JP2000514838A

JP2000514838A - 成長ホルモンの放出を促進するピペリジノ誘導体

Info

Publication number: JP2000514838A
Application number: JP10549019A
Authority: JP
Inventors: 清谷口; 聡黒田; 一典椿; 康代清水; 寿高杉
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1997-05-14
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2000-11-07
Also published as: WO1998051687A1

Abstract

(57)【要約】式：［式中、Ｒ¹は水素およびＸは、式：で示される基、（式中、Ｒ³はエステル化されたカルボキシ基、およびＲ⁴はアル（低級）アルキル基；Ｒ³はシアノ基であり、Ｒ⁴はアリ−ル基；Ｒ³は水素であり、Ｒ⁴は２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル基;またはＲ³およびＲ⁴は互いに結合して、式：（式中、Ｒ⁵はアシル基である。）を形成し、はピペリジノ基およびＹは低級アルカントリイル基；またはＲ¹は式：（式中、Ｒ³，Ｒ⁴およびはそれぞれ前記に同じであり、およびＸは結合である。）で示される基、Ｒ²は３−アゼチジニル基，４−ピペリジル基または式：−Ｚ−ＮＨＲ⁶で示される基、（式中、Ｒ⁶は水素またはアミノ保護基、およびＺは低級アルキレン基またはシクロ（低級）アルキレン基である。）およびＡは−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは３，４または５）、または−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m−（式中、ｍは１，２または３である。）］で示される化合物またはその塩。本発明の化合物または医薬として許容しうる塩はヒトまたは動物の成長ホルモン放出の優れた促進活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】成長ホルモンの放出を促進するピペリジノ誘導体技術分野本発明は新規誘導体およびそれらの塩に関する。従来の技術この分野においては、従来、例えば下記の一般式で示される化合物が知られている。発明の開示本発明は新規誘導体に関する。さらに詳しくは、成長ホルモンの放出促進活性のような薬理活性を有する新規の誘導体およびそれらの塩、該新規の誘導体またはそれらの塩の製造方法、該新規の誘導体またはそれらの塩を活性成分として含有する医薬組成物、該新規の誘導体またはそれらの塩の医薬としての使用に関する。従って、本発明の目的は成長ホルモンの放出促進活性のような薬理活性を有する有益な新規誘導体およびそれらの塩を提供することである。本発明の別の目的は該新規誘導体およびそれらの塩の製造方法を提供することである。本発明のさらなる目的は該新規誘導体またはそれらの塩を活性成分として含有する医薬組成物を提供することである。本発明のさらに別の目的は該新規誘導体またはその塩をヒト及び動物の成長ホルモンの放出を促進する医薬としての用途を提供する。これらは、α２又はβ３アドレナリン作働性アゴニストと組み合わせて肥満の、副甲状腺ホルモンと組み合わせて骨粗鬆症の、インスリン様成長因子１と組み合わせて窒素浪費異化謝効果の成長遅延、腎不全、精神分裂病、睡眠障害、骨格異形成症、うつ病、アルツハイマー病、肺機能不全、高インスリン血症、潰瘍、関節炎、心不全、老人の体力回復、ALS、成人における成長ホルモン不足、小児における成長ホルモン不足を含む生理的低身長、タ−ナ−症候群、子宮内成長遅延、悪液質と癌やエイズによる蛋白質減少、そしてまた免疫系の刺激及び外傷治療又は骨折修復の促進、筋力の改善等の治療にも有用である。本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）によって示すことかできる。式：［式中、Ｒ¹は水素およびＸは、式：で示される基、（式中、Ｒ³はエステル化されたカルボキシ基、およびＲ⁴はアル（低級）アルキル基；Ｒ³はシアノ基であり、Ｒ⁴はアリール基；Ｒ³は水素であり、Ｒ⁴は２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル基；またはＲ³およびＲ⁴は互いに結合して、式：（式中、Ｒ⁵はアシル基である。）を形成し、はピペリジノ基およびＹは低級アルカントリイル基；またはＲ¹は式：で示される基、Ｒ²は３−アゼチジニル基，４−ピペリジル基または式： −Ｚ−ＮＨＲ⁶ で示される基、（式中、Ｒ⁶は水素またはアミノ保護基、およびＺは低級アルキレン基またはシクロ（低級）アルキレン基である。）およびＡは −（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは３，４または５）、または −CＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m- （式中、ｍは１，２または３である。）］本発明の目的化合物（Ｉ）である新規誘導体は次の方法により製造できる。製造法１製造法２製造法３［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｘ，ＡおよびＺはそれぞれ前記に同じであり、Ａ¹は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m−（式中、ｍは１、２または３）、およびＡ²は−（ＣＨ₂）_n− （式中、ｎは３、４または５）である。］化合物（I）の医薬として許容される塩は、慣用の無毒性の塩であって、例えば無機酸との付加塩［例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など］、有機酸との付加塩［例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等］等のような酸付加塩、アミノ酸との塩［例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等］等が挙げられる。本明細書の上記および以下の記載において、本発明の範囲内に含まれる種々の定義の好適な例および説明を以下に詳細に説明する。「低級」とは、他に指示しない限り、１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を意味する。好適な「低級アルキレン基」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびジメチルメチレンなどの１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキレンか挙げられる。「アミノ保護基」としては、低級アルカノイル基［例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ヘキサノイル等］、モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基［例えばクロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等］、低級アルコキシカルボニル［例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等］、カルバモイル基、アロイル基［例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等］、アル（低級）アルカノイル基［例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等］、アリールオキシカルボニル基［例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等］、アリールオキシ（低級）アルカノイル基［例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等］、アリールグリオキシロイル基［例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等］、適当な置換基を有してもよいアル（低級）アルコキシカルボニル基［例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等］；置換基を有してもよいアル（低級）アルキリデン基［例えばベンジリデン、ヒドロキシベンジリデン等］、モノ（もしくはジもしくはトリ）フェニル（低級）アルキル［例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル等］のようなアル（低級）アルキル基；等が挙げられる。好適な「アシル基」としては、カルバモイル、脂肪族アシルおよび芳香環または複素環を含むアシル基が挙げられる。このアシル基は例えば有機カルボン酸、有機炭酸、有機硫酸、有機スルホン酸、そして有機カルバミン酸から誘導される。好適な該アシルは次のように例示できる。カルバモイル；低級または高級アルカノル基［例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイル等］、低級または高級シクロアルキルカルボニル基［例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等］、低級または高級アルキルスルホニル基［例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等］、低級または高級アルコキシスルホニル基［例えば、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル等］の脂肪族アシル基等；アロイル基［例えば、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等］；アル（低級）アルカノイル基［例えば、フェニル（低級）アルカノイル等（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチリル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイル等）、ナフチル（低級）アルカノイル（例えば、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイル等）等］；アル（低級）アルケノイル［例えば、フェニル（低級）アルケノイル（例えば、フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイル等）、ナフチル（低級）アルケノイル（例えば、ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルペンテノイル等）等］；アル（低級）アルコキシカルボニル［例えば、フェニル（低級）アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）等］；アリ−ルオキシカルボニル［例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等］；アリ−ルオキシ（低級）アルカノイル［例えば、フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等］；アリールカルバモイル［例えば、フェニルカルバモイル等］；アリ−ルチオカルバモイル［例えば、フェニルチオカルバモイル等］；アリ−ルグリオキシロイル［例えば、フェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等］；アリ−ルスルホニル［例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等］などの芳香アシル基等；複素環カルボニル；複素環（低級）アルカノイル［例えば、チエニルアセチル、チエニルプロパノイル、チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエニルヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル、テトラゾリルアセチル等］；複素環（低級）アルケノイル［例えば、複素環プロペノイル、複素環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイル等］；複素環グリオキシロイル［例えば、チアゾリルグリオキシロイル、チエニルグリオキシロイル等］；などの複素環アシル等が挙げられる。「複素環カルボニル」、「複素環（低級）アルカノイル」「複素環（低級）アルケノイル」および「複素環グリオキシロイル」における「複素環部分」としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子のようなヘテロ原子を少なくとも１個有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基が挙げられる。「複素環カルボニル」、「複素環（低級）アルカノイル」、「複素環（低級）アルケノイル」および「複素環グリオキシロイル」における複素環基の好適な例としては、窒素原子１乃至４個を含む３乃至８員（より好ましくは５乃至６員）の不飽和複素単環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等］、テトラゾリル［例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等］；窒素原子１乃至４個を含む３乃至８員（より好ましくは５乃至６員）の飽和複素単環基、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等；窒素原子１乃至４個を含む不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル等；酸素原子１乃至２個および窒素原子１乃至３個を含む３乃至８員（より好ましくは５乃至６員）の不飽和複素単環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等］等；酸素原子１乃至２および窒素原子１乃至３個を含む３乃至８員（より好ましくは５乃至６員）の飽和複素単環基、例えばモルホリニル、シドノニルなど；酸素原子１乃至２個および１乃至３個を含む不飽和縮合複素環基、例えは、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル等；硫黄原子１乃至２個および窒素原子１乃至３個を含む３乃至８員（より好ましくは５乃至６員）の不飽和複素単環基、例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等］、ジヒドロチアジニル等；硫黄原子１乃至２および１乃至３個を含む３乃至８員（より好ましくは５乃至６員）の飽和複素単環基、例えば、チアゾリジニルなど；硫黄原子１乃至２個を含む３乃至８員（より好ましくは５乃至６員）の不飽和複素単環基、例えば、チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル等；硫黄原子１乃至２個および窒素原子１乃至３個の不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等；酸素原子を含む３乃至８員（より好ましくは５乃至６員）の不飽和縮合複素単環基、例えば、フリル等；酸素原子および硫黄原子１乃至２個を含む３乃至８員（より好ましくは５乃至６員）の不飽和複素単環基、例えば、ジヒドロオキサチイニル等；酸素原子および硫黄原子１乃至２個を含む不飽和複素単環基、例えば、ベンゾチエニル［例えば、ベンゾ［ｂ］チエニル等］、ベンゾジチイニル等；酸素原子および硫黄原子１乃至２個を含む不飽和複素単環基、例えば、べンズオキサチイニル等、等が挙げられる。