JP2010518090A - 大環状グレリン受容体修飾因子およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年2月9日出願の米国特許出願第60/889,163号の利益を主張し、その開示は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
国際公開第WO2005/097174号および国際公開第WO2006/045314号は、それぞれ、悪液質および慢性閉塞性肺疾患の治療のためのGHS、グレリン、および他のペプチド、またはそれらの組み合わせの使用を考察する。国際公開第WO2005/09726号は、C反応性タンパク質によって引き起こされる疾病の治療のためのGHSについて報告する。国際公開第WO2006/045319号は、腎および/または肝不全、ならびにそれらの合併症の治療におけるGHSの使用を記載する。より一般的に、国際公開第WO2005/097173号は、幅広い治療適用を含む、グレリン欠乏症の治療のためのGHSの使用を示唆する。
重要なことは、ほとんどの上記の症状に対して、具体的な承認された治療法は存在しなく、ほとんどの療法は単に症状軽減を対処するのみであるということである。しかしながら、グレリン受容体の特定の調節は、病態生理学的障害の部位を直接標的にし、基礎症状をより良く治療し、臨床転帰を改善する機会を提供する。なお、大環状グレリンアゴニストは、動物モデルにおいて同時GH分泌を刺激しないことが示されている(Venkova,K.;Fraser,G.;Hoveyda,H.R.;Greenwood−Van Meerveld,B.Dig.Dis.Sci.2007,52,2241−2248)。胃腸およびGH効果のこの分離は、グレリン受容体の任意の修飾因子に対して今まで報告されていない。しかしながら、前述の通り、グレリンに関連する、食欲制御およびGH調節効果を分離する類似体の存在が、近年報告された(Halem,H.A.;Taylor,J.E.;Dong,J.Z.;et al.Eur.J.Endocrinol.2004,151,S71−S75)。
式中、
R1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基、および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およびアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
R4、R5a、R5b、R6、およびR7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
R8aおよびR8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Yは、CR9aR9bであって、R9aおよびR9bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Zは、以下より選択され、
L1、L2およびL3は、O、およびCR10aR10bから成る群より独立して選択され、R10aおよびR10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
M1、M2、M3およびM4は、CおよびNから成る群より独立して選択されるが、M1、M2、M3およびM4のうち、最大で1つが窒素であるということを条件とし、X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は、水素、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、mは、0または1であり、nは、1または2である。本発明の態様は、式IIの化合物
R18、R19a、R19b、R20、およびR21は、水素、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
R22は、水素、アルキル基、アシル基、スルホニル基、およびヒドロキシ官能基に対する標準保護基から成る群より選択され、
R23は、水素、アルキル基、アシル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアリール基、スルホニル基、およびアミン官能基に対する標準保護基から成る群より選択され、
R24は、水素およびアルキルから成る群より選択され、
Bは、CR25aR25bであって、R25aおよびR25bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Wは、以下から成る群より選択され、
L4、L5およびL6は、O、およびCR26aR26bから成る群より独立して選択され、R26aおよびR26bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
M5、M6、M7およびM8は、CおよびNから成る群より独立して選択されるが、M5、M6、M7およびM8のうち、最大で1つが窒素であるということを条件とし、
X8、X9、X10、X11、X12、X13およびX14は、水素、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
pは、0または1であり、qは1または2である。
本発明の新規大環状化合物は、大環状化合物を形成するための環化を行うテザー成分を含む、構成要素構造を備える大環状化合物を含む。構成要素構造は、アミノ酸(標準および非天然)、ヒドロキシ酸、ヒドラジノ酸、アザアミノ酸、ペプチド代理および等量式を導入する役割を果たす部分等の特別な部分、および本明細書に記載されるテザー成分を含むことができる。
本発明の化合物は、従来の溶液合成技術または固相化学方法を使用して合成することができる。いずれも、構築は、4つの段階を伴う。まず、主に、配座の制御および定義に対する、生物学的標的受容体のための認識要素、および1つのテザー部分を含む構成要素の合成である。これらの構成要素は、標準的な化学変換を使用する第2の段階において、典型的には、連続的方法で互いにアセンブルされる。その後、アセンブリからの前駆体は、第3の段階で環化され、大環状構造を形成する。最終的に、保護基の除去および任意の精製を伴う第4段階の環化後過程により、所望の最終化合物が形成される。国際特許出願第WO2004/111077号および同第WO2005/012331号に記載される精製法を含む、この一般的な種類の大環状構造に対する合成方法は、国際特許出願第WO01/25257号、同第WO2004/111077号、同第WO2005/012331号、および同第WO2005/012332号に記載されている。米国特許出願第11/149,512号および同第11/149,731号も参照されたい。
アミノ酸、Boc−およびFmoc−保護アミノ酸、およびN−メチルおよび非天然アミノ酸のそれらを含む側鎖保護誘導体は、商業の供給者[例えば、Advanced ChemTech(Louisville,KY,USA),Astatech(Bristol,PA,USA),Bachem(Bubendorf,Switzerland),ChemImpex(Wood Dale,IL,USA),Novabiochem(subsidiary of Merck KGaA,Darmstadt,Germany),PepTech(Burlington,MA,USA),Synthetech(Albany,OR,USA)]から得たか、または該技術分野で周知の標準的方法により合成した。Ddzアミノ酸は、Orpegen(Heidelberg,Germany)またはAdvanced ChemTech(Louisville,KY,USA)より購入したか、Ddz−OPhまたはDdz−N3(Birr,C.;Lochinger,W.;Stahnke,G.;Lang,P.Justus Liebigs Ann.Chem.1972,763,162−172)を使用する標準的方法を使用して合成したかのいずれかであった。Btsアミノ酸は、周知の方法(Vedejs,E.;Lin,S.;Klapara,A.;Wang,J.J.Am.Chem.Soc.1996,118,9796−9797。また、国際公開第WO01/25257号、同第WO2004/111077号)によって合成した。N−アルキルアミノ酸、特にN−メチルアミノ酸は、複数の製造供給元(Bachem,Novabiochem,Advanced ChemTech,ChemImpex)より市販されている。さらに、N−アルキルアミノ酸誘導体は、文献の方法(Hansen,D.W.,Jr.;Pilipauskas,D.J.Org.Chem.1985,50,945−950)を介して入手した。
