KR100450500B1 - 성장호르몬 방출 성질을 가지는화합물 - Google Patents

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예스퍼 라우
베른트 페쉬케
토마스 크루제 한젠
닐스 라게란트 요한젠
미카엘 안커젠
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노보 노르디스크 에이/에스
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

화학식 I의 신규한 합성 펩티드가 개시되며, 약어 A, B, D, E, F, G, J 및 m, n, p는 명세서에서 부가적으로 정의된다. 화학식 I의 화합물은 인간 및 동물에서 성장호르몬의 방출을 촉진한다. 그러한 화학식 I의 화합물을 활성 요소로서 함유하는 성장호르몬 조성물, 그러한 화학식 I의 화합물의 사용 뿐만이 아니라 성장 호르몬의 방출 자극방법도 개시된다.

Description

성장호르몬 방출성질을 가지는 화합물
본 발명은 신규한 화합물과 그것을 함유하는 조성물과 성장호르몬 결핍으로부터 초래되는 의학적 장해의 치료를 위한 그것의 사용에 관한 것이다.
성장호르몬은 성장능력이 있는 모든 조직의 성장을 자극하는 호르몬이다. 게다가, 성장호르몬은, 예를 들면 단백질 합성의 자극 및 유리지방산 유동화와 같은 대사적 과정에 대한 많은 효과를 가지며 에너지 대사에서 탄수화물에서 지방산 대사로의 변환을 일으킨다. 성장호르몬 결핍은, 예를 들면 왜소발육증과 같은 많은 심각한 의학적 이상을 초래할 수 있다.
성장호르몬은 뇌하수체로부터 방출된다. 방출은 많은 호르몬과 신경전달물질의 직접적이든지 간접적인 엄격한 조절하에 있다. 성장호르몬 방출은 성장호르몬 방출호르몬(GHRH)에 의해 자극될 수 있으며, 소마토스태틴(somatostatin)에 의해 저해받을 수 있다. 두 경우 모두 호르몬은 시상하부로부터 방출되지만 그것들의 작용은 일차적으로 뇌하수체중에 위치한 특이적 수용체를 경유하여 중재된다. 뇌하수체로부터의 성장호르몬 방출을 자극하는 기타 화합물도 역시 개시되었다. 예를 들면 아르기닌, L-3,4-디히드록시페닐알라닌(L-Dopa), 글루카곤, 바소프레신, PACAP(뇌하수체 아데닐일 시클라제 활성화 펩티드), 무스카린(muscarinic)수용체 작용물질 및 합성 헥사펩티드등이며, GHRH(성장호르몬 방출펩티드)는 뇌하수체에 대한 직접적 효과에 의하거나 시상하부유래의 GHRH 및/또는 소마토스태틴의 방출에 영향을 주는 것에 의해 내인성 성장호르몬을 방출한다.
성장호르몬의 증가된 수준이 요망되는 이상증 또는 상태에서 성장호르몬의 단백질 특성은 비경구투여를 제외한 모든 투여를 실행할 수 없게 만든다. 또한, 예를 들면 GHRH 및 PACAP와 같은 기타 직접적 활동 천연 분비촉진제는 보다 긴 폴리펩티드인 이유로 그것들의 경구투여가 실행불가능하다.
포유류에서 성장호르몬 수준의 증가를 위한 몇 화합물의 사용이, 예를 들면 EP 18072, EP 83864, WO 89/07110, WO 89/01711, WO 89/10933, WO 88/9780, WO 83/02272, WO 91/18016, WO 92/01711, WO 92/04081, WO 95/17422, WO 95/17423 및 WO 95/14666에서 제안되어 왔다.
성장호르몬 방출화합물의 조성은 생체유용성 뿐만아니라 성장호르몬 방출효능을 위해 중요하다. 따라서 본 발명의 목적은 성장호르몬 방출성질을 가진 화합물을 제공하는 것이며, 이 화합물은 이러한 형태의 공지의 펩티드와 비교하여 향상된 성질을 가진다.
따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
여기서
n은 0 또는 1;
m은 1 또는 2;
p는 0, 1 또는 2;
A는
Figure pct00002
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
여기서 R1은 수소 또는 C1-6-알킬,
W는 =O 또는 =S;
B는
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
여기서 R2은 수소 또는 C1-6-알킬,
W'는 =O 또는 =S;
D는
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
여기서 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 개별적으로 수소이거나 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6-알킬;
R5 및 R6, R6 및 R7, R5 및 R8 또는 R7 및 R8는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하며, 여기서 i 및 j는 개별적으로 1 또는 2, U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
M은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 -O-, -S-, -CH=CH-,
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
o, r 및 t는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
q 및 s는 개별적으로 0 또는 1;
그리고 r+s+t는 1, 2, 3 또는 4;
E는 수소,
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
이며, 여기서 L은 수소, -OR9, -CONR9R10, 히드록시로 임의로 치환되는 C1-6-알킬, 또는 C1-6-알콕시,
또는 L은
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
이며, 여기서 R9와 R10은 개별적으로 수소, C1-6-알킬이거나 -(CH2)k-U'-(CH2)l-를 함께 형성하며,
여기서 k와 l은 개별적으로 1, 2 또는 3이며, k+l은 3, 4, 5 또는 6이며,
U'은 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
X는 -N(R11)-, -O- 또는 -S-,
V는 -C(R12)= 또는 -N=,
Y는 -C(R13)= 또는 -N=,
Z는 -C(R14)= 또는 -N=,
R12, R13 및 R14는 개별적으로 수소, -COOR15, -CONR16R17, -(CH2)vNR16R17, -(CH2)uOR15, 할로겐, 히드록시, 분지나 선형의 C1-6-알킬, 페닐, 옥사졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, R11, R15, R16 및 R17은 개별적으로 수소 또는 분지나 선형의, 임의로 아릴로 치환되는 C1-6-알킬이며 u와 v는 개별적으로 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
K는 수소나
이며, 여기서 R18, R19, R20 및 R21은 개별적으로 수소, 임의로 할로겐으로 치환되는 C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 히드록시 또는 아릴; R18 및 R19, R18 및 R21, R19 및 R20 또는 R20 및 R21은 임의로 -(CH2)k'-Z-(CH2)l'-를 형성하며, 여기서 k'과 l'은 개별적으로 1, 2 또는 3이며, k'+l'은 3, 4, 5 또는 6이며;
Z는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
b는 0 또는 1;
a와 d는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
그리고 a+b는 1 내지 4;
Q는 ＞CR22- 또는 ＞N-,
여기서 R22는 수소나 C1-6-알킬,
F는
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
이며, 여기서 R23은 수소나 C1-6-알킬,
W"은 =O나 =S;
G는 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 수소,
Figure pct00020
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
J는 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는
Figure pct00023
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
이며, 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염이며, 화학식 I의 화합물은 순수하거나 부분적으로 정제된, 분리된 형태의 그들의 광학적 이성질체나 라세미체 혼합물의 형태로 그들의 어떠한 광학적 이성질체로도 구성된다.
화학식 I의 상기 화합물에 관해서 바람직한 치환기는 첨부된 청구의 범위에서 언급된다. 또한 특히 바람직한 치환기를 하기한다.
A의 바람직한 기는
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
이며, 여기서 R1과 W는 상기한 바와 같다.
R1의 바람직한 기는 C1-6-알킬이며, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 이소프로필과 같은 C1-3-알킬이다.
바람직하게는 m은 1이고/이거나 p는 1이다.
B의 바람직한 기는
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
이며, 여기서 R2와 W1은 상기한 바와 같다.
바람직하게는 R2는 C1-6-알킬이며, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 이소프로필과 같은 C1-3-알킬이다.
바람직하게는 D는
Figure pct00030
이며, 여기서 R5, R6, R7, R8, M, s, t, q 및 o는 상기한 바와 같다. 바람직하게는 R5 및 R6, R6 및 R7, R5 및 R8 또는 R7 및 R8은 임의로 -(CH2)i-U-(CO2)j-를 형성하며, 여기서 U, i 및 j는 상기한 바와 같다.
바람직하게는 U는 원자가 결합이다.
바람직하게는 M은 -O-, -CH=CH- 또는
Figure pct00031
이다.
바람직하게는 o, r 및 t는 개별적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
특히 바람직한 D는 4-피페리디닐, 3-피페리디닐, 3-아미노메틸페닐, 3-아미노-3-메틸-부테닐 또는 4-아미노-4-메틸-펜테닐이다.
바람직하게는 K는 수소이다.
바람직하게는 F는
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
이며, 여기서 R23은 상기한 바와 같다.
바람직하게는 G는
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
이다.
상기의 바람직한 치환기의 의미는 발명을 그러한 치환기로 제한하는 의미로 해석되지 않을 것이다.
본 발명의 대표적 화합물은 다음을 포함한다.
3-아미노메틸-N-((1R,2E,4S)-4-카르바모일-5-(2-나프틸)-1-(2-나프틸)메틸펜트-2-에닐)벤자미드:
피페리딘-4-카르복실산((1R,2E,4S)-4-카르바모일-5-(2-나프틸)-1-(2-나프틸)메틸펜트-2-에닐)아미드:
N-((1R)-1-((1R)-1-((1S)-5-아미노-1-(디메틸카르바모일)펜틸카르바모일)-2-페닐에톡시)메틸-2-(2-나프틸)에틸)-3-아미노메틸벤자미드:
N-((1R,4S)-4-(((1S)-5-아미노-1-(디메틸카르바모일)펜틸)카르바모일)-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소-5-페닐펜틸)-3-아미노메틸벤자미드:
Figure pct00039
N-((1R,2R,4S)-4-(((1S)-5-아미노-1-(디메틸카르바모일)펜틸)카르바모일)-2-히드록시-1-((2-나프틸)메틸)-5-페닐펜틸)-3-아미노메틸벤자미드:
피페리딘-3-카르복실산 ((1R,2R,4S)-4-(((1S)-5-아미노-1-(디메틸카르바모일)펜틸)카르바모일)-2-히드록시-1-(2-나프틸)메틸)-5-페닐펜틸)아미드:
5-((1R)-1-(N-메틸-N-((2R)-3-(2-나프틸)-2-(피페리딘-4-카르보닐아미노)프로피오닐)아미노)-2-(2-나프틸)에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸에스테르:
5-((1R)-1-(N-((2R)-2-(3-아미노메틸벤조일아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-2-(2-나프틸)에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실-3-카르복실산 에틸에스테르:
5-((1R)-1-(N-((2R)-2-(3-아미노메틸벤조일아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-2-페닐에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복실산 아미드:
Figure pct00044
화학식 I의 화합물은 천연적이 아니므로, 특히 천연적 아미드결합이 천연적이지 않은 아미드결합 유사물에 의해 교체되어 있으므로 효소에 의한 단백질 분해에 대한 증가된 저항성을 보인다. 공지의 성장호르몬 방출펩티드와 비교하여 본 발명의 화합물의 감소된 크기와 함께 단백질 분해의 증가된 저항성은 이전의 문헌에서 제안된 펩티드와 비교하여 그들의 생체유용성을 향상시킬 것으로 기대된다.
상기 구조식 및 본 명세서에 걸쳐 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 지시한다.
상기 특정 C1-6-알킬기는 선형이든지 분지형의 명명된 길이 또는 환형의 원자 배열의 알킬기들을 포함한다. 선형 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실이다. 분지형 알킬의 예는 이소프로필, sec-부틸, tert.-부틸, 이소펜틸 및 이소헥실이다. 환형 알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
특히 바람직한 C1-6-알킬기는 C1-3-알킬기이다. 바람직한 C1-3-알킬기는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필이다.
상기 특정 C1-6-알콕시기는 선형이든지 분지형의 명명된 길이 또는 환형의 원자배열의 알킬기들을 포함한다. 선형 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥속시이다. 분지형 알콕시의 예는 이소프로폭시, sec-부톡시, ter.-부톡시, 이소펜톡시 및 이소헥속시이다. 환형 알콕시의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시이다.
특히 바람직한 C1-6-알콕시기는 C1-3-알콕시기이다. 바람직한 C1-3-알콕시기는 메톡시, 에톡시, 이소프로톡시 및 시클로프로폭시이다.
상기 특정 C1-6-알킬아미노기는 선형이든지 분지형의 명명된 길이 또는 환형의 원자배열의 알킬아미노기들을 포함한다. 선형 알킬아미노의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노 및 헥실아미노이다. 분지형 알킬아미노의 예는 이소프로필아미노, sec-부틸아미노, tert.-부틸아미노, 이소펜틸아미노 및 이소헥실아미노이다. 환형 알킬아미노의 예는 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노 및 시클로헥실아미노이다.
특히 바람직한 C1-6-알킬아미노기는 C1-3-알킬아미노기이다. 바람직한 C1-3-알킬아미노기는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노 및 시클로프로필아미노이다.
본 명세서에서 용어 "아릴"은, 하나 또는 그 이상의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노할로겐 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 페닐, 나프틸, 피리딜, 1-H-테트라졸-5-일, 티아졸임, 이미다졸임, 인돌일, 퀴놀린, 피리미디닐, 티아디아졸임, 피라졸임, 옥사졸임, 이속살일, 티오페네일, 퀴놀린일, 피라진일 또는 이소티아졸임을 구성하는 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족환과 같은 방향족환을 포함하는 것을 의미한다. 아릴은 바람직하게는 페닐, 티에닐, 이미다졸임, 피리딜, 인돌릴 또는 나프틸이며, 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환된다. 용어 "할로겐"은 Cl, F, Br 및 I를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가지며, 순수하거나 부분적으로 정제된, 분리된 입체이성질체와 같은 입체이성질체 또는 이들의 라세미체 혼합물들이 본 발명의 관점에 포함되는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 하기한 일반적 방법 A 내지 E에서 기술된 바와 같이 천연적 및 천연적이지 않은 아미노산 잔기로부터 제조되며, 시작 아미노산은 공지의 기술에 의해 제조될 수 있다.
일반적 방법 A
반응 도표 I:
화학식 I의 화합물은 공지의 방법(예를 들면 Spaltenstein, J. Org. Chem. 1987, 52, 3759)을 이용하여 술폰 (1)으로 전환될 수 있는 적절한 N-보호의 아미노산을 시작으로 하는 반응 도표 I에 보이는 바와 같이 제조된다. 다른 시작물질 (2)은 말론산디메틸 및 방향족 알킬할라이드로부터 제조되며, 이어서 LiAlH4에 의한 환원시키고, TBDMS를 이용한 모노실릴화(monosilylation)하고 공지의 방법(예를 들면 Jenmalm, J. Org. Chem 1994, 59, 1139)에 따라 스원(Swern)조건하에서 알데히드(2)로 산화시킨다. (2)와 (1)간의 반응은 예를 들면 THF와 같은 적절한 용매중에서의 예를 들면 BuLi과 같은 강염기에 의해 영향받으며 이어서 환원성 조건(예를 들면 나트륨 아말감) 및 본 분야(예를 들면 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed. John Wiley and Sons 1991)에 공지된 방법에 의한 실릴 보호기의 제거를 실시하여 알켄 (3)을 제공한다. 중간물질 (3)은 예를 들면 Jones 시약에 의해 카르복실산 (4)으로 산화되며 이 카르복실산은 예를 들면 염화티오닐 및 암모니아를 사용한 처리에 의해 아미드 (5)로 변환된다. 화합물 (5)은 적절한 농축제(예를 들면 DCC)를 사용하여 보호된 아미노산과 반응시키고, 예를 들면 T.W. Greene(Protective Groups in Organic Chemistry, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된 방법에 의해 탈보호시켜 화학식 I의 화합물인 화합물(6)을 형성한다.
일반적 방법 B
반응 도표 II
화학식 I의 화합물은 반응 도표 II에서 보인 바와 같이 예를 들면 A.E. DeCamp et al.(Tetrahedron Letters, 1991, 32, 1867-1870.)의 방법을 이용하여 중간물질 (10)의 합성을 시작으로 제조한다: 티타늄-호모에놀레이트 (9)를 3-요도프로피온산 (8)으로부터 생성하며 적절한 알데히드 (7)상으로 첨가한다. 예를 들면 아세트산중에서의 고리화반응은 락톤 (11)을 제공한다. 락톤의 알킬화반응은 예를 들면 A.H. Fray et al. (J. Org. Chem., 1986, 51, 4828-4833)에 기술된 바와 같이 실시한다. 에놀레이트를 리튬 헥사메틸디실라잔(LHDS)이나 리튬 디이소프로필아미드(LDA)와 같은 염기를 이용한 처리에 의해 생성하고, 알킬클로라이드와 같은 적합한 알킬화제를 사용하여 반응시켜 (12)형의 화합물을 제공한다. 락톤을, 예를 들면 A.H. Fray et al(J. Org. Chem., 1986, 51, 4828-4833)에 의해 기술된 바와 같이 실릴-보호된 히드록시산 (13)으로 변화시킨다. EDAC 및 HOBT를 사용한 반응에 의해, 예를 들면 프탈이미도나 FMOC와 같은 아미노보호기를 구성하는 아민을 사용한 연결은 (14)형의 아미드를 제공한다. 공지의 방법(예를 들면 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 2.de. John Wiley and Sons, 1991)을 이용한 아미노기의 탈보호에 이어서, 예를 들면 EDAC 및 HOBT를 사용하는 반응에 의해서, 보호기를 포함하는 적절한 산으로의 결합을 실시하여 (16)형의 화합물을 제공한다. 마지막으로 다양한 단편상의 보호기를 본 분야에 기술된 방법(예를 들면 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 제거하여 화학식 I의 화합물인 최종생성물 (17)을 제공한다.
일반적 방법 C
반응 도표 III:
화학식 I의 화합물을 예를 들면 플루오르화 테트라부틸암모늄을 사용한 반응 및 PCC나 PDC와 같은 적절한 시약을 사용하는 차후의 산화반응에 의한 (14)형의 아미드의 탈보호를 시작으로 하는 도표 III에 보인 바와 같이 제조된다. 아미노기는 예를 들면 에틸아세테이트중의 염산에 의해 탈보호되며 이어서 보호기를 구성하는 적절한 산으로 결합시킨다. 마지막으로 다양한 단편상의 보호기를 본 분야에 기술된 방법(예를 들면 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 제거하여 화학식 I의 화합물인 최종생성물(20)을 제공한다.
일반적 방법 D
반응 도표 IV:
화학식 I의 화합물을 예를 들면 E.D. Nicolaides et al.(J. Med. Chem. 1986, 29, 959-971)에 의한 문헌에 기술된 바와 같이 염화클로로아세틸을 사용하여 반응시키는 (21)형의 아미노-알콜을 시작으로 하는 도표 IV에 보인 바와 같이 제조된다. THF중의 수소화나트륨과 같은 염기를 사용한 반응은 모폴리논 (23)을 제공하며, 이 모폴리논을 LDA이나 LHDS와 같은 염기의 사용 및 차후의 알킬클로라이드와 같은 적절한 알킬화제의 첨가에 의해 알킬화시킬 수 있다. 부분입체 이성질체의 분리후, 예를 들면 R.E. TenBrink(J. Org. Chem. 1987, 52, 418-422)에 의해 기술된 바와 같은 산에 의한 반응에 의해 고리를 개방시킬 수 있으며, 화합물 (25)를 제공하기 위해 아미노기를 보호할 수 있다. 보호된 기능성을 가지는 E-단편을, 예를 들면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDAC)및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT)을 사용하여 적절한 아민의 반응에 의해 부착시킬 수 있다. (26)중의 아미노기를 에틸아세테이트중의 염화수소와 같은 적절한 조건에 의해 탈보호할 수 있으며, 보호기를 구성하는 적절한 산, EDAC, 및 HOBT를 사용하여 반응시킬 수 있다. 본 분야에 기술된 방법(예를 들면 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의한 모든 보호기의 제거는 화학식 I의 화합물인 최종생성물 (28)을 생산한다.
일반적 방법 E
반응 도표 V:
화학식 I의 화합물을 반응 도표 V에 보이는 바와 같이 제조하며, 예를 들면 EDAC로 활성화시킨 N-보호된 아미노산 (29)을 시작으로 하고, 이어서 예를 들면 피리딘을 사용하는 공지의 방법(예를 들면 J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 125)을 이용하여 아미도 옥심 (30)을 사용하여 반응시켜 1,2,4-옥사디아졸 유도체 (31)을 얻었다. 본 분야 공지되고, 예를 들면 T.W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된 방법을 사용한 아미노기의 탈보호 후에, 소망의 중간물질 (33)을 제공하기 위해 화합물을 소디움 시아노보로하이드리드와 같은 온화한 환원제를 사용하여 환원성 알킬화시킬 수 있다. 본 분야에서 기술되는 바와 같은 펩티드 결합방법(예를 들면 DMF중의 DCC결합)을 이용하는 N-보호된 천연적 또는 천연적이지 않은 아미노산 (34)과의 부가적 반응은 중간물질 (35)를 제공할 수 있으며, 이 중간물질은, 에틸아세테이트와 같은 적합한 용매중에서 예를 들면 염산으로 탈보호후, DMF중의 DCC결합과 같은 공지의 펩티드 결합방법을 이용하여, 또다른 N-보호된 아미노산 (37)로 결합시켜 중간물질을 제공할 수 있다. 이어서 이 중간물질을, 예를 들면 에틸아세테이트와 같은 적절한 용매 중의 염산으로 아미노기의 탈보호후, 화학식 I의 화합물인 소망의 생성물 (38)을 얻을 수 있다. R12가 관능기(예를 들면 에스테르)일 경우 이 기는 반응순서의 적절한 단계에서 유도된다.
일반적 방법 F:
도표 VI
화학식 I의 화합물을 락톤 (40)으로 시작하는 도표 V에서 보인 바와 같이 제조하며, 이 락톤을 암모니아와 반응시켜 아미드를 얻는다. M.S. Manhas et al.(J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1975, 461-463.)에 의해 기술된 바와 같이 미츠노부(Mitsunobu)조건하에서의 반응은 산성조건하에서 탈보호되는 에테르 (42)를 제공한다. 보호 기능성을 가지는 적절한 산으로 결합시키는 것은 (43)형 화합물을 제공하며, 이 화합물을 본 분야에 기술된 방법(예를 들면 T.W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 탈보호시켜 화학식 I의 화합물인 최종생성물 (44)를 얻는다.
일반적 방법 G
도표 VII
Figure pct00051
화학식 I의 화합물을 아미노산 (45)로 시작하는 도표 VII에서 보인 바와 같이 제조하며, 이 아미노산을 예를 들면 산 무수물로 아실화시키고 -반응 완료후에- 예를 들면 M.J. McKennon et al. (J. Org. Chem, 1993, 58, 3568-3571)에 기술된 바와 같이, 예를 들면 THF, 디에틸에테르, 디옥산 또는 탄화수소와 같은 적절한 용매중의, 예를 들면 디보란, 수소화붕소나트륨/수소화알루미늄리튬 또는 요오드로 순차적으로 환원시켜 아미노알콜 (46)을 얻는다. 예를 들면 T.W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된 공지의 방법을 이용하여, 예를 들면 디-tert-부톡시 디카르보네이트나 벤조일카르보닐클로라이드로 보호시켜 보호된 알콜 (47)을 얻는다. 예를 들면 J.Hlavaceck and V. Kral(Collect. Czech. Chem. Commun., 1992, 57, 525-530)에 의해 기술된 바와 같이 로듐아세테이트 촉매하에서(바람직하게는 0.01 내지 15%) 에틸디아조아세테이트를 사용한 반응은 에스테르 (48)을 제공한다. 에스테르를 본 분야에 공지된, 예를 들면 T.W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된 수산화리튬이나 수산화칼륨과 같은 염기에 의한 방법으로 비누화시켜 산 (49)를 얻는다. 이 산을, 예를 들면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화수소, 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화수소와 1-히드록시-벤조트리아졸이나 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸의 조합에 의해 활성화시키고, 아민 (50)을 사용하여 반응시켜 아미드 (51)을 얻는다. (51)중의 아미노기를, 예를 들면 본 분야에 공지되고 T.W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된 방법을 이용하여, 예를 들면 에틸아세테이트나 트리플루오로아세트산중의 염화수소를 사용하여 탈보호시킨다. 산 (34a)를, 예를 들면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화수소, 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화수소와 1-히드록시-벤조트리아졸이나 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸의 조합에 의해 활성화시키고, 예를 들면 디클로로메탄의 DMF와 같은 적절한 용매중에서 (52)와 반응시켜 아미드 (53)을 얻는다. 아민-보호기를, 예를 들면 본 분야에 공지되고 T.W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된 방법을 이용하여, 예를 들면 에틸아세테이트나 트리플루오로아세트산중의 염화수소로 제거한다. 보호된 산 (37)을 예를 들면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화수소, 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화수소와 1-히드록시-벤조트리아졸이나 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸의 조합에 의해 활성화시키고, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매중의 아민 (54)와 반응시켜 -예를 들면 본 분야에 공지되고 T.W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed, John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된, 예를 들면 에틸아세테이트나 트리플루오로 아세트산중의 염화수소의 방법을 이용한 탈보호후- 화학식 I의 화합물인 (55)를 얻는다.
일반적 방법 H
도표 VIII
화학식 I의 화합물을 아미노산 (56)으로 시작하는 도표 VIII에서 보인 바와 같이 제조한다. 예를 들면 Borg et al.(J. Org. Chem. 1995, 60, 3112-3120.)에 기술된 바와 같이, 예를 들면 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드히드로클로라이드와 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 에탄올과의 반응에 의해 에스테르 (57)로 전환시킨다. 이후에 이 에스테르를 히드라진히드레이트와 반응시켜 히드라지드 (58)을 얻는다. 에스테르 (60)을, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 에틸옥살일클로라이드 ((59))와의 반응에 의해 (58)로부터 얻는다. 고리닫힘은, 예를 들면 티오닐클로라이드/피리딘으로 실시하고 이어서 가열하여[1,3,4]옥사디아졸 (61)을 얻는다. 아미드 (62)는 예를 들면 액체 암모니아중의 에스테르 부분의 아미노분해에 의해 얻는다. 예를 들면 본 분야에 공지되고 T.W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된, 예를 들면 에틸아세테이트나 트리플루오로아세트산중의 염화수소의 방법을 이용한 아미노기의 탈보호는 아민 (63)을 제공한다. 적절한 보호된 아미노산 (34a)를 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 또는, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 1-히드록시벤조트리아졸이나 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸과의 조합과 같은 공지의 결합제를 사용하여 (63)에 결합시켜 (64)를 얻는다. 예를 들면 본 분야에 공지되고 T.W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된 방법, 예를 들면 에틸아세테이트나 트리플루오로아세트산중의 염화수소에 의한 탈보호는 아민 (65)를 제공한다. 이것을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 또는, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 1-히드록시벤조트리아졸이나 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸과의 조합과 같은 공지의 결합제를 적절한 보호된 아미노산 (37)을 결합시켜 -본 분야에 공지되고, 예를 들면 T.W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된 방법, 예를 들면 에틸아세테이트나 트리플루오로아세트산중의 염화수소를 이용한 탈보호후- 화학식 I의 화합물인 (66)을 얻는다.
