JPH08511798A

JPH08511798A - 新規化合物およびその製造法

Info

Publication number: JPH08511798A
Application number: JP7502656A
Authority: JP
Inventors: 惠次逸見; 正博閨; 直喜深見; 奈津子茅切; 洋和田中
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1993-06-28
Filing date: 1994-06-28
Publication date: 1996-12-10
Also published as: ATE189459T1; KR960703135A; ES2141827T3; US5888972A; CN1129000A; WO1995000537A1; EP0706532B1; EP0706532A1; DE69422923D1; GB9313330D0; DE69422923T2; CA2165790A1

Abstract

(57)【要約】式［式中、Ｒ⁴はアシル基、Ｒ⁵は低級アルキル基、Ｒ⁶は任意に置換されたアル（低級）アルキル基または任意に置換された複素環（低級）アルキル基、Ｒ⁷は低級アルキル基または低級アルキルチオ（低級）アルキル基、Ｒ⁸はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ａは低級アルキレン基、Ｚは、式［式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル基、通常のアミノ保護基または任意に置換されたアル（低級）アルキル基、Ｒ²は水素、低級アルキル基、任意に置換されたアル（低級）アルキル基、任意に置換された複素環（低級）アルキル基、任意に置換されたシクロ（低級）アルキル（低級）アルキル基、通常のアミノ保護基、アミノ（または保護されたアミノ）（低級）アルキル基、任意に置換された複素環カルボニル基またはシクロ（低級）アルキル基、Ｒ³は任意に置換された複素環（低級）アルキル基、ｍは０ないし２の整数をそれぞれ示す。で表される基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物または医薬として許容されるそれらの塩であって、エンドセリン拮抗剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】新規化合物およびその製造法技術分野この発明は新規化合物および医薬として許容されるそれらの塩に関する。より詳しくは、この発明は、エンドセリン拮抗作用などの薬理活性を有する新規ペプチド化合物および医薬として許容されるそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらを高血圧症などのエンドセリン介在疾患の治療と予防に使用する治療方法に関する。薬理学的および構造上の根拠により、少なくとも２個のエンドセリン受容体のサブタイプすなわちＥＴ_AとＥＴ_Bの存在が確認されている。ＥＴ_A受容体は主として、血管性平滑筋、心臓および腸内に分布しており、一方、ＥＴ_Bは、大脳皮質、肺や腎臓に見られる。最近、ＥＴ_A受容体に加えて、血管収縮ＥＴ_B受容体も、血管性平滑筋に存在することが見出されている。ＥＴ_A受容体は、ＥＴ−３やサラホトキシンＳ６ｃよりも、ＥＴ−１に対してより高い親和性を有しており、一方、ＥＴ_B受容体は、ＥＴおよびサラホトキシンペプチドのすべての同等物に同一の親和性を示す。この発明の化合物はＥＴ_B拮抗作用を有している。この発明の一つの目的は、エンドセリン、特にＥＴ_B拮抗作用などの薬理活性を有する新規で有用なペプチド化合物および医薬として許容されるそれらの塩を提供することである。この発明の他の目的は、前記のペプチド化合物およびそれらの塩の製造法を提供することである。この発明のさらに他の目的は、前記のペプチド化合物または医薬として許容されるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。この発明のいま一つの目的は、それらを高血圧症などのエンドセリン、特にＥＴ_B介在疾患の治療と予防に使用する方法を提供することである。発明の開示この発明の目的化合物は、下記の一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ⁴はアシル基、Ｒ⁵は低級アルキル基、Ｒ⁶は任意に置換されたアル（低級）アルキル基または任意に置換された複素環（低級）アルキル基、Ｒ⁷は低級アルキル基または低級アルキルチオ（低級）アルキル基、Ｒ⁸はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ａは低級アルキレン基、Ｚは、式（式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル基、通常のアミノ保護基または任意に置換されたアル（低級）アルキル基、Ｒ²は水素、低級アルキル基、任意に置換されたアル（低級）アルキル基、任意に置換された複素環（低級）アルキル基、任意に置換されたシクロ（低級）アルキル（低級）アルキル基、通常のアミノ保護基、アミノ（または保護されたアミノ）（低級）アルキル基、任意に置換された複素環カルボニル基またはシクロ（低級）アルキル基、Ｒ³は任意に置換された複素環（低級）アルキル基、ｍは０ないし２の整数をそれぞれ示す。）で表される基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物または医薬として許容されるそれらの塩。この発明に従つて、新規なペプチド化合物（Ｉ）またはその塩は下記の式で示す諸方法によって製造することができる。製造法１製造法２製造法３製造法４（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ａ、Ｚおよびｍは、それぞれ前記の通りであり、Ｒ² _aはアミノ保護基、Ｒ⁸ _aは保護されたカルボキシ基、Ｒ⁹は水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基、任意に置換されたアル（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基、任意に置換された複素環（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基、任意に置換されたシクロ（低級）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基またはアミノ（または保護されたアミノ）（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基、Ｘは脱離基または水素、Ｙはメチレン基またはカルボニル基、をそれぞれ示す。）上記の製造法に用いられる出発原料化合物のいくつかは新規であり、以下の方法にしたがって、および／または下記の製造例に記載されている手順により、または慣用の方法により製造することができる。方法１方法２（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ａ、Ｚおよびｍは、それぞれ前記の通りであり、Ｒ¹⁰はアミノ保護基、Ｒ¹¹は保護されたカルボキシ基、をそれぞれ示す。⁾ 目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適な塩は、慣用の無毒性の塩であって、有機酸塩（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）や無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）などの酸付加塩、またはアミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）などの塩基との塩、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などを挙げることができる。この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。この明細書の全体を通して、アミノ酸、ペプチド、保護基、縮合剤などは、この技術分野で一般的に使用されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生物学的命名法委員会）にしたがって略語により示される。特記ない限り、「低級」とは、炭素原子数１ないし６、好ましくは１ないし４を意味し、「高級」とは、炭素原子数６を超え、好ましくは７ないし１２を意味する。好適な「アシル基」としては、脂肪族アシル、芳香族アシル、複素環アシル、ならびに芳香族基または複素環基で置換された脂肪族アシルであって、カルボン酸、炭酸、カルバミン酸、スルホン酸などの酸から誘導されたアシルを挙げることができる。この脂肪族アシルとしては、飽和または不飽和の非環式または環式のもの、たとえばカルバモイル、低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、３，３−ジメチルブチリル、４，４−ジメチルバレリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、３−メチルバレリルなど）、低級アルカンスルホニル（たとえばメシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど）、低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニルなど）、低級アルケノイル（たとえばアクリロイル、メタアクリロイル、クロトノイルなど）、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルカンカルボニル（たとえばシクロヘキサンカルボニルなど）、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル（低級）アルカノイル（たとえばシクロヘキシルアセチルなど）、アミジノ、低級アルコキサリル（たとえばメトキサリル、エトキサリル、第三級ブトキサリルなど）などの保護されたカルボキシカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルオキシカルボニル（たとえばシクロヘキシルオキシカルボニルなど）、（複素環アシル）（低級）アルカノイル、この複素環アシルは下記と同一のものであってもよく、たとえばモルホリノカルボニル（低級）アルカノイル（たとえば３−モルホリノカルボニルプロパノイルなど）、低級または高級アルキルカルバモイル（たとえばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、２−メチルブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、１，３−ジメチルブチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ノニルカルバモイルなど）、ジ（低級）アルキルカルバモイル（たとえばＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイルなど）、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルカルバモイル（たとえばシクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイルなど）、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルカルバモイル（たとえばＮ−メチル−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−プロピル −Ｎ−ヘキシルカルバモイルなど）、ジ（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロヘキシルカルバモイル（たとえばジシクロプロピルカルバモイル、ジシクロペンチルカルバモイル、ジシクロヘキシルカルバモイルなど）、Ｎ−［ジ（低級）アルキルカルバモイル（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル］カルバモイル［たとえばＮ−（１−（または４− ）ジメチルカルバモイルシクロヘキシル）カルバモイルなど］、Ｎ−［ジ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル］カルバモイル［たとえばＮ−［１−（または４−）（ジメチルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］カルバモイルなど］、Ｎ−［カルバモイル（低級）アルキル］カルバモイル［たとえばＮ−［１−カルバモイル−２−メチルブチル］カルバモイルなど］、Ｎ−［Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル］カルバモイル［たとえばＮ−（１−イソプロピルカルバモイル−２−メチルブチル）カルバモイルなど］、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−低級アルキレンカルバモイル（低級）アルキル］カルバモイル［たとえばＮ−［２−メチル−１−（ピペリジノカルボニル）ブチル］カルバモイルなど］、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル］カルバモイル［たとえばＮ−（ジメチルカルバモイルメチル）カルバモイル、Ｎ−［１−（または２−ジメチルカルバモイル）エチル］カルバモイル、Ｎ−［１−（ジメチルカルバモイル）−２−メチルプロピル］カルバモイル、Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（ジメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル、Ｎ−［２−メチル−１−（ジメチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル、Ｎ−［２−メチル−１−（ジエチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル、Ｎ−［３−メチル−１−（ジメチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル、Ｎ− （１−ジメチルカルバモイルペンチル）カルバモイルなど］、Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル］（低級）アルキルカルバモイル［たとえばＮ−メチル−Ｎ−［１−ジメチルカルバモイル−２−メチルブチル］カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−［１−ジメチルカルバモイル−３−メチルブチル］カルバモイルなど］、Ｎ−［Ｎ−（低級）シクロアルキルカルバモイル（低級）アルキル］カルバモイル［たとえばＮ−（１−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチルブチル）カルバモイルなど］などを挙げることができる。芳香族アシルとしては、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイルなど）、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アレーンスルホニル（たとえばベンゼンスルホニル、トシルなど）、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールカルバモイル（たとえばフェニルカルバモイル、トリルカルバモイルなど）、（Ｃ₆−Ｃ₁ ₀ ）アリールオキサリル（たとえばフェニルオキサリルなど）などを挙げることができる。複素環アシルとしては、その複素環基は下記と同一のものであってもよく、複素環カルボニル（たとえばフロイル、テノイル、２−（または３−または４−）ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、インドリルカルボニルなど）、低級または高級アルキレンアミノカルボニル（たとえばアジリジン−１−イルカルボニル、アゼチジン−１ −イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル、オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニル、テトラヒドロキノリンカルボニル、テトラヒドロイソキノリンカルボニル，ジヒドロピリジンカルボニル、テトラヒドロピリジンカルボニルなど）、複素環カルバモイル、この複素環基は下記と同一のものであってもよく、（たとえばピリジルカルバモイル、ピペリジルカルバモイル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニルカルバモイルなど）などを挙げることができる。芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、フェニル（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘキサノイル、ナフチルアセチルなど）などの（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アル（低級）アルカノイル、フェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、フェノキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど）などの（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アル（低級）アルコキシカルボニル、フェニル（低級）アルコキサリル（たとえばベンジルオキサリルなど）などの（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アル（低級）アルコキサリル、フェニル（低級）アルケノイル（たとえばシンナモイルなど）などの（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アル（低級）アルケノイル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アル（低級）アルキルスルホニル（たとえばベンジルスルホニルなど）などを挙げることができる。