テザーは、国際特許出願第WO01/25257号、同第WO2004/111077号、同第WO2005/012331号、およびPCT/US2007/017905号における、上述の方法より得た。米国特許出願第11/149,512号および同第11/149,731号も参照されたい。追加のテザーの調製を、実施例において提供する。
本発明の大環状化合物の合成に対する特定の固相技術は、国際公開第WO01/25257号、国際公開第WO2004/111077号、国際公開第WO2005/012331号および国際公開第WO2005/012332号に記載されている。大規模製造に従う方法を含む、溶液相合成経路は、米国特許出願公開第2006/025566号およびUS2007/0021331号に記載された。
スキーム2:代替の環化法
本発明の化合物は、ヒトグレリン受容体で相互作用するそれらの能力に関して評価された。競合的放射性配位子結合アッセイ、蛍光アッセイまたはエクオリン機能アッセイを使用することができる。そのような方法は、多数の化合物の同時評価を可能にする高生産性の方法で行うことができる。
ヒト成長ホルモン分泌促進因子受容体(hGHS−R1a)における競合的結合アッセイは、文献に記載されるアッセイと同様に行うことができる(Bednarek,M.A.;et al.J.Med.Chem.2000,43,4370−4376;Palucki,B.L.;et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,11,1955−1957)。米国特許出願第11/149,512号および同第11/149,731号も参照されたい。本発明の代表的な化合物に関する、グレリン受容体での結合活性を、以下の実施例に示す。
GHS−R1a受容体と結合することが判明した、本発明の化合物の機能活性は、高生産的方法でグレリン受容体活性に対する第1のスクリーニングとしても使用することができる、文献に記載される方法を使用して判断することができる。米国特許出願第11/149,512号および同第11/149,731号(LePoul,E.;et al.J.Biomol.Screen.2002,7,57−65;Bednarek,M.A.;et al.J.Med.Chem.2000,43,4370−4376;Palucki,B.L.;et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,1955−1957)も参照されたい。本発明の代表的な化合物に関する、グレリン受容体での機能活性を、実施例に示す。
グレリン受容体媒介シグナル伝達経路の活性化因子としての、本発明の化合物の体外機能的能力は、ヒトGHS−R1aを安定的に発現するHEK−293細胞を使用しても判断することができる。
ヒトグレリン受容体を安定的に発現するHEK−293細胞株を使用して、本発明の代表的な化合物を試験した。受容体活性化は、Gq−タンパク質/ホスホリパーゼC経路の代謝物であるミオ−イノシトール−1−リン酸塩(IP1)の形成を介して観察し、その後、典型的には、0.001〜1000nMの範囲の7〜8の複数の濃度で、37℃で細胞の培養を30分行った。培養を、溶解緩衝液の添加によって停止した。溶解物を、蛍光読み取りの前に、IP1−d2および抗IP1クリプタートとともに、室温で1時間培養した。各データ点は、4つの独立した実験の平均±SDを表す。ミオ−イノシトール−1−リン酸塩(IP1)は、IP−1HTRF(登録商標)アッセイ(CisBio,Bedford,MA,USA)を用いて定量化した。この試験は、標識試薬としてのクリプタートで標識した抗IP1MAbおよびd2で標識したIP1の使用に基づく競合免疫測定法を構成する。内因性IP1が存在しない場合、クリプタートMabおよびIP−d2は、相互作用し、定量化可能なFRET(蛍光エネルギー移動)信号を生成する。
本発明の2つの例示的な化合物関するこのアッセイの結果を図1に示す。
本発明の化合物に関する薬物動態挙動は、当業者に周知の方法で確認することができる(Wilkinson,G.R.「Pharmacokinetics:The Dynamics of Drug Absorption,Distribution,and Elimination」、Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,Tenth Edition,Hardman,J.G.;Limbird,L.E.,Eds.,McGraw Hill,Columbus,OH,2001,Chapter1)。以下の方法は、本発明の化合物の静脈、皮下および経口投与に対する薬物動態パラメータ(排出半減期、総血漿クリアランス等)を調査するために使用した。米国特許出願第11/149,512号および同第11/149,731号および国際特許出願第PCT/US2007/017905号も参照されたい。本発明の代表的な化合物に関する経口バイオアベイラビリティデータを以下の実施例に示す。
胃不全麻痺に対するモデルにおける本発明の化合物の効果を検査するために、化合物を、絶食ラットにおける胃内容排出に対する可能な効果に関して評価した。このモデルを使用して、絶食ラットの運動性を促進する、本発明の化合物の潜在力を判断する。
1. 一晩絶食したラット(雄、Wistar、200g、n=5/群)に、胃内強制投与によってメチルセルロース(2%)の食事(2mL)を与えた。食事には、フェノールレッド(0.05%)を示す標識を付けた。
2. 被験物質(典型的には、1、3、10、30mg/kgの様々な濃度の用量)、媒体および陽性対照(メトクロプラミド、胃不全麻痺を含む胃腸疾患の治療のために現在処方される5−HT配位子および運動促進剤)は、食事の直後に強制経口投与によって投与した(時間=0)。
3. 動物は、15分後犠牲にし、胃を即座に取り出し、0.1NのNaOH中で均質化し、遠心分離機にかけた。
4. 胃の中に残る総フェノールレッドを、560nmでの比色法によって定量化した。
5. 30%またはそれ以上の胃内容排出の増加(媒体対照と比較して)を有意とみなした。
6. 一元配置ANOVA、ダネットの事後統計的検定を適用した。
このラットモデルを使用する、胃内容排出に関する、本発明の代表的な化合物の効果を以下の実施例に示す。
POIに関する、この臨床的に関連のあるモデルは、Kalffのモデルより適応させた(Kalff,J.C.;Schraut,W.H.;Simmons,R.L.;Bauer,A.J.Ann.Surg.1998,228,652−663)。他の周知のモデルも、本発明の化合物の効果を研究するために使用することができる(Trudel,L;Bouin,M.;Tomasetto,C.;Eberling,P.;St−Pierre,S.;Bannon,P.;L'Heureux,M.C.;Poitras,P.Peptides 2003,24,531−534;(b)Trudel,L;Tomasetto,C.;Rio,M.C.;Bouin,M.;Plourde,V.;Eberling,P.;Poitras,P.Am.J.Physiol.2002,282,G948−G952)。
1. ラット、Sprague−Dawley、雄、約300g。
2. 研究の前にO/Nで絶食。
1. 滅菌状態下でのイソフルオラン麻酔。
2. 正中腹部切開。
3. 腸および盲腸を取り出し、生理食塩水で保湿する。
4. 腸および盲腸は、臨床背景における「腸内の内容物を押し出す」と同様の湿潤コットンアプリケータで、その全長に沿って取り扱う。この方法は、10分間存続するように調節する。
5. 腸は、腹部内に丁寧に置き換え、腹部創は、滅菌状態の下で縫い閉じる。
1. ラットをイソフルオラン麻酔から回復させる。
2. 試験化合物(または媒体)を、事前に埋め込んだ頸静脈カテーテルを介して静脈投与する。
3. 放射能99mTcで標識されたメチルセルロース(2%)の即座の胃内強制投与、t=0。
1. t=15分で、動物をCO2で安楽死させる。
2. 胃および小腸に沿った10cm切片は、ガンマカウンタにおける99mTcの測定のために、即座に結紮
、切断し、チューブに配置する。
