫莫耳）及1 一羥基苯並三唑單水化合 物（〇·26公克，1.91毫莫耳）被加入Ν-第三一 丁氧基羰基一 4 一哌啶羧酸（〇·44公克，1.91毫莫耳）於Ν，Ν—二甲基甲醯 胺（5毫升）中所形成的溶液中。經過在201〇靜置45分鐘Κ後 ，加入（2R) — 2—甲基胺基一 Ν—甲基一 Ν— 〔（1R) — 1一（3 一甲基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5 —基）一 2—（2—萘基）乙基 )一 3一（2-萘基）〕丙醯基醯胺，三氟乙酸（0.81公克，137 毫莫耳）及三乙基胺（0.19公克，1·37毫莫耳）於Ν，Ν-二甲 基甲醯胺（10毫升）中所形成的混合物。經過在20C靜置18 小時Μ後，將該反應混合物傾倒於水（iqq毫升）之上並以乙 酸乙酯（總共7 0毫升）進行萃取數次。收集有機相，並以檸 檬酸水溶液（10%，2Q毫升），飽和的碳酸氫鈉溶液（20毫升 )及水（3x2 0毫升）加Κ清洗。經過乾燥（硫酸鎂）之後，該溶 液於真空狀態下進行濃縮並將該殘餘物於矽化物（80公克） 上使用乙酸乙酯及庚烷（3: 2)作為洗提劑而進行色層分析 ，得到0.88公克之4 一 {Ν —甲基一 Ν — {(1R) — 1- 〔Ν—甲 基一 Ν —（（lR)—l—(3 — 甲基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5— 基 -188- II——丨丨4|丨丨 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（W) )一 2—（2—萘基）乙基）胺基甲醯基〕一 2—（2 -萘基）乙基） 胺基甲醯基）锨啶一 1 一狻酸第三一丁基酯。 HPLC ： Rt = 36.1 分鐘（方法 a) 4 一 {N—甲基一N— { (1R) - 1- 〔N — 甲基一 N —（ (1R)—1-（3— 甲基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）—2—（2 一萘基）乙基）胺基甲醯基〕一2 —（2—萘基）乙基）胺基甲醯 基）哌啶一 1 一羧酸第三一 丁基酯（Q.8 8公克，1.28毫莫耳） 被溶解於三氟乙酸（12毫升）及二氯甲烷（12毫升）的混合物 中。經過在2Q1C靜置10分鐘K後*該反應混合物於真空狀 態下進行濃縮。該化合物於矽化物（75公克）上使用1G%氨 在乙醇中的混合物及二氯甲烷（1 : 9 )作為洗提劑而進行色 層分析，得到Q . 5 6公克之標題化合物之兩種異構物類。 HPLC:非對映異構物lRt= 25.24分鐘（方法a) 非對映異構物II: Rt= 25.26分鐘（方法a) C3 〇 H3 9 Ns 〇3 ，H2 0之計算值：C，71 · 15 ; Η，6 .80； Ν » 11.52% ; 發現值：C，71.27; Η，6.68; Ν，11.2%。 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr 482767 A7 B7五、發明説明（Μ) 實施例17 呢啶一 4一羧酸N— {1—(N— 〔甲基一 N— 〔1一（3—甲 基一 〔1，2，4〕一聘二唑一 5—基）一 2—（2—萘基）乙基〕 胺基甲醯基）一 2—（2-萘基）乙基）醯胺：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-----訂I no— fllRi eli_i_i In α 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其依據方法E加以製備。 4一（（1R) — 1一（N — 甲基一 N — 〔（1R)—1一（3—甲基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2—（2—萘基）乙基〕胺基甲 醯基）一 2-（2—萘基）乙基）胺基甲醯基呢啶一 1 一羧酸第 三一丁基一酯： -1 90- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） m_l ml emamst IBB— m RIJi— emMmBB —Bui ι__ϋΒ— m aBUBBU Βϋ_·9 enMH 111 am 482767 A7 B7 五、發明説明（π) h3c Η3〇γ( h3c
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 n -（3—二甲基胺基丙基）一 ^ 一乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（0· 4 2公克，2· 2毫莫耳）及1一羥基苯並三唑單水化合 物（〇·3 4公克，2.2毫莫耳）被加入N-第三一 丁氧基羰基一 4 一哌啶羧酸（0·50公克，2.2毫莫耳—二甲基甲醯胺 (5毫升）中所形成的溶液内。經過在2〇 靜置3〇分鐘以後， 加入（2R) — 2—胺基一N—甲基一 N— 〔（1R) — 1一（3—甲基 一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2—（2—萘基）乙基〕一 3 —(2—萘基）丙醯胺，三氟乙酸（〇·9公克，le54毫莫耳）及 三乙基胺（0.16公克，1·54毫莫耳）於N，N—二甲基甲醯胺 (10毫升）中所形成的溶液。經過在20°C靜置18小時Κ後， 將該反應混合物傾倒於水（85毫升）之上並K乙酸乙酯（總共 90毫升）進行萃取數次。收集有機相，並以檸檬酸水溶液 (10%，15毫升），飽和的碳酸氫鈉溶液（15毫升）及水（3x15 毫升）加以清洗。經過乾燥（硫酸鎂）之後，將該溶液於真空 狀態下進行濃縮並將該殘餘物於矽化物（11Q公克）上使用乙 -1 9 1 - 訂 P. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 _____Έ7______ 五、發明説明（W) 酸乙酯及庚烷（1: 1)作為洗提劑而進行色曆分析，得到 0.50 公克之 4一（（1R) - 1一（N — 甲基一 N— 〔（1R) — 1一（3一 甲基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）一 2—（2—萘基）乙基〕 胺基甲醯）一 2—（2—萘基）乙基）胺基甲醯基派啶一 1 一梭 酸第三-丁基酯。 1 Η- NMR(DMSO- d6 ): 5=2.40(s, 3H); 2.95(s， 3 Η ) ; 3 · 4 5 ( d d，1 Η ) ; 3 · 6 0 ( d d，1 Η ) ; 4 · 8 5 (in，1 Η ); 6 · 0 8 ( m，1 Η ) ; 7 · 1 0 ( d，1 Η ) ; 7 · 4 0 - 7 · 9 0 (in，1 3 Η ) 〇 HPLC : Rt = 34 · 0分鐘（方法 a) 4 一（ j 1R) — 1{N—甲基一N — 〔（1反）一1一（3—甲基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2—（2—萘基）乙基〕胺基甲 醯基）一 2-（2—萘基）乙基）胺基甲醯基呢啶一1-狻酸第三 一 丁基酯（G.5Q公克，0.74毫莫耳）被溶解於三氟乙酸（10毫 升）及二氯甲烷（1Q毫升）之混合物。經過在20 °C靜置1〇分鐘 Μ後，將反應混合物於真空狀態下進行濃縮。將該化合物 於矽化物（38公克）上使用10%氨在乙醇中的混合物及二氯 甲烷（3: 7)作為洗提劑而進行色層分析，得到0.26公克之 標題化合物。 1 H—NMR(DMS0-ds ): 5=3.45(dd，1H); 3.61(dd -192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 482767 A7 B7 • 20(d，1H) ; 7。40 五、發明説明（Μ) 1Η) ; 4 . 72 (m » 1H) ; 6.10(dd，1H) 8 · 00 (m，14H)。 HPLC : Rt= 24 ·8分鐘（方法 a) 〇3 5 H3 7 Ns 〇3 ，0 · 5H2 0之計算值：C，7 1 · 90 ; H ，6 · 55 ; N，1 1 · 98% ; 發琨值：C，71.77; fl，6.52; N，12.09%。 實施例18 : 5- (1 - 〔N— (2 -（哌啶一 4 一羰基胺基）一 3—（2—萘 基）丙醯基）一 N—甲基胺基〕一 2—（2—萘基）乙基）一 〔1 ，2，4〕腭二唑一 3 -羧酸（2 —丙基）酯： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨参 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
•CK -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（W) (R)5 -（1 一甲基胺基一 2—（2-萘基）乙基）—〔1，2, 4〕聘二唑一 3-羧酸（2—丙基）酯：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I. 、1ΤI 6 . H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R)5 -（1 一甲基胺基一 2— (2-萘基）乙基）一 〔1，2, 4〕腭二唑一 3 -羧酸乙基酯氫氯酸鹽（1.64公克；4.5毫莫 耳）被懸浮於2—丙醇（35毫升）中。加入鈦酸四異丙基酯 (1.3公克，4. 5毫莫耳）後將該反應混合物進行迴流加熱18 個小時。加入氫氯酸（1 N，3 Q毫升）且該反應混合物Μ乙酸 乙酯（150毫升）進行萃取。有機性相Κ飽和的碳酸氫鈉溶液 -1 94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 482767 A7 __________B7____ 五、發明説明（|91 ) (50毫升）及水（3x50毫升）加以清洗。經過乾燥（硫酸鎂）之 後，該溶液於真空狀態下進行濃縮而得到1·3公克之（R)5 -(1 一甲基胺基一 2 —（2 —蔡基）乙基）一 〔1，2，4〕聘二唑 一 3—羧酸（2—丙基）酯，其被用於下一步驟而不加以進一 步的純化。 1 H-NMR(DMSO- d6 ): 5=1.31(d， 6H); 2.21(d， 3H); 3·3(πι，2H)r4.40(t，1H); 5·72(ιη，1H); 7·35 -7 β 95 (m，7H) 〇 HPLC: Rt=2Q.5分鐘（方法 a) 5 - （（ 1 R ) - 1 - 〔 N — ( ( 2 R ) - 2-第三—丁氧基羰基胺 基一 3-（2—萘基）一丙醯基）一 N -甲基胺基〕一 2—（2—萘 基）乙基）一 〔1，2，4〕腭二唑一 3—羧酸（2—丙基）酯： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---訂---- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H3C. h3c- Ό
-1 9 5 -
P am —ϋϋ 1_11 rwn ΙΒ·_Β9« a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 ________ B7 五、發明説明（，） Ν_(3 一二甲基胺基丙基）一 Ny —乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（2·15公克，6.8毫莫耳）及1一羥基一 7-氮雜苯並三哩 (0·9 3公克，6· 8毫莫耳）被加入（R)N —第三一 丁氧基羰基一 3-（2—萘基）丙胺酸（2.15公克，6·8毫莫耳）於N，N—'二甲 基甲醯胺（50毫升）中所形成的溶液内。經過在20C靜置30 分鐘Μ後，加入（R)5 —（1一甲基胺基一 2—（2—萘基）乙基） 一 〔1’ 2’ 4〕聘二哩一 3—後酸（2-丙基）酯（1.65公克， 4·9毫莫耳）於N，N—二甲基甲醯胺（15毫升）中所形成的溶 液。經過18小時Κ後，將該反應混合物傾倒於水（500毫升） 之上並Μ乙酸乙酯（總共450毫升）進行萃取數次。經收集的 有機相以檸檬酸水溶液（10%，75毫升），飽和的碳酸氫納 溶液（75毫升），水（3x75毫升）加Κ清洗並進行乾燥（硫酸鎂 )。將該溶液於真空狀態下進行濃縮且該殘餘物於矽化物 (1 6 0公克）之上進行乙酸乙酯及庚烷（1 : 2 )作為洗提劑而進 行色層分析，得到2.4公克之5-（（1R) - 1一 〔N— ((2R) - 2 一第三一丁氧基羰基胺基一 3 —（2 -萘基）丙醯基一 Ν-甲基 胺基〕一 2-（2-萘基）乙基} 一 〔1，2，4〕聘二唾一 3-羧酸（2 -丙基）酯。 HPLC ： Rt = 36.5分鐘（方法 a) -196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 Α7 Β7 五、發明説明（（？丨） 5-（（1R) - 1一〔卜（（2尺）一2-胺基一3-（2-萘基） 丙醯基）—N—甲基胺基〕一 2—（2-萘基）乙基）一 〔1，2 ，4〕腭二唑一 3—羧酸（2—丙基）酯，三氟乙酸：
ίί p.ont -.......... j-""j-^-8 I-· STH=·· manrTwi gl ------ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 - {(1R) — 1一 〔N-((2R) — 2 - 第三一 丁氧基羰基胺 基一 3 —（2—萘基）一丙醯基）一N—甲基胺基〕一 2— (2—萘 基）乙基）一 〔1，2，4〕腭二唑一 3—羧酸（2—丙基）酯 (2 · 1公克，3 · 3毫莫耳）被懸浮於三氟乙酸及二氯甲烷（1 : 1 ，6 Q毫升）之飽和混合物中。經過在2 0 °C靜置1 Q分鐘Μ後， 將反應混合物於真空狀態下進行濃縮而得到2 . 2公克之5 -((1R) - 1- 〔Ν-（（2R) - 2- 胺基一 3-（2-萘基）丙醯基） 一 Ν—甲基胺基〕一 2 —（2—萘基）乙基）一 〔1，2，4〕腭 二唑一 3-羧酸（2-丙基）酯，三氟乙酸（鹽）（酯），其被用 -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（以） 於下一個步驟而不須進一步的純化。. 4 一（（1R) - 1一 { N- 〔（1R)—1-（3-（2-丙氧基）羰 基-〔1，2，4〕聘二唑 一 5— yl) - 2—（2—萘基）乙基〕一 N—甲基胺基甲醯基）一 2—（2—萘基）一乙基胺基甲醯基） 哌啶一 1 一羧酸第三丁基酯：
VC3 H3C.V
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(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . 訂-- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —（3—二甲基胺基丙基）一 —乙基碳二醯亞胺基 (1.2 2公克，6.3 5毫莫耳）及1一羥基苯並三唑單水化合物 (0.9 7公克，6·3 5毫莫耳）被加入Ν-第三一 丁氧基羰基一 4 一锨啶羧酸（1.46公克，6.35毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯 胺（2 Q毫升）中所形成的溶液。經過在2 G °C靜置3 0分鐘以後 ，加入 5-（（1R) - 1-〔N-（2R) - 2 - 胺基一 3-（2-萘基） 丙醯基）一 N—甲基胺基〕一 2—（2—萘基）乙基）一 〔1，2 -198- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 482767 A7 B7 五、發明説明（） ，4〕腭二唑一 3-羧酸（2—丙基）酯（2 .95公克，4.53毫莫 耳）及三乙基胺（0.47公克，4.53毫莫耳）於N，N—二甲基甲 醯胺（20毫升）中所形成的溶液。經過在20 °C靜置18小時以 後，將該反應混合物傾倒於水（240毫升）之上並以乙酸乙醋 (總共24Q毫升）進行萃取數次。收集有機相，並以檸檬酸水 溶液（10%，35毫升），飽和的碳酸氫鈉溶液（35毫升）及水 (3x35毫升）加K清洗。經過乾燥（硫酸鎂）之後，將該溶液 於真空狀態下進行濃縮並經由快速色層分析於矽膠（1 1 〇公 克）上使用乙酸乙酯及庚烷（1 : 1)加以純化，得到2 . 6公克 之 4一（（1R) - 1一（N—（〔（1R) - 1一（3-（2-丙氧基）羰基 一 〔1，2，4〕Ig 二唑一 5 —基）一 2_ (2— 萘基）乙基〕一胺 基甲醯基）一 2 -（2—蔡基）乙基胺基甲醯基）呢唆一 1 一俊酸 第三一丁基酯。 1 Η - NMR(DMSO— d6 ) : δ =。 HPLC ： Rt = 35 · 9分鐘（方法 a) 4 一（（1R) - 1一 {N -（〔（1R) — 1一（3—（2-丙氧基）羰 基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）一 2—（2 —萘基）乙基〕— / N—甲基胺基甲醯基} 一 2—（2—萘基）乙基胺基甲醯基）哌 啶一 1 一羧酸第三一 丁基酯（1.Q公克，1.34毫莫耳）被溶解 於三氟乙酸及二氯甲烷（1: 1，25毫升）的混合物中。經過 -199- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