複素環基で置換された脂肪族アシルとしては、複素環（低級）アルカノイル、この複素環基は下記と同一のものであってもよく、（たとえばチエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル、チエニルプロピオニル、チアジアゾリルプロピオニル、ピリジルアセチルなど）、複素環（低級）アルキルカルバモイル、この複素環基は下記と同一のものであってもよく、（たとえばピリジルメチルカルバモイル、モルホリノエチルカルバモイルなど）などを挙げることができる。これらのアシル基は、１個以上の、より好ましくは、１ないし３個の適当な置換基でさらに置換されていてもよく、そのような置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、ヨウ素、フッ素）、カルバモイル、オキソ、ジ（低級）アルキルカルバモイル、アミノ、低級アルカノイルアミノ（たとえばホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミドなど）などの保護されたアミノ、（低級）アルコキシカルボニルアミノ（たとえば第三級ブトキシカルボニルアミノなど）、低級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニルなど）、アリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニル、トシルなど）、アル（低級）アルキル（たとえばベンジルなど）、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシなど）、カルボキシ、下記のような保護されたカルボキシ、カルボキシ（低級）アルキル（たとえばカルボキシメチル、カルボキシエチルなど）、保護されたカルボキシ（低級）アルキル（たとえば第三級ブトキシカルボニルメチルなど）などを挙げることができる。前記のアシル基は、１個またはそれ以上、好ましくは１ないし３個の適当な置換基によってさらに置換されていてもよく、好適な例としては、ハロフェニル（低級）アルカノイル（たとえば２−クロロフェニルアセチルなど）、（アミノフェニル）（低級）アルカノイル（たとえば４−アミノフェニルアセチルなど）、［（低級アルコキシカルボニルアミノ）−フェニル］（低級）アルカノイル［たとえば４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアセチルなど］、アミノ（低級）アルカノイル（たとえば２−アミノ−３−メチルペンタノイルなど）、（低級アルコキシカルボニルアミノ）（低級）アルカノイル［たとえば２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイルなど）、フェニル基、アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基などの適当な置換基によって置換された低級アルカノイル［たとえば２−アミノ−２−フェニルアセチル、２ −（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセチルなど］、ジ（低級）アルキルピペリジニルカルボニル［たとえば２，６−（または３，５−）ジメチルピペリジン−１−イルカルボニルなど］、［ジ（低級）アルキルカルバモイル］ピペリジニルカルボニル［たとえば４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イルカルボニルなど］、［ジ（低級）アルキルカルバモイル］ピロリジニルカルボニル［たとえば２−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イルカルボニルなど］、低級アルキル基、オキソ基などの適当な置換基によって置換されたピペラジニルカルボニル［たとえば４−メチル−３−オキソ−２−（１ −メチルプロピル）ピペラジン−１−イルカルボニルなど］、Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−［ヒドロキシ（低級）アルキル］カルバモイル［たとえばＮ−メチル −Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルなど］、Ｎ−［ヒドロキシ（低級）アルキル］カルバモイル［たとえばＮ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバモイルなど］、Ｎ−［（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル（低級）アルキル］カルバモイル［たとえばＮ−（シクロヘキシルメチル）カルバモイルなど］、Ｎ−［カルボキシ（低級）アルキル］カルバモイル［たとえばＮ−（１ −カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイルなど］、Ｎ−［（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル］カルバモイル［たとえばＮ−（１−メトキシカルボニル−２−メチルブチル）カルバモイルなど］、（オキソ複素環）カルバモイル、この複素環基は下記と同一のものであってもよく、たとえば［オキソ（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル）］カルバモイル（たとえばε−カプロラクタム−３− イルなど）、Ｎ−［Ｎ−（低級）アルコキシカルボニルピペリジニル］カルバモイル［たとえばＮ−（Ｎ−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルバモイルなど］、フェニル基またはシクロ（低級）アルキル基によって置換されたＮ −［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル］カルバモイル［たとえばＮ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−フェニルメチル］カルバモイル、Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−シクロヘキシルメチル］カルバモイルなど］、Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル］カルバモイル［たとえばＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイルなど］、Ｎ−（低級）アルコキシフェニルカルバモイル［たとえばＮ−（４ −メトキシフェニル）カルバモイルなど］、Ｎ−（低級アルカノイルアミノ）カルバモイル［たとえばＮ−（２−メチルプロパノイルアミノ）カルバモイルなど］などを挙げることができる。アシル基の好ましい例としては、フェニル（低級）アルカノイル基、ハロフェニル（低級）アルカノイル基などのハロゲンによって任意に置換された（Ｃ₆− Ｃ₁₀）アル（低級）アルカノイル；フェニルカルバモイル基、ハロフェニルカルバモイル基などのハロゲンによって任意に置換されたＣ₆−Ｃ₁₀アリールカルバモイル；を挙げることができ、最も好ましいものとしては、フェニルアセチル、２−クロロフェニルアセチル、フェニルカルバモイルおよび２−クロロフェニルカルバモイルを挙げることができる。好適な「低級アルキル基」としては、直鎖または分岐状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、最も好ましい例としては、Ｒ¹および／またはＲ²としてメチルおよびブチルを、Ｒ⁵としてイソブチルを、Ｒ⁷としてイソプロピルおよびイソブチルを挙げることができる。好適な「保護されたカルボキシ基」としては、上記のエステル化されたカルボキシおよびアミノ化されたカルボキシを挙げることができる。「エステル化されたカルボキシ」の例としては下記に示すものを挙げることができる。エステル化されたカルボキシのエステル部分の好適な例としては、低級アルキルエステル（たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）、この低級アルキルエステルは適当な置換基を少なくとも１個有していてもよく、その例としてはたとえば低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−（または２−）アセトキシエチルエステル、１− （または２−、または３−）アセトキシプロピルエステル、１−（または２−、または３−または４−）アセトキシブチルエステル、１−（または２−）プロピオニルオキシエチルエステル、１−（または２−、または３−）プロピオニルオキシプロピルエステル、１−（または２−）ブチリルオキシエチルエステル、１ −（または２−）イソブチリルオキシエチルエステル、１−（または２−）ピバロイルオキシエチルエステル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１−（または２− ）ペンタノイルオキシエチルエステルなど］、ベンゾイル（低級）アルキルエステル（たとえばフェナシルエステルなど）などのアロイル（低級）アルキルエステル、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（たとえば２−メシルエチルエステルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステルなど）；低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど］、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、または（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）（低級）アルキルエステル［たとえば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステルなど］；低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）；適当な置換基を少なくとも１個有していてもよいアル（低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステルなど）；適当な置換基を少なくとも１個有していてもよいアリールエステル（たとえばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステルなど）；フタリジルエステル；などを挙げることができる。このように定義されているエステル化されたカルボキシの好ましい例としては、低級アルコキシカルボニルを挙げることができ、最も好ましいものは、Ｒ⁸としてメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルを、Ｒ¹¹としてエトキシカルボニルを挙げることができる。好適な「任意に置換された複素環（低級）アルキル」は、前記の低級アルキルを意味し、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などの少なくとも１個の複素原子を含んでいる飽和または不飽和の単環または多環複素環基により置換される。より好ましい複素環部分としては、下記の複素環基、たとえば：窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員、好ましくは５または６員の不飽和複素単環基、たとえば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、およびそのＮ−オキサイド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３− トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）、ジヒドロトリアジニル（たとえば４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル、２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニルなど）など；窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員、好ましくは５または６員の飽和複素単環基、たとえば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニルなど；窒素原子１ないし５個を有する７ないし１２員の不飽和縮合複素環基、たとえば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル（たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）、ジヒドロトリアゾロピリダジニルなど；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員、好ましくは５または６員の不飽和複素単環基、たとえば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員、好ましくは５または６員の飽和複素単環基、たとえばモルホリニルなど；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する７ないし１２員の不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員、好ましくは５または６員の不飽和複素単環基、たとえば、チアゾリル、１，２−チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル（たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３− チアジアゾリルなど）など；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員、好ましくは５または６員の飽和複素単環基、たとえば、チアゾリジニルなど；硫黄原子１個を有する３ないし８員、好ましくは５または６員の不飽和複素単環基、たとえば、チエニルなど；硫黄原子１ないし３個を有する７ないし１２員の不飽和縮合複素環基、たとえば、ベンゾチエニル（たとえばベンゾ［ｂ］チエニルなど）；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する７ないし１２員の不飽和縮合複素環基、たとえば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど、などを挙げることができ、前記の複素環基は、１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の適当な置換基により置換されていてもよく、置換基の例としては：ヒドロキシ基；保護されたヒドロキシ基、このヒドロキシ基は、上記のようなアシル、トリ（低級）アルキルシリルオキシ（たとえば第三級ブチルジメチルシリルオキシなど）などの慣用のヒドロキシ保護基により保護されており；ハロゲン（たとえば塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素）；低級アルコキシ基、この低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど、より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ（たとえばメトキシなど）などの直鎖または分岐状のものであってもよく；上記の低級アルキル基、より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキル基（たとえばメチルなど）；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；などを挙げることができる。さらに、前記の複素環基は、その環内にイミノ基部分を有しており、イミノ基部分は、好適な置換基により置換されていてもよく、置換基の例としては；上記の低級アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソブチルなど）；イミノ保護基、下記と同一のアミノ保護基、より好ましい例としては、低級アルカノイルオキシカルボニル（たとえばホルミルなど）、アレーンスルホニル（たとえばトシルなど）；などを挙げることができる。このように定義された「任意に置換された複素環（低級）アルキル基」の好ましい例としては、窒素原子１ないし４個を有する５または６員の不飽和複素単環基により置換されていてもよく、たとえばピリジル（低級）アルキル；イミダゾリル（低級）アルキル；窒素原子１ないし５個を有する７ないし１２員の不飽和縮合複素環基により置換され、低級アルキルにより任意に置換された低級アルキル、たとえばインドリル、低級アルキルインドリル；硫黄原子１ないし３個を有する７ないし１２員の不飽和縮合複素環基により置換された低級アルキル、たとえばベンゾチエニルを挙げることができ、最も好ましいものとしては、Ｒ²およびＲ³として３−ピリジルメチルを、Ｒ⁶として１−メチルインドール−３−イルおよび３−ベンゾ［ｂ］チエニルを挙げることができる。好適な「アル（低級）アルキル基」部分としては、Ｃ₆−Ｃ₁₀アル（低級）アルキル、たとえばフェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、フェネチルなど）、トリル（低級）アルキル、キシリル（低級）アルキル、ナフチル（低級）アルキル（たとえばナフチルメチルなど）などを挙げることができ、このアル（低級）アルキル基は、上記の「任意に置換された複素環（低級）アルキル基」の説明で挙げられた好適な置換基により置換されていてもよい。