上記に挙げられたアシル部分については１から５の同じ、もしくは異なる適当な置換基、例えばハロゲン［例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素］、低級アルキル基［例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等］、低級アルコキシ基［例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等］、ヒドロキシ基、カルボキシ基、保護されたヒドロキシ基、保護されたカルボキシ基、モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基［例えばＮ，Ｎ−ジメチアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチル− Ｎ−ブチルアミノ等）等が挙げられる。好適な「低級アルカントリイル基」としてはメタントリイル、エタントリイルおよびプロパントリイル等が挙げられる。好適な「シクロ（低級）アルキレン基」としてはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレン等が挙げられる。好適な「アリール基」としては、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル等が挙げられ、好ましくはフェニルまたはナフチルが挙げられる。好適な「アル（低級）アルキル基」としては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル等が挙げられる。「エステル化されたカルボキシ基」における好適な「エステル部分」としては医薬として許容しうる、安易に取り除くことができる、低級アルキル基（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、tert−ペンチルエステル、ヘキシルエステル等）、低級アルケニルエステル（例えば、ビニルエステル、アリ−ルエステル等）、低級アルキニルエステル（例えば、エチニルエステル、プロピニルエステル等）、低級アルコキシ（低級）アルキルエステル（例えば、メトキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエステル等）、低級アルキルチオ（低級）アルキルエステル（例えば、メチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメチルエステル等）、カルボキシで置換された低級アルキルエステル（例えば、カルボキシメチルエステル、２−カルボキシエチルエステル、３−カルボキシプロピルエステル等）、保護されたカルボキシで置換された低級アルキルエステル、例えば、低級アルコキシカルボニルで置換された低級アルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルメチルエステル、tert−ブトキシカルボニルメチルエステル、２−tert−ブトキシカルボニル−エチルエステル、３−tert−ブトキシカルボニルプロピルエステル等）、保護されたカルボキシで置換された低級アルケニルエステル、例えば、低級アルコキシカルボニルで置換された−低級アルケニルエステル（例えば、２−イソブトキシカルボニル−２− ペンテニルエステル等）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル、例えば、２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等）、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル［例えは、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１（または２）−アセトキシエチルエステル、１（または２または３）−アセトキシプロピルエステル、１（または２または３または４）−アセトキシブチルエステル、１（または２）−プロピオニルオキシエチルエステル、１（または２または３）−プロピオニルオキシプロピルエステル、１（または２）−ブチリルオキシエステル、１（または２）−イソブチリルオキシエチルエステル、１（または２）ピバロイルオキシエチルエステル、１（または２）−ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチル、１（または２）−ペンタノイルオキシエチルエステル等］、高級アルカノイルオキシ（低級）−アルキルエステル［例えば、ヘプタノイルオキシメチルエステル、オクタノイルオキシメチルエステル、ノナノイルオキシメチルエステル、デカノイルオキシメチルエステル、ウンデカノイルオキシメチルエステル、ラウロイルオキシメチルエステル、トリデカノイルオキシメチルエステル、ミリストイルオキシメチルエステル、ペンタデカノイルオキシメチルエステル、パルミトイルオキシメチルエステル、ヘプタデカノイルオキシメチルエステル、ステアロイルオキシメチルエステル、ノナデカノイルオキシメチルエステル、エイコサノイルオキシメチルエステル、１（または２）−ヘプタノイルオキシエチルエステル、１（または２）−オクタノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ノナノイルオキシエチルエステル、１（または２）−デカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ウンデカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ラウロイルオキシエチルエステル、１（または２）−トリデカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ミリストイルオキシエチルエステル、１（または２）−ペンタデカノイルエチルエステル、１（または２） −パルミトイルオキシエチルエステル、（１または２）−ヘプタデカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ステアロイルオキシエチルエステル、１（または２）−ノナデカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−エイコサノイルオキシエチルエステル等］、シクロアルキルカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［例えば、シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、１（または２）−シクロペンチルカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル等］、アロイルオキシ（低級）アルキルエステル、例えばベンゾイルオキシ（低級）アルキルエステル［例えば、１（または２）−ベンゾイルオキシエチルエステル等］、複素環基カルボニルオキシ（低級）アルキルエステル、例えば、（低級）アルキルピペリジルカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［例えば、１（または２）−（１−メチルピペリジル）カルボニルオキシエチル等］、低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［例えば、メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、イソプロポキシカルボニル−オキシメチルエステル、tert−ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１（または２）−メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−プロポキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−ブトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−イソブトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−tert−ブトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−ヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２、または３）−メトキシカルボニルオキシプロピルエステル、１（または２、または３）−エトキシカルボニルオキシプロピルエステル、１（または２または３）−イソプロポキシカルボニルオキシプロピルエステル、１（または２または３または４）−エトキシカルボニルオキシブチルエステル、１（または２または３または４）−ブトキシカルボニルオキシブチルエステル、１（または２または３または４または５）−ペンチルオキシカルボニルオキシペンチルエステル、１（または２または３または４または５）−ネオペンチルオキシカルボニルオキシペンチルエステル、１（または２または３または４または５または６）−エトキシカルボニルオキシヘキシルエステル等］、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［例えば、シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、１（または２）−シクロペンチルオキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル等］、（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）（低級）アルキルエステル［例えば、（５−メチル−２−オキソ −１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ −１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソル-４−イル）エチルエステル等］、（５−低級アルキル −２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）（低級）アルキルエステル［例えば、(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル、（５−tert−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル等］、（５−アリール−２−オキソ−１，３−ジオキソレン− ４−イル）（低級）アルキルエステル［例えば、（５−フェニル−２−オキソ− １，３−ジオキソレン−４−イル）（低級）アルキルエステル［例えば、（５− フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル等］、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（例えば、メシルメチルエステル、２−メシルメチルエステル等）、１または２以上の置換基を有するアル（低級）アルキルエステル、例えば１または２以上の適当な置換基を有するモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、ベンズヒドリルエステル、トリチルエステル、ビス（メトキシフェニル）−メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステル等）、１または２以上の適当な置換基を有するアリールエステル（例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル、サリシルエステル等）、複素環エステル（例えば、フタリジルエステル、１（または２）−フタリド−３−イリジンエチルエステル等）等が挙げられる。目的化合物の好ましい実施態様は以下のとおりてある。式：（式中、Ｒ³は低級アルコキシカルボニル基およびＲ⁴はベンジル基；Ｒ³はシアノ基、Ｒ⁴はフェニル基；Ｒ³は水素およびＲ⁴は２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル；またはＲ³およびＲ⁴は互いに結合して、式：（式中、Ｒ⁵は低級アルカンスルホニル基である。）を形成し、はピペリジノ基Ｙは低級アルカントリイル基、Ｒ²は３−アゼチジニル基、４−ピペリジル基または式： −Ｚ−ＮＨＲ⁶ （式中、Ｒ⁶は水素または低級アルコキシカルボニル基、およびＺは低級アルキレン基またはシクロ（低級）アルキレン基、およびＡは−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは３、４または５）または −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m−（式中、ｍは１、２または３）である。）で示される化合物。目的化合物のさらに好ましい実施態様は以下のとおりである。式：は以下の式：は以下の式：（式中、Ｒ⁵は低級アルカンスルホニル基、目的化合物（Ｉ）の製造法については、以下、詳細に説明する。製造法１目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物（III）またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって得ることができる。