3. 胃内容排出および小腸通過は、幾何平均の計算によって測定する。
幾何平均=Σ(%全放射能×切片数)/100
本発明の化合物は、同様に、GH放出に対するそれらの効果に関して、いくつかの動物モデルにおいて試験することができる。例えば、ラット(Bowers,C.Y.;Momany,F.;Reynolds,G.A.;Chang,D.;Hong,A.;Chang,K.Endocrinology 1980,106,663−667)、イヌ(Hickey,G.;Jacks,T.;Judith,F.;Taylor,J.;Schoen,W.R.;Krupa,D.;Cunningham,P.;Clark,J.;Smith,R.G.Endocrinology 1994,134,695−701;Jacks,T.;Hickey,G.;Judith,F.;Taylor,J.;Chen,H.;Krupa,D.;Feeney,W.;Schoen,W.R.;Ok,D.;Fisher,M.;Wyvratt,M.;Smith,R.J.Endocrinology 1994,143,399−406;Hickey,G.J.;Jacks,T.M.;Schleim,K.D.;Frazier,E.;Chen,H.Y.;Krupa,D.;Feeney,W.;Nargund,R.P.;Patchett,A.A.;Smith,R.G.J.Endocrinol.1997,152,183−192)、およびブタ(Chang,C.H.;Rickes,E.L.;Marsilio,F.;McGuire,L.;Cosgrove,S.;Taylor,J.;Chen,H.Y.;Feighner,S.;Clark,J.N.;Devita,R.;Schoen,W.R.;Wyvratt,M.;Fisher,M.;Smith,R.G.;Hickey,G.Endocrinology 1995,136,1065−1071;(b)Peschke,B.;Hanse,B.S.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,1295−1298)は、すべて、GHSの効果に関する体内検査への使用に成功し、同様に、GHレベルでのグレリンアゴニストの効果の調査に適用可能である。本発明の化合物の適切な投与後の、血漿中のGHレベルのグレリンの測定は、該技術分野で周知の標準的方法による放射免疫測定を使用して行うことができる(Deghenghi,R.;et al.Life Sciences 1994,54,1321−1328)。組織との結合は、放射性標識を含有する検体の動物への投与後に全身オートラジオグラフィーを使用して研究することができる(Ahnfelt−Ronne,I.;Nowak,J.;Olsen,U.B.Do growth hormone−releasing peptides act as ghrelin secretagogues?Endocrine 2001,14,133−135)。
成体雄Sprague Dawleyラット(225〜300g)は、Charles River Canada(St.Constant,Canada)より購入し、温度(22±1℃)および湿度を制御した部屋において、12時間ごとの明暗サイクル(明、時間:0600〜1800)で個別に収容する。Purina rat chow(Ralston Purina Co.,St.Louise,MO)および水道水は、自由に得られる。これらの研究に対して、慢性脳室内(icv)および心内静脈カニューレは、周知の技術を使用して、ナトリウムペントバルビタール(50mg/kg、ip)麻酔下で埋め込む。icvカニューレの配置は、手術翌日のicvカルバコール(100ng/10μl)注入に対する陽性飲水反応および犠牲時のメチレンブルー染料の両方によって確認される。手術の後、ラットは、体重が術前のレベルに戻るまで、自由に得られる飼料および水とともに、単離されたテスト室に直接配置される(通常、5〜7日以内)。この期間、ラットは、実験の日の扱いに関連するいかなるストレスを最小限にするために、毎日手をかける。試験当日、飼料は、サンプリングの開始1.5時間前に取り除き、最後に戻す。様々な用量レベルの試験サンプル、または生理食塩水は、6時間のサンプリング期間中、2つの異なる時点で静脈または経口投与する。1100および1300の時間は、以前に記録されたように、GH分泌の典型的なピークおよびトラフ期間を反映するため、選択する。ヒトグレリンペプチド(5μg、Phoenix Pharmaceuticals,Inc.,Belmont,CA)は、実験の陽性対照として使用し、使用する直前に生理食塩水に希釈する。脈動的GH放出に対する試験化合物の中枢作用を評価するために、10倍の低用量の試験サンプルまたは生理食塩水は、1100および1300の同じ時点において、icvで投与する。血液サンプル(0.35mL)は、すべての動物から、6時間のサンプル期間(時間:1000〜1600)にわたって、15分ごとに採取する。試験化合物に対するGH反応の速度を記録するために、追加の血液サンプルは、各注入の5分後に得る。すべての血液サンプルは、即座に遠心分離機にかけ、血漿は、分離し、後続のGHアッセイのために−20℃で保存する。血行動態障害を回避するために、赤血球を生理食塩水に再懸濁し、次の血液サンプルの除去後に動物に戻す。すべての動物研究は、動物保護監督委員会によって承認された手順の下で行う。
血漿GH濃度は、NIDDKホルモン分布プログラム(Bethesda,MD)によって供給される材料を使用して、二重抗体RIAにより、繰り返して測定する。1群当たり5〜6匹のラットに対する平均血漿GH値は、ラットGH参考標本に関して報告する。対象範囲以上の値を有するすべてのサンプルは、1:2〜1:10の範囲の希釈で再測定する。
静脈および経口投与の両方の後の、カニクイザルの成長ホルモンの分泌に対する、本発明の例示的な化合物の効果を図2に示す。
腫瘍悪液質が、進行性腫瘍患者における、死亡、生活の質の急速な低下、および治療法の制限の主要原因とみなされている。グレリン受容体の闘争性は、食糧摂取量の増加および好ましい全エネルギー平衡の生成に関連しているため、本発明の化合物を、この疾患の治療に適用する。以下の方法は、BALB/c nu/nuマウスにおける皮下の異種移植片として成長したG361黒色腫モデルの腫瘍悪液質に対する、グレリンペプチドと比較した、試験化合物の効果を調査するように設計した(Mori M,Yamaguchi K,Honda S,et al:Cancer Res.1991,51,6656−6659)。追加のモデルは、該技術分野において周知である(Emery,P.W.Nutrition 1999,15,600−603)。
この方法は、グレリンペプチドを参照物として使用して、電場刺激(EFS)の存在または不在における、体外の器官槽でのラット胃底の細長い切片の治療によって、運動促進剤としての本発明の化合物の効力を評価するために使用する。
基底部の細長い切片(約0.4×1cm)は、輪筋繊維に平行して、成体雄Wistarラットの胃から切断した。それらは、O2中の5%のCO2で泡立てられ、37℃に維持されたクレブス溶液を含有する10mlの組織槽に、1cm間隔で、2つの白金リング電極(Radnoti,ADInstruments,USA)の間に配置した。組織は、1.5gの静止張力の下で吊り下げた。張力の変化は、力変換器で等尺的に測定し、PowerLab8/30データ収集システム(ADInstruments,USA)で記録した。組織は、60分間平衡化させ、その間、浴溶液を15分ごとに交換した。
収縮性のEC50値は、グレリンペプチドは5nM、化合物801は300nM、および化合物807は150nMであり、単離されたラット胃底システムにおいて比較的低い効力の合成大環状グレリンアゴニストを示した。
薬物に対する薬物動態および薬力学的特性は、主として、アルブミンおよびα1−酸糖タンパク質等の血漿または血清タンパク質との薬物の可逆的結合の機能である。一般的に、非結合薬物のみが、細胞膜全体への拡散または輸送、および薬理学的標的での相互作用に利用可能である。一方、低血漿タンパク質結合を有する薬物は、非結合薬物のみが、糸球体濾過に利用可能であるため、概して、大量の分布および急速なクリアランス、場合によっては、肝クリアランスを有する。そのため、血漿タンパク質結の程度が、有効性、分布および排出に影響を与える場合がある。血漿タンパク質結合に対する理想的な範囲は、ほとんどの製剤に対して、87〜98%の範囲である。
