JPH05208914A - ペプチド化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

ペプチド化合物を含有する医薬組成物

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JPH05208914A
JPH05208914A JP4233604A JP23360492A JPH05208914A JP H05208914 A JPH05208914 A JP H05208914A JP 4233604 A JP4233604 A JP 4233604A JP 23360492 A JP23360492 A JP 23360492A JP H05208914 A JPH05208914 A JP H05208914A
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JP
Japan
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meoh
chcl
group
acoh
alkyl
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Application number
JP4233604A
Other languages
English (en)
Inventor
Keiji Henmi
恵次 逸見
Masahiro Neya
正博 閨
Naoki Fukami
直喜 深見
Shinji Hashimoto
眞志 橋本
Hirokazu Tanaka
洋和 田中
Natsuko Kayakiri
奈津子 茅切
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式: 【化1】 (式中、R1 はアシル基等、R2 は低級アルキル基等、
3 は置換されていてもよい複素環(低級)アルキル基
等、R4 は置換されていてもよい低級アルキル基等、R
5 はカルボキシ基等、R6 は水素原子等、R7 は水素原
子等、Aは−NH−等、を意味する)で示される化合物
を含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】この発明は新規ペプチド化合物ま
たは医薬として許容されるその塩を含有する医薬組成物
に関する。さらに詳細には、この発明はエンドセリン拮
抗作用等のような薬理作用を有する新規ペプチド化合物
または医薬として許容されるその塩を含有し、心筋再か
ん流傷害および成人呼吸促迫症候群等の治療剤として有
用な医薬組成物に関する。この発明の一つの目的は、エ
ンドセリン拮抗作用等のような薬理作用を有する新規か
つ有用なペプチド化合物または医薬として許容されるそ
の塩を含有する医薬組成物を提供することである。
【0002】
【課題を解決するための手段】この発明で使用されるペ
プチド化合物は下記一般式(I)で示すことができる。
【化4】 [式中、R1 は水素原子またはアシル基、R2 は低級ア
ルキル基、置換されていてもよいアル(低級)アルキル
基、シクロ(低級)アルキル(低級)アルキル基または
置換されていてもよい複素環(低級)アルキル基、R3
は置換されていてもよい複素環(低級)アルキル基また
は置換されていてもよいアル(低級)アルキル基、R4
は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル
基、R5 はカルボキシ基、保護されたカルボキシ基、カ
ルボキシ(低級)アルキル基または保護されたカルボキ
シ(低級)アルキル基、R6 は水素原子または置換され
ていてもよい低級アルキル基、R7 は水素原子または低
級アルキル基、Aは−O−、−NH−、低級アルキルイ
ミノ基または低級アルキレン基を意味する。但し、R2
が(S)−イソブチル基、R3 がN−(ジクロロベンジ
ルオキシカルボニル)インドール−3−イルメチル基、
4 がメチル基、R5 がメトキシカルボニル基、R6
水素原子、R7 が水素原子およびAが−NH−の場合、
部分構造
【化5】 が絶体配置
【化6】 をもつ。]とりわけ、下記式(I’)で示される化合物
はエンドセリン拮抗物質等としてさらに有用である。
【化7】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7
よびAはそれぞれ前と同じ意味)。
【0003】さらに、最も有効な作用を有する化合物
(I)は下記式で示すことができる。
【化8】 (式中、R1 、R4 、R5 、R7 およびAはそれぞれ前
と同じ意味であり、R2 cは低級アルキル基、R3 cはNが
置換されていてもよいインドリルメチル基を意味す
る。)この発明で使用されるペプチド化合物(I)およ
びその塩は、下記反応式で示される製造法によって製造
することができる。
【0004】製造法1
【化9】 製造法2
【化10】
【0005】製造法3
【化11】 製造法4
【化12】
【0006】製造法5
【化13】 製造法6
【化14】
【0007】製造法7
【化15】 製造法8
【化16】
【0008】製造法9
【化17】 製造法10
【化18】
【0009】製造法11
【化19】 製造法12
【化20】 [式中、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7
よびAはそれぞれ前と同じ意味であり、R1 aは保護され
たアミノで置換されたアシル基、R1 bはアミノで置換さ
れたアシル基、R1 cはアシル基、R2 aおよびR3 aはそれ
ぞれ適当な置換基で置換されていてもよい、保護された
イミノ含有複素環(低級)アルキル基、R4 aは保護され
たアミノ(低級)アルキル基または適当な置換基で置換
されていてもよい、保護されたイミノ含有複素環(低
級)アルキル基、R2 bおよびR3 bはそれぞれ適当な置換
基で置換されていてもよい、イミノ含有複素環(低級)
アルキル基、R4 bはアミノ(低級)アルキル基または適
当な置換基で置換されていてもよい、イミノ含有複素環
(低級)アルキル基、R4 cは保護されたカルボキシ(低
級)アルキル基、R4 dはカルボキシ(低級)アルキル
基、R5 aは保護されたカルボキシ基または保護されたカ
ルボキシ(低級)アルキル基、R5 bはカルボキシ基また
はカルボキシ(低級)アルキル基、R5 cはカルボキシ基
またはエステル化されたカルボキシ基、R5 dはアミド化
されたカルボキシ基を意味する]
【0010】各製造法の原料化合物については、それら
のあるものは新規であり、下記の方法および/または後
述の製造例に記載した操作法または常法によって製造す
ることができる。 方法1
【化21】
【0011】方法2
【化22】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7
よびAはそれぞれ前と同じ意味であり、R8 はアミノ保
護基、R9 は保護されたカルボキシ基を意味する。)こ
の明細書全体を通じてアミノ酸、ペプチド、保護基、縮
合剤等は、この技術分野で共通して使用されるIUPA
C−IUB(生物学命名法委員会)に従った略号によっ
て示されている。さらに、特別に指示がなければ、アミ
ノ酸およびそれらの残基をそのような略号で示す場合に
は、L型立体配置の化合物および残基を意味し、一方で
はD型立体配置の化合物および残基はD−の記載で示
す。化合物(I)の医薬として許容される好適な塩類は
常用の無毒性塩であり、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエン
スルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機
酸塩のような酸付加塩、または例えばアルギニン、アス
パラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えば
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、
アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機塩基塩等のような塩基との塩が挙げられる。
【0012】この明細書の以上および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な
例および説明を以下詳細に説明する。特に指示がなけれ
ば、「低級」とは炭素原子1個ないし6個好ましくは1
個ないし4個を意味するものとし、「高級」とは炭素原
子6個を超える数、好ましくは7個ないし12個を意味
するものとする。好適な「アシル基」としては、カルボ
ン酸、炭酸、カルバミン酸、スルホン酸のような酸から
由来する脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素環式ア
シル基および芳香族基または複素環基で置換された脂肪
族アシル基が挙げられる。
【0013】脂肪族アシル基としては、カルバモイル
基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、3,3−ジメチルブチリル、4,4
−ジメチルバレリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、ヘキサノイル、3−メチルバレリル等の低級アル
カノイル基、例えばメシル、エタンスルホニル、プロパ
ンスルホニル等の低級アルカンスルホニル基、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボ
ニル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばアクリロ
イル、メタクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノ
イル基、例えばシクロヘキサンカルボニル等の(C3
7 )シクロアルカンカルボニル基、例えばシクロヘキ
シルアセチル等の(C3 −C7 )シクロアルキル(低
級)アルカノイル基、アミジノ基、例えばメトキサリ
ル、エトキサリル、第三級ブトキサリル等の低級アルコ
キサリルのような保護されたカルボキシカルボニル基、
例えばシクロヘキシルオキシカルボニル等のC3 −C7
シクロアルキルオキシカルボニル基、例えば3−モルホ
リノカルボニルプロパノイル等のモルホリノカルボニル
(低級)アルカノイルのような複素環式アシル[その例
としては後記のものを挙げることができる](低級)ア
ルカノイル基、例えばメチルカルバモイル、エチルカル
バモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバ
モイル、ブチルカルバモイル、2−メチルブチルカルバ
モイル、ペンチルカルバモイル、1,3−ジメチルブチ
ルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカル
バモイル、オクチルカルバモイル、ノニルカルバモイル
等の低級または高級アルキルカルバモイル基、例えばN
−メチル−N−エチルカルバモイル、ジメチルカルバモ
イル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイ
ル、ジイソプロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイ
ル、ジイソブチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイ
ル等のジ(低級)アルキルカルバモイル基、例えばシク
ロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、
シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモ
イル、シクロヘプチルカルバモイル等のC3 −C7 シク
ロアルキルカルバモイル基、例えばN−メチル−N−シ
クロプロピルカルバモイル、N−メチル−N−シクロヘ
キシルカルバモイル、N−エチル−N−シクロヘキシル
カルバモイル、N−プロピル−N−シクロヘキシルカル
バモイル等のN−低級アルキル−N−(C3 −C7 )シ
クロアルキルカルバモイル基、例えばジシクロプロピル
カルバモイル、ジシクロペンチルカルバモイル、ジシク
ロヘキシルカルバモイル等のジ(C3 −C7 )シクロア
ルキルカルバモイル基、例えばN−(1−(または4
−)ジメチルカルバモイルシクロヘキシル)カルバモイ
ル等のN−[ジ(低級)アルキルカルバモイル(C 3
7 )シクロアルキル]カルバモイル基、例えばN−
[1−(または4−)(ジメチルカルバモイルメチル)
シクロヘキシル]カルバモイル等のN−[ジ(低級)ア
ルキルカルバモイル(低級)アルキル(C3 −C7 )シ
クロアルキル]カルバモイル基、例えばN−[1−カル
バモイル−2−メチルブチル]カルバモイル等のN−
[カルバモイル(低級)アルキル]カルバモイル基、例
えばN−(1−イソプロピルカルバモイル−2−メチル
ブチル)カルバモイル等のN−[N−(低級)アルキル
カルバモイル(低級)アルキル]カルバモイル基、例え
ばN−[2−メチル−1−(ピペリジノカルボニル)ブ
チル]カルバモイル等のN−[N,N−低級アルキレン
カルバモイル(低級)アルキル]カルバモイル基、例え
ばN−(ジメチルカルバモイルメチル)カルバモイル、
N−[1−(または2−)(ジメチルカルバモイル)エ
チル]カルバモイル、N−[1−(ジメチルカルバモイ
ル)−2−メチルプロピル]カルバモイル、N−[2,
2−ジメチル−1−(ジメチルカルバモイル)プロピ
ル]カルバモイル、N−[2−メチル−1−(ジメチル
カルバモイル)ブチル]カルバモイル、N−[2−メチ
ル−1−(ジエチルカルバモイル)ブチル]カルバモイ
ル、N−[3−メチル−1−(ジメチルカルバモイル)
ブチル]カルバモイル、N−(1−ジメチルカルバモイ
ルペンチル)カルバモイル等のN−[N,N−ジ(低
級)アルキルカルバモイル(低級)アルキル]カルバモ
イル基、例えばN−メチル−N−[1−ジメチルカルバ
モイル−2−メチルブチル]カルバモイル、N−メチル
−N−[1−ジメチルカルバモイル−3−メチルブチ
ル]カルバモイル等のN−(低級)アルキル−N−
[N,N−ジ(低級)アルキルカルバモイル](低級)
アルキルカルバモイル基、例えばN−(1−シクロヘキ
シルカルバモイル−2−メチルブチル)カルバモイル等
のN−[N−(低級)シクロアルキルカルバモイル(低
級)アルキル]カルバモイル基等のような飽和または不
飽和、非環式または環式アシル基が挙げられる。
【0014】芳香族アシル基としては、例えばベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル等の(C6
10)アロイル基、例えばベンゼンスルホニル、トシル
等の(C6 −C10)アレーンスルホニル基、例えばフェ
ニルカルバモイル、トリルカルバモイル等の(C6 −C
10)アリールカルバモイル基、例えばフェニルオキサリ
ル等の(C6 −C10)アリールオキサリル等が挙げられ
る。複素環としては後記のものを挙げることができる複
素環式アシル基としては、例えばフロイル、テノイル、
2−(または3−または4−)ピリジルカルボニル、チ
アゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、テト
ラゾリルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホ
リノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、インドリ
ルカルボニル等の複素環カルボニル基、例えばアジリジ
ン−1−イルカルボニル、アゼチジン−1−イルカルボ
ニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−
1−イルカルボニル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−
1−イルカルボニル、オクタヒドロアゾシン−1−イル
カルボニル、テトラヒドロキノリンカルボニル、テトラ
ヒドロイソキノリンカルボニル、ジヒドロピリジンカル
ボニル、テトラヒドロピリジンカルボニル等の低級また
は高級アルキレンアミノカルボニル基、例えばピリジル
カルバモイル、ピペリジルカルバモイル、ヘキサヒドロ
−1H−アゼピニルカルバモイル等の複素環(その複素
環基は後記のものを挙げることができる。)カルバモイ
ル基等が挙げられる。芳香族基で置換された脂肪族アシ
ル基としては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、フェニルヘキサノイル、ナフチルアセチル等
のフェニル(低級)アルカノイル基のような(C6 −C
10)アル(低級)アルカノイル基、例えばベンジルオキ
シカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフェニ
ル(低級)アルコキシカルボニル基のような(C6 −C
10)アル(低級)アルコキシカルボニル基、例えばフェ
ノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等のフェノキ
シ(低級)アルカノイル基、例えばベンジルオキサリル
等のフェニル(低級)アルコキサリル基のような(C6
−C10)アル(低級)アルコキサリル基、例えばシンナ
モイル等のフェニル(低級)アルケノイル基のような
(C6 −C10)アル(低級)アルケノイル基、例えばベ
ンジルスルホニル等の(C6 −C10)アル(低級)アル
キルスルホニル基等が挙げられる。
【0015】複素環基で置換された脂肪族アシル基とし
ては、例えばチエニルアセチル、イミダゾリルアセチ
ル、フリルアセチル、テトラゾリルアセチル、チアゾリ
ルアセチル、チアジアゾリルアセチル、チエニルプロピ
オニル、チアジアゾリルプロピオニル、ピリジルアセチ
ル等の複素環[その複素環基は後記のものを挙げること
ができる。](低級)アルカノイル基、例えばピリジル
メチルカルバモイル、モルホリノエチルカルバモイル等
の複素環[その複素環基は後記のものを挙げることがで
きる。](低級)アルキルカルバモイル基等が挙げられ
る。
【0016】これらのアシル基はさらに、水酸基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル
基、例えば塩素、臭素、沃素、フッ素のようなハロゲ
ン、カルバモイル基、オキソ基、ジ(低級)アルキルカ
ルバモイル基、アミノ基、例えばホルムアミド、アセト
アミド、プロピオンアミド等の低級アルカノイルアミノ
基のような保護されたアミノ基、例えば第三級ブトキシ
カルボニルアミノ等の低級アルコキシカルボニルアミノ
基、例えばメチルスルホニル等の低級アルキルスルホニ
ル基、例えばフェニルスルホニル、トシル等のアリール
スルホニル基、例えばベンジル等のアル(低級)アルキ
ル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ等の低級アルコキ
シ基、カルボキシ基、後述のような保護されたカルボキ
シ基、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチル等の
カルボキシ(低級)アルキル基、例えば第三級ブトキシ
カルボニルメチル等の保護されたカルボキシ(低級)ア
ルキル基等のような置換基1個以上、望ましくは1個な
いし3個で置換されていてもよい。適当な置換基1ない
し2個以上、好ましくは1ないし3個でさらに置換され
てた前記アシル基の好適な例としては、例えば2−クロ
ロフェニルアセチル等のハロフェニル(低級)アルカノ
イル基、例えば4−アミノフェニルアセチル等の(アミ
ノフェニル)(低級)アルカノイル基、例えば4−(第
三級ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアセチル等の
[(低級アルコキシカルボニルアミノ)フェニル](低
級)アルカノイル基、例えば2−アミノ−3−メチルペ
ンタノイル等のアミノ(低級)アルカノイル基、例えば
2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル
ペンタノイル等の(低級アルコキシカルボニルアミノ)
(低級)アルカノイル基、例えば2−アミノ−2−フェ
ニルアセチル、2−(第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ)−2−フェニルアセチル等の適当な置換基(例えば
フェニル、アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ
等)で置換された低級アルカノイル基、例えば2,6−
(または3,5−)ジメチルピペリジン−1−イルカル
ボニル等のジ(低級)アルキルピペリジニルカルボニル
基、例えば4−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−
1−イルカルボニル等)の[ジ(低級)アルキルカルバ
モイル]ピペリジニルカルボニル基、例えば2−(ジメ
チルカルバモイル)ピロリジン−1−イルカルボニル等
の[ジ(低級)アルキルカルバモイル]ピロリジニルカ
ルボニル基、例えば4−メチル−3−オキソ−2−(1
−メチルプロピル)ピペラジン−1−イルカルボニル等
の適当な置換基(例えば低級アルキル、オキソ等)で置
換されたピペラジニルカルボニル基、例えばN−メチル
−N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル等のN−
(低級)アルキル−N−[ヒドロキシ(低級)アルキ
ル]カルバモイル基、例えばN−{1−(ヒドロキシメ
チル)−3−メチルブチル}カルバモイル等のN−[ヒ
ドロキシ(低級)アルキル]カルバモイル基、例えばN
−(シクロヘキシルメチル)カルバモイル等のN−
[(C3 −C7 )シクロアルキル)(低級)アルキル]
カルバモイル基、例えばN−(1−カルボキシ−2−メ
チルブチル)カルバモイル等のN−[カルボキシ(低
級)アルキル]カルバモイル[例えばN−(1−カルボ
キシ−2−メチルブチル)カルバモイル基、例えばN−
(1−メトキシカルボニル−2−メチルブチル)カルバ
モイル等のN−[(低級)アルコキシカルボニル(低
級)アルキル]カルバモイル基、例えばε−カプロラク
タム−3−イル等の{オキソ(ヘキサヒドロ−1H−ア
ゼピニル}カルバモイルなどのような(オキソ複素環)
カルバモイル基[前記複素環基は後記のものを挙げるこ
とができる。]、例えばN−(N−エトキシカルボニル
ピペリジン−4−イル)カルバモイル等のN−[N−
(低級)アルコキシカルボニルピペリジニル]カルバモ
イル基、例えばN−{1−(N,N−ジメチルカルバモ
イル)−1−フェニルメチル}カルバモイル、N−{1
−(N,N−ジメチルカルバモイル)−1−シクロヘキ
シルメチル}カルバモイル等のフェニル基またはシクロ
(低級)アルキル基で置換されたN−[N,N−ジ(低
級)アルキルカルバモイル(低級)アルキル]カルバモ
イル基、例えばN−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)
カルバモイル等のN−[ヒドロキシ(C3 −C7 )シク
ロアルキル]カルバモイル基、例えばN−(4−メトキ
シフェニル)カルバモイル等のN−(低級アルコキシフ
ェニル)カルバモイル基、例えばN−(2−メチルプロ
パノイルアミノ)カルバモイル等のN−(低級アルカノ
イルアミノ)カルバモイル基などが挙げられる。アシル
基の好ましい例としては、カルバモイル基、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、3,3−ジメチルブチリル、4,4−ジメチルバレ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノ
イル、3−メチルバレリル等の低級アルカノイル基、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシ
カルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばア
クリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等の低級ア
ルケノイル基、例えばシクロヘキサンカルボニル等の
(C3 −C7 )シクロアルカンカルボニル基、例えばシ
クロヘキシルアセチル等の(C3 −C7 )シクロアルキ
ル(低級)アルカノイル基、例えばシクロヘキシルオキ
シカルボニル等のC3 −C7 シクロアルキルオキシカル
ボニル基、例えば3−モルホリノカルボニルプロパノイ
ル等のモルホリノカルボニル(低級)アルカノイル基、
例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロ
ピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル
カルバモイル、2−メチルブチルカルバモイル、ペンチ
ルカルバモイル、1,3−ジメチルブチルカルバモイ
ル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、オ
クチルカルバモイル、ノニルカルバモイル等の低級また
は高級アルキルカルバモイル基、例えばN−メチル−N
−エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチ
ルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロ
ピルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジイソブチ
ルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイル等のジ(低
級)アルキルカルバモイル基、例えばシクロプロピルカ
ルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロペンチ
ルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロ
ヘプチルカルバモイル等のC3 −C7 シクロアルキルカ
ルバモイル基、例えばN−メチル−N−シクロプロピル
カルバモイル、N−メチル−N−シクロヘキシルカルバ
モイル、N−エチル−N−シクロヘキシルカルバモイ
ル、N−プロピル−N−シクロヘキシルカルバモイル等
のN−低級アルキル−N−(C3 −C7 )シクロアルキ
ルカルバモイル基、例えばジシクロプロピルカルバモイ
ル、ジシクロペンチルカルバモイル、ジシクロヘキシル
カルバモイル等のジ(C3 −C7 )シクロアルキルカル
バモイル基、例えばN−(1−または4−)ジメチルカ
ルバモイルシクロヘキシル)カルバモイル等のN−[ジ
(低級)アルキルカルバモイル(C3 −C 7 )シクロア
ルキル]カルバモイル基、例えばN−[1−(または4
−)(ジメチルカルバモイルメチル)シクロヘキシル]
カルバモイル等のN−[ジ(低級)アルキルカルバモイ
ル(低級)アルキル(C3 −C7 )シクロアルキル]カ
ルバモイル基、例えばN−[1−カルバモイル−2−メ
チルブチル]カルバモイル等のN−[カルバモイル(低
級)アルキル]カルバモイル基、例えばN−(1−イソ
プロピルカルバモイル−2−メチルブチル)カルバモイ
ル等のN−[N−(低級)アルキルカルバモイル(低
級)アルキル]カルバモイル基、例えばN−[2−メチ
ル−1−(ピペリジノカルボニル)ブチル]カルバモイ
ル等のN−[N,N−低級アルキレンカルバモイル(低
級)アルキル]カルバモイル基、例えばN−(ジメチル
カルバモイルメチル)カルバモイル、N−[1−(また
は2−)ジメチルカルバモイル)エチル]カルバモイ
ル、N−[1−(ジメチルカルバモイル)−2−メチル
プロピル]カルバモイル、N−[2,2−ジメチル−1
−(ジメチルカルバモイル)プロピル]カルバモイル、
N−[2−メチル−1−(ジメチルカルバモイル)ブチ
ル]カルバモイル、N−[2−メチル−1−(ジエチル
カルバモイル)ブチル]カルバモイル、N−[3−メチ
ル−1−(ジメチルカルバモイル)ブチル]カルバモイ
ル、N−(1−ジメチルカルバモイルペンチル)カルバ
モイル等のN−[N,N−ジ(低級)アルキルカルバモ
イル(低級)アルキル]カルバモイル基、例えばN−メ
チル−N−[1−ジメチルカルバモイル−2−メチルブ
チル]カルバモイル、N−メチル−N−[1−ジメチル
カルバモイル−3−メチルブチル]カルバモイル等のN
−(低級)アルキル−N−[N,N−ジ(低級)アルキ
ルカルバモイル](低級)アルキルカルバモイル基、例
えばN−(1−シクロヘキシルカルバモイル−2−メチ
ルブチル)カルバモイル等のN−[N−(低級)シクロ
アルキルカルバモイル(低級)アルキル]カルバモイル
基、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフ
トイル等の(C6 −C 10)アロイル基、例えばフェニル
カルバモイル、トリルカルバモイル等の(C6−C10
アリールカルバモイル基、例えばフェニルオキサリル等
の(C6 −C10)アリールオキサリル基、フロイル、テ
ノイル、2−(または3−または4−)ピリジルカルボ
ニル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニ
ル、テトラゾリルカルボニル、ピペラジニルカルボニ
ル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニ
ル、インドリルカルボニル、例えばアジリジン−1−イ
ルカルボニル、アゼチジン−1−イルカルボニル、ピロ
リジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカ
ルボニル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルカ
ルボニル、オクタヒドロアゾシン−1−イルカルボニ
ル、テトラヒドロキノリンカルボニル、テトラヒドロイ
ソキノリンカルボニル、ジヒドロピリジンカルボニル、
テトラヒドロピリジンカルボニル等の低級アルキレンア
ミノカルボニル基、ピリジルカルバモイル基、ピペリジ
ルカルバモイル基、ヘキサヒドロ−1H−アゼピニルカ
ルバモイル基、例えばフェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、フェニルヘキサノイル、ナフチルアセチル等
のフェニル(低級)アルカノイルのような(C6
10)アル(低級)アルカノイル基、例えばベンジルオ
キシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフェ
ニル(低級)アルコキシカルボニルのような(C6 −C
10)アル(低級)アルコキシカルボニル基、例えばベン
ジルオキサリル等のフェニル(低級)アルコキサリルの
ような(C6 −C10)アル(低級)アルコキサリル基、
例えばシンナモイル等のフェニル(低級)アルケノイル