일반적 방법 J
도표 IX
화학식 I의 화합물을 예를 들면 (47)과 같은 적절한 보호된 아미노알콜로 시작하는 도표 IX에 보인 바와 같이 제조한다. 이 아미노알콜을, 예를 들면 DMSO/옥살일 클로라이드/트리에틸아민(A.E. DeCamp, A.T. Kawaguchi, R.P. Volante, I. Shinkai, Tetrahedron Letter, 1991, 32, 1867-1870; J.R Luly, J.F. Dellaria, J.J. Plattner, J.L. Soderquist, N.Yi, J. Org. Chem. 1987, 52, 1487-1492.) 또는 DMSO/설퍼(IV)옥시드 피리디늄 복합물/트리에틸아민(J.S. Ng. C.A. Przybyla, C. Liu, J.C. Yen, F.W. Muellner, C.L. Weyker, Tetrahdron 1995, 51, 6397-6410; P.L. Beaulieu, D. Wernic, J.-S. Duceppe, Y.Guindon, Tetrahedron Letters, 1995, 36, 3317-3320.)과 같은 시약을 사용하여 본 분야의 공지의 방법에 의해 산화시켜 알데히드 (67)을 얻는다. 알데히드를, 예를 들면 브롬화 알릴마그네슘과 같은 그리그나드(Gngnard)시약과 반응시켜 불포화 화합물(68)을 얻는다. 예를 들면 9-보라비시클로[3,3.1]노난을 사용한 수소화붕소 첨가반응 및 과산화수소 및 수산화나트륨을 사용한 차후의 처리는 디올(69)를 제공한다. 아미노기를, 예를 들면 본 분야에 공지되고 T. W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된 방법, 예를 들면 에틸아세테이트나 트리플루오로아세트산중의 염화수소와의 반응에 의해 (70)을 얻는다. 적절한 보호된 아미노산 (34a)를 본 분야 공지의, 예를 들면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 또는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드와, 예를 들면 디클로로메탄의 DMF와 같은 적절한 용매중의 1-히드록시벤조트리아졸이나 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸과의 조합과 같은 결합제를 사용하여 (70)에 결합시켜 (71)을 얻는다. 예를 들면 본 분야에 공지되고 T.W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된, 예를 들면 트리플루오로아세트산은 아민 (72)를 제공한다. 적절한 보호된 아미노산 (37)을 본 분야 공지의, 예를 들면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 또는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드와, 예를 들면 디클로로메탄의 DMF와 같은 적절한 용매중의 1-히드록시벤조트리아졸이나 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸의 조합과 같은 결합제를 사용하여 (72)에 결합시켜 -예를 들면 본 분야에 공지되고 T.W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된, 예를 들면 트리플루오로아세트산과의 반응에 의한 탈보호후- (73)을 얻는다. (73)을 예를 들면 본 분야에 공지되고 T.W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된, 예를 들면 수산화칼륨이나 수산화나트륨과의 반응에 의해 비누화시켜, 화학식 I의 화합물인 (74)를 얻는다.
일반적 방법 K
도표 X
에테르 (48)을 본 분야 공지의 방법으로 예를 들면 수소화붕소리튬, 수소화 붕소나트륨 또는 수소화디이소부틸알루미늄으로 환원시켜 알콜 (75)를 얻는다. 예를 들면 본 분야에 공지되고 T.W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된, 예를 들면 에틸아세테이트나 트리플루오로아세트산중의 염화수소와의 반응에 의한 방법에 의해 탈보호시켜 아민 (76)을 얻는다. 적절한 보호된 아미노산 (34a)를 본 분야 공지의, 예를 들면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 또는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드와, 예를 들면 디클로로메탄의 DMF와 같은 적절한 용매중의 1-히드록시벤조트리아졸이나 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸의 조합과 같은 결합제를 사용하여 (76)에 결합시켜 (77)을 얻는다. 예를 들면 본 분야에 공지되고 T.W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된, 예를 들면 에틸아세테이트나 트리플루오로아세트산중의 염화수소에 의한 방법으로 실시된 탈보호반응은 아민 (78)을 제공한다. 적절한 보호된 아미노산 (37)을 본 분야 공지의, 예를 들면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 또는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드와, 예를 들면 디클로로메탄의 DMF와 같은 적절한 용매중의 1-히드록시벤조트리아졸이나 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸과의 조합과 같은 결합제를 사용하여 (78)에 결합시켜 -예를 들면 본 분야에 공지되고 T.W. Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된, 예를 들면 트리플루오로아세트산과의 반응에 의한 탈보호후- 화학식 I의 화합물인 (79)을 얻는다. 수율을 증가시키기 위해, 조생성물을 예를 들면 본 분야에 공지되고 T.W Greene(Protective Groups in Organic Synthesis, 2.ed. John Wiley and Sons, 1991)에 의해 기술된, 예를 들면 메탄올중의 수산화칼륨과 같은 시약을 사용하여 비누화반응을 실시하여, 아미드결합 단계에서 형성된 에스테르를 절단하는 것이 적절하다.
일반적 방법 L
도표 XI
티오아미드 (81)을 방법 K에서와 같은 방법에 의해 조합할 수 있다. 이것들을 라웨슨 시약(Lawesson's reagent (LR))의 작용에 의해 대응의 아미드 (80)으로 부터 제조할 수 있다. 이 방법은 S. Scheiby, B.S. Pedersen, S.O. Lawesson, Bull. Chim. Soc. Belg., 1978, 229-38에 기술되어 있다.
일반적 방법 M
도표 XII
Figure pct00056
아미드 (82)의 테트라졸 유사체 (83)을 방법 K에서와 거의 동일한 방법에 의해 조합할 수 있다. 이것들을 (82)와 같은 아미드에 대한 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카르복실레이트 및 트리메틸실릴아지드의 작용에 의해 제조할 수 있다. 이 방법은 J.V. Dunica, M.E. Pierce, J.B. Santella III, J. Org. Chem. 1991, 56, 2395-2400에 기술되어 있다.
일반적 방법 N
도표 XIII
티아졸 (89)을 방법 F에서와 같은 동일한 방법에 의해 조합할 수 있다. (89)를 포타시움 tert 부톡시드나 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기와 산염소(85)와 같은 아실화제를 사용하여 이민 (84)의 아실화에 의해 합성할 수 있다. 결과의 3-케토-아미노산 (86)을 이소부틸클로로포름산과 같은 시약을 결합제로서 사용하는 비대칭 무수물법과 같은 공지의 방법에 의해 디펩티드(88)에 결합시킬 수 있다. 디펩티드 (88)을, 예를 들면 라웨슨 시약(LR)을 사용하는 것과 같은 여러 방법에 의해 고리화시켜 소망의 티아졸 (89)를 얻을 수 있다. 이 방법은 T.D. Gordon, J. Singh, P.H. Hansen, B.A. Morgan, Tett. Lett., 1993, 1901-1904에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 수용가능한 산 첨가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 아세트산, 인산, 락트산, 말레산, 프탈산, 시트르산, 글루타르산, 글루콘산, 메탄술폰산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 술팜산 또는 푸마르산과 같은 무기 또는 유기산의 조합을 반응시키는 것에 의해 제조되는 것들을 포함한다.
다른 관점에서 본 발명은 활성 요소로서 화학식 I의 화합물이나 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염을 약학적으로 수용가능한 담체나 희석제와 함께 구성하는 약제조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제조성물을, 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985에 기술된 바와 같은 종래 기술에 의해 제조된다. 조성물은, 예를 들면 캡슐, 정제, 연무질, 용제, 현탁제 또는 국소적 투약과 같은 종래형태로 나타난다.
사용되는 약제 담체나 희석제는 종래의 고체나 액체 담체이다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라알바, 수크로스, 시클로덱스트린, 탤크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아마시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 셀룰로스의 저급알킬에테르이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산아민, 폴리옥시에틸렌 또는 물이다.
유사하게 담체나 희석제는 단독 또는 왁스와의 혼합물로서, 글리세릴 모노스테아레이트나 글리세릴 디스테아레이트와 같은 공지의 승인된 방출물질을 포함한다.
고체 담체가 경구투여를 위해 사용할 경우, 조제는 정제화하거나, 경질 젤라틴 캡슐중에 분말 또는 작은 알약형태로서 넣어지거나 트로키 또는 로젠지의 형태일 수도 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 다르나 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 만약 액체 담체가 사용되는 경우, 조제는 시럽, 유제, 연질 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액이나 용액과 같은 멸균 주사가능 액체이다.
종래 정제화 기술에 의해 제조되는 대표적 정제는 다음을 구성한다.
핵:
활성 화합물(유리 화합물 또는 그것의 염으로서)100 mg
현탁 실리콘 디옥시드(Aerosil)0.15 mg
셀룰로스, 미세결정(Avicel)70 mg
변형된 셀룰로스 검(Ac-Di-Sol)7.5 mg
스테아르산마그네슘
코팅:
HPMC대략 9 mg
*미와케트(Mywacett) 9-40 T대략 0.9 mg
*필름코팅을 위한 가소제로서 사용된 아실화된 모노글리세리드.
경비투여의 경우 조제는 액체 담체중에, 특히 연무질 투여의 경우는 수성 담체에 용해시키거나 현탁시킨 화학식 I의 화합물을 포함한다. 담체는, 예를 들면 프로필렌 글리콜과 같은 가용화제, 계면활성제, 레시틴(포스파티딜클로린)이나 시클로덱스트린과 같은 흡수강화제 또는 파라빈(parabene)과 같은 방부제와 같은 첨가제를 포함한다.
일반적으로 본 발명의 화합물은 50 내지 200 mg의 활성 요소를 단위 투여량 당의 약학적 수용가능 담체와 함께 함유하는 단위 투여량으로 조제된다.
본 발명에 따르면 화합물의 투여량은 적절하게는 0.1 내지 500mg/일이며, 환자, 예를 들면 인간에게 약품으로써 투약할 경우 투여당 약 10 mg과 같은, 예를 들면 약 5 내지 50 mg이다.
화학식 I의 화합물은 생체중에서 내인성 성장호르몬을 방출하는 기능이 있는 것으로 증명되어왔다. 따라서 화합물은 성장호르몬 결핍 인간에서 또는 중년이상의 환자나 가축에서 증가된 원형질 성장호르몬 수준이 요구되는 조건의 치료에서 사용되었다.
따라서 특정 관점에서, 본 발명은 뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출을 자극하기 위한 약제화합물에 관한 것이며, 이 화합물은 활성 요소로서 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염을, 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함한다.
부가적 관점에서, 본 발명은 뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출을 자극하는 방법에 관한 것이며, 방법은 그것이 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염의 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 추가적 관점에서, 본 발명은 뇌하수체로부터 성장호르몬의 방출을 자극하기위한 약제의 제조를 위해, 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염의 사용에 관한 것이다.
본 분야의 당업자에게, 인간중에서의 성장호르몬의 현재 및 잠재적 사용은 매우 다양하다는 것은 주지의 사항이다. 따라서 화학식 I의 화합물은 뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출을 자극하기 위한 목적으로 투여될 수 있으며, 따라서 성장 호르몬과 유사한 효과를 가지거나 성장호르몬으로도 사용될 것이다. 성장호르몬의 사용은 성인에서의 성장호르몬 방출의 자극; 글루코코르티코이드(gluco corticoids)의 이화작용성 부반응의 방지, 골다공증의 방지 및 치료, 면역계의 자극, 상처 치료의 가속, 골절 치료의 가속, 성장 지연의 치료, 신장 부전증 또는 성장 지연에서 초래되는 부전증의 치료, 성장호르몬 결핍아동을 포함하는 생리학적 단신 및 만성적 질병관련의 단신의 치료, 비만 및 비만관련의 성장 지연의 치료, 프래더-월리(Prader-Willi) 증후군 및 터너 증후군관련의 성장 지연의 치료; 화상 환자의 회복 가속 및 입원기간의 단축; 자궁내 성장 지연, 골격 이형성증, 부신피질기능항진증 및 쿠싱 증후군의 치료; 맥동(pulsatile)성장호르몬 방출 유도; 스트레스받은 환자에서 성장호르몬의 교체, 골연골이형성증, 누난(Noonan's) 증후군, 정신분열병, 억울증, 알츠하이머병, 지연된 상처치료 및 정신적 결손의 치료, 폐동맥 기능장애 및 통풍기 약물의존상태의 치료, 대수술후의 단백질 이화작용성 반응의 감쇄, 암이나 에이즈와 같은 만성질병에서 기인하는 악액질 및 단백질 손실의 감소; 랑게르한스섬선종을 포함하는 과인슐린증의 치료, 배란 유도를 위한 좌약 치료; 흉선발생의 자극 및 흉선기능의 연령관련의 쇠약의 방지를 위하여, 면역저하된 환자 치료, 근육 강도, 이동도, 피부두께의 유지, 대사적 항상성, 연약한 성인에서의 신장 항상성의 향상, 조골세포의 자극, 골 재형성 및 연골 성장, 애완동물의 면역계의 자극 및 애완동물의 노화의 질병 치료, 가축의 성장촉진제 및 양의 모 성장의 자극 등으로 요약된다.
상기 적용에 대하여 투여량은, 사용되는 화학식 I의 화합물, 투여방식 및 소망의 치료에 따라 다를 것이다. 그러나 내인성 성장호르몬의 효과적인 방출을 얻기 위해 일반적으로 매일 0.0001 내지 100 mg/체중 kg의 투여량 수준이 환자 및 동물에게 투여된다. 보통 경구, 경비, 폐 또는 경피 투여에 적합한 조제형태는 약 0.0001 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.001 mg 내지 약 50 mg의, 약학적으로 수용가능한 담체나 희석제를 함께 혼합한 화학식 I의 화합물을 함유한다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 수용가능한 산 첨가 형태로 투여되거나, 적절히 알칼리금속 또는 알칼리토금속 또는 저급 알킬암모늄염으로서 투여되기도 한다. 이러한 염 형태는 유리 염기 형태와 대략 같은 정도의 활성도를 나타내는 것으로 믿어진다.
선택적으로 본 발명의 약제 조성물은 예를 들면 항생물질 또는 기타 약학적으로 활성인 물질과 같은 다른 활성을 나타내는 하나 또는 그 이상의 화합물과 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
투여의 경로는 경구, 경비, 폐, 경피 또는 비경구적 투여와 같이 적절하거나 활성이 요망되는 부위로의 활성 화합물을 효과적으로 이동시키는 어떠한 경로일 수도 있으며, 바람직하게는 경구 경로이다.
화학식 I의 화합물의 약학적 사용과는 달리 이들은 성장호르몬 방출 조절의 시험관내의 연구도구로서 매우 유용하다.
화학식 I의 화합물은 뇌하수체의 성장호르몬 방출능력의 평가용 생체내의 도구로서 유용하다. 예를 들면 인간에 대한 이들 화합물의 투여전후에 채취된 혈청시료를 성장호르몬 분석에 사용할 수 있다. 각 혈청시료중에서의 성장호르몬의 비교하여 환자의 뇌하수체의 성장호르몬 방출능력을 직접적으로 측정할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 상업적으로 중요한 동물의 성장의 속도 및 규모를 증가시키기 위해, 그리고 우유생산을 증가시키기 위해 투여한다.
화학식 I의 성장호르몬 분비촉진제 화합물은 GHRP(2 또는 6), GHRH와 그 유사체, 성장호르몬과 그 유사체 또는 IGF-1과 IGF-2를 포함하는 소마토메딘(somatomedins)과 같은 기타 분비촉진제와의 조합으로 부가적으로 사용된다.
약학적 방법
화학식 I의 화합물을 래트 뇌하수체 일차 배양에서의 성장호르몬 방출 효율 및 능력에 대하여 시험관내 평가하였다.
래트 뇌하수체 세포의 단리는 0. Sartor et al., Endocrinology 116, 1985, pp. 952-957의 변형이다. 수컷 백변종 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 래트(250 +/- 25 그램)을 M
Figure pct00058
lleaard, Lille Skensved, Denmark에서 구입하였다. 래트를 군 우리에 넣었고(네 마리/우리) 12시간 광주기를 갖춘 방에 두었다. 실온을 19 내지 24℃로, 습도는 30 내지 60%로 변화시켰다.
래트의 머리를 절단하고 뇌하수체를 해부하였다. 신경중간엽(neurointermediate lobes)을 제거하고 남은 조작을 즉시 빙냉 단리 완충액(Gey's 배지(Gibco 041-04030) 0.25% D-글루코스, 2% 비필수 아미노산(Gibco 043-01140) 및 1% 소 혈청 알부민(BSA)(Sigma A-4503)) 중에 넣었다. 조직을 작은 조각으로 자르고 3.8 mg/ml의 트립신(Worthington #3707 TRL-3) 및 330 ㎍/ml의 DNA 분해효소(Sigma D-4527)으로 보충된 단리 완충액으로 옮겼다. 이 혼합물을 70 회전/분에서 35분간 37℃에서 95/5%의 O2/CO2 분위기에서 가온처리하였다. 이어서 조직을 상기 완충액으로 3회 세척한다. 이어서 표준 파스퇴르 피펫을 이용하여 조직을 빨아내어 단일 세포들로 하였다. 분산후 세포들을 나일론 필터(160 ㎛)를 통해 여과시켜 소화되지 않은 조직을 제거하였다. 세포 현탁액을 트립신 저해제(0.75 mg/ml, Worthington #2829)로 보충된 단리 완충액으로 3회 세척하고 마지막으로 배양 배지에 재 현탁시켰다; 25 mM HEPES(Sigma H-3375), 4 mM 글루타민(Gibco 043-05030H), 0.075% 중탄산나트륨(Sigma S-8875), 0.1% 비필수 아미노산, 2.5% 우태아혈청(FCS, Gibco 011-06290), 3% 말혈청(Gibco 034-06050), 10% 신선한 래트혈청, 1 nM T3(Sigma T-2752) 및 40 ㎍/L 덱사메타손(Sigma D-4902) pH 7.3으로 보충된 DMEM(Gibco 041-01965)를 농도 2x105 세포/ml로 함. 세포를 미크로티터 플레이트(Nunc, Denmark)에 200 μl/웰로 파종하고 3일간 37℃에서 8% CO2에서 배양하였다.
화합물 검사
배양후 세포를 자극 완충액(1% BSA(Sigma A-4503), 0.25% D-글루코스(Sigma G-5250) 및 25 mM HEPES(Sigma H-3375) pH 7.3)로 보충된 Hanks Balanced Salt Solution(Gibco 041-04020)으로 2회 세척하고 1시간동안 37℃에서 미리 가온처리하였다. 완충액을 90 μl의 자극 완충액(37℃)으로 교환하였다. 10 μl의 검사 화합물 용액을 첨가하고 플레이트를 15분간 37℃에서 5% CO2에서 가온처리하였다. 배지의 상징액을 제거하고 rGH SPA 검사시스템으로 GH 함량을 분석하였다.
모든 화합물을 10 pM 내지 100 μM의 범위의 투여량으로 검사하였다. 투여량-반응 관계를 힐(Hill)방정식(Fig P, Biosoft)를 이용하여 구성하였다. 효능(efficacy)(방출된 최대 GH, Emax)을 GHRP-6의 Emax의 %로 나타내었다. 효력(potency)(EC50)을 GH 방출의 절반 최대 자극을 유도하는 농도로 측정하였다.
화학식 I의 화합물을 이들 화합물의 대사적 안정성에 대하여 평가하였다.
화합물을 1 ㎍/μl의 농도로 물에 용해시켰다. 25 μl의 이 용액을 175 μl의 각각의 효소-용액(효소:기질 비율(w/w)이 대략 1:5가 되도록 함)에 첨가한다. 용액을 37℃에서 하룻밤 방치한다. 10 μl의 다양한 분해 용액을 분자 이온의 선택 이온 모니터링을 갖춘 흐름 주입 전자분사 질량분광기(ESMS)를 사용하여 대응하는 영점 시료에 대하여 분석하였다. 신호가 영점시료에 비해 20%보다 감소하면 용액의 잔류물을 분해의 범위와 부위를 정밀하게 규명하기 위해 HPLC 및 질량분광기에 의해 분석하였다.
몇가지의 표준 펩티드(ACTH 4-10, 안지오텐신 1-14 및 글루카곤)를 다양한 용액의 펩티드 분해 능력을 검증하기 위해 안정성 검사에 포함시켰다.
표준 펩티드(안지오텐신 1-14, ACTH 4-10 및 글루카곤)을 Sigma사(MO, USA)에서 구입하였다.
효소(트립신, 키모트립신, 엘라스타제, 아미노펩티다제 M 및 카르복시펩티다제 Y 및 B)를 모두 Boehringer Mannheim GmbH사(Mannheim, Germany)에서 구입하였다.
췌장 효소 혼합물: pH 8.0인 100 mM의 중탄산암모늄중의 트립신, 키모트립신 및 엘라스타제(모든 농도는 0.025 ㎍/μl).
카르복시펩티다제 혼합물: pH 4.5인 50 mM의 아세트산암모늄중의 카르복시펩티다제 Y 및 B(모든 농도는 0.025 ㎍/μl).
아미노펩티다제 M 용액: pH 8.0인 100 mM의 중탄산암모늄중의 아미노펩티다제 M(농도는 0.025 ㎍/μl).
질량분광적 분석을 두가지 다른 질량분광기를 사용하여 실시하였다. Sciex API III 삼중 4중극자 LC-MS 기기(Sciex instruments, Thornhill, Ontario)에 전자 분사 이온-공급 및 Bio-Ion 20 비행시간 플래즈마 탈착 기기(Bio-Ion Nordic AB, Uppsala, Sweden)를 함께 장치하였다.
화합물의 정량화(분해 전후)를 문제의 분자 이온 단일 이온 모니터링을 분석 시료의 흐름주입과 함께 사용하는 API III 기기 상에서 실시하였다. 100 μl/분의 액체 흐름(MeOH:물 1:1)을 ABI 140B HPLC 유니트(Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA)에 의해 조절하였다. 장치 변수들을 표준 작동 조건으로 맞추었고, SIM 모니터링을 가장 격렬한 분자 이온(대부분의 경우 이것은 두배로 하전된 분자이온에 해당한다)을 사용하여 실시한다.
분해 생성물의 규명은 니트로셀룰로스 코팅된 목표물상의 시료적용 및 표준 장비 세팅을 갖춘 플래즈마 탈착 질량분광기(PDMS)의 사용을 더 포함한다. 여기서 측정된 질량의 정확도는 일반적으로 0.1%보다 양호하다.
분해 생성물의 분리 및 단리를 표준 아세토니트릴:TFA 분리 구배로 HY-TACH C-18 역상 4.6x105 mm HPLC 칼럼(Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA)를 사용하여 실시하였다. 사용된 HPLC 시스템은 HP1090M(Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA)이었다.
여기에 기술된 명세서의 모든 신규한 특징이나 조합은 본 발명에 필수적인 것으로 고려된다.
실시예
화학식 I의 화합물의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 제제를 하기 실시예에서 더 설명하지만 제한의 의미로 해석되지는 않는다.
화합물의 구조를 원소분석(MA)이든지 핵자기공명(NMR)이든지 또는 질량분광기(MS)에 의해 확인하였다. NMR 이동(δ)은 백만분의 부분(ppm)으로 주어졌고 단지 선택된 피크만이 주어졌다. mp는 융점이며 ℃로 주어졌다. 칼럼 크로마토그래피를 W.C. Still et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925에 기술된 기술을 이용하여 머크(Merch) 실리카겔 60(Art 9385)상에서 실시 하였다. 개시 물질로 사용된 화합물은 공지의 화합물이거나 아니면 방법자체는 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
약어:
TLC: 박층크로마토그래피
DMSO: 디메틸술폭시드
min: 분
h: 시간
ESMS = 전기 분사 질량분광기
PDMS = 플래즈마 탈착 질량분광기
HPLC-분석:
방법 a.
RP-HPLC 분석을 254 nm에서 UV 검출 및 Lichrosorp RP-18 5 μM 칼럼을 사용하여 실시하였으며, 1 ml/분으로 용리시켰다. 두 용매계를 사용하였다:
용매계 I: 아세토니트릴중의 0.1% 트리플루오로아세트산
용매계 II: 물중의 0.1% 트리플루오로아세트산.
칼럼을 20%의 용매계 I 및 80%의 용매계 II로 구성된 혼합물로 평형화하였다. 시료 주입후 용매계 II중의 용매계 I을 20% 내지 80%의 구배로 30분에 걸쳐 실시하였다. 이어서 구배를 100%의 용매계 I으로 5분에 걸쳐 확장시켰고, 이어서 100%의 본 계로 6분간 정조성 용리시켰다.
방법 b.
RP-분석을 214, 254, 276 및 301 nm에서 UV 검출을 사용하여 218TP54 4.6 mm x 250 mm 5 μ C-18 실리카 칼럼(The Seperations Group, Hesperia)상에서 실시하였으며, 칼럼을 42℃에서 1 mL/분으로 용리시켰다. 4 M 황산으로 pH 2.5로 맞춘, 0.1 M 황산암모늄을 함유한 완충액중의 5% 아세토니트릴로 칼럼을 평형화시켰다. 주입후 시료를 5% 내지 60%의 아세토니트릴 구배로 50분간 용리시켰다.
실시예 1
(3R)-피페리딘 3-카르복실산[(1R)-1-((1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]아미드:
방법 E에 따라 제조된다.
(R) [1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르:
1,3-디시클로헥실카르보디이미드(10.1 g, 49 밀리몰)을 디클로로메탄(100 ml)에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 디클로로메탄(250 ml)중의 (R) N-tert-부톡시카르보닐-페닐알라닌(10.0 g, 37.7 밀리몰)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃까지 가열하고 이 온도에서 1시간동안 교반하였다. 아세트아미드 옥심(3.63 g, 49 밀리몰)을 피리딘(200 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(40 ml)에 현탁시키고, 반응혼합물에 첨가하였다. 디클로로메탄을 증발시키고 반응혼합물을 환류온도에서 18시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 0℃까지 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트(100 ml)로 희석시키고 수성 시트르산(10%, 3x50 ml) 및 물(3x50 ml)로 세척하였다. 건조후(황산마그네슘) 용액을 진공에서 농축시키고 에틸아세테이트 및 헵탄으로부터 결정화시켜 5.48 g의 (R) [1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
mp 94 내지 98℃
Figure pct00062
HPLC: Rt = 26.7분(방법 a)
(R) 1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5일)2-페닐에틸아민히드로클로라이드:
Figure pct00063
(R)[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.4 g, 7.9 밀리몰)를 에틸 아세테이트(40 ml)중의 염화수소의 포화용액에 용해시켰다. 20℃에서 5시간후 반응혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 2.05 g의 (R)(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸아민 히드로클로라이드를 얻었다.
m.p. 144 내지 148℃
Figure pct00064
HPLC: Rt = 9.2분(방법 a)
{(1R)-1-{(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르:
Figure pct00065
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(6.3 g, 32.9 밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트(5.0 g, 32.9 밀리몰)을 N ,N-디메틸포름아미드(140 ml)중의 (R)-N-tert-부톡시카르보닐-3-(2-나프틸)-알라닌(10.4 g, 32.9 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 1시간후 1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸아민 히드로클로라이드(5.6 g, 23.5 밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(100 ml)중의 트리에틸아민(2.37 g, 23.5 밀리몰)의 혼합물을 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반응혼합물을 물(1.4 L)위에 부었고 에틸아세테이트(총 1.4 L)로 수회 추출하였다. 조합된 유기상을 수성 시트르산(10%, 200 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(200 ml) 및 물(3x200 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 용액을 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 9.45 g의 {(1R)-1-{(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
m.p. 148 내지 150℃
Figure pct00066
HPLC: Rt = 29.6분(방법 a)
C29H32N4O4에 대한 계산:
C, 69.58; H, 6.44; N, 11.19%; 발견:
C, 69.40; H, 6.65; N, 10.93%.