このように定義された「任意に置換されたアル（低級）アルキル基」の好ましい例としては、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシにより任意に置換されたフェニル（低級）アルキル、およびナフチル（低級）アルキルを挙げることができ、最も好ましい例としては、Ｒ¹および／またはＲ²として、クロロ、メチルまたはメトキシにより任意に置換されたベンジル、およびナフチルメチルを、Ｒ⁶として、ナフチルメチルを挙げることができる。好適な「任意に置換されたシクロ（低級）アルキル（低級）アルキル基」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどにより置換された上記の低級アルキル基を意味し、前記のシクロ（低級）アルキル（低級）アルキル基は、上記の「任意に置換された複素環（低級）アルキル基」の説明で挙げられた適当な置換基により任意に置換されていてもよく、より好ましい例としては、Ｃ₄−Ｃ₆シクロ（低級）アルキルを、最も好ましい例としては、シクロヘキシルメチルを挙げることができる。好適な「低級アルキレン基」としては、直鎖または分岐状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどを挙げることができ、最も好ましい例としては、エチレン、トリメチレンおよびプロピレンを挙げることができる。好適な「低級アルキルチオ（低級）アルキル基」としては、たとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどにより置換された直鎖または分岐状の低級アルキル基を挙げることができ、より好ましい例としては、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを、最も好ましい例としては、エチルチオメチルを挙げることができる。好適な「アミノ（または保護されたアミノ）（低級）アルキル基」は、アミノ基または保護されたアミノ基により置換された前記の低級アルキル基を意味し、前記の保護されたアミノ基は、前記のように共通のアミノ保護基によって保護されており、より好ましい例としては、アミノ（低級）アルキル、低級アルコキシカルボニルアミノ（低級）アルキルおよびＣ₆−Ｃ₁₀アリール（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルを、最も好ましい例としては、２−アミノプロピルおよび２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）プロピルを挙げることができる。好適な「任意に置換された複素環カルボニル基」は、上記の複素環基により置換されたルボニル基を意味し、より好ましい例としては、窒素原子１ないし４個を有する５または６員の不飽和複素単環基により置換されたカルボニル基を、最も好ましい例としては、ピリジルカルボニルを挙げることができる。好適な「シクロ（低級）アルキル基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ₃−Ｃ₆シクロ（低級）アルキルを、最も好ましい例としては、シクロヘキシルを挙げることができる。好適な「脱離基」としては、酸残基、たとえばハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アシルオキシ（たとえばアセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシなど）などを挙げることができ、より好ましい例としては、塩素を挙げることができる。好適な「通常のアミノ保護基」としては、上記のアシル、上記のアル（低級）アルキルを挙げることができ、より好ましい例としては、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル（低級）アルキルを、最も好ましい例としては、第三級ブトキシカルボニルおよびベンジルを挙げることができる。好適な「Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基」、「任意に置換されたアル（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基」、「任意に置換された複素環（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基」、「任意に置換されたシクロ（低級）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基」および「アミノ（または保護されたアミノ）（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基」は、それぞれ、前記の低級アルキル、任意に置換されたアル（低級）アルキル、任意に置換された複素環（低級）アルキル、任意に置換されたシクロ（低級）アルキル（低級）アルキルおよびアミノ（または保護されたアミノ）（低級）アルキルを意味し、前記の低級アルキル部分は、Ｃ₁−Ｃ₅炭素原子を有している。化合物（Ｉ）の各定義の好ましい態様としては、下記のものを挙げることができる。Ｒ¹は水素；低級アルキル基；またはハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群によって任意に置換されたフェニル（低級）アルキル基；またはナフチル（低級）アルキル基；Ｒ²は水素；低級アルキル基；またはハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群によって任意に置換されたフェニル（低級）アルキル基；ナフチル（低級）アルキル基；ピリジル（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル基；または低級アルコキシカルボニルなどのアミノ保護基；Ｒ³はピリジル（低級）アルキル基、Ｒ⁴はハロゲンにより任意に置換されたアル（低級）アルカノイル基、Ｒ⁵は低級アルキル基（たとえばイソブチル）、Ｒ⁶はナフチル（低級）アルキル基、Ｒ⁷は低級アルキル基（たとえばイソプロピル）、Ｒ⁸はカルボキシ基または低級アルコキシカルボニルなどの保護されたカルボキシ基、ｍは整数０。化合物（Ｉ）の各定義の別の好ましい態様としては、下記のものを挙げることができる。Ｒ¹は水素；低級アルキル基；低級アルコキシカルボニル基；ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群によって任意に置換されたフェニル（低級）アルキル基；またはナフチル（低級）アルキル基；Ｒ²は水素；低級アルキル基；ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群によって任意に置換されたフェニル（低級）アルキル基；ナフチル（低級）アルキル基；ピリジル（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル基；アミノ（または低級アルコキシカルボニルアミノ）（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキル基；ピリジルカルボニル基；または低級アルコキシカルボニル基；Ｒ³はピリジル（低級）アルキル基、Ｒ⁴はハロゲンにより任意に置換されたＣ₆−Ｃ₁₀アル（低級）アルカノイル基、またはハロゲンにより任意に置換されたＣ₆−Ｃ₁₀アリールカルバモイル基、Ｒ⁵は低級アルキル基、Ｒ⁶はナフチル（低級）アルキル基、低級アルキルインドリル（低級）アルキル基、ベンゾチエニル（低級）アルキル基、Ｒ⁷は低級アルキル基または低級アルキルチオ（低級）アルキル基、Ｒ⁶はカルボキシ基または低級アルコキシカルボニル基、ｍは整数０。さらに、化合物（Ｉ）のより好ましい態様は、下記の式で表すことができる。（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁸およびＡは、それぞれ前記定義の通りである。）目的化合物（Ｉ）の製造法を次に詳細に説明する。製造法１目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはカルボキシ基におけるその反応誘導体またはその塩を、化合物（ＩＩＩ）またはアミノ基におけるその反応誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。化合物（ＩＩＩ）のアミノ基における好適な反応誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エンアミン型異性体；化合物（ＩＩＩ）をビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）ユリアなどのシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体；化合物（ＩＩＩ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体などを挙げることができる。化合物（ＩＩＩ）およびその反応誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について示した酸付加塩を挙げることができる。化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどを挙げることができる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換された燐酸［たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸［たとえばメタンスルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など］または芳香族カルボン酸［たとえば安息香酸など］などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；または活性エステル［たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ −ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８ −キノリルチオエステルなど］、またはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ −ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ −ベンゾトリアゾールなど］とのエステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩ）の種類に応じて任意に選択できる。化合物（ＩＩ）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、アルカリ金属塩［たとえばナトリウム塩、カリウム塩など］、アルカリ土類金属塩［たとばカルシウム塩、マグネシウム塩など］、アンモニウム塩、有機塩基塩［たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など］などの塩基塩を挙げることができる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば氷、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、または他の有機溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒は水と混合して使用してもよい。この反応において、化合物（ＩＩ）が遊離酸またはその塩の形で使用される場合、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ− １−クロロエチレン；トリアルキル亜燐酸塩、ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；低級アルキルハロホルメート［たとえばエチルクロロホルメート、イソプロピルホルメートなど］；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩；水酸化２−エチル −５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子内塩；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ −１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬など；などを挙げることができる。この反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの無機または有機の塩基の存在下でも実施可能である。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法２目的化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ａ）またはその塩をＲ² _a のアミノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。化合物（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について示したものを挙げることができる。この反応は、加水分解、還元などを含む加溶媒分解などの慣用の方法にしたがって行われる。この加溶媒分解は、塩基またはルイス酸などの酸の存在下で行われることが好ましい。好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、カルシウムなど］、それらの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、ヒドラジン、トリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの無機および有機の塩基を挙げることができる。好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］、および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、フッ化水素など］を挙げることができる。トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などのルイス酸を用いる脱離反応は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下で行われることが好ましい。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合物または他の溶媒中で行われる。液体の塩基または酸も溶媒として使用できる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。脱離反応に適用できる還元方法としては、化学還元および触媒性還元を挙げることができる。化学還元に使用される好適な還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの化学還元剤、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄など］または金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機または無機の酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せなどを挙げることができる。触媒性還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、たとえば白金触媒［たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など］、パラジウム触媒［たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム− 炭酸バリウムなど］、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など］などを挙げることができる。還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば氷、メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物中で行われる。さらに、化学還元に使用する上記の酸が液体である場合、それらもまた溶媒として使用できる。また、触媒性還元に使用する好適な溶媒としては、上記の溶媒、および他の慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、またはそれらの混合物を挙げることができる。この還元の反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。製造法３目的化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩は、好適な還元剤の存在下で、化合物（Ｉ −ｂ）またはそのアミノ基の反応誘導体またはその塩を化合物（ＩＶ）またはその塩と反応させて製造することができる。化合物（Ｉ−ｂ）の好適な反応誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）について示したものを挙げることができる。化合物（Ｉ−ｃ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について示したものを挙げることができる。好適な還元剤としては、製造法２において示したものを挙げることができ、該還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、触媒還元剤などの中間に発生するイミノ官能基を還元することができる。この反応は製造法１および／または２と実質的に同様に行うことができ、そのためこの反応の反応モードならびに反応条件［たとえば反応性誘導体、溶媒、反応温度など］は、製造法１および２における記載を参照すればよい。