のような(C6 −C10)アル(低級)アルケノイル基、
例えばベンジルスルホニル等の(C6 −C10)アル(低
級)アルキルスルホニル基、チエニルアセチル基、イミ
ダゾリルアセチル基、フリルアセチル基、テトラゾリル
アセチル基、チアゾリルアセチル基、チアジアゾリルア
セチル基、チエニルプロピオニル基、チアジアゾリルプ
ロピオニル基、ピリジルアセチル基、ピリジルメチルカ
ルバモイル基、モルホリノエチルカルバモイル基、例え
ば2−クロロフェニルアセチル等のハロフェニル(低
級)アルカノイル基、例えば4−アミノフェニルアセチ
ル等の(アミノフェニル)(低級)アルカノイル基、例
えば4−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)フェニル
アセチル等の[(低級アルコキシカルボニルアミノ)フ
ェニル](低級)アルカノイル基、例えば2−アミノ−
3−メチルペンタノイル等のアミノ(低級)アルカノイ
ル基、例えば2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)
−3−メチルペンタノイル等の(低級)アルコキシカル
ボニルアミノ)(低級)アルカノイル基、例えば2−ア
ミノ−2−フェニルアセチル、2−(第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ)−2−フェニルアセチル等の適当な置
換基(例えばフェニル、アミノ、低級アルコキシカルボ
ニルアミノ等)で置換された低級アルカノイル基など、
例えば2,6−(または3,5−)ジメチルピペリジン
−1−イルカルボニル等のジ(低級)アルキルピペリジ
ニルカルボニル基、例えば4−(ジメチルカルバモイ
ル)ピペリジン−1−イルカルボニル等の[ジ(低級)
アルキルカルバモイル]ピペリジニルカルボニル基、例
えば2−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−1−イ
ルカルボニル等の[ジ(低級)アルキルカルバモイル]
ピロリジニルカルボニル基、例えば4−メチル−3−オ
キソ−2−(1−メチルプロピル)ピペラジン−1−イ
ルカルボニル等の適当な置換基(例えば低級アルキル、
オキソ等)で置換されたピペラジニルカルボニル基、例
えばN−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)カルバ
モイル等のN−(低級)アルキル−N−[ヒドロキシ
(低級)アルキル]カルバモイル基、例えばN−{1−
(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル}カルバモイ
ル等のN−[ヒドロキシ(低級)アルキル]カルバモイ
ル基、例えばN−(シクロヘキシルメチル)カルバモイ
ル等のN−[(C3 −C7 )シクロアルキル)(低級)
アルキル]カルバモイル基、例えばN−(1−カルボキ
シ−2−メチルブチル)カルバモイル等のN−[カルボ
キシ(低級)アルキル]カルバモイル基、例えばN−
(1−メトキシカルボニル−2−メチルブチル)カルバ
モイル等のN−[(低級)アルコキシカルボニル(低
級)アルキル]カルバモイル基、例えばε−カプロラク
タム−3−イル等の{オキソ(ヘキサヒドロ−1H−ア
ゼピニル)}カルバモイルのような(オキソ複素環)カ
ルバモイル基、例えばN−(N−エトキシカルボニルピ
ペリジン−4−イル)カルバモイル等のN−[N−(低
級)アルコキシカルボニルピペリジニル]カルバモイル
基、例えばN−{1−(N,N−ジメチルカルバモイ
ル)−1−フェニルメチル}カルバモイル、N−{1−
(N,N−ジメチルカルバモイル)−1−シクロヘキシ
ルメチル}カルバモイル等のフェニルまたはシクロ(低
級)アルキルで置換されたN−[N,N−ジ(低級)ア
ルキルカルバモイル(低級)アルキル]カルバモイル
基、例えばN−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)カル
バモイル等のN−[ヒドロキシ(C3 −C7 )シクロア
ルキル]カルバモイル基、例えばN−(4−メトキシフ
ェニル)カルバモイル等のN−(低級アルコキシフェニ
ル)カルバモイル基、例えばN−(2−メチルプロパノ
イルアミノ)カルバモイル等のN−(低級アルカノイル
アミノ)カルバモイル基などが挙げられる。
【0017】好適な「低級アルキル基」としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような直
鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられるが、それらの中
で最も望ましい例としてはR2 についてはイソブチル
基、1−メチルプロピル基、n−ブチル基および2,2
−ジメチルプロピル基が、R7 についてはメチル基が挙
げられる。好適な「低級アルキレン基」としては、メチ
レン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等のような直
鎖または分枝鎖アルキレン基が挙げられるが、それらの
中で最も望ましい例としてはメチレン基が挙げられる。
【0018】好適な「保護されたカルボキシ基」として
は後述のエステル化されたカルボキシ基およびアミド化
されたカルボキシ基が挙げられる。前記「エステル化さ
れたカルボキシ基」としては下記のようなものが挙げら
れる。エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の
好適な例としては、例えばメチルエステル、エチルエス
テル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチ
ルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル、適当な置換基少なくとも1個を有してい
てもよい低級アルキルエステル、その例として、例えば
アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、1−(または
2−)アセトキシエチルエステル、1−(または2−ま
たは3−)アセトキシプロピルエステル、1−(または
2−または3−または4−)アセトキシブチルエステ
ル、1−(または2−)プロピオニルオキシエチルエス
テル、1−(または2−または3−)プロピオニルオキ
シプロピルエステル、1−(または2−)ブチリルオキ
シエチルエステル、1−(または2−)イソブチリルオ
キシエチルエステル、1−(または2−)ピバロイルオ
キシエチルエステル、1−(または2−)ヘキサノイル
オキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエス
テル、2−エチルブチリルオキシメチルエステル、3,
3−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、1−(ま
たは2−)ペンタノイルオキシエチルエステル等の低級
アルカノイルオキシ(低級)アルキルエステル、例えば
フェナシルエステル等のベンゾイル(低級)アルキルの
ようなアロイル(低級)アルキルエステル、例えば2−
メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル(低
級)アルキルエステル、例えば2−ヨウドエチルエステ
ル、2,2,2−トリクロロエチルエステル等のモノ
(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルエステ
ル;例えばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、
エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシ
カルボニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカル
ボニルオキシメチルエステル、1−(または2−)メト
キシカルボニルオキシエチルエステル、1−(または2
−)エトキシカルボニルオキシエチルエステル、1−
(または2−)イソプロポキシカルボニルオキシエチル
エステル等の低級アルコキシカルボニルオキシ(低級)
アルキルエステル、フタリジリデン(低級)アルキルエ
ステル、または例えば(5−メチル−2−オキソ−1,
3−ジオキソール−4−イル)メチルエステル、(5−
エチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イ
ル)メチルエステル、(5−プロピル−2−オキソ−
1,3−ジオキソール−4−イル)エチルエステル等の
(5−低級アルキル−2−オキソ−1,3−ジオキソー
ル−4−イル)(低級)アルキルエステル;例えばビニ
ルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステ
ル;例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の
低級アルキニルエステル;例えばベンジルエステル、4
−メトキシベンジルエステル、4−ニトロベンジルエス
テル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズ
ヒドリルエステル、ビス(メトキシフェニル)メチルエ
ステル、3,4−ジメトキシベンジルエステル、4−ヒ
ドロキシ−3,5−ジ第三級ブチルベンジルエステル等
の適当な置換基少なくとも1個を有していてもよいアル
(低級)アルキルエステル;例えばフェニルエステル、
4−クロロフェニルエステル、トリルエステル、第三級
ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチル
エステル、クメニルエステル等の適当な置換基少なくと
も1個を有していてもよいアリールエステル;フタリジ
ルエステル等のようなものが挙げられる。前記に定義さ
れたエステル化されたカルボキシ基の好適な例として
は、低級アルコキシカルボニル基、フェニル(低級)ア
ルコキシカルボニル基およびベンゾイル(低級)アルコ
キシカルボニル基が挙げられ、それらの中で最も望まし
い例としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基およびフェナシルオ
キシカルボニル基が挙げられる。
【0019】「カルボキシ(低級)アルキル基」の好適
な例としてはカルボキシ基で置換された前記低級アルキ
ル基が挙げられ、それらの中で望ましい例としてはカル
ボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロ
ピル基およびカルボキシブチル基が挙げられる。「保護
されたカルボキシ(低級)アルキル基」の好適な例とし
ては既に述べた「保護されたカルボキシ基」で置換され
た前記低級アルキル基が挙げられ、それらの中でR5
してより好ましい例としては低級アルコキシカルボニル
(低級)アルキル基、フェニル(低級)アルコキシカル
ボニル(低級)アルキル基およびベンゾイル(低級)ア
ルコキシカルボニル(低級)アルキル基が挙げられ、最
も好ましい例としてはメトキシカルボニルメチル基、メ
トキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピ
ル基、メトキシカルボニルブチル基、フェナシルオキシ
カルボニルメチル基、フェナシルオキシカルボニルエチ
ル基、フェナシルオキシカルボニルプロピル基およびフ
ェナシルオキシカルボニルブチル基が挙げられる。
【0020】前記「アミド化されたカルボキシ基」とし
ては下記のものを挙げることができる。アミド化された
カルボキシ基の好適な例としては下記のものが挙げられ
る。 −カルバモイル基。 −モノ(またはジ)(低級)アルキルカルバモイル基
[その低級アルキル基は前記のものを挙げることができ
る]。例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイ
ル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイ
ル基、3−メチルブチルカルバモイル基、イソブチルカ
ルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、ジメチルカル
バモイル基、ジエチルカルバモイル基等。前記低級アル
キル基は下記の基でさらに置換されていてもよい。 カルボキシ基;保護されたカルボキシ基。例えば低級ア
ルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル等)、アル(低級)アルコキシカルボ
ニル基、好ましくはフェニル(低級)アルコキシカルボ
ニル基(例えばベンジルオキシカルボニル等)、アロイ
ル(低級)アルコキシカルボニル基、好ましくはベンゾ
イル(低級)アルコキシカルボニル基(例えばフェナシ
ル等); アリール基(例えばフェニル、ナフチル等);下記のよ
うな複素環基。例えばピリジル、ピロリジニル等の窒素
原子1ないし4個を含む5ないし6員の飽和また不飽和
複素環基であり、その複素環基はオキソ、カルボキシ、
前記の保護されたカルボキシおよびカルバモイル等の適
当な置換基でさらに置換されていてもよく、例えばカル
ボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはカルバモイル
で置換されたオキソピロリジニル基(例えば2−オキソ
−5−カルボキシピロリジニル、2−オキソ−5−エト
キシカルボニルピロリジニル、2−オキソ−5−カルバ
モイルピロリジニル等);カルボキシまたは前記の保護
されたカルボキシで置換されていてもよいC3−C7
クロアルキル基。例えば低級アルコキシカルボニル基
(例えばカルボキシシクロヘキシル、エトキシカルボニ
ルシクロヘキシル等)。 −(C3 −C7 )シクロアルキルカルバモイル基(例え
ばシクロヘキシルカルバモイル等)。 −アミノまたはジ(低級)アルキルアミノで置換された
カルバモイル基(例えばN−アミノカルバモイル、N−
(ジメチルアミノ)カルバモイル等)。 −N−(置換されていてもよい複素環)カルバモイル
基。その複素環部分は前記のものを挙げることができ
る。例えば、酸素原子1ないし2個および窒素原子1な
いし3個を含む5ないし6員の複素単環基、硫黄原子1
ないし2個および窒素原子1ないし3個を含む5ないし
6員の不飽和複素単環基、硫黄原子1ないし2個および
窒素原子1ないし3個を含む7ないし12員の不飽和縮
合複素環基、
【0021】前記複素環基はそれぞれ水酸基、保護され
た水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ、低級アルキ
ル、アミノ、ニトロおよびシアノ等の適当な置換基で置
換されていてもよく、例えばチアゾリルカルバモイル
基、ベンゾチアゾリルカルバモイル基、モルホリノカル
バモイル基、N−(低級アルキルチアジアゾリル)カル
バモイル基(例えばメチルチアゾリリルカルバモイル
等)が挙げられる。 −低級アルキレンアミノカルボニル基(例えばピロリジ
ン−1−イルカルボニル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピ
ン−1−イルカルボニル等)。前記アルキレン基はカル
ボキシ基または例えば低級アルコキシカルボニルのよう
な前記の保護されたカルボキシ基で置換されていてもよ
く[例えばカルボキシピロリジン−1−イルカルボニ
ル、(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イルカル
ボニル、(エトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル
カルボニル等]、また、前記低級アルキレン基には他の
ヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄等が介在して
いてもよく、その例としてモルホリノカルボニル基等が
挙げられる。 −低級アルキルスルホニルカルバモイル基(例えばメチ
ルスルホニルカルバモイル等)。 −アレンスルホニルカルバモイル基(例えばベンゼンス
ルホニルカルバモイル等)など。
【0022】前記に定義したアミド化されたカルボキシ
基の好ましい例としては、 −カルバモイル基、 −モノ(またはジ)低級アルキルカルバモイル基(例え
ばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロ
ピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、3−メチルブ
チルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ペンチル
カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバ
モイル等)、 −N−(低級)アルキル−N−[カルボキシ(低級)ア
ルキル]カルバモイル基[例えばN−メチル−N−(カ
ルボキシメチル)カルバモイル等]、 −N−(低級)アルキル−N−[保護されたカルボキシ
(低級)アルキル]カルバモイル基、例えばN−(低
級)アルキル−N−[低級アルコキシカルボニル(低
級)アルキル]カルバモイル[例えばN−メチル−N−
(メトキシカルボニルメチル)カルバモイル等]、 −N−[カルボキシ(低級)アルキル]カルバモイル基
[例えばN−(カルボキシメチル)カルバモイル、N−
(2−カルボキシエチル)カルバモイル、N−(3−カ
ルボキシプロピル)カルバモイル、N−(4−カルボキ
シブチル)カルバモイル、N−(5−カルボキシペンチ
ル)カルバモイル、N−(1−カルボキシエチル)カル
バモイル、N−(1−カルボキシ−2−メチルプロピ
ル)カルバモイル、N−(1−カルボキシ−3−メチル
ブチル)カルバモイル、N−(1,2−ジカルボキシエ
チル)カルバモイル等]、 −N−[保護されたカルボキシ(低級)アルキル]カル
バモイル基、例えばN−[低級アルコキシカルボニル
(低級)アルキル]カルバモイル[例えばN−(メトキ
シカルボニルメチル)カルバモイル、N−(2−メトキ
シカルボニルエチル)カルバモイル、N−(3−メトキ
シカルボニルプロピル)カルバモイル、N−(4−メト
キシカルボニルブチル)カルバモイル、N−(5−メト
キシカルボニルペンチル)カルバモイル、N−[1,2
−ビス(メトキシカルボニル)エチル]カルバモイル
等]、N−[アル(低級)アルコキシカルボニル(低
級)アルキル]カルバモイル、好ましくはN−[フェニ
ル(低級)アルコキシカルボニル(低級)アルキル]カ
ルバモイル[例えばN−(ベンジルオキシカルボニルメ
チル)カルバモイル、N−(2−ベンジルオキシカルボ
ニルエチル)カルバモイル、N−(3−ベンジルオキシ
カルボニルプロピル)カルバモイル、N−(4−ベンジ
ルオキシカルボニルブチル)カルバモイル、N−(5−
ベンジルオキシカルボニルペンチル)カルバモイル
等]、
【0023】N−[{アロイル(低級)アルコキシ}
(低級)アルキル]カルバモイル、好ましくは[ベンゾ
イル(低級)アルコキシ(低級)アルキル]カルバモイ
ル[例えばN−(フェナシルオキシカルボニルメチル)
カルバモイル、N−(2−フェナシルオキシカルボニル
エチル)カルバモイル、N−(3−フェナシルオキシカ
ルボニルプロピル)カルバモイル、N−(4−フェナシ
ルオキシカルボニルブチル)カルバモイル、N−(5−
フェナシルオキシカルボニルペンチル)カルバモイル、
N−(1−フェナシルオキシエチル)カルバモイル、N
−(1−フェナシルオキシ−2−メチルプロピル)カル
バモイル、N−(1−フェナシルオキシ−3−メチルブ
チル)カルバモイル等]、 −アリール基で置換されたN−[カルボキシ(低級)ア
ルキル]カルバモイル基、例えばフェニルまたはナフチ
ルで置換されたN−[カルボキシ(低級)アルキル]カ
ルバモイル[例えばN−(1−カルボキシ−2−フェニ
ルエチル)カルバモイル等]、 −アリール基で置換されたN−[保護されたカルボキシ
(低級)アルキル]カルバモイル基、例えばフェニルま
たはナフチルで置換されたN−[{低級アルコキシカル
ボニル}(低級)アルキル]カルバモイル[例えばN−
(1−エトキシカルボニル−2−フェニルエチル)カル
バモイル等)、 −複素環基(例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのN−オキシド、ピ
リミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、
テトラゾリルおよびジヒドロトリアジニル)で置換され
たN−[カルボキシ(低級)アルキル]カルバモイル
基、例えばN−{1−カルボキシ−2−(ピリジン−2
−イル)エチル}カルバモイル等、
【0024】−複素環基(例えばピロリル、ピロリニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのN
−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、
トリアゾリル、テトラゾリルおよびジヒドロトリアジニ
ル)で置換されたN−[保護されたカルボキシ(低級)
アルキル]カルバモイル基、例えばN−{1−エトキシ
カルボニル−2−(ピリジン−2−イル)エチル}カル
バモイル等、 −N−[アリール(低級)アルキル]カルバモイル基、
例えばフェニル(低級)アルキルカルバモイル(例えば
N−ベンジルカルバモイル等)、 −N−[{カルボキシ(C3 −C7 )シクロアルキル}
(低級)アルキル]カルバモイル基、例えばN−(4−
カルボキシシクロヘキシルメチル)カルバモイル等、 −N−[{保護されたカルボキシ(C3 −C7 )シクロ
アルキル}(低級)アルキル]カルバモイル基、例えば
N−[{低級アルコキシカルボニル(C3 −C7 )シク
ロアルキル}(低級)アルキル]カルバモイル[例えば
N−(4−エトキシカルボニルシクロヘキシルメチル)
カルバモイル等]、 −N−[複素環(低級)アルキル]カルバモイル基[そ
の複素環はアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジ
ニル、ピペリジニル、ピラゾリジニルおよびピペラジニ
ルである]、例えばN−[ピロリジニル(低級)アルキ
ル]カルボニル[例えばN−{2−(ピロリジン−1−
イル)エチル}カルバモイル等。前記複素環基はオキ
ソ、カルボキシ、前記の保護されたカルボキシおよびカ
ルバモイルなどの適当な置換基で置換されていてもよく
(例えばカルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたは
カルバモイルで置換されたオキソピロリジニル基等)、
例えば2−オキソ−5−カルボキシピロリジニル、2−
オキソ−5−エトキシカルボニルピロリジニル、2−オ
キソ−5−カルバモイルピロリジニル等である; −(C3 −C7 )シクロアルキルカルバモイル基、例え
ばシクロヘキシルカルバモイル等、 −アミノまたはジ(低級)アルキルアミノで置換された
カルバモイル基、例えばN−アミノカルバモイル、N−
(ジメチルアミノ)カルバモイル等、 −N−(置換されていてもよい複素環)カルバモイル基
[その複素環部分はチアゾリル、1,2−チアゾリル、
チアゾリニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、モルホリニル等
である]、例えばチアゾリルカルバモイル、ベンゾチア
ゾリルカルバモイルおよびモルホリニルカルバモイル
等。前記複素環基は低級アルキルで置換されていてもよ
く、例えばN−(低級アルキルチアジアゾリル)カルバ
モイル(例えばメチルチアジアゾリルカルバモイル等)
である;
【0025】−低級アルキレンアミノカルボニル(例え
ばピロリジン−1−イルカルボニル、ヘキサヒドロ−1
H−アゼピン−1−イルカルボニル等)、 −カルボキシ基または低級アルコキシカルボニル等の保
護されたカルボキシ基で置換された低級アルキレンアミ
ノカルボニル基、例えば2−カルボキシピロリジン−1
−イルカルボニル、2−(メトキシカルボニル)ピロリ
ジン−1−イルカルボニル、2−(エトキシカルボニ
ル)ピロリジン−1−イルカルボニル等、 −低級アルキレンアミノカルボニル基[その低級アルキ
レンには酸素が介在している]、例えばモルホリノカル
ボニル等、 −低級アルキルスルホニルカルバモイル基、例えばメチ
ルスルホニルカルバモイル等、 −C6 −C10アレンスルホニルカルバモイル基、例えば
ベンゼンスルホニルカルバモイル等)などが挙げられ
る。「置換されていてもよい複素環(低級)アルキル
基」の好適な例としては、酸素、硫黄、窒素などのヘテ
ロ原子を少なくとも1個含む飽和または不飽和複素単環
基または複素多環基で置換された前記低級アルキル基が
挙げられる。より好ましい複素環部分としては、下記の
如き複素環基が挙げられる。窒素原子1ないし4個を含
む3ないし8員、好ましくは5ないし6員の不飽和複素
単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、
ピラゾリル、ピリジルおよびそのN−オキシド、ピリミ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例え
ば4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3
−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル
等)、テトラゾリル(例えば1H−テトラゾリル、2H
−テトラゾリル等)、ジヒドロトリアジニル(例えば
4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジニル、2,5
−ジヒドロ−1,2,4−トリアジニル等)など、
【0026】窒素原子1ないし4個を含む3ないし8
員、好ましくは5ないし6員の飽和複素単環基、例えば
アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペ
リジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル等、窒素原子
1ないし5個を含む7ないし12員の不飽和縮合複素環
基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニ
ル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イ
ンダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジ
ル、テトラゾロピリダジニル(例えばテトラゾロ[1,
5−b]ピリダジニル等)、ジヒドロトリアゾロピリダ
ジニル等、酸素原子1ないし2個および窒素原子1ない
し3個を含む3ないし8員、好ましくは5ないし6員の
不飽和複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾ
リル、オキサジアゾリル(例えば1,2,4−オキサジ
アゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5
−オキサジアゾリル等)など、酸素原子1ないし2個お
よび窒素原子1ないし3個を含む3ないし8員、好まし
くは5ないし6員の飽和複素単環基、例えばモルホリニ
ル等、酸素原子1ないし2個および窒素原子1ないし3
個を含む7ないし12員の不飽和縮合複素環基、例えば
ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等、硫黄
原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を含む3
ないし8員、好ましくは5ないし6員の不飽和複素単環
基、例えばチアゾリル、1,2−チアゾリル、チアゾリ
ニル、チアジアゾリル(例えば1,2,4−チアジアゾ
リル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チア
ジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル)等、硫黄原
子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を含む3な
いし8員、好ましくは5ないし6員の飽和複素単環基、
例えばチアゾリジニル等、硫黄原子1個を含む3ないし
8員、好ましくは5ないし6員の不飽和複素単環基、例
えばチエニル等、硫黄原子1ないし2個および窒素原子
1ないし3個を含む7ないし12員の不飽和縮合複素環
基、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル
等;前記複素環基は1ないし2個以上、好ましくは1な
いし2個の適当な置換基で置換されていてもよく、それ
ら置換基としては下記のものが挙げられる。
【0027】水酸基、保護された水酸基、その水酸基は
慣用のヒドロキシ保護基、例えば前記のアシル基、トリ
(低級)アルキルシリル(例えば第三級ブチルジメチル
シリル等)などの保護基で保護されている;ハロゲン原
子(例えば塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素;好ましく
はフッ素)、低級アルコキシ基、直鎖または分枝状でも
よく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等であり、より好ましくはC1 −C4 アルコキシ基(例
えばメトキシ等)である;前記の低級アルキル基(例え
ばメチル等)、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、など。
【0028】またさらに前記複素環基がその環にイミノ
部分を持つ場合、そのイミノ部分は下記の如き適当な置
換基で置換されていてもよい。前記の低級アルキル基
(例えばメチル、エチル、プロピル、イソブチル等)、
下記のイミノ保護基、より好ましくは低級アルカノイル
(例えばホルミル等)、アレンスルホニル(例えばトシ
ル等)など。前記の「置換されていてもよい複素環(低
級)アルキル基」の好ましい例としては、窒素原子1な
いし4個を含む5ないし6員の不飽和複素単環基で置換
された低級アルキル基、例えばピリジル(低級)アルキ
ル、イミダゾリル(低級)アルキル等、窒素原子1ない
し5個を含む7ないし12員の不飽和縮合複素環基で置
換された低級アルキル基、例えばインドリル(低級)ア
ルキル等、硫黄原子1ないし2個および窒素原子1ない
し3個を含む5ないし6員の不飽和複素単環基で置換さ
れた低級アルキル基、例えばチアゾリル(低級)アルキ
ル等、などが挙げられる。前記複素環基は適当な置換
基、例えば低級アルキル基(例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソブチル等)、低級アルカノイル基(例えば
ホルミル等)、(C6 −C10)アレンスルホニル基(例
えばトシル等)などで置換されていてもよい。