(2R)-2-아미노-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드 히드로클로라이드:
Figure pct00067
{(1R)-1-{(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르(4.5 g, 8.99 밀리몰)을 에틸 아세테이트(50 ml)중에 현탁시키고 에틸 아세테이트(45 ml)중의 염화수소의 포화용액을 첨가하였다. 20℃에서 3시간후 반응혼합물을 여과하여 3.17 g의 (2R)-2-아미노-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드 히드로클로라이드를 얻었다.
m.p. 197 내지 199℃
Figure pct00068
HPLC: Rt = 18.5분(방법 a)
C24H24N4O2, HCl에 대한 계산:
C, 69.97; H, 5.77; N, 12.82%; 발견:
C, 69.20; H, 5.90; N, 12.57%.
(3R)-3-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸카르바모일}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
Figure pct00069
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.42 g, 2.18 밀리몰) 및 1-히드록시베조트리아졸 모노히드레이트(0.33 g, 2.18 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(7 ml)중의 (R)-N-tert-부톡시카르보닐-3-피페리딘 카르복실산(0.50 g, 2.18 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 30분후 (2R)-2-아미노-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드 히드로클로라이드(0.68 g, 1.56 밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(8 ml)중의 트리에틸아민(0.16 g, 1.56 밀리몰)의 혼합물을 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반응혼합물을 빙수(90 ml)위로 부었고 수시간동안 에틸아세테이트(총 90 ml)로 추출하였다. 유기상을 모으고 수성 시트르산(10%, 15 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(3x15 ml) 및 물(3x15 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 용액을 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트 및 헵탄(3:2)을 용리액으로 사용하여 실리카겔(90 g)상에서 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 0.83 g의 (3R)-3-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸카르바모일}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
Figure pct00070
HPLC: Rt = 31.6분(방법 a)
3-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸카르바모일}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.80 g, 1.31 밀리몰)를 에틸 아세테이트(20 ml)중에 현탁시키고 에틸 아세테이트(20 ml)중의 염화수소의 포화용액을 첨가하였다. 20℃에서 2시간후 한응혼합물을 진공에서 농축하였다. 화합물을 메탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 결정화시켜 0.66g의 제목의 화합물을 얻었다.
m.p. 198 내지 200℃
Figure pct00071
HPLC: Rt = 20.9 분(방법 a)
C30H33N5O5, HCl에 대한 계산:
C, 65.74; H, 6.25; N, 12.78%; 발견:
C, 65.57; H, 6.35; N, 12.46%.
실시예 2
4-아미노-4-메틸-펜트-2-에노산[(1R)-1-{(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸]아미드:
Figure pct00072
방법 E에 따라 제조된다.
N-2-히드록시-1,1-디메틸에틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르:
Figure pct00073
2-아미노-2-메틸프로판-1-올(10.0 g, 112 밀리몰)을 테트라히드로푸란(100 ml)에 용해시켰다. 물중의 수산화나트륨의 1N 용액(112 ml, 112 밀리몰)을 첨가하였다. 테트라히드로푸란(100 ml)중의 디-tert-부틸 디카보네이트(29.3 g, 134 밀리몰)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 20℃에서 16시간동안 교반하였다. 물(100 Ml)을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3x150 ml)로 추출하고 조합된 유기상을 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공에서 제거하고 조생성물을 실리카겔(180 g)상에서 에틸 아세테이트/헵탄 1:1을 용리액으로서 크로마토그래피하여 19.6 g의 N-2-히드록시-1,1-디메틸에틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
m.p. 53℃
Figure pct00074
2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로판알:
Figure pct00075
DMSO(12.4 ml, 174.4 밀리몰)을 디클로로메탄(240 ml)에 용해시키고 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 옥살일 클로라이드(7.6 ml, 87 밀리몰)를 적하하여 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 15분간 교반하였다. 디클로로메탄(30 ml)중의 N-2-히드록시-1,1-디메틸에틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르를 적하하여 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 트리에틸아민(55.23 ml, 396.3 밀리몰)을 서서히 첨가하였다. -78℃에서 5분후 용액을 20℃로 가온하도록 하고, 디클로로메탄(300 ml)으로 희석하고 1 N 염산(3x200 ml)으로 세척하였다. 조합된 수성상을 디클로로메탄(300 ml)으로 추출하였다, 조합된 유기층을 탄산수소나트륨의 포화용액(2x200 ml)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공에서 제거하고 조생성물을 실리카겔(180 g)상에서 에틸 아세테이트/헵탄 1:4을 용리액으로서 크로마토그래피하여 13.4 g의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로판알을 얻었다.
m.p. 84 내지 85℃
Figure pct00076
(2E)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸펜트-2-에노산 에틸 에스테르:
트리에틸포스포아세테이트(9.6 ml, 48 밀리몰)을 테트라히드로푸란(140 ml) 중의 포타슘 tert-부톡시드(5.39 g, 48 밀리몰)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 20℃에서 30분후 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로판알(5.0 g, 26 밀리몰)을 첨가하였다. 20℃에서 2.5 시간후 1 N 염산(80 ml)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(120 ml, 2x50 ml)로 추출하고 조합된 유기층을 탄산수소나트륨의 포화용액(100 ml)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공에서 제거하고 조생성물을 실리카겔(100 g)상에서 에틸 아세테이트/헵탄 1:4을 용리액으로서 크로마토그래피하여 5.7 g의 (2E)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸펜트-2-에노산 에틸 에스테르를 얻었다.
m.p. 40 내지 41℃
Figure pct00078
(2E)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸펜트-2-에노산:
(2E)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸펜트-2-에노산 에틸 에스테르(5.0g, 19.4 밀리몰)를 디옥산(50 ml)에 용해시켰다. 물(25 ml)중의 수산화리튬(0.61 g, 25.3 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 16시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(75 ml) 및 물(20 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(20 ml)로 추출하였다. 조합된 유기상을 1 N 수산화나트륨 용액(30 ml)로 추출하였다. 조합된 수성상을 1 N 황산수소나트륨 용액을 pH = 2까지 산성화시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(2x50 ml)로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시기고(황산 마그네슘) 용매를 진공에서 제거하였다. 조생성물인 (2E)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸펜트-2-에노산을 부가적 합성을 위해 사용하였다.
Figure pct00080
{1,1-디메틸-3-[(1R)-1-((1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸카르바모일]-알릴}카르밤산 tert-부틸 에스테르:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드히드로클로라이드와 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트(0.33 g, 2.18 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(7 ml)중의 4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸펜트-2-에노산(0.50 g, 2.18 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 30분후 (2R)-2-아미노-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드 히드로클로라이드(0.68 g, 1.56 밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(8 ml)중의 트리에틸아민(0.16 g, 1.56 밀리몰)을 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반응혼합물을 빙수(90 ml)위에 부었고 에틸 아세테이트(총 90 ml)로 수회 추출하였다. 유기층을 모으고 수성 시트르산(10%, 15 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(3x15 ml) 및 물(3x15 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 용액을 진공에서 농축하고 실리카겔(95 g)상에서 에틸 아세테이트 및 헵탄(1:1)을 용리액으로서 플래쉬크로마토그래피하여 0.90 g의 {1,1-디메틸-3-[(1R)-1-((1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸카르바모일]-알릴}카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
Figure pct00082
HPLC: Rt = 30.3 분(방법 a)
{1,1-디메틸-3-[(1R)-1-((1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸카르바모일]-알릴}카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.90 g, 1.47 밀리몰)을 에틸 아세테이트(10 ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트(20 ml)중의 염화수소의 포화용액을 첨가하였다. 20℃에서 3시간후 반응혼합물을 진공에서 농축하여 0.70 g의 제목의 화합물을 얻었다.
m.p. 161 내지 167℃
Figure pct00083
HPLC: Rt = 20.6분(방법 a)
C30H33N5O5, HCl, 0.75 H2O에 대한 계산:
C, 64.16; H, 6.45; N, 12.47%; 발견:
C, 64.42; H, 6.43; N, 12.03%.
실시예 3
3-아미노메틸-N-[(1R)-1{(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]벤자미드:
Figure pct00084
방법 E에 따라 제조된다.
(3-{(1R)-1[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸카르바모일}-벤질)카르밤산 tert-부틸 에스테르:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.92 g, 4.82 밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트(0.74 g, 4.83 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)중의 N-tert-부톡시카르보닐-3-아미노벤조산(1.21 g, 4.82 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 1시간후 (2R)-2-아미노-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드 히드로클로라이드(1.50 g, 3.43 밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)중의 트리에틸아민(0.35 g, 3.46 밀리몰)의 혼합물을 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반응혼합물을 빙수(180 ml)위에 부었고 에틸아세테이트(총 1.4 L)로 수회 추출하였다. 유기상을 모으고 수성 시트르산(10%, 25 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(3x25 ml) 및 물(3x25 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 용액을 진공에서 농축하고 1.80 g의 (3-{(1R)-1[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸카르바모일}-벤질)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 에틸아세테이트로부터 단리하였다.
m.p. 176 내지 178℃
Figure pct00086
HPLC: Rt = 31.4 분(방법 a)
C37H39N5O5에 대한 계산:
C, 70.12; H, 6.20; N, 11.05%; 발견:
C, 70.20; H, 6.34; N, 10.86%.
(3-{(1R)-1[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸카르바모일}-벤질)카르밤산 tert-부틸 에스테르(5.51 g, 2.38 밀리몰)를 에틸 아세테이트(20 ml)중에 현탁시키고 에틸 아세테이트(30 ml)중의 염화수소의 포화용액을 첨가하였다. 20℃에서 4시간후 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 1.26 g의 제목의 화합물을 얻었다.
m.p. 240 내지 241℃
Figure pct00087
HPLC: Rt = 24.6 분(방법 a)
C32H31N5O3, HCl에 대한 계산:
C, 67.42; H, 5.66; N, 12.28%; 발견:
C, 67.26; H, 5.76; N, 12.00%.
실시예 4
피페리딘 4-카르복실산 N-[(1R)-1-{(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸]아미드:
방법 E에 따라 제조된다.
4-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸카르바모일}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.92 g, 4.82 밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트(0.74 g, 4.83 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)중의 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딘 카르복실산(1.10 g, 4.80 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 30분후 (2R)-2-아미노-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드 히드로클로라이드(1.50 g, 3.43 밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)중의 트리에틸아민(0.35 g, 3.46 밀리몰)의 혼합물을 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반응혼합물을 빙수(180 ml)위에 부었고 에틸아세테이트(총 180 ml)로 수회 추출하였다. 유기상을 모으고 수성 시트르산(10%, 25 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(3x25 ml) 및 물(3x25 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 용액을 진공에서 농축하고 1.84 g의 4-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸카르바모일}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
m.p. 152 내지 155℃
Figure pct00090
HPLC: Rt = 31.3 분(방법 a)
C35H41N5O5에 대한 계산:
C, 68.72; H, 6.76; N, 11.45%; 발견:
C, 68.65; H, 6.95; N, 11.34%.
4-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸카르바모일}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.57 g, 2.57 밀리몰)를 에틸 아세테이트(20 ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트(30 ml)중의 염화수소의 포화용액을 첨가하였다. 20℃에서 4시간후 반응혼합물을 진공에서 농축하여 1.34 g의 제목의 화합물을 얻었다.
m.p. 238 내지 241℃
Figure pct00091
HPLC: Rt = 23.7 분(방법 a)
C30H33N5O5, HCl에 대한 계산:
C, 64.74; H, 6.25; N, 12.78%; 발견:
C, 65.91; H, 6.39; N, 12.42%.
실시예 5
5-{(1R)-1-[(2R)-2-(3-아미노메틸벤조일아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐아미노]-2-페닐에틸}-2-페닐에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세트산
방법 E에 따라 제조된다.
(R) 5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르.
1,3-디시클로헥실카르보디이미드(2.1 g, 10 밀리몰)을 디클로로메탄(25 ml)에 용해하고 0 내지 5℃에서 디클로로메탄(15 ml)중의 (R) N-tert-부톡시카르보닐 페닐알라닌(2.2 g, 10 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 20℃로 가열하고 이 온도에서 30분간 교반하였다.에틸 2-아미노-2-(히드록시이미노)에세테이트(1.3 g, 10 밀리몰)을 피리딘에 용해시켰고 반응혼합물에 첨가하였다. 디클로로메탄을 증발시키고 반응혼합물을 환류온도에서 18시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(25 ml)로 희석하고 수성 시트르산(10%, 3x15 ml) 및 물(3x15 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 용액을 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트 및 헵탄(1:1)을 용리액으로 사용하여 실리카겔(90 g)상에서 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 1.68 g의 (R) 5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
m.p. 72 내지 76℃
Figure pct00094
(R) 5-(1-아미노-2-페닐에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure pct00095
(R) 5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(1.5 g, 4.2 밀리몰)을 에틸 아세테이트(40 ml)중의 염화수소의 포화용액에 용해시켰다. 20℃에서 5시간후 반응혼합물을 진공에서 농축하여 1.2 g의 (R) 5-(1-아미노-2-페닐에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 얻었다.
Figure pct00096
5-[(1R)-1-{(2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐아미노}-2-페닐에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00097
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.77 g, 4.03 밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트(0.62 g, 32.9 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)중의 (R) N-tert-부톡시카르보닐-3-(2-나프틸)-알라닌(1.27 g, 4.03 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 30분후 N,N-디메틸포름아미드(100 ml)중의 (R) 에틸 5-(1-아미노-2-페닐에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.20 g, 4.03 밀리몰)를 첨가하였다. 반응혼합물을 50℃에서 3시간동안 가열하고 물(400 ml)위에 부었고 디클로로메탄(총 350 ml)로 수회 추출하였다. 조합된 유기상을 탄산수소나트륨의 포화용액(2x50 ml)으로 세척하고 건조(황산마그네슘)하였다. 용액을 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트 및 헵탄(3:7)을 용리액으로 사용하여 실리카겔(40 g)상에서 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 0.41 g의 5-[(1R)-1-{(2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐아미노}-2-페닐에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
Figure pct00098
5-[(1R)-1-{(2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐}아미노-2-페닐에틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드:
Figure pct00099
5-[(1R)-1-{(2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐아미노}-2-페닐에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(0.41 g, 0.7 밀리몰)를 에틸 아세테이트(10 ml)중의 염화수소의 포화용액중에 현탁시켰다. 20℃에서 18시간후, 반응혼합물을 여과하여 0.39 g의 5-[(1R)-1-{(2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐}아미노-2-페닐에틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 얻었다.
Figure pct00100
Figure pct00101
5-[(1R)-1-{(2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)벤조일아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐아미노}-2-페닐에틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.23 g, 1.20 밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트(0.18 g, 1.2 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(8 ml)중의 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)벤조산(0.30 g, 1.2 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 1시간후 5-[(1R)-1-{(2S)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐}아미노-2-페닐에틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드(0.39 g, 0.79 밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)중의 트리에틸아민(0.08 g, 0.79 밀리몰)을 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 물(70 ml)위에 부었고 디클로로메탄(총 80 ml)으로 수회 추출하였다. 유기상을 모으고 수성 시트르산(10%, 15 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(10 ml) 및 물(3x10 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 용액을 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물로부터 결정화하여 0.44 g의 5-[(1R)-1-{(2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)벤조일아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐아미노}-2-페닐에틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
m.p. = 170 내지 176℃
Figure pct00103
5-[(1R)-1-{(2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)벤조일아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐아미노}-2-페닐에틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(0.40 g, 0.58 밀리몰)을 에틸 아세테이트(10 ml)중의 염화수소의 포화용액중에 현탁시켰다. 20℃에서 5시간후 반응혼합물을 진공에서 농축하였다. 화합물을 디클로로메탄 및 에탄올중의 10% 암모니아의 혼합물(9:1)을 용리액으로 사용하고 실리카겔(40 g)을 사용하는 플래쉬크로마토그래피에 의해 정제하여 제목의 화합물 0.14 g을 얻었다. 화합물을 7 μ C-18 실리카로 충전된 25 mm x 250 mm 칼럼상에서 반제조의(semipreparative) HPLC로 3회 실시하여 더 정제하였다. 칼럼은 황산암모늄의 0.5 M 용액중의 30% 아세토니트릴로 미리 평형화시켰고, 용액은 황산(4 M)으로 pH 2.5로 맞추었다. 칼럼을 pH 2.5, 0.5 M 황산암모늄중의 24% 내지 50% 아세토니트릴의 구배로 10 ml/분으로 47분간 40℃에서 용리시켰고 주 피크에 대응하는 분획을 모으고, 3배의 물로 희석하고 Sep-Pak C-18 카트리지(Waters part # WAT036915)에 적용하였다. 0.1% TFA로 미리 평형화후, 화합물을 70% TFA로 Sep-Pak 카트리지로부터 용리시키고 용리액으로부터 동결건조에 의해 단리하였다.
Figure pct00104
HPLC: Rt = 28.4 분(방법: 50분에 걸친 아세토니트릴중의 0 내지 90% 0.1% TFA)
C34H35N5O5, TFA, 1.5H2O에 대한 계산:
C, 59.01; H, 6.44; N, 9.56%; 발견:
C, 68.89; H, 5.10; N, 9.74%.
실시예 6:
5-{1-[2-(3-아미노메틸벤조일)-3-(2-나프틸)프로피오닐-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르:
방법 E에 따라 제조된다.
(R)-3-(2-나프틸)알라닌 메틸 에스테르.
Figure pct00106
티올클로라이드(5 ml)를 15분간에 걸쳐 35℃에서 메탄올(50 ml)중의 (R)-3-(2-나프틸)알라닌(5.0 g)에 적하하여 첨가한다. 첨가후 혼합물을 60℃에서 1시간동안 가열하고 냉각하고 용매를 진공에서 제거한다. 물(75 ml)과 에틸 아세테이트(125 ml)를 가하고 탄산나트륨으로 pH를 8.5로 맞춘다. 유기상을 분리하고 건조시켜(황산마그네슘) 4.86 g의 (R)-3-(2-나프틸)알라닌 메틸 에스테르를 얻는다.
Figure pct00107
(R)-2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)벤조일아미노)-3-(2-나프틸)-프로피온산 메틸 에스테르:
Figure pct00108
3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)벤조산(5.32 g: 21.2 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)중에 용해시켰다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드(4.06 g, 21.2 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 20분간 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(20 ml)중의 (R)-3-(2-나프틸)알라닌 메틸 에스테르(4.85 g, 21.2 밀리몰)의 용액 및 트리에틸아민(4.4 ml)을 첨가하고 교반을 18시간 동안 계속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(400 ml)로 희석하고 물(200 ml), 10% 수성 황산수소나트륨(50 ml), 5% 수성 탄산수소나트륨(100 ml) 및 물(100 ml)로 세척하였다. 상을 분리하고 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 진공에서 용매를 제거하여 8.9 g의 (R)-2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)벤조일아미노)-3-(2-나프틸)-프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다.
Figure pct00109
(R)-2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)벤조일아미노)-3-(2-나프틸)-프로피온산:
Figure pct00110
(R)-2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)벤조일아미노)-3-(2-나프틸)-프로피온산 메틸 에스테르(8.8 g, 19.1 밀리몰)를 메탄올(100 ml)에 용해하고 수산화리튬(0.55 g, 22.2 밀리몰)을 첨가하였다. 2시간후 디클로로메탄(200 ml), 물(200 ml)및 3 M 황산수소나트륨(50 ml)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 물(100 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 용매를 진공에서 제거하여 7.9 g의 (R)-2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)벤조일아미노)-3-(2-나프틸)-프로피온산을 얻었다.
Figure pct00111
(R)-5-(1-(N-메틸-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-나프틸)에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르:
1,3-디시클로헥실카르보디이미드(1.88 g, 9.1 밀리몰)을 디클로로메탄(25 ml)에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 디클로로메탄(50 ml)중의 (R) N-tert-부톡시카르보닐-(2-나프틸)알라닌(3.0 g, 9.1 밀리몰)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃까지 가열하고 이 온도에서 30분동안 교반하였다. 에틸 2-아미노-2-(히드록시이미노)아세테이트(1.2 g, 9.1 밀리몰)을 피리딘(50 ml)에 용해시키고, 반응혼합물에 첨가하였다. 디클로로메탄을 증발시키고 반응혼합물을 환류온도에서 18시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 0℃까지 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트(25 ml)에 재용해시키고 수성 시트르산(10%, 3x15 ml) 및 물(3x15 ml)로 세척하였다. 건조후(황산마그네슘) 용액을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트 및 헵탄(1:4)을 용리액으로 사용하여 실리카겔(90 g)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.59 g의 (R) 5-(1-N-메틸-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-나프틸)에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
mp 99 내지 102℃
Figure pct00113
(R) 5-(1-메틸아미노-2-(2-나프틸)에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드:
(R)-5-(1-(N-메틸-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-나프틸)에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(0.77 g, 1.8 밀리몰)를 에틸 아세테이트(15 ml)중의 염화수소의 포화용액에 용해시켰다. 20℃에서 5시간후 반응혼합물을 진공에서 농축시켜 0.72 g의 (R)-5-(1-메틸아미노-2-(2-나프틸)에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 얻었다.
Figure pct00115
HPLC: Rt = 19.7 분(방법 a)
5-{1-[2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)벤조일아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(0.51 g, 2.6 밀리몰) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸히드로클로라이드(0.36 g, 2.6 밀리몰)를 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)중의 2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)벤조일아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(1.18 g, 2.6 밀리몰)에 첨가하였다. 20℃에서 30분후 (R)-5-(1-메틸아미노-2-(2-나프틸)에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드(0.69 g, 1.9 밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)중의 트리에틸아민(0.19 g, 1.9 밀리몰)을 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반응혼합물을 물(175 ml)위로 붓고 에틸 아세테이트(총 175 ml)로 수회 추출하였다. 조합된 유기상을 수성 시트르산(10%, 20 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(25 ml) 및 물(3x25 ml)로 세척하고 건조(황산마그네슘)하였다. 용액을 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트 및 헵탄(2:3용리액으로 사용하여 실리카겔(8 g)상에서 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 0.8 g의 5-{1-[2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸)벤조일아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 두 부분입체이성질체의 1:1 혼합물을 얻었다.
Figure pct00117
내지 5.20(m, 1H); 6.00 내지 6.10(m, 1H).
HPLC: 부분입체이성질체 I: Rt = 25.6 분(방법 a)
부분입체이성질체 II; Rt = 30.81 분(방법 a)
5-{1-[2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)벤조일아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(0.34 g, 0.5 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄(1:1, 20 ml)의 혼합물에 현탁시켰다. 20℃에서 10분후 반응혼합물을 진공에서 농축하고 디클로로메탄 및 에탄올중의 10% 암모니아의 혼합물(85:15)을 용리액으로 사용하고 실리카겔(40 g)을 사용하는 플래쉬크로마토그래피에 의해 정제하여 제목의 화합물의 두 부분입체이성질체 0.14 g을 얻었다.
Figure pct00118
HPLC: 부분입체이성질체 I; Rt = 26.9 분(방법 a)
부분입체이성질체 II; Rt = 37.7 분(방법 a)
C39H37N5O5에 대한 계산:
C, 71.43; H, 5.69; N, 10.68%; 발견:
C, 71.05; H, 5.54; N, 10.41%.
실시예 7:
5-{(1R)-1-[(2R)-2-피페리딘-4-카르보닐아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르:
방법 E에 따라 제조된다.
5-{(1R)-1-[(2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-나프틸)-프로피오닐-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.54 g, 2.8 밀리몰) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.38 g, 2.8 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)중의 (R) N-tert-부톡시카르보닐-3-(2-나프틸)-알라닌(0.88 g, 2.8 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 50℃에서 3시간동안 가열후 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)중의 (R) 5-(1-메틸아미노-2-(2-나프틸)에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드(0.7 g, 2.0 밀리몰)를 첨가하였다. 반응혼합물을 50℃에서 3시간동안 가열하고 물(180 ml)위에 부었고 에틸 아세테이트(총 200 ml)로 수회 추출하였다. 조합된 유기상을 수성 시트르산(10%, 25 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(30 ml), 물(3x30 ml)로 세척하고 건조(황산마그네슘)하였다. 용액을 진공에서 농축하여 1.3 g의 5-{(1R)-1-[(2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-나프틸)-프로피오닐-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
Figure pct00121
5-{(1R)-1-[(2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00122
5-{(1R)-1-[(2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-나프틸)-프로피오닐-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(1.3 g, 2.0 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄(1:1, 50 ml)의 혼합물에 현탁시켰다. 20℃에서 10분후 반응혼합물을 진공에서 농축하고 디클로로메탄 및 에탄올중의 10% 암모니아의 혼합물(95:5)을 용리액으로 사용하고 실리카겔(100 g)을 사용하는 플래쉬크로마토그래피에 의해 정제하여 0.9 g의 5-{(1R)-1-[(2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
Figure pct00123
4-((1R)-1-{[(1R)-1-(3-에톡시카르보닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)-에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.40 g, 2.1 밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트(0.32 g, 2.1 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)중의 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딘 카르복실산(0.48 g, 2.1 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 1시간후 및 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)중의 5-{(1R)-1-[(2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(0.73 g, 1.4 밀리몰)를 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반응혼합물을 물(120 ml)위에 부었고 에틸아세테이트(총 140 ml)로 수회 추출하였다. 유기상을 모으고 수성 시트르산(10%, 15 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(3x20 ml) 및 물(3x20 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 용액을 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트 및 펩탄(1:1)을 용리액으로 사용하고 실리카겔(40 g)을 사용하는 플래쉬크로마토그래피에 의해 정제하여 0.9 g의 4-((1R)-1-{[(1R)-1-(3-에톡시카르보닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)-에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
Figure pct00125
HPLC: Rt = 33.9 분(방법 a)
4-((1R)-1-{[(1R)-1-(3-에톡시카르보닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)-에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.21 g, 0.29 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄(1:1, 12 ml)의 혼합물에 현탁시켰다. 20℃에서 10분후 반응혼합물을 진공에서 농축하였다. 화합물을 디클로로메탄 및 에탄올중의 10% 암모니아의 혼합물(4:1)을 용리액으로 사용하고 실리카겔(40 g)을 사용하는 플래쉬크로마토그래피에 의해 정제하여 제목의 화합물 0.12 g을 얻었다.
Figure pct00126
HPLC: Rt = 25.0 분(방법 a)
C37H39N5O5, H2O에 대한 계산:
C, 68.19; H, 6.34; N, 10.75%; 발견:
C, 68.23; H, 6.25; N, 10.60%.
실시예 8:
피페리딘-4-카르복실산(1-{[1-(3-카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드:
방법 E에 따라 제조된다.
4-(1-{[1-(3-카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)-에틸]메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
4-((1R)-1-{[(1R)-1-(3-에톡시카르보닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)-에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.67 g, 0.91 ml)를 1 atm에서 환류의 액체 암모니아에 현탁시켰다. 18시간후 반응혼합물을 진공에서 농축시켜 4-(1-{[1-(3-카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)-에틸]메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 두 부분입체이성질체 0.58 g을 얻었다.
Figure pct00129
HPLC: 부분입체이성질체 I; Rt = 28.9 분(방법 a)
부분입체이성질체 II; Rt = 29.4 분(방법 a)
4-(1-{[1-(3-카바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)-에틸]메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 두 부분입체이성질체의 혼합물(0.58 g, 0.29 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄(1:1, 12 ml)의 혼합물에 현탁시켰다. 20℃에서 5분후 반응혼합물을 진공에서 농축하였다. 디클로로메탄 및 에탄올중의 10% 암모니아의 혼합물(7:3)을 용리액으로 사용하고 실리카겔(80 g)을 사용하는 플래쉬크로마토그래피에 의해 정제하여 제목의 화합물의 두 부분입체이성질체 0.44 g을 얻었다.