« Β-·ϋ eMMmMmt ·ϋϋ Βϋ am-*> n 「§ one— 、T ϋϋ i·— &ϋ ΛΚΗΙ ϋΗΙ emmeomBW flm nfl— —He * 2767 A7 B7 五、發明説明（、外） 在2 Q °C靜置1 0分鐘Μ後，將該反應混合物於真空狀態下進 行濃縮。該化合物經由快速色層分析於矽膠（7 5公克）上使 用二氯甲烷及10%氨在乙醇中的混合物（9: 1)作為洗提劑 而加Μ純化，得到0 . 77公克之標題化合物。 1 Η- NMR(DMS0- d6 ): δ=。 實施例19 : 5 - （1 一 〔Ν-（2 -（顿陡一 4一辕基胺基）一 3—（2- 萘 基）丙醯基）一 Ν—甲基胺基〕一 2—（2—萘基）乙基）一 〔1 ，2，4〕聘二唑一 3—狻酸，三氟乙酸化物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
其依據方法Ε加以製備。 - 2 0 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（β ) 4一（1 一（3— 羧基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）一 2 — (2—萘基）乙基〕一 N—甲基胺基甲醯基）一 2—（2—萘基）一 乙基胺基甲醯基）派啶一 1 一羧酸第三一 丁基酯：
H?cV〇T h3c ο H. - —SI ills -.5- - ! J--J τ·ι3 . -- —Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
,ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4一（（1R) - 1一 （ 〔（1R) - 1一（3- 乙氧基羰基一 〔1, 2，4〕聘二唑一 5—基）一 2—（2—萘基）乙基〕一 N —甲基胺 基甲醯基）一 2—（2—蔡基）一乙基胺基甲醯基）哌啶一 1一 羧酸第三- 丁基酯（〇·79公克，1·06毫莫耳）被溶解於二氧 陸環（5.5毫升）中。加入水（3毫升）及固體氫氧化鋰（0.03公 克）。經過在2Q°C靜置13小時Κ後，反應混合物Κ水（15毫 升）加以稀釋並K第三一 丁基一甲基醚（2x10毫升）。該水相 之磷酸氫鈉（2.5毫升）加Μ酸化並以第三-丁基-甲基 醚（3x40毫升）加Κ萃取。將經收集的有機相進行乾燥（硫酸 鎂）並於真空狀態下進行濃縮。將該殘餘物於矽化物（6 0公 -20 1- 本纸張Λ度適用中國國家標準（CNS ) 洛（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 _ 五、發明説明（#) 克）上使用二氯甲烷及10%氨在乙醇中的混合物（4:丨）做為 洗提劑而進行色層分析，得到Q · 4 1公克之4 一（ 1 一（〔 1 一（ 3 一羧基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）_2—（2—萘基）乙基 〕_N—甲基胺基甲醯基} 一 2—（2—萘基）一乙基胺基甲醯 基）派嗤一 1 一俊酸第三一丁基酯。 1 Η- NMR(DMS0- d6 ) : δ =。 4 一（1 一 （ 〔1一（3-狻基一 〔1，2，4〕腭二唑一5-基）一 2—（2—萘基）乙基〕一Ν—甲基胺基甲醯基）一2—（2 一萘基）一乙基胺基甲醯基）呢啶一 1 一羧酸第三一 丁基酯 (0.41公克，0.5 8毫莫耳）被溶解於三氟乙酸及二氯甲烷（1 :1，12毫升）的混合物中。經過在20¾靜置10分鐘Μ後* 將該反應混合物於真空狀態下進行濃縮而得到ΰ =胃 題化合物之粗製產物。 PDMS: (teor.MH+ =606.7;發現值 ΜΗ+ =605.9) 實施例20 : 呢啶一 4一羧酸（1 一（N— 〔1一（3—甲基胺基甲醯基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2 -（2 — Μ 基）乙基〕一 N-甲基胺基甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基）醯胺： - 2 0 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂I
* mo flu g i Lrl > o— IB9BV 482767 A7 B7 五、發明説明（W)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -tM8l. a— 1 nmmsm ΛΜΒΜΜΒΗΒ mV n · -ΙΛ I訂------- wwm* αηι····ιι· ·ΒΒ·Ι··Ι^ same·· wmm* 482767 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（β ) 4一（（1R) — 1一（N- 〔（1R) - 1一（3- 丙氧基羰基一 〔1 ，2，4〕聘二哩一5—基）一 2—（2 —萘基）乙基〕一 N—甲基 胺基甲醯基} 一 2—（2—蔡基）乙基胺基甲驢基）派旋一 1 一 羧酸第三一 丁基酯（0.8Q公克，1·07毫莫耳）被溶解於33% 在乙醇中的甲基胺並在密閉的反應容器中於90C進行攪拌 1 8個小時。將該反應混合物於真空狀態下進行濃縮並將該 殘餘物於矽化物（60公克）上使用乙酸乙酯及庚烷（7: 3)作 為洗提劑而進行色層分析，得到0 . 1 5公克之4 一（ 1 一 { 一 Ν 一 〔1一（3—甲基胺基甲醯基〔1，2，4〕腭二唑一 5—基） 一 2—（2—萘基）一乙基〕一 Ν—甲基胺基甲醯基} 一 2—（2 一萘基）乙基胺基甲醯基）锨啶一〕一狻酸第三丁基酯。 HPLC ： Rt = 31.5分鐘（方法 a) 4一（1一 （N— 〔1一（3 -甲基胺基甲醯基一 〔1，2，4 〕聘二唑一 5—基）一 2—（2—萘基）乙基〕一 N—甲基胺基甲 醯基} 一 2—（2—萘基）乙基胺基甲醯基）呢啶一 1-狻酸第 三丁基酯（Q · 15公克，0 · 21毫莫耳）被溶解於三氟乙酸及二 氯甲烷（1 : 1，4毫升）的混合物中。經過在20°C靜置5分鐘 - 2 0 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
4^67 A7 B7 五、發明説明（4) κ後，將該反應混合物於真空狀態下進行濃縮。該化合物 經由快速色層分析於矽膠（40公克）上使用二氯甲烷及10% 氨在乙醇中的混合物（9 : 1)作為洗提劑加Μ純化，得到 0.08公克之標題化合物。 HPLC : Rt = 20 · 9分鐘（方法 a) 實施例21 : (2E)— 5 — 胺基一 5—甲基己一 2— 婦酸{1 一 — (3—苄基胺基甲醯基〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）一2 —苯 基乙基）一 N—甲基一胺基甲醯基〕一 2—（2—萘基）乙基） 醯胺： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
- 2 0 5 - ^—1 a^—ϋ ^ϋϋ el 1 I flfi— ϋ>1 ΒΒ·ϋ— ·Β1·_ϋ —BaiRV aeme/mau ύΜΜβ/Mmm nfl_i c 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（β。） (R)5—(l—甲基胺基一 2—苯基乙基）一 〔1，2，4〕m 二唑一 3-狻酸苄基醯胺：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R)5 —（1 一甲基胺基一 2—苯基乙基）一 〔1，2，4〕腭 二唑一 3-羧酸乙基酯（3.3公克，9.Gmraul)被溶解於乙醇 (30毫升）中。加入苄基胺（3毫升）並將該反應混合物於20°C 進行攪拌1小時。將該反應混合物於真空狀態下進行濃縮且 將該殘餘物自乙醇中進行结晶而得到2 · Q 7公克之（R ) 5 — ( 1 一甲基胺基一 2—苯基乙基）一 〔1，2，4〕腭二唑一 3—羧 酸苄基醯胺。 ιπ.ρ.128— 128.5 °C ° 1 Η- NMR(DMSO- cU ): 5=2.22(s， 3H); 3.08(dd， - 2 0 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂--- 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 -m ^——fl 二| -- - 1.1 ϋϋ Bo— .Hi·— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明Ul ) 1H) ； 3.18(dd，1H) ; 4.26(t，1H) ； 4.45(d，2H) ； 7.10-7.45(m， 1H); 9.50(t， 1H)。 Η P L C ： R t = 1 7 · 3 分鐘（方法 a ) C ! 9 H2 〇 N4 〇2 ，〇 · 25EtOH之計算值：C，67 · 32 ; H » 6.23； N · 16.10% ; 發現值：C， 67.35; H， 6.03; N， 16.25% 。 {(1R) — 1一（N -甲基一 N— 〔（1R) — 1一（3—苄基胺基 甲醯基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5基）一 2—苯基乙基〕胺基 甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基）胺基甲酸第三一丁基酯：
N —（3—二甲基胺基丙基）一 ίΓ 一乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（1.64公克，8.57毫莫耳）及1-羥基一 7—氮雜本並三 - 2 0 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（dd 唑（1·17公克，·57毫莫耳）被加入（R)N-第三一丁氧基羰基 一 3-（2 —蔡基）丙胺酸（2.70公克，8.57毫莫耳）於N，N — 二甲基甲醯胺（4 0毫升）中所形成的溶液内。經過在20 °C靜 置30分鐘以後，加入（R)5 —（1 一甲基胺基一 2 -苯基乙基） 一 〔1，2，4〕腭二唑-3 —羧酸苄基醯胺（2.06公克，6.12 毫莫耳）於二甲基甲醯胺（4 0毫升）中所形成的溶液。經過在 20 °C靜置18小時以後*將該反應混合物傾倒於水（ 2 5 0毫升） 之上並K乙酸乙酯（總共200毫升）進行萃取數次。將收集的 有機相Μ檸檬酸水溶液（10%，50毫升），飽和的碳酸氫納 溶液（3x50毫升）及水（3x50毫升）加Κ清洗◦經過乾燥（硫酸 鎂）之後，該溶液於真空狀態下進行濃縮並將該殘餘物於矽 化物上（150公克）使用乙酸乙酯及庚烷（Γ: 1)作為洗提劑而 進行色層分析，得到3·9之{(1R) — 1一（N —甲基一 N- 〔1 一（3—苄基胺基甲醯基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2 一苯基乙基〕胺基甲醯基）一 2—（2—蔡基）乙基）胺基甲 酸第三丁基酯。 2—胺基一 Ν—甲基一 Ν— 〔1一（3 —〒基胺基甲藤基一 〔1，2，4〕腭二啞一5—基）一 2—苯基乙基〕一 3—（2—萘 基）丙醯基醯胺，三氟乙酸： - 2 0 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 482767 A7 B7 五、發明説明（小） cf3cooh,
經濟部中央標準局員工消費合作社印5L ((1R) — 1一 { N— 甲基一 N— 〔（1R) — 1一（3— 苄基胺 基甲醯基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2—苯基乙基〕 胺基甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基}胺基甲酸第三一 丁基醋 (3·9公克，6.1 5毫莫耳）被溶解於三氟乙酸（4G毫升）及二氯 甲烷（40毫升）於2Qt的混合物中。經過1Q分鐘以後，將該 反應混合物於真空狀態下進行濃縮並自庚烷及隨後自二氯 甲烷進行共同揮發而得到4公克之粗製2 —胺基一 Ν—甲基一 Ν— 〔1一（3—苄基胺基甲醯基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5 — 基）一 2-苯基乙基〕—3 -（2—萘基）丙醯胺，三氟乙酸之 兩種非對映異構物，其在下一個步驟中被使用而不必進行 進一步的純化。 1 H—NMR(DMSO - ds ): 5=2.88(s); 3.21(s)， 3 · 3 2 (in ) ; 3 · 5 5 (in) ; 4 · 5 2 ( m) ; 5 · 9 5 U ) ; 6 · 2 1 (in)。 HPLC ：異構物I : R t = 2 4 · 2分鐘（方法a ) - 2 0 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 '%! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（，） 異構物II ·· Rt= 2 5 4分鐘（方法a) 〔（2£)—1，1一二甲基一4—(1一 （N—甲基一N — 〔1 一（3—苄基胺基甲醯基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2 一苯基乙基〕胺基甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基胺基甲醯 基）丁一 3 —烯基〕胺基甲酸第三一丁基酯： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