化合物（II）のカルボキシ基の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好適な例としては酸塩化物；酸アジド；置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等）、ジアキル燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、（低級）アルカンスルホン酸［例えばメタンスルホン酸等］、脂肪族カルボン酸［例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等］もしくは芳香族カルボン酸［例えば安息香酸等］等の酸との混合酸無水物；対称無水酸、イミダゾ−ル、４−置換イミダゾ−ル、ジメチルピラゾール、トリアゾールもしくはテトラゾ−ルとの活性アミド；活性エステル［例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ₃ ）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等］；もしくはＮ−ヒドロキシ化合物［例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等］のエステル等を挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（II）の種類に応じてこれらの中から適宜選択することができる。化合物（II）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、アルカリ金属塩［例えばナトリウム塩、カリウム塩等］、アルカリ土類金属塩［例えはカルシウム塩、マグネシウム塩等］、アンモニウム塩、有機塩基塩［例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩）等］のような塩基性塩、および化合物（I）について例示した酸付加塩を挙げることができる。出発化合物（III）またはその塩は新規であり、後述の製造例またはその類似の方法によって製造できる。化合物（III）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（III ）とアルデヒド、ケトン等のカルボニル化合物との反応によって生成されるシッフ塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物（III）とビス（トリメチルシリル）アセドアミド、モノ（トリメチルシリル）アセドアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のシリル化合物との反応によって生成されるシリル誘導体；化合物（III）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体等を挙げることができる。化合物（III）とその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物(I)に例示したものが挙げられる反応は通常、水、アルコ−ル［例えばメタノ−ル、エタノ−ル等］、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の慣用の溶媒中、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行うことができる。これらの溶媒中、親水性溶媒は、水との混合物として使用することもできる。この反応で、化合物（II）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合、反応は慣用の縮合剤の存在下で行うことが好ましく、縮合剤の例としては、カルボジイミド類またはその塩［例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジ−エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ− エチル−Ｎ’−（３−ジーメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾ−ル）；ジフェニル燐酸アジド、ジエチル燐酸シアニダート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスフィン等；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’− カルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）；ケテンイミン化合物［例えば、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等］；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニル燐酸アジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロ蟻酸低級アルキル｛例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等｝；トリフェニルホスフィン；２−エチル-７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド・分子内塩；ベンソトリアゾル−１−イル−オキシ− トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ燐酸塩；１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との反応によって調製されるいわゆるビルスマイヤ−試薬；等を挙げることができる。本反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機または有機の塩基の存在下で行うことができる。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温下で反応は行われる。製造法２基の脱離反応に付すことにより製造することができる。出発化合物（Ia）またはその塩は製造法１によって製造することができる。化合物（Ia）と（1b）の好適な塩としては、化合物（I）に例示したものを挙げることができる。この反応は加水分解、還元等のような慣用の方法により行われる。加水分解は、塩基またはルイス酸を含む酸の存在下で行うのが好ましい。好適な塩基としては例えはアルカリ金属［例えはナトリウム、カリウム等］、アルカリ土類金属［例えばマグネシウム、カルシウム等］、それらの金属の水酸化物もしくは炭酸塩もしくは炭酸水素塩、ヒドラジン、トリアルキルアミン［例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等］、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン等のような無機および有機の塩基を挙げることができる。好適な酸としては、有機酸［例えは蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等］、無機酸［例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、フッ化水素等］、および酸付加塩化合物［例えばピリジン塩酸塩等］を挙げることができる。トリハロ酢酸［例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等］等のようなルイス酸を使用した脱離は、陽イオン捕捉剤［例えばアニソ−ル、フェノ−ル等］の存在下で行うのが好ましい。反応は通常、水、アルコ−ル［例えばメタノ−ル、エタノ−ル等］、塩化メチレン、ジエチルエ−テル、ジオキサン、クロロホルム、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の溶媒中またはそれらの混合物中、または反応に悪影響を及ぼさないその他いかなる溶媒中でも反応を行うことができる。液体の塩４基または酸も溶媒として使用することができる。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温または加熱下で反応は行われる。脱離反応に応用できる還元法としては、化学的還元および接触還元が挙げられる。化学的還元に使用される好適な還元剤としては、金属［例えば錫、亜鉛、鉄等］または金属化合物［例えは塩化クロム、酢酸クロム等］と有機または無機の酸［例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等］との組合せを挙げることができる。接触還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、例えは白金触媒［例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等］、パラジウム触媒［例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム −炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等］、ニッケル触媒［例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケル等］、コバルト触媒［例えば還元コバルト、ラネ−コバルト等］、鉄触媒［例えば還元鉄、ラネ−鉄等］、銅触媒［例えば還元銅、ラネ−銅、ウルマン銅等］等を挙げることができる。還元は通常、水、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトンのような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。また化学的還元に使用する上記の酸が液体である場合には、それらもまた溶媒として使用することもできる。さらに接触還元に使用される好適な溶媒としては、上記の溶媒のほか、ジエチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の慣用の溶媒、またはそれらの混合物を挙げることができる。この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加熱下で反応が行われる。製造法３化合物（Id）またはその塩は、化合物（Ic）またはその塩を還元反応に付すことにより製造できる。還元は化学反応および触媒還元のような慣用の方法によって行われる。化学的還元に使用される好適な還元剤としては、金属［例えば錫、亜鉛、鉄等］または金属化合物［例えば塩化クロム、酢酸クロム等］と有機または無機の酸［例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等］との組合せを挙げることができる。接触還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、例えば白金触媒［例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等］、パラジウム触媒［例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム −炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等］、ニッケル触媒［例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケル等］、コバルト触媒［例えば還元コバルト、ラネ−コバルト等］、鉄触媒［例えば還元鉄、ラネ−鉄等］、銅触媒［例えば還元銅、ラネ−銅、ウルマン銅等］等を挙げることができる。還元は通常、水、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。また、化学的還元に使用する上記の酸が液体である場合には、それらもまた溶媒として使用することもできる。さらに接触還元に使用される好適な溶媒としては、上記の溶媒のほか、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の慣用の溶媒、またはそれらの混合物を挙げることができる。この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温下で反応が行われる。上記製造法で得られた化合物は、紛砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、または再沈殿等の常用により単離、精製することができる。この様にして得られた目的化合物（I）は、慣用の方法でその塩に変えることができる。目的化合物（I）およびその医薬として許容しうる塩は、溶媒和［例えば包接化合物（例えば水和物等）］を含む。目的化合物（I）またはその医薬として許容しうる塩は優れた薬理学的活性、例えばヒト及び動物の成長ホルモンの放出の促進活性を有することが期待され、そしてこれらを医薬品として使用することによりα２又はβ３アドレナリン作働性アゴニストと組み合わせて肥満の、副甲状腺ホルモンと組み合わせて骨粗鬆症の、インスリン様成長因子１と組み合わせて窒素浪費異化謝効果の成長遅延、腎不全、精神分裂症、睡眠障害、骨格異形成症、うつ病、アルツハイマー病、肺機能不全、高インスリン血症、潰瘍、関節炎、心不全、老人の体力回復、ALS、成人における成長ホルモン不足、小児における成長ホルモン不足を含む生理的低身長、タ−ナ−症候群、子宮内成長遅延、悪液質と癌やエイズによる蛋白質減少、そしてまた免疫系の刺激及び外傷治療又は骨折修復の促進、筋力の改善等の治療にも有用である。本発明の目的化合物（I）の有用性を示すために、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を以下に示す。試験例：成長ホルモン放出の促進活性（１）試験方法雄性ウイスタ−タット（６週）をエーテルで麻酔した。血液試料0．6mlを試験化合物注入前及び注入５分後に集めた。試験化合物は生理食塩水に溶解し、静脈内に投与した。ラット成長ホルモンはRIA（ラジオイムノアッセイ）によって血清で測定した。（２）試験化合物（ａ）２−アミノ−Ｎ−［［１−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−２−オキソ−２−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’− ピペリジン］−１’−イル）］エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩試験結果治療用または予防用として、この発明の目的化合物（１）およびその医薬として許容しうるその塩は慣用の医薬製剤の形で、経口、非経口投与または外用に適した有機または無機の固体状または液体賦形剤のような慣用の医薬として許容し得る担体と混合して慣用の医薬製剤の形で使用される。必要であれば、上記製剤に安定化剤、湿潤剤または乳化剤のような助剤、緩衡液またはその他一般に使用される添加剤を含有させてもよい。有効成分は通常、0．