Figure pct00130
HPLC: 부분입체이성질체 I; Rt = 21.2 분(방법 a)
부분입체이성질체 II; Rt = 22.1 분(방법 a)
실시예 9:
3-아미노메틸-N-((1R,2E)-4-(히드록시메틸)-1-((2-나프틸)-메틸-5-페닐펜트-2-에닐)벤자미드:
방법 A에 따라 제조된다.
((1R,2E)-4-(tert-부틸디메티실라닐옥시메틸)-1-(2-나프틸)메틸-5-페닐펜트-2-에닐)카르밤산 tert-부틸 에스테르:
디이소프로필알루미늄 메톡시드의 용액을 디이소부틸알루미늄 히드리드(톨루엔중의 25% 용액 17.9 ml; 26.6 밀리몰)를 질소하에 두는 것, 빙수조내에서 냉각하는 것, 건조 메탄올(1.1 ml, 26.6 밀리몰)로 서서히 처리하는 것에 의해 제조한다. ((1R)-1-벤젠술포닐메틸-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.14 g, 5.0 밀리몰)(Spaltenstein et al., J. Org. Chem., 52, 3759-66, 1987의 방법에 의해 제조함)를 건조 테트라히드로푸란(250 ml)내에서 환류시켰다. 반응혼합물을 -70℃까지 냉각하고 n-부틸리튬(3.92 ml; 헥산중의 2.5 M 용액, 9.8 밀리몰)을 10분에 걸쳐 첨가하고 용액을 30분간 교반하였다. 질소하의 건조 테트라히드로푸란(10 ml)중의 라세믹 2-(tert-부틸디이메틸실라닐옥시메틸)-3-페닐프로피온알데히드(2.1 g; 7.6 밀리몰)(Jenmalm et al. J. Org. Chem., 59, 1139-48, 1994에서와 같이 제조함)를 -70℃까지 냉각하고 상기한 바와 같이 제조된 디이소프로필알루미늄 메톡시드 용액(5.4 ml; 7.6 밀리몰)으로 처리한다. 첨가후 즉시 알루미늄 복합물을 캐뉼라(cannula)를 통해 술폰-음이온 용액에 첨가하였다. 냉각을 30분간 지소하였다. 이어서 수성 암모늄 클로라이드(40 ml; 10%), 물(200 ml) 및 디클로로메탄(200 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 건조하고(황산마그네슘), 용매를 진공에서 제거하여 5.50 g의 오일을 얻었다. 메탄올(150 ml)중의 이 오일의 현탁액상에 침전된 고체를 여과해내서 버렸다. 인산수소이나트륨(1.7 g)을 메탄올 용액에 첨가하고 5℃로 냉각하고 소디움 아말감(150 g; 2%)으로 처리하였다. 20℃에서 4시간후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 디에틸에테르/헵탄(1:6)을 용리액으로 사용하고 실리카(80 g) 상에서 크로마토그래피하였다. 이것은 0.85 g의 ((1R,2E)-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-1-(2-나프틸)메틸-5-페닐펜트-2-에닐)카르밤산 tert-부틸 에스테르의 이성질체의 혼합물을 제공하였고 이것을 다음단계에서 부가적인 정제없이 사용하였다.
Figure pct00133
Rf: 0.2 디에틸에테르/헵탄(1:6)
((1R,2E)-4-히드록시메틸-1-(2-나프틸)메틸-5-페닐펜트-2-에닐)카르밤산 tert-부틸 에스테르:
((1R,2E)-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-1-(2-나프틸)메틸-5-페닐펜트-2-에닐)카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.75 g, 1.38 밀리몰)을 아세토니트릴(50 ml) 중의 2% 플루오르화수소에 용해시키고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄/헵탄/메탄올(4/10/1)을 용리액으로 사용하고 실리카(80 g)상에서 크로마토그래피하였다. Rf 0.1 내지 0.2의 화합물을 함유하는 3 분획이 단리되었다. 주된 분획(두번째 용리함)을 진공에서 농축하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 0.35 g의 ((1R,2E)-4-히드록시메틸-1-(2-나프틸)메틸-5-페닐펜트-2-에닐)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
Figure pct00135
(3E,5R)-5-아미노-2-벤질-6-(2-나프틸)헥스-3-엔-1-올:
((1R,2E)-4-히드록시메틸-1-(2-나프틸)메틸-5-페닐펜트-2-에닐)카르밤산 tert-부틸 에스테르(350 mg, 0.81 밀리몰)을 디클로로메탄에 용해시키고 트리플루오로아세트산(5 ml)을 첨가하였다. 90분후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(5 ml)에 용해하고 다시 증발시켰다. 마지막으로 혼합물을 4 M HCl로 산성화시킨 물(4 ml)내에서 동결건조시켜 히드로클로라이드로서 0.3 g의 (3E, 5R)-5-아미노-2-벤질-6-(2-나프틸)헥스-3-엔-1-올의 두 부분입체이성질체를 얻었고, 다음 단계에서 부가적 정제없이 사용하였다.
Figure pct00137
3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)벤조산(407 mg)을 디클로로메탄(6 ml)에 용해시키고 이어서 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드(155 mg)와 함께 10분간 교반하는 것에 의해 대칭의 무수물로 변환시켰다. 디클로로메탄(3 ml)중의 (3E,5R)-5-아미노-2-벤질-6-(2-나프틸)헥스-3-엔-1-올 히드로클로라이드(149mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(70 μl)의 용액을 혼합물에 첨가하고 이어서 20℃에서 20시간동안 반응시켰다. 이어서 반응혼합물을 농축하여 오일로 만들고 에틸 아세테이트(50 ml)에 재용해시킨다. 용액을 5% 수성 탄산수소 나트륨(100 ml) 및 물(2x100 ml)로 연속적으로 추출한다. 조합된 유기상을 건조하고(황산마그네슘) 진공에서 농축하여 오일로 만든다. 오일을 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 1:1(6 ml)에 용해시키고 교반한다. 10분후 혼합물을 질소 증기에 의해 농축시키고 결과의 오일을 아세트산(1 ml)에 재용해시킨다. 이어서 물(40 ml) 및 아세토니트릴(12 ml)을 첨가한다. 이어서 제목 화합물의 조생성물의 용액을 7μ C-18 실리카로 충전된 25 mm x 250 mm 칼럼상에서 5회의 반제조 HPLC에 의해 정제하였다. 칼럼을 4 M 황산으로 pH 2.5로 맞춘 0.05 M 황산암모늄중의 30% 아세토니트릴로 전평형화시켰다.
칼럼을 pH 2.5(4 M 황산 사용), 0.05 M 황산암모늄중의 30% 내지 45% 아세토니트릴의 구배로 10 ml/분으로 47분간 40℃에서 용리시켰고 두 주 요소에 대응하는 분획을 모으고, 3배의 물로 희석하고, 0.1% 트리플루오로아세트산으로 전평형화한, 연속으로 연결된 Sep-Pakⓡ C18 카트리지(Waters part. #:51910)에 적용하였다. 화합물을 70% 아세토니트릴 0.1% 트리플루오로아세트산으로 Sep-Pakⓡ 카트리지로부터 용리시키고 물로 희석시킨 후 동결건조에 의해 용리액으로부터 단리하였다.
얻어진 최종생성물을 분석적 RP-HPLC(체류시간) 및 플래즈마 탈착 질량분광기(분자량)에 의해 특성규명하였다. 이성질체 I 및 이성질체 II의 분자량이 각각 464.1 및 464.5인 것으로 나타났으며, 이는 방법의 실험적 오차내(± 0.9 amu)에서 기대되는 구조와 부합하는 것이다.
RP-HPLC 분석을 214 nm에서의 UV 검출 및 Vydac 218TP54 4.6 mm x 250 mm 5μ C-18 실리카 칼럼(The Separations Group, Hseperia)을 사용하여 실시하였고, 칼럼은 1 ml/분으로 42℃에서 용리시켰다. 두 다른 용리 조건을 사용하였다:
A1: 칼럼을 4 M 황산으로 pH 2.5로 맞춘 0.1 M 황산암모늄을 함유하는 완충액중의 5% 아세토니트릴로 평형화하였고, 50분간의 동일한 완충액중의 5% 내지 60% 아세토니트릴의 구배로 용리시켰다.
B1: 칼럼을 5% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물로 평형화시켰고 50분간의 5% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물 내지 60% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물의 구배로 용리시켰다.
용리조건 A1 및 B1을 사용한 체류시간은 이성질체 I에 대하여 각각 32.97분 및 34.52분이고, 이성질체 II에 대하여 각각 33.67분 및 33.67분인 것으로 나타났다.
실시예 10:
(3R) 피페리딘-3-카르복실산 ((1R,2E)-4-히드로시메틸-1-(2-나프틸)메틸)-5-페닐펜트-2-에닐)아미드:
방법 A에 따라 제조된다.
(3R) 피페리딘-3-카르복실산 ((1R,2E)-4-히드로시메틸-1-(2-나프틸)메틸)-5-페닐펜트-2-에닐)아미드를 실시예 10에서와 유사한 방법을 사용하여 제조하고 특성 규명한다. 이성질체 I 및 이성질체 II에 대한 분자량은 각각 442.6 및 442.5인 것으로 나타났으며, 이는 방법의 실험적 오차내(± 0.9 amu)에서 기대되는 구조와 부합하는 것이다.
용리조건 Al 및 B1을 사용한 RP-HPLC 체류시간은 이성질체 I에 대하여 각각 30.02분 및 31.30분이고, 이성질체 II에 대하여 각각 30.56분 및 31.95분인 것으로 나타났다.
실시예 11:
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에논산{(1R)-1-[N-메틸-N-((1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)-에틸카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸}아미드:
방법 E에 따라 제조된다.
3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 tert-부틸 에스테르:
0℃에서 에틸 클로로포르메이트(1.10 ml, 11.5 밀리몰)을 THF(10 ml)중의 3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부탄산(2.50 g, 11.5 ml) 및 트리에틸아민(1.92 ml, 13.8 밀리몰)의 용액에 적하하여 첨가하였다. 용액을 0℃에서 40분간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과해내고 THF(20 ml)로 세척하였다. 액체를 즉시 0℃로 냉각하였다. THF(14.4 ml, 28.8 밀리몰)중의 수소화붕소리튬의 2 M 용액을 적하하여 첨가하였다. 용액을 0℃에서 4시간동안 교반하였고 이어서 4시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 0℃로 냉각하였다. 메탄올(5 ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 1 N 염산(100 ml)을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트(2 x 100 ml, 3 x 50 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 탄산수소나트륨의 포화용액(100 ml)으로 세척하였고 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트/헵탄 1:2로 실리카(110 g)상에서 크로마토그래피하여 1.84 g의 3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
Figure pct00141
3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타날:
Figure pct00142
-78℃에서 디클로로메탄(15 ml)중의 옥살일 클로라이드(1.1 ml, 12.9 밀리몰)의 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반하였다. 디클로로메탄(10 ml)중의 3-히드록시-1,1-디메틸프로필카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.75 g, 8.6 밀리몰)를 15분에 걸쳐 적하하여 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 또다른 15분동안 교반하였다. 트리에틸아민(6.0 ml, 43 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 5분간 교반하고 실온까지 가온하였다. 용액을 디클로로메탄(100 ml)으로 희석시키고 1 N 염산(100 ml)으로 추출하였다. 수성상을 디클로로메탄(50 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 탄산수소나트륨의 포화용액(100 ml)으로 세척하였고 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(1:3)으로 실리카(140 g)상에서 크로마토그래피하여 1.10 g의 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타날을 얻었다.
Figure pct00143
에틸(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에노에이트:
Figure pct00144
트리에틸포스포노아세테이트(1.96 ml, 9.8 밀리몰)을 THF(30 ml)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 40분간 교반하였다. THF(6 ml)중의 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타날의 용액을 서서히 첨가하였다. 용액을 실온에서 75분간 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 ml) 및 1 N 염산(100 ml)으로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 조합된 유기상을 탄산수소나트륨의 포화용액(60 ml)으로 세척하였고 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(1:4)으로 실리카(90 g)상에서 크로마토그래피하여 1.27 g의 에틸(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에노에이트를 얻었다.
Figure pct00145
(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에논산:
Figure pct00146
에틸(2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에노에이트(1.2333 g, 4.54 밀리몰)을 디옥산(20 ml)에 용해시켰다. 수산화리튬(0.120 g, 5.00 밀리몰)을 고체에 첨가하였다. 물(10 ml)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용액을 물(70 ml)로 희석하였고 tert-부틸메틸에테르(2 x 100 ml)로 추출하였다. 수성상을 1 N 황산수소나트륨 용액(pH = 1)으로 산성화시켰고 tert-부틸메틸에테르(3 x 70 ml)로 추출하였다. 이들 유기층을 조합하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 1.05 g의 (2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에논산을 얻었다. 조생성물을 부가적 합성에 사용하였다.
Figure pct00147
(R) N-메틸-N-[1-(1-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르:
이소-부틸클로로포르메이트(1.22 g, 9.0 밀리몰)를 -20℃에서 디클로로메탄(40 ml)중의 (R) N-메틸-N-tert-부틸카르보닐-3-(2-나프틸)알라닌(3.0 g, 9 밀리몰) 및 N-메틸모폴린(0.91 g, 9.0 밀리몰) 용액에 적하하여 첨가하였다. -20℃에서 15분후 아세트아미드옥심(1.33 g, 18 밀리몰)을 첨가하고 이어서 N-메틸-모폴린(0.91 g, 9 밀리몰)을 첨가하였다. -20℃에서 30분후 반응혼합물을 20℃까지 가열하고 N,N-디메틸포름아미드(40 ml)로 희석하였다. 디클로로메탄을 진공에서 증발시키고 반응혼합물을 120℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 물(120 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(총 180 ml)로 추출하였다. 유기상을 모으고 물(40 ml)로 세척하고 건조하였다(황산마그네슘). 용액을 진공에서 농축하여 3.5 g의 조 (R) N-메틸-N-[1-(1-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었고 이것을 부가적인 정제 없이 사용하였다.
(R) N-메틸-N-{1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸}아민 히드로클로라이드:
(R) N-메틸-N-[1-(1-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르(3.3 g, 9.0 밀리몰)를 에틸 아세테이트(75 ml)중의 염화수소의 포화용액에 용해시켰다. 20℃에서 3시간후 반응혼합물을 여과하여 1.52 g의 (R) N-메틸-N-{1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸}아민 히드로클로라이드를 얻었다.
m.p. 198 내지 202℃.
Figure pct00150
HPLC: Rt = 16.3 분(방법 a)
C16H17N3O1, HCl에 대한 계산:
C, 63.26; H, 5.97; N, 13.83%; 발견:
C, 69.37; H, 6.11; N, 13.53%.
{(1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.12 g, 5.85 밀리몰) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.8 g, 5.85 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(45 ml)중의 (R) N-tert-부톡시카르보닐-3-(2-나프틸)-알라닌(1.84 g, 5.85 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 3분후 N,N-디메틸포름아미드(15 ml) 중의 (R) N-메틸-N-{1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸}아민 히드로클로라이드(1.27 g, 4.18 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.42 g, 4.18 밀리몰)의 혼합물을 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반응혼합물을 물(200 ml)위에 부었고 에틸 아세테이트(총 110 ml)로 수회 추출하였다. 조합된 유기상을 수성 시트르산(10%, 40 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(3x40 ml), 물(3x40 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 용액을 진공에서 농축하여 2.4 g의 조 {(1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었고 이것을 부가적 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(2R)-2-아미노-N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드, 트리플루오로아세트산:
{(1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.4 g, 4.2 밀리몰)을 20℃에서 트리플루오로아세트산(40 ml) 및 디클로로메탄(40 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 10분후 반응혼합물을 진공에서 농축하고 디클로로메탄(80 ml)으로부터 함께 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 1.19 g의 (2R)-2-아미노-N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
m.p. 190 내지 191℃
Figure pct00153
HPLC: Rt = 24.3 분(방법 a)
C29H28N4O2, CF3COOH에 대한 계산:
C, 64.35; H, 5.05; N, 9.68%; 발견:
C, 64.30; H, 5.13; N, 9.44%.
[1,1-디메틸-4-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)부트-3에닐]카르밤산 tert-부틸 에스테르:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.23 g, 1.48 밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트(0.23 g, 1.48 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)중의 (2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에논산(0.36 g, 1.48 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 30분후 N,N-디메틸포름아미드(7 ml)중의 (2R)-2-아미노-N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드, 트리플루오로아세트산(0.61 g, 1.06 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.11 g, 1.06 밀리몰)의 혼합물을 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반응혼합물을 물(80 ml)위에 부었고 에틸아세테이트(총 40 ml)로 수회 추출하였다. 유기상을 모았고 수성 시트르산(10%, 15 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(3x15 ml) 및 물(3x15 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 용액을 진공에서 농축하여 0.71 g의 [1,1-디메틸-4-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)부트-3에닐]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었고 이것을 부가적 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
HPLC: Rt = 34.9 분(방법 a)
[1,1-디메틸-4-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)부트-3에닐]카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.71 g, 1.03 밀리몰)를 트리플루오로아세트산(10 ml) 및 디클로로메탄(10 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 20℃에서 10분후 반응혼합물을 진공에서 농축하였다. 화합물을 에탄올중의 암모니아 및 디클로로메탄(9:91)의 10% 혼합물을 용리액으로 사용하고 실리카(80 g)상에서 크로마토그래피하여 0.44 g의 제목의 화합물을 얻었다.
HPLC: Rt = 23.6 분(방법 a)
C36H39N5O3, 0.75H2O에 대한 계산:
C, 71.68; H, 6.77; N, 11.61%; 발견:
C, 71.76; H, 6.73; N, 11.12%.
실시예 12:
4-아미노-4-메틸펜트-2-에노산[(1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸]아미드:
방법 E에 따라 제조된다.
{1,1-디메틸-3-[(1R)-1-{N-메틸-N-{(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸}카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일]알릴}카르밤산 tert-부틸 에스테르:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.26 g, 1.38 밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트(0.21 g, 1.38 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)중의 N-tert-부톡시카르보닐-4-아미노-5-메틸펜트-2-에논산(0.32 g, 1.38 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 30분후 N,N-디메틸포름아미드(6 ml)중의 (2R)-2-아미노-N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드, 트리플루오로아세트산(0.57 g, 0.99 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.10 g, 0.99 밀리몰)의 혼합물을 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반응혼합물을 물(75 ml)위에 부었고 에틸아세테이트(총 30 ml)로 수회 추출하였다. 유기상을 모았고 수성 시트르산(10%, 15 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(3x15 ml) 및 물(3x15 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 용액을 진공에서 농축하여 0.68 g의 {1,1-디메틸-3-[(1R)-1-{N-메틸-N-{(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸}카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일]알릴}카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었고 이것을 부가적 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
HPLC: Rt = 33.4 분(방법 a)
[1,1-디메틸-4-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)부트-3에닐]카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.68 g, 1.01 밀리몰)를 트리플루오로아세트산(10 ml) 및 디클로로메탄(10 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 20℃에서 10분후 반응혼합물을 진공에서 농축하였고 에탄올중의 암모니아 및 디클로로메탄(1:9)의 10% 혼합물을 용리액으로 사용하고 실리카(80 g)상에서 크로마토그래피하여 0.48 g의 제목의 화합물을 얻었다.
HPLC: Rt = 23.3 분(방법 a)
C35H37N5O3, 0.5H2O에 대한 계산:
C, 71.90; H, 6.55; N, 11.98%; 발견:
C, 71.82; H, 6.55; N, 11.71%.
실시예 13:
(2E)-4-아미노-4-메틸펜트-2-에노산 N-[(1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸]-N-메틸아미드:
방법 E에 따라 제조된다.
N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.34 g, 7.0 밀리몰) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.95 g, 7.0 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)중의 (R) N-tert-부톡시카르보닐-3-(2-나프틸)-알라닌(2.31 g, 7.0 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 30분후 N,N-디메틸포름아미드(10 ml) 중의 (R) N-메틸-N-{1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸}아민 히드로클로라이드(1.52 g, 5.0 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.42 g, 4.18 밀리몰)의 혼합물을 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반응혼합물을 물(250 ml)위에 부었고 에틸 아세테이트(총 130 ml)로 수회 추출하였다. 조합된 유기상을 수성 시트르산(10%, 50 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(3x50 ml), 물(3x50 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 용액을 진공에서 농축하고 헵탄 및 에틸 아세테이트(1:1)를 용리액으로 사용하고 실리카(110 g)상에서 크로마토그래피하여 2.4 g의 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
HPLC: Rt = 36.5 분(방법 a)
(2R)-2-메틸아미노-N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드, 트리플루오로아세트산:
N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.4 g, 4.2 밀리몰)을 20℃에서 트리플루오로아세트산(40 ml) 및 디클로로메탄(40 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 10분후 반응혼합물을 진공에서 농축하고 디클로로메탄(80 ml)으로부터 함께 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 1.9 g의 (2R)-2-메틸아미노-N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
m.p. 184 내지 188℃
Figure pct00160
HPLC: Rt = 24.9 분(방법 a)
C30H30N4O2, CF3COOH에 대한 계산:
C, 64.86; H, 5.27; N, 9.45%; 발견:
C, 64.01; H, 5.35; N, 9.32%.
(2E)-{1,1-디메틸-3-[N-((1R)-1-{N-메틸-N-{(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸}카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]알릴}카르밤산 tert-부틸 에스테르:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.22 g, 1.6 밀리몰) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.22 g, 1.6 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)중의 (2E)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸펜트-2-에논산(0.37 g, 1.6 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 30분후 (2R)-2-메틸아미노-N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드, 트리플루오로아세트산(0.68 g, 1.2 밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)중의 트리에틸아민(0.12 g, 1.2 밀리몰)의 혼합물을 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반응혼합물을 물(80 ml)위에 부었고 에틸 아세테이트(총 55 ml)로 수회 추출하였다. 유기상을 모으고 수성 시트르산(10%, 15 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(3x15 ml), 물(3x15 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 용액을 진공에서 농축하고 헵탄 및 에틸 아세테이트(3:7)를 용리액으로 사용하고 실리카(80 g) 상에서 크로마토그래피하여 0.75 g의 {(2E)-1,1-디메틸-3-[N-((1R)-1-{N-메틸-N-{(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸}카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]알릴}카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
HPLC: Rt = 33.8 분(방법 a)
{(2E)-1,1-디메틸-3-[N-((1R)-1-{N-메틸-N-{(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸}카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]알릴}카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.62 g, 1.9 밀리몰)을 트리플루오로아세트산(9 ml) 및 디클로로메탄(9 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 20℃에서 10분후 반응혼합물을 진공에서 농축하고 화합물을 에탄올중의 암모니아 및 디클로로메탄(5:95)의 10% 혼합물을 용리액으로 사용하고 실리카(80 g)상에서 크로마토그래피하여 0.44 g의 제목의 화합물을 얻었다.
HPLC: Rt = 26.4 분(방법 a)
C36H39N5O3, 0.75H2O에 대한 계산:
C, 71.68; H, 6.77; N, 11.61%; 발견:
C, 71.81; H, 6.72; N, 11.17%.
실시예 14:
3-아미노메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((디메틸카르마모일)메톡시)메틸)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸벤자미드:
방법 G에 따라 제조된다.
(2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올:
(2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올을 M.J. McKennon 및 A.I. Meyers, K. Drauz 및 M. Schwarm, J. Org. Chem. 1993 (58), 3568-3571과 유사하게 제조한다.
m.p. 69 내지 69℃(문헌: M. J. McKennon 및 A.I. Meyers, K. Drauz 및 M. Schwarm, J. Org. Chem. 1993 (58), 3568-3571: 71 내지 74℃; A.Karim, A. Mortreux, F. Petit, G. Buono, G. Peiffer, C. Siv, J. Organomet, Chem. 1986, 317, 93: 68℃, (2S)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올에 대하여).
N-((1R)-히드록시메틸-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:
(2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올(6.00 ml, 36.3 밀리몰)을 THF(80 ml)에 용해시켰다. 1 N 수산화나트륨 용액(36.3 ml)을 첨가하였다. THF(60 ml)중의 디-tert-부틸 디카르보네이트(9.50 g, 43.6 밀리)용액을 실온에서 서서히 첨가한다. 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 물(200 ml) 및 에틸 아세테이트(200 ml)를 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 100 ml)로 세척하였다. 조합된 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(1:1)으로 실리카(170 g)상에서 크로마토그래피하여 7.85 g의 N-((1R)-히드록시메틸-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00164
((2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)-3-페닐프로폭시)아세트산 에틸 에스테르:
Figure pct00165
N-((1R)-히드록시메틸-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(3.98 g, 15.0 밀리몰)를 1,2-디클로로에탄(150 ml)에 용해시켰다. 용액을 75 내지 80℃로 가온하였다. 로듐(II) 아세테이트(0.1 g, 0,4 밀리몰)을 첨가하였다. 6시간동안 디클로로메탄(100 ml)중의 에틸 디아조아세테이트(2.4 ml, 22.5 밀리몰)을 첨가하였다. 3시간후 또다른 분량의 로듐(II) 아세테이트(0.1 g, 0.4 밀리몰)을 첨가하였다. 모든 에틸 디아조아세테이트를 첨가한 후, 용액을 실온까지 냉각하였다. 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조생성물을 실리카(100 g)상에서 크로마토그래피하여 1.53 g의 ((2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)메틸 아미노)-3-페닐프로폭시)아세트산 에틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00166
((2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)-3-페닐프로폭시)아세트산:
Figure pct00167
((2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)-3-페닐프로폭시)아세트산 에틸 에스테르(0.60 g, 1.71 밀리몰)을 디옥산(5 ml)에 용해시켰다. 물(2 ml)중의 수산화리튬(0.05 g, 2.20 밀리몰)의 용액을 첨가한다. 용액을 실온에서 56시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(10 ml) 및 물(2 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(10 ml)로 추출하였다. 조합된 유기상을 1 N 수산화나트륨 용액(20ml)으로 추출하였다. 조합된 수성상을 1 M 황산수소나트륨 용액(pH = 2)으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추출하였다. 이들 에틸 아세테이트 층을 조합하고 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 0.38 g의 조 ((2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)-3-페닐프로폭시)아세트산을 얻었고 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00168
N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸아미노-3-페닐프로폭시)아세트아미드:
Figure pct00169
((2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)-3-페닐프로폭시)아세트산(0.37 g, 1.14 밀리몰) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.26 g, 1.14 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(7 ml)에 용해시켰다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드(0.26 g, 1.37 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 30분간 교반하였다. 에탄올(0.33 ml, 1.25 밀리몰)중의 디메틸아민의 33% 용액을 첨가하였다. 용액을 하룻밤 교반하였다. 물(20 ml) 및 에틸 아세테이트(15 ml)를 첨가하였다. 유기상을 1 M 황산수소나트륨용액(30 ml) 및 탄산수소나트륨 포화용액(30 ml)으로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄(1:)을 용리액으로 사용하고 실리카(15 g)상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 이 생성물을 디클로로메탄(3 ml) 및 1 N 수산화나트륨 용액(10 ml)에 용해시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 ml) 및 1 N 수산화나트륨 용액(10 ml)에 용해시켰다. 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄(4 x 10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 140 mg 의 조 N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸아미노-3-페닐프로폭시)아세트아미드를 얻었고 이것을 부가적 합성에 사용하였다.
Figure pct00170
HPLC: Rt = 12.18 분(방법 b).