n n ίί · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —（3—二甲基胺基丙基）一C 一乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（〇· 4 0公克，2.1毫莫耳）及1一羥基苯並三唑單水化合 物（0 · 32公克，2 · 1毫莫耳）被加入（2E) - 5-（第三一 丁氧基 羰基胺基）一 5—甲基己一 2—烯酸（0.51公克，2.1毫莫耳） 於N，N -二甲基甲醯胺（5毫升）中所形成的溶液内。經過在 20 °C靜置30分鐘Μ後，加入2—胺基一 N—甲基一 N— 〔1一 -2 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β) (3 -苄基胺基甲醯基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）一2 — 苯基乙基〕一 3 —（2-萘基）丙醯胺，三氟乙酸（1.0公克， 1·5毫莫耳）及三乙基胺（0·15公克，1.5毫莫耳）於N，N-二 甲基甲醯胺（12毫升）中所形成的混合物。經過在2〇υ靜置 18個小時Κ後，該反應混合物被傾倒於水（100毫升）之上並 以乙酸乙酯（總共6 5毫升）進行萃取數次。收集有機相，並 Κ擰檬酸水溶液（10%，20毫升），飽和的碳酸氫鈉溶液（20 毫升）及水（3x20毫升）加以清洗。經過乾燥（硫酸鎂）之後， 將該溶液於真空狀態下進行濃縮並將該殘餘物於矽化物（85 公克）上使用乙酸乙酯及庚烷（1 : 1)作為洗提劑而進行色層 分析，得到〇·77公克之〔（2Ε) — 1，1一二甲基一 4 一（1 一 （ Ν—甲基一〔1一（1一苄基胺基甲醯基一 〔1，2，4]聘二唑 一5—基）一 2—苯基乙基〕胺基甲醯基} 一2—（ 2—萘基） 乙基胺基甲醯基）丁 - 3 —烯基〕胺基甲酸第三一丁基酯之 兩種異構物。 HPLC ：異構物I: Rt=34.1分鐘（方法a) 異構物II : Rt= 34·4分鐘（方法a) 〔（2£)—1，1一二甲基一4一（1一 — 甲基一 N — 〔1 一（3—苄基胺基甲醯基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）一 2 一苯基乙基〕胺基甲醯基）一 2- (2—萘基）乙基胺基甲醯 -211- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇阳）八4«^(210><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----、訂---- 482767 A7 _____ B7____ 五、發明説明（# ) 基）丁一 3 —烯基〕胺基甲酸第三一 丁基酯（0.77公克，1.0 毫莫耳）被溶解於三氟乙酸（2毫升）及二氯甲烷（2毫升）的混 合物中。經過在2Qt靜置10分鐘K後，該反應混合物Μ二 氯甲烷（25毫升）加以稀釋並以飽和的碳酸氫鈉溶液加Κ中 和。將有機相進行乾燥（硫酸鎂）於真空狀態下進行濃縮而 得到Q · 7公克之標題化合物之兩種異構物。 HPLC:異構物I: Rt=24.5分鐘（方法a) 異構物II: Rt=25.3分鐘（方法a) 實施例2 2 : (2E) — 5 — 胺基一 5—甲基己一 2—烯酸 N — {(1R)-1 — 〔N-（（1R) — 1 一苄基一 2，5—二羥基戊基）一 N—甲基胺基 甲醯基〕一 2—（2—萘基）乙基} —N—甲基醯胺： il lal. r^g-1· me KJ1.,—，3 ——=自—·— -I ' i iB— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-212- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 Β7 五、發明説明（W) 其依據方法J進行製備。 Ν-（（1R) — 1一甲醯基一 2-苯基乙基）一 Ν—甲基胺基 甲酸第三一丁基酯：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) n I. I— n u' 、ar 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙二醯基氯（4.24毫升，48.61毫莫耳）被溶解於二氯甲 烷（3G毫升）。該溶液被冷卻至一 63¾。於二氯甲烷（2G毫升 )中的DMS0(4.6毫升，64.81毫莫耳）被逐滴加入。將該溶液 進行攪拌5分鐘且N- ((1R)71 —（羥基甲基）一 2 -苯基乙基） 一 N—甲基胺基甲酸第三一 丁基酯（8.6公克，32·41毫莫耳） 於二氯甲烷（200毫升）中所形成的溶液Κ 30分鐘的時間被逐 滴加入。該反應混合物於—6 3 1C進行攪拌2 0分鐘。三乙基 -213- p Is— Bui ·ϋϋ 11 ο^ϋυ .ml · 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 ____B7_ 五、發明説明（W ) 胺（18.07毫升，129.62毫莫耳）於二氯甲燒（40毫升）中所形 成的溶液K25分鐘的時被加入。該溶液被回溫至一 35。〇並 隨即被冷卻至一 63°C。其於此溫度下進行攪拌1小時。乙酸 (8 .15毫升，1 4 2 .5 8毫莫耳）被加入。該反應混合物被回溫 至10¾且K水（2x200毫升）及飽和的碳酸氫鈉溶液（150毫升 )加Μ清洗。有機相於硫酸鎂上進行乾燥，將溶劑於真空狀 態下移除而得到7 · 5 3 6公克之Ν- ( (1R) - 1一甲醯基一 2-苯 基乙基〕一 Ν—甲基胺基甲酸第三一丁基酯。 1 H—NMR(CDC13 ): δ = 1·40及 1.44(兩者皆為 s，共 同為9H); 2.52及2.58(兩者皆為s，共同為3H); 2.90及 3 · 00 (兩者皆為 dd，共同為 1H) ; 3 · 81 (dd，1H) ; 4 · 00及 4.20(兩者皆為 dd，共同為 1H); 7.10—7·35(ηι，5H)。 Ν —（（1R) — 1 一苄基一2—羥基戊一 4 一烯基）一 Ν—甲基 胺基甲酸第三一 丁基酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------- 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-2 14 imMMMP ifluv 11 fine · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 Α7 Β7 五、發明説明（ N—（（1R)— 1一甲醯基一 2-苯基乙基）一 N—甲基胺基 甲酸第三- 丁基酯（6·0公克，2Q.Q毫莫耳）被溶解於醚（150 毫升）中。該溶液被冷卻至一 78¾。烯丙基鎂溴化物（22毫 升之於醚中的1·〇Μ溶液，22毫莫耳）被逐滴加入。添加完成 後，，該溶液被回溫至室溫。其被加入10%在水中之氯化 銨溶液（20Q毫升）。將各相分離。水相Μ乙酸乙酯（3x50毫 升）進行萃取。將有機層匯合並以飽和的碳酸氫鈉溶液（100 毫升）加Κ洗且於硫酸鎂上進行乾燥。將該溶劑於真空狀態 下移除。粗製產物經由快速色層分析於矽化物（260公克）上 使用乙酸乙酯/庚烷（1 : 1)加以純化，得到4 . 0 0公克之Ν -((1R)— 1-苄基一 2—羥基戊一 4 一烯基）一 Ν -甲基胺基甲 酸第三一丁基酯。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) m —MEB - - - ij J mtm a I訂—— 1 H-NMR(CDC13 )： δ = 1.10-1.50(ιη» 9H)； 1.90-.40 (in » 8H) ； 3·50 - 4·10(ιη，2Η) ; 5.00 - 5.30(m，2H); .90 (in * 1H) ； 7. 10 — 7.40(m，5H) 〇
P 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ((1R)— 1—苄基一2，5—二羥基戊基）甲基胺基甲酸第 三一 丁基酯 215 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（/)
ch3 oh 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —（（1R)—1 —苄基一 2—羥基戊一 4 一烯基）一 N—甲基 胺基甲酸第三一 丁基酯（3·95公克，11.6Q毫莫耳）被溶解於 THF(90毫升）中且被加入9 一硼雙環〔3.3.1〕壬烷（ 4 6.6 4毫 升於THF中的〇 · 5M溶液，23 · 32毫莫耳）於THF (90毫升）中所 形成的溶液。該溶液被加熱至迴流狀態16個小時。該混合 物被冷卻至室溫。乙醇（2 2毫升）被逐滴加入。緩慢加入於 水中的6N碳酸氫鈉溶液（6.6毫升，39·44毫莫耳）及過氧化 氫（3 5%在水中的溶液）。該反應混合物被加熱至迴流狀態1 個小時並冷卻至室溫。其被加入1Ν氫氧化納溶液（2QG毫升） 之上。將各相分離。水相Μ乙酸乙酯（3x50毫升）加Κ萃取 。經匯合之有機層Κ3 7%亞硫酸氫鈉溶液（15Q毫升）加以清 洗。將該溶液於硫酸鎂i;進行乾燥。其Κ 37%亞硫酸氫納 溶液（2(30毫升）加K清洗並於硫酸鎂上進行乾燥。將該溶劑 於真空狀態下加K移除。該殘餘物被溶解於乙酸乙酯（2 0 0 毫升）中，以37%亞硫酸氫鈉溶液（2QQ毫升）加K清洗並於 硫酸鎂上進行乾燥。粗製產物於矽化物U 8 Q公克）上以乙酸 -216-
m ·1_ϋ_— n mV eKtmuB teBOSB ΤΓΤΤΠ· ·π ϋιΜ—Β 8ϋ ml flIRK He— ee^i_i - - - - a - no·— ι_ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 _B7__ 五、發明説明（) 乙酯進行色層分析且隨後於矽化物（100公克）以二氯甲院/ 甲醇/ 25%氨水溶液100: 10: 1進行色層分析而得到586毫 克之（（1R) — 1 一苄基一 2，55—二羥基戊基）甲基胺基甲酸 第三一丁基酯。 MS (Εί) 3 6 5 ( 2 0¾ ; 〔 M+ 1〕+ ) 1 H—NMR(CDCl3 ): 3 = 1·22 及 1.40(兩者皆為 s，共 同為 9H); 1·60—1·90(ηι，5H); 2·50，2·60，及 2.73(所有 皆為 s，共同為 3H); 2.80 - 4·00(ιη，7H); 7.10 - 7·35(ιη， 5Η) 〇 乙酸（5R) — 4 一羥基一 5—（甲基胺基）一 6—苯基己基酯 lining ! m ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Ρ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CH3 OH ((lR) — 1 一苄基一 2，5— di羥基戊基）甲基胺基甲酸第 三一 丁基酯（56Q毫克，1.52毫莫耳）被溶解於乙酸乙酯（10 毫升）中。加入3M在乙酸乙酯内的氫氯酸（2.0毫升，6.08毫 -217- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（/>) 莫耳）。該溶液於室溫下進行攪拌1個小時。其以乙酸乙酯 (10毫升）加Μ稀釋並K1N氫氧化鈉溶液（3Q毫升）進行萃取 。將水相Κ乙酸乙酯（3x10毫升）加Κ萃取。經匯合之有機 相於硫酸鎂上進行乾燥。將溶劑於真空狀態下移除。殘餘 物被溶解於二氯甲烷（5毫升）。該溶液被冷卻至0°(：。加入 三氟乙酸（5毫升）。將該溶液於此溫度下進行攪拌5分鐘。 將溶劑於真空狀態下移除。該殘餘物被溶解於乙酸乙酯（10 毫升）中。該溶液Κ 1Ν氫氧化鈉溶液（10毫升）進行萃取。水 相Κ乙酸乙酯（2x5毫升）加Μ萃取。經匯合之有機層於硫酸 鎂上進行乾燥。將溶劑於真空狀態下移除。該粗製產物經 由快速色層分析於矽化物（40公克）上使用二氯甲烷/甲醇 /25%氨水溶液1Q0: 10: 1加Κ純化而得到136毫克之乙酸 (5R) - 4一羥基一 5—（甲基胺基）一 6—苯基己酯 1 H~NMR(CDC13 )： δ = 1.50-2.05(ιπ· 4H)； 2.07(s ，3H) ; 2.30(s， 3H) ； 2.55(dd， 1H) ; 2.65(td， 1H)； 2 · 8 2 ( d d，1 H ) ; 3 · 7 5 (t d，1 H ) ; 4 · 1 5 ( m，2 H ) ; 7 · 1 5 -7 . 35 (in » SH) 〇 HPLC (方法 B) : 17 .87 分鐘（85% )。 乙酸（5R) - 5-（{(2R) - 2-〔（（2E) - 5 -胺基一 5 -甲基己一 2—烯醯基）甲基胺基〕一 3-（2—萘基）丙醯基} -2 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 482767 A7 B7 五、發明説明（W ) 甲基胺基）一4一羥基一 6一苯基己基酯 h3c HjN-Λ
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 乙酸（5R) — 4一經基一 5—（甲基胺基）一 6—苯基己基酷 (12 6毫克，〇.475毫莫耳），（21?)一2一（第三一丁氧基羰基 甲基胺基）一3-（2—萘基）丙酸（313毫克，0·95毫莫耳）&1 一經基一 7—氮雜苯並三唑（65毫克，0.47 5毫莫耳）被溶解 於之二氯甲烷/二甲基甲醯胺2: 1(3毫升）中。加入N — 乙基一 tT 一（3-二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺氫氯酸鹽（91 毫克’ G.475毫莫耳）並將該混合物於Q°C下進行攪拌並隨後 於室溫下進行攪拌4 8小時。將二氯甲烷自該混合物中使用 氮氣流加K揮發並加入乙酸乙酯（5 0毫升）。得到的溶液連 續Μ碳酸氫鈉溶液（50毫升），水（50毫升），硫酸氫鉀水溶 液（50毫升）及水（50毫升）加Κ清洗。得到的有機相Κ硫酸 鈉進行乾燥並於真空狀態下在一旋轉揮發器内進行濃縮至 乾燥。此乾燥的物質被溶解於二氯甲烷（2毫升）及三氟乙酸 (2毫升）中並使其反應10分鐘並隨後使用一氮氣流進行濃縮 -219- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、1Τ • SI --- am c .'1· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 __B7_ _ 五、發明説明（γψ) 成油狀物，得到的油狀物被溶解於70%的乙腈（1毫升）中。 加入1 H氫氯酸（3毫升）及水（4 7毫升）且得到的混合物隨即被 冷凍及冷凍乾燥。此被冷凍乾燥之產物被溶解於二氯甲烷 /二甲基甲醯胺2: 1(9毫升）並加入（2Ε) — 5—第三一丁基 氧羰基胺基一 5-甲基己一 2-烯酸（231毫克，0.95毫莫耳） 及1 一羥基一 7 -氮雜苯並三唑（129毫克，0.95毫莫耳）。該 混合物被冷卻至0C，加人Ν—乙基一 ίΓ 一（3—二甲基胺基 丙基）-碳二醯亞胺氫氯酸鹽（91毫克）及二異丙基乙基胺 (81微升，0.47 5毫莫耳）並將該混合物於0°C進行攪拌1小時 並於室溫進行攪拌18小時。將二氯甲烷自該混合物中使用 氮氣流加K揮發並加入乙酸乙酯（5 0毫升）。得到的溶液連 續以5%碳酸氫納水溶液（50毫升），水（5 0毫升），5%硫酸 氫鉀水溶液（5 Q毫升）及水（5 0毫升）加K清洗。將得到的有 機相與硫酸鈉進行乾燥並於真空狀態下在一旋轉揮發器內 進行濃縮至乾燥該乾燥的物質被溶解於二氯甲烷（2毫升）及 三氟乙酸（2毫升）中並使其反應10分鐘並使用氮氣流加κ濃 縮成油狀物。得到的油狀物被溶解於70%乙腈（5毫升）及水 (45毫升）中。 15 毫升之粗製乙酸（5R) - 5-(((2R) — 2— 〔（（2E) - 5 一胺基一 5 —甲基己一 2—稀醯基）甲基胺基〕一 3—（2—蔡 基）丙醯基）甲基胺基）一 4一羥基一 6—苯基己基酯溶液被 冷卻至Q°C並於攪拌時逐滴加入1M氫氧化鈉（15毫升）。經過 - 2 2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~ • I— a- I - ί 1"· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 482767 A7 B7 五、發明説明（〆） 在〇°C進行攪拌1Q分鐘K後，加入乙酸（2毫升）及水（50毫升 )。產物自此溶液中經由半製備性HPLC於一 25毫米X250毫米 管柱進行三回而予以單離，該管柱C — 18矽化物堆 積，矽化物以28%在0』5M硫酸銨中的乙腈預先進行平衡， 其Μ 4M硫酸調至pH2 . 5。 該管柱以梯度28% — 38%在0 · 05M硫酸銨中的乙腈'， PH2.5以10毫升/分鐘的速率在47分鐘的時間於40 °C加K洗 提，並收集含肽的分管液，以3倍體積的水加以稀釋並施用 於 Sep — Pak® C18柱體（Waters part·# : 51910)，其K 0.1%三氟乙酸進行預先平衡。該化合物自Sep — Pak®柱體 以70%乙腈/ Q.1%三氟乙酸加K洗提並自在Μ水稀釋後之 洗提液中經由冷凍乾燥加Μ分離。 得到的最終產物Κ分析性RP - HP LC (滯留時間）及經由 電漿吸收性質譜儀（分子質量）加Μ定性。質譜儀使用Bio-Ion 20 飛行時間式儀器（Bio — Ion Nordic AB，Uppsala Sweden)進行。结果符合預測的结構（M+ H發現值=5 6 0 · 2 ，M+H理論值= 56G.8)。 RP — HP<LC分析使用在214毫微米之UV偵測及一 Vydac 2 1δΤΡ 5 4 4.6毫米x25G毫米C- 18矽化物管柱（The
Separations Group，Hesperia)進行，其 K1毫升 / 分鐘 -22卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐) ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •I- — ，二= C ϋ-ϋ in (n. ·
、1T 482767 A7 B7五、發明説明（一） 速率在42 °C進行洗提。使用兩個栢異的洗提條件： A1:該管柱M5%在含有0.1M硫酸銨之媛衝液中的乙腈 加以平衡，其以4M的硫酸調整至PH2.5並以梯度5%至60% 在相同緩衝液中的乙腈Μ 5 0分鐘的時間進行洗提。 Β1:該管柱Κ 5%乙腈/ 0.1%三氟乙酸/水加Κ平衡 ，並以梯度5%乙腈/ 0.1三氟乙酸/水至60%乙腈/ 0.1三 氟乙酸/水Κ 5 Q分鐘的時間進行洗提。 使用洗提條件Α1及Β1的滯留時間被發現分別為30 · 08分 鐘及31 . 78分鐘。 實施例2 3 : 3- 胺基甲基一 N—((1R) - 1一（Ν — 〔（1R) - 1一（2—羥 基乙氧基甲基）一 2—苯基乙基〕一 N—甲基胺基甲醯基）一 2 一（2—萘基）乙基）一 N —甲基苄基醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) n-i_· βϋ__— §_111 m_16 1- - i eflf 〆 V 、言 • fflin —ΒΒϋη !·1, 1§1 —BaBflfi· «Βιϋν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - 2 2 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 五、發明説明（) A7 B7