001ｍｇ／ｋｇ〜100ｍｇ／ｋｇ（好ましくは0．01ｍｇ／ｋｇ〜50ｍｇ／ｋｇ）の単位投与量で１日１〜４回投与してもよい。しかし上記投与量は、患者の年今、体重および状態または投与方法によって増減してもよい。以下、製造例および実施例に従って、この発明をさらに詳細に説明する。製造例１水素化ナトリウム（15．12g、60％油中）のテトラヒドロフラン（１．５ｌ）溶液にマロン酸ジエチル（30．3g）を０℃窒素雰囲気下注意深く加えた。30分間攪拌後、Ｏ−キシレンジブロミド（50g）を少しずつ加え、24時間室温でさらに攪拌した。反応混合物に氷酢酸を０℃で加え、不溶物質を濾過によって取り除き、母液の溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルを加え、水中に注いだ。有機層を分取した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去によって残渣を得て、シリカゲルを用いたクロマトグラフィ−により精製し、20％酢酸エチルのｎ−ヘキサンで溶出し、２，２−ジエトキシカルボニルインダン（43．64g）を得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ； 263（Ｍ⁺＋１）．製造例２２，２−ジエトキシカルボニルインダン（30g）のジメチルスルホキシド（300 ｍｌ）溶液に塩化リチウム（12．1g）の水（30ｍｌ）溶液を加え、18時間、210 ℃で還流した。反応混合物を50％酢酸エチルのｎ−ヘキサンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去によって残渣を得て、シリカゲルを用いたクロマトグラフィ−で精製し、９％酢酸エチルのｎ−ヘキサンで溶出し、２−エトキシカルボニルインダン（14．07g）を得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ； 191 （Ｍ⁺＋１）．製造例３水素化リチウムアルミニウム（3．1g）のテトラヒドロフラン（160ｍｌ）中懸濁液に２−エトキシカルボニルインダン（7．79g）を０℃窒素雰囲気下に注意深く加えた。２時間室温で攪拌し、反応混合物に水（7．8ｍｌ）、４Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液（7．8ｍｌ）、水（23．4ｍｌ）および硫酸マグネシウムを順次加えた。不溶物質を濾過によって取り除き、母液の溶媒を減圧下で留去し、２−ヒドロキシメチルインダン（5．8g）を得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ； 149（Ｍ^-＋１）．製造例４２−ヒドロキシメチルインダンの酢酸エチル（100ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（5．58ｍｌ）と塩化メタンスルホニル（2．95ｍｌ）を０℃窒素雰囲気下で順次加えた。18時間室温下で攪拌した後、不溶物質を濾過によって取り除き、母液を１Ｎ塩酸水溶液中に注いだ。有機層を分取し、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去によって２−メタンスルホニルオキシメチルインダン（7．81g）を得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ； 227（Ｍ⁺＋１）．製造例５２−メタンスルホニルオキシメチルインダン（7g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（7．7g）を加え、85℃で３時間攪拌した。反応混合物を50％酢酸エチルのｎ−ヘキサンで抽出した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去によって残渣を得て、シリカゲルを用いたクロマトグラフィ−で精製し、ｎ−ヘキサンで溶出し、２−ヨ−ドメチルインダン（5．59g）を得た。（＋）ＦＡＢ／ＭＳｍ／ｚ； 259（Ｍ⁺＋１）．製造例６エタノール（34ｍｌ）に注意深くナトリウム（1．5g）を室温下で加え、30分間400Cで攪拌した。溶液にアセチルアミノマロン酸ジエチルエステル（14．1g）と２−ヨ−ドメチルインダン（5．59g）のテトラヒドロフラン（30ｍｌ）中を加え、18時間還流した。溶媒の留去によって残渣を得て、酢酸エチルを加え、水中に注いだ。有機層を分取した。水層を酢酸エチルて再抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去によって残渣を得て、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製し、50％酢酸エチルのｎ−ヘキサンと酢酸エチルで順次溶出し、２−アセトアミド−２−エトキシカルボニル−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸エチル（8．1g）を得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；348（Ｍ⁺＋１）．製造例７２−アセトアミド−２−エトキシカルボニル−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸エチル（８g）のエタノ−ル（40ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（2．58 g）の水（40ｍｌ）溶液を加え、３時間還流した。溶媒の留去によって残渣を得て、水（100ｍｌ）を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を2Ｎ−塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去によって２−アセトアミド−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸（3．27g）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）；3342，2937，2629，2511，1709，1618，1543，1275ｃｍ^-1．製造例８２−アセトアミド−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸（3．27g）の1 Ｎ−塩酸水溶液（50ｍｌ）中懸濁液を室温で18時間攪拌した。溶媒の留去によって残渣を得て、２−アミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸・塩酸塩（3．16g）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）；2985，1809，1765，1579，1487，1373，1309，1261，1213ｃｍ^-1 ．（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；206（Ｍ⁺＋１）．製造例９２−アミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸・塩酸塩（3．1g）の水（30ｍｌ）と1．4−ジオキサン（30ｍｌ）の混合溶液にジ−tert−ブチルジカルボナート（2．47g）とトリエチルアミン（4．1ｍｌ）を加え、18時間室温で攪拌した。溶媒の留去によって残渣を得て、1Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ2に酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（インダン−２− イル）プロピオン酸（3．76g）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）；3376，3323，1749，1664，1539，1450，1400，1296ｃｍ^-1．製造例10 １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0．84 ｍｌ）を２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸（１g）、１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］・塩酸塩（1．07g）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（574ｍｇ）のジクロロメタン（20ｍｌ）中混合物に室温下で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分取し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して１'−［２−ter t−ブトキシカルボニルアミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオニル］− １−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（1．91g）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）；2931，1709，1643，1516，1456，1350，1252，1163ｃｍ^-1 ．（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／z；454（Ｍ⁺−ＣＯ₂Ｂｕ＋２），498（Ｍ⁺−Ｃ（ＣＨ₃）₃＋１）．製造例11 トリフルオロ酢酸（4ｍｌ）を１’−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ −３−（インダン−２−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３’，４’−ピペリジン］（1．81g）のジクロロメタン（40ｍｌ）溶液に室温で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分取し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、１’−［２−アミノ−３−（インダン−２ −イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’ −ピペリジン］（1．41g）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）；2935，1732，1691，1637，1479，1346，1161ｃｍ^-1．（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／z；454（Ｍ⁺＋１）．製造例12 ｔ−ブトキシカリウム（840ｍｇ）のテトラヒドロフラン（20ｍｌ）中懸濁液に（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（2．１g）を加えた。 15分間室温下で攪拌後、４，５−ベンゾシクロヘプテノン（１g）を加え、得られた混合物をさらに４時間同温で攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水（２回）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を得た。残渣のジエチルエーテル（ 10ｍｌ）溶液に過塩素酸（1ｍｌ）を０℃で滴下し、得られた混合物を同温で３時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を分取し、水（３回）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、５−ホルミル−１，２−ベンゾシクロヘプテン（900ｍｇ）を油状物として得た。製造例13 ５−ホルミル−１，２−ベンゾシクロヘプテン（900ｍｇ）、シアン化ナトリウム（758ｍｇ）と炭酸アンモニウム（4．8g）のメタノ−ル（20ml）と水（20ml ）の混合物中の攪拌懸濁液を18時間還流した。メタノールを減圧下で留去し、残留物を０℃で放置し３時間攪拌した。不溶物質を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥し、５−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ヒダントイン（73 0ｍｇ）を固形物として得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）：3315，3238，1726，1714，1452，1415ｃｍ^-1 製造例14 ５−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ヒダントイン（500ｍｇ）を水酸化カルシウム（1．8g）の水（20ｍｌ）中の懸濁液で封管中、130℃で６時間加水分解した。不溶物質を濾過によって取り除いた。濾液にジ−tert−ジブチルカルボネ−ト（429ｍｇ）、トリエチルアミン（2ｍｌ）と１，４−ジオキサン（30ｍｌ）を加え、混合物を18時間室温で攪拌した。溶媒の留去によって残渣を得て、1Ｎ−塩酸でｐＨ2の酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２ −（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）酢酸（380ｍｇ）を油状物として得た。製造例15 １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0．3ｍｌ）を２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）酢酸(380mg)、１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］・塩酸塩（387．6ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾ− ル（207．6ｍｇ）のジクロロメタン（20ｍｌ）中混合物に加え、得られた混合物を一晩同温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分取し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣に得た。トリフルオロ酢酸（１ml）を残渣のジクロロメタン（10ml）溶液に室温下で加え、混合物を４時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配した。