シトクロムP450酵素は、薬物の第1相代謝に関係する。薬物−薬物相互作用の大部分は、代謝に基づき、さらに、これらの相互作用は、典型的には、シトクロムP450の阻害に関与する。6つのCYP450酵素(CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6およびCYP3A4)は、ほとんどの薬物の代謝および関連する薬物−薬物相互作用に対する共通の原因であると考えられる。シトクロムP450代謝酵素の様々な代謝的に重要なイソ型との本発明の化合物の結合を判断するアッセイは、市販され、例えば、NoAb BioDiscoveries(Mississaugua,ON,Canada)およびAbsorption Systems(Exton,PA,USA)がある。なお、多数の適切な方法は、文献に記載または概説されている(White,R.E.Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.2000,40,133−157;Li,A.P.Drug.Disc.Today 2001,6,357−366;Turpeinen,M.;Korhonen,L.E.Tolonen,A.;et al.Eur.J.Pharm.Sci.2006,29,130−138)。
1. アッセイは、具体的に以下のような、個々のヒトCYP−450サブタイプを発現する昆虫細胞から調製されたミクロソーム(Supersomes(登録商標)、BD Gentest、Becton−Dickinson)で行った。
−CYPサブタイプ:1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4
−2つの基質は、この酵素が錯体阻害動態を示すため、典型的には、CYP−3A4に対して試験した。
2. 蛍光検出を用いるアッセイによって、蛍光代謝物の形成を、ミクロソームを特定のCYP基質とインキュベートした後、観察した。
3. 本発明の化合物は、3倍連続希釈法(0.0457〜100μMの濃度範囲)を使用して、8つの試験濃度で複製サンプルにおいて試験した。
4. 各CYP−450酵素に対して、特定の阻害剤は、陽性対照として8つの濃度で繰り返して試験した。
5. 代謝物形成を50%(IC50)阻害した阻害剤または試験化合物の濃度は、%阻害対log濃度(M)曲線の非線形回帰分析によって計算した。
ヒト結腸直腸癌から由来するCaco−2細胞株は、ヒト腸全体における薬物吸収を予測する確立された体外モデルとなっている(Sun,D.;Yu,L.X.;Hussain,M.A.;Wall,D.A.;Smith,R.L.;Amidon,G.L.Curr.Opin.Drug Discov.Devel.2004,7,75−85;Bergstrom,C.A.Basic Clin.Pharmacol.Toxicol.2005,96,156−61;Balimane,P.V.;Han,Y.H.;Chong,S.AAPS J.2006,8,E1−13;Shah,P.;Jogani,V.;Bagchi,T.;Misra,A.Biotechnol.Prog.2006,22,186−198)。半透膜上で培養される場合、Caco−2細胞は、小腸円柱上皮に顕著な形態学的および生化学的類似点を有する高度に官能化された上皮バリアに分化する。完全に分化した細胞単分子層を使用して、新規化合物の膜輸送特性を評価することができる。さらに、Caco−2細胞輸送の研究から得られた見掛けの透過係数(Papp)は、ヒト腸管吸収と正当に相関することが示されている。
Caco−2細胞層全体における透過性は、2つのチャンバ(供与体および受容体)の間に配置される膜上で細胞を増殖させることによって判断した。薬物候補は、典型的には、細胞層の頂点側(A)に添加し、基底外側(B)のそれらの状態を培養時間にわたって測定する。この方向の透過性は、腸管吸収を示す。透過性は、Caco−2細胞の基底外側から頂点側でも判断できる。基底外側から頂点側のPappと比較して、より高い頂点側から基底外側のPappは、担体媒介輸送を示す。P−gp媒介輸送が、頂点側から基底外側のPappに対してより高い基底外側から頂点側のPappが見られる場合、示唆される。
G−タンパク質連結した受容体のアゴニストが、脱感作または速成耐性を誘導するため、慢性使用のための治療法として受容体で作用する薬剤の潜在力を制限することは周知である(Luttrell,L.M.Mtehods Mol,Biol.2006,332,3−49;Kenakin,T.Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.2002,42,349−379;Kenakin,T.Nat.Rev.Drug Discov.2002,1,103−110;Ferguson,S.S.Pharmacol.Rev.2001,53,1−24)。この方法は、安定的にhGHS−R1aを発現するHEK293細胞を使用する、参考アゴニストに対する、本発明の化合物の受容体活性化−脱感作プロファイルを評価するために使用される。
1. グレリン、GHRP−6およびカプロモレリンは、参考アゴニストとして使用する。
2. アゴニスト誘導性のCa+2流出は、Ca+2指示薬であるフルオ−4−AMでの負荷の後に測定する。
3. hGHS−R1aの50%最大刺激を引き起こすアゴニスト濃度の負の対数を計算する(pEC50)。
4. グレリンに対する最大反応をその対照値の50%に減少させる前培養濃度の負の対数を計算する(pDC50)。
5. グレリンアゴニストの相対的な活性化−脱感作プロファイルを比較するために、個々の化合物に対するpEC50とpDC50値との差を計算し、より高い正数は、脱感作潜在力が低いため、治療法として慢性投与に適切であると考えられる。
本発明の大環状化合物、または本発明によるその薬理学的に許容される塩は、様々な投薬形態の医薬組成物に処方することができる。本発明の医薬組成物を調製するために、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはその立体化学的混合物を含む1つもしくは複数の化合物、または有効成分としてのその薬学的に許容される塩は、製剤処方の当業者に周知の技術に従い、適切な担体または添加剤と密接に混合する。
本発明の化合物は、疾患が複数の基礎疾患の結果であり得る、代謝性および/または内分泌疾患、胃腸疾患、心臓血管疾患、肥満症および肥満症関連疾患、中枢神経系障害、骨疾患、遺伝性疾患、過剰増殖性疾患、炎症性疾患およびそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、様々な医学的状態の予防および治療のために使用することができる。特定の実施形態においては、疾病または疾患は、過敏性腸症候群(IBS)、非潰瘍性消化不良、クローン病、胃食道逆流、便秘、潰瘍性大腸炎、膵炎、幼児性肥厚性幽門狭窄症、カルチノイド症候群、吸収不良症候群、下痢、真性糖尿病(2型糖尿病)を含む糖尿病、肥満症、萎縮性大腸炎、胃炎、胃の通過停滞、胃腸ダンピング症候群、胃腸切除後症候群、小児脂肪便症、摂食障害または肥満症である。他の実施形態においては、疾病または疾患は、うっ血性心不全、虚血性心疾患または慢性心臓病である。さらなる他の実施形態においては、疾病または疾患は、骨粗しょう症および/または虚弱、うっ血性心不全、加速する骨折修復、メタボリック症候群、減衰するタンパク質異化反応、悪液質、タンパク質の損失、創傷治癒の障害およびそのリスク、火傷からの回復の障害またはそのリスク、術後の回復の障害またはそのリスク、筋力の障害またはそのリスク、運動性の障害またはそのリスク、皮膚厚みの変化またはそのリスク、代謝恒常性の障害またはそのリスク、もしくは腎臓の恒常性またはそのリスクである。