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((디메틸카르바모일)메톡시)메틸)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:
Figure pct00171
N,N-디메틸-2-((R)-2-메틸아미노-3-페닐프로폭시)아세트아미드(126 mg, 0.50 밀리몰), ((2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)-3-페닐프로폭시)아세트산(250 mg, 0.75 밀리몰) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(103 mg, 0.76 밀리몰)을 디클로로메탄(6 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해시키고 이어서 0℃에서 30분간 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드(146 mg)와 함께 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(87 μl)을 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서 디클로로메탄을 혼합물로부터 질소흐름에 의해 증발시키고 에틸 아세테이트(25 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 5% 수성 탄산수소나트륨(2 x 25 ml), 5% 수성 황산수소칼륨(2 x 25 ml) 및 물(25 ml)로 연속적으로 추출하고 유기상을 건조하고(황산나트륨) 진공에서 농축하여 265 mg의 조 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((디메틸카르바모일)메톡시)메틸)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
3-아미노메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((디메틸카르바모일)메톡시)메틸)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸벤자미드:
조 N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((디메틸카르바모일)메톡시)메틸)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르의 절반(132 mg, 0.23 밀리몰)을 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산 1:1(2 ml)의 혼합물에 용해시키고 10분간 교반하였다. 혼합물을 질소흐름에 의해 농축하고 결과의 오일을 1 ml 1 N 염산에 재용해시키고, 물로 희석시켜 50 ml의 부피로 하고 동결건조시켰다. 이 동결건조한 생성물을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(171 μl)을 첨가하였다. 이 혼합물에 디클로로메탄(5 ml)중의, 사용직전에 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드(191.6 mg, 1.0 밀리몰)와 함께 15분간 교반하는 것에 의해 대칭의 무수물로 변환시킨 3-tert-부틸 옥시카르보닐아미노메틸벤조산(503 mg, 2.0 밀리몰)의 용액을 첨가한다. 이어서 반응혼합물을 농축하여 오일로 만들고 에틸 아세테이트(25 ml)에 재용해시킨다. 혼합물을 5% 수성 탄산수소나트륨(50 ml), 5% 수성 황산수소칼륨(50 ml) 및 물(50 ml)로 연속적으로 추출하고 유기상을 건조하고(황산나트륨) 질소흐름에 의해 건조상태까지 농축하였다. 이 생성물을 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산 1:1(4 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 10분후 혼합물을 질소흐름에 의해 농축시키고 결과의 오일을 70% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산에 재용해시켰고 물로 50 ml의 부피까지 희석하였다. 이어서 제목의 화합물의 조생성물을 7 μ C-18 실리카로 충전된 25 mm x 250 mm 칼럼상에서 4회의 반제조 HPLC에 의해 정제하였다. 칼럼을 4 M 황산으로 pH 2.5로 맞춘 0.05 M 황산암모늄중의 29% 아세토니트릴로 전평형화시켰다.
칼럼을 pH 2.5, 0.05 M 황산암모늄중의 29% 내지 39% 아세토니트릴의 구배로 10 ml/분으로 47분간 40℃에서 용리시켰고 펩티드 함유 분획을 모으고, 3배의 물로 희석하고, 0.1% 트리플루오로아세트산으로 전평형화한, Sep-Pakⓡ C18 카트리지(Waters part. #:51910)에 적용하였다. 펩티드를 70% 아세토니트릴 0.1% 트리플루오로아세트산으로 Sep-Pakⓡ 카트리지로부터 용리시키고 물로 희석시킨 후 동결건조에 의해 용리액으로부터 단리하였다.
얻어진 최종생성물을 분석적 RP-HPLC(체류시간) 및 플래즈마 탈착 질량분광기(분자량)에 의해 특성규명하였다. 측정된 분자량(MH+: 592.9 amu)은 방법의 실험적 오차내에서 기대되는 구조(teor. MH+: 593.4 amu)와 부합하는 것이다.
RP-HPLC 분석을 214 nm에서의 UV 검출 및 Vydac 218TP54 4.6 mm x 250 mm 5μ C-18 실리카 칼럼(The Separations Group, Hseperia)을 사용하여 실시하였고, 칼럼은 1 ml/분으로 42℃에서 용리시켰다. 두 다른 용리 조건을 사용하였다:
A1: 칼럼을 4 M 황산으로 pH 2.5로 맞춘 0.1 M 황산암모늄을 함유하는 완충액중의 5% 아세토니트릴로 평형화하였고, 50분간의 동일한 완충액중의 5% 내지 60% 아세토니트릴의 구배로 용리시켰다.
B1: 칼럼을 5% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물로 평형화시켰고 50분간의 5% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물 내지 60% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물의 구배로 용리시켰다.
용리조건 Al 및 B1을 사용한 체류시간은 각각 30.92분 및 35.15분인 것으로 나타났다.
실시예 15:
5-((1)-1-(((2R)-2-(((2E)-4-아미노-4-메틸펜트-2-에노일)메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)메틸아미노)-2-페닐에틸)-[1,3,4]-옥사디아졸-2-카르복실산 아미드:
(2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르:
(2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)-3-페닐프로피온산(4.0 g, 14.27 밀리몰)을 디클로로메탄(5 ml) 및 에탄올(0.95 ml, 16.27 밀리몰)에 용해시켰다. 4-디메틸아미노피리딘(0.19 g, 1.57 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(2.98 g, 15.55 밀리몰)를 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 2시간동안 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트/물(30 ml/30 ml)에 용해시켰다. 상을 분리하였다. 유기상을 탄산수소나트륨의 포화용액으로 세척하였고 황산마그네슘상에서 건조하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(1:2)을 용리액으로 사용하여 실리카겔(180 g)상에서 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 1.95 g의 (2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)-3-페닐프로피온산 에틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00175
Figure pct00176
((1R)-1-히드라지노카르보닐-2-페닐에틸)메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르:
Figure pct00177
(2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르(1.9 g, 6.16 밀리몰)를 무수 에탄올(15 ml)에 용해시켰다. 히드라진 수화물(3.0 ml, 61.6 밀리몰)을 적하하여 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(40 ml)에 용해시키고 물(40 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거한 후, 1.40 g의 조 ((1R)-1-히드라지노카르보닐-2-페닐에틸)메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었고, 이것을 부가적 합성에 사용하였다.
Figure pct00178
1-((2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)-3-페닐프로피오닐)-2-에톡시카르보닐포르밀히드라진:
((1R)-1-히드라지노카르보닐-2-페닐에틸)메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(1.4 g, 4.76 밀리몰)을 디클로로메탄(40 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.8 ml, 5.71 밀리몰)을 첨가하고 용액을 -15℃까지 냉각하였다. 에틸옥살일클로라이드(0.59 ml, 5.24 밀리몰)을 적하하여 첨가하였다. 용액을 -15℃에서 15분간 교반하였다. 실온까지 가온하고 물(2 x 20 ml) 및 5% 시트르산(30 ml)으로 추출하고 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 조생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(1:3)을 용리액으로 사용하여 실리카겔(140 g)상에서 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 1.40 g의 1-((2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)-3-페닐프로피오닐)-2-에톨시카르보닐포르밀히드라진을 얻었다.
Figure pct00180
5-((1R)-1-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)-2-페닐에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복실산 에틸에스테르:
1-((2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)-3-페닐프로피오닐)-2-에톨시카르보닐포르밀히드라진(1.4 g, 3.55 밀리몰)을 에테르(25 ml) 및 THF(10 ml)에 용해시켰다. 피리딘(1.44 ml, 17.75 밀리몰)을 첨가하고 용액을 0℃로 냉각하였다. 티오닐클로라이드(0.3 ml, 3.90 밀리몰)를 적하하여 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 2시간동아 교반하였다. 침전물을 여과해냈다. 용매를 진공에서 가온시키지 않고 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(25 ml)에 용해시키고 용액을 2시간동안 환류시키기 위해 가온하였다. 용매를 진공에서 제거하였다, 조생성물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄(1:2)을 용리액으로 사용하여 실리카겔(70 g)상에서 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 721 mg의 5-((1R)-1-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)-2-페닐에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복실산 에틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00182
((1R)-1-(5-카르바모일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-페닐에틸)메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:
5-((1R)-1-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)-2-페닐에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복실산 에틸에스테르(600 mg, 1.6 밀리몰)을 THF(4 ml)에 용해시키고 환류 암모니아에 첨가하였다. 용액을 3시간동안 교반하였다. 암모니아를 질소흐름내에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/10% 황산수소나트륨 용액(20 ml/20 ml)에 용해시켰다. 상을 분리하고 유기상을 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄 2:1을 용리액으로 사용하여 실리카겔(40 g)상에서 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 383 mg의 ((1R)-1-(5-카르바모일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-페닐에틸)메틸카르밤산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00184
5-((1R)-1-메틸아미노-2-페닐에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복실산 아미드:
Figure pct00185
((1R)-1-(5-카르바모일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-페닐에틸)메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(350 mg, 1.01 밀리몰)를 디클로로메탄(6 ml)에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(2 ml)을 적하하여 첨가하였다. 용액을 30분간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(6 ml)에 용해시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 다시 디클로로메탄(6 ml)에 용해시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시켰다. 이 상을 물로 세척하였다. 수성상을 동결건조하여 247 mg의 조 5-((1R)-1-메틸아미노-2-페닐에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복실산 아미드를 얻었고, 이것을 부가적 합성에 사용하였다.
Figure pct00186
((1R)-1-(((1R)-1-(5-카르바모일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-페닐에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:
Figure pct00187
5-((1R)-1-메틸아미노-2-페닐에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복실산 아미드(240 mg, 0.98 밀리몰), (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(320 mg, 0.98 밀리몰), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(133 mg, 0.98 밀리몰)을 디클로로메탄(8 ml) 및 DMF(4 ml)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(230 mg, 0.98 밀리몰)를 첨가하였다. 10분후 트리에틸아민(0.35 ml, 2.46 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간동안, 이어서 실온에서 16시간 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(30 ml) 및 물(20 ml)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(50 g)상에서 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 301 mg의 ((1R)-1-(((1R)-1-(5-카르바모일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-페닐에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸카르밤산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00188
5-((1R)-1-(메틸((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)아미노)-2-페닐에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복실산 아미드:
Figure pct00189
((1R)-1-(((1R)-1-(5-카르바모일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-페닐에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(300 mg, 0.55 밀리몰)를 디클로로메탄(3 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 트리플루오로아세트산(3 ml)을 적하하여 첨가하였다. 용액을 5분간 0℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(5 ml)에 용해시켰고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(5 ml)중의 3 M 염화수소에 용해시켰고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(5 ml)중의 3 M 염화수소에 용해시켰고, 용매를 진공에서 제거하여 238 mg의 조 5-((1R)-1-(메틸((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)아미노)-2-페닐에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복실산 아미드를 얻었다.
Figure pct00190
((E)-3-(((1R)-1-(((1R)-1-(5-카르바모일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-페닐에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸카르바모일)-1,1-디메틸알릴)카르밤산 tert-부틸에스테르:
(2E)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸펜트-2-에논산(143 gmg, 0.62 밀리몰)을 디클로로메탄(4 ml)에 용해시켰다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(85 mg, 0.62 밀리몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드히드로클로라이드(119 mg, 0.62 밀리몰)를 연속적으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 1분간 교반하였다. 5-((1R)-1-(메틸((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)아미노)-2-페닐에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복실산 아미드(230 mg, 0.52 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 5분간 교반하고 에틸디이소프로필아민(0.11 ml, 0.62 밀리몰)을 반응혼합물에 첨가하였다. 실온에서 16시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고, 물(20 ml)로 추출하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 10 ml)로 추출하였다. 조합된 유기상을 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 실리카겔(40 g)상에서 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 126 mg의 ((E)-3-(((1R)-1-(((1R)-1-(5-카르바모일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-페닐에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸카르바모일)-1,1-디메틸알릴)카르밤산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00192
HPLC(방법 b): Rt = 44.95 분.
PDMS: 668.8([M]+)
((E)-3-(((1R)-1-(((1R)-1-(5-카르바모일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-페닐에틸)메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)메틸카르바모일)-1,1-디메틸알릴)카르밤산 tert-부틸에스테르(120 gmg, 0.18 밀리몰)을 디클로로메탄(3 ml)에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시켰다. THF(3 ml)을 적하하여 첨가하였다. 용액을 5분간 0℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 가온하지 않고 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 이 마지막 과정을 2회 반복하였다. 잔류물을 물(5 ml)에 용해시키고 1 N 염산(1 ml, 1 밀리몰)을 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 에틸 아세테이트(3 ml)중의 3 M 염화수소에 용해시켰고, 용매를 진공에서 제거하였다. 이 마지막 과정을 반복하였다. 조 생성물을 4 M 황산으로 pH 2.5로 맞춘 0.1 M 황산암모늄 완충액중의 28% 내지 38% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 25 mm x 250 mm 5μ C18 실리카 칼럼상의 HPLC-크로마토그래피에 의해 정제하여 64 mg의 제목의 화합물을 얻었다.
HPLC(방법 b): Rt = 30.133 분.
PDMS: 569.6([M+H]+)
실시예 16
피페리딘-4-카르복실산 N-메틸-N-{-1(메틸-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}아미드:
방법 E에 따라 제조된다.
N-메틸-N-{-1(메틸-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸에스테르:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.34 g, 7.0 밀리몰) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(1.34 g, 7.0 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)중의 (R) N-메틸-N-tert-부톡시카르보닐-3-(2-나프틸)-알라닌(2.31 g, 7.0 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 30분후 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)중의 (R) N-메틸-N-{1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸}아민 히드로클로라이드(0.7 g, 2.0 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.51 g, 5.0 밀리몰)을 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반응혼합물을 물(250 ml)위에 부었고 에틸 아세테이트(총 130 ml)로 수회 추출하였다. 조합된 유기상을 수성 시트르산(10%, 50 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(50 ml), 물(3x50 ml)로 세척하였다. 건조후(황산마그네슘) 용액을 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트 및 헵탄(1:1)을 용리액으로 사용하여 실리카겔(110 g)상에서 크로마토그래피로 정제하여 2.4 g의 N-메틸-N-{-1(메틸-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸에스테르를 거품으로 얻었다.
HPLC: Rt = 36.5 분(방법 a)
(2R)-2-메틸아미노-N-메틸-N-[(1R)-1-((1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-3-(2-나프틸)프로필아미드, 트리플루오로아세트산:
N-메틸-N-{-1(메틸-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸에스테르(2.4 g, 4.2 밀리몰)를 20℃에서 트리플루오로아세트산(40 ml) 및 디클로로메탄(40 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 10분후 반응혼합물을 진공에서 농축하고 헵탄(80 ml) 및 디클로로메탄(80 ml)으로부터 함께 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 1.12 g의 (2R)-2-메틸아미노-N-메틸-N-[(1R)-1-((1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-3-(2-나프틸)프로필아미드, 트리플루오로아세트산을 얻었다.
mp 184 내지 188℃
Figure pct00196
HPLC: Rt = 24.9 분(방법 a)
C30H30N4O2, CF3COOH, 0.25EtOAc에 대한 계산:
C, 64.49; H, 5.41; N, 9.12%; 발견:
C, 65.01; H, 5.35; N, 9.32%.
4-{N-메틸-N-1(1R)-1-N-((1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드히드로클로라이드(0.37 g, 1.91 밀리몰)와 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트(0.26 g, 1.91 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)중의 N-tert-부톡시카르보닐아미노-4-피페리딘 카르복실산(0.44 g, 1.91 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 45분후 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)중의 (2R)-2-메틸아미노-N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드 트리플루오로아세트산(0.81 g, 1.37 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.19 g, 1.37 밀리몰)을 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반응혼합물을 물(100 ml)위에 부었고 에틸 아세테이트(총 70 ml)로 수회 추출하였다. 유기상을 모으고 수성 시트르산(10%, 20 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(20 ml) 및 물(3x20 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카겔(80 g)상에서 에틸 아세테이트 및 헵탄(3:2)을 용리액으로서 크로마토그래피하여 0.88 g의 4-{N-메틸-N-{(1R)-1-N-((1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
HPLC: Rt = 36.1 분(방법 a)
4-{N-메틸-N-{(1R)-1-N-((1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.88 g, 1.28 밀리몰)를 트리플루오로아세트산(12 ml) 및 디클로로메탄(12 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 20℃에서 10분후 반응혼합물을 진공에서 농축하였다. 화합물을 에탄올중의 10% 암모니아 및 디클로로메탄의 혼합물(1:9)을 용리액으로 사용하고 실리카겔(75 g)상에서 크로마토그래피하여 제목의 화합물의 두 이성질체를 0.56 g을 얻었다.
HPLC: 부분입체이성질체 I; Rt = 25.24 분(방법 a)
부분입체이성질체 II; Rt = 25.26 분(방법 a)
C30H39N5O3, H2O에 대한 계산:
C, 71.15; H, 6.80; N, 11.52%; 발견:
C, 71.27; H, 6.68; N, 11.28%.
실시예 17
피페리딘-4-카르복실산 N-{1-[메틸-N-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}아미드:
방법 E에 따라 제조된다.
4-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르:
Figure pct00199
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.42 g, 2.2 밀리몰)와 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트(0.34 g, 2.2 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)중의 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딘 카르복실산(0.50 g, 2.2 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 30분후 (2R)-2-아미노-메틸-N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드, 트리플루오로아세트산(0.9 g, 1.54 밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)중의 트리에틸아민(0.16 g, 1.54 밀리몰)을 첨가하였다. 20℃에서 18 시간후 반흥혼합물을 물(85 ml)위에 부었고 에틸 아세테이트(총 90 ml)로 수회 추출하였다. 유기상을 모으고 수성 시트르산(10%, 15 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(15 ml) 및 물(3x15 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카겔(110 g)상에서 에틸 아세테이트 및 헵탄(1:1)을 용리액으로서 크로마토그래피하여 0.50 g의 4-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프탈)에틸)카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00200
HPLC: Rt = 34.0 분(방법 a)
4-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.50 g, 0.74 밀리몰)을 트리플루오로아세트산(10 ml) 및 디클로로메탄(10 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 20℃에서 10분후 반응혼합물을 진공에서 농축하였다. 화합물을 에탄올중의 암모니아 및 디클로로메탄의 10% 혼합물(3:7)을 용리액으로 사용하고 실리카겔(38 g)상에서 크로마토그래피하여 제목의 화합물 0.26 g을 얻었다.
Figure pct00201
HPLC: Rt = 24.8 분(방법 a)
C35H37N5O3, 0.5 H2O에 대한 계산:
C, 71.90; H, 6.55; N, 11.98%; 발견:
C, 71.77; H, 6.52; N, 12.09%.
실시예 18
5-{1-N-(2-(피페리딘-4-카르보닐아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 (2-프로필)에스테르:
(R) 5-(1-메틸아미노-2-(2-나프틸)에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산(2-프로필)에스테르:
(R) 5-(1-메틸아미노-2-(2-나프틸)에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산(2-프로필)에스테르 히드로클로라이드(1.64 g, 4.5 밀리몰)을 2-프로판올(35 ml)에 현탁시켰다. 테트라이소프로필 티타네이트(1.3 g, 4.5 밀리몰)의 첨가후, 반응혼합물을 18시간동안 환류시켰다. 염산(1 N, 30 ml)을 첨가하고 반응혼합물을 에틸 아세테이트(150 ml)로 추출하였다. 유기상을 탄산수소나트륨 포화용액(50 ml) 및 물(3 x 50 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 진공에서 농축하여 1.3 g의 (R) 5-(1-메틸아미노-2-(2-나프틸)에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 (2-프로필)에스테르를 얻고 부가적 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00204
HPLC: Rt = 20.5 분(방법 a)
5-{(1R)-1-[N-((2R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 (2-프로필)에스테르:
Figure pct00205
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(2.15 g, 6.8 밀리몰) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.93 g, 6.8 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)중의 (R) N-tert-부톡시카르보닐-3-(2-나프틸)-알라닌(2.15 g, 6.8 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 30분후 N,N-디메틸포름아미드(15 ml) 중의 (R) 5-(1-메틸아미노-2-(2-나프틸)에틸)-1-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산(2-프로필)에스테르(1.65 g, 4.9 밀리몰)를 첨가하였다. 18시간후 반응혼합물을 물(500 ml)위에 부었고 에틸 아세테이트(총 450 ml)로 수회 추출하였다. 모은 유기상을 수성 시트르산(10%, 75 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(75 ml), 물(3x75 ml)로 세척하고 건조하였다(황산마그네슘). 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄(1:2)을 용리액으로 사용하여 실리카(160 g)상에서 크로마토그래피하여 2.4 g의 5-{(1R)-1-[N-((2R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 (2-프로필)에스테르를 얻었다.
HPLC: Rt = 36.5 분(방법 a)
5-{(1R)-1-[N-((2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 (2-프로필)에스테르, 트리플루오로아세트산:
5-{(1R)-1-[N-((2R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 (2-프로필)에스테르(2.1 g, 3.3 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄(1:1, 60 ml)의 포화 혼합액에 현탁시켰다. 20℃에서 10분후, 반응혼합물을 진공에서 농축하여 2.2 g의 5-{(1R)-1-[N-((2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 (2-프로필)에스테르, 트리플루오로아세트산을 얻고, 부가적 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
4-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-(2-프로폭시)카르보닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.22 g, 6.35 밀리몰)와 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트(0.97 g, 6.35 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)중의 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딘 카르복실산(1.46 g, 6.35 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 30분후 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)중의 5-{(1R)-1-[N-((2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 (2-프로필)에스테르(2.95 g, 4.53 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.47 g, 4.53 밀리몰)을 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반흥혼합물을 물(240 ml)위에 부었고 에틸 아세테이트(총 240 ml)로 수회 추출하였다. 유기상을 모으고 수성 시트르산(10%, 35 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(35 ml) 및 물(3x35 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 용액을 진공에서 농축하고 실리카겔(110 g)상에서 에틸 아세테이트 및 헵탄(1:1)을 용리액으로서 크로마토그래피하여 2.6 g의 4-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-(2-프로폭시)카르보닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ
HPLC: Rt = 35.9 분(방법 a)
4-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-(2-프로폭시)카르보닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.0 g, 1.34 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄(1:1, 25 ml)의 포화 혼합액에 현탁시켰다. 20℃에서 10분후, 반응혼합물을 진공에서 농축하였다. 화합물을 디클로로메탄 및 에탄올중의 10% 암모니아의 혼합물(9:1)을 용리액으로 사용하고 실리카겔(75 g)상에서 플래쉬크로마토그래피하여 제목의 화합물 0.77 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ
실시예 19
5-{1-N-(2-(피페리딘-4-카르보닐아미노)프로피오닐)-N-메틸아미노)-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산, 트리플루오로아세테이트:
방법 E에 따라 제조된다.
4-(1-{[1-(3-카르복시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)-에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르:
4-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-(2-프로폭시)카르보닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.79 g, 1.06 밀리몰)을 디옥산(5.5 ml)에 용해시켰다. 물(3 ml) 및 고체 수산화리튬(0.03 g)을 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반응혼합물을 물(15 ml)로 희석하고 tert-부틸-메틸에테르(2x10 ml)로 추출하였다. 성성상을 1 N 수성 인산수소나트륨(2.5 ml)으로 산성화시키고 tert-부틸-메틸에테르(3x40 ml)로 추출하였다. 모은 유기상을 건조하고(황산마그네슘) 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에탄올중의 10% 암모니아의 혼합물(4:1)을 용리액으로 사용하고 실리카겔(60 g)상에서 크로마토그래피하여 0.41 g의 4-(1-{[1-(3-카르복시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)-에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ
4-(1-{[1-(3-카르복시-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)-에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.41 g, 0.58 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄(1:1, 12 ml)의 포화 혼합액에 현탁시켰다. 20℃에서 10분후, 반응혼합물을 진공에서 농축하여 0.4 g의 제목의 화합물을 조 생성물로서 얻었다.
PDMS: (teor. MH+= 606.7; 발견 MH+ = 605.9)
실시예 20
피페리딘-4-카르복실산 (1-{N[1-(3-메틸카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드:
방법 E에 따라 제조된다.
4-1-{N-[1-(3-메틸카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르:
4-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-프로폭시카르보닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.80 g, 1.07 밀리몰)을 에탄올중의 33% 메틸아민에 용해시키고 90℃에서 18시간동안 밀폐 반응기에서 교반하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축하였고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄(7:3)을 용리액으로 사용하여 실리카(60 g)상에서 크로마토그래피로 정제하여 1.15 g의 4-1-{N-[1-(3-메틸카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
HPLC: Rt = 31.5 분(방법 a)
4-1-{N-[1-(3-메틸카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)-에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.15 g, 0.21 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄(1:1, 4 ml)의 포화 혼합액에 현탁시켰다. 20℃에서 5분후, 반응혼합물을 진공에서 농축하였다. 디클로로메탄 및 에탄올중의 10% 암모니아의 혼합물(9:1)을 용리액으로 사용하고 실리카겔(40 g)상에서 크로마토그래피하여 0.08 g의 제목의 화합물을 얻었다.
HPLC: Rt = 20.9 분(방법 a)
실시예 21:
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에논산 {1-[N-(1-(3-벤질카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-나프틸에틸]-N-메틸-카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸}아미드:
(R) 5-(1-메틸아미노-2-페닐에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-2-카르복실산 벤질아미드:
(R) 5-(1-메틸아미노-2-페닐에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-2-카르복실산 벤질아미드(3.3 g, 9.0 밀리몰)을 에탄올(30 ml)에 용해시켰다. 벤질아민(3 ml)을 첨가하고 반응혼합물을 20℃에서 18시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 2.07 g의 (R) 5-(1-메틸아미노-2-페닐에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-2-카르복실산 벤질아미드를 얻었다.
m.p. 128 내지 128.5℃
Figure pct00214
HPLC: Rt = 17.3 분(방법 a)
C19H20N4O2, 0.25EtOH에 대한 계산:
C, 67.32; H, 6.23; N, 16.10%; 발견:
C, 67.35; H, 6.03; N, 16.25%
{(1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(3-벤질카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-페닐에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸에스테르:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.64 g, 8.57 밀리몰) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(1.17 g, 8.57 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(40 ml)중의 (R) N-tert-부톡시카르보닐-3-(2-나프틸)-알라닌(2.70 g, 8.57 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 30분후 N,N-디메틸포름아미드(40 ml) 중의 (R) 5-(1-메틸아미노-2-페닐에틸)-1-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 벤질아미드(2.06 g, 6.12 밀리몰)를 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반응혼합물을 물(250 ml)위에 부었고 에틸 아세테이트(총 200 ml)로 수회 추출하였다. 조합된 유기상을 수성 시트르산(10%, 50 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(3x50 ml), 물(3x50 ml)로 세척하였다. 건조후(황산마그네슘) 용액을 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트 및 헵탄(1:1)을 용리액으로 사용하여 실리카(150 g)상에서 크로마토그래피로 정제하여 3.9 g의 {(1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(3-벤질카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-페닐에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
2-아미노-N-메틸-N-[1-(3-벤질카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-펩틸에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드, 트리플루오로아세트산:
{(1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(3-벤질카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-페닐에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸}카르밤산 tert-부틸에스테르(3.9 g, 6.15 밀리몰)을 20℃에서 트리플루오로아세트산(40 ml) 및 디클로로메탄(40 ml)의 혼합액에 용해시켰다. 10분후 반응혼합물을 진공에서 농축하고 헵탄 및 이어서 디클로로메탄으로부터 함께 증발시켜 4 g의 조 2-아미노-N-메틸-N-[1-(3-벤질카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-펩틸에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드, 트리플루오로아세트산의 두 이성질체를 얻고, 부가적 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00217
HPLC: 이성질체 I; Rt = 24.2 분(방법 a)
이성질체 II; Rt = 25.4 분(방법 a)
[(2E)-1,1-디메틸-4-(1-{N-메틸-N-[1-(3-벤질카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-페닐에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)부트-3-에닐]카르밤산 tert-부틸에스테르:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.40 g, 2.1 밀리몰)와 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트(0.32 g, 2.1 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)중의 (2E)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-에논산(0.51 g, 2.1 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 30분후 N,N-디메틸포름아미드(12 ml)중의 2-아미노-메틸-N-메틸-N-[1-(3-벤질카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-페닐에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드, 트리플루오로아세트산(1.0 g, 1.5 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.15 g, 1.5 밀리몰)을 첨가하였다. 20℃에서 18시간후 반흥혼합물을 물(100 ml)위에 부었고 에틸 아세테이트(총 65 ml)로 수회 추출하였다. 유기상을 모으고 수성 시트르산(10%, 20 ml), 탄산수소나트륨의 포화용액(20 ml) 및 물(3x20 ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카(85 g)상에서 에틸 아세테이트 및 헵탄(1:1)을 용리액으로서 크로마토그래피하여 0.77 g의 [(2E)-1,1-디메틸-4-(1-{N-메틸-N-[1-(3-벤질카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-페닐에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸 카르바모일)부트-3-에닐]카르밤산 tert-부틸에스테르의 두 이성질체를 얻었다.