【0029】R3 におけるその最も好ましい例として
は、ピリジル(低級)アルキル基(例えば2−(または
3−、または4−)ピリジルメチル等)、イミダゾリル
(低級)アルキル基(例えばイミダゾール−1−(また
は3)−イルメチル等)、インドリル(低級)アルキル
基(例えばインドール−3−イルメチル等)、チアゾリ
ル(低級)アルキル基(例えばチアゾール−3−イルメ
チル等)、N−アレンスルホニルイミダゾリル(低級)
アルキル基(例えば1−トシルイミダゾール−3−イル
メチル等)、N−(低級)アルカノイルインドリル(低
級)アルキル基(例えばN−ホルミルインドール−3−
イルメチル等)およびN−(低級)アルキルインドリル
(低級)アルキル基(例えばN−メチル(またはエチル
またはプロピルまたはイソブチル)インドール−3−イ
ルメチル等が挙げられ、R2 におけるその最も好ましい
例としては、ピリジル(低級)アルキル基(例えば2−
ピリジルメチル等)、イミダゾリル(低級)アルキル基
(例えばイミダゾール−1(または3)−イルメチル
等)およびN−アレンスルホニルイミダゾリル(低級)
アルキル基(例えば1−トシルイミダゾール−3−イル
メチル等)が挙げられる。「アル(低級)アルキル基」
の好適な例としてはC6 −C10アル(低級)アルキル
基、例えばフェニル(低級)アルキル(例えばベンジ
ル、フェネチル等)、トリル(低級)アルキル、キシリ
ル(低級)アルキル、ナフチル(低級)アルキル(例え
ばナフチルメチル等)などが挙げられ、前記アル(低
級)アルキル基は適当な置換基、例えば前記「置換され
ていてもよい複素環(低級)アルキル基」の説明で述べ
た如き置換基で置換されていてもよい。
【0030】置換されていてもよいアル(低級)アルキ
ル基の好ましい例としてはフェニル(低級)アルキル基
およびナフチル(低級)アルキル基が挙げられるが、R
2 におけるその最も好ましいものはベンジルおよびナフ
チルメチルであり、R3 におけるその最も好ましいもの
はベンジルである。「低級アルキルイミノ基」の好適な
例としては前記の低級アルキル基で置換されたイミノ基
であり、それらの中で最も好ましいのはメチルイミノ基
である。「シクロ(低級)アルキル(低級)アルキル
基」の好適な例としては、C3 −C7 シクロ(低級)ア
ルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどで置
換された前記の低級アルキル基であり、それらの中でよ
り好ましいのはC4 −C6 シクロ(低級)アルキル(低
級)アルキル基であり、最も好ましいのはシクロヘキシ
ルメチル基である。「置換された低級アルキル基」の好
適な例としては、前記の置換されていてもよい複素環基
(例えばピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、N−ト
シルイミダゾリル等)、後記のアリール(例えばフェニ
ル、ナフチル等)、アミノ、後記の保護されたアミノ
(例えばベンジルオキシカルボニルアミノ等)、カルボ
キシ、前記の保護されたカルボキシ(例えばベンジルオ
キシカルボニル等)などの適当な置換基で置換されてい
てもよい前記の低級アルキル基(例えばメチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等)を挙げるこ
とができる。前記定義の「置換されていてもよい低級ア
ルキル基」の好ましい例としては、低級アルキル基(例
えば、イソプロピル、イソブチル等)、ピリジル(低
級)アルキル基[例えば2−(または3−または4−)
ピリジルメチル、2−(2−ピリジル)エチル等]、チ
アゾリル(低級)アルキル基(例えば3−チアゾリルメ
チル等)、イミダゾリル(低級)アルキル基[例えば2
−(または3−)イミダゾリルメチル等]、
【0031】N−保護されたイミダゾリル(低級)アル
キル基、例えばN−(アレンスルホニル)イミダゾリル
(低級)アルキル[例えばN−トシル−2−(または3
−)イミダゾリルメチル等]、C6 −C10アル(低級)
アルキル基、例えばフェニル(低級)アルキル(例えば
ベンジル、ナフチルメチル等)、アミノ(低級)アルキ
ル基(例えば4−アミノブチル等)、保護されたアミノ
(低級)アルキル基、例えばC6 −C10アル(低級)ア
ルコキシカルボニル基[例えば4−(ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)ブチル等]、カルボキシ(低級)アル
キル基(例えばカルボキシメチル、2−カルボキシエチ
ル等)、保護されたカルボキシ(低級)アルキル基、例
えばC6 −C10アル(低級)アルコキシカルボニル(低
級)アルキル(例えばベンジルオキシカルボニルメチ
ル、2−ベンジルオキシカルボニルエチル等)などが挙
げられる。
【0032】前記定義の「置換されていてもよい低級ア
ルキル基」のR4 として最も好ましいものは、イソプロ
ピル、イソブチル、2−(または3−または4−)ピリ
ジルメチル、2−(2−ピリジル)エチル、3−チアゾ
リルメチル、2−(または3−)イミダゾリルメチル、
N−トシル−2−(または3−)イミダゾリルメチル、
ベンジル、ナフチルメチル、4−アミノブチル、4−
(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチル、カルボキ
シメチル、2−カルボキシエチル、ベンジルオキシカル
ボニルメチルおよび2−ベンジルオキシカルボニルエチ
ルが挙げられ、R6 として最も好ましいものは、2−ピ
リジルメチルおよび2−(2−ピリジル)エチルが挙げ
られる。「置換されていてもよい複素環基」の好適な例
としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジル、およびそのN−オキシド、ピリミジ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば
4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−
トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル等)、
テトラゾリル(例えば1H−テトラゾリル、2H−テト
ラゾリル等)、ジヒドロトリアジニル(例えば、4,5
−ジヒドロ−1,2,4−トリアジニル、2,5−ジヒ
ドロ−1,2,4−トリアジニル等)、チアゾリル、
1,2−チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル
(例えば1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チ
アジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,2,
3−チアジアゾリル)などの前記複素環部分と同じもの
を挙げることができ、その複素環基は前記と同様の置換
基、例えばイミノ保護基(例えばアレンスルホニル等)
などの置換基で置換されていてもよい。「アリール基」
の好適な例としてはC6 −C10アリール基、例えばフェ
ニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチルなどが挙
げられ、それらの中でより好ましいのはフェニル基およ
びナフチル基である。
【0033】保護されたアミノ基のアミノ保護基または
保護されたイミノ基のイミノ保護基の好適な例としては
前記のアシル基が挙げられ、それらの中でより好ましい
のは低級アルカノイル基、(C6 −C10)アル(低級)
アルコキシカルボニル基および(C6 −C10)アレンス
ルホニル基であり、最も好ましいのはベンジルオキシカ
ルボニル基である。「適当な置換基で置換されていても
よい、イミノ含有複素環(低級)アルキル基」の好適な
例とは前記の「置換されていてもよい複素環(低級)ア
ルキル基」のうち複素環がイミノ基(−NH−)を含ん
でいるものを意味しており、例えばインドリル(低級)
アルキル基、イミダゾリル(低級)アルキル基等であ
る。「適当な置換基を有していてもよい、保護されたイ
ミノ含有複素環(低級)アルキル基」の好適な例とはイ
ミノ基が後述の常用のイミノ保護基で保護された前述の
「適当な置換基を有していてもよい、イミノ含有複素環
(低級)アルキル基」を意味している。
【0034】「保護されたアミノで置換されたアシル
基」とは、前記保護されたアミノで置換された前記アシ
ル基を意味する。「アミノで置換されたアシル基」と
は、アミノで置換された前記アシル基を意味する。好適
な「イミノ保護基」としては、保護されたアミノ基のア
ミノ保護基について挙げたようなペプチド化学で常用さ
れるものが挙げられる。各々の定義の好ましい例は以下
の通りである。R1 はカルバモイル基、もしくは有機カ
ルボン酸、有機炭酸、有機スルホン酸または有機カルバ
ミン酸アシル基等のアシル基。その例として、低級アル
カノイル基(例えば、アセチル、プロピオニル、3,3
−ジメチルブチリル、ピバロイル、4−メチルペンタノ
イル、等)、アミノ(低級)アルカノイル基(例えば2
−アミノ−3−メチルペンタノイル、等)、低級アルコ
キシカルボニルアミノ(低級)アルカノイルのようなア
シルアミノ(低級)アルカノイルが例として挙げられる
ような保護されたアミノ(低級)アルカノイル基(例え
ば、2−第三級ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチ
ルペンタノイル、等)、C3 −C7 シクロアルキルウレ
イド(低級)アルカノイル基(例えば、2−(3−シク
ロヘキシルウレイド)−3−メチルペンタノイル、
等)、低級アルコキシカルボニル基(例えば第三級ブト
キシカルボニル、等)、C3 −C7 シクロアルキル(低
級)アルカノイル基(例えば、シクロヘキシルアセチ
ル、等)、C3 −C7 シクロアルキルカルボニル基(例
えば、シクロヘキシルカルボニル、等)、C3 −C7
クロアルキルオキシカルボニル基(例えば、シクロヘキ
シルオキシカルボニル、等)、C6 −C10アロイル等の
アロイル基(例えば、ベンゾイル、1−または2−ナフ
トイル、等)、C6 −C10アル(低級)アルカノイル等
のアル(低級)アルカノイル基(例えば、フェニルアセ
チル、1−または2−フェニルアセチル、3−フェニル
プロピオニル、等)、アミノで置換されたフェニル(低
級)アルカノイルのようなアミノで置換された(C6
10)アル(低級)アルカノイルが例として挙げられる
ようなアミノで置換されたアル(低級)アルカノイル基
(例えば、2−アミノ−2−フェニルアセチル、等)、
【0035】低級アルコキシカルボニルアミノで置換さ
れたフェニル(低級)アルカノイルのようなアシルアミ
ノで置換された(C6 −C10)アル(低級)アルカノイ
ルが例として挙げられるような保護されたアミノで置換
されたアル(低級)アルカノイル基[例えば2−(4−
第三級ブトキシカルボニルアミノフェニル)アセチル、
2−第三級ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニルア
セチル、等]、ハロフェニル(低級)アルカノイルのよ
うなハロ(C6 −C10)アル(低級)アルカノイルが例
として挙げられるようなハロアル(低級)アルカノイル
基[例えば、(2−クロロフェニル)アセチル、等]、
フェニル(低級)アルケノイルのようなC6 −C10アル
(低級)アルケノイルが例として挙げられるようなアル
(低級)アルケノイル基(例えば、シンナモイル、
等)、C6 −C10アル(低級)アルキルグリオキシロイ
ルのようなアル(低級)アルキルグリオキシロイル基
(例えばベンジルグリオキシロイル、等)、ピリジルカ
ルボニル基(例えば2−または3−または4−ピリジル
カルボニル、等)、テトラヒドロピリジルカルボニル基
(例えば、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1
−イルカルボニル、等)、テトラヒドロキノリルカルボ
ニル基(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン−1−イルカルボニル、等)、テトラヒドロイソキノ
リルカルボニル基(例えば、1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−2−イルカルボニル、等)、モルホ
リニルカルボニル基(例えば、モルホリノカルボニル、
等)、チオモルホリニルカルボニル基(例えば、チオモ
ルホリノカルボニル、等)、インドリルカルボニル基
(例えば2−インドリルカルボニル、等)、オキソおよ
び低級アルキルから選ばれた置換基1ないし3個で置換
されたピペリジニルカルボニル基(例えば4−メチル−
2−(1−メチルプロピル)−3−オキソピペラジン−
1−イルカルボニル、等)、ピリジル(低級)アルカノ
イル基(例えば4−ピリジルアセチル、等)、モルホリ
ニルカルボニル(低級)アルカノイル基[例えば3−
(モルホリノカルボニル)プロピオニル、等]、
【0036】フェニル(低級)アルキルスルホニルのよ
うなC6 −C10アル(低級)アルキルスルホニルが例と
して挙げられるようなアル(低級)アルキルスルホニル
基(例えばベンジルスルホニル、等)、N−またはN,
N−ジ(C1 −C10)アルキルカルバモイルのようなN
−またはN,N−ジ(低級または高級)アルキルカルバ
モイル基(例えばイソプロピルカルバモイル、2−メチ
ルブチルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、ジメチ
ルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカ
ルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジブチルカ
ルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、等)、ヒドロ
キシ(低級)アルキルカルバモイル基(例えば1−ヒド
ロキシメチル−3−メチルブチルカルバモイル、等)、
カルボキシ(低級)アルキルカルバモイル基(例えば1
−カルボキシ−2−メチルブチルカルバモイル、等)、
低級アルコキシカルボニル(低級)アルキルカルバモイ
ルのようなエステル化されたカルボキシ(低級)アルキ
ルカルバモイルが例として挙げられるような保護された
カルボキシ(低級)アルキルカルバモイル基(例えば、
1−メトキシカルボニル−2−メチルブチルカルバモイ
ル、等)、カルバモイル(低級)アルキルカルバモイル
基(例えば1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバ
モイル、等)、[N−またはN,N−ジ(低級)アルキ
ルカルバモイル](低級)アルキルカルバモイル基[例
えば1−イソプロピルカルバモイル−2−メチルブチル
カルバモイル、ジメチルカルバモイルメチルカルバモイ
ル、1−(ジメチルカルバモイル)エチルカルバモイ
ル、2−(ジメチルカルバモイル)−2−メチルプロピ
ルカルバモイル、1−(ジメチルカルバモイル)−2,
2−ジメチルプロピルカルバモイル、1−(ジメチルカ
ルバモイル)−2−メチルブチルカルバモイル、1−
(ジメチルカルバモイル)−3−メチルブチルカルバモ
イル、1−(ジエチルカルバモイル)−2−メチルブチ
ルカルバモイル、1−(ジメチルカルバモイル)ペンチ
ルカルバモイル、等]、
【0037】N−(低級)アルキル−N−[ヒドロキシ
(低級)アルキル]カルバモイル基(例えばN−(2−
ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバモイル、等)、
N−(低級)アルキル−N−[ジ(低級)アルキルカル
バモイル(低級)アルキル]カルバモイル基[例えばN
−(1−ジメチルカルバモイル−2−メチルブチル)−
N−メチルカルバモイル、N−(1−ジメチルカルバモ
イル−3−メチルブチル)−N−メチルカルバモイル、
等]、C3 −C10アルキレンアミノカルボニルのような
低級または高級アルキレンアミノカルボニル基(例えば
ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イ
ルカルボニル、3,5−または2,6−ジメチルピペリ
ジン−1−イルカルボニル、ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン−1−イルカルボニル、オクタヒドロアゾシン−1
−イルカルボニル、等)、ジ(低級)アルキルカルバモ
イル(低級)アルキレンアミノカルボニル基(例えば2
−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−1−イルカル
ボニル、4−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−1
−イルカルボニル、等)、N−(低級)アルキル−N−
(C3 −C7 )シクロアルキルカルバモイル基(例え
ば、N−シクロヘキシル−N−メチルカルバモイル、
等)、モノまたはジ(C3 −C7 )シクロアルキルカル
バモイル基(例えばシクロヘキシルカルバモイル、ジシ
クロヘキシルカルバモイル、等)、ヒドロキシ−または
ジ(低級)アルキルカルバモイル−またはジ(低級)ア
ルキルカルバモイル(低級)アルキルで置換された(C
3 −C7 )シクロアルキルカルバモイル基(例えば、4
−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル、1−または
4−(ジメチルカルバモイル)、シクロヘキシルカルバ
モイル、1−または4−(ジメチルカルバモイルメチ
ル)シクロヘキシルカルバモイル、等)、C3 −C7
クロアルキル(低級)アルキルカルバモイル基(例えば
シクロヘキシルメチルカルバモイル、等)、ジ(低級)
アルキルカルバモイルで置換されたC3 −C7 シクロア
ルキル(低級)アルキルカルバモイル基[例えば1−シ
クロヘキシル−1−(ジメチルカルバモイル)メチル]
カルバモイル、等]、ジ(低級)アルキルカルバモイル
で置換されたフェニル(低級)アルキルカルバモイルの
ようなジ(低級)アルキルカルバモイルで置換されたア
ル(低級)アルキルカルバモイル基(例えば[1−フェ
ニル−1−(ジメチルカルバモイル)メチル]カルバモ
イル、等)、
【0038】アリル基がハロゲン、低級アルキルおよび
低級アルコキシから選択された置換基1ないし3個で置
換されていてもよいC6 −C10アリールカルバモイルの
ようなアリールカルバモイル基(例えばフェニルカルバ
モイル、2−または3−または4−クロロフェニルカル
バモイル、4−トリルカルバモイル、4−メトキシフェ
ニルカルバモイル、等)、ピリジルカルバモイル基(例
えば2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモ
イル、等)、N−(低級)アルコキシカルボニルピペリ
ジルカルボニルのようなN−アシルピペリジルカルボニ
ルが例として挙げられるようなN−保護されたピペリジ
ルカルボニル基(例えば1−エトキシカルボニルピペリ
ジン−4−イルカルボニル、等)、モルホリニル(低
級)アルキルカルバモイル基(例えば2−(モルホリ
ノ)エチルカルバモイル、等)、低級アルカノイルカル
バゾイル基(例えば3−イソブチリルカルバゾイル、
等)、低級アルキレンアミノカルバモイル基(例えばピ
ペリジン−1−イルカルバモイル、等)、N−(C3
7 )シクロアルキルカルバモイル(低級)アルキルカ
ルバモイル基(例えば1−シクロヘキシルカルバモイル
−2−メチルブチルカルバモイル、等)、低級アルキレ
ンアミノカルボニル(低級)アルキルカルバモイル基
[例えば1−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−2
−メチルブチルカルバモイル、等]、ピリジル(低級)
アルキルカルバモイル基(例えば2−ピリジルメチルカ
ルバモイル、等)、またはオキソで置換されたヘキサヒ
ドロアゼピニルカルバモイル基(例えば2−オキソ−ヘ
キサヒドロ−1H−アゼピン−3−イルカルバモイル、
等)、
【0039】特に好ましくは、N,N−ジ(低級)アル
キルカルバモイル基、モノ−またはジ(C3 −C7 )シ
クロアルキルカルバモイル基、N−(低級)アルキル−
N−(C3 −C7 )シクロアルキルカルバモイル基、N
−(低級)アルキル−N−[ジ(低級)アルキルカルバ
モイル(低級)アルキル]カルバモイル基、C6 −C10
アリールカルバモイル基、C3 −C10アルキレンアミノ
カルボニルのような低級または高級アルキレンアミノカ
ルボニル基、またはN−(低級)アルキル−N−[ヒド
ロキシ(低級)アルキル]カルバモイル基、R2 は低級
アルキル基(例えば、ブチル、イソブチル、1−メチル
プロピル、2,2−ジメチルプロピル、等)、特に好ま
しくは、イソブチル基、R3 はインドリル(低級)アル
キル基(例えば3−インドリルメチル、等)、N−(低
級)アルキルインドリル(低級)アルキル基(例えば1
−メチル−3−インドリルメチル、1−エチル−3−イ
ンドリルメチル、1−プロピル−3−インドリルメチ
ル、1−イソブチル−3−インドリルメチル、等)、N
−(低級)アルカノイルインドリル(低級)アルキルの
ようなN−アシルインドリル(低級)アルキル基(例え
ば1−ホルミル−3−インドリルメチル、等)、C6
10アル(低級)アルキルのようなアル(低級)アルキ
ル基(例えばベンジル、1−または2−ナフチルメチ
ル、等)、特に好ましくは、1−メチル−3−インドリ
ルメチルのようなN−(低級)アルキルインドリル(低
級)アルキル基、R4 は水素原子、低級アルキル基(例
えばイソプロピル、イソブチル、等)、アミノ(低級)
アルキル基(例えば4−アミノブチル、等)、モノまた
はジまたはトリフェニル(低級)アルコキシカルボニル
アミノ(低級)アルキルのようなアシルアミノ(低級)
アルキルが例として挙げられるような保護されたアミノ
(低級)アルキル基(例えば4−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノブチル、等)、
【0040】カルボキシ(低級)アルキル基(例えばカ
ルボキシメチル、2−カルボキシエチル、等)、モノま
たはジまたはトリフェニル(低級)アルコキシカルボニ
ル(低級)アルキルのようなエステル化されたカルボキ
シ(低級)アルキルが例として挙げられるような保護さ
れたカルボキシ(低級)アルキル基(例えばベンジルオ
キシカルボニルメチル、2−ベンジルオキシカルボニル
エチル、等)、C6 −C10アル(低級)アルキルのよう
なアル(低級)アルキル基(例えばベンジル、1−また
は2−ナフチルメチル、等)、ピリジル(低級)アルキ
ル基(例えば2−または3−または4−ピリジルメチ
ル、等)、イミダゾリル(低級)アルキル基(例えば1
H−4−イミダゾリルメチル、等)、またはチアゾリル
(低級)アルキル基(例えば4−チアゾリルメチル、
等)、特に好ましくは、ベンジルのようなC6 −C10
ル(低級)アルキル基、または2−ピリジルメチルのよ
うなピリジル(低級)アルキル基、R5 はカルボキシ
基;低級アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、等)、モノまたはジまた
はトリフェニル(低級)アルコキシカルボニルのような
アル(低級)アルコキシカルボニル基(例えばベンジル
オキシカルボニル、等)、ベンゾイル(低級)アルコキ
シカルボニルのようなアロイル(低級)アルコキシカル
ボニル基(例えばフェナシル、等)、等のエステル化さ
れたカルボキシ基;カルバモイル基、N−またはN,N
−ジ(低級)アルキルカルバモイル基(例えばメチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイ
ル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、
N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカル
バモイル、等)、
【0041】カルボキシおよび保護されたカルボキシ
(好ましくはエステル化されたカルボキシ、より好まし
くは低級アルコキシカルボニル、モノまたはジまたはト
リフェニル(低級)アルコキシカルボニルおよびベンゾ
イル(低級)アルコキシカルボニル)から選択された置
換基1または2個で置換された低級アルキルカルバモイ
ル基[例えばカルボキシメチルカルバモイル、1−また
は2−カルボキシエチルカルバモイル、4−カルボキシ
ブチルカルバモイル、5−カルボキペンンチルカルバモ
イル、1−カルボキシ−2−メチルプロピルカルバモイ
ル、1−カルボキシ−3−メチルブチルカルバモイル、
1,2−ジカルボキシエチルカルバモイル、ベンジルオ
キシカルボニルメチルカルバモイル、2−ベンジルオキ
シカルボニルエチルカルバモイル、1−または2−フェ
ナシルオキシカルボニルエチルカルバモイル、4−フェ
ナシルオキシカルボニルブチルカルバモイル、5−フェ
ナシルオキシカルボニルペンチルカルバモイル、1−メ
トキシカルボニル−2−メチルプロピルカルバモイル、
1−メトキシカルボニル−3−メチルブチルカルバモイ
ル、1,2−ビス(メトキシカルボニル)エチルカルバ
モイル、等)、N−(低級)アルキル−N−[カルボキ
シ{または保護されたカルボキシ(好ましくはエステル
化されたカルボキシ、より好ましくは低級アルコキシカ
ルボニル)}(低級)アルキル]カルバモイル基(例え
ば、N−メチル−N−(カルボキシメチル)カルバモイ
ル、N−メチル−N−(メトキシカルボニルメチル)カ
ルバモイル、等)、フェニル(低級)アルキルカルバモ
イルのようなC6 −C10アル(低級)アルキルカルバモ
イルが例として挙げられるようなアル(低級)アルキル
カルバモイル基(例えばベンジルカルバモイル、等)、
カルボキシ−または低級アルコキシカルボニルで置換さ
れたフェニル(低級)アルキルカルバモイルのようなカ
ルボキシ−または保護されたカルボキシ(好ましくはエ
ステル化されたカルボキシ)で置換されたアル(低級)
アルキルカルバモイル基(例えば1−カルボキシ−2−
フェニルエチルカルバモイル、1−エトキシカルボニル
−2−フェニルエチルカルバモイル、等)、C3 −C7
シクロアルキルカルバモイル基(例えばシクロヘキシル
カルバモイル、等)、
【0042】例えば[カルボキシ(C3 −C7 )シクロ
アルキル(低級)アルキル]カルバモイル(例えば4−
カルボキシシクロヘキシルメチルカルバモイル、等);
低級アルコキシカルボニル(C3 −C7 )シクロアルキ
ル(低級)アルキルカルバモイル(例えば4−(エトキ
シカルボニル)シクロヘキシルメチルカルバモイル、
等)等の[エステル化されたカルボキシで置換されたC
3 −C7 シクロアルキル(低級)アルキル(低級)アル
キル]カルバモイル;などのN−[カルボキシ−または
保護されたカルボキシで置換されたC3 −C7 シクロア
ルキル(低級)アルキル]カルバモイル基、低級アルキ
ルスルホニルカルバモイル(例えば、メチルスルホニル
カルバモイル、等)、C6 −C10アリールスルホニルカ
ルバモイルのようなアリールスルホニルカルバモイル基
(例えばフェニルスルホニルカルバモイル、等)、など
のアシルカルバモイル基、カルボキシ−または低級アル
コキシカルボニルで置換されたピリジル(低級)アルキ
ルカルバモイルのようなカルボキシ−または保護された
カルボキシ(好ましくはエステル化されたカルボキシ)
で置換されたピリジル(低級)アルキルカルバモイル基
(例えば、1−カルボキシ−2−(2−ピリジル)エチ
ルカルバモイル、1−エトキシカルボニル−2−(2−
ピリジル)エチルカルバモイル、等)、低級アルキレン
アミノカルボニル基(例えばピロリジン−1−イルカル
ボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、等)、カル
ボキシまたは保護されたカルボキシ(好ましくはエステ
ル化されたカルボキシ、より好ましくは低級アルコキシ
カルボニル)で置換された低級アルキレンアミノカルボ
ニル基(例えば2−カルボキシピロリジン−1−イルカ
ルボニル、2−メトキシカルボニルピロリジン−1−イ
ルカルボニル、等)、カルボキシ、保護されたカルボキ
シ(好ましくはエステル化されたカルボキシ、より好ま
しくは低級アルコキシカルボニル)およびカルバモイル
から選択された置換基1または2個で置換された[低級
アルキレンアミノ(低級)アルキル]カルバモイル基
(例えば2−(2−カルボキシ−5−オキソピロリジン
−1−イル)エチルカルバモイル、2−(2−エトキシ
カルボニル−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル
カルバモイル、2−(2−カルバモイル−5−オキソピ
ロリジン−1−イル)エチルカルバモイル、等)、モル
ホリノカルボニル基;モルホリニルカルバモイル基(例
えばモルホリノカルバモイル、等)、
【0043】ピリジルカルバモイル基(例えば2−ピリ
ジルカルバモイル、等)、チアゾリルカルバモイル基
(例えば2−チアゾリルカルバモイル、等)、5−(低
級)アルキル−1,3,4−チアジアゾリルカルバモイ
ルのような低級アルキルチアゾリルカルバモイル基(例
えば5−メチル−1,3,4−チアジアゾリルカルバモ
イル、等)、ベンゾチアゾリルカルバモイル基(例えば
2−ベンゾチアゾリルカルバモイル、等)、モルホリニ
ル(低級)アルキルカルバモイル基(例えば2−モルホ
リノ)エチルカルバモイル、等)、ピリジル(低級)ア
ルキルカルボニル基(例えば2−ピリジルメチルカルボ
ニル、等)、カルバゾイル基、ジ(低級)アルキルカル
バゾイル基(例えば3,3−ジメチルカルバゾイル、
等)、カルボキシ(低級)アルキル基(例えば、カルボ
キシメチル、2−カルボキシエチル、3−カルボキシプ
ロピル、4−カルボキシブチル、等)、例えば低級アル
コキシカルボニル(低級)アルキル基(例えばメトキシ
カルボニルメチル、2−メトキシカルボニルエチル、3
−メトキシカルボニルプロピル、4−メトキシカルボニ
ルブチル、等)、ベンゾイル(低級)アルコキシカルボ
ニル(低級)アルキル基(例えばフェナシルオキシカル
ボニルメチル、フェナシルオキシカルボニルエチル、3
−フェナシルオキシカルボニルプロピル、4−フェナシ
ルオキシカルボニルブチル、等);などのエステル化さ
れたカルボキシ(低級)アルキルのような保護されたカ
ルボキシ(低級)アルキル基、特に好ましくは、カルボ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、またはN−またはN,N−ジ(低級)アルキルカル
バモイル基、R6 は水素原子またはピリジル(低級)ア
ルキル基(例えば2−ピリジルメチル、等)、特に好ま
しくは、水素原子、R7 は水素原子または低級アルキル
基(例えばメチル、等)、特に好ましくは水素原子、A
は低級アルキレン基(例えばメチレン、等)、−O−、
−NH−、または低級アルキルイミノ基(例えばメチル
イミノ、等)、特に好ましくは、メチレン基又は−NH
−である。
【0044】目的化合物(I)の製造法を以下詳細に説