他の実施形態においては、疾病または疾患は、新生児の発育の促進、ヒトにおける成長ホルモン放出の刺激、ヒトにおける筋力および機能の維持、ヒトにおける虚弱の逆転または予防、グルココルチコイドの異化作用の副作用の予防、骨粗しょう症の治療、筋肉量および筋力の刺激および増加、免疫系の刺激、創傷治癒の促進、骨折修復の促進、成長遅延を引き起こす腎不全または機能障害の治療、低身長の治療、肥満症および成長遅延の治療、火傷患者の回復の促進および入院期間の短縮、子宮内成長遅延の治療、骨格形成異常の治療、副腎皮質機能高進症の治療、クッシング症候群の治療、脈動的成長ホルモン放出の誘導、ストレス状態にある患者における成長ホルモンの置換、骨軟骨異形成症の治療、ヌーナン症候群の治療、統合失調症の治療、鬱病の治療、アルツハイマー病の治療、嘔吐の治療、記憶障害の治療、生殖障害の治療、創傷治癒遅延の治療、心理社会的剥奪の治療、肺機能不全の治療、人工呼吸器依存症の治療、タンパク質異化反応の減衰、悪液質およびタンパク質の損失の低下、高インスリン血症の治療、排卵誘発に対する補助療法、胸腺の発生の刺激、胸腺機能低下の予防、免疫抑制患者の治療、筋肉の運動性の改善、皮膚厚み、代謝恒常性、腎臓の恒常性の維持、骨芽細胞の刺激、骨再形成の刺激、軟骨成長の刺激、ペットにおける免疫系の刺激、ペットにおける老化障害の治療、家畜類の成長促進、および/またはヒツジにおける羊毛の成長の刺激を伴う。他の実施形態は、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、膵炎、関節リウマチ、骨関節炎、ぜんそく、血管炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、消化性潰瘍疾患、術後腹腔内敗血症、虚血再かん流障害、膵臓および肝臓障害、敗血症および敗血性ショック、ある薬物によって引き起こされる胃損傷、ストレス誘導性胃損傷、Hピロリによって引き起こされる胃損傷、炎症性疼痛、慢性腎臓病および腸炎を含む、炎症性疾患の治療の方法を提供する。
以下の表は、本発明の代表的な化合物に関するラットの経口バイオアベイラビリティおよび排出半減期データを示す。パラメータは、2mg/kgの用量を使用した化合物822を除き、8mg/kgの用量の化合物の経口投与後にHPLC−MSによって判断した。
ラットの術後腸閉塞症の治療における代表的な化合物の効果。
方法
1. Kalff et al(1998)、Ann Surg 228:652−63より適合させたモデル。
2. ラット(雄、Sprague−Dawley、250〜300g)に、被験物質の投与に対応するために、内頸静脈カテーテルを埋め込む。
3. ラットを、O/Nで絶食させ、イソフルオランで麻酔し、腹部手術を行う。
4. 腹部切開の後、小腸盲腸および大腸は、15分間取り出し、生理食塩水で保湿する。
5. まず、上部小腸をつかみ、大腸へと継続して用手操作(手で押し出す)をすることを特徴とする腸の臨床的に関連する用手操作である、「腸の内容物を押し出す」を行う。
6. ラットを、イソフルオラン麻酔のいかなる効果の消失後から15分間回復させる。
7. ラットに、適切な服用レベル(例えば、30、100、または300μg/kg、i.v.、N=6/gp)の媒体または試験化合物を投与し、その後、99mTcメチルセルロース(2%)の食事の胃内強制投与を与える。
8. 15分後、ラットを、安楽死させ、胃、および腸の連続する10cmの切片を単離する。各組織の単離物の放射能(99mTc)を、食事の通過を測定する手段として測定する。
オピオイド遅延胃内容排出のモデルにおける胃内容排出および胃腸通過に対する代表的な化合物の効果。
1. ラット(雄、Sprague−Dawley、250〜300g)に、被験物質の投与に対応するために、内頸静脈カテーテルを埋め込む。
2. 一晩絶食したラットにモルヒネ(3mg/kg、s.c.)を投与する。
3. 30分後、ラットに、適切な服用レベル(例えば、300または1000μg/kg、i.v.、N=4〜6/gp)の媒体または試験化合物を投与し、その後、99mTcメチルセルロース(2%)の食事の胃内強制投与を与える。
4. 15分後、ラットを、安楽死させ、胃、および腸の連続する10cmの切片を単離する。各組織の単離物の放射能(99mTc)を、食事の通過を測定する手段として測定する。
高カロリーの食事が、胃内容排出を妨げることは周知である。この観察は、近年、胃不全麻痺において見られる胃内容排出の遅延に対するラットモデルを開発するために、Megens,A.A.;et al(未発表)によって活用されている。
1. Wistarラット、雄、200〜250g
2. チョコレート試験食:2mLのClinutren ISO(登録商標)(1.0kcal/mL,Nestle SA,Vevey,Switzerland)
試験食を、時間=0において強制経口投与によって対象に与える。60分後、対象を屠殺し、胃を切除し、内容物を計る。
1H NMR(CDCl3):δ6.84(m,2H),4.19(m,2H),3.97(m,2H),3.08(m,2H),2.95(m,2H),2.16(s,1H),1.74(m,2H),1.44(m,9H)
LC−MS(Grad A4)tR:6.31分
1H NMR(CDCl3):δ6.94(m,2H),5.09(m,1H),4.15(m,2H),3.94(m,2H),3.08(m,2H),2.70(m,2H),1.78(m,1H),1.61(m,2H),1.44(s,9H)
LC−MS(Grad A4)tR:6.81分
13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ160.85;155.56;152.55;149.56;128.13;127.77;120.28;103.22;98.43;80.72;76.80;65.76;55.46;40.23;30.45;29.34;29.22;27.10;24.97;23.94.
13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ23.6,23.8,26.5,28.2,29.6,63.5,76.2,77.2,119.2,121.5,127.1,127.2,128.8,152.1,155.5.
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.56(s,1H),5.07(br s,1H)4.29−4.17(m,1H),1.45(s,9H),1.34(d,3H,J=7.4Hz).
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ6.34(d,1H,J=8.2Hz),4.53(br s,1H),4.341−4.27(m,1H),1.45(s,9H),1.24(d,3H,J=6.8Hz).
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ4.68(br s,1H),4.55−4.41(m,1H),2.24(d,1H,J=2.3Hz),1.45(s,9H),1.40(d,3H,J=6.9Hz).
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37(dd,1H,J=1.8,7.8Hz),7.28−7.23(m,1H),6.94(dtd,2H,J=1.1,3.5,4.6Hz),4.87(br s,1H),4.78−4.65(m,1H),4.52−4.41(m,1H),3.74(dd,2H,J=2.2,5.0Hz),1.49(d,3H,J=6.8Hz),1.46(s,9H),1.32(d,3H,J=6.2Hz)
LC−MS(Grad B4)tR:12.62分
LC−MS(Grad B4)tR:12.57分
1H NMR(CDCl3):δ7.16−6.98,(m,4H),5.40−5.08(bs,1H),3.68(s,2H),3.04−2.92(t,2H),2.73−2.68(t,2H),2.46−2.16(bs,1H),1.78−1.69(q,2H),1.45(s,9H),1.31(s,6H)
13C NMR(CDCl3,75MHz):δ136.97,125.26,125.22,123.81,123.70,122.78,114.62,114.36,79.82,79.75,66.31,39.55,30.58,28.41,26.66,16.08.
MS:328(M+H)+
MS:328(M+H)+:
MS:246(M+H−Boc)+
1H NMR(CDCl3):δ7.23−7.20,(m,1H),7.01−7.07,(m,1H),7.02−6.95(m,1H),5.15−4.93(bs,1H),4.58−4.49(m,1H),3.91−3.86(dd,1H),3.77−3.71(dd,1H),3.17−3.07(m,1H),3.03−2.94(m,1H),2.86−2.73(q,1H),2.72−2.61(q,1H),2.22−2.00(bs,1H),1.84−1.65(m,2H),1.45(s,9H),1.24−1.19(d,3H).