0H 其依據方法K進行製備。 ((1R) — 1一（2—羥基乙氧基甲基）一 2—苯基乙基） 一 N—甲基胺基甲酸第三一丁基酯： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
私〜。〜。H CH， —訂---- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ((2R) - 2-（第三一 丁氧基羰基甲基胺基）一 3—苯基丙 氧基）乙酸乙基酯（0·50公克，1.42毫莫耳）被溶解於THF(4 毫升）中。硼氫化鋰（1.56毫升之2·0Μ在THF中的溶液，3.13 毫莫耳）被逐滴加入。加入乙醇（8毫升）。將該反應混合物 於室溫進行攪拌16小時。該溶液以棒樣酸進行酸化至 ρΗ= 4。將溶劑於真空狀態下移除殘餘物被溶解於水（5〇毫 - 2 2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 482767 Μ __Β7五、發明説明（^/) 升）中。該溶液Μ二氯甲烷（3x40毫升）進行萃取。經匯合之 有機層於硫酸鎂上進行乾燥。將溶劑於真空狀態下移除。 粗製產物經由快速色層分析於矽化物（30公克）上使用二氯 甲烷/乙酸乙酯（1 : 1)作為洗提劑加以純化，得到0 . 2 9公 克之Ν — 1一（（R)-l —（2—羥基乙氧基甲基）一 2—苯基乙基 )一 N—甲基胺基甲酸第三一丁基酯。 1 H-NMR(CDCl3 ): 5 = 1.32及1.41(兩者皆為5，共 同為 9H); 2·50— 2·85(ηι，5H); 3·40 - 3·80(πι，6H); 4.40 及 4.60(兩者皆為 br，共同為 1H); 7·1〇 — 7·35(ια，5Η)。 2-（（2R)— 2—甲基胺基一 3—苯基丙氧基）乙醇：
I ch3 mol I - - flm m · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Jmmesmmp emmmmtmf iKi MmMeMi n 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —（（1R) — 1 一（2—羥基乙氧基甲基）一 2一苯基乙基） 一 N —甲基胺基甲酸第三一 丁基酯（〇·29公克，0.90毫莫耳） 被溶解於二氯甲烷（3毫升）中。加入三氟乙酸（1毫升）。將 - 2 2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7___ 五、發明説明（ 該溶液於0°C進行攪拌15分鐘。將溶劑於真空狀態下移除。 該殘餘物被溶解於二氯甲烷（10毫升）中並M1N氫氧化鈉（10 毫升）加Μ萃取。將有機栢於硫酸鎂上進行乾燥。將溶劑於 真空狀態下移除而得到Q . 11公克之粗製2—（（2R) — 2—甲基 胺基一 3—苯基丙氧基）乙醇，其被用於進一步之合成。 HPLC(方法 b) : 9.10分鐘。 1 fl—NMR(CDCl3 ): 5=2.48(s， 3H); 2.75(dd， 1H) ;2 · 8 0 - 3 · 0 0 (in，2 Η ) ; 3 · 4 0 ( d d，1 Η ) ; 3 · 4 5 - 3 · 6 5 ( m， 3H) ; 3.65 - 3·80(ιη，2H) ; 7.15—7.35(m，5H)。 2—（（2R) — 2—甲基胺基一 3—苯基丙氧基）乙醇（91毫 克，0.435毫莫耳），（2R) - 2—(第三-丁氧基羰基甲基胺 基）一 3—（2 -萘基）丙酸（215毫克，0.653毫莫耳）及1 一羥 基一 7-氮雜一苯並三唑（H0AT)(89毫克，0653毫莫耳）被溶 解於二氯甲烷（10毫升）及N，N—二甲基甲醯胺（5毫升）中。 在冷卻至〇°C以後，加入N —（3—二甲基胺基丙基）一 ^ 一 乙基碳二醯亞胺氫氯酸鹽（125毫克，0.653毫莫耳）且於0D 進行攪拌3G分鐘以後加入二異丙基乙基胺（75微升，0.435 毫莫耳）。於室溫下進行攪拌之後，將二氯甲烷使用氮氣流 加以揮發並加入乙酸乙酯（25毫升）。該混合物K5%碳酸氫 鈉（2x25毫升），5%硫酸氫鉀及水（25毫升）加以清洗。將有 - 2 2 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 482767 A7 ___ B7 五、發明説明（ >丨。） 機相於硫酸鎂上進行乾燥並於真空狀態下進行濃縮而得到 乾燥殘餘物形式之N —（（1R) — 1一（N —（（1R)_ 1-（2-羥基 乙氧基甲基）一 2—苯基乙基）一 N—甲基胺基甲醯基）一 2 — (2—萘基）乙基）一 N—甲基胺基甲酸第三一 丁基酯（240毫克 )。此 N—（（1R) — 1一（N— ((1R)— 1—（2—羥基乙氧基甲基 一 2—苯基乙基）一 N—甲基胺基甲藤基）一 2—（2—蔡基）乙 基）一N -甲基胺基甲酸第三一 丁基醋（120毫克，0.230毫莫 耳）的一半被溶解於二氯甲烷（1毫升）及三氟乙酸（1毫升）中 並使其反應1Q分鐘，且隨後使用氮氣流加Μ濃縮成油狀物 ，得到的油狀物被溶解於70%乙腈（1毫升）中。加入1Ν氫氯 酸（1毫升）及水（50毫升）並將得到的混合物立刻進行冷凍及 冷凍乾燥。 此經冷凍乾燥的產物被溶解於二氯甲烷（5毫升）並加入 3 —（第三一丁氧基羰基胺基甲基）苯甲酸（503毫克，2.0毫 莫耳）及Ν-乙基一 Ν' -(3—二甲基胺基丙基）一碳二亞醯 胺氫氯酸鹽（192毫克，1毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升）中所行 成的溶液，其已於Gt：進行反應15分鐘。最後加人二異丙基 乙基胺（171微升，1.0毫莫耳）且該混合物於室溫下進行攪 拌72個小時。將二氯甲烷自該混合物中使用氮氣流加Μ揮 發並加入乙酸乙酯（25毫升）。得到的溶液連續以5%碳酸氫 鈉水溶液（2x25毫升），水（25毫升），5%硫酸氫鉀水溶液 (2 5毫升）及水（2 5毫升）加以清洗。得到的有機曆與硫酸納 - 2 2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e fim m· filoiv mu ϋϋ m am a 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 482767 A7 _B7__ 五、發明説明（〜il) 進行乾燥並於真空狀態下在一旋轉揮發器内進行濃縮至乾 燥。該乾燥的物質被溶解於二氯甲烷（2毫升）及三氟乙酸（2 毫升）中並使其進行反應10分鐘，並隨後使用氮氣流加Κ濃 縮成油狀物。得到的油狀物被溶解於70%乙腈（5毫升）及水 ( 4 0 0毫升）中。 使用條件Α1 (下逑）之分析性RP — HPLC顯示滯留時間為 28.82分鐘及35.6分鐘之兩個主要波峰及在29.98分鐘時一 次要波峰的存在。使用電漿吸收性質譜儀（分子質量）加以 定性。質譜儀使用Bio - Ion 20飛行時間式儀器（Bio — Ion Nordic AB，Uppsala Sweden)進行，顯示次要的產物 為希望之產物。结果符合預測的结構（M + Η發現值= 553.0 ，Μ+Η理論值= 554.7)。另外兩個在羥基的合成中的醯化 作用得到的產物仍為未加Μ保護的。 % 所有化合製備性HP LC於一 25毫米Χ 2 5 0毫米管柱進 行四回而予以單離，該管柱C— 18矽化物堆積，矽 化物K27%在0.G5M硫酸銨中的乙腈預先進行平衡，其以4M 硫酸調至PH2 . 5。 該管柱K梯度37% — 44%在0.05M硫酸銨中的乙腈， PH2.5，M1Q毫升/分鐘的速率在47分鐘的時間於4QC加以 洗提，並收集含肽的分管液，Μ 3倍體積的水加以稀釋並施 - 2 2 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋϋ _ -=- ii=- -1- ---5J1— me I - 3- - m · 482767 Α7 Β7_ 五、發明説明（W) 用於 Sep— Pak® C— 18 柱體（Waters part. # : 51910)，其 Μ〇·1%三氟乙酸進行預先平衡。該化合物自Sep-Pak®柱 體K70%乙腈/ 0.1%三氟乙酸加K洗提並自在K水稀釋後 之洗提液中經由冷凍乾燥加以分離。 相關於兩個主要波峰的化合物進行皂化作用以逆轉不 希望之醯化作用以增進目標化合物的產量。該化合物類被 溶解於1· 5毫升之0.066N氫氧化鈉中15分鐘並接著Ml毫升 之1N氫氯酸進行中和。隨後標題化合物使用類似於上述的 步驟經由半製備性HPLC加K單離。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 定 Mac 加yd VJ/ V 間一 時及 留測 滯偵 ( V c U L . P 之 T米 P 微 4R毫 性 4 析21 分在 K 用 物使 產析 終分 最LC 的HP 到 I 0 R ο 性 218TP 5 4 4 · 6毫米X25G毫米5 a C — 1 8矽化物管柱（T h e
Separations Group，Hesperia)進行，其Ml毫升 / 分鐘 速率在4 2 °C進行洗提。使用兩個栢異的洗提條件： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A1:該管柱M5%在含有0.1 Μ硫酸銨之媛衝液中的乙腈 加Μ平衡，其Κ4Μ的硫酸調蝥至ρΗ2.5並以梯度5%至60% 在相同媛衝液中的乙腈Κ 5 Q分鐘的時間進行洗提。 Β1 :該管柱Κ 5%乙腈/ 0 · 1%三氟乙酸/水加Κ平衡 ，並以梯度5%乙腈/ 0.1三氟乙酸/水至60%乙腈/ 0.1三 - 2 2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 482767 Μ Β7 五、發明説明（4 ) 氟乙酸/水以50分鐘的時間進行洗提。 使用洗提條件A1及B1的滯留時間被發現分別為2 9. 8 7分 鐘及3 4 . 2 8分鐘。 實施例2 4 : 锨啶一 4 一羧酸（（1R，2E) — 4 一羥基甲基一 5 —（2-萘 基）一 1一（（2—萘基）甲基）戊一 2—烯基）醯胺
((1R) — 4一（第三一丁基二甲基矽烷基（silanyl)氧甲 基）一 1一（（2—萘基）甲基）一 5—（2—萘基）戊一 2—烯基）胺 - 2 2 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
482767 五、發明説明（ytd) 基甲酸第三一丁基酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7
此化合物依據實施例9進行製備。（（1R)-1—苯碌醯基 甲基一 2 —（2—萘基）乙基）胺基甲酸第三一 丁基酯（3·71公 克；8.74毫莫耳）及2-(第三一丁基二甲基矽烷基 (silanyl)氧甲基）一 3-（2-蔡基）丙醯基醒（4·3公克； 13.11毫莫耳）被用於作為起始物質。使用二乙基醚/庚院1 :3作為洗提劑於矽化物（5x25公分）上進行色層分析而得到 2.20公克之（（1R) — 4一（第三一丁基二甲基矽烷基 (silanyl)氧甲基）一 1一（（2萘基）甲基）一5—（2—萘基）戊 - 2-烯基）胺基甲酸第三-丁基酯之異構物混合物。 1 H-NMR(CDC13 )(經選擇的波峰）：3=〇·〇—〇 ·〇5( 肆 s，6Η)，0·8 5 - 0.9 5 (肆 s，9Η)，1.3 0 - 1 . 4 0 (參 s，9Η) ，5.2- 5 . 5 (in » 2H) 〇 - 2 3 0 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意寧項再填寫本頁)
482767 Α7 Β7 五、發明説明（ytf) (3E，5R)5 - 胺基一 6 —（2— 萘基）一2—（（2— 萘基）甲 基）己一 3—婦一 1 一醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
((1R) — 4一（第三一丁基二甲基矽烷基（silanyl )氧甲 基）一 1一（（2—萘基）甲基）一 5—（2—萘基）戊一 2—烯基） 胺基甲酸第三一 丁基酯（2.2Q公克；3·60毫莫耳）被溶解於 乙腈（100毫升）與氟化氫水溶液（48%，4· 5毫升）的混合物 中。經過進行攪拌3個小時以後，加入乙酸乙酯（20 0毫升） 及碳酸鈉水溶液（10%，2QQ毫升）。將各相分離並將有機 相進行乾燥（硫酸鎂）並於真空狀態下進行揮發。該殘餘物 於矽化物（4x38公分）上使用乙酸乙酯（85%)’乙醇（14%) 及濃氨水（1%)作為洗提劑而進行色層分析。兩個集中帶藉 此分離。首先被洗提出者為純的，然而下一個集中帶含有 許多異構物。第一部份具Ε-幾何且220毫克之（3Ε，5R) — 5 -23卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 B7五、發明説明（>) 一胺基一 6 —（（2 —萘基）一 2—（2-蔡基）甲基）己一 3—婦 一 1 一醇被用於下一個步驟。 1 H-NMR(CDCl3 ): 5 = 1.45(s(br)，3H); 2 ·55 - 2 . 92 (in » 5H) ; 3 . 3 5 - 3 . 68 (m » 3H) ； 5.3 7 (dd，ABX - cyst·之部份，Ji =15Hz，= 7Hz，1H) ，5.52(dd， ABX—syst·之部份，Ji =15Hz，J2 = 5Hz ，1Η)，7·15 — 7 · 8 4 (in , 1 4 Η ) 〇 (N —第三一 丁基氧羰基一锨啶一 4 一羧酸（（1R，2E )(4 一羥基甲基）一 5— (2—萘基）一 1一（（2—萘基）甲基）戊一 2 一烯基）醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
訂-------—線 _· N-第三一丁基氧羰基派啶一 4 一羧酸（37 8毫克；0. 991毫莫耳）及EDAC(198毫克；1.038毫莫耳）被溶解於亞甲 - 2 3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 482767 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（w) 基氯（15毫升）中並進行攪拌15分鐘。加入（3E，5R ) — 5 — 胺基一 6 —（2—萘基）一 2—（（2—萘基）甲基）己一 3—烯一 1 一醇（18Q毫克；〇 . 4 7 2毫莫耳）且該混合物進行攪拌6小時。 有機相Μ硫酸氫鈉（10%，10毫升）及碳酸氫鈉（飽和的，15 毫升）加Κ清洗，進行乾燥（硫酸鎂）。將溶劑於真空狀態 下移除，且將該殘餘物於矽化物上（3 Q X 2 · 5公分）使用乙酸 乙酯/庚烷1 : 1作為洗提萷進行色層分析而得到220毫克之 Ν-第三丁基氧羰基哌啶一 4 一羧酸（（1R，2Ε)— 4—（羥基甲 基）一 5—（2(—萘基）一 1 一（2—蔡基）甲基）一戊一 2—婦基 )醯胺。 1 H - NMR(CDCl3 ): δ = 1·35-1·55(ιη，（ s a 11 . 4 5 ) ;15H); 1·93 - 2·01(ιη，1H); 2·55—2 ·68(πι，4H); 2·70 一 2·90(ιη，2H); 3.01(dd，1Η ); 3.38(dd，1H); 3.55(d(br)， 1H); 4·67(ρ ， 1H); 5.18(d， 1H); 5.31(dd ，1 H )，5 · 3 7 ( d d ，1 H ) , 7 · 1 5 - 7 · 7 9 ( m，1 4 H )。 N -第三一丁基氧羰基顿啶一 4 一羧酸（（1R，2 E) — 4 -(丁氧基甲基）一 5-（2—萘基）一 1一（（2—萘基）甲基）戊一 2-烯基）一醯胺（220毫克；0.371毫莫耳）被溶解於亞甲基 氯（5毫升）及三氟乙酸（5毫升）中並進行攪拌90分鐘。將揮 發性物質於真空狀態下移除並加入亞甲基氯（2Q毫升）且於 真空狀態下連續進行移除3次Μ得到1 7 0毫克之標題化合物 - 2 3 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ
482767 A7 _B7 五、發明說明（7丨|) 0 1 Η— SMR(CDC13 )(經選擇的波峰）：δ=4·60( 1H); 5 · 4 3 (in，2 Η ) ; 7 · 0 0 - 7 · 7 7 (1 4 Η )，8 · 7 及 9 · 0 5 ( s ( b r )，2 Η ) Ο ESMS ： (Μ+ Η” ： 4 9 3 . 2 〇 HPLC(Al) : Rt= 36· 15分鐘。 實施例2 5 : 峤啶-4一羧酸（（1R) - 2—（2—萘基）一 1一（（ 1R) - ·2· —(2—蔡基）一 1一（1 一苯基乙基一 1Η —四睡一 5 —基）乙基 胺基甲醯基）乙基）醯胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
- 2 3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（4) ((1R) — 2—（2—萘基）一 1一（笨乙基胺基甲醯基）乙基 )胺基甲酸第三一 丁基酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
ΝΎΗη〇 、1Τ 線嘗· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D一第三一 丁基氧羰基一（2-萘基）丙胺酸（5.0公克， 15 .85毫莫耳）被溶解於無水亞甲基氯（8〇毫升）中。加入 HOBT (2 · 14公克；1 5 · 85毫莫耳）及 EDAC ( 3 · 34 ; 17.43 毫莫 耳）並將該混合物進行攪拌15分鐘。加入苯基乙基胺（2.0毫 升；15. 8 5毫莫耳）並將該混合物於室溫進行攪拌24個小時 。加入亞甲基氯（200毫升）並將有機相Μ水（100毫升），碳 - 2 3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） 482767 A7 B7 _ 五、發明説明（/) 酸氫鈉（飽和的，1GQ毫升）並進行乾燥（硫酸鎂）。將溶劑於 真空狀態下移除且將該殘餘物於矽化物（3. 5x40公分）上使 用亞甲基氯/乙酸乙酯（6: 1)作為洗提劑進行色層分析， 得到4 · 95公克之（（1R ) 一 2—（2萘基）一 1一（苯基乙基胺基 甲醯基）乙基）胺基甲酸第三一丁基酯。 1 Η- NMR(CDC13 ): 3=1.39(s， 9H); 2.52 (m， 1H) ;2·64 (m，1H) ; 3 · 15 (dd，1H) ; 3 · 23 ( dd，1H) ; 3 · 36 ( m ;1H); 3.45(in，1H); 4.31(dd ，1H); 5.08(s(br); 1H) ;5 · 62 (s (br) ; 1H) ; 6.85- 7.82(12 arom·)。 ((lR)—2- (2.萘基）一 1一（1 一苯基乙基一 1H—四唑一 5 -基）乙基）胺基甲酸第三一 丁基酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
- 2 3 6 - 線_· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：Ζ97公釐） 482767 A7 ___ B7 五、發明説明（J) ((1R) — 2—（2—萘基）一 1一（苯基乙基胺基甲醯基）乙 基）胺基甲酸第三一 丁基酯（2.2 G公克，5.2 6毫莫耳）被溶解 於無水THF(50毫升）中。加入三苯基膦（2.76公克；10.52毫 莫耳），二乙基疊氮二羧酸酯（1.66公克，10.52毫莫耳）及 三甲基砂烷基疊氮化物（1·22公克；1()·52毫莫耳）。將該混 合物於室溫進行攪拌一整夜。硝酸（四價）鈽銨（2 3 . 0 6公克 ;21.04毫莫耳）被溶解於水（4QQ毫升）中且被逐滴加入該反 應混合物中。加入THF( 120毫升）且該反應混合物K亞甲基 氯（3 X3QQ毫升）進行萃取。將有機相進行乾燥（硫酸鎂）並將 溶劑於真空狀態下移除。將殘餘物於矽化物（5x40公分）上 使用乙酸乙酯/庚烷作為洗提劑（1 : 1)而得到0 · 3 0公克之 ((1R) — 2-（2—萘基）一 1一（1 一苯基乙基一 1H —四唑一 5 — 基）乙基）胺基甲酸第三丁基酯。 1 H-NMR(CDCl3 ): 5 = 1.32(s，9H); 2·72(ιη，1H) ;2.98U，1H); 3.13(dd; 1H); 3.41(dd，1H); 4.42(t， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2H)； 4.99(dd; 1H); 5.12(d* 1H); 6.82- 7.80(12 arom . H) 〇 (1R) - 2-（2—萘基）一 1— (1 一苯基乙基一 1H -四唑一 5—基）乙基胺 - 2 3 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 Α7 Β7 五、發明説明（7W)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ((1R) — 2 —（2蔡基）一 1一本基乙基一 1H —四哩一 5 -基 )乙基）胺基甲酸第三一 丁基酯（Q.30公克；Q.68毫莫耳）被 溶解於亞甲基氯（20毫升）並加入三氟乙酸（2毫升）。將該混 合物於室溫下進行攪拌3個小時。將溶劑於真空狀態下移除 且該殘餘物被溶解於亞甲基氯（50毫升）中並以碳酸氫納（10 % ; 3G毫升）加K清洗。將有機相進行乾燥（硫酸鎂）並將溶 劑於真空狀態下移除。殘餘物於矽化物（2 · 5 X 1 5公分）上使 用乙酸乙酯作為洗提劑而進行色層分析，得到1 7 0毫克之 (1R) - 2 -（2-萘基）一 1一（1 一苯基乙基-1H —四唑一 5 — 基）乙基胺。 482767 A7 B7 五、發明説明（νΛ ) 6.8 5 - 7.8 5 ( 1 2 anH)。 ((1R) - 2-（2 —萘基）一1一（（1R)一 2-（2-萘基）一 1 一（1一苯基乙基一1H—四唑一 5—基）乙基胺基甲醯基）乙基 )胺基甲酸第三〜丁基n h3c. cm
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線丨一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D -第三一 丁基氧幾基一（2-萘基）丙胺酸（0.129公克 ;0.408毫莫耳）被溶解於亞甲基氯（10毫升）中。加入 H0BT(55毫克；0.4 0 8毫莫耳）及EDAC(86毫克：0· 4 4 9毫莫耳 )並將該混合物於室溫下進行攪拌15分鐘。加入（1R) - 2 — (2-萘基）一 1一（1 一苯基乙基一 1Η —四唑一 5—基）乙基胺 (141毫克；0.408毫莫耳）並將該混合物進行攪拌一整夜。 加入亞甲基氯化（25毫升）且有機相Κ碳酸氫納（1G% ; 25毫 - 2 3 9 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7_ 五、發明説明 升），硫酸氫鈉（10%，25毫升）及水（2 5毫升）加以清洗。將 有機相進行乾燥（硫酸鎂）並將溶劑於真空狀態下移除而得 到 2 3 7 毫克之（（1R) — 2-（2—萘基）一 1一（（1R) — 2—（2— 萘 基）一 1一（1 一苯基乙基一 1 Η —四唑一 5—基）乙基胺基甲醯 基）乙基）胺基甲酸第三-丁基酯。 1 Η - NMR(CDCl3 ): 3 = 1.3〇(s，9H); 2·75(«ι，1Η) ；2 . 95 (ηι » 4H) ; 3 . 33 (dd » 1H) ; 4 . 1 5 ( m ^ 2H) ； 4 . 3 0 (in » 1H); 4.65(d(br)， 1H); 5.18(dd， 1H); 6·60- 7·85(19 a r o in. Η ) 〇 (2R) — 2 — 胺基一 3 —（2—萘基）一 N-（（1R) — 2-（2 — 萘基）一 1一（1一苯基乙基一 1H —四唑一 5—基）乙基）丙醯基 藤胺 ----------批·— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
- 2 4 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 482767 Α? Β7 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 五、發明説明（>) ((1R) — 2-（2- 蔡基）一 1一（（1R) — 2-（2-萘基）一 1 一（1 一苯基乙基一 1H —四唑一 S—基）乙基胺基甲醯基）乙基 )胺基甲酸第三一 丁基酯（215毫克；0.34毫莫耳）被溶解於 亞甲基氯（4毫升）及三氟乙酸（2毫升）的混合物中並於室溫 下進行攪拌30分鐘。將溶劑於真空狀態下移除且該殘餘物 被溶解於乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液中（10% ; 10毫升）。 將各相分離，將有機相進行乾燥（硫酸鎂）並將溶劑於真空 狀態下移除。該殘餘物於砂化物（3x20公分）上使用乙酸乙 酯作為洗提劑而進行色層分析，得到152毫克之（2R) — 2 — 胺基一 3 -（2-萘基）一 N— ((1R) - 2-（2-萘基）一 1— (1一 苯基乙基一 1H —四唑一 5—基）乙基）丙醯基醯胺。 1 H-NMR(CDCl3 ) · 5=2.16(dd» 1H); 2.80-3·15(ιη， 4H); 3.35 — 3·55(πι， 2H); 4.48(dd， 2H); 5.19(dd， 1H); 6·90-8·02(21Η)。 4一（（1R) — 2 — (2—萘基）一 1一（（1R) — 2 — (2—蔡基） 一 1一（1 一苯基乙基一 1H—四唑基一 5—基）乙基胺基甲醯基 )乙基胺基甲醯基）顿啶- 1-羧酸第三- 丁基酯 -24 Ι 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 A7 B7 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 五、發明説明（>)
N-第三一丁基氧羰基锨啶一 4 一羧酸（68毫克；〇.296 毫莫耳）被溶解於亞甲基氯（7毫升）中。加入H0BT(40毫克； 0.2 9 6毫莫耳）及EDAC(62毫克；0 . 3 2 6毫莫耳）並將該混合物 於室溫下進行攪拌15分鐘。加入（2R) — 2 —胺基一 3 —（2 -萘基）一 N-（（1R) - 2 -（2-萘基）-1 一（1 一苯基乙基一 1H 一四唑一 S-基）乙基）丙醯基醯胺（152毫克；0.296毫莫耳） 並繼續進行攪拌一整夜。加入亞甲基氯（2 5毫升）。將有機 相以碳酸氫鈉（25毫升）水溶液，硫酸氫鈉水溶液（10% ; 25 毫升）及水（25毫升）加Μ清洗。有機栢進行乾燥（硫酸鎂）並 將溶劑於真空狀態下移除而得到170毫克之4一（（1R) - 2-(2-萘基）一 1一（（1R) — 2 -（2— 蔡基）一 1一（1 一苯基乙基 一 1Η —四唑一 5—基）乙基胺基甲醯基）乙基一胺基甲醯基） 哌啶一 1 一羧酸第三丁基酯。 1 · 7 9 ( m，1 Η ) ; 2 · 5 8 ( m，2 Η ) ; 2 · 7 5 ( m，1 Η ) ; 2 · 8 6 ( d d，1 Η ) - 2 4 2 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 x 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 __B7 五、發明説明（/ ) ;2.96(dd，1H); 3.05(d，2H); 3.27( dd，1H); 3·98(ιη， 2 Η ) ; 4 · 1 5 ( m，2 Η ) ; 4 · 5 7 ( d d，1 Η ) ; 5 · Ο 4 ( d d，1 Η ); 5.72(d(br); 1H); 6.53(d(br)； 1H); 6.71-7,80(19 a r o in. H ) 〇 4一（（1R) - 2-（2- 萘基）一 1一（（lR) - 2-（2 —禁基） 一 1一（1 一苯基乙基一 1H—四唑一 5—基）乙基胺基甲醯基） 乙基胺基甲醯基）呢啶一 1 一羧酸第三一 丁基酯（164毫克； 0·218毫莫耳）被溶解於亞甲基氯（6毫升）及三氟乙酸（3毫升 )中並於室溫下進行攪拌20分鐘。將溶劑於真空狀態下移除 。加入亞甲基氯（10毫升）並將有機相以碳酸氫鈉水溶疲（1〇 % ; 1Q毫升）進行清洗。將有機相進行乾燥（硫酸鎂）。該殘 餘物被溶解於乙酸乙酯（5毫升）並加入在乙酸乙酯内的氫氯 酸（3 Μ ; 2毫升）。將溶劑於真空狀態下移除。該殘餘物被溶 解於甲醇（5毫升）並與亞甲基氯進行揮發而得到丨10毫克之 標題化合物之氫氯酸鹽形式。 1 H — NMR(CDC13 )(經選擇的波峰）：δ = 2·50(ιη , 2Η) ;2 · 7 3 ( m，1 Η ) ; 2 · 8 3 - 3 · 0 9 ( m，7 Η ) ; 3 · 3 1 ( d d，1 Η ); 4 · 2 1 (in，2 Η ) ; 4 · 6 8 ( d d，1 Η ) ; 5 · 1 0 ( d d，1 Η ) ; 6 · 7 0-7.75(19 arom . H) 〇 HPLC : Rt= 313 · 07分鐘（Al) - 2 4 3 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 A7 B7五、發明説明（W) 實施例2 6 ·· 哌啶一 4一羧酸N-甲基一 N -（（1R) — 2- (2 -萘基）一 1 一（（1R)2 —（2—萘基）一 1一硫胺基甲醯基乙基胺基甲醯基） 乙基）醯胺：
2 Η Ν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2R) — 2—（卜第三一 丁氧基羰基一 N—甲基胺基卜3 (2 —萘基）丙酸甲基酯
一 2 4 4 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（〆!） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (2R) - 2-第三一丁氧基羰基胺基-3— (2—萘基）丙酸 (10，0公克；3 2 . 7 9毫莫耳）被溶解於無水DM F( 100毫升）中 。加入碘甲烷（12 .25毫升；1 9 6 . 7 2毫莫耳）及氧化銀（26.6 公克；1 1 4 · 7 5毫莫耳）。將該反應混合物於室溫進行授拌1 2 小時。將該反應物進行過濾並將亞甲基氯（4QQ毫升）加入該 濾液中。有機相K氰化鉀水溶液（5% ; 2x100毫升），水 (3x150毫升）加Μ清洗並進行乾燥（MgS04 )。將溶劑於真空 狀態下移除而得到1G.9公克之（2R) —（N—第三-丁氧基羰 基一 N—甲基胺基）一 3— (2—萘基）丙酸甲基酯。 1 Η - N M R ( C D C I 3 ) : δ =(旋轉異構物之混合物）1 · 3 0 ，1·35(貳 s，9H); 2.71，2.74(貳 s，3H); 3.45，3.19(貳 瓜，2H); 3.72，3.74(貳 s，3H); 4.65，5.06(貳 dd，1H); 7.30- 7.80(7 aroffl.H)。 (2R) — 2 —（N-第三_ 丁氧基羰基一 N-甲基胺基）一 3 一（2—萘基）丙酸 - 2 4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、^T 482767 A7 B7 五、發明説明（分。）
(2R)-2 -（N -第三一 丁氧基羰基一 N-甲基胺基）一3 一（2 -萘基）丙酸甲基酯（15. Q公克；43· 7 3毫莫耳）被溶解 於二氧陸環（150毫升）中並於冰浴上進行冷卻。加入水（115 毫升）及氫氧化鋰（1 · 15公克；48: 10毫莫耳）。將該反應混 合物於室溫下進行攪拌4小時。加入乙酸乙酯（30 Q毫升）及 水（2QQ毫升）。加入硫酸氫鈉（3% )直到酸性反應（ΡΗ= 2·5) 為止。有機層以水水（200毫升）加以清洗並進行乾燥（硫酸 鎂）。將溶劑於真空狀態下移除而得到1 3 . 5公克之（2 R) — 2 一（Ν—第三一 丁氧基羰基一 Ν—甲基胺基）一 3—（2—萘基） 丙酸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H — NMR(CDC13 ) : δ =(旋轉異搆物之混合物）1 · 30 ，1.47(貳 s，9H) ； 2.66，2.78(貳 s，3H) ； 3.21» 3.38(貳 d d，1H) ; 3.48» 3 · 5 1 (貳 d，1 Η ) ; 4.75» 4 · 8 3 ( Ε d d，1 Η ) ;7.31-7.82(7 arom . Η) 〇 ((1R) — 2—（2—萘基）一 1一硫胺基甲醯基乙基）胺基甲 - 2 4 6 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482767 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（0丨） 酸第三-丁基酯。