明する。 製造法1 目的化合物(I)またはその塩は、化合物(II)また
はカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩
を、化合物(III)またはアミノ基におけるその反応
性誘導体またはその塩と反応させることにより製造する
ことができる。化合物(III)のアミノ基における好
適な反応性誘導体としては、化合物(III)とアルデ
ヒド、ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によ
って生成するシッフの塩基型イミノまたはそのエナミン
型互変異性体;化合物(III)とビス(トリメチルシ
リル)アセトアミド、モノ(トリメチルシリル)アセト
アミド、ビス(トリメチルシリル)尿素等のようなシリ
ル化合物との反応によって生成するシリル誘導体;化合
物(III)と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によ
って生成する誘導体等が挙げられる。化合物(III)
およびその反応性誘導体の好適な塩類については、化合
物(I)について例示した酸付加塩類を参照すればよ
い。化合物(II)のカルボキシ基における好適な反応
性誘導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化ア
ミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の
好適な例としては、酸塩化物;酸アジ化物;例えばジア
ルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジ
ベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン
酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例
えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン
酸、イソペンタン酸、2−エチル酪酸、トリクロロ酢酸
等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族
カルボン酸のような酸との混合酸無水物;対称酸無水
物;イミダゾール、4−置換イミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化
アミド;または例えばシアノメチルエステル、メトキシ
メチルエステル、ジメチルイミノメチル[(CH3 2
+ =CH−]エステル、ビニルエステル、プロパルギ
ルエステル、p−ニトロフェニルエステル、2,4−ジ
ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエ
ステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオ
エステル、p−ニトロフェニルチオエステル、p−クレ
ジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピ
ラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステ
ル、8−キノリルチオエステル等の活性化エステル、ま
たは例えばN,N−ジメチルヒドロキシルアミン、1−
ヒドロキシ−2−(1H)−ピリドン、N−ヒドロキシ
スクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒ
ドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール等のN−ヒドロキ
シ化合物とのエステル等が挙げられる。これらの反応性
誘導体は使用すべき化合物(II)の種類に従って任意
に選択することができる。化合物(II)およびその反
応性誘導体の好適な塩類としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、アンモニウ
ム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機
塩基塩等のような塩基塩が挙げられる。反応は通常、
水、例えばメタノール、エタノール等のアルコール、ア
セトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、
塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢
酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンの
ような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反
応を行うことができる。これらの常用の溶媒は水との混
合物として使用してもよい。
【0045】この反応において、化合物(II)を遊離
酸の形またはその塩の形で使用する場合には、N,N’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド;N−シクロヘキシ
ル−N’−モルホリノエチルカルボジイミド;N−シク
ロヘキシル−N’−(4−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル)カルボジイミド;N,N’−ジエチルカルボジイミ
ド;N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド;N−エ
チル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド;N,N’−カルボニルビス(2−メチルイミダ
ゾール);ペンタメチレンケテン−N−シクロヘキシル
イミン;ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミ
ン;エトキシアセチレン;1−アルコキシ−1−クロロ
エチレン;亜リン酸トリアルキル;ポリリン酸エチル;
ポリリン酸イソプロピル;オキシ塩化リン(塩化ホスホ
リル);三塩化リン;ジフェニルホスホリルアジド;塩
化チオニル;塩化オキサリル;例えばクロロギ酸エチ
ル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキ
ル;トリフェニルホスフィン;2−エチル−7−ヒドロ
キシベンズイソオキサゾリウム塩;2−エチル−5−
(m−スルホフェニル)イソオキサゾリウムヒドロキシ
ド分子内塩;N−ヒドロキシベンゾトリアゾール;1−
(p−クロロベンゼンスルホニルオキシ)−6−クロロ
−1H−ベンゾトリアゾール;N,N−ジメチルホルム
アミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロ
ロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製した
いわゆるビルスマイヤー試薬等のような常用の縮合剤の
存在下に反応を行うのが望ましい。反応はまたアルカリ
金属炭酸水素塩、トリ(低級)アルキルアミン、ピリジ
ン、N−(低級)−アルキルモルホリン、N,N−ジ
(低級)アルキルベンジルアミン等のような無機塩基ま
たは有機塩基の存在下に行ってもよい。反応温度は特に
限定されないが、通常は冷却下ないし加温下に反応が行
われる。
【0046】製造法2 目的化合物(I−b)またはその塩は、化合物(I−
a)またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはそ
の塩を、化合物(IV)またはカルボキシ基におけるそ
の反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製
造することができる。 化合物(I−a)およびその反応性誘導体の好適な塩に
ついては、化合物(III)について例示したものを参
照すればよい。 化合物(IV)およびその反応性誘導体の好適な塩につ
いては、化合物(II)について例示したものを参照す
ればよい。 化合物(I−b)の好適な塩類については、化合物
(I)について例示したものを参照すればよい。 記号「R1 」のアシル基がカルバミン酸から誘導された
ものである場合には、原料化合物(IV)は通常イソシ
アネートの形で使用される。この反応は製造法1と実質
的に同様にして行われ、従ってこの反応の反応方式およ
び例えば反応性誘導体、溶媒、反応温度等の反応条件に
ついては製造法1の説明を参照すればよい。
【0047】製造法3 目的化合物(I)またはその塩は、化合物(V)または
カルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を
化合物(VI)またはアミノ基におけるその反応性誘導
体またはその塩と反応させることにより製造することが
できる。化合物(VI)の好適な塩およびその反応性誘
導体については、それぞれ化合物(I)および(II
I)について例示したものを参照すればよい。この反応
は製造法1と実質的に同様にして行うことができ、従っ
てこの反応の反応方式および例えば反応性誘導体、溶
媒、反応温度等の反応条件については製造法1の説明を
参照すればよい。
【0048】製造法4 目的化合物(I−d)またはその塩は、化合物(I−
c)またはその塩をR5 aのカルボキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。化合物(I−
c)および(I−d)の好適な塩については、化合物
(I)について例示したものを参照すればよい。この反
応は加水分解を含むソルボリシス、還元等のような常法
に従って行われる。ソルボリシスは塩基またはルイス酸
も含めた酸の存在下に行うのが望ましい。好適な塩基と
しては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、例えばマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土金
属、それらの金属の水酸化物または炭酸塩または炭酸水
素塩、ヒドラジン、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、1,5−
ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、1,4
−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジ
アザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン等のよ
うな無機塩基および有機塩基が挙げられる。好適な酸と
しては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、フッ化水素等の無
機酸が挙げられる。例えばトリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸等のトリハロ酢酸のようなルイス酸を使用する脱
離反応は、例えばアニソール、フェノール等の陽イオン
捕捉剤の存在下に行うのが望ましい。反応は通常、水、
例えばメタノール、エタノール等のアルコール、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合物の
ような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも反応を行う
ことができる。液状の塩基または酸も溶媒として使用す
ることができる。反応温度は特に限定されず、通常冷却
下ないし加熱下に反応が行われる。脱離反応に適用され
得る還元法としては化学的還元および接触還元が挙げら
れる。化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えば
スズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸
クロム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせで
ある。接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金
板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金
線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム
黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラ
ジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸
バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸
化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば
還元コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例え
ば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー
銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような常用のものであ
る。還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、N,N−ジメチルホルムアミドのような反応に
悪影響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物
中で行われる。さらに、化学的還元に使用される上記酸
が液体である場合にはそれらも溶媒として使用すること
ができる。またさらに、接触還元に使用される好適な溶
媒としては、上記溶媒およびジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のようなその他の常用の溶
媒、またはそれらの混合物が挙げられる。この還元の反
応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下に反
応が行われる。
【0049】製造法5 目的化合物(I−f)またはその塩は、化合物(I−
e)またはその塩をR2 aのイミノ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。化合物(I−e)
および(I−f)の好適な塩については、化合物(I)
について例示したものを参照すればよい。この脱離反応
はソルボリシス、還元等のようなペプチド化学における
常法によって行われ、その詳細については製造法4の説
明を参照すればよい。
【0050】製造法6 目的化合物(I−h)またはその塩は、化合物(I−
g)またはその塩をR1 aのアミノ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。化合物(I−g)
および(I−h)の好適な塩については、化合物(I)
について例示したものを参照すればよい。この脱離反応
はソルボリシス、還元等のようなペプチド化学における
常法によって行うことができ、その詳細については製造
法4の説明を参照すればよい。 製造法7 目的化合物(I−j)またはその塩は、化合物(I−
i)またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体また
はその塩を置換されていてもよいアミンまたはその塩と
反応させることにより製造することができる。化合物
(I−i)の好適な塩およびその反応性誘導体について
は、化合物(II)について例示したものを参照すれば
よい。化合物(I−j)の好適な塩については、化合物
(I)について例示したものを参照すればよい。好適な
置換されていてもよいアミンとは、生成する化合物(I
−j)においてR5 dの前記アミド化されたカルボキシ基
を形成することができるものを意味する。この反応は方
法1と実質的に同様の方法で行うことができ、従ってこ
の反応の反応様式および反応条件(例えば反応性誘導
体、溶媒、反応温度、等)は、製造法1の説明を参照す
ればよい。
【0051】製造法8 化合物(I−g)またはその塩は、化合物(I−h)ま
たはその塩のR1 bのアミノ基をアシル化することにより
製造することができる。化合物(I−g)および(I−
h)の好適な塩については、化合物(I)について例示
したものを参照すればよい。この反応で使用される好適
なアシル化剤としては、カルボン酸、炭酸、スルホン酸
およびこれらの反応性誘導体(例えば、酸ハロゲン化
物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等)のよ
うな、前記アシル基を導入することができる慣用のアシ
ル化剤が挙げられる。このような反応性誘導体の好まし
い例としては、酸塩化物;酸臭化物;置換された燐酸
(例えば、ジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル
燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等),ジアルキ
ル亜燐酸,亜硫酸,チオ硫酸,硫酸,アルキル炭酸塩
(例えば、炭酸メチル、炭酸エチル、炭酸プロピル
等)、脂肪族カルボン酸(例えば、ピバリン酸、ペンタ
ン酸、イソペンタン酸、2−エチル酪酸、トリクロロ酢
酸等),芳香族カルボン酸(例えば、安息香酸等)のよ
うな酸との混合酸無水物;対称酸無水物;イミダゾー
ル、4−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾールおよびテトラゾールのようなイミノ官能基を含
む複素環式化合物との活性化アミド;活性化エステル
(例えば、p−ニトロフェニルエステル,2,4−ジニ
トロフェニルエステル,トリクロロフェニルエステル,
ペンタクロロフェニルエステル,メシルフェニルエステ
ル,フェニルアゾフェニルエステル,フェニルチオエス
テル,p−ニトロフェニルチオエステル,p−クレシル
チオエステル,カルボキシメチルチオエステル,ピリジ
ルエステル,ピペリジニルエステル,8−キノリルチオ
エステル,またはN,N−ジメチルヒドロキシルアミ
ン,1−ヒドロキシ−2−(1H)−ピリドン、N−ヒ
ドロキシコハク酸イミド,N−ヒドロキシフタル酸イミ
ド,1−ヒドロキシベンゾトリアゾール,1−ヒドロキ
シ−6−クロロベンゾトリアゾールのようなN−ヒドロ
キシ化合物とのエステル等)等が挙げられる。この反応
は、アルカリ金属(例えば、リチウム,ナトリウム,カ
リウム等)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム
等)、アルカ金属水素化物(例えば、水素化ナトリウム
等)、アルカリ土類金属水素化物(例えば、水素化カル
シウム等)、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナ
トリウム,水酸化カリウム等)、アルカリ金属炭酸塩
(例えば、炭酸ナトリウム,炭酸カリウム等)、アルカ
リ金属重炭酸塩(例えば、重炭酸ナトリウム,重炭酸カ
リウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ナト
リウムメトキシド,ナトリウムエトキシド,カリウムt
−ブトキシド等)、アルカリ金属アルカン酸(例えば、
酢酸ナトリウム等)、トリアルキルアミン(例えば、ト
リメチルアミン等)、ピリジン化合物(例えば、ピリジ
ン,ルチジン,ピコリン,4−ジメチルアミノピリジン
等)、キノリン等の有機または無機塩基の存在下に行う
ことができる。この反応中、アシル化剤が遊離形または
塩の形で使用される場合、反応は、カルボジイミド化合
物[例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルアミノ
シクロヘキシル)カルボジイミド、N,N’−ジエチル
カルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイ
ミド、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド等]、ケテンイミン化合物[例え
ば、N,N’−カルボニルビス(2−メチルイミダゾー
ル),ペンタメチレンケテン−N−シクロヘキシルイミ
ン,ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミン
等]、オレフィニックまたはアセチレニックエーテル化
合物(例えば、エトキシアセチレン、β−クロロビニル
エチレンエーテル)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル誘導体のスルホン酸エステル[例えば、1−(4−ク
ロロベンゼンスルホニルオキシ)−6−クロロ−1H−
ベンゾトリアゾール等]、亜燐酸トリアルキルまたはト
リフェニルホスフィンと四塩化炭素、二硫化塩またはジ
アゼンジカルボン酸塩との組合せ(例えば、ジアゼンジ
カルボン酸ジエチル等)、燐化合物(例えば、ポリ燐酸
エチル,ポリ燐酸イソプロピル,塩化ホスホリル,三塩
化燐等)、塩化チオニル、塩化オキザリル、N−エチル
ベンズイソキサゾリウム塩、N−エチル−5−フェニル
イソキサゾリウム−3−スルホン酸塩、N,N−ジ(低
級)アルキルホルムアミド(例えば、ジメチルホルムア
ミド等)等のアミド化合物と塩化チオニル,塩化ホスホ
リル,ホスゲン等のハロゲン化合物との反応により調整
される試薬(所謂「ビルスマイヤー試薬」)のような縮
合剤の存在下に行うことが好ましい。
【0052】反応は通常、水、アセトン、塩化メチレ
ン、アルコール(例えば、メタノール,エタノール
等),テトラヒドロフラン,ピリジン,N,N−ジメチ
ルホルムアミド等の反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒またはこれらの混合物中で行われる。反応温度は特に
限定されず、反応は通常、冷却ないしは加熱下に行われ
る。 製造法9 目的化合物(I−a)またはその塩は化合物(I−b)
またはその塩をR1 cのアシル基の脱離反応に付すことに
より製造することができる。この脱離反応は加溶媒分
解、還元等のペプチド化学で用いられる常用の方法によ
り行うことができ、その詳細については製造法4を参照
すればよい。 製造法10 目的化合物(I−l)またはその塩は化合物(I−k)
またはその塩をR1 cのカルボキシ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。化合物(I−k)
および(I−l)の好適な塩類については、化合物
(I)について例示したものを参照すればよい。この脱
離反応は加溶媒分解、還元等のペプチド化学で用いられ
る常用の方法により行うことができ、その詳細について
は製造法4を参照すればよい。 製造法11 目的化合物(I−n)またはその塩は、化合物(I−
m)またはその塩をR3 aのイミノ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。化合物(I−m)
および(I−n)の好適な塩類については、化合物
(I)について例示したものを参照すればよい。この脱
離反応は加溶媒分解、還元等のペプチド化学で用いられ
る常用の方法により行うことができ、その詳細について
は製造法4を参照すればよい。
【0053】製造法12 目的化合物(I−p)またはその塩は、化合物(I−
o)またはその塩をR4 aのアミノまたはイミノ保護基の
脱離反応に付すことにより製造することができる。化合
物(I−p)および(I−o)の好適な塩としては、化
合物(I)について例示したものを参照すればよい。こ
の脱離反応は加溶媒分解、還元等のペプチド化学で用い
られる常用の方法により行うことができ、その詳細につ
いては製造法4を参照すればよい。上記製造法によって
得られた化合物は粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー、再沈殿等のような常法により単離、精製すること
ができる。 化合物(I)は常法によりその塩に変化させることがで
きる。 化合物(I)およびその他の化合物には不斉炭素原子に
基づく立体異性体1個以上が含まれることがあり、その
ような異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の
範囲内に包含される。出発化合物の製造方法を以下に詳
細に説明する。 方法1 [ステップ1]化合物(III−a)またはその塩は化
合物(VII)またはカルボキシ基におけるその反応性
誘導体またはその塩を化合物(VI)またはアミノ基に
おけるその反応性誘導体またはその塩と反応させること
により製造することできる。 化合物(VII−a)の好適な塩およびその反応性誘導
体については、化合物(II)について例示したものを
参照すればよい。 化合物(III−a)の好適な塩としては、化合物(I
II)について例示したものを参照すればよい。 この反応は製造法1と実質的に同じ方法で行うことがで
き、従ってこの反応の反応様式および反応条件(例えば
反応性誘導体、溶媒、反応温度、等)については、製造
法1の説明を参照すればよい。 [ステップ2]化合物(II)またはその塩は化合物
(III−a)またはその塩を製造法4で説明したよう
な常用の方法で、R8 のアミノ保護基の脱離反応に付す
ことにより製造することができる。
【0054】方法2 [ステップ1]化合物(IX)またはその塩は化合物
(II)またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体
またはその塩を、化合物(VIII)またはアミノ基に
おけるその反応性誘導体またはその塩と反応させること
により製造することができる。化合物(VIII)の好
適な塩およびその反応性誘導体については、化合物(I
II)について例示したものを参照すればよい。この反
応は製造法1と実質的に同じ方法で行うことができ、従
ってこの反応の反応様式および反応条件(例えば、反応
性誘導体、溶媒、反応温度、等)については、製造法1
の説明を参照すればよい。
【0055】[ステップ2]化合物(V)またはその塩
は化合物(IX)またはその塩を製造法4で説明したよ
うな常用の方法で、R9 のカルボキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。化合物(I)
および医薬として許容されるその塩はエンドセリン拮抗
作用、例えば、血管の弛緩作用等のような薬理作用を有
し、高血圧(例えば、本態性高血圧、肺高血圧、腎性高
血圧、等)、狭心症、心筋症、血管れん縮性狭心症、心
筋梗塞、心不全等の心臓病、脳動脈収縮、脳虚血、脳梗
塞、脳塞栓、脳血管れん縮、脳出血等の脳発作、クモ膜
下出血後の脳血管れん縮、気管支ぜん息等のぜん息、急
性または慢性腎不全、薬物(例えばシスプラチン、シク
ロスポリン、FK506等)による腎不全等の腎不全、
高安病、レイノー病、バージャー病等の末梢循環不全、
動脈硬化、例えば糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等の糖
尿病に伴う血管障害、出血性ショック、エンドトキシン
ショック等のショック、悪性ヘマンジオエンドセリオー
マ(hemangioendothelioma)、血
液再灌流後の臓器傷害(例えば、臓器移植後、心筋再か
ん流傷害、経皮的冠動脈管形成術(PTCA)後、経皮
的冠動脈内血栓溶解法(PTCR)後、等)、手術後の
血流障害、潰瘍、過敏性大腸炎(IBS)、排尿障害、
網膜症、月経困難症、早期分娩、切迫早産等の早産、緑
内症、PTCA施行後の再閉塞、成人呼吸促迫症候群
(ARDS)、などのようなエンドセリン介在疾患の薬
物による治療および予防に有用である。薬物療法用とし
て、この発明で使用されるペプチド化合物(I)および
医薬として許容されるその塩は、経口投与、非経口投与
または外用投与に適した有機もしくは無機固体または液
体賦形剤のような医薬として許容される担体と混合し
て、前記化合物の一つを有効成分として含有する医薬製
剤の形として使用することができる。医薬製剤としては
カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒、溶液、懸濁液、エマ
ルジョン、舌下錠、坐剤、軟膏、エアロゾール、インフ
ュージョン、点眼剤、腟坐剤等が挙げられる。所望に応
じてこれらの製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤または乳化
剤、緩衝液およびその他の通常使用される添加剤が含ま
れていてもよい。 化合物(I)の投与量は患者の年齢および条件によって
変化するが、静脈内投与の場合には人の体重kg当り有
効成分1日投与量0.01−100mg、筋肉内投与の
場合には人の体重kg当り有効成分1日投与量0.05
−100mg、経口投与の場合には人の体重kg当り有
効成分1日投与量0.1−100mgがエンドセリン介
在疾患の治療に一般的に投与される。
【0056】
【効果】化合物(I)の有用性を証明するために、化合
物(I)のある種の代表的化合物の薬理試験結果を以下
に示す。 試験1 放射性配位子結合検定 (1)試験化合物 a、化合物A [実施例 7−2)の化合物] b、 〃 B [ 〃 296 〃 ] c、 〃 C [ 〃 325 〃 ] d、 〃 D [ 〃 319 〃 ] e、 〃 E [ 〃 379 〃 ] f、 〃 F [ 〃 17 〃 ] (2)試験法 a)粗受容体膜標本 ブタ大動脈をペルーフリーズ・バイオロジカルズ(米
国)から購入し、使用時まで−80℃で貯蔵した。ブタ
大動脈(50g)を解凍し、脂肪組織から切除遊離して
はさみで細く切り、次いでポリトロン(ブリンクマンP
T−20、最高スピード3×10秒)で100ml緩衝
液(0.25Mスクロース、10mMトリス−HCl、
0.1mMEDTA)中均質化した。ホモジネートを4
℃、10,000gで20分間遠心分離した。血漿膜画
分を含む上澄液を4℃、100,000gで60分間遠
心分離し、次いで生成するペレットを粗膜画分とした。
ペレットを結合検定緩衝液(50mMトリス−HCl、
100mM NaCl、5mM MgCl2 、1.5μ
g/mlフッ化フェニルメチルスルホニル(PMS
F)、120μg/mlバシトラシン、12μg/ml
リューペプシン、6μg/mlキモステイン、0.1%
ウシ血清アルブミン(BSA)、pH7.5)25ml
に再懸濁した。大動脈膜画分を使用時まで−80℃で貯
蔵した。 b) 125I−エンドセリン−1結合検定125 I−エンドセリン−1(1.67×10-11 M)
(日本アマーシャム、比活性:2000ci/mモル)
を大動脈膜調製物50μlと結合検定緩衝液中室温(2
0−22℃)で終容積250μlで60分間インキュベ
ートした。インキュベート後、インキュベート混合物を
ガラス−繊維GF/cフィルター(使用に先立って0.