製造法４目的化合物（Ｉ−ｅ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩をＲ⁸ _a のカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。化合物（Ｉ−ｄ）および（Ｉ−ｅ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について示したものを挙げることができる。この脱離反応は、加溶媒分解、還元などの、ペプチド化学における慣用の方法にしたがって行うことができ、その詳細は製造法２における記載を参照すればよい。上記の製造法により得られる化合物は、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの慣用の方法で分離し精製することができる。目的化合物（Ｉ）は、慣用の方法でその塩に変換できる。新規の出発化合物の製造方法は、下記に詳細に説明される。方法１［工程１］化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはそのカルボキシ基の反応誘導体またはその塩を化合物（ＶＩ）またはそのアミノ基の反応誘導体またはその塩と反応させて製造することができる。化合物（Ｖ）およびその反応誘導体の好適な塩としては、化合物（ＩＩ）について示したものを挙げることができる。化合物（ＶＩ）およびその反応誘導体の好適な塩としては、化合物（ＩＩＩ）について示したものを挙げることができる。化合物（ＶＩＩ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について示したものを挙げることができる。この反応は製造法１と実質的に同様に行うことができ、そのためこの反応の反応モードならびに反応条件［たとえば反応性誘導体、溶媒、反応温度など］は、製造法１における記載を参照すればよい。［工程２］化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、製造法２に記載されているような慣用の方法により、化合物（ＶＩＩ）またはその塩をＲ¹⁰のアミノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。方法２［工程１］化合物（ＩＸ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）のアミノ基またはその反応誘導体またはその塩をアシル化させて製造することができる。化合物（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について示したものを挙げることができる。この反応に用いられる好適なアシル化剤は、前記のアシル基を導入可能にする慣用のアシル化剤を挙げることができ、例として、カルボン酸、炭酸、スルホン酸およびそれらの反応誘導体、たとえば酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどを挙げることができる。このような反応誘導体の好ましい例としては、酸塩化物、酸臭化物、置換された燐酸（たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など）などの酸との混合酸無水物、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸塩（たとえば炭酸メチル、炭酸エチル、炭酸プロピルなど）、脂肪族カルボン酸（たとえばピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）、対称酸無水物、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールなどのイミノ官能基を含む複素環化合物との活性酸アミド、活性エステル（たとえばｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピリジルエステル、ピペリジニルエステル、８−キノリルチオエステル、またはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾールなど）などのＮ−ヒドロキシ化合物とのエステルなどを挙げることができる。この反応は、有機または無機の塩基の存在下で実施してもよく、例として、アルカリ金属（たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（たとえばカルシウムなど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、アルカリ土類金属水素化物（たとえば水素化カルシウムなど）、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシドなど）、アルカリ金属アルカン酸（たとえば酢酸ナトリウムなど）、トリアルキルアミン（たとえばトリエチルアミンなど）、ピリジン化合物（たとえばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジンなど）、キノリンなどを挙げることができる。アシル化剤が、この反応において遊離形態またはその塩の形で使用される場合、反応は、縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、カルボジイミド化合物［たとえばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ− シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなど］、ケテンイミン化合物（たとえばＮ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミンなど）；オレフィンまたはアセチレンエーテル化合物（たとえばエトキシアセチレン、β−クロロビニルエチルエーテル）、Ｎ− ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導体［たとえば１−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど］のスルホン酸エステル、トリアルキル亜燐酸塩または亜燐酸トリフェニルと四塩化炭素、ジスルフィドまたはジアゼンジカルボキシレート（たとえばジアゼンジカルボン酸ジエチルなど）との組合せ、燐化合物（たとえばポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐、三塩化燐など）、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム− ３−スルホン酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジ（低級）アルキルホルムアミド（たとえばジメチルホルムアミドなど）、Ｎ−メチルホルムアミドなどのアミド化合物を塩化チオニル、オキシ塩化燐、ホスゲンなどと反応させて調製される試薬（いわゆる「ビルスマイヤー試薬」）などを挙げることができる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジクロロメタン、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。［工程２］目的化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＸ）またはその塩をＲ¹¹のカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。この脱離反応は、加溶媒分解、還元などの、ペプチド化学における慣用の方法にしたがって行うことができ、その詳細は製造法２における記載を参照すればよい。化合物（Ｉ）および他の化合物は、不斉炭素原子による１個以上の立体異性体を含んでいてもよく、そのような異性体のすべておよびそれらの混合物は、この発明の範囲に含まれるものとする。目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩は、エンドセリン拮抗作用、特にＥＴ_B拮抗作用、たとえば血管の弛緩作用などの薬理作用を有し、エンドセリン介在疾患、たとえば、高血圧症（本態性高血圧症、肺高血圧症、腎性高血圧症など）；狭心症、心筋症、血管痙攣アンギナ、心筋梗塞、心不全などの心臓疾患；脳動脈痙攣、脳虚血、脳梗塞、脳塞栓、脳血管単収縮、脳出血などの脳卒中；クモ膜下出血後の遅発相脳痙攣、気管支喘息などの喘息など、急性または慢性腎不全、医薬（たとえばシスプラチン、サイクロスポリンなど）により生じる腎機能不全などの腎不全、高安病、レイノー病、バージャー病などの末梢循環障害、動脈硬化症、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症などの糖尿病性血管症、出血性ショック、エンドトキシンによるショックなどのショック、悪性血管内皮腫、再灌流後の［たとえば臓器および組織の移植、心筋再灌流損傷、経皮冠動脈形成（ＰＴＣＡ）または経皮的冠動脈血栓溶解（ＰＴＣＲ）などの後の］臓器障害、手術後の血流障害、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、排尿障害、網膜障害、月経困難症、早期分娩、切迫流産などの早産、ＰＴＣＡ手術後の再閉塞、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの治療と予防に有用である。治療のために投与する場合、この発明のペプチド化合物（Ｉ）およびその医薬として許容される塩を、前記化合物の一つを有効成分として、経口投与、非経口投与または外用に適した有機または無機の固体または液体賦形剤などの医薬として許容される担体との混合物として含有する医薬製剤の形で用いことができる。上記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒、液剤、懸濁剤、乳剤、舌下錠、座剤、軟膏剤、エアロゾール、注入液、点眼液、膣座薬などであってもよい。必要ならば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤または乳化剤、緩衝剤および他の常用添加剤を配合してもよい。化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令および症状によって変動するが、一般的には、静脈内投与の場合、１日当たり０．０１ないし１００ｍｇの範囲の有効成分量をヒトの体重１ｋｇ当たりとし、筋内投与の場合、１日当たり０．０５ないし１００ｍｇの範囲の有効成分量をヒトの体重１ｋｇ当たりとし、経口投与の場合、１日当たり０．１ないし１００ｍｇの範囲の有効成分量をヒトの体重１ｋｇ当たりとして、エンドセリン媒介疾患の治療のために投与すればよい。目的化合物（Ｉ）の有効性を示すために、化合物（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。試験１放射リガンド結合検定（１）試験化合物化合物Ａ［実施例１３−６）の化合物］（２）試験方法（ａ）粗受容体膜試料エンドセリン受容体としての膜をブタの腎臓の内髄から切除した。ブタの腎臓の内髄を氷冷緩衝液（０．２５Ｍ蔗糖、５ｍＭのトリス塩酸、０．１ｍＭＥＤＴＡ，ｐＨ７．５）に入れた。ブリンクマンポリトロンＰＴ−１０を用い、１６，０００ｒｐｍで１０秒間３回の設定にて、内髄を５容（ｗ／ｖ）の氷冷緩衝液にホモジナイズした。ホモジネートを、４℃にて１０，０００ｘｇで２０分間遠心分離した。ペレットを捨て、上清を４℃にて１００，０００ｘｇで６０分間遠心分離した。最終ペレットを、検定用の１００ｍＭの塩化ナトリウム、５ｍＭの塩化マグネシウム、１．５μｇ／ｍｌの（ｐ−アミジノフェニル）メタンスルホニルフルオリド、１２０μｇ／ｍｌのバシトラシン、１２μｇ／ｍｌのロイペプチン、６μｇ／ｍｌのキモスタチンおよび１０μｇ／ｍｌのホスホラミドを含有する最初の湿潤重量の３容の５０ｍＭのトリス塩酸、ｐＨ７．５（緩衝液１）に再懸濁した。（ｂ）¹²⁵Ｉ−エンドセリン（ＥＴ）−１結合検定腎臓への［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１結合を測定するために、腎臓（１０μｇのタンパク質）から調製された膜懸濁液を、０．１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含有する全容積２５０μｌ緩衝液１に、２３℃にて６０分間、均一に振り混ぜてインキューベートした。この研究において、［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１が各調製物における結合部位の一つの部類を有することを確認するために、広範囲の［¹²⁵Ｉ］ＥＴ− １濃度を使用した。二度行なったインキューベーションを、ワットマンＧＦ／Ｃガラスフィルターディスクにより急速濾過して終了した。フィルターディスクを０．２ｍｌの氷冷５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）で３回洗浄し、放射能を７１％の効率でガンマカウンター（ヒューレットパッカード社製）で計測した。非特異的結合を、３．２μＭＥＴ−１の非置換結合として定義し、特異的結合を、総結合と非特異的結合との間の差違として定義した。Ｋｄをスキャッチャード分析により測定した。試験化合物の抑制曲線を測定するために、ブタの腎臓の内髄から調製された膜懸濁液を、濃度を上げた試験化合物および［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１（１６ｐＭ）によりインキューベートした。特異的結合は、ブタの腎臓内の１６ｐＭ［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１を用いて、全結合の８５％を示した。タンパク質濃度を、色素結合検定法（バイオラッドタンパク質検定キット）により測定した。各化合物の結合部位との相互作用のためのＫ₁を、ウィリアムズらの式（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５１，６９１５−６９２３、１９７６）から計算した。（３）試験結果結果を表１に示す。上記の生物学的試験結果から、化合物（Ｉ）はエンドセリン拮抗作用を有していることは明らかであり、したがって、高血圧症、狭心症、心筋症、心筋梗塞など心臓疾患、再灌流後の［たとえば臓器および組織の移植、心筋再灌流損傷、ＰＴＣＡ、ＰＴＣＲなどの後の］臓器障害、脳動脈痙攣、脳虚血、脳血管単収縮などの脳卒中、クモ膜下出血後の遅発相脳痙攣、気管支喘息などの喘息、慢性または急性腎不全、医薬（たとえばシスプラチン、サイクロスポリンなど）により生じる腎機能不全などの腎不全、などのエンドセリン介在疾患の治療と予防に有用である。以下の実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示したものである。この明細書では、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢにより採用された略語に加えて、下記の略語を使用している。Ｂｏｃ₂Ｏ：ジ炭酸ジ第三級ブチルＡｃＯＨ：酢酸ＮａＯＨ：水酸化トリウムＣＨＣｌ₃ ：クロロホルムＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸ＮａＣｌ：塩化ナトリウムＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＭｇＣｌ₂ ：塩化マグネシウムＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＥｔ：エチルＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭｅ：メチルＷＳＣＤ：Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）− カルボジイミドＥｔＯＡｃ：酢酸エチルＨＣｌ：塩化水素ａｑ．ＨＣｌ：塩酸ＭｇＳＯ₄ ：硫酸マグネシウムＥｔ₂Ｏ：ジエチルエーテルＣＨ₂Ｃｌ₂ ：ジクロロメタンＥＴ₃Ｎ：トリエチルアミンＭｅＯＨ：メタノールＮａＢＨ₃ＣＮ：水素化シアノホウナトリウムＮａＨＣＯ₃ ：炭酸水素ナトリウムＳｉＯ₂ ：シリカゲル以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示したものである。製造例１Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｄ−１−Ｎａｌ−ＯＨ（１０．０ｇ）、ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（５．５７ｇ）とＨＯＢｔ（４．７１ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の溶液に、０℃でＷＳＣＤ（５．４１ｇ）を加える。室温で１時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、１Ｎａｑ．ＨＣｌ（５００ｍｌ）、水（５００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム氷溶液（５００ｍｌ）、水（５００ｍｌ）と食塩水（５００ｍｌ）で順次洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物を０℃で４Ｎａｑ．ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に溶解する。室温で１５分間撹拌後、混合物を真空中で濃縮する。残留物をＥｔ₂Ｏで粉末化して、ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（１０．０ｇ）粉末として得る。 Rf：0.50(CHCl₃中の10％MeOH)製造例２ＤＭＳＯ（１．３４ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中の撹拌溶液に、窒素雰囲気中−６０℃で塩化オキサリル（１．