HPLC: 이성질체 I, Rt = 34.1 분(방법 a)
이성질체 II; Rt = 34.4 분(방법 a)
[(2E)-1,1-디메틸-4-(1-{N-메틸-N-[1-(3-벤질카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-페닐에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)부트-3-에닐]카르밤산 tert-부틸에스테르(0.77 g, 1.0 밀리몰)을 트리플루오로아세트산(2 ml) 및 디클로로메탄(2 ml)의 혼합액에 현탁시켰다. 20℃에서 10분후, 반응혼합물을 디클로로메탄(25 ml)으로 희석하고 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 중화시켰다. 유기상을 건조하고(황산마그네슘) 진공에서 농축하여 0.7 g의 제목 화합물의 두 이성질체를 얻었다.
HPLC: 이성질체 I; Rt = 24.5 분(방법 a)
이성질체 II; Rt = 25.3 분(방법 a)
실시예 22:
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-{(1R)-1-[N-((1R)-1-벤질-2,5-디히드록시펜틸)-N-메틸-카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸}-메틸아미드:
방법 J에 따라 제조된다.
N-((1R)-1-포르밀-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:
옥살일클로라이드(4.24 ml, 48.61 밀리몰)을 디클로로메탄(30 ml)에 용해시켰다. 용액을 -63℃로 냉각했다. 디클로로메탄(20 ml)중의 DMSO(4.6 ml, 64.81 밀리몰) 용액을 적하하여 첨가하였다. 용액을 5분간 교반하고 디클로로메탄(200 ml) 중의 N-((1R)-1-(히드록시메틸)-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(8.6 g, 32.41 밀리몰) 용액을 30분에 걸쳐 적하하여 첨가하였다. 반응혼합물을 -63℃에서 20분간 교반하였다. 디클로로메탄(200 ml)중의 트리에틸아민(18.07 ml, 129.62 밀리몰) 용액을 25분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 -35℃로 가온하고 즉시 -63℃로 냉각하였다. 용액을 이 온도에서 1시간동안 교반하였다. 아세트산(8.15 ml, 142.58 밀리몰)을 첨가하였다. 반응혼합물을 10℃로 가온하고 물(2 x 200 ml) 및 표준 탄산수소나트륨 용액(150ml)으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 7.536의 N-((1R)-1-포르밀-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00221
N-((1R)-1-벤질-2-히드록시펜트-4-에닐)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:
N-((1R)-1-포르밀-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(6.0 g, 20.0 밀리몰)을 에테르(150 ml)에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각하고 브롬화알릴마그네슘(에테르중의 1.0 M 용액 22 ml, 22 밀리몰)을 적하하여 첨가하였다. 첨가후 용액을 실온까지 가온하였다. 물(200 ml)중의 10% 염화암모늄 용액상에 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기상을 조합하고 표준 탄산수소나트륨 용액(100 ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(1:1)을 용리액으로 사용하여 실리카(260 g)상에서 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 4.00 g의 N-((1R)-1-벤질-2-히드록시펜트-4-에닐)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
((1R)-1-벤질-2,5-히드록시펜틸)메틸 카르밤산 tert-부틸에스테르:
Figure pct00223
N-((1R)-1-벤질-2-히드록시펜트-4-에닐)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(3.95 g, 11.60 밀리몰)을 THF(90 ml)에 용해시키고 THF(90 ml)중의 9-보라비시클로[3.3.1]노난(THF중의 0.5 M 용액 46.64 ml, 23.32 밀리몰) 용액에 첨가하였다. 용액을 16시간동안 환류시키기 위해 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 에탄올(22 ml)을 적하하여 첨가하였다. 물(6.6 ml, 39.44 밀리몰)중의 6 N 수산화나트륨 용액 및 과산화수소(물중의 35% 용액)를 순차적으로 서서히 첨가하였다. 반응혼합물을 1시간동안 환류시키기 위해 가열하고 실온까지 냉각하였다. 1 N 수산화나트륨 용액(200 ml)상에 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산수소나트륨 37% 용액(150 ml)으로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조하였다. 황산수소나트륨 37% 용액(200 ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해시키고, 황산수소나트륨 37% 용액(150 ml)으로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하고 실리카(180 g) 및 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 100:10:1을 사용하고 실리카(100 g)상에서 순차적으로 크로마토그래피하여 586 mg의 ((1R)-1-벤질-2,5-히드록시펜틸)메틸 카르밤산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
MS (EI): 365(20%; [M+1]+)
Figure pct00224
(5R)-4-히드록시-5-(메틸아미노)-6-페닐헥시 아세테이트
((1R)-1-벤질-2,5-히드록시펜틸)메틸 카르밤산 tert-부틸에스테르(560 mg, 1.52 밀리몰)를 에틸 아세테이트(10 ml)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(10 ml)로 희석하고 1 N 수산화나트륨 용액(30 ml)으로 추출하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하였다. 트리플루오로아세트산(5 ml)을 첨가하였다. 용액을 이 온도에서 5분간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(10 ml)에 용해하였다. 용액을 1 N 수산화나트륨 용액(10 ml)으로 추출하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 5 ml)로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 100:10:1을 사용하여 실리카(40 g)상에서 플래쉬크로마토그래피에 의해 정제하여 136 mg의 (5R)-4-히드록시-5-(메틸아미노)-6-페닐헥시 아세테이트를 얻었다.
Figure pct00226
HPLC(방법 B): 17.87 분(85%)
(5R)-5-({(2R)-2-[((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에놀)메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}메틸아미노)-4-히드록시-6-페닐헥시 아세테이트
(5R)-4-히드록시-5-(메틸아미노)-6-페닐헥시 아세테이트(126 mg, 0.475 밀리몰), (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(313 mg, 0.95 밀리몰), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(65 mg, 0.475 밀리몰)을 0℃에서 디클로로메탄/디메틸포름아미드 2:1(9 ml)에 용해시켰다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(91 mg, 0.475 밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 시간동안 교반하고 실온에서 48시간동안 교반하였다. 디클로로메탄을 질소흐름을 사용하여 혼합물로부터 증발시키고 에틸 아세테이트(50 ml)를 첨가하였다. 결과의 용액을 5% 수성 탄산수소나트륨(50 ml), 물(50 ml), 5% 수성 황산수소칼륨(50 ml) 및 물(50 ml)을 순차적으로 사용하여 추출하였다. 결과의 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 회전 증발기를 사용하여 농축하여 건조하였다. 이 건조물질을 디클로로메탄(2 ml) 및 트리플루오로아세트산(2 ml)에 용해시키고 10분간 반응시키고 이어서 질소흐름을 사용하여 농축하여 오일로 만들고 결과의 오일을 70% 아세토니트릴(1 ml)에 용해시켰다. 1 N 염산(3 ml) 및 물(47 ml)을 첨가하고 결과의 혼합물을 즉시 냉동하고 동결건조시켰다. 이 동결건조된 생성물을 디클로로메탄/디메틸포름아미드 2:1(9 ml)에 용해시키고 (2E)-5-tert-부틸옥시르보닐아미노-5-메틸헥스-2-에논산(231 gmg, 0.95 밀리몰) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(129 mg, 0.95 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(91 mg) 및 디이소프로필에틸아민(81 μl, 0.475 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 0℃에서 18시간동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄을 질소흐름을 사용하여 혼합물로부터 증발시키고 에틸 아세테이트(50 ml)를 첨가하였다. 결과의 용액을 5% 수성 탄산수소나트륨(50 ml), 물(50 ml), 5% 수성 황산수소칼륨(50 ml) 및 물(50 ml)을 순차적으로 사용하여 추출하였다. 결과의 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 회전 증발기를 사용하여 농축하여 건조하였다. 건조물질을 디클로로메탄(2 ml) 및 트리플루오로아세트산(2 ml)에 용해시키고 10분간 반응시키고 이어서 질소흐름을 사용하여 농축하여 오일로 만들였다. 결과의 오일을 70% 아세토니트릴(5 ml) 및 물(45 ml)에 용해시켰다.
15 ml의 조 (5R)-5-({(2R)-2-[((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에놀)메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}메틸아미노)-4-히드록시-6-페닐헥시 아세테이트 용액을 0℃로 냉각하고 1 M 수산화나트륨(15 ml)를 교반하에 적하하여 첨가하였다. 0℃에서 10분간 교반후 아세트산(2 ml) 및 물(50 ml)을 첨가하였다. 생성물을 이 용액으로부터, 4 M 황산으로 pH 2.5로 맞춘 0.05 M 황산암모늄 완충액중의 28% 아세토니트릴로 전평형화한 7μ C-18 실리카로 충전된 25 mm x 250 mm 칼럼상에서 3회의 반제조 HPLC에 의해 단리하였다.
칼럼을 pH 2.5, 0.05 M 황산암모늄중의 28% 내지 38% 아세토니트릴의 구배로 10 ml/분으로 47분간 40℃에서 용리시켰고 펩티드 함유 분획을 모으고, 3배의 물로 희석하고, 0.1% 트리플루오로아세트산으로 평형화한, Sep-Pakⓡ C18 카트리지(Waters part. #:51910)에 적용하였다. 펩티드를 70% 아세토니트릴 0.1% 트리플루오로아세트산으로 Sep-Pakⓡ 카트리지로부터 용리시키고 물로 희석시킨 후 동결건조에 의해 용리액으로부터 단리하였다.
얻어진 최종생성물을 분석적 RP-HPLC(체류시간) 및 플래즈마 탈착 질량분광기(분자량)에 의해 특성규명하였다. 실시된 질량분광기는 Bio-lon 20 비행시간 기기(Bio-lon Nordic AB, Uppsala Sweden)를 사용하였다. 결과는 기대되는 구조와 부합하는 것이다(M+H 발견 = 560.2, M+H 이론 = 560.8).
RP-HPLC 분석을 214 nm에서의 UV 검출 및 Vydac 218TP54 4.6 mm x 250 mm 5μ C-18 실리카 칼럼(The Separations Group, Hseperia)을 사용하여 실시하였고, 칼럼은 1 ml/분으로 42℃에서 용리시켰다. 두 다른 용리 조건을 사용하였다:
A1: 칼럼을 4 M 황산으로 pH 2.5로 맞춘 0.1 M 황산암모늄을 함유하는 완충액중의 5% 아세토니트릴로 평형화하였고, 50분간의 동일한 완충액중의 5% 내지 60% 아세토니트릴의 구배로 용리시켰다.
B1: 칼럼을 5% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물로 평형화시켰고 50분간의 5% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물 내지 60% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물의 구배로 용리시켰다.
용리조건 Al 및 B1을 사용한 체류시간은 각각 30.08분 및 31.78분인 것으로 나타났다.
실시예 23:
3-아미노메틸-N((1R)-1-{N-[(1R)-1-(2-히드록시에톡시메틸)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸벤자미드
방법 K에 따라 제조된다.
N-((1R)-1-(2-히드록시에톡시메틸)-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르:
Figure pct00229
((2R)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-페닐프로폭시)아세트산 에틸 에스테르(0.50 g, 1.42 밀리몰)을 THF(4 ml)에 용해시켰다. 수소화붕소리튬(THF중의 2.0 M 용액 1.56 ml, 3.13 밀리몰)을 적하하여 첨가하였다. 에탄올(8 ml)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용액을 10% 시트르산으로 pH = 4까지 산성화시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물(50 ml)에 용해시켰다. 용액을 디클로로메탄(3 x 40 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트(1:1)를 용리액으로 사용하여 실리카(30 g)상에서 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 0.29 g의 N-((1R)-1-(2-히드록시에톡시메틸)-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00230
2-((2R)-2-메틸아미노-3-페닐프로폭시)에탄올:
Figure pct00231
N-((1R)-1-(2-히드록시에톡시메틸)-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(0.29 g, 0.90 밀리몰)를 디클로로메탄(3 ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(1 ml)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 15분간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시키고 1 N 수산화나트륨(10 ml)으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 0.11 g의 조 2-((2R)-2-메틸아미노-3-페닐프로폭시)에탄올을 얻고, 다음 합성에 사용하였다.
HPLC(방법 b): 9.10분.
Figure pct00232
2-((2R)-2-메틸아미노-3-페닐프로폭시)에탄올(91 mg, 0.435 밀리몰), (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(215 mg, 0.653 밀리몰), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT)(89 mg, 0.653 밀리몰)을 디클로로메탄(10 ml) 및 N,N-디메틸페름아미드(5 ml)에 용해시켰다. 0℃로 냉각후 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-카르보디이미드 히드로클로라이드(125 mg, 0.653 밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고 디이소프로필에틸아민(75 μl, 0.453 및)을 첨가하였다. 실온에서 교반후 디클로로메탄을 질소흐름을 사용하여 혼합물로부터 증발시키고 에틸 아세테이트(25 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 5% 수성 탄산수소나트륨(2 x 25 ml), 5% 수성 황산수소칼륨 및 물(25 ml)을 순차적으로 사용하여 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(2-히드록시에톡시메틸)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르를 건조 잔류물(240 mg)로서 얻었다. 이 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(2-히드록시에톡시메틸)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르의 절반(120 mg, 0.230 밀리몰)을 디클로로메탄(1 ml) 및 트리플루오로아세트산(1 ml)에 용해시키고 10분간 반응시키고 이어서 질소흐름을 사용하여 농축하여 오일로 만들고 결과의 오일을 70% 아세토니트릴(1 ml)에 용해시켯다. 1 N 염산(1 ml) 및 물(50 ml)을 첨가하고 결과의 혼합물을 즉시 냉동하고 동결건조시켰다.
이 동결건조된 생성물을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시키고, 0℃에서 15분간 반응시킨 디클로로메탄(5 ml)중의 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)벤조산(503 mg, 2.0 밀리몰) 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(192 mg, 1 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 마지막으로 디이소프로필에틸아민(171 μl, 1.0 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 디클로로메탄을 질소흐름을 사용하여 혼합물로부터 증발시키고 에틸 아세테이트(25 ml)를 첨가하였다. 결과의 용액을 5% 수성 탄산수소나트륨(2 x 25 ml), 물(25 ml), 5% 수성 황산수소칼륨(25 ml) 및 물(25 ml)을 순차적으로 사용하여 추출하였다. 결과의 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 회전 증발기를 사용하여 농축하여 건조하였다. 건조물질을 디클로로메탄(2 ml) 및 트리플루오로아세트산(2 ml)에 용해시키고 10분간 반응시키고 이어서 질소흐름을 사용하여 농축하여 오일로 만들였다. 결과의 오일을 70% 아세토니트릴(5 ml) 및 물(400 ml)에 용해시켰다.
조건 Al(하기함)을 이용하는 분석적 HPLC는 체류시간 28.82분과 35.67분의 두 주된 피크와 29.98분의 소형피크의 존재를 나타내었다. 모은 분획의 플래즈마 탈착 질량분광기. Bio-lon 20 비행시간 기기(Bio-lon Nordic AB, Uppsala Sweden)를 사용한 질량분광 분석은 소형 생성물이 소망의 생성물임을 나타냈다. 결과는 기대되는 구조와 부합하는 것이다(M+H 발견 = 553.0, M+H 이론 = 554.7). 수산기의 합성동안 아실화로부터 초래된 다른 두 생성물은 보호되지 않은 상태였다.
세 화합물 모두를 4 M 황산으로 pH 2.5로 맞춘 0.05 M 황산암모늄 완충액중의 28% 아세토니트릴로 전평형화한, 7μ C-18 실리카로 충전된 25 mm x 250 mm 칼럼상에서 4회의 반제조 HPLC에 의해 단리하였다.
칼럼을 pH 2.5, 0.05 M 황산암모늄중의 37% 내지 44% 아세토니트릴의 구배로 10 ml/분으로 47분간 40℃에서 용리시켰고, 생성물 함유 각 분획을 모으고, 3배의 물로 희석하고, 0.1% 트리플루오로아세트산으로 평형화한, Sep-Pakⓡ C18 카트리지(Waters part. #:51910)에 적용하였다. 생성물을 70% 아세토니트릴 0.1% 트리플루오로아세트산으로 Sep-Pakⓡ 카트리지로부터 용리시키고 물로 희석시킨 후 동결건조에 의해 용리액으로부터 단리하였다.
목적 화합물의 수율을 증가시키기 위해, 두 주된 피크에 대응하는 화합물을 비누화시켜 바람직하지 않은 아실화를 역전시켰다. 화합물을 1.5 ml의 0.066 N 수산화나트륨에 15분간 용해시키고 이어서 1 ml 1 N 염산으로 중화시켰다. 이어서 목적 화합물을 상기한 바와 유사한 방법을 사용하는 반제조 HPLC에 의해 단리하였다.
얻어진 최종생성물을 분석적 RP-HPLC(체류시간)에 의해 특성규명하였다. RP-HPLC 분석을 214 nm에서의 UV 검출 및 Vydac 218TP54 4.6 mm x 250 mm 5 μ C-18 실리카 칼럼(The Separations Group, Hseperia)을 사용하여 실시하였고, 칼럼은 1 ml/분으로 42℃에서 용리시켰다. 두 다른 용리 조건을 사용하였다:
A1: 칼럼을 4 M 황산으로 pH 2.5로 맞춘 0.1 M 황산암모늄을 함유하는 완충액중의 5% 아세토니트릴로 평형화하였고, 50분간의 동일한 완충액중의 5% 내지 60% 아세토니트릴의 구배로 용리시켰다.
B1: 칼럼을 5% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물로 평형화시켰고 50분간의 5% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물 내지 60% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산/물의 구배로 용리시켰다.
용리조건 Al 및 B1을 사용한 체류시간은 각각 29.87분 및 34.28분인 것으로 나타났다.
실시예 24:
피페리딘-4-카르복실산 ((1R,2E)-4-히드록시메틸-5-(2-나프틸)-1-((2-나프틸)메틸)펜트-2-에닐)아미드
((1R)-4-(tert-부틸디메틸실란일옥시메틸)-1-((2-나프틸)메틸)-5-(2-나프틸)펜트-2-에닐)카르밤산 tert-부틸에스테르
이 화합물은 실시예 9에서와 같이 ((1R)-1-벤젠술포닐메틸-2-(2-타프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르(3.71 g; 8.74 밀리몰) 및 2-(tert-부틸디메티실라닐옥시메틸)-3-(2-나프틸)프로피온알데히드(4.3 g; 13.11 밀리몰)을 시작물질로서 사용한다. 디메틸에테르/헵탄 1:3을 용리액으로 사용하고 실리카(5 x 25 cm)상에서 크로마토그래피하여 2.20 g의 ((1R)-4-(tert-부틸디메틸실란일옥시메틸)-1-((2-나프틸)메틸)-5-(2-나프틸)펜트-2-에닐)카르밤산 tert-부틸에스테르를 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
Figure pct00235
(3E,5R)5-아미노-6-(2-나프틸)-2-((2-나프틸)메틸)헥스-3-엔-1-올
Figure pct00236
((1R)-4-(tert-부틸디메틸실란일옥시메틸)-1-((2-나프틸)메틸)-5-(2-나프틸)펜트-2-에닐)카르밤산 tert-부틸에스테르(2.20 g; 3.60 밀리몰)을 아세토니트릴(100 ml) 및 플루오르화수소 수용액(48%, 4.5 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 3시간동안 교반후 에틸 아세테이트(200 ml) 및 수성 탄산나트륨(10%, 200 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 상을 분리하고 유기상을 건조하고(황산마그네슘) 진공에서 능발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(85%), 에탄올(14%) 및 진한 수성 암모니아(1%)를 용리액으로 사용하고 실리카(4 x 38 cm)상에서 크로마토그래피하였다. 이 방법으로 두 밀접한 지점이 분리되었다. 첫번째 용리된 것은 HPLC상에서는 명료하였으나 다음것은 몇가지의 이성질체를 함유하였다. 첫째 분획은 E-기하학적배치를 지녔으며, 220 mg의 (3E,5R)5-아미노-6-(2-나프틸)-2-((2-나프틸)메틸)헥스-3-엔-1-올을 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00237
N-(tert-부틸옥시카르보닐-피페리딘-4-카르복실산 ((1R,2E)(4-히드록시메틸)-5-((2-나프틸)-1-(2-나프틸)메틸)펜트-2-에닐)아미드
Figure pct00238
N-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-카르복실산(378 mg; 0.991 밀리몰) 및 EDAC(198 mg; 1.038 밀리몰)을 염화메틸렌(15 ml)에 용해시키고 15분간 교반하였다. (3E,5R)-5-아미노-6-(2-나프틸)-2-((2-나프틸)메틸)헥스-3-엔-1-올(180 mg; 0.472 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 6시간동안 교반하였다. 유기상을 황산수소나트륨(10%, 10 ml) 및 탄산수소나트륨(포화, 15 ml)으로 세척하고 건조하였다(황산마그네슘). 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄(1:1)을 용리액으로 사용하여 실리카(30 x 2.5 cm)상에서 크로마토그래피로 정제하여 220 mg의 N-(tert-부틸옥시카르보닐-피페리딘-4-카르복실산 ((1R,2E)-4-히드록시메틸)-5-((2-나프틸)-1-(2-나프틸)메틸)-펜트-2-에닐)아미드를 얻었다.
Figure pct00239
Figure pct00240
N-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-카르복실산 ((1R,2E)-(4-히드록시메틸)-5-((2-나프틸)-1-(2-나프틸)메틸)펜트-2-에닐)-아미드(220 mg; 0.371 밀리몰)을 염화메틸렌(5 ml) 및 트리플루오로아세트산(5 ml)에 용해시키고 90분간 교반하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고 염화메틸렌(20 ml)을 첨가하고 진공에서 3회 연속하여 제거하여 170 mg의 제목의 화합물을 얻었다.
Figure pct00241
ESMS: (M+H)+: 493.2
HPLC(A1): Rt = 36.15 분
실시예 25:
피페리딘-4-카르복실산 ((1R)-2-(2-나프틸)-1-((1R)-2-(2-나프틸)-1-(1-펜에틸-1H-테트라졸-5-일)에틸]카르바모일)에틸)아미드:
Figure pct00242
((1R)-2-(2-나프틸)-1-(펜에틸카르바모일)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르
D-tert-부틸옥시카르보닐-(2-나프틸)알라닌(5.0 g, 15.85 밀리몰)을 건조 염화메틸렌(80 ml)에 용해시켰다. HOBT(2.14 g; 15.85 ml) 및 EDAC(3.34; 17.43 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 15분간 교반하였다. 펜에틸아민(2.0 ml; 15.85 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하였다. 염화메틸렌(200 ml)을 첨가하고 유기상을 물(100 ml), 탄산수소나트륨(포화 100 ml)으로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 염화메틸렌/에틸 아세테이트(6:1)을 용리액으로 사용하여 실리카(3.5 x 40 cm)상에서 크로마토그래피하여 4.95 g의 ((1R)-2-(2-나프틸)-1-(펜에틸카르바모일)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00244
((1R)-2-(2-나프틸)-1-(1-펜에틸-1H-테트라졸-5-일)에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르
((1R)-2-(2-나프틸)-1-(펜에틸카르바모일)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(2.20 g, 5.26 밀리몰)을 건조 THF(50 ml)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(2.76 g; 10.52 밀리몰), 디에틸아조디카르복실레이트(1.66 g, 10.52 밀리몰) 및 트리메틸실릴 아지드(1.22 g; 10.52 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 암모늄세릭니트레이트(23.06 g; 21.04 밀리몰)을 물(400 ml)에 용해시키고 반응혼합물에 적하하여 첨가하였다. THF(120 ml)을 첨가하고 반응혼합물을 염화메틸렌(3 x 300 ml)으로 추출하였다. 유기상을 건조하였고(황산마그네슘) 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄(1:1)을 용리액으로 사용하여 실리카(5 x 40 cm)상에서 크로마토그래피하여 0.30 g의 ((1R)-2-(2-나프틸)-1-(1-펜에틸-1H-테트라졸-5-일)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00246
(1R)-2-(2-나프틸)-1-(1-펜에틸-1H-테트라졸-5-일)에틸아민
((1R)-2-(2-나프틸)-1-(1-펜에틸-1H-테트라졸-5-일)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.30 g; 0.68 밀리몰)을 염화메틸렌(20 ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 염화메틸렌(50 ml)에 용해시키고 탄산수소나트륨(10%; 30 ml)으로 세척하였다. 유기상을 건조하고(황산마그네슘) 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 실리카(2.5 x 15 cm)상에서 크로마토그래피하여 170 mg의 (1R)-2-(2-나프틸)-1-(1-펜에틸-1H-테트라졸-5-일)에틸아민을 얻었다.
Figure pct00248
((1R)-2-(2-나프틸)-1-((1R)-2-(2-나프틸)-1-(1-펜에틸-1H-테트라졸-5-일)에틸카르바모일)에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르
D-tert-부틸옥시카르보닐-(2-나프틸)알라닌(0.129 g; 0.408 밀리몰)을 염화메틸렌(10 ml)에 용해시켰다. HOBT(55 mg; 0.408 ml) 및 EDAC(86 mg; 0.449 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. (1R)-2-(2-나프틸)-1-(1-펜에틸-1H-테트라졸-5-일)에틸아민(141 mg; 0.408 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 염화메틸렌(25 ml)을 첨가하고 유기상을 탄산수소나트륨(10%; 25 ml), 황산수소나트륨(10%; 25 ml) 및 물(25 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘) 용매를 진공에서 제거하여 237 mg의 ((1R)-2-(2-나프틸)-1-((1R)-2-(2-나프틸)-1-(1-펜에틸-1H-테트라졸-5-일)에틸카르바모일)에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
Figure pct00250
(2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1-(1-펜에틸-1H-테트라졸-5-일)에틸)프로피온아미드
((1R)-2-(2-나프틸)-1-((1R)-2-(2-나프틸)-1-(1-펜에틸-1H-테트라졸-5-일)에틸)카르바모일)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(215 mg; 0.34 밀리몰)을 염화메틸렌(4 ml) 및 트리플루오로아세트산(2 ml)의 혼합물에 용해시키고 실온에서 30분동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 수성 탄산수소나트륨(10%; 10 ml)에 용해시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 건조하고(황산마그네슘) 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 실리카(2.5 x 15 cm)상에서 크로마토그래피하여 152 mg의 (2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1-(1-펜에틸-1H-테트라졸-5-일)에틸)프로피온아미드를 얻었다.