S (2R) - 2-第三一丁氧基羰基胺基一 3一（2 一萘基）丙酸 醯胺1·058公克；3.36毫莫耳）及2，4一雙（4 一甲氧基苯基） 一 1，3 - 二噻一 2，4—diphosphetane— 2，4 一二硫化物 (Lawesson> s反應劑）（Q.71公克；1·76毫莫耳）被溶解於二 氧陸環（6毫升）中。將該反應混合物於60¾進行加熱30分鐘 並於室溫下進行攪拌1 2小時。將溶劑於真空狀態下移除並 將該殘餘物加入水/碳酸氫鈉（1 : 1 ; 1 5毫升）並於室溫下 進行攪拌3 0分鐘。將該混合物進行過濾。固體以水（2 X 5毫 升）加Μ清洗並於矽化物（2 X 1 5公分）上使用乙酸乙酯/庚烷 (2 : 1 )進色行色層分析Κ得到〇 · 9 1 4公克之（（1 R ) — 2 - ( 2 -萘基）—1-硫胺基甲醯基乙基）胺基甲酸第三一丁基酯。 1 H— NMR(CDCU ): 5 = 1.44(s，9H); 3·28(πι，2Η) ;4.74(dd， 1H); 4.94(d(br)，lH); 7·35- 7.79(7 a r o m . Η ) 〇 - 2 4 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 482767 A7 B7 五、發明説明（+) (2R)2 —胺基一 3 -（2-蔡基）丙驢基硫醯胺。
S (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
((1R)— 2—（2—萘基）一 1一硫胺基甲醯基乙基）胺基甲 酸第三一丁基一酯（G.45公克；1.36毫莫耳）被溶解於亞甲 基氯（1 · 5毫升）並加入三氟乙酸（1 · 5毫升）。該反應混合物 於室溫下進行攪拌40分鐘。將溶劑於真空狀態下移除且該 殘餘物被溶解於亞甲基氯中。加入碳酸氫鈉水溶液直到成 為鹼性反應為止。水栢以亞甲基氯（3x15毫升）進行萃取。 經匯合之有機相進行乾燥（M g S 04 )並將溶劑於真@ ^態、T 移除而得到0.311公克之（2R) — 2 —胺基一 3 -（2—萘基）丙 醯基硫醯胺。 1 H-NMR(CDCl3 ): 5=2.36(dd，1H); 3.79(dd， 1H) ; 4· 19(dd，1H) ; 7 . 4 0 - 7.8 5 ( 7 aroin. Η) ° N-甲基 - N-（（1R)- 2-（2-萘基）- 1-（（1R) - 2- (2—萘基）一 1一硫一胺基甲醯基乙基胺基甲醯基）乙基）胺 -2 4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2R)-2 -胺基一 3 -（2-萘基）丙醯基硫醯胺（0.290公 克；1.2毫莫耳），（2R)— 2—(N —第三一 丁氧基羰基一 N_ 甲基胺基）一3- (2—萘基）一丙酸（0.43 6公克；13毫莫耳） ，H0BT(G.176 公克；1·3 毫莫耳）及 EDAC(0.2 6 7 公克；1.4 毫 莫耳）被溶解於亞甲基氯（20毫升）中並於室溫下進行攪拌12 小時。加入亞甲基氯（4Q毫升）並將有機相以硫酸氫鈉水溶 液（10% ; 4 0毫升），碳酸氫鈉水溶液（飽和的；40毫升）加 Μ清洗並進行乾燥（硫酸鎂）。將溶劑於真空狀態下移除而 得到〇·53公克之Ν-甲基一 N— ((1R)— 2—（2—萘基）一 1一 ((1R) - 2 -（2-萘基）—1一硫胺基甲醯基乙基胺基甲醯基） 乙基）胺基甲酸第三一丁基酯。 1 H-NMR(CDC13 )·· δ =(旋轉異構物之混合物，經選 擇的波峰）1 · 2 8 ( s，9 Η ) ; 2 · 4 5，2 · 5 1 (貳 s，3 Η ) ; 4 . 9 0 ( m， - 2 4 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 _________ B7 五、發明説明（ 1 H } ; 5 · 1 2，5 . 2 Ο (貳 m，1 Η )。 (2R)〜2 —甲基胺基一 3一（2一萘基）-N_((1R)-2 — (2萘基）〜1一硫胺基甲醯基乙基）丙醯基醯胺
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N — 甲基一 N— ((1R) — 2—（2—蔡基）一卜（（1R) 一 2一 (2—萘基）一丨一硫胺基甲醯基乙基胺基甲醯基）乙基）胺基 甲酸第二一 丁基酯（〇 · 2 5公克；〇 · 4 6 2毫莫耳）被溶解於亞甲 基氯（1.5毫升）中並加入三氟乙酸（1·5毫升）。將該反應混 合物於室溫下進行攪拌1小時。將溶劑於真空狀態下移除且 殘餘物被溶解於亞甲基氯（5毫升）中並以碳酸氫鈉水溶液（5 毫升）加Κ清洗。將有機相進行乾燥（硫酸鎂）並將溶劑於真 空狀態下移除而得到G.2Q1公克之（2β) 一 2—甲基胺基一 3-(2—萘基）一H—（（lR)-2—（2 —萘基）一 1一硫胺基甲醯基 乙基）丙醯基醯胺。 - 2 5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7五、發明説明（/) 1 H— NMR(CDCU ): 3=2.16(s，3H); 2.46(dd，1H) ;3.07(dd，lH);3.20-3.41(in，4H);5.(39((ld，lH); 7 · 1 2 — 8 · 1 3 (in，1 6 Η )。 4 一（N — 甲基一 N—（（1R) — 2—（2— 萘基）一 1一（（1R) — 2 一（2—萘基）一 1一硫胺基甲醯基乙基胺基甲醯基）乙基）胺 基甲醯基）顿啶一 1 一羧酸第三一丁基酯。 〇义
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第三一丁基氧羰基派啶-4 一羧酸（9 7毫克，· 0.424 毫莫耳）被溶解於亞甲基氯（2毫升）中。加入H0At(58毫克； 〇·424毫莫耳）及EDAC(85毫克；0.444毫莫耳）。將該反應混 合物於室溫下進行攪拌15分鐘。（2R)— 2—甲基一胺基一 2 一（2—蔡基）一 N—（（1R)— 3—（2—萘基）一 1—硫胺基甲醯 基一乙基）丙醯基醯胺（17毫克；0.386毫莫耳）被溶解於亞 -251- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（/(〇 甲基氯（2毫升）中。加入二異丙基乙基胺（(K073毫升； 0 · 4 2 4毫莫耳）並將該反應混合物於室溫下進行攪拌1 2小時 。加入第三一丁基甲基醚（25毫升）且該反應混合物以水（25 毫升），碳酸氫納水溶液（15毫升），硫酸氫鈉（10% ; 15毫 升），水（1 5毫升）加K清洗並進行乾燥（硫酸鎂）。將溶劑於 真空狀態下移除並將該殘餘物於矽化物（3. 5x30公分）上使 用梯度洗提，開始K乙酸乙酯/庚烷（1: 1)增加至乙酸乙 酯/庚烷（2: 1)，得到0.190公克之4—(N -甲基一 N-((1R) — 2-（2— 萘基）一 1一（（1R) - 2-（2—萘基）一 1一硫 胺基甲醯基乙基胺基甲醯基）乙基）胺基甲醯基）顿啶- 1 一 羧酸第三-丁基酯。 1卜|一 N M R ( C D C 1 3 ) : δ =(旋轉異構物之混合物，經選 擇的波峰）：1 · 4 0，1 · 4 2 5 (貳 s，9 Η ) ; 2 · 4 9 , 2 · 7 0 (貳 s， 3H); 3.10(dd，1Η): 3.48(dd，1H); 5.00，5.09(貳 dd， 1H) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之泫意事項存填寫本 4一（Ν — 甲基一 Ν—（（1R)— 2—（2— 萘基）一 1一（（1R) 一 2 —（2 -萘基）一 1一硫胺基甲醯基乙基胺基甲醯基）乙基）胺 基甲醯基）派啶一1一狻酸第三一 丁基酯（Q.19Q公克；0.291 毫莫耳）被溶解於亞甲基氯（5毫升）中。加入三氟乙酸（5毫 升）並將該反應混合物於室溫下進行攪拌1 5分鐘。將溶劑於 真空狀態下移除且該殘餘物被溶解於亞甲基氯中並進行揮 - 2 5 2 - ____________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 發（2x5毫升）。該殘餘物於矽化物（2x30公分）上使用25% « 水/乙醇/亞甲基氯（1: 9: 90)作為洗提劑而進行色層分 析，得到5 7毫克之標題化合物。 ESMS- (M+ H) + : 5 5 3 · 2。 HPLC (Al) : Rt= 29 · 4分鐘。 實施例2 7 : 锨啶一 4 一羧酸（（1R)— 1—（（1R) — 1一（4 —胺基甲醯基 一 5—苯基一 1，3—噻唑一 2-基）一 2—（2-萘基）乙基胺基 甲醯基）一2 —（2-萘基）乙基）醯胺。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 Η
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（>α ) 2 -胺基一 3-氧-3-苯基丙酸甲基酯。
無水四氫呋哺（250毫升）被冷卻至一 78t!。第三一丁氧 基鉀（6 · 37公克；56 · 72毫莫耳）被溶解於無水四氫呋喃（100 毫升）中。加入（苄基hydrylidene胺基）乙酸甲基酯（14.35 公克’ 56· 72毫莫耳）並將反應混合物於一 78 °C進行攪拌30 分鐘。苄醯基氯（6.5 9公克；56.7 2毫莫耳）被逐滴加入並將 該反應混合物於一 78 °C進行攪拌30分鐘。將氫氯酸（1.0M， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 7 5毫升）被逐滴加入。反應混合物被加熱至室溫並將2/ 3 溶劑於真空狀態下移除。加入水（70Q毫升）且該反應混合物 K二乙基醚（40 0毫升）加Μ清洗。將水相於真空狀態下進行 揮發且該殘餘物被溶解於甲醇中並進行揮發（2x150毫升）。 加入甲醇（80毫升）。將該混合物進行過濾並將濾液於真空 狀態下進行揮發。將該殘餘物自四氫呋喃/二乙基醚中進 行结晶而得到8 · 8 6公克之2 —胺基一 3 —氧一 3 -苯基丙酸甲 基酯之氫氯酸鹽。 1 H-NMR(DMSO): 5=3.66(s，3H); 6.25(s，1H); 7 . 5 7 - 8 17(5 arom·Η) ; 9 · 20 (s (br ) ; 3H)。 - 2 5 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^洛（210X297公釐） 482767 A7 __B7_ 五、發明説明（β ) 2 -（（2R) - 2-第三一丁氧基羰基胺基—3 一（2-萘基） 丙醯基胺基）一 3—氧一 3—苯基丙酸甲基酯
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2R) — 2—第三—丁氧基羰基胺基一 3 —（2—萘基）丙酸 (5 .49公克；17· 42毫莫耳）被溶解於無水四氫呋喃（2QG毫升 )中並加入N-甲基嗎啉基（1.92毫升；17.42毫莫耳）。將該 混合物被冷卻至一 20°C並進行攪拌15分鐘。氯甲酸異丁基 酯（2.2 7毫升；17·42毫莫耳）被溶解於無水四氫呋喃（3毫升 )且被逐滴加入在一 2QC之反應混合物。加入Ν一甲基嗎咐 基（1.92毫升；17.42毫莫耳）2 —胺基一 3—氧一 3 —苯基丙 酸甲基酯（4 · G公克；1 7 · 4 2毫莫耳）且該混合物於一 2 G °C進 行攪拌3G分鐘。反應混合物被加熱至室溫並將溶劑於真空 狀態下移除。該殘餘物被溶解於亞甲基氯（200毫升）中，Μ 水（2G0毫升）加Κ清洗並進行乾燥（硫酸鎂）。將溶劑於真空 狀態下移除且將殘餘物於矽化物上（5x4 5公分）使用庚烷/ 乙酸乙酯/亞甲基氯（2: 1: 1)作為洗提劑而進行色層分析 - 2 5 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（，） ，得到6. 19公克之2 —（（2R) — 2—第三一丁氧基羰基胺基一 3—（2-萘基）丙醯基胺基）-3-氧一 3-苯基丙酸甲基酯之 非對映異構性混合物。 1 H-NMR(CDCl3 ): 5 = 1.48(s，sH); 3·28(ιη，2H) ;3 · 5 9，3 · 6 7 (IC s，3 Η ) ; 4 · 5 8 ( s ( b r )，1 Η ) ; 5 · Ο Ο，5 · Ο 3 ( 貳 in，1Η) ； 6.13» 6.17(貳 d，1Η) ； 7·28-8·12(πι，13Η)〇 2 -（（1R) - 1 一第三一丁氧基羰基胺基-2—（2-萘基） 乙基）一5—苯基一 1，3— _唑一 4 一羧酸甲基酯。
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482767 A7 B7 五、發明説明（外1) 2，4-diphosphetane — 2，4 —二硫化物（Lawessor^ s反應 劑）（4. 1公克；10.17毫莫耳）於5Q毫升四氬呋喃中進行加熱 迴流6小時。將溶劑於真空狀態下移除且該殘餘物於矽化物 (4 X 4 0公分）上使用乙酸乙酯/庚烷（1 : 1)作為洗提劑進行 色曆分析，並將該殘餘物自乙酸乙酯/庚烷（1: 1; 50毫升 )進行结晶而得到1 · 45公克之2((1R)— 1—（第三一丁氧基羰 基胺基）一 2—（2-萘基）-乙基）一5—苯基一 1，3—噻唑一 4一羧酸甲基酯。 1 H-NMR(CDCls )： 5 = 1.39(s* 9H); 3.48(dd(br) ;1H); 3.55(dd， 1H); 3.85(s， 3H); 5.26(s(br)， 1H); 5 . 38 (m » 1H) ; 7.24 - 7.81(12 arom· H) 〇 2— ((1R) - 1一（1 一第三一丁氧基羰基胺基）一 2—（2 — 萘基）乙基）一 5-苯基一 1，3-噻唑一 4一羧酸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH3 0
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -（（1R) - 1一（第三一丁氧基羰基胺基）一 2 -（2-萘 - 2 5 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（々V) 基）乙基）一 5—苯基一 1，3-噻唑-4”羧酸甲基酯（0.3 5公 克；0.716毫莫耳）被溶解於乙醇（9 9% ; 40毫升）中並加入 氫氧化鋰（0 . 1 12公克；4 · 6 5 4毫莫耳）。該反應混合物於室 溫下進行搜拌1 2小時。將溶劑於真空狀態下移除並將該殘 餘物被溶解於水（50毫升）及二乙基醚（50毫升）中。該溶液 K硫酸氫鈉（10% )調整為酸性，並將有機相進行乾燥（硫酸 鎂）。將溶劑於真空狀態下移除而得到0 · 185公克之2 -((1R) — 1—(第三一丁氧基羰基胺基）一 2-（2—萘基）乙基） 一 5 —苯基一 1, 3 -瞎哇一 Ί 一瘦酸。 1 H-NMR(DMSO): 5 = 1.24(s，9H); 3.20(dd，1H); 3 · 55 (dd，1H) ; 5 · 11 (in，1H) ; 7 · 48- 7 · 93 (12 arom.H)。 2 -（（1R) - 1一（第三一丁氧基羰基胺基）一 2-（2-萘 基）乙基）一 5—笨基一 1，3-噻唑一 4一羧酸醯胺：
2-（（1R) - 1一（第三一丁氧基羰基胺基）一 2-（2-萘 - 2 5 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 A7 ____ΒΊ___ 五、發明説明（4S) 基）乙基）—5 —苯基一 1，. 3 -噻唑一 4 一羧酸（〇·17公克； 〇·362毫莫耳）被溶解於亞甲基氯（8毫升）中。加入1一羥基 苯並三唑（G.Q49公克；0.362毫莫耳）及Ν -（3-二甲基胺基 丙基）一 Ν-乙基碳二醯亞胺氫氯酸鹽（0.083公克；〇·434毫 莫耳）。該反應混合物於室溫下進行攪拌1 5分鐘。加入碳酸 氫銨（0 · G57公克；0 · 7 2 4毫莫耳）且該反應混合物於室溫下 進行攪拌1 2小時。加入亞甲基氯（2 0毫升）並將該反應混合 物以碳酸氫鈉（10% ; 10毫升），硫酸氫鈉（5%. ;; 2x10毫 升）加以清洗並進行乾燥（硫酸鎂）。將溶劑於真空狀態下移 除並將該殘餘物於矽化物（2x15公分）上使用乙酸乙酯/庚 烷（1 : 1)作為洗提劑而進行色層分析，得到〇 · 1 5 5公克之2 一（（1R)—1-(第三一丁氧基羰基胺基）一 2-（2-萘基）一 乙基）一 5-苯基一 1，3-噻唑—4 一羧酸醯胺。 1 H-NMR(CDCl3 )·· 5 = 1.38(s，9H); 3.39 - 3.52(扭 ，2H); 5.17(d(br)，1H); 5·35(ιη，1H); 5.52(s(br): 1H) ； 7.15(s(br) ； 7.22 - 7.82(12 a r o in. H ) ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2- ((1R) - 1 一胺基一 2-（2-萘基）乙基）—5-苯基一 1，3-噻唑一 4一羧酸醯胺： - 2 5 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 Α7 Β7