1%ポリエチレンイミンで3時間予処理)を通して細胞
ハーヴェスター(ブランデルM−24S)を用いて濾過
した。次いでフィルターを0℃で洗浄緩衝液(50mM
トリス−HCl、pH7.5)総計3mlで10回洗浄
した。フィルターをガンマカウンター(パッカード オ
ート ガンマ モデル5650)で計数した。 (3)試験結果 結果を第1表に示す。 第1表:ブタ大動脈膜における 125Iエンドセリン−1
の比結合に対する効果
【表1】
【0057】試験2 エンドセリンの家兎大動脈または収縮反応に対する効果 (I)試験化合物 試験化合物A (2)試験法 新たに屠殺した雄白家兎(生後11週齢)から胸大動脈
を切除し、露出した脈管内膜と共に25mm条片に切断
した。脂肪組織を除去後、これらの動脈切片(幅2m
m、長さ25mm)を、37℃に維持して95%O2
5%CO2 ガスを通気したクレブス−リンガー溶液(1
13mM NaCl、4.8mM KCl、2.2mM
CaCl2 、1.2mM MgCl2 、25mM N
aHCO3、1.2mM KH2 PO4 、5.5mM
グルコース)を充たした臓器容器に懸垂した。大動脈を
KCl濃度増大により、一定の状態にした後、予負荷
0.5gをかけた。収縮を等長性張力の増加として測定
した。試験化合物をエンドセリン(3.2×10-9M)
によって誘起された家兎大動脈収縮反応に対して試験し
た。合成エンドセリンはペプチド研究所(日本国、大
阪)から入手した。試験化合物はエンドセリンによって
誘起された収縮反応が最大に達した後に加えた。 (3)試験結果 試験化合物の活性をエンドセリンによって誘起された最
大収縮反応のIC50値として表わし、第2表に示した。 第2表:エンドセリンによって誘起された家兎胸大動脈
の収縮反応に対する効果
【表2】
【0058】試験3 エンドセリン−1−昇圧反応に対する効果 (1)試験化合物 試験化合物A (2)試験法 体重200gないし250gのウィスター系ラットをエ
ーテルで麻酔し、腹大動脈に大腿動脈および静脈を経由
してポリエチレンチューブを挿入し、血圧測定とエンド
セリン−1注射に用いた。動物をケージに割り振って3
時間正気に戻し、各ケージに固定した。血圧を圧トラン
スジューサー(PT−200T、日本光電社製)を経由
して直接監視し、プレライティングレコーダ(CWT6
85G、日本光電社製)に記録した。エンドセリン−1
(3.2μg/kg)の静脈内注射に対する昇圧反応が
得られた。この投与量により1時間持続した持続性昇圧
反応が起った。試験化合物の静脈内注射の効果をラット
についてエンドセリン−1静脈内注射開始20分後に調
べた。 (3)試験結果 ラットにおける試験化合物の効力を下記指数で表わし
た。 ++:完全に拮抗(ほゞ100%) +:かなり拮抗(約50%) −:効果なし
【表3】
【0059】試験4 心筋梗塞に対する効果 (1)試験化合物 試験化合物F (2)試験方法 体重250g〜400gの雄性SDラットをペントバル
ビタールナトリウム(50mg/kg静注)で麻酔す
る。人工呼吸下、胸部左側を開く。左冠動脈を60分
間、根元から5−6mm結紮し、その後24時間再灌流
する。試験化合物は冠動脈結紮60分前に皮下投与す
る。心臓を直ちに除去し、重量を測定し、頂点から底部
へ2.0mm厚の横径のリングに分割する。心房を分離
し心室のみを残す。心筋傷害部の大きさを決定するため
に、組織を冷生理食塩水でリンスし、そして塩化トリフ
ェニルテトラゾリウムのリン酸緩衝液中で37℃20分
間インキュベートする。心室の染色されていない部分
(心不全部分)を染色部分(正常部分)から分離する。
心筋梗塞の指標は下記式により算出する。
【化23】 (3)試験結果 結果を第4表に示す。 表4:心筋梗塞に対する効果
【表4】
【0060】試験5 ラットにおけるバルーンカテーテルによる頸動脈内皮傷
害後の内膜肥厚 (1)試験化合物 試験化合物F (2)試験方法 17週令のSDラット14匹をペントバルビタールナト
リウム(50mg/kg,ip)で麻酔する。左遠位総
頸動脈および外頸動脈を頸部正中切開により露出する。
フォガティー2Fバルーンカテーテルを外頸動脈から導
入し左頸動脈の内皮を傷害する。バルーンは若干の抵抗
を生じるように生理食塩水で膨張させ3回擦過させる。
カテーテルを除いた後、外頸動脈を縫い合わせそして傷
口も縫合する。14日後、試験動物を麻酔し、ヘパリン
含有生理食塩水(20単位/ml)を灌流する。左頸動
脈を摘出し、固定のために10%ホルマリン緩衝液に保
存する。各々の頸動脈の中心部分を切片作成の為にパラ
フィン包理する。切片(3μm)はオルセインで染色す
る。内膜(I)と中膜(M)の面積は画像解析機(ルー
ゼックス2D、ニコン製)で測定する。試験化合物は、
バルーンによる傷害の2日前より、傷害後13日目まで
1日1回、100mg/kgの投与量で皮下投与する。 (3)試験結果 結果を表5に示す。 表5:頸動脈の内膜肥厚に対する効果
【表5】 上記生物試験の結果から、化合物(I)はエンドセリン
拮抗作用を有し、従って高血圧症、例えば狭心症、心筋
症、心筋梗塞等のような心疾患、例えば臓器又は組織移
植後、心筋再かん流傷害、PTCA、PTCR、等の再
かん流時の臓器傷害、脳動脈収縮、脳虚血、脳血管れん
縮等のような脳発作、くも膜下出血後の後期脳痙攣、気
管支喘息のような喘息、慢性又は急性腎不全、例えばシ
スプラチン、シクロスポリン等の薬物による腎不全、等
のような腎不全、等のエンドセリン介在疾患の治療及び
予防に有用である。
【0061】
【実施例】以下実施例に従ってこの発明を詳細に説明す
る。これらの実施例においては、IUPAC−IUBに
よって採用されている略号に加えて下記略号を使用す
る。 Ac :アセチル Boc :第三級ブトキシカルボニル Bu :ブチル Bzl :ベンジル DMF :ジメチルホルムアミド DMSO:ジメチルスルホキシド Et :エチル HOBT:N−ヒドロキシベンゾトリアゾール Me :メチル NMM :N−メチルモルホリン Pac :フェナシル D−Pya:D−(2−ピリジル)アラニン D−4Pya:D−(4−ピリジル)アラニン TFA :トリフルオロ酢酸 TEA :トリエチルアミン TsまたはTos:トシル WSCD:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド Z :ベンジルオキシカルボニル DMAP:ジメチルアミノピリジン
【0062】製造例1−1) Boc−D−Trp(CH3 )−OH(1.59g)、
HCl・H−D−Phe−OCH3 (1.08g)およ
びHOBT(0.81g)のDMF(20ml)中混合
物にWSCD(0.93g)を氷浴冷却下に加える。室
温で2時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エ
チル(50ml)に溶解する。溶液を0.5N塩酸(2
0ml)、水(20ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液(20ml)および水(20ml、2回)で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去
する。残渣をエーテルで粉砕して、Boc−D−Trp
(CH3 )−D−Phe−OCH3 (1.45g)を得
る。 mp : 95−96℃ Rf : 0.83 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0063】製造例1−2) Boc−D−Trp(CH3 )−D−Phe−OCH3
(1.40g)のアニソール(1.4ml)とTFA
(14ml)との混合物中溶液を0℃で1時間撹拌す
る。混合物を減圧濃縮し、1,4−ジオキサン中4N
HCl(10ml)に溶解して溶液を減圧濃縮する。残
渣をエーテルで粉砕して、HCl・H−D−Trp(C
3 )−D−Phe−OCH3 (1.09g)を得る。 mp : 188−192℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0064】製造例1−3) 塩化フェニルアセチル(5.7ml)をTsOH・H−
L−Leu−OBzl(14.15g)とTEA(12
ml)とのジクロロメタン(300ml)中混合物に氷
浴冷却下に滴下する。同温で10分間撹拌後、混合物を
減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(300ml)に溶解す
る。溶液を1N HCl(100ml)、水(100m
l)、1M炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)、
および食塩水(100ml、2回)で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、N−フェニルアセ
チル−L−Leu−OBzl(14g)を得る。この生
成物をさらに精製せずに次の工程に使用する。 Rf : 0.50 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0065】製造例1−4) N−フェニルアセチル−L−Leu−OBzl(14
g)のメタノール(140ml)溶液を10%パラジウ
ム−炭素(1.4g)により水素雰囲気中3気圧下2時
間水素添加する。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮する。
残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕してN−フェニル
アセチル−L−Leu−OH(7.7g)を得る。 mp : 135−136℃ Rf : 0.17 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0066】製造例2−1) 製造例1−1)と実質的に同様にして、Boc−D−T
rp(CH3 )−D−Phe−OBzlを収率87.2
%で得る。 Rf : 0.77 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 製造例2−2) 製造例1−2)と実質的に同様にして、HCl・H−D
−Trp(CH3 )−D−Phe−OBzlを定量的に
得る。 mp : 147−150℃ Rf : 0.57 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0067】製造例3−1) 製造例1−1)と同様にして、DMF(30ml)中B
oc−L−Leu−OH(1.30g)、HCl・H−
D−Trp(CH3 )−OBzl(1.76g)、WS
CD(950ml)およびHOBT(827mg)を5
℃で一夜反応させて、Boc−L−Leu−D−Trp
(CH3 )−OBzl(2.48g)を得る。 mp : 124−126℃ Rf : 0.87 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 製造例3−2) 製造例1−4)と同様にして、MeOH(50ml)お
よび水(1ml)中Boc−L−Leu−D−Trp
(CH3 )−OBzl(2.40g)を10%パラジウ
ム−炭素で水素添加して、Boc−L−Leu−D−T
rp(CH3 )−OH(1.95g)を得る。 mp : 64−67℃ Rf : 0.57 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)
【0068】製造例4−1) 製造例1−1)と同様にして、N−フェニルアセチル−
L−Leu−OH(2.96g)、HCl・H−D−T
rp(CH3 )−OBzl(3.9g)、HOBT
(1.68g)およびWSCD(1.93g)から、N
−フェニルアセチル−L−Leu−D−Trp(C
3 )−OBzl(5.96g)を得る。 mp : 152−155℃ Rf : 0.72 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 製造例4−2) N−フェニルアセチル−L−Leu−D−Trp(CH
3 )−OBzl(5.9g)のメタノール(60m
l)、酢酸(60ml)およびDMF(100ml)の
混合物溶液に10%パラジウム−活性炭(0.6g)を
加える。混合物を水素雰囲気中3気圧下室温で5時間撹
拌する。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をエ
ーテル−酢酸エチルで粉砕して、N−フェニルアセチル
−L−Leu−D−Trp(CH3 )−OH(4.69
g)を得る。 mp : 76−79℃ Rf : 0.50 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)
【0069】製造例5 製造例1−1)と同様にして、DMF(200ml)中
Boc−D−Trp(CH3 )−OH(6.0g)、D
−Pya−OC2 5 ・2HCl(5.54g)、WS
CD(3.51g)、HOBT(3.05g)およびT
EA(2.09g)を反応させて、Boc−D−Trp
(CH3 )−D−Pya−OC2 5 (6.18g)を
得る。 mp : 99−101℃ Rf : 0.67 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 製造例6 製造例1−2)と同様にして、Boc−D−Trp(C
3 )−D−Pya−OC2 5 (4.50g)、TF
A(50ml)およびアニソール(5ml)を反応させ
て、2HCl・H−D−Trp(CH3 )−D−Pya
−OC2 5 (4.15g)を得る。 mp : 81−83℃ Rf : 0.22 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0070】製造例7 (S)−α−ベンジルオキシカルボニル−γ−メチルブ
チルイソシアネート(1.50g)の酢酸エチル(60
ml)溶液にヘキサヒドロ−1H−アゼピン(722m
g)を室温で加える。同温で30分間撹拌後、溶液を5
%HCl、1M炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化
ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶液を減圧濃縮して、N−(ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン−1−イルカルボニル)−L−ロイシン
ベンジルエステル(2.06g)を結晶として得る。 mp : 79−82℃ Rf : 0.64 (n-ヘキサン:EtOAc= 1 : 1)
【0071】製造例8 製造例7と同様にして、酢酸エチル(10ml)中(2
S)−2−アミノ−3,3−ジメチル−N,N−ジメチ
ルブチルアミド・塩酸塩(0.20g)、(S)−α−
ベンジルオキシカルボニル−γ−メチルブチルイソシア
ネート(0.25g)およびTEA(0.1ml)を反
応させて、N−[(1S)−2,2−ジメチル−1−
(N,N−ジメチルカルバモイル)プロピル]カルバモ
イル]−L−Leu−OBzl(0.40g)を得る。
Rf : 0.59 (ヘキサン:EtOAc= 2 : 1) 製造例9 製造例7と同様にして、(S)−α−ベンジルオキシカ
ルボニル−γ−メチルブチルイソシアネート(500m
g)およびオクタヒドロアゾシン(275mg)を反応
させて、N−(オクタヒドロアゾシン−1−イルカルボ
ニル)−L−Leu−OBzl(680mg)を得る。 mp : 87−89℃ Rf : 0.65 (n-ヘキサン:EtOAc= 1 : 1) 製造例10 実施例4−1)と同様にして、酢酸エチル(10ml)
中(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチル−N,N−
ジメチルブチルアミド・塩酸塩(0.25g)、(2
S)−2−クロロカルボニルオキシ−4−メチル吉草酸
ベンジルエステル(0.36g)およびTEA(0.3
1g)を反応させて、(2S)−2−[N−[(1S)
−2,2−ジメチル−1−(N,N−ジメチルカルバモ
イル)プロピル]カルバモイルオキシ]−4−メチル吉
草酸ベンジルエステル(0.44g)を得る。 Rf : 0.42 (ヘキサン:EtOAc= 2 : 1)
【0072】製造例11 製造例1−1)と同様にして、(2R)−2−カルボキ
シメチル−4−メチル吉草酸ベンジル(1.35g)、
ヘキサヒドロ−1H−アゼピン(0.610g)および
WSCD・HCl(1.18g)を塩化メチレン(30
ml)中反応させて、(2R)−2−(ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン−1−イルカルボニルメチル)−4−メ
チル吉草酸ベンジル(1.65g)を得る。Rf : 0.87
(ベンゼン:EtOAc:AcOH= 16 : 1 : 1) 製造例12 製造例4−2)と同様にして、対応するベンジルエステ
ルの接触還元により下記化合物を得る。 1)N−[(1S)−2,2−ジメチル−1−(N,N
−ジメチルカルバモイル)プロピル]カルバモイル]−
L−Leu−OH。 mp : 90−93℃ Rf : 0.50 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 2)(2S)−2−[N−[(1S)−2,2−ジメチ
ル−1−(N,N−ジメチルカルバモイル)プロピル]
カルバモイルオキシ]−4−メチル吉草酸。 mp : 146−148℃ Rf : 0.20 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 3)N−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルカ
ルボニル)−L−Leu−OH。 Rf : 0.40 (ベンゼン:EtOAc:AcOH= 20 : 20 : 1) 4)(2R)−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−
1−イルカルボニルメチル)−4−メチル吉草酸。 Rf : 0.55 (ベンゼン:EtOAc:AcOH= 20 : 20 : 1) 5)N−(オクタヒドロアゾシン−1−イルカルボニ
ル)−L−Leu−OH。 Rf : 0.45 (ベンゼン:EtOAc:AcOH= 20 : 20 : 1)
【0073】製造例13 製造例1−1)と同様にして、対応する原料化合物を2
HCl・H−D−Pya−OC2 5 とNMMの存在下
に反応させて下記化合物を得ることができる。 1)Boc−D−Trp(i−C4 9 )−D−Pya
−OC2 5 。 mp : 60−62℃ Rf : 0.62 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 2)Boc−D−Trp(CHO)−D−Pya−OC
2 5 。 mp : 131−134℃ Rf : 0.60 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 3)Boc−D−Trp(C2 5 )−D−Pya−O
2 5 。 mp : 64−67℃ Rf : 0.61 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 4)Boc−D−Trp(n−C3 7 )−D−Pya
−OC2 5 。 mp : 62−63℃ Rf : 0.60 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0074】製造例14 製造例1−2)と同様にして、対応する原料化合物から
TFAとアニソールとにより第三級ブトキシカルボニル
基を脱離することにより下記化合物を得ることができ
る。 1)2HCl・H−D−Trp(i−C4 9 )−D−
Pya−OC2 5 。 Rf : 0.09 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 2)2HCl・H−D−Trp(CHO)−D−Pya
−OC2 5 。 Rf : 0.15 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 3)HCl・H−D−Trp(C2 5 )−D−Pya
−OC2 5 。 Rf : 0.15 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 4)HCl・H−D−Trp(n−C3 7 )−D−P
ya−OC2 5 。 Rf : 0.13 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0075】製造例15 製造例7と同様にして、(S)−α−ベンジルオキシカ
ルボニル−γ−メチルブチルイソシアネートを対応する
アミンと反応させて下記化合物を得ることができる。 1)N−(チオモルホリノカルボニル)−L−Leu−
OBzl。 mp : 89−91℃ Rf : 0.53 (n-ヘキサン:AcOEt= 1 : 1) 2)N−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−2−イルカルボニル)−L−Leu−OBzl。 Rf : 0.71 (n-ヘキサン:AcOEt= 1 : 1) 3)N−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1
−イルカルボニル)−L−Leu−OBzl。 Rf : 0.62 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 4)N−(N,N−ジブチルカルバモイル)−L−Le
u−OBzl。 Rf : 0.70 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 5)N−(N,N−ジプロピルカルバモイル)−L−L
eu−OBzl。 Rf : 0.69 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 6)N−(N−ヘプチルカルバモイル)−L−Leu−
OBzl。 Rf : 0.63 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 7)N−(N,N−ジイソプロピルカルバモイル)−L
−Leu−OBzl。 Rf : 0.76 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 8)N−(N−シクロヘキシル−N−メチルカルバモイ
ル)−L−Leu−OBzl。 Rf : 0.82 (n-ヘキサン:AcOEt= 1 : 1) 9)N−[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)ピペ
リジノカルボニル]−L−Leu−OBzl。 Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 10)N−(2−ピリジルカルバモイル)−L−Leu
−OBzl。 Rf : 0.61 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 11)N−[(2S)−2−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)ピロリジン−1−イルカルボニル)−L−Le
u−OBzl。 Rf : 0.47 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 12)N−[(2R)−2−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)ピロリジン−1−イルカルボニル)−L−Le
u−OBzl。 Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 13)N−[1−(N,N−ジメチルカルバモイル)シ
クロヘキシルカルバモイル]−L−Leu−OBzl。 mp : 145−148℃ Rf : 0.61 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 14)N−[(1S,2S)−1−(N,N−ジエチル
カルバモイル)−2−メチルブチルカルバモイル]−L
−Leu−OBzl。 Rf : 0.31 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 15)N−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−
1−イルカルボニル)−L−Leu−OBzl。 Rf : 0.49 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 16)N−(2,6−ジメチルピペリジノカルボニル)
−L−Leu−OBzl。 mp : 81−83℃ Rf : 0.53 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 17)N−(3,5−ジメチルピペリジノカルボニル)
−L−Leu−OBzl。 Rf : 0.60 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 18)N−(N,N−ジシクロヘキシルカルバモイル)
−L−Leu−OBzl。 mp : 100−103℃ Rf : 0.80 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 19)N−(N,N−ジエチルカルバモイル)−L−L
eu−OBzl。 Rf : 0.45 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 20)N−(N,N−ジイソプロピルカルバモイル)−
L−Leu−OBzl。 Rf : 0.65 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 21)N−[N−メチル−N−[(1S)−3−メチル
−1−(N,N−ジメチルカルバモイル)ブチル]カル
バモイル]−L−Leu−OBzl。 mp : 183−187℃ Rf : 0.38 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 22)N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)ペンチルカルバモイル]−L−Leu−OBz
l。 mp : 133−136℃ Rf : 0.59 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 23)N−[N−メチル−N−[(1S,2S)−1−
(N,N−ジメチルカルバモイル)−2−メチルブチ
ル]カルバモイル]−L−Leu−OBzl。 Rf : 0.60 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 24)N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)エチルカルバモイル]−L−Leu−OBz
l。 1) Rf : 0.55 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1)
【0076】製造例16 (2S)−2−クロロカルボニルオキシ−4−メチル吉
草酸ベンジル(0.56g)のテトラヒドロフラン(1
1ml)溶液にシクロヘキシルアミン(0.40g)を
室温で加える。10分間撹拌後、溶媒を減圧下に留去
し、残渣を酢酸エチル(30ml)に溶解する。溶液を
1N HCl、水および食塩水で順次洗浄する。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣の固
体をヘキサンで粉砕して、(2S)−2−シクロヘキシ
ルカルバモイルオキシ−4−メチル吉草酸ベンジル
(0.45g)を得る。 mp : 89−90℃ Rf : 0.70 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 製造例17 製造例16と同様にして、(2S)−2−クロロカルボ
ニルオキシ−4−メチル吉草酸ベンジルを対応するアミ
ンと反応させて下記化合物を得ることができる。 1)(2S)−4−メチル−2−[(2S)−2−メチ
ルブチルカルバモイルオキシ]吉草酸ベンジル。 mp : 48−49℃ Rf : 0.69 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 2)(2S)−4−メチル−2−[(1S,2S)−2
−メチル−1−(N,N−ジメチルカルバモイル)ブチ
ルカルバモイルオキシ]吉草酸ベンジル。 Rf : 0.91 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 3)(2S)−4−メチル−2−[(1R,2S)−2
−メチル−1−(N,N−ジメチルカルバモイル)ブチ