MS:256(M+H−Boc)+
MS:324(M+H)+
Boc−(2RMe,NMe)o18rテザーの合成
MS:323(M+)
LC−MS(Grad B4)tR:12.57分
1H−NMR(CDCl3,300MHz):δ7.19−7.12(m,2H),6.93−6.86(m,2H),4.86(br s,1H),4.23(p,1H,J=3.1&6.3Hz),3.95−3.87(m,1H),3.11(dd,2H,J=6.2&12.7Hz),2.66(t,2H,J=7.3Hz),2.56(br s,1H),1.82−1.71(m,2H),1.45(s,9H),1.28(d,3H,J=6.4Hz),1.25(d,3H,J=6.1Hz)
LC−MS(Grad A4)tR:7.59分
LC−MS(Grad B4)tR:6.12分
MS:327(M+)
13C NMR(CDCl3,75MHz):δ156.14,150.12,149.36,140.12,129.59,122.20,79.19,77.20,65.19,40.13,29.42,28.42,28.24,24.06,22.94
MS:323(M+H)+:
13C NMR(CDCl3,75MHz):δ152.36,132.54,132.45,128.30,126.18,123.60,123.24,114.53,81.88,70.51,23.34
MS:121(M+H−72)+
A.化合物801の合成に対する標準手順
で精製し、M2(73g、96%)を得た。
13C NMR(CD3CN,75MHz):δ1.3,2.7,14.4,14.9,17.7,21.5,22.0,23.4,25.6,29.4,33.5,39.2,41.3,46.7,53.8,55.9,59.0,60.1,73.4,113.2,121.3,127.9,131.4,132.8,155.8,172.3,172.5,177.7
化合物877に対して説明した順序と同様の反応順序を適用して、Cbz−T9、H−Ile−OMe、Cbz−N−MeSer(OAc)−OH(Hughes,A.B.et.al.J.Org.Chem.2003,68,2652−2667)およびH−(D)Phe−OMeのトシラートから、全収率5〜10%で化合物934を得た。
化合物877に対して説明された順序と同様の反応順序を適用して、Cbz−T9、H−Cpg−OMe、Boc−(D)NMeAla−OH、およびH−Tle−OBnのトシラートから、全収率16%で化合物1114を得た。
Claims (71)
- 式Iの化合物
式中、
R1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基、および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およびアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
R4、R5a、R5b、R6、およびR7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
R8aおよびR8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Yは、CR9aR9bであって、R9aおよびR9bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Zは、以下より選択され、
L1、L2およびL3は、O、およびCR10aR10bから成る群より独立して選択され、R10aおよびR10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
M1、M2、M3およびM4は、CおよびNから成る群より独立して選択されるが、M1、M2、M3およびM4のうち1つ以下が窒素であるということを条件とし、
X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
mは、0または1であり、nは、1または2である、
式Iの化合物、およびその薬学的に許容される塩。 - 式Iの化合物であって、
R1は、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH(OH)CH3、−CH(OCH3)CH3、−CH2CH(CH3)2、または−CH(CH3)CH2CH3であり、
R2は、メチル基、フルオロメチル基、またはヒドロキシメチル基であり、
R3は、−CH2CH(CH3)2、−C(CH3)3、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、−C(OR14)R15R16(式中、R14、R15およびR16は、水素および低級アルキル基より独立して選択される。)、および−CR11aR11bR12(式中、R11aおよびR11bは、独立して水素またはメチル基であり、R12は、
R8aは、メチル基であり、R8bは、水素であり、
Zは、以下から成る群より選択され、
式Iの化合物。 - 式IIの化合物
式中、
R18、R19a、R19b、R20、およびR21は、水素、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
R22は、水素、アルキル基、アシル基、スルホニル基、およびヒドロキシ官能基に対する標準保護基から成る群より選択され、
R23は、水素、アルキル基、アシル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアリール基、スルホニル基、およびアミン官能基に対する標準保護基から成る群より選択され、
R24は、水素およびアルキル基から成る群より選択され、
Bは、CR25aR25bであって、R25aおよびR25bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Wは、以下から成る群より選択され、
L4、L5およびL6は、O、およびCR26aR26bから成る群より独立して選択され、R26aおよびR26bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
M5、M6、M7およびM8は、CおよびNから成る群より独立して選択されるが、M5、M6、M7およびM8のうち1つ以下が窒素であるということを条件とし、
X8、X9、X10、X11、X12、X13およびX14は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
pは、0または1であり、qは1または2である、
式IIの化合物、またはその光学異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。 - (a) ビルディングブロック構造と、
(b) 式IIの化合物、またはその誘導体と、
を含む、大環状化合物。 - (a) 請求項1に記載の式Iの化合物と、
(b) 薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と、
を含む、医薬組成物。 - (a) 請求項10に記載の化合物と、
(b) 薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と、
を含む、医薬組成物。 - 胃腸疾患を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の式Iの化合物
式中、
R1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基、および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およびアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
R4、R5a、R5b、R6、およびR7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
R8aおよびR8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Yは、CR9aR9bであって、R9aおよびR9bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Zは、以下より選択され、
L1、L2およびL3は、O、およびCR10aR10bから成る群より独立して選択され、R10aおよびR10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
M1、M2、M3およびM4は、CおよびNから成る群より独立して選択されるが、M1、M2、M3およびM4のうち1つ以下が窒素であるということを条件とし、
X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
mは、0または1であり、nは、1または2である、
方法。 - 前記胃腸疾患が、胃腸運動障害によって特徴付けられる請求項9に記載の方法。
- 前記胃腸疾患が、術後腸閉塞症、胃不全麻痺、オピオイド誘発性大腸機能障害、慢性腸偽閉塞症、急性結腸偽性閉塞症(オギルビー症候群)、短腸症候群、嘔吐、便秘型過敏性腸症候群(IBS)、慢性便秘、癌関連消化不良症候群、胃内容排出の遅延、パーキンソン病患者における胃腸障害または胃内容排出の遅延、筋硬直性ジストロフィーにおける胃腸障害または胃内容排出の遅延、硬皮症患者における胃腸障害または胃内容排出の遅延、胃食道逆流疾患(GERD)、胃潰瘍、またはクローン病である請求項9に記載の方法。
- 前記胃不全麻痺が、糖尿病性胃不全麻痺または術後胃不全麻痺症候群である請求項12に記載の方法。
- 前記化合物が、経口投与される請求項9に記載の方法。
- 前記化合物が、非経口投与される請求項9に記載の方法。
- 前記対象が、哺乳類である請求項9に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである請求項9に記載の方法。
- 前記対象が、ウマである請求項9に記載の方法。
- 前記化合物が、胃腸運動性を刺激するために有用な付加的薬剤と併用投与される請求項9に記載の方法。
- 有効量の請求項1、10、11または12に記載の1つ以上の化合物を含む薬剤用量ユニットを含有する1つ以上の容器を含むキット。
- 代謝性または内分泌疾患を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の式Iの化合物
式中、
R1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基、および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およびアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
R4、R5a、R5b、R6、およびR7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
R8aおよびR8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Yは、CR9aR9bであって、R9aおよびR9bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Zは、以下より選択され、
L1、L2およびL3は、O、およびCR10aR10bから成る群より独立して選択され、R10aおよびR10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
M1、M2、M3およびM4は、CおよびNから成る群より独立して選択されるが、M1、M2、M3およびM4のうち1つ以下が窒素であるということを条件とし、
X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
mは、0または1であり、nは、1または2である、
方法。 - 前記代謝性または内分泌疾患が、食欲不振、食糧摂取量の減少、エネルギー消費量の低下、または筋肉疲労によって特徴付けられる請求項21に記載の方法。