４５ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）中の溶液を滴下する。５分後、この溶液に、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルエタノールアミン（１．００ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）中の溶液を滴下し、混合物を同温度で５分間撹拌する。この溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（２．８９ｇ）を加え、温度を０℃に上昇させ、混合物を同温度で３０分間撹拌する。溶媒を留去して、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、１Ｎａｑ．ＨＣｌ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮して、Ｎ −（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノアセトアルデヒド（０．７４ｇ）を油状物として得る。 Rf：0.60(EtOAc:ヘキサン=1:1，v/v)製造例３Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノアセトアルデヒド（０．７４ｇ）とＨＣｌ・Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ（８３６ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の溶液に、室温でＮａＢＨ₃ＣＮ（３２２ｍｇ）を加える。同温度で３０分間撹拌後、真空中で溶媒を留去する。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）と食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＳｉＯ₂：４０ｇ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）で精製して、Ｎ−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ（０．５２ｇ）を油状物として得る。 Rf：0.57(EtOAc:ヘキサン=1:1，v/v)製造例４（２−クロロフェニル）酢酸（０．３４ｇ）、Ｎ−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ（０．５２ｇ）とＨＯＢｔ（０．２７ｇ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中の溶液に、室温でＷＳＣＤ（０．３６ｇ）を加える。同温度で８時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、１Ｎａｑ．ＨＣｌ（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）と食塩水（４０ｍｌ）で順次で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮して、Ｎ−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−［（２ −クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ（０．７６ｇ）を油状物として得る。 Rf：0.68(EtOAc:ヘキサン=1:1)製造例５Ｎ−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ（０．８４ｇ）のＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中の溶液に、室温で１Ｎａｑ．ＮａＯＨ（６ｍｌ）を加える。同温度で１時間撹拌後、混合物を１Ｎａｑ．ＨＣｌ（６ｍｌ）で中和し、真空中で濃縮する。残留物をにＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）溶解し、食塩水（４０ｍｌ）で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮して、Ｎ−［２− ［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．７５ｇ）を非結晶粉末として得る。 Rf：0.34(CHCl₃中の10％MeOH)製造例６Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノアセトアルデヒド（７．８２ｇ）を製造例２と実質的に同様にして得る。 Rf：0.58(EtOAc:ヘキサン=1:1，v/v)製造例７Ｎ−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ（２．６０ｇ）を製造例３と実質的に同様にして得る。 Rf：0.55(EtOAc:ヘキサン=1:1，v/v)製造例８Ｎ−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ（３．７０ｇ）を製造例４と実質的に同様にして得る。 Rf：0.61(EtOAc:ヘキサン=1:1，v/v)製造例９Ｎ−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（２．８３ｇ）を製造例５と実質的に同様にして得る。 Rf：0.59(CHCl₃:MeOH:AcOH=8:1:1，v/v)製造例１０Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−β−Ａｌａ−ＯＨ（１０．０ｇ）、Ｎ，Ｏ− ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．６７ｇ）とＨＯＢｔ（７．８６ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の溶液に、０℃でＷＳＣＤ（９．０３ｇ）を加える。室温で４時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、１Ｎａｑ．ＨＣｌ（５００ｍｌ）、水（５００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）と食塩水（５００ｍｌ）で順次洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮して、Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−β−Ａｌａ−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミド（７．２３ｇ）を油状物として得る。 Rf：0.65(CHCl₃:MeOH:AcOH=16:1:1，v/v)製造例１１Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−β−Ａｌａ−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミド（６．２０ｇ）の乾燥エチルエーテル（１００ｍｌ）中の溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１．２７ｇ）を少しずつ加える。同温度で２０分間撹拌後、酒石酸水溶液（１００ｍｌ）を注意深く加え、混合物を水（１００ｍｌ）と食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥する。この溶液に、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）とＨＣｌ・Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ（５．２ｇ）を加え、エチルエーテルを減圧下で除去する。この溶液に、ＮａＢＨ₃ ＣＮ（２．０ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、重炭酸水素水溶液（１００ ml x２）と食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）で精製して、Ｎ−［３−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ（３．４９ｇ）を得る。 Rf：0.41(EtOAc:ヘキサン=1:1，v/v)製造例１２Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ（０．７０ｇ）を製造例４と実質的に同様にして得る。 Rf：0.58(EtOAc:ヘキサン=1:1，v/v)製造例１３Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．５６ｇ）を製造例５と実質的に同様にして得る。 Rf：0.21(CHCl₃中の10％MeOH)製造例１４−１）塩化オキサリル（３８ｍｌ）と数滴のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドを（２ −クロロフェニル）酢酸（５０ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）中の溶液に加える。混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物を減圧下で蒸留して、（２−クロロフェニル）アセチルクロライド（４１．２４ｇ）を油状物として得る。 bp．：117-118℃(12mmHg)製造例１４−２）Ｎ−［（Ｓ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−プロピル］−Ｌ− Ｌｅｕ−ＯＥｔ（３５０ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）中の溶液に、室温で（２ −クロロフェニル）塩化アセチル（２１０ｍｇ）とＥｔ₃Ｎ（１１２ｍｇ）を加える。同温度で２０分間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）に溶解し、１Ｎａｑ．ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と食塩水で順次洗浄する。溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で溶媒を留去する。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１/３で溶離）で精製して、Ｎ−［（Ｓ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ（２５５ｍｇ）を非結晶粉末として得る。製造例１５Ｎ−シクロヘキシルグリシン（０．７６３ｇ）の１Ｎａｑ．ＮａＯＨ（４．８６ｍｌ）とジオキサン（２ｍｌ）中の溶液に、Ｂｏｃ₂Ｏ（１．９４ｇ）のジオキサン（５ｍｌ）中の溶液を加える。混合物を室温で一夜撹拌する。次に、反応混合物に３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミン（０．４６ｇ）を加える。２０分間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）に溶解し、３．６％ａｑ．ＨＣｌ、水と食塩水で順次洗浄する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で溶媒を留去して、Ｎ−第三級ブトキシカルボニル− Ｎ−シクロヘキシルグリシン（６６３．８ｍｇ）を白色結晶として得る。 Rf：0.33(CHCl₃中の10％MeOH) mp：101-103℃製造例１６−１）水素化ナトリウム（０．４ｇ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中の懸濁液に、３−ピリジンメタノール（１．０９ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液を滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次に、この混合物に、第三級ブチルブロモ酢酸塩（１．６２ｍｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液を加える。１時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）に溶解し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃中の１％ＭｅＯＨで溶離）で精製して、（３−ピリジルメトキシ）酢酸第三級ブチル（４３５ｍｇ）を油状物として得る。 Rf：0.50(CHCl₃中の10%Me0H)製造例１６−２）トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を０℃で第三級ブチル（３−ピリジルメトキシ）酢酸塩（４２０ｍｇ）に加える。同温度で４０分間、さらに室温で３０分間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物を４Ｎａｑ．ＨＣｌ/ＡｃＯＥｔ（４ｍｌ）に溶解し、減圧下で濃縮して、（３−ピリジルメトキシ）酢酸塩酸塩（３４４ｍｇ）を非結晶粉末として得る。 Rf：0.25(CHCl₃:MeOH:AcOH=8:2:1，v/v)製造例１７−１）２−クロロフェニルイソシアネート（２３４ｍｇ）をＮ−［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ（０．４６ｇ）のＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）中の溶液に加える。室温で１０分間撹拌後、溶液を３．５％ａｑ．ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と食塩水で順次洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥後、減圧下で溶液から溶媒を留去して、Ｎ−［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−クロロフェニルアミノカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ −ＯＥｔ（５９９ｍｇ）を粘性油状物として得る。 Rf：0.66(CHCl₃/AcOEt=5/1，v/v)製造例１７−２）Ｎ−［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−クロロフェニルアミノカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（３０７ｍｇ）を製造例５と実質的に同様にして得る。 Rf：0.54(ベンゼン:AcOEt:AcOH=20:20:1，v/v) mp：113-114℃製造例１８Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｄ−Ａｌａ−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミド（３．４３ｇ）をＮ−第三級ブトキシカルボニル−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（３ｇ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８６ｇ）から、実施例１と実質的に同様にして得る。 Rf：0.29(EtOAc:ヘキサン=1:1，v/v) mp：149℃製造例１９−１）Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−Ａｌａ−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミド（３．４１ｇ）を製造例１８と実質的に同様にして得る。 Rf：0.29(EtOAc:ヘキサン=1:1，v/v) mp：149℃製造例１９−２）Ｎ−［（Ｓ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ（３６６ｍｇ）を製造例１１と実質的に同様にして得る。 Rf：0.53(EtOAc:ヘキサン=1:1，v/v)製造例２０Ｎ−［（Ｓ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−Ｌ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（３２３ｍｇ）を製造例５と実質的に同様にして得る。 Rf：0.42(CHCl₃中の10％Me0H)製造例２１Ｎ−シクロヘキシルグリシン（０．７６ｇ）をシクロヘキサノン（０．５ｇ）とグリシン（０．６５４ｇ）から、製造例３と実質的に同様にして得る。 Rf：0.53(n-BuOH:AcOH:H₂O=5:2:3，v/v) mp：189-190℃製造例２２Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロヘキシルグリシンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミド（２３２ｍｇ）を製造例１８と実質的に同様にして得る。 Rf：0.38(AcOEt:n-ヘキサン=1：1，v/v) mp：67-68℃製造例２３Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−２−（３−ピリジルメトキシ）アセトアミド（２０６ｍｇ）を製造例１８と実質的に同様にして得る。 Rf：0.32(CHCl₃中の10%MeOH)製造例２４−１）Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（１．４４ｇ）をＢｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．