Figure pct00252
4-((1R)-2-(2-나프틸)-1-((1R)-2-(2-나프틸)-1-(1-펜에틸-1H-테트라-졸-5-일)에틸카르바모일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르
N-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-카르복실산(68 mg; 0.296 밀리몰)을 염화메틸렌(7 ml)에 용해시켰다. HOBT(40 mg; 0.296 밀리몰) 및 EDAC(62 mg; 0.326 밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 15분간 실온에서 교반하였다. (2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1-(1-펜에틸-1H-테트라졸-5-일)에틸)프로피온아미드(152 mg; 0.296 밀리몰)를 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 염화메틸렌(25 ml)을 첨가하였다. 유기상을 수성 탄산수소나트륨(25 ml), 수성 황산수소칼륨(10%; 25 ml) 및 물(25 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조하고(황산마그네슘) 용매를 진공에서 제거하여 170 mg의 4-((1R)-2-(2-나프틸)-1-((1R)-2-(2-나프틸)-1-(1-펜에틸-1H-테트라-졸-5-일)에틸카르바모일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00254
4-((1R)-2-(2-나프틸)-1-((1R)-2-(2-나프틸)-1-(1-펜에틸-1H-테트라졸-5-일)에틸카르바모일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(164 mg; 0.218 밀리몰)를 염화메틸렌(6 ml) 및 트리플루오로아세트산(3 ml)에 용해하고 실온에서 20 분간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 염화메틸렌(10 ml)을 첨가하고 유기상을 수성 탄산수소나트륨(10%; 10 ml)으로 세척하였다. 유기상을 건조하고(황산마그네슘) 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(5 ml)에 용해하고 에틸 아세테이트중의 염화수소(3 M; 2 ml)를 첨가하였다. 잔류물을 메탄올(5 ml)에 용해하고 증발시키고 이것을 염화메틸렌으로 3회 반복하여 110 mg의 제목의 화합물을 히드로클로라이드로서 얻었다.
Figure pct00255
HPLC: Rt = 38.07 분(A1)
실시예 26:
피페리딘-4-카르복실산 N-메틸-N-((1R)-2-(2-나프틸)-((1R)2-(2-나프틸)-1-티오카르바모일에틸카르바모일)에틸)아미드:
(2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 메틸 에스테르
(2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-나프틸)프로피온산(10.0 g, 32.79 밀리몰)을 건조 DMF(100 ml)에 용해시켰다. 요도메탄(12.25 ml; 196.72 밀리몰)을 첨가하였다. 반응혼합물을 12시간동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고 염화메틸렌(400 ml)을 여과물에 첨가하였다. 유기상을 수성 시안화칼륨(5%; 2 x 100 ml), 물(3 x 150 ml)로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 용매를 진공에서 제거하여 10.9 g의 (2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 메틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00258
(2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산.
(2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 메틸 에스테르(15.0 g; 43.73 밀리몰)를 디옥산(150 ml)에 용해시키고 빙수조상에서 냉각하였다. 물(115 ml) 및 수산화리튬(1.15 g; 48.10 밀리몰)을 첨가하였다. 반응혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(300 ml) 및 물(200 ml)을 첨가하였다. 산성반응(pH = 2.5)까지 황산수소나트륨(3%)을 첨가하였다. 유기상을 물(200 ml)로 세척하고 건조하였다(황산마그네슘). 용매를 진공에서 제거하여 13.5 g의 (2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산을 얻었다.
Figure pct00260
((1R)-2-(2-나프틸)-1-티오카르바모일에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르.
(2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-나프틸)프로피온산 아미드(1.058 g; 3.36 밀리몰) 및 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드(Lawesson's 시약)(0.71 g; 1.76 밀리몰)를 디옥산(6 ml)에 용해시켰다. 반응혼합물을 30분간 60℃에서 가열하고 12시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물/탄산수소나트륨(1:1, 15 ml)의 혼합물에 첨가하고 30분간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 물(2 x 5 ml)로 세척하고 실리카(2 x 15 cm)상에서 에틸 아세테이트/헵탄(2:1)으로 크로마토그래피하여 0.914 g의 ((1R)-2-(2-나프틸)-1-티오카르바모일에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
Figure pct00262
(2R) 2-아미노-3-(2-나프틸)프로피온티오아미드.
((1R)-2-(2-나프틸)-1-티오카르바모일에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.45 g; 1.36 밀리몰)를 염화메틸렌(1.5 ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(1.5 ml)을 첨가하였다. 반응혼합물을 40분간 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 염화메틸렌에 용해시켰다. 염기성반응까지 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고 수성상을 염화메틸렌(3 x 15 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조하고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여 0.311 g의 (2R) 2-아미노-3-(2-나프틸)프로피온티오아미드를 얻었다.
Figure pct00264
N-메틸-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1-((1R)-2-(2-나프틸)-1-티오-카르바모일에틸카르바모일)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르.
(2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피온티오아미드(0.290 g; 1.2 밀리몰), (2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(0.436 g; 1.4 밀리몰), HOBT(0.176 g; 1.3 밀리몰) 및 EDAC(0.267 g; 1.4 밀리몰)를 염화메틸렌(20 ml)에 용해시키고 12시간동안 실온에서 교반하였다. 염화메틸렌(40 ml)을 첨가하고 유기상을 수성 황산수소나트륨(10%; 40 ml), 수성 탄산수소나트륨(포화; 40 ml)으로 세척하고 건조하였다(황산마그네슘). 용매를 진공에서 제거하고 0.53 g의 N-메틸-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1-((1R)-2-(2-나프틸)-1-티오-카르바모일에틸카르바모일)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00266
Figure pct00267
(2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1-티오카르바모일에틸)프로피온아미드
Figure pct00268
N-메틸-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1-((1R)-2-(2-나프틸)-1-티오-카르바모일에틸카르바모일)에틸카르밤산 tert-부틸에스테르(0.25 g; 0.462 밀리몰)를 염화메틸렌(1.5 ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(1.5 ml)을 첨가하였다. 반응혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 염화메틸렌(5 ml)에 용해시키고 수성 탄산수소나트륨(5 ml)으로 세척하였다. 유기상을 건조하고(황산마그네슘) 용매를 진공에서 제거하여 0.201 g의 (2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1-티오카르바모일에틸)프로피온아미드를 얻었다.
Figure pct00269
4-(N-메틸-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1-((1R)-2-(2-나프틸)-1-티오카르바모일에틸카르바모일)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르.
N-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-카르복실산(97 mg; 0.424 밀리몰)를 염화메틸렌(2 ml)에 용해시키고 HOAT(58 mg; 0.424 밀리몰) 및 EDAC(85 mg; 0.444 밀리몰)를 첨가하였다. 반응혼합물을 15분간 실온에서 교반하였다. (2R)-2-메틸-아미노-3-(2-나프틸)-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1-티오카르바모일-에틸)프로피온아미드(17 mg; 0.386 밀리몰)을 염화메틸렌(2 ml)에 용해시키고 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민(0.073 ml; 0.424 밀리몰)을 첨가하고 반응혼합물을 12시간동안 실온에서 교반하였다. tert-부틸메틸에테르(25 ml)를 첨가하고 반응혼합물을 물(25 ml), 수성 탄산수소나트륨(15 ml), 수성 황산수소나트륨(10%; 15 ml), 물(15 ml)로 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄(2:1)을 시작으로 에틸 아세테이트/헵탄(2:1)으로 증가하는 구배 용리를 이용하여 실리카(3.5 x 30 cm)상에서 크로마토그래피하여 0.190 g의 4-(N-메틸-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1-((1R)-2-(2-나프틸)-1-티오카르바모일에틸카르바모일)에틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00271
4-(N-메틸-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1-((1R)-2-(2-나프틸)-1-티오카르바모일에틸카르바모일)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.190 g; 0.291 밀리몰)을 염화메틸렌(5 ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(5 ml)을 첨가하고 반응혼합물을 15분간 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고 증발시켰다(2 x 5 ml). 잔류물을 실리카(2 x 30 cm)상에서 25% 수성 암모니아/에탄올/염화메틸렌(1:9:90)을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하여 57 mg의 제목의 화합물을 얻었다.
ESMS: (M+H)+: 553.2
HPLC(A1): Rt = 29.4 분
실시예 27:
피페리딘-4-카르복실산 ((1R)-1-((1R)-1-((1R)-1-(4-카르바모일-5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드.
2-아미노-3-옥소-3-페닐프로핀산 메틸에스테르.
건조 테트라히드로푸란(250 ml)을 -78℃로 냉각하였다. 포타슘 tert-부톡시드(6.37 g; 56.72 밀리몰)를 건조 테트라히드로푸란(100 ml)에 용해시켰다. (벤즈히드릴리덴아미노)아세트산 메틸에스테르(14.35 g; 56.72 밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분간 -78℃에서 교반하였다. 벤조일클로라이드(6.59 g; 56.72 밀리몰)을 적하하여 첨가하였고 반응혼합물을 30분간 -78℃에서 교반하였다. 염산(1.0 M; 175 ml)을 적하하여 첨가하였다. 반응혼합물을 실온까지 가열하고 용매의 2/3을 진공에서 제거하였다. 물(700 ml)을 첨가하고 반응혼합물을 디메틸에테르(400 ml)로 세척하였다. 수성상을 진공에서 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시키고 증발시켰다(2 x 150 ml). 메탄올(80 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란/디에틸에테르로부터 재결정화하여 8.86 g의 2-아미노-3-옥소-3-페닐프로핀산 메틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00274
2-((2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐아미노)-3-옥소-3-페닐프로피온산 메틸에스테르.
(2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-나프틸)프로피온산(5.49 g; 17.42 밀리몰)을 건조 테트라히드로푸란(200 ml)에 용해하고 N-메틸모폴린(1.92 ml; 17.42 밀리몰)을 첨가하였다. 반응혼합물을 -20℃로 냉각하고 15분간 교반하였다. 클로로포름산이소부틸(2.27 ml; 17.42 밀리몰)을 건조 테트라히드로푸란(3 ml)에 용해시키고 -20℃에서 반응혼합물에 적하하여 첨가하였다. N-메틸모폴린(1.92 ml; 17.42 밀리몰) 및 2-아미노-3-옥소-3-페닐프로핀산 메틸에스테르(4.0 g; 17.42 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 30분간 -20℃에서 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 가열하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌(200 ml)에 용해하고, 물(200 ml)로 세척하고 잔류물을 실리카(5 x 45 cm)상에서 헵탄/에틸 아세테이트/염화메틸렌(2:1:1)을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하여 6.19 g의 2-((2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐아미노)-3-옥소-3-페닐프로피온산 메틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00276
2-((1R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(2-나프틸)에틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 메틸에스테르.
2-((2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐아미노)-3-옥소-3-페닐프로피온산 메틸에스테르(2.2 g; 4.069 밀리몰) 및 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스파탄-2,4-디술피드(Lawesson's 시약)(4.1 g; 10.17 밀리몰)을 6시간동안 50 ml 테트라히드로푸란내에서 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카(4 x 40 cm)상에서 에틸 아세테이트/헵탄(1:1; 50 ml)을 용리액으로서 크로마토그래피하고 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄(1:1; 50 ml)으로부터 재결정화하여 1.45 g의 2-((1R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(2-나프틸)에틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 메틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00278
2-((1R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-나프틸)에틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산.
2-((1R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(2-나프틸)에틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 메틸에스텔(0.35 g; 0.716 밀리몰)을 에탄올(99%; 40 ml)에 용해시키고 수산화리튬(0.112 g; 4.564 밀리몰)을 첨가하였다. 반응혼합물을 12시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물(50 ml) 및 디에틸에테르(50 ml)에 용해시켰다. 용액을 황산수소나트륨(10%)로 산성화시키고, 유기상을 건조하였다(황산마그네슘). 용매를 진공에서 제거하여 0.185 g의 2-((1R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-나프틸)에틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산을 얻었다.
Figure pct00280
2-((1R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-나프틸)에틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 아미드:
2-((1R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-나프틸)에틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산(0.17 g; 0.362 밀리몰)을 염화메틸렌(8 ml)에 용해시켰다. 1-히드록시벤조트리아졸(0.049 g; 0.362 밀리몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.083 g; 0.434 밀리몰)를 첨가하였다. 반응혼합물을 15분간 실온에서 교반하였다. 탄산수소암모늄(0.057 g; 0.724 밀리몰)을 첨가하고 반응혼합물을 12시간동안 실온에서 교반하였다. 염화메틸렌(20 ml)을 첨가하고 반응혼합물을 탄산수소나트륨(10%; 10 ml), 황산수소나트륨(5%; 2 x 10 ml)으로 세척하고 건조하였다(황산마그네슘). 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카(2 x 15 cm)상에서 용리액으로서 에틸 아세테이트/헵탄(1:1)을 사용하여 크로마토그래피하여 0.155 g의 2-((1R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-나프틸)에틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 아미드를 얻었다.
Figure pct00282
2-((1R)-1-아미노-2-(2-나프틸)에틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 아미드;
2-((1R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-나프틸)에틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 아미드(0.155 g; 0.327 밀리몰)을 염화메틸렌(4 ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(4 ml)을 첨가하였다. 반응혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고 증발시켰다(2 x 2 ml). 잔류물을 디에틸에테르(2 ml)에 용해시켰다. 염산(1 N; 3 ml) 및 메탄올(10 ml)을 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하여 0.106 g의 2-((1R)-1-아미노-2-(2-나프틸)에틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 아미드를 얻었다.
Figure pct00284
((1R)-1-((1R)-1-(4-카르바모일-5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르.
(2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-나프틸)프로피온산(0.107 g; 0.341 밀리몰)을 염화메틸렌/디메틸포름아미드(5:1; 20 ml)에 용해시켰다. 1-히드로시벤조트리아졸(0.046 g; 0.341 밀리몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.071 g; 0.369 밀리몰)을 첨가하였다. 반응혼합물을 15 분간 실온에서 교반하고 2-((1R)-1-아미노-2-(2-나프틸)에틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 아미드(0.106 g; 0.284 밀리몰)을 첨가하였다. 반응혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 물(20 ml), 황산수소나트륨(10%; 20 ml), 탄산수소나트륨(포화; 20 ml) 및 물(20 ml)로 세척하고 건조하였다(황산마그네슘). 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카(2 x 15 cm)상에서 용리액으로서 에틸 아세테이트/헵탄(2:1)을 사용하여 크로마토그래피하여 0.22 g의 ((1R)-1-((1R)-1-(4-카르바모일-5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르를 얻는다.
Figure pct00286
2-((1R)-1-((2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐아미노)-2-(2-나프틸)에틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 아미드.
((1R)-1-((1R)-1-(4-카르바모일-5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르(0.22 g; 0.328 밀리몰)를 염화메틸렌(2.5 ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(2.5 ml)을 첨가하였다. 반응혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고 증류시켰다(2 x 5 ml). 잔류물을 염화메틸렌(10 ml)에 용해시키고 탄산수소나트륨(포화; 10 ml), 물(10 ml)로 세척하고 건조하였다(황산마그네슘). 용매를 진공에서 제거하여 0.155 g의 2-((1R)-1-((2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐아미노)-2-(2-나프틸)에틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 아미드를 얻었다.
Figure pct00288
4-(((1R)-1-((1R)-1-(4-카르바모일-5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르.
Figure pct00289
N-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-카르복실산(0.140 g; 0.612 밀리몰)을 염화메틸렌(5 ml)에 용해시키고 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.058 g; 0.306 밀리몰)를 첨가하였다. 반응혼합물을 15분간 실온에서 교반하였다. 2-((1R)-1-((2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)-프로피오닐아미노)-2-(2-나프틸)에틸)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 아미드(0.155 g; 0.278 밀리몰)를 염화메틸렌(10 ml)에 용해시키고 반응혼합물에 첨가하였다. 반응혼합물을 8시간동안 실온에서 교반하고 물(20 ml), 탄산수소나트륨(포화, 20 ml)으로 세척하고 건조하였다(황산마그네슘). 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카(2.5 x 30 cm)상에서 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 0.171 g의 4-(((1R)-1-((1R)-1-(4-카르바모일-5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-나프틸)에틸 카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
Figure pct00290
4-(((1R)-1-((1R)-1-(4-카르바모일-5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.171 g; 0.219 밀리몰)를 염화메틸렌/트리플루오로아세트산(1:1; 10 ml)에 용해시키고 20분간 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 염화 메틸렌에 용해시키고 진공에서 3회 증발시켜(3 x 5 ml) 0.175 g의 제목의 화합물을 얻었다.
Figure pct00291
ESMS: (M+H)+: 682.4
HPLC(방법 B): Rt = 35.08분
하기의 화합물은 벤질아미드 대신에 메틸아민을 사용한 실시예 21에서와 같이 제조된다.
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 {1-[N-(1-(3-메틸카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-페닐에틸)-N-메틸-카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸}아미드:
Figure pct00292
하기의 화합물은 벤질아미드 대신에 디메틸메틸아민을 사용한 실시예 21에서와 같이 제조된다.
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 {1-[N-(1-(3-디메틸카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-페닐에틸)-N-메틸-카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸}아미드:
하기의 화합물은, 3-tert-부톡시카르보닐-아미노메틸벤조산 대신에 (2E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메틸헥스-2-온산을 사용하는 실시예 23과 유사하게, 방법 K에 따라 제조된다.
(2E)-5-아미노-5-메틸-N-((1R)-1-(2-히드록시에톡시메틸)-2-페틸에틸-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸헥스-2-에노산 아미드:
하기의 화합물은, 3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸벤조산 대신에 리튬 보로히드리드와 (2E)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메틸헥스-2-온산을 사용하는 실시예 23과 유사하게 제조된다.

Claims (61)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염, 그리고 순수하거나 부분적으로 정제된, 또는 분리된 형태의 그들의 광학적 이성질체나 라세미체 혼합물의 형태로 그들의 모든 광학적 이성질체.
    (화학식 I)
    여기서
    n은 0 또는 1;
    m은 1 또는 2;
    p는 0, 1 또는 2;
    A는
    Figure pct00297
    Figure pct00298
    또는
    Figure pct00299
    여기서 R1은 수소 또는 C1-6-알킬,
    W는 =O 또는 =S;
    B는
    Figure pct00301
    또는
    Figure pct00302
    여기서 R2은 수소 또는 C1-6-알킬,
    W'는 =O 또는 =S;
    D는
    Figure pct00303
    또는
    Figure pct00304
    여기서 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 개별적으로 수소이거나 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6-알킬;
    R5 및 R6, R6 및 R7, R5 및 R8 또는 R7 및 R8는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하며, 여기서 i 및 j는 개별적으로 1 또는 2,
    그리고 U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    M은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 -O-, -S-, -CH=CH-,
    Figure pct00305
    또는
    Figure pct00306
    o, r 및 t는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    q 및 s는 개별적으로 0 또는 1;
    그리고 r+s+t는 1, 2, 3 또는 4;
    E는 수소,
    Figure pct00307
    또는
    Figure pct00308
    이며, 여기서 L은 수소, -OR9, -CONR9R10, 히드록시로 임의로 치환되는 C1-6-알킬, 또는 C1-6-알콕시,
    또는 L은
    Figure pct00309
    또는
    Figure pct00310
    이며, 여기서 R9와 R10은 개별적으로 수소, C1-6-알킬이거나 -(CH2)k-U'-(CH2)l-를 함께 형성하며,
    여기서 k와 l은 개별적으로 1, 2 또는 3이며, k+l은 3, 4, 5 또는 6이며,
    U'은 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    X는 -N(R11)-, -O- 또는 -S-,
    V는 -C(R12)= 또는 -N=,
    Y는 -C(R13)= 또는 -N=,
    Z는 -C(R14)= 또는 -N=,
    R12, R13 및 R14는 개별적으로 수소, -COOR15, -CONR16R17, -(CH2)vNR16R17, -(CH2)uOR15, 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬, 페닐, 옥사졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, R11, R15, R16 및 R17은 개별적으로 수소 또는, 임의로 아릴로 치환되는 C1-6-알킬이며 u와 v는 개별적으로 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    K는 수소나
    이며, 여기서 R18, R19, R20 및 R21은 개별적으로 수소, 임의로 할로겐으로 치환되는 C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 히드록시 또는 아릴; R18 및 R19, R18 및 R21, R19 및 R20 또는 R20 및 R21은 임의로 -(CH2)k'-Z-(CH2)l'-를 형성하며, 여기서 k'과 l'은 개별적으로 1, 2 또는 3이며, k'+l'은 3, 4, 5 또는 6이며;
    Z는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    b는 0 또는 1;
    a와 d는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    그리고 a+b는 1 내지 4;
    Q는 ＞CR22- 또는 ＞N-,
    여기서 R22는 수소나 C1-6-알킬,
    F는
    Figure pct00313
    또는
    Figure pct00314
    이며, 여기서 R23은 수소나 C1-6-알킬,
    W''은 =0나 =S;
    G는 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 수소,
    Figure pct00315
    Figure pct00316
    또는
    Figure pct00317
    J는 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는
    Figure pct00318
    Figure pct00319
    또는
    Figure pct00320
    이다.
  2. 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염, 그리고 순수하거나 부분적으로 정제된, 또는 분리된 형태의 그들의 광학적 이성질체나 라세미체 혼합물의 형태로 그들의 모든 광학적 이성질체.
    (화학식 I)
    여기서
    n은 0 또는 1;
    m은 1 또는 2;
    p는 0, 1 또는 2;
    A는
    Figure pct00322
    Figure pct00323
    또는
    Figure pct00324
    여기서 R1은 수소 또는 C1-6-알킬,
    W는 =O 또는 =S;
    n이 1이고 A가 이차나 삼차 아미드 또는 이차나 삼차 아민이고, B 또는 F가 아미드 또는 아민이 아니라는 조건부로;
    B는
    Figure pct00326
    또는
    Figure pct00327
    여기서 R2은 수소 또는 C1-6-알킬,
    W'는 =O 또는 =S;
    D는
    Figure pct00328
    또는
    Figure pct00329
    여기서 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 개별적으로 수소이거나 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6-알킬;
    R5 및 R6, R6 및 R7, R5 및 R8 또는 R7 및 R8는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하며, 여기서 i 및 j는 개별적으로 1 또는 2,
    그리고 U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    M은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 -O-, -S-, -CH=CH-,
    Figure pct00330
    또는
    Figure pct00331
    o, r 및 t는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    q 및 s는 개별적으로 0 또는 1;
    그리고 r+s+t는 1, 2, 3 또는 4;
    E는 수소,
    Figure pct00332
    또는
    Figure pct00333
    이며, 여기서 L은 수소, -OR9, -CONR9R10, 히드록시로 임의로 치환되는 C1-6-알킬, 또는 C1-6-알콕시,
    또는 L은
    Figure pct00334
    또는
    Figure pct00335
    이며, 여기서 R9와 R10은 개별적으로 수소, C1-6-알킬이거나 -(CH2)k-U'-(CH2)l-를 함께 형성하며,
    여기서 k와 l은 개별적으로 1, 2 또는 3이며, k+l은 3, 4, 5 또는 6이며,
    U'은 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    X는 -N(R11)-, -O- 또는 -S-,
    V는 -C(R12)= 또는 -N=,
    Y는 -C(R13)= 또는 -N=,
    Z는 -C(R14)= 또는 -N=,
    R12, R13 및 R14는 개별적으로 수소, -COOR15, -CONR16R17, -(CH2)vNR16R17, -(CH2)uOR15, 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬, 페닐, 옥사졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, R11, R15, R16 및 R17은 개별적으로 수소 또는, 임의로 아릴로 치환되는 C1-6-알킬이며 u와 v는 개별적으로 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    K는 수소나
    이며, 여기서 R18, R19, R20 및 R21은 개별적으로 수소, 임의로 할로겐으로 치환되는 C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 히드록시 또는 아릴; R18 및 R19, R18 및 R21, R19 및 R20 또는 R20 및 R21은 임의로 -(CH2)k'-Z-(CH2)l'-를 형성하며, 여기서 k'과 l'은 개별적으로 1, 2 또는 3이며, k'+l'은 3, 4, 5 또는 6이며;
    Z는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    b는 0 또는 1;
    a와 d는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    그리고 a+b는 1 내지 4;
    Q는 ＞CR22- 또는 ＞N-,
    여기서 R22는 수소나 C1-6-알킬,
    F는
    Figure pct00338
    또는
    Figure pct00339
    이며, 여기서 R23은 수소나 C1-6-알킬,
    W''은 =O나 =S;
    G는 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 수소,
    Figure pct00340
    Figure pct00341
    또는
    Figure pct00342
    J는 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는
    Figure pct00344
    또는
    Figure pct00345
    이다.
  3. 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염, 그리고 순수하거나 부분적으로 정제된, 또는 분리된 형태의 그들의 광학적 이성질체나 라세미체 혼합물의 형태로 그들의 모든 광학적 이성질체.