有機層を分取し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、１’−［２− アミノ−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）アセチル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（450ｍｇ）を紛末として得た。製造例16 ２−tert−ブトキシカルボニルアミノインダン−２−カルボン酸を製造例９と同様にして得た。ＦＴＩＲ（フィルム）：3394，1755，1660，1518，1381，1369，1296，1232， 1159，1122ｃｍ^-1 製造例17 （２−アミノ−インダン−２−イル）−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン−１’−イル］メタノンを製造例10、引き続いて製造例11と同様にして得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；426（Ｍ⁺＋１）製造例18 ２−アセトアミド−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸（2．3g）を1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（10．23ｍｌ）と水（23ｍｌ）の混合物中で溶解し、得られた混合物を1Ｎ塩酸でｐＨ8．0に調整した。次いで得られた混合物の温度を3 7℃まで上げその混合物に塩化コバルト（II）・６水和物（11．5ｍｇ）とアシラ −ゼ（アシラ−ゼアマノ、11．5ｍｇ）を加えた。反応混合物をｐＨ7．5に調整した後、温度を37℃に保ち、24時間攪拌した。得られた混合物に不溶物質が消えるまで水を加え、ｐＨを濃塩酸でｐＨ1．9に調整した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層をそれぞれ合わせた。有機層を1Ｎ塩酸、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去によって粗（2Ｒ）−２−アセトアミド−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸を光学的に不純な泡状物（1．07g）として得た。水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で溶媒を留去し、トルエンで２回共沸した。残渣を集め、トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥し、（2S）−２−アミノ−３− （インダン−２−イル）プロピオン酸・塩酸塩を固形物として得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；206（Ｍ⁺＋１）製造例19 （2Ｒ）−２−アミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸・塩酸塩を製造例８と同様にして得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：206（Ｍ⁺＋１）製造例20 （2Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸を製造例９と同様にして得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：206（Ｍ⁺−ＣＯ₂ ^tＢｕ＋２）製造例21 １’−［（2R）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（インダン−２ −イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’ −ピペリジン］を製造例10と同様にして得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）:1710．6，1641．１ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：454（Ｍ⁺−ＣＯ₂ ^tＢｕ＋２） 498（Ｍ⁺−Ｃ（ＣＨ₃）₃＋１）製造例22 １’−［（2Ｒ）−２−アミノ−３−（インダン−２−イル）］プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を製造例11と同様にして得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：454（Ｍ⁺＋１）製造例23 （2Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸を製造例９と同様にして得た。ＦＴＩＲ（フィルム）：1745．3，1666．2，1538．9ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：206（Ｍ⁺−ＣＯ₂ ^tＢｕ＋２）製造例24 １’−［（2Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（インダン− ２−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４ ’−ピペリジン］を製造例10と同様にして得た。ＦＴＩＲ（film）：1745．3，1668．1，1538．9cm^-1 （＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：454（Ｍ⁺−ＣＯ₂ ^tＢｕ＋２） 498（Ｍ⁺−Ｃ（ＣＨ₃）₃＋１）製造例25 １’−［（2S）−２−アミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオニル］− １−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を製造例11 と同様にして得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：454（Ｍ⁺＋１）製造例26 １−［（2Ｒ）−２−アミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオニル］ −３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルを製造例10、引き続いて製造例11と同様にして得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：435（Ｍ⁺＋１）製造例27 ５−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ヒダントイン（500ｍｇ）を水酸化カルシウム（1．8g）の水（20ｍｌ）中の懸濁液で130℃、封管中で６時間加水分解した。不溶物質を濾過によって取り除いた。濾液の溶媒を減圧下で留去し、残渣を得た。残渣に無水酢酸（0．3ｍｌ）とピリジン（5ｍｌ）を加え、混合物を５時間室温で攪拌した。溶媒の留去によって残渣を得、酢酸エチルと水を加えた。混合物のｐＨを濃塩酸で1．0に調整した。得られた溶液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分取し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去によって２−アセチルアミノ−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン− ５−イル）酢酸（300ｍｇ）を白色粉末として得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：262（Ｍ⁺＋１）製造例28 ２−アセチルアミノ−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）酢酸（300ｍｇ）をIN水酸化ナトリウム水溶液（20ｍｌ）で溶解し、溶液を1Ｎ塩酸でｐＨ8．0に調整した。次いで、得られた混合物の温度を37℃まで上げ、その混合物中に塩化コバルト（II）・６水和物（1．5ｍｇ）とアシラ−ゼ（アシラーゼアマノ、15ｍｇ）を加えた。ｐＨ7．5に調整した後、温度を37℃に保ち反応混合物を24時間攪拌した。得られた混合物に不溶物質が消えるまで水を加え、ｐＨを塩酸で1．9に調整し、得られた混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩酸、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去によって（2Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）酢酸（160ｍｇ）を泡状物（160ｍｇ）として得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：262（Ｍ⁺＋１）製造例29 （2Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５− イル）酢酸（140ｍｇ）の2Ｎ塩酸（20ｍｌ）中懸濁液を６時間攪拌下、還流した。溶媒の留去によって残渣を得、ジ−tert−ブチルジカルボネ−ト（94ｍｇ）溶液の水（10ｍｌ）とジオキサン（10ｍｌ）中の混合物に加えた。その溶液にトリエチルアミン（0．16ｍｌ）を室温で加えた。18時間攪拌後、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を水で溶解し、その中に酢酸エチルを加えた。得られた混合物を2Ｎ塩酸でｐＨ2．0に調整した。有機層を分取し、0．1Ｎ塩酸と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去によって（2Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）酢酸（30ｍｇ）を泡状物として得た。製造例30 １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（21μｌ）を（2Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）酢酸（27ｍｇ）、１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］・塩酸塩（28ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（15ｍｇ）のジクロロメタン（20ｍｌ）中混合物に室温で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分取し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。トリフルオロ酢酸（1ｍｌ）を残渣のジクロロメタン溶液（10ｍｌ）に室温下で加え、混合物を４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分取し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固し、（2Ｒ）−１−［２−アミノ− ２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）アセチル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（30ｍｇ）を紛末として得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：468（Ｍ⁺＋１）製造例31 水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ−ヘキサン（213ｍｌ）の0．95Ｍ溶液を、３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチル（20．48g）のトルエン（400ｍｌ）の攪拌溶液に−70℃から−50℃の窒素雰囲気下で、30分間以上かけて滴下して、加えた。得られた混合物を同温で２時間攪拌し、一晩室温で放置し、氷冷下で攪拌下2Ｎ塩酸（100ｍｌ）に、30分間以上かけて滴下した。有機層を分取し、20％の酒石酸カリウムナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、３，４− ジヒドロナフタレン−２−メタノ−ル（8．24g）を油状物として得た。ＩＲ（フィルム）；3336，2927，2881，2833，1485，1446 ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；159（Ｍ⁺＋１）製造例32 塩化チオニル（６．8ｍｌ）を３，４−ジヒドロナフタレン−２−メタノール（5．0g）の塩化メチレン（100ｍｌ）の攪拌溶液に０℃で滴下する。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水（３回）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−クロロメチル−３，４−ジヒドロナフタレン（5．4 g）を油状物として得る。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；143（Ｍ⁺−Ｃｌ）製造例33 リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．0Ｍテトラヒドロフラン（31 ．7ｍｌ）溶液を、Ｎ−ジフェニルメチリデングリシンメチルエステル（7．65g ）のテトラヒドロフラン（180ｍｌ）攪拌溶液に−70℃で加え、次いで２−クロロメチル−３，４−ジヒドロナフタレン（５．４g）のテトラヒドロフラン（50 ｍｌ）溶液を同温で、滴下して加えた。得られた混合物の温度を室温まで上げ４時間攪拌した。2Ｎ塩酸（75．5ｍｌ）を０℃で混合物に滴下して、加えた。テトラヒドロフランの留去によって残渣を得、酢酸エチルで洗浄した。水層の溶媒を減圧下で留去した。残渣を2Ｎ塩酸（100ｍｌ）に加え、得られた混合物を３時間還流し、酢酸エチルで洗浄した。水の留去によって、２−アミノ−３−（３，４ −ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピオン酸・塩酸塩（9．8g）を固形物として得た。ＩＲ（ＮａＣｌ）；3133，1739，1404，1226ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；218（Ｍ⁺＋１）製造例34 ２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピオン酸・塩酸塩（9．