五、發明説明（4)
〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NH2 2 -（（1R) - 1—(第三一丁氧基辕基胺基）一 2—（2-萘 基）乙基）一 5-苯基一 1，3-_唑一 4一羧酸醯胺（0.155公 克；ϋ·327毫莫耳）被溶解於亞甲基氯（4毫升）中並加入三氟 乙酸（4毫升）。將該反應混合物於室溫下進行攪拌丨小時。 將溶劑於真空狀態下移除。該殘餘物被溶解於亞甲基氯中 並進行揮發（2x2毫升）。該殘餘物被溶解於二乙基醚（2毫升 )中。加入氫氯酸（1Ν ; 3毫升）Α甲醇（1G毫升）。將溶劑於真 空狀態下移除，得到0.1Q6公克之2 -（（1R) - 1一胺基一 2-(2-萘基）一乙基）一 5-苯基一 1，3 - _唑一 4一接酸醯胺 Ο 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 1 H-NMR(CDC13 )(經選擇的波峰）·· δ=3·45 一 3 • 60(m，2H); 5·28(πι，1Η)。 ((1R) — 1— ((1R) — 1一（4 一胺基甲醯基 一 5 — 苯基一 1 ，3—噻唑一 2-基）一 2—（2—萘基）乙基胺基甲醯基）一 2一 (2-萘基）乙基）胺基甲酸第三一丁基酯。 - 2 6 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（4) ch3 h3c+〇 h3c
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2R) - 2-第三一丁氧基羰基胺基一 3 一（2 一萘基）丙酸 (0.10 7公克；0.341毫莫耳）被溶解於亞甲基氯/二甲基甲 醯胺（5: 1; 20毫升）中。加入1 一羥基苯並三唑（0.046公克 ;0.341毫莫耳）及N —（3—二甲基胺基丙基）一 一乙基碳 二醯亞胺氫氯酸鹽（0.071公克；G.369毫莫耳）。將該反應 混合物於室溫下進行攪拌1 5分鐘，並加入2 —（（ 1 R ) — 1 一胺 基一 2 — (2—萘基）乙基）一 5 —苯基一 1，3—噻哩一 4一俊酸 醯胺（Q · 10 6公克；0 · 2 8 4毫莫耳）。將該反應混合物於室溫 下進行攪拌1 2小時。反應混合物以水（2 0毫升），硫酸氫鈉 (10% ; 20毫升），碳酸氫鈉（飽和的；2G毫升），水（20毫升 )加以清洗並進行乾燥（硫酸鎂）。將溶劑於真空狀態下移除 且該殘餘物於矽化物上（2x15公分）使用乙酸乙酯/庚烷（2 ;1)作為洗提劑而進行色層分析，得到0 · 2 2公克之（（1 R ) -1—((1R)—1—（4一胺基甲醯基一 5 —苯基一 1，3—噻唑一 2 -基）一 2—（2—萘基）一乙基胺基甲醯基）一 2—（2—萘基） 乙基）胺基甲酸第三一丁基酯。 -26卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（#) 1 H-NMR(CDC13 )(經選擇的波峰）：5 = 1.32(S，H) ;3 · 1 3 - 3 · 4 1 (in，4 Η ) ; 4 · 4 2 ( d d，1 Η ) ; 5 · 5 6 ( d d，1 Η )。 2 -（（1R) - 1一（（2R) - 2 - 胺基一 3 -（2- 萘基）丙醯基 胺基）一 2—（2-蔡基）乙基）一 5—苯基一 1，3— _唑一 4一 羧酸醯胺。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ((1R) — 1一（（1R) — 1一（4 一 胺基甲醯基一 5 - 苯基一 1 ，3 —噻唑一 2—基）一 2—（2—萘基）乙基胺基甲醯基）一 2-(2 -萘基）乙基）胺基甲酸第三一 丁基酯（〇 · 2 2.公克；0 · 3 2 8 毫莫耳）被溶解於亞甲基氯（2.5毫升）並加入三氟乙酸（2.5 毫升）。將該反應混合物於室溫下進行攪拌1小時，將溶劑 於真空狀態下移除。該殘餘物被溶解於亞甲基氯中並進行 揮發（2x5毫升）。該殘餘物被溶解於亞甲基氯（10毫升）中並 Μ碳酸氫鈉（飽和的；1 Q毫升），水（1 G毫升）加以清洗並進 - 2 6 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 482767 A7 ____________B7_ 五、發明説明（〆!） ίϊ胃@ (硫酸鎂）。將溶劑於真空狀態下移除而得到丨5 5公 克之2 -（（1R) 一 1一（（2R) 一 2-胺基一 3 -（2-萘基）丙醯基 胺基）一2—（2-萘基）乙基）一 5-苯基一 1, 3—噻唑一 4一 羧酸醯胺。 1 H-NMR(CDCl3 ): 5=2.55(dd，1H); 3.2 2(dd， 1H); 3.40(dd， 1H); 3.52(dd， 1H); 3.69(dd， 1H); 5 · 5 3 ( s ( b r )，1 H ) ; 5 · 6 7 ( d d，1 H ) ; 7 · 1 3 - 8 · 1 2 ( m，2 2 H )。 4一（（（1R) — 1一（（1R) — 1一（4 -胺基甲醯基一 5—苯基 一 1，3—噻唑一 2—基）一2—（2—萘基）乙基胺基甲醯基）一 2 -（2—萘基）乙基）胺基甲醯基）派啶一丨一羧酸第三一丁基 酯。
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-第三一丁基氧羰基派啶一 4 一狻酸（0.14Q公克；0 • 612毫莫耳）被溶解於亞甲基氯中（5毫升）並加入N—（3—二 甲基胺基丙基）- Ν'-乙基碳二醯亞胺氫氯酸鹽（0.05 8公 - 2 6 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 482767 A7 ______ B7 五、發明説明（4) 克；Q.3Q 6毫莫耳）。將該反應混合物於室溫下進行攪拌1小 時。2—（（1R) — 1一（（2R) — 2—（胺基一 3- (2—萘基）一丙 醯基胺基）一 2-（2-萘基）乙基）一 5—苯基一 1，3—噻嗤一 4 一羧酸醯胺（Q.155公克；0.278毫莫耳）被溶解於亞甲基氯 (1 0毫升）中且被加入該反應混合物。將該反應混合物於室 溫下進行攪拌8小時並以水（20毫升），碳酸氫鈉（鉋和的， 2 0毫升）加以清洗及進行乾燥（硫酸鎂）。將溶劑於真空狀態 下移除且該殘餘物於矽化物（2.5x30公分）上使用乙酸乙酯 得到0·171公克之4一（（（1R) — 1一（（1R) — 1一（4 —胺基甲醯 基一 5-苯基一 1，3-噻唑一 2—基）一 2—（2—萘基）乙基一 ，胺基甲醯基）一2 —（2 -萘基）乙基）胺基甲醯基）哌啶一 1 一狻酸第三一丁基酯。 1 Η— NMR (CDCi3 )(經選擇的波峰）：（5 = 1 · 44 (s，9Η) ;2,81(t，1H); 3.12(in，2H); 3.42(dd，1H); 3.85 -4·02(ιη，4Η) ； 4.88(dd，1H)，5.52(dd，1H) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482767 A7 ____ ΒΊ____ 五、發明説明（叫） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 空狀態下進行揮發三次（3x5毫升）而得到0· 175公克之標題 化合物。 1 Η - N M R ( C D C 13 )(經選擇的波峰）·♦ δ = 3 · 3 7 ( ffl，2 Η ) ，3 · 4 4 ( d d，1 Η ) ; 4 · 8 Ο (瓜，1 Η ) ; 5 · 5 5 ( d d，1 Η ) 〇 ESMS ： (M+ Η) + ： 6 8 2 . 4 〇 HPLC :(方法 B) Rt = 35 · G8分鐘。 下列的化合物可以使用如實施例2 1的相同方法，使用 甲基胺替代苄基胺進行製備： (2E) — 5 — 胺基一 5—甲基己一 2—烯酸（1 一 〔N—（1 一 (3—甲基胺基甲醯基一 〔1，2，4〕腭二唑—5 -基）一 2-苯基乙基）一 N—甲基一胺基甲醯基〕一 2—（2—萘基）乙基 }醯胺： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
- 2 6 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7 五、發明説明（，） 下列的化合物可K使用如實施例2 1的栢同方法，使用 二甲基甲基胺替代苄基胺進行製備： (2E) — 5—胺基 一 5—甲基己一 2—烯酸{ 1一 〔 N—（1一 (3—二甲基胺基甲醯基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2 一苯基乙基）一N—甲基一胺基甲醯基〕一 2—（2—萘基）乙 基）醯胺： I---------% -I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h3c, h2n :CHq 〇
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 下列化合物可依據方法Κ，其類似於實施例2 3，使用（ 2E)— 5-第三一丁氧基羰基胺基一 5 -甲基己一 2 -酮酸替 代3-第三一丁氧基羰基胺基甲基苯甲酸進行製備。 - 2 6 6 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 482767 A7 B7五、發明説明（A|) (2E)— 5 - 胺基一 5-甲基 一 N—（（1R) - 1一（N- ((1R) 一 1一（2—羥基乙氧基甲基）一 2—苯基乙基）一 N—甲基胺基 甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基）一 N—甲基己-2—烯酸醸胺 基 I 苯 甲基基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 列替酸 下鎂 5 甲
- 2 6 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. 482767 8888 ABCD -\ 二\ 圍 /Γ巳 Αβ,利專請 申 ...半’ 物 合 化 之 I 式 通 ic 種
    2 Η C ^.— J E
    I 或 ο 為 η 中 其 為 ffl 為 P 為 A R 丨Ν rw 或 CH CH --------^---------^ ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 氫 為 R 中 其 基 烷 為 W 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 fiABSS i時 當胺 為級 件三 條或 其胺 級 1·* 種 - 或 胺 醯 級三 或 胺 醯 級 二 f 1 種 胺 或 胺 醯 為 為 B R2 N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482767 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其中R2為氫或Ci 一 6 —烷基，W，為=0; D為rO< HN- CH. NK (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -CH 二 CH- E為氫 CH, NK CH. 或 CH=：CH-CH； NH. CH, ^---------^ κ I • CH · X、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 z // Y—V 其中 L· 為一 0R9 ，一 COfiR9 Ri 0 , Ci — 6 — 烷基，其 選擇性地經由羥基進行取代， 其中R9及R1 〇獨立地為氮或Ci 一 6 —燒基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482767 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 X為一 N(R1 1 )—，一 0—或一 S— , V為一C(R1 2 或一 N = , Y為一 C(Ri 3 )=或—N 二，Z為一 c(Ri 4 或一 N =， Ri2 ，R13及Ri4獨立地為氫， C0NR1 6 R1 ^ » Ci— 6 —烷基或苯基 C00R 1 5 R 1 5 ，R 1 6及R 1 7獨立地為氫或 經由苯基進行取代； K為氫， 6 —烷基，其選擇性地 F為
    R22 一 N r 或 .0, 其中R2 3為氫，ΪΤ為 --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 G為 〇 或
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482767 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 為 J Q 或
    之 物 構 異 學 光 何 任 有 含 及 鹽 的 受 接 可 上 藥 醫 1 其 或 的 離 分 為 其 類 物 合 化 I 式 異 學 光 的 化 純 地 份 部 或 的 化 式 型 的 類 Λ_.7 物 合 混 性 旋 消 其 或 類 物 構 物 合 化 之 I—I 式 通 tf 1 種
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 I 或 ο 為 η 中 其 為 诅 為 P 為 A R ——Ν CH CH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482767 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其中R 1為氫或C 一烷基，W為=Ο ; 其條件為當Α包括一種二級醯胺或三鈒醯胺或一種二级 胺或三級胺時，B或F不包括一種二級醯胺或三鈒醸胺或一 種二級胺或三級胺； R2 W 其中Rz為氫或Ci 一6 —烷基，W'為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D為rO< •CH 二 CH， NH， CH. •NH, CK 或 ch3 ^ch^ch-chJ-n^ CH， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482767 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8f、申請專利範圍 E為氫， κ I -CH-L 或 其中 L·為一OR9 ，一 CONR9 R1 0 ，Ci 一6 —烷基，其 選擇性地經由羥基進行取代， 其中R9及R1 Q獨立地為氫或Ci 一 6 —燒基， X為一 1 )—，一 〇—或一 S—，V為一（^(Ri 2 )= 或一 N =，Y為一 C(Ri 3 )=或一N =，Z為一 Cd 4 )= 或一N =， R12 ，1^3及{^4 獨立地為氫，一（^oris ，一 C0NR1 6 R1 7 » Ci — s —烷基或苯基，R1 1 ’Κ1 6及R1 7獨立地為氫或Ci 一6 —烷基，其選擇性地 經由苯基進行取代； K為氫 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂---------線· 482767 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 F為 • R- .23 r 或 其中RZ 3為氫，f 為=S G為 或 --------------------訂—--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 J為 〇 或其一醫藥上可接受的鹽，及含有任何光學異構物之 -7 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 482767 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 式I化合物類，其為分離的，純化的或部份地純化的光學異 構物類或其消旋性混合物類的型式。