    (화학식 I)
    Figure pct00346
    여기서
    n은 0 또는 1;
    m은 1 또는 2;
    p는 0, 1 또는 2;
    A는
    Figure pct00348
    또는
    Figure pct00349
    여기서 R1은 수소 또는 C1-6-알킬,
    W는 =O 또는 =S;
    n이 1이고 A가 이차나 삼차 아미드 또는 이차나 삼차아민이고, B든지 F가 이차나 삼차 아미드 또는 이차나 삼차 아민을 포함하지 않는다는 조건부로;
    B는
    Figure pct00350
    또는
    Figure pct00352
    여기서 R2은 수소 또는 C1-6-알킬,
    W'는 =O 또는 =S;
    D는
    Figure pct00353
    또는
    여기서 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 개별적으로 수소이거나 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6-알킬;
    R5 및 R6, R6 및 R7, R5 및 R8 또는 R7 및 R8는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하며, 여기서 i 및 j는 개별적으로 1 또는 2, U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    M은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 -O-, -S-, -CH=CH-,
    Figure pct00355
    또는
    Figure pct00356
    o, r 및 t는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    q 및 s는 개별적으로 0 또는 1;
    그리고 r+s+t는 1, 2, 3 또는 4;
    E는 수소,
    Figure pct00357
    또는
    Figure pct00358
    이며, 여기서 L은 수소, -OR9, -CONR9R10, 히드록시로 임의로 치환되는 C1-6-알킬, 또는 C1-6-알콕시,
    또는 L은
    Figure pct00359
    또는
    Figure pct00360
    이며, 여기서 R9와 R10은 개별적으로 수소, C1-6-알킬이거나 -(CH2)k-U'-(CH2)l-를 함께 형성하며,
    여기서 k와 l은 개별적으로 1, 2 또는 3이며, k+l은 3, 4, 5 또는 6이며,
    U'은 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    X는 -N(R11)-, -O- 또는 -S-,
    V는 -C(R12)= 또는 -N=,
    Y는 -C(R13)= 또는 -N=,
    Z는 -C(R14)= 또는 -N=,
    R12, R13 및 R14는 개별적으로 수소, -COOR15, -CONR16R17, -(CH2)vNR16R17, -(CH2)uOR15, 할로겐, 히드록시, 분지나 선형의 C1-6-알킬, 페닐, 옥사졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, R11, R15, R16 및 R17은 개별적으로 수소 또는 분지나 선형의, 임의로 아릴로 치환되는 C1-6-알킬이며 u와 v는 개별적으로 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    K는 수소나
    이며, 여기서 R18, R19, R20 및 R21은 개별적으로 수소, 임의로 할로겐으로 치환되는 C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 히드록시 또는 아릴; R18 및 R19, R18 및 R21, R19 및 R20 또는 R20 및 R21은 임의로 -(CH2)k'-Z-(CH2)l'-를 형성하며, 여기서 k'과 l'은 개별적으로 1, 2 또는 3이며, k'+l'은 3, 4, 5 또는 6이며;
    Z는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    b는 0 또는 1;
    a와 d는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    그리고 a+b는 1 내지 4;
    Q는 ＞CR22- 또는 ＞N-,
    여기서 R22는 수소나 C1-6-알킬,
    F는
    Figure pct00362
    Figure pct00363
    또는
    Figure pct00364
    이며, 여기서 R23은 수소나 C1-6-알킬,
    W''은 =O나 =S;
    G는 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 수소,
    Figure pct00366
    또는
    Figure pct00367
    J는 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는
    Figure pct00368
    Figure pct00369
    또는
    Figure pct00370
    이다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한항에 있어서, m 및 p가 개별적으로 1 또는 2이며;
    G는 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는
    Figure pct00372
    또는
    Figure pct00373
    이며; A, B, D, J, E, F 및 n은 전술한 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  5. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서,
    A는
    Figure pct00374
    또는
    Figure pct00375
    여기서 R1은 수소 또는 C1-6-알킬,
    W는 =O 또는 =S; 그리고
    B, D, G, J, E, F, n, m 및 p는 전술한 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  6. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서,
    D는 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는
    이며; o, r 및 t는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    q 및 s는 개별적으로 0 또는 1;
    그리고 r+s+t는 1, 2, 3 또는 4;
    그리고 A, B, G, J, E, F, n, m 및 p는 전술한 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  7. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서,
    G 및 J가 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는, 개별적으로
    Figure pct00377
    또는
    Figure pct00378
    이며; 그리고 A, B, D, E, F, n, m 및 p는 전술한 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  8. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서,
    D는
    여기서 R5, R6, R7 및 R8은 개별적으로 수소이거나 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6-알킬;
    R5 및 R6, R6 및 R7, R5 및 R8 또는 R7 및 R8는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하며, 여기서 i 및 j는 개별적으로 1 또는 2, 그리고
    U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    M은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 -O-, -S-, -CH=CH-,
    Figure pct00380
    이며; o, r 및 t는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    q 및 s는 개별적으로 0 또는 1;
    그리고 r+s+t는 1, 2, 3 또는 4;
    그리고 A, B, G, J, E, F, n, m 및 p는 전술한 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  9. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서,
    D는
    이며, 여기서 R5, R6, R7 및 R8은 개별적으로 수소이거나 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6-알킬;
    R5 및 R6, R6 및 R7, R5 및 R8 또는 R7 및 R8는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하며, 여기서 i 및 j는 개별적으로 1 또는 2, 그리고
    U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    M은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 -O-, -S-, -CH=CH-,
    Figure pct00382
    o, r 및 t는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    q는 1;
    s는 0 또는 1;
    그리고 r+s+t는 1, 2, 3 또는 4;
    그리고 A, B, G, J, E, F, n, m 및 p는 전술한 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  10. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서,
    E는 수소,
    Figure pct00383
    또는
    Figure pct00384
    이며, 여기서 L은 수소, -OR9, -CONR9R10, 히드록시로 임의로 치환되는 C1-6-알킬, 또는 C1-6-알콕시,
    또는 L은
    Figure pct00385
    또는
    Figure pct00386
    이며, 여기서 R9와 R10은 개별적으로 수소, C1-6-알킬이거나 -(CH2)k-U'-(CH2)l-를 함께 형성하며,
    여기서 k와 l은 개별적으로 1, 2 또는 3이며, k+l은 3, 4, 5 또는 6이며,
    U'은 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    X는 -N(R11)-, -O- 또는 -S-,
    V는 -C(R12)= 또는 -N=,
    Y는 -C(R13)= 또는 -N=,
    Z는 -C(R14)= 또는 -N=,
    R12, R13 및 R14는 개별적으로 수소, -COOR15, -CONR16R17, -(CH2)vNR16R17, -(CH2)uOR15, 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬, 페닐, 옥사졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, R11, R15, R16 및 R17은 개별적으로 수소 또는, 임의로 아릴로 치환되는 C1-6-알킬이며 u와 v는 개별적으로 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    K는
    이며, 여기서 R18, R19, R20 및 R21은 개별적으로 수소, 임의로 할로겐으로 치환되는 C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 히드록시 또는 아릴; R18 및 R19, R18 및 R21, R19 및 R20 또는 R20 및 R21은 임의로 -(CH2)k'-Z-(CH2)l'-를 형성하며, 여기서 k'과 l'은 개별적으로 1, 2 또는 3이며, k'+l'은 3, 4, 5 또는 6이며;
    Z는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    b는 0 또는 1;
    a와 d는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    그리고 a+b는 1 내지 4;
    그리고 A, B, D, G, J, F, n, m 및 p는 전술한 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  11. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서,
    E는
    Figure pct00388
    또는
    Figure pct00389
    이며, 여기서 X는 -N(R11)-, -O- 또는 -S-,
    V는 -C(R12)= 또는 -N=,
    Y는 -C(R13)= 또는 -N=,
    Z는 -C(R14)= 또는 -N=,
    R12, R13 및 R14는 개별적으로 수소, -COOR15, -CONR16R17, -(CH2)vNR16R17, -(CH2)uOR15, 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬, 페닐, 옥사졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, R11, R15, R16 및 R17은 개별적으로 수소 또는, 임의로 아릴로 치환되는 C1-6-알킬이며 u와 v는 개별적으로 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
    그리고 A, B, D, G, J, F, n, m 및 p는 전술한 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  12. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서,
    E는
    Figure pct00390
    또는
    Figure pct00391
    이며, 여기서 X는 -N(R11)-, -O- 또는 -S-,
    V는 -C(R12)= 또는 -N=,
    Y는 -N=,
    Z는 -C(R14)= 또는 -N=,
    R12 및 R14는 개별적으로 수소, -COOR15, -CONR16R17, -(CH2)vNR16R17, -(CH2)uOR15, 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬, 페닐, 옥사졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, R11, R15, R16 및 R17은 개별적으로 수소 또는, 임의로 아릴로 치환되는 C1-6-알킬이며 u와 v는 개별적으로 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
    그리고 A, B, D, G, J, F, n, m 및 p는 전술한 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  13. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서,
    E는
    Figure pct00392
    또는
    Figure pct00393
    이며, 여기서 X는 -N(R11)-, -O- 또는 -S-,
    V는 -C(R12)=,
    Y는 -N=,
    Z는 -C(R14)= 또는 -N=,
    R12 및 R14는 개별적으로 수소, -COOR15, -CONR16R17, -(CH2)vNR16R17, -(CH2)uOR15, 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬, 페닐, 옥사졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, R11, R15, R16 및 R17은 개별적으로 수소 또는, 임의로 아릴로 치환되는 C1-6-알킬이며 u와 v는 개별적으로 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
    그리고 A, B, D, G, J, F, n, m 및 p는 전술한 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    (3R) 피페리딘-3-카르복실산 ((1R,2E)-4-히드록시메틸-1-(2-나프틸)메틸)-5-페닐펜트-2-에닐)아미드,
    3-아미노메틸-N-((1R,2E)-4-히드록시메틸-1-(2-나프틸)-메틸-5-페닐펜트-2-에닐)벤자미드,
    피페리딘-4-카르복실산(1-{[1-(3-카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드,
    5-{(1R)-1-[(2R)-2-(피페리딘-4-카르보닐아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르,
    5-{1-[2-(3-아미노메틸벤조일)-3-(2-나프틸)프로피오닐-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
    5-{(1R)-1-[(2R)-2-(3-아미노메틸벤조일아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐아미노]-2-페닐에틸}-2-페닐에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 또는 이것의 트리플루오로아세트산 염,
    피페리딘 4-카르복실산 [(1R)-1-{(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸]아미드,
    3-아미노메틸-N-[(1R)-1{(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸]벤자미드,
    4-아미노-4-메틸-펜트-2-에노산[(1R)-1-1(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸]아미드,
    (3R)-피페리딘 3-카르복실산[(1R)-1-((1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸]아미드,
    3-아미노메틸-N-((1R,2E,4S)-4-카르바모일-5-(2-나프틸)-1-(2-나프틸)메틸펜트-2-에닐)벤자미드,
    피페리딘-4-카르복실산((1R,2E,4S)-4-카르바모일-5-(2-나프틸)-1-(2-나프틸)메틸펜트-2-에닐)아미드,
    N-((1R)-1-(((1R)-1-(((1S)-5-아미노-1-(디메틸카르바모일)펜틸카르바모일)-2-페닐에톡시)메틸)-2-(2-나프틸)에틸)-3-아미노메틸벤자미드,
    N-((1R,4S)-4-(((1S)-5-아미노-1-(디메틸카르바모일)펜틸)카르바모일)-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소-5-페닐펜틸)-3-아미노메틸벤자미드,
    N-((1R,2R,4S)-4-(((1S)-5-아미노-1-(디메틸카르바모일)펜틸)카르바모일)-2-히드록시-1-((2-나프틸)메틸-5-페닐펜틸)-3-아미노메틸벤자미드,
    피페리딘-3-카르복실산 ((1R,2R,4S)-4-(((1S)-5-아미노-1-(디메틸카르바모일)펜틸)카르바모일)-2-히드록시-1-(2-나프틸)메틸)-5-페닐펜틸)아미드,
    5-((1R)-1-(N-메틸-N-((2R)-3-(2-나프틸)-2-(피페리딘-4-일-카르보닐아미노)프로피오닐)아미노)-2-(2-나프틸)에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸에스테르,
    5-((1R)-1-(N-((2R)-2-(3-아미노메틸벤조일아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-2-(2-나프틸)에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 에틸에스테르,
    5-((1R)-1-(N-((2R)-2-(3-아미노메틸벤조일아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노)-2-페닐에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-카르복실산 아미드,
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산{(1R)-1-[N-메틸-N-((1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)-에틸카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸}아미드,
    4-아미노-4-메틸펜트-2-에노산N-[(1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸]-N-메틸아미드,
    (2E)-4-아미노-4-메틸펜트-2-에노산 N-[(1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-N-[(1R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸]아미드,
    3-아미노메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((디메틸카르마모일)메톡시)메틸)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸벤자미드,
    5-((1R)-1-(((2R)-2-(((2E)-4-아미노-4-메틸펜트-2-에노일)메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)메틸아미노)-2-페닐에틸)-[1,3,4]-옥사디아졸-2-카르복실산 아미드,
    피페리딘-4-카르복실산 N-메틸-N-{1-(메틸-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}아미드,
    피페리딘-4-카르복실산 N-{1-[메틸-N-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-나프틸)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸}아미드,
    5-{1-N-(2-(피페리딘-4-카르보닐아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 (2-프로필)에스테르,
    5-{1-N-(2-(피페리딘-4-카르보닐아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)-N-메틸아미노]-2-(2-나프틸)에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르복실산 (2-프로필)에스테르, 트리플루오로아세트산,
    피페리딘-4-카르복실산 (1-{N-[1-(3-메틸카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-나프틸)에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드,
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 {1-[N-(1-(3-벤질카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸]-N-메틸-카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸)아미드,
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-{(1R)-1-[N-((1R)-1-벤질-2,5-디히드록시펜틸)-N-메틸-카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸}-N-메틸아미드,
    3-아미노메틸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(2-히드록시에톡시메틸)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸벤자미드,
    피페리딘-4-카르복실산 ((1R,2E)-4-히드록시메틸-5-(2-나프틸)-1-((2-나프틸)메틸)펜트-2-에닐)아미드,
    피페리딘-4-카르복실산 ((1R)-2-(2-나프틸)-1-((1R)-2-(2-나프틸)-1-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)에틸-카르바모일)에틸)아미드,
    피페리딘-4-카르복실산 N-메틸-N-((1R)-2-(2-나프틸)-1-((1R)2-(2-나프틸)-1-티오카르바모일에틸카르바모일)에틸)아미드,
    피페리딘-4-카르복실산 ((1R)-1-((1R)-1-(4-카르바모일-5-페틸-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-나프틸)에틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드,
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 {1-[N-(1-(3-메틸카르바모일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(2-페닐에틸)-N-메틸-카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸}아미드,
    (2E)-5-아미노-5-메틸-N((1R)-1-(2-히드록시에톡시메틸)-2-페닐에틸-N-메틸카르바모닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸헥스-2-에노산아미드,
    (2E)-5-아미노-5-메틸-N((1R)-1-(2-히드록시-2-메톡시프로폭시메틸)-2-페닐에틸-N-메틸카르바모닐)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸헥스-2-에노산아미드,
    또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염, 또는 순수하거나 부분적으로 정제된, 분리된 형태의 그들의 광학적 이성질체나 라세미체 혼합물의 형태로서의 모든 가능한 그들의 광학적 이성질체로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  15. 화학식의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염, 그리고 순수하거나 부분적으로 정제된, 또는 분리된 형태의 그들의 광학적 이성질체나 라세미체 혼합물의 형태로 그들의 모든 광학적 이성질체.
    상기식에서 D, G 및 J는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    D는
    Figure pct00395
    이며, 여기서 R5, R6, R7 및 R8은 개별적으로 수소이거나 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6-알킬;
    R5 및 R6, R6 및 R7, R5 및 R8 또는 R7 및 R8는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하며, 여기서 i 및 j는 개별적으로 1 또는 2, 그리고
    U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    M은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 -O-, -S-, -CH=CH-,
    Figure pct00396
    또는
    Figure pct00397
    o, r 및 t는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    q 및 s는 개별적으로 0 또는 1;
    그리고 r+s+t는 1, 2, 3 또는 4
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    J는
    Figure pct00398
    또는
    Figure pct00399
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 15 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    G는
    Figure pct00400
    Figure pct00401
    또는
    Figure pct00402
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 화학식의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염, 그리고 순수하거나 부분적으로 정제된, 또는 분리된 형태의 그들의 광학적 이성질체나 라세미체 혼합물의 형태로 그들의 모든 광학적 이성질체.
    Figure pct00403
    상기식에서 D, J, G, E, m 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  20. 제 19 항에 있어서,
    D는
    Figure pct00404
    여기서 R5, R6, R7 및 R8은 개별적으로 수소이거나 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6-알킬;
    R5 및 R6, R6 및 R7, R5 및 R8 또는 R7 및 R8는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하며, 여기서 i 및 j는 개별적으로 1 또는 2, 그리고
    U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    M은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 -O-, -S-, -CH=CH-,
    Figure pct00405
    또는
    Figure pct00406
    o, r 및 t는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    q 및 s는 개별적으로 0 또는 1;
    그리고 r+s+t는 1, 2, 3 또는 4
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서,
    J는
    Figure pct00407
    또는
    Figure pct00408
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 19 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    G는
    Figure pct00409
    Figure pct00410
    또는
    Figure pct00411
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 19 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    E는 수소,
    Figure pct00412
    또는
    Figure pct00413
    이며, 여기서 L은 수소, -OR9, -CONR9R10, 히드록시로 임의로 치환되는 C1-6-알킬, 또는 C1-6-알콕시,
    Figure pct00414
    또는
    Figure pct00415
    이며, 여기서 R9와 R10은 개별적으로 수소, C1-6-알킬이거나 -(CH2)k-U'-(CH2)l-를 함께 형성하며,
    여기서 k와 l은 개별적으로 1, 2 또는 3이며, k+l은 3, 4, 5 또는 6이며,
    U'은 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    X는 -N(R11)-, -O- 또는 -S-,
    V는 -C(R12)= 또는 -N=,
    Y는 -C(R13)= 또는 -N=,
    Z는 -C(R14)= 또는 -N=,
    R12, R13 및 R14는 개별적으로 수소, -COOR15, -CONR16R17, -(CH2)vNR16R17, -(CH2)uOR15, 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬, 페닐, 옥사졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, R11, R15, R16 및 R17은 개별적으로 수소 또는, 임의로 아릴로 치환되는 C1-6-알킬이며 u와 v는 개별적으로 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    K는
    이며, 여기서 R18, R19, R20 및 R21은 개별적으로 수소, 임의로 할로겐으로 치환되는 C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 히드록시 또는 아릴; R18 및 R19, R18 및 R21, R19 및 R20 또는 R20 및 R21은 임의로 -(CH2)k'-Z-(CH2)l'-를 형성하며, 여기서 k'과 l'은 개별적으로 1, 2 또는 3이며, k'+l'은 3, 4, 5 또는 6이며;
    Z는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    b는 0 또는 1;
    a와 d는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    그리고 a+b는 1 내지 4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 화학식의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염, 그리고 순수하거나 부분적으로 정제된, 또는 분리된 형태의 그들의 광학적 이성질체나 라세미체 혼합물의 형태로 그들의 모든 광학적 이성질체.
    상기식에서 D, J, G, E, m 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  25. 제 24 항에 있어서,
    D는
    Figure pct00418
    여기서 R5, R6, R7 및 R8은 개별적으로 수소이거나 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6-알킬;
    R5 및 R6, R6 및 R7, R5 및 R8 또는 R7 및 R8는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하며, 여기서 i 및 j는 개별적으로 1 또는 2, 그리고
    U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    M은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 -O-, -S-, -CH=CH-,
    Figure pct00419
    또는
    Figure pct00420
    o, r 및 t는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    q 및 s는 개별적으로 0 또는 1;
    그리고 r+s+t는 1, 2, 3 또는 4
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 24 항 또는 제 25항에 있어서,
    J가
    Figure pct00421
    또는
    Figure pct00422
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 24 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    G가
    Figure pct00423
    Figure pct00424
    또는
    Figure pct00425
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 24 항 내지 제 27항중 어느 한 항에 있어서,
    E는 수소,
    Figure pct00426
    또는
    Figure pct00427
    이며, 여기서 L은 수소, -OR9, -CONR9R10, 히드록시로 임의로 치환되는 C1-6-알킬, 또는 C1-6-알콕시,
    Figure pct00428
    또는
    Figure pct00429
    이며, 여기서 R9와 R10은 개별적으로 수소, C1-6-알킬이거나 -(CH2)k-U'-(CH2)l-를 함께 형성하며,
    여기서 k와 l은 개별적으로 1, 2 또는 3이며, k+l은 3, 4, 5 또는 6이며,
    U'은 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    X는 -N(R11)-, -O- 또는 -S-,
    V는 -C(R12)= 또는 -N=,
    Y는 -C(R13)= 또는 -N=,
    Z는 -C(R14)= 또는 -N=,
    R12, R13 및 R14는 개별적으로 수소, -COOR15, -CONR16R17, -(CH2)vNR16R17, -(CH2)uOR15, 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬, 페닐, 옥사졸-5-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, R11, R15, R16 및 R17은 개별적으로 수소 또는, 임의로 아릴로 치환되는 C1-6-알킬이며 u와 v는 개별적으로 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    K는
    Figure pct00430
    이며, 여기서 R18, R19, R20 및 R21은 개별적으로 수소, 임의로 할로겐으로 치환되는 C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 히드록시 또는 아릴; R18 및 R19, R18 및 R21, R19 및 R20 또는 R20 및 R21은 임의로 -(CH2)k'-Z-(CH2)l'-를 형성하며, 여기서 k'과 l'은 개별적으로 1, 2 또는 3이며, k'+l'은 3, 4, 5 또는 6이며;
    Z는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    b는 0 또는 1;
    a와 d는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    그리고 a+b는 1 내지 4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 화학식의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염, 그리고 순수하거나 부분적으로 정제된, 또는 분리된 형태의 그들의 광학적 이성질체나 라세미체 혼합물의 형태로 그들의 모든 광학적 이성질체.
    Figure pct00431
    상기식에서 D, J, G, E, m 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  30. 화학식의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염, 그리고 순수하거나 부분적으로 정제된, 또는 분리된 형태의 그들의 광학적 이성질체나 라세미체 혼합물의 형태로 그들의 모든 광학적 이성질체.
    Figure pct00432
    상기식에서 D, J, R1, G 및 R12는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  31. 제 30 항에 있어서,
    D는
    Figure pct00433
    여기서 R5, R6, R7 및 R8은 개별적으로 수소이거나 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6-알킬;
    R5 및 R6, R6 및 R7, R5 및 R8 또는 R7 및 R8는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하며, 여기서 i 및 j는 개별적으로 1 또는 2, 그리고
    U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    M은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 -O-, -S-, -CH=CH-,
    Figure pct00434
    또는
    Figure pct00435
    o, r 및 t는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    q 및 s는 개별적으로 0 또는 1;
    그리고 r+s+t는 1, 2, 3 또는 4
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 30 항 또는 제 31항에 있어서,
    J가
    Figure pct00436
    또는
    Figure pct00437
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 30 항 내지 제 32 항중 어느 한 항에 있어서,
    G가
    Figure pct00439
    또는
    Figure pct00440
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 화학식의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염, 그리고 순수하거나 부분적으로 정제된, 또는 분리된 형태의 그들의 광학적 이성질체나 라세미체 혼합물의 형태로 그들의 모든 광학적 이성질체.
    상기식에서 D, J, R4 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  35. 제 34 항에 있어서,
    D가
    Figure pct00442
    여기서 R5, R6, R7 및 R8은 개별적으로 수소이거나 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6-알킬;
    R5 및 R6, R6 및 R7, R5 및 R8 또는 R7 및 R8는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하며, 여기서 i 및 j는 개별적으로 1 또는 2, 그리고
    U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    M은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 -O-, -S-, -CH=CH-,
    Figure pct00443
    또는
    Figure pct00444
    o, r 및 t는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    q 및 s는 개별적으로 0 또는 1;
    그리고 r+s+t는 1, 2, 3 또는 4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 34 항 또는 제 35항에 있어서,
    J가
    Figure pct00445
    또는
    Figure pct00446
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 화학식의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염, 그리고 순수하거나 부분적으로 정제된, 또는 분리된 형태의 그들의 광학적 이성질체나 라세미체 혼합물의 형태로 그들의 모든 광학적 이성질체.
    상기식에서 D, R2, J, R1, G, R9, R10 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  38. 제 37 항에 있어서,
    D는
    여기서 R5, R6, R7 및 R8은 개별적으로 수소이거나 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6-알킬;
    R5 및 R6, R6 및 R7, R5 및 R8 또는 R7 및 R8는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하며, 여기서 i 및 j는 개별적으로 1 또는 2, 그리고
    U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    M은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 -O-, -S-, -CH=CH-,
    Figure pct00449
    또는
    Figure pct00450
    o, r 및 t는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    q 및 s는 개별적으로 0 또는 1;
    그리고 r+s+t는 1, 2, 3 또는 4
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 37 항 또는 제 38항에 있어서,
    J가
    Figure pct00451
    또는
    Figure pct00452
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 37 항 내지 제 39 항중 어느 한 항에 있어서,
    G가
    Figure pct00453
    Figure pct00454
    또는
    Figure pct00455
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 화학식의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염, 그리고 순수하거나 부분적으로 정제된, 또는 분리된 형태의 그들의 광학적 이성질체나 라세미체 혼합물의 형태로 그들의 모든 광학적 이성질체.
    상기식에서 D, R2, J, R1, G 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  42. 제 41 항에 있어서,
    D는
    여기서 R5, R6, R7 및 R8은 개별적으로 수소이거나 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6-알킬;
    R5 및 R6, R6 및 R7, R5 및 R8 또는 R7 및 R8는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하며, 여기서 i 및 j는 개별적으로 1 또는 2, 그리고
    U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    M은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 -O-, -S-, -CH=CH-,
    Figure pct00458
    또는
    Figure pct00459
    o, r 및 t는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    q 및 s는 개별적으로 0 또는 1;
    그리고 r+s+t는 1, 2, 3 또는 4
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 41 항 또는 제 42항에 있어서,
    J가
    Figure pct00460
    또는
    Figure pct00461
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 41 항 내지 제 43 항중 어느 한 항에 있어서,
    G가
    Figure pct00463
    또는
    Figure pct00464
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 화학식의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염, 그리고 순수하거나 부분적으로 정제된, 또는 분리된 형태의 그들의 광학적 이성질체나 라세미체 혼합물의 형태로 그들의 모든 광학적 이성질체.
    상기식에서 D, R2, J, R1, G 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  46. 제 45 항에 있어서,
    D가
    Figure pct00466
    여기서 R5, R6, R7 및 R8은 개별적으로 수소이거나 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6-알킬;
    R5 및 R6, R6 및 R7, R5 및 R8 또는 R7 및 R8는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하며, 여기서 i 및 j는 개별적으로 1 또는 2, 그리고
    U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    M은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 -O-, -S-, -CH=CH-,
    Figure pct00467
    또는
    Figure pct00468
    o, r 및 t는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    q 및 s는 개별적으로 0 또는 1;
    그리고 r+s+t는 1, 2, 3 또는 4
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 45 항 또는 제 46항에 있어서,
    J가
    Figure pct00469
    또는
    Figure pct00470
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제 45 항 내지 제 47 항중 어느 한 항에 있어서,
    G가
    Figure pct00472
    또는
    Figure pct00473
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 화학식의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염, 그리고 순수하거나 부분적으로 정제된, 또는 분리된 형태의 그들의 광학적 이성질체나 라세미체 혼합물의 형태로 그들의 모든 광학적 이성질체.
    상기식에서 D, R2, J, R1, G 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  50. 제 49 항에 있어서,
    D가
    여기서 R5, R6, R7 및 R8은 개별적으로 수소이거나 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6-알킬;
    R5 및 R6, R6 및 R7, R5 및 R8 또는 R7 및 R8는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성하며, 여기서 i 및 j는 개별적으로 1 또는 2, 그리고
    U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합;
    M은 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환되는 -O-, -S-, -CH=CH-,
    Figure pct00476
    또는
    Figure pct00477
    o, r 및 t는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4;
    q 및 s는 개별적으로 0 또는 1;
    그리고 r+s+t는 1, 2, 3 또는 4
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 49 항 또는 제 50항에 있어서,
    J가
    Figure pct00478
    또는
    Figure pct00479
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 49 항 내지 제 51 항중 어느 한 항에 있어서,
    G는
    Figure pct00481
    또는
    Figure pct00482
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 1 항 내지 제 52 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물이나 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염을 활성요소로서, 약학적으로 수용가능한 담체나 희석제와 함께 구성하는 약제조성물.
  54. 제 53 항에 있어서, 단위 투여형태로 약 10 내지 약 200 mg의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염을 구성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  55. 제 1 항 내지 제 52 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염을, 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 구성하는 뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출을 자극하기 위한 약제조성물.
  56. 제 1 항 내지 제 52 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염의 유효한 양을 성장호르몬이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 뇌하수체로부터의 성장호르몬의 방출 자극방법.
  57. 제 1 항 내지 제 52 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염의 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 성장의 속도 및 규모의 증가, 우유 및 모생산, 또는 질병치료 방법.
  58. 제 56 항 또는 제 57 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 염 또는 이들 화합물 염 또는 에스테르의 유효량이 1일당 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일당 약 0.001 내지 약 50 mg/kg 체중의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 1 항 내지 제 52 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염의 약물 조제를 위한 사용.
  60. 뇌하수체로부터 성장호르몬 분비 자극용 약물 조제를 위한 제 1 항 내지 제 52 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염의 사용.
  61. 동물성장의 속도 및 규모의 증가, 우유 및 모생산, 또는 질병치료를 위한 동물 투여용 약물 조제를 위한 제 1 항 내지 제 52 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들 화합물의 염의 사용.
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