64g）の水（100ｍｌ）と1，４−ジオキサン（100ｍｌ）の混合溶液にジ−tert−ブチルジカルボネ−ト（7．28g）とトリエチルアミン（5．3ｍｌ）を加え、得られた混合物を18時間室温で攪拌した。溶媒の留去によって残渣を得て、1Ｎ塩酸でｐＨ2に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピオン酸（7．38g ）を固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）；3336，3068，1755，1664，1533ｃｍ^-1 製造例35 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0．46ｍｌ）を２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジヒドロナフタレン −２−イル）プロピオン酸（464ｍｇ）、１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］・塩酸塩（500ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（267ｍｇ）のジクロロメタン（20ｍｌ）中混合物に室温で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を分取し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、１’−［２−（ tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，４−ジヒドロナフタレン−２− イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’− ピペリジン］（780ｍｇ）を泡状物として得た。ＩＲ（film）；1706，1639，1479，1456，1350，1161ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；566（Ｍ⁺＋１）製造例36 トリフルオロ酢酸（4ｍｌ）を１’−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（780ｍｇ）のジクロロメタン（20ｍｌ）溶液に室温で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分取し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、１’−［２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（520ｍｇ）を泡状物として得た。ＩＲ（フィルム）；2925，1635，1471，1344，1159ｃｍ^-1 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；1．72−2．84（１Ｈ，ｍ），2．88−2．90（3Ｈ，各々ｓ），3．21 （1Ｈ，ｍ），3．84−4．18（4Ｈ，ｍ），4．66（1Ｈ，ｍ），6．36（1Ｈ，ｓ），6．51−6．55 and6．91−７．38（8Ｈ，ｍ）（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；466（Ｍ⁺＋１）製造例37 水素化ホウ素ナトリウム（2．37g）を５−オキソ−１，２−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボン酸エチルエステル（7．3g）のメタノ−ル中攪拌溶液に0℃で加えた。得られた混合物を２時間室温で放置し、攪拌下1Ｎ塩酸に氷冷下、30分間以上かけて滴下して、加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボン酸エチルエステル（7．11g）を油状物として得た。ＦＴＩＲ（ニート）；3473，2929，1722，1448，1261，1184ｃｍ^-1 製造例38 ５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボン酸エチルエステル（7．11g）とｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（570ｍｇ）のトルエン（1 40ｍｌ）溶液を２時間還流し、攪拌下1Ｎ塩酸に氷冷下、30分間以上かけて滴下し、加えた。有機層を1Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエン−４−カルボン酸エチルエステル（6．32g）を油状物として得た。ＩＲ（ニート）；1703，1448，1290，1240,1198ｃｍ^-1 製造例39 ４−ヒドロキシメチル−１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエンを１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエン−４−カルボン酸エチルエステルより製造例31と同様にして得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；157（Ｍ⁺−ＯＨ）製造例40 ４−クロロメチル−１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエンを４−ヒドロキシメチル−１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエンより製造例32と同様にして得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；157（Ｍ⁺−Ｃｌ）製造例41 ２−アミノ−３−（１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエン−４−イル）プロピオン酸・塩酸塩を４−クロロメチル−１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタンジエンより製造例33と同様にして得た。製造例42 ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエン−４−イル）プロピオン酸を２−アミノ−３−（１，２−ベンゾ −１，３−シクロヘプタジエン−４−イル）プロピオン酸・塩酸塩より製造例34 と同様にして得た。製造例43 １’−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエン−４−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエン−４−イル）プロピオン酸より製造例35と同様にして得た。製造例44 １’−［２−アミノ−３−（１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエン− ４−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４ ’−ピペリジン］を１’−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエン−４−イル）プロピオニル］−１ −メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］より製造例36 と同様にして得た。ＩＲ（ＫＢｒ）；3735，1625，1452，1338，1228，1149ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；480（Ｍ⁺＋２）製造例45 塩化オキサリル（2．05ｍｌ）のジクロロメタン（170ｍｌ）溶液にジメチルスルホキシド（3．22ｍｌ）、２−ヒドロキシメチルインダン（2．92g）およびトリエチルアミン（13．7ｍｌ）を順次−70℃窒素雰囲気下で滴下し、加えた。反応混合物の温度を室温まで上げ、沈殿物を濾過によって取り除いた。濾液を濃縮し、残渣を得て、酢酸エチルで溶解し、水、1Ｎ塩酸、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去によって残渣を得て、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し、 10％酢酸エチルのｎ−ヘキサン中で溶出し、２−ホルミルインダン（2．63g）を油状物として得た。製造例46 ２−ホルミルインダン（2．63g）、シアン化ナトリウム（2．65g）および炭酸アンモニウム（14g）のメタノ−ル（30ｍｌ）と水（30ｍｌ）の混合物中攪拌懸濁液を18時間還流した。メタノ−ルを減圧下で留去し、残留物の温度を0℃にし、３時間攪拌した。不溶物質を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥し、５−（２−インダニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（1．25g）を固形物として得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；217（Ｍ⁺＋１）製造例47 ５−（２−インダニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（1．25g）を水酸化カルシウム（4．46g）の水（50ｍｌ）中懸濁液で130℃、封管中６時間加水分解した。不溶物質を濾過によって除去した。濾液にジ−tert−ジブチルカルボネ−ト（ 981ｍｇ）、トリエチルアミン（1．5ｍｌ）および1．4−ジオキサン（30ｍｌ）を加え、混合物を18時間室温下で攪拌した。溶媒の留去によって残渣を得て、1 Ｎ塩酸でｐＨ2に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（２−インダニル）酢酸（330ｍｇ）を油状物として得た。製造例48 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0．24ｍｌ）を２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（２−インダニル）酢酸（300ｍｇ）、１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］・塩酸塩（ 312ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（167ｍｇ）のジクロロメタン（ 10ｍｌ）混合物に室温で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分取し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。トリフルオロ酢酸（1ｍｌ）を残渣のジクロロメタン（10ｍｌ）溶液に室温下で加え、混合物を４時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分取し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、１’−［２−アミノ−２−（２−インダニル）アセチル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（350ｍｇ）を紛末として得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；440（Ｍ⁺＋１）製造例49 １−［（2Ｒ）−２−アミノ−３−（２−インダニル）プロピオニル］−４− （２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを（2Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸から製造例 48と同様にして得た。ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；405（Ｍ⁺＋１）製造例50 ２−アセチルアミノ−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（1．51g）のアセトニトリル（20ｍｌ）溶液に１，８−ジアビシクロ［５．４．０］ウンデカ − ７−エン（0．85ｍｌ）を加えた。10分後、５−ホルミル−１，２−ベンゾシクロヘプテン（1．0g）を加え、得られた混合物を２日間室温下で攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、1Ｎ硫酸で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル１：１で溶出）で精製し、２−アセチルアミノ−３−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−２−プロペノン酸メチルエステル（460ｍｇ）を固形物として得た。ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；288（Ｍ⁺＋１）製造例51 ２−アセチルアミノ−３−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−２ −プロペノン酸メチルエステル（460ｍｇ）および10％パラジウム−炭素（100ｍｇ）のメタノール（10ｍｌ）中混合物を水素雰囲気下で２時間室温で攪拌し、不溶物質を濾過した。濾液の溶媒を減圧下で留去し、２−アセチルアミノ−３−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）プロピオン酸メチルエステル（460ｍｇ）を固形物として得た。ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；290（Ｍ⁺＋１）製造例52 ２−アセチルアミノ−３−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）プロピオン酸メチルエステル（460ｍｇ）の2Ｎ塩酸（20ｍｌ）中攪拌懸濁液の溶媒を減圧下で留去した。ジ−tert−ジブチルカルボネ−ト（320ｍｇ）とトリエチルアミン（1．5ｍｌ）を残渣の水（5ｍｌ）と１．４−ジオキサン（5ｍｌ）の混合溶液に加え、混合物を18時間室温で攪拌した。溶媒の留去によって残渣を得、1Ｎ塩酸でｐＨ2に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ− ３−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）プロピオン酸（520ｍｇ）を固形物として得た。製造例53 １’−［２−アミノ−３−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）プロピオン酸より製造例48と同様にして得た。ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；482（Ｍ⁺＋１）実施例1 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ 885ｍｇ）を１’−［２−アミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオニル］ −１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（1．4g ）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−α−メチルアラニン（700ｍｇ）および１ −ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（486ｍｇ）のジクロロメタン（30ｍｌ）溶液に室温下で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水と食塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）で精製し、Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン− ３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（インダン−２−イル）エチル］−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンアミド（１．64g）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）；2933，1716，1637，1506， 1470，1454，1350，1252，1161ｃｍ^-1．（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；639（Ｍ⁺＋１）．実施例２Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（インダン−２−イル）エチル］−２ −tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンアミド（1．5g）の4Ｎ −塩酸の酢酸エチル（5ｍｌ）中懸濁液を９時間室温で攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルから粉末にし、粉末をジエチルエ−テルで洗浄して２−アミノ−Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４ ’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（インダン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を得た。ｍｐ：185．4−187．0℃ ＩＲ（ＫＢｒ）；2850，1670，1629，1539，1471，1342，1157ｃｍ^-1．（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；539（Ｍ⁺＋１）．実施例３１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ 283ｍｇ）を１’−［２−アミノ−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５− イル）アセチル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（450ｍｇ）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−α−メチルアラニン（224mg）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(156ｍｇ)のジクロロメタン（10ｍｌ）溶液に室温で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去によって残渣を得て、シリカゲルを用いたクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）で精製し、Ｎ−［［１−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−２−オキソ−２−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）］エチル］−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンアミド（ 444ｍｇ）を得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）：2979，2931，1722，1714，1641，1631，1454，1348，11 61ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：653（Ｍ⁺＋１）実施例４Ｎ−［［１−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−２−オキソ−２ −（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’ −イル）］エチル］−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンアミド（444ｍｇ）の4Ｎ塩酸の酢酸エチル（3ｍｌ）中懸濁液を５時間室温で攪拌し、減圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。残渣を酢酸エチルから粉末にして、粉末をジエチルエーテルで洗浄し、２−アミノ−Ｎ−［［1−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−２−オキソ −２−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］− １’−イル）］エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩（300ｍｇ）を得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）：2929，1678，1639，1628，1514，1479，1454，1346，11 59ｃｍ^-1 実施例５Ｎ−［２−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−インダン−２−イル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例１、次いで実施例２と同様にして得た。ＬＤＭＳｍ／ｚ：533（Ｍ⁺＋１＋Ｎａ）実施例６Ｎ−［（1Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４ ’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（インダン−２−イル）エチル］−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンアミドを実施例１と同様にして得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）：1710．6，1675．8，1641．3，1511．9，1483．0ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：539（Ｍ⁺−ＣＯ₂ ^tＢｕ＋２） 583（Ｍ⁺−Ｃ（ＣＨ₃）₃＋１）実施例７２−アミノ−Ｎ−［（1Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（インダン− ２−イル）エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例２と同様にして得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：539（Ｍ⁺＋１）実施例８Ｎ−［（1Ｓ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４ ’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（インダン−２−イル）エチル］−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンアミドを実施例１と同様にして得た。ＦＴＩＲ（フィルム）：1706．7，1641．１，1511．9ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：539（Ｍ⁺−ＣＯ₂ ^tＢｕ＋２）実施例９２−アミノ−Ｎ−［（1Ｓ）−１−［メタンスルホニルスピロ［インドリン− ３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（インダン−２−イル）エチル］−２−メタンプロパンアミド・塩酸塩を実施例２と同様にして得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：539（Ｍ⁺＋１）実施例10 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ 31ｍg）を１’−［２−アミノ−３−インダン−２−イル）プロピオニル］−１ −メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（48mg）、１ −ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（17ｍｇ）のジクロロメタン（5ｍｌ）中攪拌混合物に加えた。４時間攪拌後、反応混合物の溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分取し、0．1Ｎ塩酸、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水（２回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去によって残渣を得て、シリカゲルを用いたクロマトグラフィ−により精製し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶液で溶出した。活性画分を合わせ、減圧下で濃縮し、泡状物を得た。 4Ｎ塩化水素の酢酸エチル（5ｍｌ）溶液を２時間、室温で攪拌した。反応混合物の溶媒を留去し、酢酸エチルで３回共沸し、粉末を得た。粉末を集め、エチルエ−テルで洗浄し、減圧下で乾燥し、Ｎ−［１−（インダン−２−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’− ピペリジン］−１’−イル）エチル］−４−ピペリジンカルボキシアミド・塩酸塩（50ｍｇ）を得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：565（Ｍ⁺＋１）実施例11 １−［（2Ｒ）−２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオニル］−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩を実施例１、引き続いて実施例２と同様にして得た。実施例12 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ 19ｍｇ）を（2Ｒ）−１’−［２−アミノ−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）アセチル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４ ’−ピペリジン］（30ｍｇ）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−α−メチルアラニン（15ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（10．4ｍｇ）のジクロロメタン（10ｍｌ）溶液を室温で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）により精製し、活性画分を減圧下で濃縮し、泡状物を得た。 4Ｎ塩化水素の酢酸エチル（5ｍｌ）中泡状物の懸濁液を５時間室温で攪拌し、乾固した。残渣を酢酸エチルから粉末にし、粉末をジエチルエーテルで洗浄し、（1Ｒ）−２−アミノ−Ｎ［［１−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−２−オキソ−２−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’− ピペリジン］−１’−イル）］エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩（ 28ｍｇ）を固形物として得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）：2929，1674，1624，1523，1477，1458，1346，1159ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ：553（Ｍ⁺＋１）実施例13 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ 255ｍｇ）を１’−［２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（520ｍｇ）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−α−メチルアラニン（255ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（182ｍｇ）のジクロロメタン（20ｍｌ）溶液に室温で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）で精製し、Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］− １’−イル）カルボニル］−２−（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）エチル］−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミド（740ｍｇ）を泡状物として得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；652（Ｍ⁺＋１）実施例14 Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（３，４’−ジヒドロナフタレン−２ −イル）エチル］−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミド（181ｍｇ）の4Ｎ塩化水素の酢酸エチル（5ｍｌ）中懸濁液を室温で５時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルから粉末にし、粉末をジエチルエ−テルで洗浄し、２−アミノ−Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（３，４’−ジヒドロナフタレン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩（139ｍｇ）を固形物として得た。