ルカルバモイルオキシ]吉草酸ベンジル。 Rf : 0.36 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 4)(2S)−4−メチル−2−[(1S)−2−メチ
ル−1−(N,N−ジメチルカルバモイル)プロピルカ
ルバモイルオキシ]吉草酸ベンジル。 Rf : 0.36 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 5)(2S)−4−メチル−2−[(1S)−3−メチ
ル−1−(N,N−ジメチルカルバモイル)ブチルカル
バモイルオキシ]吉草酸ベンジル。 Rf : 0.37 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 6)(2S)−4−メチル−2−[(1S,2S)−2
−メチル−1−(ピペリジノカルボニル)ブチルカルバ
モイルオキシ]吉草酸ベンジル。 Rf : 0.36 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 7)(2S)−4−メチル−2−[(1S,2S)−1
−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイルオキ
シ]吉草酸ベンジル。 mp : 140−141℃ Rf : 0.13 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 8)(2S)−2−[(1S,2S)−1−(イソプロ
ピルカルバモイル)−2−メチルブチルカルバモイルオ
キシ]−4−メチル吉草酸ベンジル。 mp : 90−92℃ Rf : 0.67 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 9)(2S)−4−メチル−2−(ピペリジノカルボニ
ルオキシ)吉草酸ベンジル。 Rf : 0.70 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 10)(2S)−2−[(1S,2S)−1−(シクロ
ヘキシルカルバモイル)−2−メチルブチルカルバモイ
ルオキシ]−4−メチル吉草酸ベンジル。 mp : 98−100℃ Rf : 0.55 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 11)(2S)−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
−1−イルカルボニルオキシ)−4−メチル吉草酸ベン
ジル。 Rf : 0.78 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 12)(2S)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−2−イルカルボニルオキシ)−4−メチ
ル吉草酸ベンジル。 Rf : 0.68 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1)
【0077】製造例18 (2R)−2−カルボキシメチル−4−メチル吉草酸ベ
ンジル(527mg)およびシクロヘキシルアミン(2
38mg)の塩化メチレン(10ml)溶液にWSCD
・HCl(460mg)を室温で加える。一夜撹拌後、
混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30ml)に
溶解する。溶液を5%HCl、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て溶媒を減圧下に留去する。残渣をn−ヘキサンで粉砕
して、(2R)−2−(シクロヘキシルカルバモイルメ
チル)−4−メチル吉草酸ベンジル(410mg)を得
る。 mp : 99−102℃ Rf : 0.84 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1)
【0078】製造例19 製造例18と同様にして、(2R)−2−カルボキシメ
チル−4−メチル吉草酸ベンジル(320mg)、オク
タヒドロアゾシン(165mg)およびWSCD・HC
l(280mg)を塩化メチレン(20ml)中反応さ
せて、(2R)−2−(オクタヒドロアゾシン−1−イ
ルカルボニルメチル)−4−メチル吉草酸ベンジル(3
78mg)を得る。 Rf : 0.83 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1)
【0079】製造例20 製造例1−4)と同様にして、対応するベンジルエステ
ル化合物を10%パラジウム−炭素の存在下に還元して
下記化合物を得ることができる。 1)N−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−2−イルカルボニル)−L−Leu−OH。 mp : 93−95℃ Rf : 0.32 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) 2)N−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1
−イルカルボニル)−L−Leu−OH。 Rf : 0.46 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) 3)N−(N,N−ジブチルカルバモイル)−L−Le
u−OH。 mp : 121−123℃ Rf : 0.51 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) 4)N−(N,N−ジプロピルカルバモイル)−L−L
eu−OH。 Rf : 0.41 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) 5)N−(N−ヘプチルカルバモイル)−L−Leu−
OH。 Rf : 0.48 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) 6)N−(N,N−ジイソブチルカルバモイル)−L−
Leu−OH。 mp : 116−118℃ Rf : 0.39 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) 7)N−(N−シクロヘキシル−N−メチルカルバモイ
ル)−L−Leu−OH。 Rf : 0.51 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) 8)N−[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)ピペ
リジノカルボニル]−L−Leu−OH。 Rf : 0.10 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 9)N−(2−ピリジルカルバモイル)−L−Leu−
OH。 Rf : 0.19 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 10)N−[(2S)−2−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)ピロリジン−1−イルカルボニル]−L−Le
u−OH。 Rf : 0.34 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 11)N−[(2R)−2−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)ピロリジン−1−イルカルボニル]−L−Le
u−OH。 Rf : 0.34 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 12)N−[1−(N,N−ジメチルカルバモイル)シ
クロヘキシルカルバモイル]−L−Leu−OH。 mp : 191−192℃ Rf : 0.35 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 13)N−[(1S,2S)−1−(N,N−ジメチル
カルバモイル)−2−メチルブチルカルバモイル]−L
−Leu−OH。 Rf : 0.35 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 14)N−(2,6−ジメチルピペリジノカルボニル)
−L−Leu−OH。Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16
: 1 : 1) 15)N−(3,5−ジメチルピペリジノカルボニル)
−L−Leu−OH。Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16
: 1 : 1) 16)N−[N,N−ジシクロヘキシルカルバモイル)
−L−Leu−OH。mp : 62−73℃ Rf : 0.42 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 17)N−(N,N−ジエチルカルバモイル)−L−L
eu−OH。 mp : 106−107℃ Rf : 0.36 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 18)N−(N,N−ジイソプロピルカルバモイル)−
L−Leu−OH。 Rf : 0.38 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 19)N−[N−メチル−N−[(1S)−3−メチル
−1−(N,N−ジメチルカルバモイル)ブチル]カル
バモイル]−L−Leu−OH。 Rf : 0.38 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 20)N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)ペンチルカルバモイル]−L−Leu−OH。 mp : 155−156℃ Rf : 0.34 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 21)N−[N−メチル−N−[(1S,2S)−1−
(N,N−ジメチルカルバモイル)−2−メチルブチ
ル]カルバモイル]−L−Leu−OH。 Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 22)N−[(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)エチルカルバモイル]−L−Leu−OH。 Rf : 0.46 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 23)(2S)−2−シクロヘキシルカルバモイルオキ
シ−4−メチル吉草酸。 Rf : 0.45 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 24)(2S)−4−メチル−2−[(2S)−2−メ
チルブチルカルバモイルオキシ]吉草酸。 Rf : 0.40 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 25)(2S)−4−メチル−2−[(1S,2S)−
2−メチル−1−(N,N−ジメチルカルバモイル)ブ
チルカルバモイルオキシ]吉草酸。 Rf : 0.50 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 26)(2S)−4−メチル−2−[(1R,2S)−
2−メチル−1−(N,N−ジメチルカルバモイル)ブ
チルカルバモイルオキシ]吉草酸。 Rf : 0.33 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 27)(2S)−4−メチル−2−[(1S)−2−メ
チル−1−(N,N−ジメチルカルバモイル)プロピル
カルバモイルオキシ]吉草酸。 Rf : 0.31 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 28)(2S)−4−メチル−2−[(1S)−3−メ
チル−1−(N,N−ジメチルカルバモイル)ブチルカ
ルバモイルオキシ]吉草酸。 Rf : 0.35 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 29)(2S)−4−メチル−2−[(1S,2S)−
1−カルバモイル−2−メチルブチルカルバモイルオキ
シ]吉草酸。 mp : 170−175℃ Rf : 0.50 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 30)(2S)−2−[(1S,2S)−1−(イソプ
ロピルカルバモイル)−2−メチルブチルカルバモイル
オキシ]−4−メチル吉草酸。 mp : 179−180℃ Rf : 0.37 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 31)(2S)−4−メチル−2−(ピペリジノカルボ
ニルオキシ)吉草酸。Rf : 0.56 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16
: 1 : 1) 32)(2S)−2−[(1S,2S)−1−(シクロ
ヘキシルカルバモイル)−2−メチルブチルカルバモイ
ルオキシ]−4−メチル吉草酸。 mp : 193−195℃ Rf : 0.43 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 33)(2S)−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
−1−イルカルボニルオキシ)−4−メチル吉草酸。 mp : 86−88℃ Rf : 0.53 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) 34)(2S)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−2−イルカルボニルオキシ)−4−メチ
ル吉草酸。 Rf : 0.48 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) 35)(2R)−2−(シクロヘキシルカルバモイルメ
チル)−4−メチル吉草酸。 mp : 86−88℃ Rf : 0.53 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) 36)(2R)−2−(オクタヒドロアゾシン−1−イ
ルカルボニルメチル)−4−メチル吉草酸。 mp : 79−81℃ Rf : 0.56 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) 37)N−シクロヘキシルカルバモイル−L−Leu−
OH。 mp : 105−108℃ Rf : 0.32 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 38)N−[1−(N,N−ジメチルカルバモイルメチ
ル)シクロヘキシルカルバモイル]−L−Leu−O
H。 Rf : 0.35 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 39)N−シクロヘキシルカルバモイル−L−Leu−
D−Trp(CH3 )−OH。 mp : 202−206℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 40)N−(ピペリジノカルバモイル)−L−Leu−
OH。 mp : 185−187℃ Rf : 0.70 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 41)N−[(2S)−2−メチルブチルカルバモイ
ル]−L−Leu−OH。 Rf : 0.22 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 42)N−(2−ピリジルメチルカルバモイル)−L−
Leu−OH。 mp : 183−185℃ Rf : 0.23 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 43)N−[(1S,2S)−1−(N,N−ジメチル
カルバモイル)−2−メチルブチルカルバモイル]−L
−Leu−OH。 mp : 185−187℃ Rf : 0.27 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0080】製造例21 N−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イ
ルカルボニル)−L−Leu−OBzl(0.58g)
のMeOH(6ml)溶液に1N NaOH(3.5m
l)を室温で加える。1時間後、混合物を1N HCl
(5ml)で酸性にし、溶媒を減圧下に留去する。残渣
を酢酸エチル(20ml)に溶解し、水(20ml)お
よび食塩水(20ml)で洗浄する。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、N−(1,2,3,
6−テトラヒドロピリジン−1−イルカルボニル)−L
−Leu−OH(0.31g)を油状物として得る。 Rf : 0.42 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 製造例22 製造例21と同様にして、対応するベンジルエステルを
1N NaOHで加水分解して下記化合物を得ることが
できる。 1)N−(チオモルホリノカルボニル)−L−Leu−
OH。 Rf : 0.31 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) 2)(2S)−2−[(1S,2S)−1−(ピペリジ
ノカルボニル)−2−メチルブチルカルバモイルオキ
シ]−4−メチル吉草酸。 Rf : 0.47 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)
【0081】製造例23 L−Leu−OH(10.0g)を、濃硫酸(3.2m
l)を含む水(150ml)に0℃で溶解する。この溶
液に硝酸ナトリウム(7.9g)の水(50ml)溶液
を1時間かけて滴下する。混合物を塩化ナトリウムで飽
和せしめ、酢酸エチル(500ml)で抽出する。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣の
固体をヘキサンで粉砕して、(2S)−2−ヒドロキシ
−4−メチル吉草酸(6.51g)を得る。 mp : 70−72℃ Rf : 0.80 (n-BuOH:AcOH:H2O= 4 : 1 : 1) 製造例24 (2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル吉草酸(5.0
g)および臭化ベンジル(4.95ml)のDMF(5
0ml)溶液を撹拌しながらこれに炭酸カリウム(3.
13g)を室温で加える。12時間撹拌後、溶媒を減圧
下に留去する。残渣を酢酸エチル(100ml)に溶解
し、水、1N HClおよび食塩水で順次洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残渣
の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液としてヘキサン−酢酸エチル)により精製して、(2
S)−2−ヒドロキシ−4−メチル吉草酸ベンジル
(8.2g)を無色油状物として得る。 Rf : 0.67 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)
【0082】製造例25 (2S)−2−ヒドロキシ−4−メチル吉草酸ベンジル
(1.00g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液
にクロロギ酸トリクロロメチル(0.55ml)を室温
で加える。溶液を11時間還流し、溶媒を大気圧下に留
去して、(2S)−2−クロロカルボニルオキシ−4−
メチル吉草酸ベンジル(1.26g)を油状物として得
る。 Rf : 0.81 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 製造例26 (2R)−2−第三級ブトキシカルボニルメチル−4−
メチル吉草酸ベンジル(3.40g)のTFA(60m
l)溶液を氷浴冷却下に1時間撹拌する。TFAを留去
して、(2R)−2−カルボキシメチル−4−メチル吉
草酸ベンジル(2.72g)を油状物として得る。 Rf : 0.73 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1)
【0083】製造例27 製造例7と同様にして、Et3 NまたはNMM中対応す
る原料化合物をフェニルイソシアネートと反応させて下
記化合物を得ることができる。 1)N−シクロヘキシルカルバモイル−L−Leu−O
Bzl。 mp : 120−125℃ Rf : 0.73 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 2)N−シクロヘキシルカルバモイル−L−Leu−D
−Trp(CH3 )−OBzl。 mp : 190−193℃ Rf : 0.74 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 製造例28 実施例72と同様にして、TsOH・H−L−Leu−
OBzlを対応するアミンとクロロギ酸トリクロロメチ
ルの存在下に反応させて下記化合物を得ることができ
る。 1)N−[1−(N,N−ジメチルアミノカルボニルメ
チル)シクロヘキシルカルバモイル]−L−Leu−O
Bzl。 Rf : 0.70 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 2)N−[(1S,2S)−1−(N,N−ジメチルカ
ルバモイル−2−メチルブチルカルバモイル)]−L−
Leu−OBzl。 mp : 95−98℃ Rf : 0.32 (n-ヘキサン:AcOEt= 1 : 1) 3)N−(ピペリジノカルバモイル)−L−Leu−O
Bzl。 Rf : 0.43 (n-ヘキサン:AcOEt= 1 : 1) 4)N−(2−ピリジルメチルカルバモイル)−L−L
eu−OBzl。 Rf : 0.50 (AcOEt) 5)N−[(2S)−2−メチルブチルカルバモイル]
−L−Leu−OBzl。 mp : 73−75℃ Rf : 0.29 (n-ヘキサン:AcOEt= 3 : 1)
【0084】製造例29 1)TsOH・H−L−Leu−OBzl(12.0
g)、酢酸エチル(150ml)および1M炭酸水素ナ
トリウム(150ml)の混合物を室温で20分間撹拌
する。有機相を分取して1M炭酸水素ナトリウムおよび
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウムで乾燥する。この溶液に酢酸エチル(15.3m
l)中4N塩化水素を加え、氷冷下に5分間撹拌する。
溶媒を留去して、HCl・H−L−Leu−OBzl
(7.66g)を得る。 2)上記生成物(7.6g)のトルエン(228ml)
溶液に活性炭(380mg)およびクロロギ酸トリクロ
ロメチル(3.6ml)のトルエン(7.6ml)溶液
を加え、混合物を120℃で2時間撹拌して濾過する。
溶媒を濾液から留去して残渣をトルエン(152ml)に
溶解する。この溶液の溶媒を留去して、(S)−α−ベ
ンジルオキシカルボニル−γ−メチルブチルイソシアネ
ート(7.58g)を得る。 3)この生成物の酢酸エチル(114ml)溶液にヘキ
サヒドロ−1H−アゼピン(3.5g)を氷冷下に加
え、混合物を同温で30分間撹拌する。この溶液を5%
HCl、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去して、N−(ヘキサヒドロ−1H−ア
ゼピン−1−イルカルボニル)−L−Leu−OBzl
(9.96g)を得る。 Rf : 0.71 (n-ヘキサン:EtOAc= 2 : 1) 4)N−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルカ
ルボニル)−L−Leu−OBzl(9.0g)のエタ
ノール(69ml)溶液を10%パラジウム−炭素
(0.692g)により水素雰囲気中3気圧下30分間
接触還元する。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固する。残
渣を酢酸エチル(138ml)に溶解し、この溶液を5
%HClおよび塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して乾
燥する。溶媒を留去して得る残渣を酢酸エチルとヘキサ
ンから結晶化させて、N−(ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン−1−イルカルボニル)−L−Leu−OH(5.
7g)を得る。 mp : 90−92℃ Rf : 0.43 (ベンゼン:EtOAc:AcOH= 20 : 20 : 1)
【0085】製造例30 1)Boc−D−Trp−OH(15.0g)のDMF
(150ml)溶液にカリウム第三級ブトキシド(1
3.8g)および沃化メチル(10.5g)を氷冷下に
加える。氷冷下に30分間、室温で15分間撹拌後、反
応混合物を氷冷0.24N HClに注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を5%NaHCO3 および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄する。溶媒を留去して得る残渣
をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、Boc−
D−Trp(CH3 )−OH(9.18g)を得る。 Rf : 0.61 (CHCl3:MeOH= 8 : 2) 2)この生成物(6.84g)のジクロロメタン(13
7ml)溶液にNMM(2.17g)およびクロロギ酸
イソブチル(2.93g)を−30℃で加える。これに
2HCl・H−D−Pya−OC2 5 (6.0g)を
−15℃ないし−10℃で加え、次いでNMM(4.5
4g)を−20℃で加えて混合物を同温で30分間撹拌
する。反応混合物を1M炭酸水素ナトリウムおよび塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄して活性炭処理する。溶媒
を留去し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化
させて、Boc−D−Trp(CH3 )−D−Pya−
OC2 5 (7.88g)を得る。 mp : 99−101℃ Rf : 0.80 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) [α]23 D : +26.5゜(C=1.0, MeOH) 3)上記生成物(7.8g)の酢酸エチル(61.7m
l)溶液に酢酸エチル(30.8ml)中4N塩化水素
を氷冷下に加え、この混合物を室温で1時間撹拌する。
所望の生成物を傾斜して集め、酢酸エチルで粉砕して、
2HCl・H−D−Trp(CH3 )−D−Pya−O
2 5 (7.4g)を得る。
【0086】製造例31 1)製造例1−1)と同様にして、N(α)−Boc−
N(α)−メチル−N in−メチル−D−Trp−OH
(0.65g)、2HCl・H−D−Pya−OEt
(0.52g)、HOBt(0.32g)、WSCD
(0.36g)、Et 3 N(0.20g)およびDMF
(20ml)を反応させてN(α)−Boc−N(α)
−メチル−Nin−メチル−D−Trp−D−Pya−O
Et(0.78g)を得る。 Rf : 0.87 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 2)製造例1−1)と同様にして、Boc−D−Trp
(CHO)−OH(2.0g)、2HCl・H−D−P
ya−OEt(1.61g)、WSCD(1.03
g)、HOBt(0.90g)、NMM(0.61g)
およびDMF(20ml)を反応させてBoc−D−T
rp(CHO)−D−Pya−OEt(2.23g)を
得る。 mp : 136−137℃ Rf : 0.65 (酢酸エチル) 3)Boc−D−Trp(CHO)−OH(0.79
g)とN−メチルモルホリン(0.13ml)の塩化メ
チレン(20ml)溶液にクロロギ酸イソブチル(0.
31ml)を−15℃で滴下する。15分後、この溶液
にN−メチルモルホリン(0.13ml)およびHCl
・H−D−Glu(OBzl)−OPac(0.85
g)を−30℃で加える。1時間撹拌後、混合物を0.