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其係選自包 括下列一群組之基團： (3R)哌啶一 3—狻酸（（1R，2E) — 4 一羥基甲基一 1 一（2 一萘基）甲基一 5—苯基戊一 2—烯基）醯胺， 3—胺基甲基一 N— ((1R，2E)— 4—羥基甲基一1 一 2 — 萘基）甲基一 5—苯基戊一 2—烯基）苄基醯胺， 哌啶一 4一羧酸（1一 { 〔1一（3 —胺基甲醯基一 〔1，2 ，4〕腭二唑一5 -基）一 2—（2—萘基）乙基〕一 N—甲基胺 基甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基）醯胺， 5 - { (1 R ) - 1 — 〔（ 2 R ) — 2 -（哌啶 一 4 一羰基胺基）一 3 一（2—萘基）丙醯基一 N—甲基胺基〕一 2—（2—萘基）乙基 } — 〔1，2，4〕腭二唑一 3 —羧酸乙基酯， 5— {1 一 〔2—（3—胺基甲基苄醯基）一 3—（2—蔡基） 丙醯基一 N—甲基胺基〕一 2—（2—萘基）乙基）一〔1，2, 4〕聘二唑一 3 —羧酸乙基酯， -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482767 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀:f面之注意事項再填寫本頁) 5— {(1R) — 1一 〔（2R) — 2—（3 —胺基甲基苄醯基胺基 )一 3—（2—萘基）丙醯胺基〕一 2—苯基乙基）一 〔1,2，4 〕腭二唑一 3—羧酸乙基酯，或其三氟乙酸鹽， 噘啶 4 一羧酸〔（1R) - 1一 {(1R) — 1一（3-甲基一〔1 ，2，4〕腾二唑一 5—基）一 2—苯基乙基胺基甲醯基} 一 2 一（2—萘基）乙基〕醯胺* 3— 胺基甲基一 N— 〔（1R) — 1— ((1R)-1-(3 — 甲基一 〔1 ， 2 ， 4〕腭二唑一 5—基）一 2—苯基乙基胺基甲 醯基}一2 — （2 —蔡基）乙基〕苄基醯胺， 4 —胺基一 4 一甲基一戊一 2— 婦酸〔（1R) — 1一 {(1R) -1 一（3 —甲基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2—苯基乙 基胺基甲醯基} 一 2—（2 —萘基）乙基〕醯胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3R)— 派啶 3—狻酸〔（1R) — 1一（（1R) - 1一（3-甲基 —〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2—苯基乙基胺基甲醯基） 一 2—（2—萘基）乙基〕醯胺， 3—胺基甲基一 Ν—((1β，2E，4S) — 4 一胺基甲醯基一5 一（2—萘基）一 1— (2—萘基）甲基戊一2—烯基）苄基醯胺， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482767 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 哌啶一 4 一羧酸（（1R，2E，4S)—4 —胺基甲藤基一 5 — (2—萘基）一 1一（2 -萘基）甲基戊一 2—烯基）醯胺， N -（（1R) - 1— (((1R) - 1— (((1S) - 5- 胺基一 1一（二 甲基胺基甲醯基）戊基胺基甲醯基）一 2—苯基乙氧基）甲基） —2—（2—萘基）乙基）一 3—胺基甲基苄基醯胺， N— ((1R，4S) — 4一（（（1S) — 5 —胺基一1一（二甲基胺 基甲釀基）戊基）胺基甲醯基）一 1一（（2—蔡基）甲基）一 2 — 氧一 5—苯基戊基）一 3—胺基甲基苄基醯胺， N— (1R，2R，4S) — 4一（（（1S)— 5— 胺基一 1 一（二甲基 胺基甲醯基）戊基）胺基甲醯基）一 2—羥基一 1一（2—萘基） 甲基一 5—苯基戊基）一 3—胺基甲基苄基醯胺， 哌啶一 3—羧酸（（1R，2R，4S) — 4一（（（1S) - 5 -胺基 一 1一（二甲基一胺基甲醯基）戊基）胺基甲醯基）一 2—羥基 一 1一（（2-萘基）甲基）一 5—苯基戊基）醯胺， （（1R) — 1 ——甲基一N —（（2R) — 3— (2 —蔡基）一 2-（哌啶一 4 一基一羰基胺基）丙醯基）胺基）一 2—（2-萘基 )乙基）-〔1，2，4〕腭二唑一 3 —羧酸乙基酯， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 _· 482767 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5— ((1R) — 1— (N— ((2R) — 2— (3—胺基甲基〒醯基胺 基）-3-（2-萘基）丙醯基）一 N-甲基胺基）一 2-（2 -萘基 )乙基）一 〔1，2，4〕腭二唑一 3 —羧酸乙基酯， 5— ((1R) - 1一（N -（（2R) — 2— (3-胺基甲基苄醯基胺 基）一 3—（2—萘基）丙醯基）一 fj一甲基胺基）一 2—苯基乙基 )一 〔1，3，4〕聘二唑一 2—羧酸醯胺， (2E) - 5- 胺基一 5 —甲基己 一2— 烯一酸{(1R) — 1一 〔N — 甲基一 N—（（1R) — 1一（3— 甲基一 〔1，2，4〕聘二唑 一 5—基）一 2—（2 —萘基）一乙基）胺基甲醯基〕一 2—（2 — 萘基）乙基}_胺， 4一胺基一 4一甲基戊一 2—婦酸N— 〔（1R) — 1一 {N — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基一 N— 〔（1R)— 1 —（3 — 甲基一 〔1，2，4〕聘二唑 一5 一基）一 2—（2—萘基）乙基〕胺基甲醯基} 一 2—（2—萘基） 乙基〕一 N—甲基醯胺， (2E) — 4 一 胺基一 4 —甲基戊一 2— 烯酸 N- 〔（1R)— 1 — {N—甲基一N— 〔（1R)— 1—（3— 甲基一 〔1，2，4〕聘二 唑一 5—基）一 2—（2—萘基）乙基〕胺基甲_基} 一 2—（2 — 萘基）乙基〕醢胺， -1卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482767 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 3-胺基甲基一 N-（（1R) - 1一 {N -〔（1R) - 1一（（（二 甲基胺基甲醯基）甲氧基）甲基）一 2—苯基乙基]一 N—甲基 胺基甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基）一 N—甲基苄基_胺， 5 -（（1R) — 1一（（（2R) - 2-（（（2E) - 4 一 胺基一 4 —甲 基戊一 2—烯醯基）甲基胺基）一 3—（2—萘基）丙醯基）甲基 胺基）一 2—苯基乙基）一 〔1，3，4〕一聘二唑一 2 —羧酸醯 胺， 哌啶一 4 一羧酸N —甲基一 N — {1一（甲基一 〔1一（3 — 甲基一 〔1，2，4〕腭二唑一 5—基）一 2—（2—萘基）乙基〕 胺基甲醯基）一 2—（2—蔡基）乙基）醯胺， 哌啶一 4一羧酸N — {N— 〔甲基一 S— 〔1一（3—甲基一 〔1，2，4〕一聘二唑一 5—基）一2 —（2—萘基）乙基〕胺基 甲_基）一 2—（2—萘基）乙基}醯胺， 5 — {1 一 〔N— 2—(哌啶一 4一羰基胺基）—3 —（2—蔡 基）丙醯基）一 N—甲基胺基〕一 2—（2-萘基）乙基）一 〔1 ，2，4〕腭二唑一 3—羧酸（2—丙基）酯， 5 — {1 一 〔N—（2—（哌啶一 4一羰基胺基）一3—（2-萘 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482767 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 基）丙釀基）一N—甲基胺基〕一 2—（2 —蔡基）乙基} — 〔1 ，2，4〕聘二唑一 3 —後酸，三氣乙酸， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 哌啶一 4 一羧酸（1一 （N— 〔1一（3—甲基胺基甲醸基一 〔1，2，4〕腭二唑一5— 基）一2 —（2 -萘基）乙基〕一 N-甲基胺基甲釀基} 一2—（2—萘基）乙基）醯胺， (2E) — 5 —胺基一 5—甲基己一 2—烯酸{1 一 〔N —（1 一 (3 —苄基胺基甲醯基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）一 2 — 苯基乙基）一 fi -甲基一胺基甲醯基〕一 2—（2—萘基）乙基 )醯胺， (2E)— 5— 胺基一5 — 甲基己一2—婦酸 N— {(1R) — 1一 〔N—（（1R) — 1-苄基一 2，5—二羥基戊基）一 N—甲基胺基 甲醯基〕一2—（2—萘基）乙基）一 N—甲基醯胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3— 胺基甲基一N —（（1R) — 1一 {N — 〔（1R) — 1一（2 — 羥基乙氧基甲基）一 2—苯基乙基〕一 N—甲基胺基甲醯基} 一 2—（2 —萘基）乙基）一N—甲基苄基醯胺， 派啶一 4 一羧酸（（1R，2E) — 4 一羥基甲基一 5- (2—萘 基）一1一（（2—萘基）甲基）戊一 2— _基）醯胺， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 482767 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 哌啶一 4一羧酸（（1R) — 2—（2—萘基）-1 一（（1R) — 2 — (2—萘基）一 1一（1 一苯基乙基一 1H—四唑一5—基）乙基胺 基甲醯基）乙基）醯胺， 哌啶一 4 -羧酸N —甲基一 N -（（1R) — 2—（2—萘基）一 1 一（（1R)2— (2—萘基）一 1—硫胺基甲藤基乙基胺基甲醯基） 乙基）醯胺， 哌啶-4 一羧酸（UR) — 1一（（1β) — 1一（4 一胺基甲醯基 一 5 —苯基一 1，3—暖唑一 2—基）一 2—（2—萘基）乙基胺基 甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基）醯胺， (2Ε)-5—胺基一5 —甲基己一 2—烯酸{1 一 〔Ν—（1 一 (3 —甲基胺基甲醯基一 〔1，2，4〕聘二唑一 5—基）一 2 — 苯基乙基）一 Ν—甲基一胺基甲醯基〕一 2—（2—萘基）乙基 )醯胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2Ε) — 5 — 胺基一 5—甲基己一 2 —烯酸{1 一 〔Ν—（ΙΟ— 二甲基 胺基甲 醯基一 〔1， 2， 4〕 聘 二唑一 5—基）一 2 -苯基乙基）一 Ν -甲基一胺基甲醯基〕一 2—（2 —萘基）乙 基）醯胺， (2Ε) — 5— 胺基一 5 — 甲基一 Ν —（（1R) — 1— (N— ((1R) -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 482767 A8 B8 C8 D8 f、申請專利範圍 —1一（2—經基乙氧基甲基）一2—苯基乙基）一 N—甲基胺基 甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基）一 N —甲基己一 2—烯酸醢胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f (2E) — 5—胺基一5 — 甲基一 N— ((1R) — 1一（N —（（1R) 一 1一（2 —羥基一 2 —甲基丙氧基甲基）一 2—苯基乙基）一 N 一甲基胺基甲醯基）一 2—（2—萘基）乙基）一N—甲基己一 2 一烯酸， 或其一醫藥上可接受的鹽，及所有可能的光學異構物 ，其為分離的，純化的或部份地純化的光學異構物類或其 消旋性混合物類的型式。 4 . 一種下列通式之化合物，
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印^J 其中D，G及J具有在申請專利範圍第1項中的定義； -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482767 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 或其一翳藥上可接受的鹽，及含有任何光學異構物之 式I化合物類，其為分離的，純化的或部份地純化的光學異 構物類或其消旋性混合物類的型式。 5·—種下列通式之化合物， 〇 f ίί ? ί /
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中具有在申請專利範圍第ί項 中的定義； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其一醫藥上可接受的鹽，及含有任何光學異構物之 式I化合物類，其為分離的，純化的或部份地純化的光學異 構物類或其消旋性混合物類的型式。 6.—種下列通式之化合物， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 482767 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 申請專利範圍
    其中D，R2 ，J，RA ，G，R9 ，R10及p具有在申請 專利範圍第1項中的定義； 或其一醫藥上可接受的鹽，及含有任何光學異構物之 式I化合物類，其為分離的，純化的或部份地純化的光學異 構物類或其消旋性混合物類的型式。 7.—種下列通式之化合物，
    其中D，R2 ，J，Ri ，6及？具有在申請專利範圍第1項 中的定義； 或其一翳藥上可接受的鹽，及含有任何光學異構物之 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------tr------—線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482767 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 式ί化合物類，其為分離的，純化的或部份地純化的光學異 構物類或其消旋性混合物類的型式。 8 · —種下列通式之化合物， G FT 0 jCH:、 R* QH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中D ， R2 中的定義； R1 ，G及p具有在申請專利範圍第1項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其一翳藥上可接受的鹽，及含有任何光學異構物之 式I化合物類，其為分離的，純化的或部份地純化的光學異 構物類或其消旋性混合物類的型式。 9. 一種下列通式之化合物， 3 Γ1 η1* -1 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------IT---------線一 CH 482767 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中D，R2 ，J，Ri ，6及？具有在申請專利範圍第1項 中的定義； 或其一醫藥上可接受的鹽，及含有任何光學異構物之 式ί化合物類，其為分離的，純化的或部份地純化的光學異 構物類或其消旋性混合物類的型式。 1〇· —種用於剌激生長激素自腦下腺釋放之翳藥組成物 ’其包括根據申請專利範圍第1至9項中任一項之通式I化 合物或其醫藥上可接受的鹽作為活性成分，Μ及一翳藥上 可接受的載劑或稀釋劑。 η·根據申請專利範圍第10項之翳藥組成物，其為一單 位劑量形式，包括自約10至約2 0 0毫克之通式I化合物或其 翳藥上可接受的鹽。 12 ·根據申譆專利範圍第1至9項中任一項之通式I化合 物或其醫藥上可接受的鹽，其係用於製備一供剌激生長激 素自腦下腺釋出之醫藥品。 -1 9 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482767 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 13.根據申請專利範園第1至9項中任一項之通式I化合 物或其醫藥上可接受的鹽，其係用於製備一供施用至動物 K增加其生長速率及份量，增加畜奶及羊毛的生產，或治 療失調情況之醫藥品。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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