- 前記代謝性または内分泌疾患が、悪液質である請求項23の方法。
- 心臓血管疾患を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の式Iの化合物
式中、
R1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基、および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およびアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
R4、R5a、R5b、R6、およびR7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
R8aおよびR8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Yは、CR9aR9bであって、R9aおよびR9bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Zは、以下より選択され、
L1、L2およびL3は、O、およびCR10aR10bから成る群より独立して選択され、R10aおよびR10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
M1、M2、M3およびM4は、CおよびNから成る群より独立して選択されるが、M1、M2、M3およびM4のうち1つ以下が窒素であるということを条件とし、
X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
mは、0または1であり、nは、1または2である、
方法。 - 前記心臓血管疾患が、慢性心不全である請求項25に記載の方法。
- 中枢神経系障害を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の式Iの化合物
式中、
R1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基、および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およびアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
R4、R5a、R5b、R6、およびR7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
R8aおよびR8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Yは、CR9aR9bであって、R9aおよびR9bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Zは、以下より選択され、
L1、L2およびL3は、O、およびCR10aR10bから成る群より独立して選択され、R10aおよびR10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
M1、M2、M3およびM4は、CおよびNから成る群より独立して選択されるが、M1、M2、M3およびM4のうち1つ以下が窒素であるということを条件とし、
X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
mは、0または1であり、nは、1または2である、
方法。 - 前記中枢神経系障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安神経症、ストレス、不眠症であるか、または認知機能の低下もしくは正常な睡眠パターンの乱れによって特徴付けられる請求項28に記載の方法。
- 炎症性疾患を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の式Iの化合物
式中、
R1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およびアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
R4、R5a、R5b、R6、およびR7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
R8aおよびR8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Yは、CR9aR9bであって、R9aおよびR9bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Zは、以下より選択され、
L1、L2およびL3は、O、およびCR10aR10bから成る群より独立して選択され、R10aおよびR10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
M1、M2、M3およびM4は、CおよびNから成る群より独立して選択されるが、M1、M2、M3およびM4のうち1つ以下が窒素であるということを条件とし、
X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
mは、0または1であり、nは、1または2である、
方法。 - 前記炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、膵炎、関節リウマチ、骨関節炎、ぜんそく、血管炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、消化性潰瘍性疾患、術後腹腔内敗血症、虚血再かん流障害、膵臓および肝臓障害、敗血症および敗血性ショック、ある薬物によって引き起こされる胃損傷、ストレス誘導胃損傷、Hピロリによって引き起こされる胃損傷、炎症性疼痛、慢性腎臓病、または腸炎である請求項30に記載の方法。
- 過剰増殖性疾患を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の式Iの化合物
式中、
R1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およびアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
R4、R5a、R5b、R6、およびR7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
R8aおよびR8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Yは、CR9aR9bであって、R9aおよびR9bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Zは、以下より選択され、
L1、L2およびL3は、O、およびCR10aR10bから成る群より独立して選択され、R10aおよびR10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
M1、M2、M3およびM4は、CおよびNから成る群より独立して選択されるが、M1、M2、M3およびM4のうち1つ以下が窒素であるということを条件として、
X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
mは、0または1であり、nは、1または2である、
方法。 - 前記過剰増殖性疾患が、癌である請求項32に記載の方法。
- 骨疾患を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の式Iの化合物
式中、
R1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およびアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
R4、R5a、R5b、R6、およびR7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
R8aおよびR8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Yは、CR9aR9bであって、R9aおよびR9bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Zは、以下より選択され、
L1、L2およびL3は、O、およびCR10aR10bから成る群より独立して選択され、R10aおよびR10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
M1、M2、M3およびM4は、CおよびNから成る群より独立して選択されるが、M1、M2、M3およびM4のうち1つ以下が窒素であるということを条件とし、
X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
mは、0または1であり、nは、1または2である、
方法。 - 前記骨疾患が、骨粗しょう症である請求項34に記載の方法。
- 薬剤によって引き起こされる胃腸運動性の低下または機能不全に罹患する患者を治療するための方法であって、式Iの化合物
式中、
R1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およびアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
R4、R5a、R5b、R6、およびR7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
R8aおよびR8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Yは、CR9aR9bであって、R9aおよびR9bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Zは、以下より選択され、
L1、L2およびL3は、O、およびCR10aR10bから成る群より独立して選択され、R10aおよびR10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
M1、M2、M3およびM4は、CおよびNから成る群より独立して選択されるが、M1、M2、M3およびM4のうち1つ以下が窒素であるということを条件とし、
X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
mは、0または1であり、nは、1または2である、
方法。 - 前記代謝異常が、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満症、またはメタボリック症候群より選択される請求項36に記載の方法。
- 前記過剰増殖性疾患が、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、神経内分泌癌、肝細胞癌、非小細胞癌、血液系腫瘍、固形腫瘍、前立腺または結腸の腫瘍、または結腸、肺、胃、卵巣または乳の腫瘍より選択される請求項36に記載の方法。
- 前記薬剤が、GLP−1受容体アゴニスト、アミリン受容体アゴニスト、ペプチドYY(PYY)受容体アゴニスト、プロテアソーム阻害剤、抗コリン剤、三環式抗鬱薬、モノアミン取り込み阻害抗鬱薬、癌化学療法薬剤、アドレナリンアゴニスト、ドーパミン作動薬、抗マラリア薬、または鎮痙剤より選択される請求項36に記載の方法。