5N塩酸(10ml)、水(10ml)および1M炭酸
水素ナトリウム(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣の固体をエチルエーテ
ルで粉砕してBoc−D−Trp(CHO)−D−Gl
u(OBzl)−OPac(1.31g)を得る。 mp : 142−144℃ Rf : 0.79 (クロロホルム:メタノール= 9 : 1) 4)製造例1−1)と同様にしてBoc−D−Trp
(CHO)−D−Phe−OPacを得る。 mp : 142−146℃ Rf : 0.78 (クロロホルム:メタノール= 9 : 1) 5)製造例1−1)と同様にして、Boc−D−Trp
(CHO)−OH(1.0g)、HCl・H−βAla
−OPac(0.81g)、HOBT(0.49g)、
WSCD(0.56g)およびDMF(10ml)を反
応させてBoc−D−Trp(CHO)−βAla−O
Pac(3.15g)を得る。 mp : 153−155℃ Rf : 0.58 (クロロホルム:メタノール= 9 : 1) 6)製造例1−1)と同様にして、Boc−D−Trp
(CHO)−OH(10.0g)、HCl・H−βAl
a−OMe(4.41g)、HOBT(4.47g)、
WSCD(5.14g)およびDMF(100ml)を
反応させてBoc−D−Trp(CHO)−βAla−
OMe(8.77g)を得る。 mp : 134−135℃ Rf : 0.54 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 7)製造例1−1)と同様にして、Boc−D−Phe
−OH(265mg)、2HCl−H−D−Pya−O
Et(267mg)、HOBT(0.16g)、WSC
D(0.19g)、N−メチルモルホリン(0.10
g)およびDMF(6ml)を反応させてBoc−D−
Phe−D−Pya−OEt(0.32g)を得る。 mp : 97−99℃ Rf : 0.58 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0087】製造例1−2)と同様にして、対応する原
料化合物から第三級ブトキシカルボニル基を脱離するこ
とにより下記化合物を得ることができる。 製造例32 1)HCl・H−D−Trp(Me)−D−Leu−O
Bzl mp : 85−90℃ Rf : 0.27 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 2)2HCl・N(α)−メチル−D−Trp(Me)
−D−Pya−OEtmp : 100−110℃ Rf : 0.50 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 3)2HCl・H−D−Trp(CHO)−D−Pya
−OEt Rf : 0.16 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1,v/v) 4)HCl・H−D−Trp(CHO)−D−Glu
(OBzl)−OPacmp : 80−89℃ Rf : 0.50 (クロロホルム:メタノール= 9 : 1) 5)HCl・H−D−Trp(CHO)−D−Phe−
OPac mp : 185℃(分解) Rf : 0.37 (クロロホルム:メタノール:酢酸= 16 : 1 :
1) 6)HCl・H−D−Trp(CHO)−βAla−O
Pac mp : 157−164℃ Rf : 0.17 (クロロホルム:メタノール:酢酸= 16 : 1 :
1) 7)HCl・H−D−Trp(CHO)−βAla−O
Me mp : 168−169℃ Rf : 0.53 (CHCl3中10%MeOH) 8) 2HCl・H−D−Phe−D−Pya−OEt Rf : 0.12 (CHCl3中10%MeOH)
【0088】製造例7と同様にして、(S)−α−ベン
ジルオキシカルボニル−γ−メチルブチルイソシアネー
トを対応するアミンと反応させて下記化合物を得ること
ができる。 製造例33 1)N−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−L−L
eu−OBzl Rf : 0.14 (EtOAc:ヘキサン= 1 : 2) 2)N−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−L−L
eu−OBzl mp : 75−76℃ Rf : 0.27 (EtOAc:ヘキサン= 1 : 2) 3)N−[(2S)−4−メチル−2−(1−メチルプ
ロピル)−3−オキソピペリジン−1−イルカルボニ
ル]−L−Leu−OBzl Rf : 0.13 (EtOAc:ヘキサン= 1 : 1,v/v) 4)N−[{(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)−1−シクロヘキシルメチル}カルバモイル]
−L−Leu−OBzl Rf : 0.26 (EtOAc:ヘキサン= 1 : 1,v/v) 5)N−[{(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)−1−フェニルメチル}カルバモイル]−L−
Leu−OBzl Rf : 0.08 (EtOAc:ヘキサン= 1 : 2,v/v) 6)N−[{シス−4−(N,N−ジメチルカルバモイ
ルメチル)シクロヘキシル}カルバモイル]−L−Le
u−OBzl Rf : 0.25 (酢酸エチル) 7)N−[{シス−4−(N,N−ジメチルカルバモイ
ル)シクロヘキシル}カルバモイル]−L−Leu−O
Bzl Rf : 0.34 (酢酸エチル) 8)N−(N,N−ジメチルカルバモイルメチル)カル
バモイル−L−Leu−OBzl Rf : 0.23 (酢酸エチル) 9)N−[{2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エ
チル}カルバモイル]−L−Leu−OBzl Rf : 0.33 (酢酸エチル) 10)N−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシ
ル)カルバモイル]−L−Leu−OBzl mp : 169−171℃ Rf : 0.53 (酢酸エチル) 11)N−[{(1S)−1−(ヒドロキシメチル−3
−メチルブチル}カルバモイル]−L−Leu−OBz
l Rf : 0.38 (n-ヘキサン:酢酸エチル= 1 : 1) 12)N−[{2−(モルホリノ)エチル}カルバモイ
ル]−L−Leu−OBzl Rf : 0.46 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 13)N−(ε−カプロラクタム−3−イルカルバモイ
ル)−L−Leu−OBzl mp : 148−150℃ Rf : 0.52 (酢酸エチル) 14)N−(N’−イソブチリルヒドラジノカルボニ
ル)−L−Leu−OBzl mp : 93−96℃ Rf : 0.16 (n-ヘキサン:酢酸エチル= 1 : 1) 15)N−[(1−エトキシカルボニルピペリジン−4
−イル)カルバモイル]−L−Leu−OBzl Rf : 0.35 (n-ヘキサン:酢酸エチル= 1 : 1)
【0089】製造例1−4)と同様にして、対応する原
料化合物からベンジル基を脱離することにより下記化合
物を得る。 製造例34 1)N−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−L−L
eu−OH Rf : 0.18 (CHCl3中10%MeOH) 2)N−(ピペリジノカルボニル)−L−Leu−OH Rf : 0.17 (CHCl3中10%MeOH) 3)N−(2−クロロフェニルカルバモイル)−L−L
eu−OH Rf : 0.20 (CHCl3中10%MeOH) 4)N−(o−クロロフェニルアセチル)−L−Leu
−OH mp : 145−146℃ Rf : 0.21 (CHCl3中10%MeOH) 5)(2R)−2−[{(1S)−1−(N,N−ジメ
チルカルバモイル)−2,2−ジメチルプロピル}カル
バモイル]メチル−4−メチル吉草酸 Rf : 0.43 (CHCl3中10%MeOH) 6)N−[(2S)−4−メチル−2−(1−メチルプ
ロピル)−3−オキソピペラジン−1−イルカルボニ
ル]−L−Leu−OH mp : 180℃(分解) Rf : 0.20 (CHCl3中10%MeOH) 7)N−[{(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)−1−シクロヘキシルメチル}カルバモイル]
−L−Leu−OH mp : 210−211℃ Rf : 0.20 (CHCl3中10%MeOH) 8)N−[{(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)−1−フェニルメチル}カルバモイル]−L−
Leu−OH Rf : 0.38 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1,v/v) 9)N−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルカ
ルボニル)−N−メチル−L−Leu−OH Rf : 0.58 (ベンゼン:酢酸エチル:酢酸= 20 : 20 : 1,v
/v) 10)N−[{シス−4−(N,N−ジメチルカルバモ
イルメチル)シクロヘキシル}カルバモイル]−L−L
eu−OH Rf : 0.57 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 11)N−[{シス−4−(N,N−ジメチルカルバモ
イル)シクロヘキシル}カルバモイル]−L−Leu−
OH Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 12)N−(N,N−ジメチルカルバモイルメチル)カ
ルバモイル−L−Leu−OH Rf : 0.73 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 13)N−[{2−(N,N−ジメチルカルバモイルメ
チル)エチル}カルバモイル−L−Leu−OH Rf : 0.77 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 14)N−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシ
ル)カルバモイル]−L−Leu−OH Rf : 0.78 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 15)N−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチ
ルカルバモイル]−L−Leu−OH Rf : 0.65 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 16)N−[{(1S)−(1−ヒドロキシメチル)−
3−メチルブチル}カルバモイル]−L−Leu−OH Rf : 0.38 (ベンゼン:酢酸エチル:酢酸= 20 : 20 : 1) 17)N−[{2−(モルホリノ)エチル}カルバモイ
ル]−L−Leu−OH Rf : 0.21 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 18)N−[ε−カプロラクタム−3−イルカルバモイ
ル)−L−Leu−OH Rf : 0.67 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 19)N−(N’−イソブチリルヒドラジノカルボニ
ル)−L−Leu−OHRf : 0.45 (CHCl3:MeOH:AcOH=
8 : 1 : 1) 20)N−[(1−エトキシカルボニルピペリジン−4
−イル)カルバモイル]−L−Leu−OH Rf : 0.48 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0090】製造例35 ヘキサヒドロ−1H−アゼピン(0.3g)、(S)−
α−ベンジルオキシカルボニル−γ,γ−ジメチルブチ
ルイソシアネート(0.48g)およびEtOAc(1
0ml)を製造例7と同様に反応させて、N−(ヘキサ
ヒドロ−1H−アゼピン−1−イルカルボニル)−γ−
メチル−L−Leu−OBzlを得る。この生成物と1
0%Pd−C(60mg)、MeOH(10ml)およ
びH2 O(1ml)とを製造例1−4)と同様に反応さ
せて、N−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル
カルボニル)−γ−メチル−L−Leu−OH(0.4
3g)を得る。 mp : 64−66℃ Rf : 0.20 (CHCl3中10%MeOH)
【0091】製造例36 1)製造例1−1)と同様にして、Boc−D−1−N
al−OH(0.50g)、メタンスルホンアミド
(0.18g)、DMAP(0.23g)、WSCD・
HCl(0.37g)およびCH2 Cl2 (10ml)
を反応させて、Boc−D−1−Nal−メタンスルホ
ンアミド(0.63g)を得る。 Rf : 0.48 (CHCl3中10%MeOH) 2)製造例1−1)と同様にして、Boc−D−Phe
−OH(0.20g)、メタンスルホンアミド(79m
g)、DMAP(0.11g)、WSCD・HCl
(0.17g)およびDMF(4ml)を反応させて、
Boc−D−Phe−メタンスルホンアミド(0.21
g)を得る。 mp : 73−75℃ Rf : 0.80 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1,v/v) 3)製造例1−1)と同様にして、Boc−D−Phe
−OH(0.20g)、ベンゼンスルホンアミド(0.
13g)、DMAP(0.11g)、WSCD・HCl
(0.17g)およびCH2 Cl2 (4ml)を反応さ
せて、Boc−D−Phe−ベンゼンスルホンアミド
(0.32g)を得る。 Rf : 0.83 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1,v/v) 4)製造例1−1)と同様にして、Boc−D−Pya
−OH(0.20g)、ジエチルアミン(66mg)、
HOBt(0.12g)、WSCD・HCl(0.17
g)およびDMF(2ml)を反応させて、Boc−D
−Pya−ジエチルアミド(45mg)を得る。 mp : 133−135℃ Rf : 0.32 (EtOAc)
【0092】製造例37 1)製造例1−2)と同様にして、Boc−D−1−N
al−メタンスルホンアミド(0.60g)、4N H
Cl−EtOAc(10ml)およびEtOAc(3m
l)を反応させて、HCl・H−D−1−Nal−メタ
ンスルホンアミドを得る。 mp : 250℃(分解) Rf : 0.42 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1,v/v) 2)製造例1−2)と同様にして、Boc−D−Phe
−メタンスルホンアミド(0.19g)および4N H
Cl−EtOAc(10ml)を反応させて、HCl・
H−D−Phe−メタンスルホンアミド(0.13g)
を得る。 mp : 243℃(分解) Rf : 0.12 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1,v/v) 3)製造例1−2)と同様にして、Boc−D−Phe
−ベンゼンスルホンアミド(0.30g)および4N
HCl−EtOAc(10ml)を反応させて、HCl
・H−D−Phe−ベンゼンスルホンアミド(0.22
g)を得る。 mp : 230℃(分解) Rf : 0.22 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1,v/v) 4)製造例1−2)と同様にして、Boc−D−Pya
−ジエチルアミド(45mg)および4N HCl−E
tOAc(1ml)を反応させて、2HCl・H−D−
Pya−ジエチルアミド(41mg)を得る。 Rf : 0.18 (CHCl3中10%MeOH)
【0093】製造例38 1)製造例7と同様にして、o−クロロフェニルイソシ
アネート(1.54g)、TosOH・H−L−Leu
−OBzl(3.94g)、N−メチルモルホリン
(1.1g)およびEtOAc(50ml)を反応させ
て、N−(2−クロロフェニルカルバモイル)−L−L
eu−OBzl(4.30g)を得る。 Rf : 0.86 (CHCl3中10%MeOH) 2)製造例1−1)と同様にして、o−クロロフェニル酢
酸(0.73g)、HCl・H−L−Leu−OBzl
(1.0g)、WSCD(0.66g)およびCH2
2 (20ml)を反応させて、N−(o−クロロフェ
ニルアセチル)−L−Leu−OBzl(1.4g)を
得る。 mp : 75−77℃ Rf : 0.86 (CHCl3中10%MeOH)
【0094】製造例39 N−Boc−N−メチル−グリシナール(2.0g)お
よびHCl・H−L−Ile−OMe(2.0g)のM
eOH撹拌溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.
87g)を室温で加える。30分後、溶媒を減圧留去
し、残渣を酢酸エチル(50ml)に溶解し、炭酸水素
ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(40g、溶離溶媒として酢酸エチル−ヘキ
サン=1:3〜3:1)で精製して、N−[2−(N−
Boc−N−メチルアミノ)エチル−L−Ile−OM
e(1.67g)を得る。 Rf : 0.78 (EtOAc:ヘキサン= 2 : 1,v/v)
【0095】製造例40 製造例1−2)と同様にして、N−[2−(N−Boc
−N−メチルアミノ)エチル]−L−Ile−OMe
(1.60g)と4N HCl−EtOAc(20m
l)を反応させて、2HCl・N−[2−(N−メチル
アミノ)エチル]−L−Ile−OMe(1.40g)
を得る。 mp : 148−150℃ Rf : 0.19 (CHCl3中10%MeOH)
【0096】製造例41 2HCl・N−[2−(N−メチルアミノ)エチル]−
L−Ile−OMe(1.30g)を24N NH3
MeOH(20ml)に室温で溶解し、溶液を5日間静
置する。溶媒を減圧留去し、残渣をEtOAc(30m
l)に溶解後、炭酸水素ナトリウム(20ml)で洗浄
する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
て、(3S)−1−メチル−3−(1−メチルプロピ
ル)−2−オキソピペラジン(0.69g)を得る。 Rf : 0.57 (CHCl3中10%MeOH)
【0097】製造例42 N(α)−Boc−Nin−メチル−D−Trp−OH
(1.0g)およびNaH(0.31g、鉱油中60
%)のテトラヒドロフラン中懸濁液に撹拌しながら室温
でヨウ化メチル(1.34g)を加える。8日後、混合
物を減圧濃縮し、残渣をEtOAc(30ml)に懸濁
後、1N HClおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(20g、溶離溶媒:C
HCl3 中2%MeOH)で精製して、N(α)−Bo
c−N(α)−メチル−Nin−メチル−D−Trp−O
H(0.70g)を得る。 Rf : 0.42 (CHCl3中10%MeOH)
【0098】製造例43 炭酸カリウムの微粉末(5.8g)を2−(アミノメチ
ル)ピリジン(3.0g)とブロモ酢酸エチル(3.1
ml)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液に懸濁
する。混合物を室温で一夜撹拌後、氷水中に注ぐ。混合
物を酢酸エチル(50ml×2)で抽出し、有機層を飽
和食塩水(2回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶離溶媒、MeOH:CHCl3 =1:9
9)で精製して、N−(エトキシカルボニルメチル)−
N−(ピリジン−2−イルメチル)アミン(2.30
g)を得る。 Rf : 0.27 (MeOH/CHCl3 1/20)
【0099】製造例44 2−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]
ピリジン(2g)のジメチルホルムアミド(10ml)
溶液を水素化ナトリウム(0.54g)のジメチルホル
ムアミド(10ml)中懸濁液に0℃で加える。混合物
を0℃で1時間、室温で1時間撹拌する。これにブロモ
酢酸エチル(1.5ml)のジメチルホルムアミド(5
ml)溶液を加え、混合物を室温で2時間撹拌する。溶
液を飽和塩化アンモニウム(50ml)に注ぎ、混合物
を酢酸エチル(30ml×2)で抽出する。有機層を合
わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(溶離溶媒、MeOH:CHCl3 =1:99)で精
製して、2−[2−{N−(t−ブトキシカルボニル)
−N−(エトキシカルボニルメチル)アミノ}エチル]
ピリジンを得る。 Rf : 0.47 (CHCl3:MeOH= 1 : 19)
【0100】製造例45 製造例1−2)と同様にして、2−[2−{N−(t−
ブトキシカルボニル)−N−(エトキシカルボニルメチ
ル)アミノ}エチル]ピリジン(439mg)と4N
HCl−1,4−ジオキサン(5ml)を反応させて、
N−(エトキシカルボニルメチル)−N−[2−(ピリ
ジン−2−イル)エチル]アミン2塩酸塩を得る。 Rf : 0.24 (MeOH:CHCl3= 1 : 19)
【0101】製造例46 製造例29−2)および29−3)と同様にして、N−
メチル−L−Leu−OBzl塩酸塩(600mg)、
クロロギ酸トリクロロメチル(0.54ml)およびヘ
キサメチレンイミン(877mg)を反応させて、N−
(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルカルボニ
ル)−N−メチル−L−Leu−OBzl(515m
g)を得る。 Rf : 0.44 (n-ヘキサン:酢酸エチル= 3 : 1)
【0102】製造例47 製造例1−1)と同様にして、Boc−L−Asp(O
Bzl)−OH(1.0g)、2−アミノピリジン
(0.35g)、HOBT(0.50g)、WSCD
(0.71g)およびDMF(20ml)を反応させ
て、Boc−L−Asp(OBzl)−2−ピリジルア
ミドを得る。 Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)
【0103】製造例48 製造例1−2)と同様にして、H−L−Asp(OBz
l)−2−ピリジルアミド・2HClを得る。 mp : 170−178℃ Rf : 0.23 (クロロホルム:メタノール:酢酸= 8 : 1 :
1)
【0104】製造例49 製造例1−1)と同様にして、HCl・H−L−ter
tLeuジメチルアミド(0.22g)、(2R)−2
−(カルボキシメチル)−4−メチル吉草酸ベンジル
(0.30g)、WSCD(0.21g)およびCH2
Cl2 (8ml)を反応させて、(2R)−2−
[{(1S)−1−(N,N−ジメチルカルバモイル−
2,2−ジメチルプロピル}カルバモイル]メチル−4
−メチル吉草酸ベンジル(0.40g)を得る。 Rf : 0.71 (CHCl3中10%MeOH)
【0105】実施例1−1) N−フェニルアセチル−L−Leu−OH(0.25
g)、HCl・H−D−Trp(CH3 )−D−Phe
−OCH3 (0.48g)およびHOBT(0.16
g)のDMF(8ml)中混合物にWSCD(0.19
g)を氷浴中冷却下に加える。同温で4.5時間撹拌
後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(50m
l)に溶解する。溶液を0.5N HCl(10m
l)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10ml)およ
び食塩水(10ml)で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して減圧濃縮する。残渣をエーテルで粉砕して目
的化合物(0.90g)を得る。 mp : 185−188℃ Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例1−2) N−フェニルアセチル−L−Leu−D−Trp(CH
3 )−D−Phe−OCH3 (0.85g)のDMF
(7ml)溶液に1N NaOH(1.5ml)を0℃
で加える。同温で20分間撹拌後、混合物を1N HC
l(2ml)で酸性にし、減圧濃縮する。残渣を酢酸エ
チル(20ml)に溶解し、溶液を0.5N HCl
(10ml)および食塩水(10ml)で洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残渣
をエーテルで粉砕して目的化合物(0.50g)を得
る。 mp : 177−185℃ FAB-MS m/z : 598 [M + H]+ Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)
【0106】実施例2−1) 実施例1−1)と同様にして、DMF(2ml)中3−
フェニルプロピオン酸(33mg)、HCl・H−L−
Leu−D−Trp(CH3 )−D−Phe−OBzl
(0.12g)、HOBT(32mg)およびWSCD
(37mg)を反応させて目的化合物(0.13g)を
得る。 mp : 218−220℃ Rf : 0.74 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例2−2) 実施例1−2)と同様にして、DMF(1.5ml)中
N−(3−フェニルプロピオニル)−L−Leu−D−
Trp(CH3 )−D−Phe−OBzl(0.1g)
を1N NaOH(0.5ml)で加水分解して目的化
合物(68mg)を得る。 mp : 175−180℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 611 [M + H]+
【0107】実施例3−1) 実施例1−1)と同様にして、DMF(2ml)中シク
ロヘキシル酢酸(31mg)、HCl・H−L−Leu
−D−Trp(CH3 )−D−Phe−OBzl(0.
12g)、HOBT(32mg)およびWSCD(37
mg)を反応させて目的化合物(0.12g)を得る。 mp : 191−194℃ Rf : 0.74 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例3−2) 実施例1−2)と同様にして、DMF(1.5ml)中
N−シクロヘキシルアセチル−L−Leu−Trp(C
3 )−D−Phe−OC2 5 (0.1g)を1N
NaOH(0.5ml)と反応させて目的化合物(63
mg)を得る。 mp : 225−228℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 603 [M + H]+
【0108】実施例4−1) HCl・H−L−Leu−D−Trp(CH3 )−D−
Phe−OBzl(120mg)およびEt3 N(22
mg)のDMF(5ml)溶液にフェニルイソシアネー
ト(26mg)を室温で加える。混合物を同温で30分
間撹拌する。溶媒を留去後、残渣をAcOEt(20m
l)に溶解し、溶液を5%HCl、1M炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残
渣をエーテルから結晶化させて目的化合物(115m
g)を得る。 mp : 222−224℃ Rf : 0.77 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例4−2) 実施例1−2)と同様にして、DMF(2ml)中N−
フェニルカルバモイル−L−Leu−D−Trp(CH
3 )−D−Phe−OBzl(115mg)を1N N
aOH(0.3ml)で加水分解して目的化合物(93
mg)を得る。 mp : 248−251℃ Rf : 0.60 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)
【0109】実施例5−1) 実施例4−1)と同様にして、DMF(10ml)中H
Cl・H−L−Leu−D−Trp(CH3 )−D−P
he−OBzl(300mg)、Et3 N(50.2m
g)およびシクロヘキシルイソシアネート(68.2m
g)を室温で30分間反応させて目的化合物(325m
g)を得る。 mp : 218−220℃ Rf : 0.67 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例5−2) 実施例1−2)と同様にして、DMF(10ml)中N
−シクロヘキシルカルバモイル−L−Leu−D−Tr
p(CH3 )−D−Phe−OBzl(300mg)を
1N NaOH(2.2ml)により室温で30分間加
水分解して目的化合物(246mg)を得る。 mp : 219−221℃ Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)
【0110】実施例6−1) 製造例3−3)と同様にして、N−フェニルアセチル−
L−Leu−D−Trp(CH3 )−OH(0.20
g)、HOBT(72mg)、WSCD(83mg)お
よびNMM(54mg)を反応させて目的化合物(0.
21g)を得る。 mp : 130−137℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) FAB-MS m/z : 626 [M + H]+ 実施例6−2) 実施例1−2)と同様にして、DMF(2ml)中N−
フェニルアセチル−L−Leu−D−Trp(CH3
−D−Pya−OC2 5 ・HCl(0.15g)を1
N NaOH(1ml)と0℃で20分間反応させて目
的化合物(102mg)を得る。 mp : 205(分解) Rf : 0.33 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 598 [M + H]+
【0111】実施例7−1) 実施例4−1)と同様にして、DMF(10ml)中2
HCl・H−L−Leu−D−Trp(CH3 )−D−
Pya−OC2 5 (350mg)、Et3 N(122
mg)およびシクロヘキシルイソシアネート(91m
g)を室温で30分間反応させて目的化合物(284m
g)を得る。 mp : 216−218℃ Rf : 0.61 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例7−2) 実施例1−2)と同様にして、MeOH(10ml)中
N−シクロヘキシルカルバモイル−L−Leu−D−T
rp(CH3 )−D−Pya−OC2 5 (230m
g)を1N NaOH(1.6ml)と室温で1時間反
応させて目的化合物(125mg)を得る。 mp : 207−210℃ Rf : 0.45 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0112】実施例8−1) 実施例1−1)と同様にして、DMF(2ml)中N−
フェニルアセチル−L−Leu−D−Trp(CH3
−OH(90mg)、HCl・H−L−Phe−OEt
(46mg)、WSCD(33mg)およびHOBT
(27mg)を5℃で一夜反応させて目的化合物(87
mg)を得る。 mp : 207−209℃ Rf : 0.38 (CHCl3:AcOEt= 3 : 1)
【0113】実施例8−2) 実施例1−2)と同様にして、DMSO(2ml)中N
−フェニルアセチル−L−Leu−D−Trp(C
3 )−L−Phe−OEt(64mg)を1NNaO
H(0.2ml)と室温で2時間反応させて目的化合物
(48mg)を得る。 mp : 172−175℃ Rf : 0.30 (CHCl3:MeOH=5 : 1) 実施例9 N−シクロヘキシルカルバモイル−L−Leu−D−T
rp(CH3 )−D−Pya−OC2 5 (920m
g)のDMF(20ml)溶液に1N NaOH(7.