８２ｇ）とＤ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（１．１９ｇ）から、実施例１と実質的に同様にして得る。 Rf：0.51(AcOEt:n-ヘキサン=1:1，v/v) mp：173-174℃製造例２４−２）Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（１．４６ｇ）を実施例２と実質的に同様にして得る。 Rf：0.45(CHCl₃中の10%MeOH)製造例２５Ｎ−［２−（３−ピリジルメトキシ）エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ −Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（２５９．５ｍｇ）をＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−２−（３−ピリジルメトキシ）アセトアミド（１７６ｍｇ）とＬ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（２００ｍｇ）から、製造例１１と実質的に同様にして得る。 Rf：0.49(CHCl₃中の10%MeOH)製造例２６−１）Ｂｏｃ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−ＯＭｅ（９２ｍｇ）を製造例１の前半部と実質的に同様にして得る。 Rf：0.63(CHCl₃:MeOH:AcOH=16:1:1，v/v) mp：127-129℃製造例２６−２）Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−ＯＭｅ・ＨＣｌ（７０ｍｇ）を実施例２の後半部と実質的に同様にして得る。 Rf：0.16(CHCl₃:MeOH:AcOH=161:1，v/v) mp：211-213℃（分解）製造例２７ＨＣＩ・（４Ｓ）−４−［（Ｈ−Ｄ−１−Ｎａｌ）アミノ］−６−メチルヘプタン酸エチルエステル（０．３５ｇ）を製造例１と実質的に同様にして得る。 Rf：0.59(CHCl₃中の10%MeOH)製造例２８ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（３．５４ｇ）を製造例１と実質的に同様にして得る。 Rf：0.48(CHCl₃中の10%MeOH)製造例２９ＨＣｌ・Ｈ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｖａｌ− ＯＭｅ（３．６５ｇ）を製造例１と実質的に同様にして得る。 Rf：0.50(CHCl₃中の10%MeOH)製造例３０Ｎ−［２−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（７１．７ｍｇ）を製造例２５と実質的に同様にして得る。 Rf：0.30(AcOEt:n-ヘキサン=1:1，v/v)実施例１Ｎ−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．７４ｇ）、ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．６１ｇ）とＨＯＢｔ（０．２７ｇ）のＤＭＦ（１３ｍｌ）中の溶液に、０℃でＷＳＣＤ（０．３１ｇ）を加える。室温で１時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、１Ｎａｑ．ＨＣｌ（７０ｍｌ）、水（７０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）、水（７０ｍｌ）と食塩水（７０ｍｌ）で順次洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮して、Ｎ−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（１．１８ｇ）を非結晶粉末として得る。 Rf：0.75(CHCl₃中の10%MeOH)実施例２Ｎ−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ− Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（１．１７g）の４Ｎａｑ．ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中の溶液を室温で３０分間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔ₂ Ｏで粉末化して、Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−（Ｎ −メチルアミノ）エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（０．９４ｇ）を粉末として得る。 Rf：0.38(CHCl₃中の10%MeOH)実施例３Ｎ−（２−クロロフェニルアセチル）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．１８ｇ）を実施例１３−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.27(CHCl₃:MeOH:AcOH=8:1:1，v/v) mp：125-129℃実施例４Ｎ−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ− ＯＭｅ（４．３１ｇ）を実施例１と実質的に同様にして得る。 Rf：0.73(CHCl₃中の10%MeOH) 実施例５Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ− Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ−ＨＣｌ（３．１９ｇ）を実施例２と実質的に同様にして得る。 Rf：0.35(CHCl₃中の10%MeOH)実施例６Ｎ−［２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．６８ｇ）を実施例１２−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.54(CHCl₃中の10%MeOH)実施例７Ｎ−［２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．１５ｇ）を実施例１３−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.35(CHCl₃中の10%MeOH) mp：125-132℃実施例８Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．２４ｇ）をＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］ −Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（１．００ｇ）から、実施例１２−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.83(CHCl₃中の10%MeOH)実施例９Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．１９ｇ）を実施例１３−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.31(CHCl₃中の5%MeOH) mp：114-122℃実施例１０Ｎ−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（２− クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１８ｇ）をＮ−［２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチル］−Ｎ−［（２− クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．２０ｇ）から、実施例１２−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.94(CHCl₃中の10%MeOH)実施例１１Ｎ−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（２− クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．１３ｇ）を実施例１３−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.50(CHCl₃中の10%MeOH) mp：103-109℃実施例１２−１）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（１００ｍｇ）とベンズアルデヒド（１９ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の溶液に、室温でＮａＢＨ₃ＣＮ（１８ｍｇ）を加える。同温度で２時間撹拌後、混合物を真空中で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ml x ２）と食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃中の５％ＭｅＯＨ）で精製して、Ｎ−［２−（Ｎ−ベンジル −Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ −Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（８３ｍｇ）を油状物として得る。 Rf：0.76(CHCl₃中の10%MeOH) 以下の化合物を実施例１２−１）と実質的に同様にして得る。実施例１２−２）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１９ｇ） Rf：0.65(CHCl₃中の10_%MeOH)実施例１２−３）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１６ｇ） Rf：0.80(CHCl₃中の5%MeOH)実施例１２−４）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１４ｇ） Rf：0.80(CHCl₃中の5%MeOH)実施例１２−５）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（９０ｍｇ） Rf：0.44(CHCl₃中の5%MeOH)実施例１２−６）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１８ｇ） Rf：0.40(CHCl₃中の5%MeOH)実施例１２−７）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１２ｇ） Rf：0.40(CHCl₃中の5%MeOH)実施例１２−８）Ｎ−［２−［Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ −［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．２２ｇ） Rf：0.74(CHCl₃中の10%MeOH)実施例１２−９）Ｎ−［２−［Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ −［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．２２ｇ） Rf：0.74(CHCl₃中の10%MeOH)実施例１２−１０）Ｎ−［２−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ −［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．２１ｇ） Rf：0.74(CHCl₃中の10%MeOH)実施例１２−１１）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（２−メチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１８ｇ） Rf：0.74(CHCl₃中の10%MeOH)実施例１２−１２）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−メチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１６ｇ） Rf：0.74(CHCl₃中の10%MeOH)実施例１２−１３）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１９ｇ） Rf：0.74(CHCl₃中の10%MeOH)実施例１２−１４）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ− Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１７ｇ） Rf：0.74(CHCl₃中の10%MeOH)実施例１２−１５）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ− Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１３ｇ） Rf：0.74(CHCl₃中の10%MeOH)実施例１２−１６）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ− Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１２ｇ） Rf：0.74(CHCl₃中の10%MeOH)実施例１３−１）Ｎ−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（７３ｍｇ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の溶液に、室温で１Ｎａｑ．ＮａＯＨ（１ｍｌ）を加える。同温度で３０分間撹拌後、混合物を１Ｎａｑ．ＨＣｌ（１ｍｌ）で中和し、真空中で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解し、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄する。有機層をで無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をＥｔ₂Ｏで粉末化して、Ｎ−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ −１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（６５ｍｇ）を得る。 Rf：0.30(CHCl₃:MeOH:AcOH=8:1:1，v/v) mp：125-132℃ 以下の化合物を実施例１３−１）と実質的に同様にして得る。実施例１３−２）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（１３５ｍｇ） Rf：0.19(CHCl₃:MeOH:AcOH=16:1:1，v/v) mp：85-105℃実施例１３−３）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．１２ｇ） Rf：0.40(CHCl₃中の10%MeOH) mp：112-120℃実施例１３−４）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．１１ｇ） Rf：0.40(CHCl₃中の10%MeOH) mp：118-124℃実施例１３−５）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（６０ｍｇ） Rf：0.50(CHCl₃:MeOH:AcOH=8:1:1，v/v) mp：84-94℃実施例１３−６）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチルアミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．１３ｇ） Rf：0.48(CHCl₃:MeOH:AcOH=8:1:1，v/v) mp：88-96℃実施例１３−７）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ− （４−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ− Ｖａｌ−ＯＨ（９５ｍｇ） Rf：0.48(CHCl₃:MeOH:AcOH=8:1:1，v/v) mp：99-103℃実施例１３−８）Ｎ−［２−［Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ −［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．１８ｇ） Rf：0.38(CHCl₃中の10%MeOH) mp：75-80℃実施例１３−９）Ｎ−［２−［Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ −［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．１７ｇ） Rf：0.38(CHCl₃中の10%MeOH) mp：73-78℃実施例１３−１０）Ｎ−［２−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ −［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．１５ｇ） Rf：0.38(CHCl₃中の10%MeOH) mp：60-65℃実施例１３−１１）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（２−メチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．