ｍｐ；186．0−187．0℃ ＩＲ（ＫＢｒ）；2929，1629，1522，1471，1344，1157ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；551（Ｍ⁺＋１）実施例15 Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（３，４’−ジヒドロナフタレン−２ −イル）エチル］−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミド（540ｍｇ）および10％パラジウム−炭素（65ｍｇ）のメタノ−ル（1 0ｍｌ）中混合物を水素雰囲気下で室温で５時間攪拌し、不溶物質を濾過した。濾液の溶媒を減圧下で留去し、Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロパンアミド（439ｍｇ）を泡状物として得た。ＩＲ（film）；2927，1714，1637，1506，1485，1454，1350ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；654（Ｍ⁺＋１）実施例16 Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］− ２−メチルプロパンアミド（384ｍｇ）の4Ｎ塩酸の酢酸エチル（5ｍｌ）中懸濁液を５時間室温で攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルから粉末にし、粉末をジエチルエ−テルで洗浄し、２−アミノ−Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を固形物として得た。ｍｐ；190．0−192．0℃ ＩＲ（ＫＢｒ）；2923，1674，1629，1535，1469，1344，1240ｃｍ^-1 実施例17 Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエン−４−イル）エチル］−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ −２−メチルプロパンアミドを１’−［２−アミノ−３−（１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエン−４’−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を実施例13と同様にして得た。ＦＴＩＲ（フィルム）；1709，1635，1554，1452，1354，1163ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；665（Ｍ⁺＋１）実施例18 Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−４ −イル）エチル］−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロパンアミドを実施例15と同様にして得た。ＦＴＩＲ（フィルム）；1711，1641，1512，1458，1452，1350，1248，1161ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；667（Ｍ⁺＋１）実施例19 Ｎ−［１−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエン−４−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例14と同様にして得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）；1631，1529，1479，1469，1346，1159ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；565（Ｍ⁺＋１）実施例20 Ｎ−［１−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−４− イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例16と同様にして得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）；1674，1628，1533，1467，1344，1234，1157ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；567（Ｍ⁺＋１）実施例21 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ 201ｍｇ）を１’−［２−アミノ−２−（２−インダニル）アセチル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（300ｍｇ）、Ｎ −tert−ブトキシカルボニル−α−メチルアラニン（160ｍｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（110ｍｇ）のジクロロメタン（20ｍｌ）溶液に室温で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。分取した有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）で精製し、活性画分を減圧下で濃縮し、泡状物を得た。この物質の4Ｎ塩酸の酢酸エチル（5ｍｌ）中懸濁液を５時間室温で攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルから粉末にし、粉末をジエチルエ−テルで洗浄し、２−アミノ−Ｎ−［［１−（２−インダニル）−２−オキソ−２− （１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’− イル）］エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩（360ｍｇ）を固形物として得た。（＋）ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；525（Ｍ⁺＋１）実施例22 ［Ｎ−（1Ｒ）−［１−［（２−インダニル）メチル］−２−オキソ−２−［４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル］エチル− ４−ピペリジンカルボキサアミド・塩酸塩を１−［（2Ｒ）−２−アミノ−３− （２−インダニル）プロピオニル］−４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例21と同様にして得た。ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；516（Ｍ⁺＋１）実施例23 Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１，２−ベンゾジシクロヘプテン− ５−イル）エチル］−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を１−［２−アミノ−３−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン− ３，４’−ピペリジン］を実施例21と同様にして得た。ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ；567（Ｍ⁺＋１）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 471/10 １０１ 471/10 １０１Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＵＳ (72)発明者高杉寿大阪府堺市百舌鳥梅北３―116―10 【要約の続き】る。）で示される基、Ｒ²は３−アゼチジニル基，４− ピペリジル基または式：−Ｚ−ＮＨＲ⁶で示される基、（式中、Ｒ⁶は水素またはアミノ保護基、およびＺは低級アルキレン基またはシクロ（低級）アルキレン基である。）およびＡは−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは３，４または５）、または−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m−（式中、ｍは１，２または３である。）］で示される化合物またはその塩。本発明の化合物または医薬として許容しうる塩はヒトまたは動物の成長ホルモン放出の優れた促進活性を有する。

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒ¹は水素およびＸは、式：で示される基、（式中、Ｒ³はエステル化されたカルボキシ基、およびＲ⁴はアル（低級）アルキル基；Ｒ³はシアノ基であり、Ｒ⁴はアリ＝ル基；Ｒ³は水素であり、Ｒ⁴は２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル基；またはＲ³およびＲ⁴は互いに結合して、式：（式中、Ｒ⁵はアシル基である。）を形成し、はピペリジノ基およびＹは低級アルカントリイル基；またはＲ¹は式：で示される基、Ｒ²は３−アゼチジニル基，４−ピペリジル基または式： −Ｚ−ＮＨＲ⁶ で示される基、（式中、Ｒ⁶は水素またはアミノ保護基、およびＺは低級アルキレン基またはシクロ（低級）アルキレン基である。）およびＡは −（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは３，４または５）、または −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m− （式中、ｍは１，２または３である。）］で示される化合物およびその塩。２．式：で示される化合物。３．Ｒ³が低級アルコキシカルボニル基およびＲ⁴がベンジル基；Ｒ³が水素およびＲ⁴が２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル基；またはＲ³およびＲ⁴は互いに結合して、（式中、Ｒ⁵は低級アルカンスルホニルである。）を形成し、がピペリジノ基、Ｙが低級アルカントリイル基、Ｒ²が３−アゼチジニル基、４−ピペリジル基または、式： −Ｚ−ＮＨＲ⁶ で示される基、（式中、Ｒ⁶は水素または低級アルコキシカルボニル、Ｚは低級アルキレンまたはシクロ（低級）アルキレンである。）およびＡが、−（ＣＨ₂）_n （式中、ｎは３，４または５である。）または −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m−（式中、ｍは１，２または３である。）］である請求項２記載の化合物。４．式：で示される基が：式：で示される基が：（式中、Ｒ⁵は低級アルカンスルホニル基、である請求項３記載の化合物。５．式：［式中、Ｒ¹は水素およびＸは、式：で示される基、（式中、Ｒ³はエステル化されたカルボキシ基、およびＲ⁴はアル（低級）アルキル基；Ｒ³はシアノ基であり、Ｒ⁴はアリール基；Ｒ³は水素であり、Ｒ⁴は２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル基；またはＲ³およびＲ⁴は互いに結合して、式：（式中、Ｒ⁵はアシル基である。）を形成し、はピペリジノ基およびＹは低級アルカントリイル基；またはＲ¹は式：で示される基、Ｒ²は３−アゼチジニル基，４−ピペリジル基または式： −Ｚ−ＮＨＲ⁶ で示される基、（式中、Ｒ⁶は水素またはアミノ保護基、およびＺは低級アルキレン基またはシクロ（低級）アルキレン基である。）およびＡは −（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは３，４または５）、または −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m- （式中、ｍは１，２または３である。）］で示される化合物またはその塩の製造法であって、（1）式：（式中、Ｒ¹、ＸおよびＡはそれぞれ前記に同じ）で示される化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を式：Ｒ²ＣＯＯＨ（式中、Ｒ²は前記に同じ）で示される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩とを反応させて、式：（式中、Ｒ¹，Ｒ²，ＸおよびＡはそれぞれ前記に同じ）で示される化合物を得るか、（2）式：（式中、Ｒ¹，Ｘ，ＡおよびＺはそれぞれ前記に同じであり、離反応に付して、式：（式中、Ｒ¹，Ｘ，ＡおよびＺはそれぞれ前記に同じ）で示される化合物またはその塩を得るか、または（3）式：（式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＸはそれぞれ前記に同じであり、Ａ¹は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m− （式中、ｍは１，２または３）またはその塩を還元反応に付して、式：（式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＸはそれぞれ前記に同じ）Ａ² は −（ＣＨ₂）_n− （式中、ｎは３，４または５）で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする新規誘導体またはその塩。６．活性成分として請求項１の化合物または医薬として許容しうるその塩と、医薬として許容できる担体とを混合してなる医薬組成物。７．成長ホルモンの放出の促進としての請求項１の化合物または医薬として許容し得るその塩の用途。