- 前記薬剤は、GLP−1、GLP−1(7−36)アミド、エキセナチド(エキセンディン−4)、リラグルチド(NN2211)、ギラチド、アルビグルチド(GSK−716155、アルブゴン)、GLP1−I.N.T.、AC2592、AC2993LAR、ARI−2255、ARI−2651、BRX−0585(GLP−1−Tf)、CJC−1131、PC−DAC(登録商標):エキセンディン−4、CS−872、AVE−0010(ZP−10)、BIM−51077(R−1583)、BIM−51182、ITM−077、SUN E7001、TH−0318、TH−0396、TTP−854、LY−315902、LY−307161、アミリン、プラムリンチド、MBP−0250、PX811016、ペプチドYY、ペプチドYY3−36(AC−162352)、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ(PR−171)、MLN−273、MLN−519(LDP−519)、NPI−0052、(サリノスポラミドA)、MG−132、MG−162、PR39、CEP−18770、アトロピン、ベンゾトロピン、ヒヨスチン、プロパンテリン、スコポラミン、トリヘキシフェニジル、フェノチアジン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミン、フルオキセチン、シタロプラム、ノミフェンシン、他の向精神薬、ビンクリスチン)、イソプロテレノール、サルブタモール、リダミジン、クロニジン、レボドパ、ブロモクリプチン、アポモルヒネ、クロロキン、またはメパクリンより選択される請求項36に記載の方法。
- 前記化合物が、胃腸運動性の低下または機能不全を引き起こす前記薬剤と併用投与される請求項36に記載の方法。
- 前記化合物が、胃腸運動性の低下または機能不全を引き起こす前記薬剤の投与の後に投与される請求項36に記載の方法。
- 前記化合物が、胃腸運動性の低下または機能不全を引き起こす前記薬剤の投与の前に投与される請求項36に記載の方法。
- (a) グレリン受容体アゴニストと、
(b) GLP−1受容体アゴニストと、
(c) 薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と、
を含む医薬組成物。 - 前記グレリン受容体アゴニストが、式Iの化合物
式中、
R1は、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R2は、低級アルキル基および置換低級アルキル基から成る群より選択され、
R3は、アルキル基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されるアルキル基、およびアリール基で置換されるアルキル基から成る群より選択され、
R4、R5a、R5b、R6、およびR7は、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
R8aおよびR8bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Yは、CR9aR9bであって、R9aおよびR9bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
Zは、以下より選択され、
L1、L2およびL3は、O、およびCR10aR10bから成る群より独立して選択され、R10aおよびR10bは、水素および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
M1、M2、M3およびM4は、CおよびNから成る群より独立して選択されるが、M1、M2、M3およびM4のうち1つ以下が窒素であるということを条件とし、
X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、および低級アルキル基から成る群より独立して選択され、
mは、0または1であり、nは、1または2である、
請求項44に記載の医薬組成物。 - 前記グレリン受容体アゴニストが、グレリン、ヘキサレリン、GHRP−1、GHRP−2、GHRP−6、イパモレリン、テサモレリン、MK−0677、NN703、カプロモレリン、G7039、G7134、G7203、G7502、SM−130686、BMS−604992、RC−1141、RC−1239、RC−1291、EX−1314、GTP−200、SUN11031、L−692429、L−692587、L−739943、L−163255、L−163540、L−163833、L−166446、CP−424391、EP−51389、LY−444711、NNC−26−0235、NNC−26−0323、NNC−26−0610、NNC−26−0722、NNC−26−1089、NNC−26−1136、NNC−26−1137、NNC−26−1187、またはNNC−26−1291より選択される請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記GLP−1受容体アゴニストが、GLP−1、GLP−1(7−36)アミド、エキセナチド(エキセンディン−4)、リラグルチド(NN2211)、ギラチド、アルビグルチド(GSK−716155、アルブゴン)、GLP1−I.N.T.、AC2592、AC2993LAR、ARI−2255、ARI−2651、BRX−0585(GLP−1−Tf)、CJC−1131、PC−DAC(登録商標):エキセンディン−4、CS−872、AVE−0010(ZP−10)、BIM−51077(R−1583)、BIM−51182、ITM−077、SUN E7001、TH−0318、TH−0396、TTP−854、LY−315902、またはLY−307161より選択される請求項44に記載の医薬組成物。
- (a) グレリン受容体アゴニストと、
(b) アミリン受容体アゴニストと、
(c) 薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と、
を含む医薬組成物。 - 前記グレリン受容体アゴニストが、グレリン、ヘキサレリン、GHRP−1、GHRP−2、GHRP−6、イパモレリン、テサモレリン、MK−677、NN703、カプロモレリン、G7039、G7134、G7203、G7502、SM−130686、BMS−604992、RC−1141、RC−1239、RC−1291、EX−1314、GTP−200、SUN11031、L−692429、L−692587、L−739943、L−163255、L−163540、L−163833、L−166446、CP−424391、EP−51389、LY−444711、NNC−26−0235、NNC−26−0323、NNC−26−0610、NNC−26−0722、NNC−26−1089、NNC−26−1136、NNC−26−1137、NNC−26−1187、またはNNC−26−1291より選択される請求項48に記載の医薬組成物。
- 前記アミリン受容体アゴニストが、アミリン、プラムリンチド、MBP−0250、またはPX811016より選択される請求項48に記載の医薬組成物。
- (a) グレリン受容体アゴニストと、
(b) ペプチドYY(PYY)受容体アゴニストと、
(b) 薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と、
を含む医薬組成物。 - 前記グレリン受容体アゴニストが、グレリン、ヘキサレリン、GHRP−1、GHRP−2、GHRP−6、イパモレリン、テサモレリン、MK−0677、NN703、カプロモレリン、G7039、G7134、G7203、G7502、SM−130686、BMS−604992、RC−1141、RC−1239、RC−1291、EX−1314、GTP−200、SUN11031、L−692429、L−692587、L−739943、L−163255、L−163540、L−163833、L−166446、CP−424391、EP−51389、LY−444711、NNC−26−0235、NNC−26−0323、NNC−26−0610、NNC−26−0722、NNC−26−1089、NNC−26−1136、NNC−26−1137、NNC−26−1187、またはNNC−26−1291より選択される請求項51に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドYY受容体アゴニストが、ペプチドYY、またはペプチドYY3−36(AC−162352)より選択される請求項51に記載の医薬組成物。
- (a) グレリン受容体アゴニストと、
(b) プロテアソーム阻害剤と、
(b) 薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と、
を含む医薬組成物。 - 前記グレリン受容体アゴニストが、グレリン、ヘキサレリン、GHRP−1、GHRP−2、GHRP−6、イパモレリン、テサモレリン、MK−0677、NN703、カプロモレリン、G7039、G7134、G7203、G7502、SM−130686、BMS−604992、RC−1141、RC−1239、RC−1291、EX−1314、GTP−200、SUN11031、L−692429、L−692587、L−739943、L−163255、L−163540、L−163833、L−166446、CP−424391、EP−51389、LY−444711、NNC−26−0235、NNC−26−0323、NNC−26−0610、NNC−26−0722、NNC−26−1089、NNC−26−1136、NNC−26−1137、NNC−26−1187、またはNNC−26−1291より選択される請求項54に記載の医薬組成物。
- 前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ(PR−171)、MLN−273、MLN−519(LDP−519)、NPI−0052、(サリノスポラミドA)、MG−132、MG−162、PR39、またはCEP−18770より選択される請求項54に記載の医薬組成物。
- 代謝異常を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の請求項44、48または51に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
- 前記代謝異常が、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満症、またはメタボリック症候群であるか、高インスリン血症によって特徴付けられるか、または胃腸運動障害によって合併される請求項57に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、経口投与される請求項57に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、非経口投与される請求項57に記載の方法。
- 前記対象が、哺乳類である請求項57に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである請求項57に記載の方法。
- 有効量の請求項44、48または51に記載の医薬組成物を含む薬剤用量ユニットを含有する1つ以上の容器を含むキット。
- 過剰増殖性疾患を治療するための方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の請求項54に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
- 前記過剰増殖性疾患が、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、神経内分泌癌、肝細胞癌、非小細胞癌、血液系腫瘍、固形腫瘍、前立腺または結腸、肺、胃、卵巣の腫瘍、または乳癌より選択される請求項64の方法。
- 前記過剰増殖性疾患が、胃腸運動障害によって合併される請求項64の方法。
- 前記医薬組成物が、経口投与される請求項64に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、非経口投与される請求項64に記載の方法。
- 前記対象が、哺乳類である請求項64に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである請求項64に記載の方法。
- 有効量の請求項54に記載の医薬組成物を含む薬剤用量ユニットを含有する1つ以上の容器を含むキット。
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