１４ｇ） Rf：0.38(CHCl₃中の10%MeOH) mp：116-127℃実施例１３−１２）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−メチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．１２ｇ） Rf：0.38(CHCl₃中の10%MeOH) mp：113-119℃実施例１３−１３）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．１５ｇ） Rf：0.38(CHCl₃中の10%MeOH) mp：118-121℃実施例１３−１４）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ− Ｖａｌ−ＯＨ（０．１４ｇ） Rf：0.38(CHCl₃中の10%MeOH) mp：114-118℃実施例１３−１５）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル］アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ −Ｖａｌ−ＯＨ（０．１１ｇ） Rf：0.38(CHCl₃中の10%MeOH) mp：98-105℃実施例１３−１６）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ− Ｖａｌ−ＯＨ（０．１０ｇ） Rf：0.38(CHCl₃中の10%MeOH) mp：110-116℃実施例１４Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニルアミノ］プロピル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ− ＯＭｅ（０．９０）を実施例１と実質的に同様にして得る。 Rf：0.67(CHCl₃中の10%MeOH)実施例１５Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ −Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（０．８０ｇ）を実施例２と実質的に同様にして得る。 Rf：0.20(CHCl₃中の10%MeOH)実施例１６Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．１０ｇ）の４Ｎａｑ．ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中の溶液を室温で５分間撹拌する。溶媒を留去後、残留物をＥｔ₂Ｏで粉末化して、Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ・２ＨＣｌ（０．１０ｇ）を得る。 mp：126-132℃ 以下の化合物を実施例１２−１）と実質的に同様にして得る。実施例１７−１）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１５ｇ） Rf：0.43(CHCl₃中の10%MeOH)実施例１７−２）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１６ｇ） Rf：0.56(CHCl₃中の10%MeOH)実施例１７−３）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１１ｇ） Rf：0.40(CHCl₃中の10%MeOH)実施例１７−４）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［３−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］プロピル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１４ｇ） Rf：0.49(CHCl₃中の10%MeOH)実施例１７−５）Ｎ−［３−（Ｎ−ベンジルアミノ）プロピル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（６０ｍｇ） Rf：0.56(CHCl₃中の10%MeOH) 以下の化合物を実施例１３−１）と実質的に同様にして得る。実施例１８−１）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．１２ｇ） Rf：0.14(CHCl₃中の10%MeOH)実施例１８−２）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（８９ｍｇ） Rf：0.27(CHCl₃中の10%MeOH) mp：123-128℃実施例１８−３）Ｎ−［２−［Ｎ−（ｎ−プチル）アミノ］エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（６７ｍｇ） Rf：0.27(CHCl₃中の10%MeOH) mp：100-113℃実施例１８−４）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［３−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］プロピル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（９５ｍｇ） Rf：0.47(CHCl₃:MeOH:AcOH=8:1:1，v/v) mp：117-125℃実施例１８−５）Ｎ−［３−（Ｎ−ベンジルアミノ）プロピル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（４０．５ｍｇ） Rf：0.30(CHCl₃中の10%MeOH) mp：111-120℃実施例１９Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（１４０ｍｇ）と１Ｎａｑ．ＮａＯＨ（０．１９６ｍｌ）を水（１５ｍｌ）に溶解する。この水溶液を凍結乾燥して、Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］− Ｎ−［２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ− １−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＮａ（１３８ｍｇ）を粉末として得る。実施例２０−１）Ｎ−［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−クロロフェニルアミノカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（３６６ｍｇ）を実施例１と実質的に同様にして得る。 Rf：0.40(AcOEt:n-ヘキサン=1:1，v/v)実施例２０−２）Ｎ−［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−クロロ −フェニルアミノカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（４３１ｍｇ）を、０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解する。同温度で３０分間撹拌後、減圧下で溶液を濃縮する。残留物をＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で溶媒を留去して、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ −（２−クロロフェニルアミノカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ −Ｖａｌ−ＯＭｅ（３９７ｍｇ）を非結晶粉末として得る。 Rf：0.19(CHCl₃中の10%MeOH)実施例２０−３）Ｎ−（２−クロロフェニルアミノカルボニル）−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（１７８ｍｇ）を実施例６と実質的に同様にして得る。 Rf：0.38(CHCl₃中の10%MeOH)実施例２０−４）Ｎ−（２−クロロフェニルアミノカルボニル）−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（１１３ｍｇ）を実施例１３−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.18(CHCl₃:MeOH:AcOH=16:1:1，v/v)実施例２１−１）Ｎ−［２−［Ｎ−［（Ｒ）−２−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（１３０．５ｍｇ）をＮ−第三級ブトキシカルボニル−Ｄ−Ａｌａ−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミド（１３７ｍｇ）とＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］ −Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ−ＨＣｌ（２００ｍｇ）から、製造例１１と実質的に同様にして得る。 Rf：0.53(CHCl₃中の10%MeOH)実施例２１−２）Ｎ−［２−［Ｎ−［（Ｒ）−２−アミノプロピル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（７７．３ｍｇ）を実施例２９−２）および１３−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.20(CHCl₃中の10%MeOH)実施例２２−１）Ｎ−［２−［Ｎ−［（Ｓ）−２−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（１０９ｍｇ）を製造例１１と実質的に同様にして得る。 Rf：0.47(CHCl₃中の10%MeOH)実施例２２−２）Ｎ−［２−［Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノプロピル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ −ＯＨ（５７．２ｍｇ）を実施例２９−２）および１３−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.24(CHCl₃中の10%MeOH)実施例２３−１）Ｎ−［（Ｓ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ −ＯＭｅ（２６４ｍｇ）を実施例１と実質的に同様にして得る。 Rf：0.42(EtOAc:ヘキサン=1:1，v/v)実施例２３−２）Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノプロピル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅu−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（１８９ｍｇ）を実施例２と実質的に同様にして得る。 Rf：0.36(CHCl₃中の10%MeOH)実施例２３−３）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［（Ｓ）−２−［Ｎ−（３− ピリジルメチル）アミノ］プロピル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（７６ｍｇ）を実施例６と実質的に同様にして得る。 Rf：0.49(CHCl₃中の10%MeOH)実施例２３−４）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［（Ｓ）−２−［Ｎ−（３− ピリジルメチル）アミノ］プロピル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ・２ＨＣｌ（４９ｍｇ）を実施例１３−１）および１６と実質的に同様にして得る。 Rf：0.53(CHCl₃:MeOH:NH₄OH=65:25:4，v/v)実施例２４−１）Ｎ−［２−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（６２．６ｍｇ）を（２−クロロフェニル）酢酸（１８．８ｍｇ）とＮ−［２−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（６６．７ｍｇ）から、製造例４と実質的に同様にして得る。 Rf：0.52(AcOEt:n-ヘキサン=1:1，v/v)実施例２４−２）Ｎ−［２−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エチル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（４５ｍｇ）を実施例１３−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.24(CHCl₃中の10%MeOH)実施例２４−３）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ・ＨＣｌ（２８．１ｍｇ）を実施例２と実質的に同様にして得る。 Rf：0.80(CHCl₃:MeOH:NH₄OH=65:25:4，v/v)実施例２５−１）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−ニコチノイル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（１４０．６ｍｇ）をＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（１５０ｍｇ）と塩化ニコチノイル塩酸塩（４４ｍｇ）から、製造例１４−２）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.61(CHCl₃中の10%MeOH)実施例２５−２）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−ニコチノイル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（６１．９ｍｇ）を実施例１３−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.53(CHCl₃:MeOH:AcOH=8:1:1，v/v)実施例２６−１）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−（３−ピリジルメトキシ）エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（１５５．６ｍｇ）を（２−クロロフェニル）塩化アセチル（８７ｍｇ）とＮ−［２−（３− ピリジルメトキシ）エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（２４１ｍｇ）から、製造例１４−２）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.57(CHCl₃中の10%MeOH)実施例２６−２）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−（３−ピリジルメトキシ）エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（１１９ｍｇ）を実施例１３−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.65(CHCl₃:MeOH:AcOH=8:1:1，v/v)実施例２７−１）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（２８．６ｍｇ）を実施例６と実質的に同様にして得る。 Rf：0.35(CHCl₃中の10%MeOH)実施例２７−２）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（２１ｍｇ）を実施例１３−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.28(CHCl₃中の10%MeOH)実施例２８−１）Ｎ−［２−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−［（２− クロロフェニル）アセチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−ＯＭｅ（１７３ｍｇ）を実施例４と実質的に同様にして得る。 Rf：0.36(AcOEt:n-ヘキサン=1:1，v/v)実施例２８−２）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｌ− Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−ＯＭｅ・ＨＣｌ（１５６ｍｇ）を実施例２と実質的に同様にして得る。 Rf：0.21(CHCl₃中の10%MeOH)実施例２８−３）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ（Ｍｅ） −ＯＭｅ（１１９．１ｍｇ）を実施例１２−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.45(CHCl₃中の10%MeOH)実施例２８−４）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ（Ｍｅ） −ＯＨ（４３．９ｍｇ）を実施例１３−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.56(CHCl₃:MeOH:AcOH=8:1:1，v/v)実施例２９−１）（４Ｓ）−４−［Ｎ−［Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２ −［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１ −Ｎａｌ］アミノ］−６−メチルヘプタン酸エチルエステル（０．２８ｇ）を実施例１と実質的に同様にして得る。 Rf：0.53(EtOAc:ヘキサン=1:1，v/v) 実施例２９−２）（４Ｓ）−４−［Ｎ−［Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−（２ −アミノエチル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ］アミノ］−６−メチルヘプタン酸エチルエステル塩酸塩（１４５ｍｇ）を、ＨＣｌ水溶液の代わりにＴＦＡを用いて、実施例２と実質的に同様にして得る。 Rf：0.24(CHCl₃中の10%MeOH)実施例２９−４）（４Ｓ）−４−［Ｎ−［Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２ −［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ］アミノ］−６−メチルヘプタン酸（５５ｍｇ）を実施例１３−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.42(CHCl₃:MeOH:AcOH=8:1:1，v/v) mp：85-88℃実施例２９−３）（４Ｓ）−４−［Ｎ−［Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２ −［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−１−Ｎａｌ］アミノ］−６−メチルヘプタン酸エチルエステル（０．１２ｇ）を実施例１２−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.52(CHCl₃中の10%MeOH)実施例３０−１）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．２０ｇ）を実施例１と実質的に同様にして得る。 Rf：0.46(EtOAc:ヘキサン=1:1，v/v)実施例３０−２）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｌ− Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ塩酸塩（１３５ｍｇ）を実施例２９−２）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.21(CHCl₃中の10%MeOH) 実施例３０−３）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１２ｇ）を実施例１２−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.49(CHCl₃中の10%MeOH)実施例３０−４）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（８０ｍｇ）を実施例１３−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.43(CHCl₃:MeOH:AcOH=8:1:1，v/v) mp：115-135℃実施例３１−１）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（第三級プトキシカルボニル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．３２ｇ）を実施例１と実質的に同様にして得る。 Rf：0.48(EtOAc:ヘキサン=1:1，v/v)実施例３１−２）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｌ− Ｌｅｕ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（１５６ｍｇ）を実施例２９−２）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.26(CHCl₃中の10%MeOH)実施例３１−３）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）− Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（０．１５ｇ）を実施例１２−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.43(CHCl₃中の10%MeOH)実施例３１−４）Ｎ−［（２−クロロフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−Ｌｅｕ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）− Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（１０３ｍｇ）を実施例１３−１）と実質的に同様にして得る。 Rf：0.46(CHCl₃:MeOH:AcOH=8:1:1，v/v) mp：122-140℃

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｒ⁴はアシル基、Ｒ⁵は低級アルキル基、Ｒ⁶は任意に置換されたアル（低級）アルキル基または任意に置換された複素環（低級）アルキル基、Ｒ⁷は低級アルキル基または低級アルキルチオ（低級）アルキル基、Ｒ⁸はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ａは低級アルキレン基、Ｚは、式（式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル基、通常のアミノ保護基または任意に置換されたアル（低級）アルキル基、Ｒ²は水素、低級アルキル基、任意に置換されたアル（低級）アルキル基、任意に置換された複素環（低級）アルキル基、任意に置換されたシクロ（低級）アルキル（低級）アルキル基、通常のアミノ保護基、アミノ（または保護されたアミノ）（低級）アルキル基、任意に置換された複素環カルボニル基またはシクロ（低級）アルキル基、Ｒ³は任意に置換された複素環（低級）アルキル基、ｍは０ないし２の整数をそれぞれ示す。）で表される基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物または医薬として許容されるそれらの塩。２．Ｒ¹が水素；低級アルキル基；低級アルコキシカルボニル基；ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群によって任意に置換されたＣ₆−Ｃ₁₀アル（低級）アルキル基またはナフチル（低級）アルキル基、Ｒ²が水素；低級アルキル基；ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群によって任意に置換されたＣ₆ −Ｃ₁₀アル（低級）アルキル基；ナフチル（低級）アルキル基；複素環（低級）アルキル基；またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよびイミノ保護基からなる群によって任意に置換された複素環カルボニル基、前記の複素環基の各々は、窒素原子１ないし４個を有する５または６員の不飽和複素単環基であり；ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群によって任意に置換されたシクロ（低級）アルキル（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキル基または低級アルコキシカルボニル基；Ｒ³がヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよびイミノ保護基からなる群によって任意に置換された複素環（低級）アルキル基；前記の複素環基は、窒素原子１ないし４個を有する５または６員の不飽和複素単環基、Ｒ⁴がＣ₆−Ｃ₁₀アル（低級）アルカノイル基またはＣ₆−Ｃ₁₀アリールカルバモイル基であって、各々は、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群によって任意に置換され、Ｒ⁵が低級アルキル基、Ｒ⁶がヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群によって任意に置換されたＣ₆−Ｃ₁₀アル（低級）アルキル基；ナフチル（低級）アルキル基またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群によって任意に置換された複素環（低級）アルキル基、前記の複素環基は、窒素原子１ないし４個を有する５または６員の不飽和複素単環基、窒素原子１ないし５個を有する７ないし１２員の不飽和縮合複素環基または硫黄原子１ないし３個を有する７ないし１２員の不飽和縮合複素環基；Ｒ⁷が低級アルキル基または低級アルキルチオ（低級）アルキル基、Ｒ⁸がカルボキシ基またはエステル化されたカルボキシ基、Ａが低級アルキレン基、ｍが０ないし２の整数、である請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹が水素；低級アルキル基；低級アルコキシカルボニル基；ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群によって任意に置換されたフェニル（低級）アルキル基またはナフチル（低級）アルキル基；Ｒ²が水素；低級アルキル基；ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群によって任意に置換されたフェニル（低級）アルキル基；ナフチル（低級）アルキル基；複素環（低級）アルキル基または複素環カルボニル基；前記の複素環基の各々は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキサイド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロトリアジニル；シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルまたは低級アルコキシカルボニル、Ｒ³が複素環（低級）アルキル基、前記の複素環基は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキサイド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロトリアジニル、Ｒ⁴がハロフェニル（低級）アルカノイル基またはハロフェニルカルバモイル基、Ｒ⁵が低級アルキル基、Ｒ⁶がナフチル（低級）アルキル基または低級アルキルにより任意に置換された複素環（低級）アルキル基、前記の複素環基は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキサイド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロトリアジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、ジヒドロトリアゾロピリダジニルまたはベンゾチエニル、Ｒ⁷が低級アルキル基または低級アルキルチオ（低級）アルキル基、Ｒ⁸がカルボキシ基または低級アルコキシカルボニル基、Ａが低級アルキレン基、ｍが０ないし２の整数。である請求項２に記載の化合物。４．Ａが式［式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル基またはフェニル（低級）アルキル基、Ｒ²は水素、低級アルキル基またはフェニル（低級）アルキル基、ハロフェニル（低級）アルキル基、メチルフェニル（低級）アルキル基、メトキシフェニル（低級）アルキル基、ナフチル（低級）アルキル基、ピリジル（低級）アルキル基、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル基、ピリジルカルボニル基またはシクロ（低級）アルキル基、Ｒ⁴はハロフェニル（低級）アルカノイル基またはハロフェニルカルバモイル基、Ｒ⁵は低級アルキル基、Ｒ⁶はナフチル（低級）アルキル基、低級アルキルインドリル（低級）アルキル基またはベンゾチエニル（低級）アルキル基、Ｒ⁷は低級アルキル基または低級アルキルチオ（低級）アルキル基、Ｒ⁸はカルボキシ基、Ａは低級アルキレン基、ｍは０ないし２の整数、をそれぞれ意味する。］で表される基である、請求項３に記載の化合物。５．Ｒ¹が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルまたはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、Ｒ²が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、ハロフェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、メチルフェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、メトキシフェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、ナフチル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、ピリジル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、シクロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、ピリジルカルボニル基、シクロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル基、Ｒ⁴がハロフェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル基またはハロフェニルカルバモイル基、Ｒ⁵がＣ₁−Ｃ₄アルキル基、Ｒ⁶がナフチル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルインドリル（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキル基またはベンゾチエニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、Ｒ⁷がＣ₁-Ｃ₄アルキル基またはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、ＡがＣ₁−Ｃ₄アルキレン基、ｍが０ないし２の整数である請求項４に記載の化合物。６．（ａ）式で表される化合物またはカルボキシ基におけるその反応誘導体またはその塩を、式で表される化合物またはアミノ基におけるその反応誘導体またはその塩と反応させて、式で表される化合物またはその塩を得るか；または（ｂ）式で表される化合物またはその塩をＲ²aのアミノ保護基の脱離反応に付して、式で表される化合物またはその塩を得るか；または（ｃ）式で表される化合物またはアミノ基におけるその反応誘導体またはその塩を、式Ｒ⁹-ＣＯ-Ｘで表される化合物またはその塩と還元剤の存在下で反応させて、式で表される化合物またはその塩を得るか；または（ｄ）式で表される化合物またはその塩をＲ⁸aのカルボキシ保護基の脱離反応に付して、式で表される化合物またはその塩（上記各式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ²aはアミノ保護基、Ｒ⁸aは保護されたカルボキシ基、Ｒ⁹は水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基、任意に置換されたアル（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基、任意に置換された複素環（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基または任意に置換されたシクロ（低級）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基、アミノ（または保護されたアミノ）（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基、Ｘは脱離基、Ｙはメチレン基またはカルボニル基、をそれぞれ示す。）を得ることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその塩の製造法。７．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩と医薬として許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物。８．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を医薬として許容される担体または賦形剤と混合することからなる医薬組成物の製造方法。９．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬としての用途。１０．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩のエンドセリン拮抗剤としての用途。１１．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、エンドセリン媒介疾患を治療および／または予防するための医薬の製造への利用。１２．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは動物に投与することからなるエンドセリン媒介疾患を治療および／または予防する方法。