3ml)を室温で加える。10分後、1N HCl
(8.5ml)を加え、溶媒を減圧下に留去する。残渣
を1N HCl(50ml)および水(200ml)に
溶解し、「ダイヤイオンHP−20」(商標、三菱化成
工業社製)のカラムに適用し、MeOH(300ml)
で溶出する。溶出液を減圧濃縮後、残渣(750mg)
を1N NaOH(1.24ml)に溶解し、凍結乾燥
して目的化合物(728mg)を白色粉末として得る。 Rf : 0.45 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例10 実施例1−1)と同様にして、DMF(7ml)中N−
[(1S)−2,2−ジメチル−1−(N,N−ジメチ
ルカルバモイル)プロピル]カルバモイル−L−Leu
−OH(0.28g)、H−D−Trp(CH3 )−D
−Pya−OC 2 5 ・2HCl(0.41g)、HO
BT(0.14g)、WSCD(0.16g)およびT
EA(89mg)を反応させて目的化合物(0.40
g)を得る。 mp : 141−145℃ Rf : 0.43 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0114】実施例11 実施例1−1)と同様にして、DMF(4ml)中(2
S)−2−[N−[(1S)−2,2−ジメチル−1−
(N,N−ジメチルカルバモイル)プロピル]カルバモ
イルオキシ]−4−メチル吉草酸(0.15g)、H−
D−Trp(CH3 )−D−Pya−OC2 5 ・2H
Cl(0.24g)、HOBT(77mg)、WSCD
(88mg)およびNMM(53mg)を反応させて目
的化合物(0.33g)を得る。 Rf : 0.73 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例12 実施例1−1)と同様にして、DMF(60ml)中N
−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルカルボニ
ル)−L−Leu−OH(1.51g)、2HCl・H
−D−Trp(CH3 )−D−Pya−OC2
5 (2.50g)、WSCD(997mg)、HOBT
(868mg)およびNMM(541mg)を反応させ
て目的化合物(2.16g)を得る。 Rf : 0.34 (酢酸エチル)
【0115】実施例13 実施例1−1)と同様にして、DMF(30ml)中
(2R)−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−
イルカルボニルメチル)−4−メチル吉草酸(982m
g)、2HCl・H−D−Trp(CH3 )−D−Py
a−OC2 5 (1.54g)、WSCD(612m
g)、HOBT(532mg)およびTEA(332m
g)を反応させて目的化合物(1.41g)を得る。 Rf : 0.43 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例14 実施例1−1)と同様にして、DMF(20ml)中N
−(オクタヒドロアゾシン−1−イルカルボニル)−L
−Leu−OH(191mg)、2HCl・H−D−T
rp(CH3 )−D−Pya−OC2 5 (300m
g)、WSCD(120mg)、HOBT(104m
g)およびTEA(65mg)を反応させて目的化合物
(340mg)を得る。 Rf : 0.60 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0116】実施例15 実施例4−1)と同様にして、DMF(60ml)中2
HCl・H−L−Leu−D−Trp(CH3 )−D−
Pya−OC2 5 (4.35g)、塩化ヘキサヒドロ
−1H−アゼピン−1−イルカルボニル(1.29g)
およびTEA(2.33g)を反応させて目的化合物
(1.95g)を得る。 Rf : 0.44 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例16 N−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルカルボ
ニル)−L−Leu−D−Trp(CH3 )−D−Py
a−OC2 5 (37g)のエタノール(740ml)
溶液に1N NaOH(146ml)を氷浴冷却下に加
える。30分間撹拌後、1N HCl(150ml)を
反応混合物に加え、溶媒を減圧下に留去する。残渣を1
N HCl(500ml)および水(5000ml)に
溶解して非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」
(3l)を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
メタノール(10l)で溶出する。溶出液を減圧濃縮
後、残渣をn−ヘキサンから結晶化させて目的化合物
(34.1g)を得る。 mp : 113−118℃ Rf : 0.34 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0117】実施例17 実施例9と同様にして、エタノール(30ml)中N−
(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルカルボニ
ル)−L−Leu−D−Trp(CH3 )−D−Pya
−OC2 5 (1.35g)および1N NaOH
(6.4ml)を反応させて目的化合物(1.08g)
を得る。 Rf : 0.44 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例18 実施例9と同様にして、DMF中N−[N−[(1S)
−2,2−ジメチル−1−(N,N−ジメチルカルバモ
イル)プロピル]カルバモイル]−L−Leu−D−T
rp(CH3 )−D−Pya−OC2 5 (0.31
g)および1NNaOH(1.5ml)を反応させて目
的化合物(0.25g)を得る。 Rf : 0.31 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0118】実施例19 実施例9と同様にして、DMF(2.6ml)中N−
[(2S)−2−[N−[(1S)−2,2−ジメチル
−1−(N,N−ジメチルカルバモイル)プロピル]カ
ルバモイルオキシ]−4−メチルバレリル]−D−Tr
p(CH3 )−D−Pya−OC2 5 (0.30g)
および1N NaOH(1.3ml)を反応させて目的
化合物(0.26g)を得る。 Rf : 0.20 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例20 実施例9と同様にして、エタノール(20ml)中N−
[(2R)−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1
−イルカルボニルメチル)−4−メチルバレリル]−D
−Trp(CH3 )−D−Pya−OC2 5 (1.1
0g)および1N NaOH(5.2ml)を反応させ
て目的化合物(783mg)を得る。 Rf : 0.49 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0119】実施例21 実施例9と同様にして、エタノール(10ml)中N−
(オクタヒドロアゾシン−1−イルカルボニル)−L−
Leu−D−Trp(CH3 )−D−Pya−OC2
5 (300mg)および1N NaOH(2.4ml)
を反応させて目的化合物(210mg)を得る。 Rf : 0.68 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例22 N−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルカルボ
ニル)−L−Leu−D−Trp(CH3 )−D−Py
a−OC2 5 (800mg)のエタノール(10m
l)溶液に酢酸エチル中4N塩化水素(0.63ml)
を氷浴冷却下に加える。同温で5分間撹拌後、溶液を減
圧濃縮して目的化合物(828mg)を得る。 Rf : 0.64 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例23 実施例22と同様にして、エタノール(10ml)中N
−[(2R)−2−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1
−イルカルボニルメチル)−4−メチルバレリル]−D
−Trp(CH3 )−D−Pya−OC2 5 (300
g)、酢酸エチル中4N塩化水素(0.36ml)を反
応させて目的化合物(298mg)を得る。 Rf : 0.43 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0120】実施例1−1)と同様にして、対応する原
料化合物(II)と(III)とを反応させて実施例2
4ないし71の目的化合物を得ることができる。これら
の目的化合物の物理化学的性質を以下に示す。 実施例24 mp : 193−195℃ Rf : 0.49 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例25 mp : 186−189℃ Rf : 0.62 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例26 mp : 181−183℃ Rf : 0.56 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例27 Rf : 0.49 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例28 Rf : 0.77 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例29 Rf : 0.77 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例30 Rf : 0.57 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例31 Rf : 0.56 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例32 mp : 184-185℃ Rf : 0.54 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例33 Rf : 0.77 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0121】実施例34 Rf : 0.43 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例35 Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例36 Rf : 0.36 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例37 mp : 79−81℃ Rf : 0.60 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例38 mp : 69−71℃ Rf : 0.43 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例39 mp : 54−55℃ Rf : 0.41 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例40 mp : 100−105℃ Rf : 0.41 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例41 Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例42 Rf : 0.55 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例43 mp : 62−68℃ Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例44 mp : 60−67℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例45 mp : 70−75℃ Rf : 0.58 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0122】実施例46 mp : 80−83℃ Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例47 Rf : 0.55 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例48 Rf : 0.48 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例49 mp : 140−142℃ Rf : 0.43 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例50 Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例51 mp : 135−138℃ Rf : 0.31 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例52 mp : 190−193℃ Rf : 0.70 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例53 mp : 185−188℃ Rf : 0.50 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例54 mp : 170−178℃ Rf : 0.48 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例55 mp : 194−196℃ Rf : 0.45 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例56 mp : 166−167℃ Rf : 0.70 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0123】実施例57 mp : 110−115℃ Rf : 0.59 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例58 mp : 79−80℃ Rf : 0.79 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例59 mp : 77−79℃ Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例60 Rf : 0.36 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例61 Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例62 Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例63 mp : 185−188℃ Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例64 mp : 170−175℃ Rf : 0.58 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例65 Rf : 0.71 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例66 mp : 183−190℃ Rf : 0.60 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例67 Rf : 0.70 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例68 Rf : 0.79 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例69 mp : 159−161℃ Rf : 0.62 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例70 Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例71 mp : 148−150℃ Rf : 0.78 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0124】実施例72 HCl・H−L−Ile−OMe(135mg)および
Et3 N(50.2mg)の乾燥トルエン(10ml)
溶液にクロロギ酸トリクロロメチル(0.055ml)
を加える。溶液を30分間還流後、減圧濃縮する。残渣
をDMF(10ml)に溶解し、この溶液にHCl・H
−L−Leu−D−Trp(CH3 )−D−Phe−O
Bzl(300mg)とEt3 N(50.2mg)との
DMF(10ml)中混合物を室温で加える。反応混合
物を1時間撹拌後、溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢
酸エチル(30ml)に溶解し、溶液を5%HCl、1
M炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウム飽和水溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃
縮する。残渣をエーテルから結晶化させて目的化合物
(324mg)を得る。 mp : 184−186℃ Rf : 0.80 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例73 HCl・H−L−Leu−D−Trp(CH3 )−D−
Phe−OBzl(0.12g)、4−ピリジル酢酸
(38mg)およびNMM(24mg)のDMF(2m
l)中混合物にWSCD(37mg)を氷浴冷却下に加
える。室温で3時間撹拌後、混合物を減圧濃縮して残渣
を酢酸エチルに溶解する。溶液を0.5NHCl、水、
飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣を
エーテルで粉砕して目的化合物(107mg)を得る。 mp : 122−125℃ Rf : 0.46 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0125】実施例73と同様にして、対応する原料化
合物(IV)と(V)とを反応させて実施例74ないし
82の目的化合物を得ることができる。これらの目的化
合物の物理化学的性質を以下に示す。 実施例74 mp : 105−110℃ Rf : 0.50 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例75 mp : 98−108℃ Rf : 0.65 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例76 mp : 173−175℃ Rf : 0.84 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例77 mp : 196−199℃ Rf : 0.79 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例78 mp : 139−141℃ Rf : 0.60 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例79 mp : 90−96℃ Rf : 0.36 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例80 mp : 206−209℃ Rf : 0.45 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例81 mp : 124−128℃ Rf : 0.56 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例82 Rf : 0.64 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0126】実施例83 塩化ベンジルスルホニル(0.18g)およびHCl・
H−L−Leu−D−Trp(CH3 )−D−Pya−
OC2 5 (0.50g)のDMF(10ml)中混合
物にEt3 N(0.42ml)を0℃で加える。反応完
結後、溶液を減圧下に蒸発乾固する。残渣を酢酸エチル
に溶解し、溶液を0.5N HClで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残渣の固体をエーテ
ルで粉砕して目的化合物(0.29g)を得る。 mp : 98−100℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例84 実施例83と同様にして、塩化モルホリノカルボニル
(108mg)、2HCl・H−L−Leu−D−Tr
p(CH3 )−D−Pya−OC2 5 (350mg)
およびEt3 N(122mg)を反応させて目的化合物
を得る。Rf : 0.45 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0127】実施例4−1)と同様にして、対応する原
料化合物(IV)をイソシアネート化合物(V)と反応
させて実施例85ないし91の目的化合物を得ることが
できる。これらの目的化合物の物理化学的性質を以下に
示す。 実施例85 mp : 222−223℃ Rf : 0.79 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例86 mp : 198−204℃ Rf : 0.49 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例87 mp : 205−206℃ Rf : 0.46 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例88 mp : 216−218℃ Rf : 0.45 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例89 mp : 188−202℃ Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例90 mp : 167−172℃ Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例91 mp : 163−167℃ Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0128】実施例92 N−シクロヘキシルカルバモイル−L−Leu−D−T
rp(CH3 )−OH(0.40g)、H−D−4Py
a−OC2 5 ・2HCl(0.26g)、NMM
(0.10g)およびHOBT(0.14g)のDMF
(8ml)中混合物にWSCD(0.16g)を氷浴冷
却下に加える。室温で撹拌後、混合物を減圧濃縮して残
渣を酢酸エチルに溶解する。溶液を0.5N HCl、
水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残
渣をエーテルで粉砕して目的化合物(0.45g)を得
る。 mp : 182−186℃ Rf : 0.32 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)
【0129】実施例92と同様にして対応する原料化合
物(VI)と(VII)とを反応させて実施例93ない
し98の目的化合物を得ることができる。これらの目的
化合物の物理化学的性質を以下に示す。 実施例93 mp : 170−173℃ Rf : 0.43 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例94 mp : 181−182℃ Rf : 0.71 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例95 mp : 197−198℃ Rf : 0.70 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例96 mp : 115−123℃ Rf : 0.74 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例97 mp : 148−156℃ Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例98 mp : 154−158℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0130】実施例1−2)、9または16と同様にし
て、対応するエチルエステル化合物(I−a)をNaO
H水溶液で加水分解して実施例99ないし145の目的
化合物を得ることができる。これらの目的化合物の物理
化学的性質を以下に示す。 実施例99 mp : 167−170℃ Rf : 0.44 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例100 mp : 173−178℃ Rf : 0.62 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例101 mp : 150−155℃ Rf : 0.25 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例102 Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例103 Rf : 0.69 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例104 Rf : 0.66 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例105 Rf : 0.78 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例106 Rf : 0.57 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例107 Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例108 Rf : 0.72 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例109 Rf : 0.56 (CHCl3:MeOH:AcOH= 20 : 20 : 1)
【0131】実施例110 Rf : 0.32 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例111 Rf : 0.31 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例112 mp : 150−155℃ Rf : 0.29 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例113 Rf : 0.31 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例114 Rf : 0.31 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例115 Rf : 0.33 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例116 Rf : 0.33 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例117 Rf : 0.34 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例118 Rf : 0.32 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例119 Rf : 0.33 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例120 Rf : 0.38 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例121 Rf : 0.34 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例122 Rf : 0.35 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例123 Rf : 0.33 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例124 Rf : 0.31 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0132】実施例125 Rf : 0.33 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例126 Rf : 0.28 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例127 Rf : 0.30 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例128 Rf : 0.32 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例129 Rf : 0.29 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例130 Rf : 0.33 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例131 Rf : 0.29 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例132 Rf : 0.33 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例133 Rf : 0.31 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例134 Rf : 0.37 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例135 Rf : 0.46 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例136 Rf : 0.24 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例137 Rf : 0.38 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例138 Rf : 0.29 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例139 Rf : 0.32 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0133】実施例140 Rf : 0.31 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例141 Rf : 0.33 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例142 Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例143 Rf : 0.57 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例144 Rf : 0.50 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例145 Rf : 0.62 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0134】実施例1−2)、9または16と同様にし
て、対応するベンジルエステル化合物(I−a)をNa
OH水溶液で加水分解して実施例146ないし151の
目的化合物を得ることができる。これらの目的化合物の
物理化学的性質を以下に示す。 実施例146 mp : 120−124℃ Rf : 0.85 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例147 mp : 220−236℃ Rf : 0.16 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB MS m/z : 598 [M + H]+ 実施例148 mp : 214−218℃ Rf : 0.20 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB MS m/z : 598 [M + H]+ 実施例149 mp : 174−180℃ Rf : 0.32 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB MS m/z : 598 [M + H]+ 実施例150 mp : 194℃(分解) Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB MS m/z : 711 [M + H]+ 実施例151 mp : 195℃(分解) Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB MS m/z : 711 [M + H]+
【0135】実施例1−2)、9または16と同様にし
て、対応するエチルエステル化合物(I−a)をNaO
H水溶液で加水分解して実施例152ないし157の目
的化合物を得ることができる。これらの目的化合物の物
理化学的性質を以下に示す。 実施例152 mp : 127−145℃ Rf : 0.29 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) FAB MS m/z : 672 [M + H]+ 実施例153 Rf : 0.36 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例154 Rf : 0.38 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例155 Rf : 0.35 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例156 Rf : 0.32 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例157 Rf : 0.45 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0136】実施例158 実施例1−2)と同様にして、DMF(2ml)中イソ
プロピルカルバモイル−L−Leu−D−Trp(CH
3 )−D−Phe−OBzl(60mg)を1N Na
OHと室温で30分間反応させて目的化合物(48m
g)を得る。 mp : 211−213℃ Rf : 0.54 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)
【0137】実施例9と同様にして、対応エチルエステ
ル化合物(I−a)をNaOH水溶液で加水分解して、
実施例159ないし166の目的化合物を得ることがで
きる。これらの目的化合物の物理化学的性質を以下に示
す。 実施例159 mp : >250℃ Rf : 0.12 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例160 mp : >250℃ Rf : 0.10 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例161 mp : >250℃ Rf : 0.12 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例162 mp : >250℃ Rf : 0.13 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例163 mp : 245℃(分解) Rf : 0.13 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例164 mp : >250℃ Rf : 0.13 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例165 Rf : 0.37 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例166 Rf : 0.33 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0138】実施例1−2)または16と同様にして、
対応するベンジルエステル化合物(I−a)をNaOH
水溶液で加水分解して実施例167ないし169の目的
化合物を得ることができる。これらの目的化合物の物理
化学的性質を以下に示す。 実施例167 mp : 171−174℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB MS m/z : 563 [M + H]+ 実施例168 mp : 165−175℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB MS m/z : 549 [M + H]+ 実施例169 mp : 132−136℃ Rf : 0.31 (CHCl3:MeOH:28% aq.アンモニア= 65 : 25 :
4)
【0139】実施例170 実施例1−2)と同様にして、N−フェニルアセチル−
L−Leu−D−Trp(CH3 )−D−4−チアゾリ
ルアラニン・HClを1N NaOHで加水分解して目
的化合物を得る。 mp : 112−116℃ Rf : 0.33 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) FAB MS m/z : 604 [M + H]+ 実施例171 実施例9と同様にして、DMF(3ml)中N−シクロ
ヘキシルカルボニル−L−Leu−D−Trp(C
3 )−D−Pya−OC2 5 (0.25g)を1N
NaOH(1ml)で加水分解して目的化合物(0.
16g)を得る。 Rf : 0.36 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0140】実施例172 N−フェニルアセチル−L−Leu−D−Trp(CH
O)−D−Phe−OPac(0.20g)をDMF
(2ml)と酢酸(2ml)との混合物に溶解し、Zn
末(0.20g)を混合物に室温で加える。同温で3時
間撹拌後、混合物を濾過し、減圧濃縮する。残渣を酢酸
エチルに溶解し、溶液を0.5N HClで洗浄して硫
酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残渣をエチル
エーテルで粉砕して目的化合物(0.16g)を得る。 mp : 230℃(分解) Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 611 実施例173 実施例172と同様にして、DMF(1.6ml)中B
oc−D−alloIle−L−Leu−D−Trp
(CHO)−D−Phe−OPac(0.16g)、Z
n末(0.16g)および酢酸(1.6ml)を反応さ
せて目的化合物(0.11g)を得る。 mp : 197℃(分解) Rf : 0.49 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 707
【0141】実施例174 N−[1(S)−メトキシカルボニル−2(S)−メチ
ルブチルカルバモイル]−L−Leu−D−Trp(C
3 )−D−Phe−OBzl(270mg)のDMF
(20ml)および水(1ml)溶液を10%Pd−C
50mg)で水素雰囲気中3気圧下室温で1時間水素
添加する。溶液を濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルとエーテルから結晶化させて目的化合物(19
8mg)を得る。 mp : 210−212℃ Rf : 0.48 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例175 実施例1−2)と同様にして、DMF(2ml)中N−
[1(S)−メトキシカルボニル−2(S)−メチルブ
チルカルバモイル]−L−Leu−D−Trp(C
3 )−D−Phe−OBzl(70mg)および1N
NaOH(1ml)を反応させて目的化合物(50m
g)を得る。 mp : 211−225℃ Rf : 0.42 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)
【0142】実施例176 シクロヘキサノール(0.10ml)のテトラヒドロフ
ラン(3ml)溶液にクロロギ酸トリクロロメチル
(0.13ml)を室温で加える。この溶液を11時間
還流し、溶媒を大気圧下に留去する。残渣の油状物をD
MF(10ml)に溶解し、2HCl・H−L−Leu
−D−Trp(CH3 )−D−Pya−OEt(0.5
0g)を加える。混合物をNMM(約0.2g)で約p
H7に調整する。10分後、溶媒を減圧下に留去し、残
渣を酢酸エチル(20ml)に溶解する。この溶液を1
N HCl、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。
残渣の固体をエチルエーテルで粉砕して目的化合物
(0.29g)を得る。 mp : 128−130℃ Rf : 0.50 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例177 N−フェニルアセチル−L−Leu−D−Trp(CH
3 )−D−His(Tos)−OBzl(78mg)の
DMF(2ml)溶液にピリジン・塩酸塩(0.15
g)を室温で加える。2時間撹拌後、溶媒を減圧下に留
去し、残渣を酢酸エチル(20ml)に溶解する。この
溶液を1M炭酸水素ナトリウム(10ml)で洗浄して
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して目
的化合物(45mg)を得る。 mp : 118−126℃ Rf : 0.28 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例178 製造例1−2)と同様にして、Boc−D−フェニルグ
リシル−L−Leu−D−Trp(CH3 )−D−Ph
e−OH(0.1g)、トリフルオロ酢酸(1.5m
l)およびアニソール(0.2ml)を反応させて目的
化合物(90mg)を得る。 mp : 135−165℃ Rf : 0.20 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 612 [M + H]+ 実施例179 製造例1−2)と同様にして、Boc−L−フェニルグ
リシル−L−Leu−D−Trp(CH3 )−D−Ph
e−OH(0.11g)、TFA(1.5ml)および
アニソール(0.2ml)を反応させて目的化合物(1
07mg)を得る。 mp : 145−170℃ Rf : 0.20 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 612 [M + H]+ 実施例180 実施例1−1)と同様にして、対応する原料化合物(I
I)と(III)とを反応させて目的化合物を得ること
ができる。 mp : 197−202℃ Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0143】実施例181ないし215の目的化合物
は、実施例1−1)と同様にして、対応する原料化合物
(II)および(III)を、好ましくは適当な塩基の
存在下で反応させることにより得られる。これらの目的
化合物の物理化学的性質を以下に示す。 実施例181 Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例182 Rf : 0.61 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例183 Rf : 0.80 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例184 mp : 192−193℃ Rf : 0.67 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例185 mp : 155−160℃ Rf : 0.82 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例186 Rf : 0.72 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例187 Rf : 0.34 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例188 mp : 180−185℃ Rf : 0.50 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例189 mp : 125−127℃ Rf : 0.46 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例190 Rf : 0.78 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例191 Rf : 0.58 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例192 mp : 143−146℃ Rf : 0.46 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0144】実施例193 Rf : 0.40 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例194 mp : 180℃ Rf : 0.44 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例195 mp : 138−140℃ Rf : 0.42 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例196 Rf : 0.37 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例197 Rf : 0.54 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例198 Rf : 0.66 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例199 mp : 186−190℃ Rf : 0.611 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例200 mp : 194−197℃ Rf : 0.48 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例201 Rf : 0.39 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例202 Rf : 0.70 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例203 mp : 159−161℃ Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例204 mp : 183−185℃ Rf : 0.58 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0145】実施例205 mp : 154−159℃ Rf : 0.58 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例206 mp : 82−83℃ Rf : 0.58 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例207 mp : 164−167℃ Rf : 0.83 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例208 mp : 148−153℃ Rf : 0.58 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例209 mp : 116−120℃ Rf : 0.83 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例210 mp : 88−95℃ Rf : 0.64 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例211 mp : 143−149℃ Rf : 0.57 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例212 mp : 182−186℃ Rf : 0.58 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例213 mp : 155−160℃ Rf : 0.58 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例214 mp : 180−181℃ Rf : 0.58 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例215 mp : 199−200℃ Rf : 0.38 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0146】実施例216 塩化フェニルアセチル(0.27g)およびHCl・H
−L−Leu−D−Trp(CHO)−βAla−OP
ac(0.94g)のDMF(10ml)中混合物にト
リエチルアミン(0.54ml)を0℃で加える。30
分後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル(50m
l)に溶解する。溶液を0.5N塩酸(30ml)で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣
の固体をエチルエーテルで粉砕して目的化合物(0.9
3g)を得る。 mp : 163−171℃ Rf : 0.45 (クロロホルム:メタノール= 9 : 1)
【0147】実施例73または216と同様にして、対
応する原料化合物(I−a)および(IV)を反応させ
て実施例217ないし244の目的化合物を得ることが
できる。これらの目的化合物の物理化学的性質を以下に
示す。 実施例217 mp : 152−153℃ Rf : 0.48 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例218 mp : 180−181.5℃ Rf : 0.57 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例219 mp : 197−199℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例220 mp : 76−79℃ Rf : 0.54 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例221 mp : 154−160℃ Rf : 0.64 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例222 mp : 98−103℃ Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例223 mp : 171−174℃ Rf : 0.40 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例224 mp : 150−153℃ Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例225 mp : 170−172℃ Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0148】実施例226 mp : 159−168℃ Rf : 0.38 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例227 mp : 77−88℃ Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例228 mp : 158−162℃ Rf : 0.55 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例229 mp : 191−193℃ Rf : 0.43 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例230 mp : 158−162℃ Rf : 0.43 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例231 mp : 123−126℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例232 mp : 145−146℃ Rf : 0.60 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例233 mp : 168−170℃ Rf : 0.72 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例234 mp : 180−183℃ Rf : 0.59 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0149】実施例235 mp : 196−204℃ Rf : 0.49 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例236 mp : 221−226℃ Rf : 0.49 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例237 Rf : 0.47 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例238 mp : 198−199℃ Rf : 0.65 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例239 mp : 104−107℃ Rf : 0.59 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例240 mp : 228−230℃ Rf : 0.57 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例241 mp : 196−199℃ Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例242 mp : 207−212℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例243 mp : 186−190℃ Rf : 0.49 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例244 Rf : 0.49 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0150】実施例92と同様にして、対応する原料化
合物(V)および(VI)を反応させて実施例245な
いし263の目的化合物を得ることができる。 実施例245 mp : 145−148℃ Rf : 0.68 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例246 mp : 156−160℃ Rf : 0.56 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例247 mp : 143−147℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例248 mp : 106−110℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例249 mp : 116−119℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例250 mp : 140−143℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例251 mp : 156−160℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例252 mp : 128−130℃ Rf : 0.76 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例253 mp : 120−130℃ Rf : 0.85 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0151】実施例254 mp : 145−148℃ Rf : 0.88 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例255 mp : 165−167℃ Rf : 0.91 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例256 Rf : 0.37 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例257 Rf : 0.56 (CHCl3:MeOH= 19 : 1) 実施例258 Rf : 0.45 (CHCl3:MeOH= 19 : 1) 実施例259 mp : 69−70℃ Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例260 Rf : 0.45 (CHCl3:MeOH= 19 : 1) 実施例261 Rf : 0.71 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例262 mp : 120−130℃ Rf : 0.85 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例263 mp : 120−122℃ Rf : 0.72 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0152】実施例264 N−フェニルアセチル−L−Leu−D−Trp(M
e)−D−Lys(Z)−OBzl(0.10g)のD
MF(2ml)溶液に10%パラジウム−活性炭(30
mg)とギ酸アンモニウム(0.2g)を室温で加え
る。3時間後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。
残渣を1N塩酸(1ml)に溶解し、「ダイヤイオンH
P−20」(商標、三菱化成工業社製)カラムクロマト
グラフィー(溶離溶媒:MeOH)で精製し、凍結乾燥
して目的化合物(57.4mg)を得る。 mp : 142−160℃ Rf : 0.26 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水
= 5 : 3 : 1) FAB-MS m/z : 578 [M + H]
【0153】実施例265 実施例1−2)と同様にして、N−フェニルアセチル−
L−Leu−D−Trp(CHO)βAla−OH
(0.38g)および1N NaOH(5ml)を反応
させて目的化合物(0.23g)を得る。 mp : 85−95℃ Rf : 0.48 (クロロホルム:メタノール:酢酸= 16 : 1 :
1) FAB-MS m/z : 507 [M + H]
【0154】実施例266 実施例177と同様にして、N−フェニルアセチル−L
−His(Tos)−D−Trp(CHO)−βAla
−OMe(0.32g)とピリジン塩酸塩(0.6g)
をDMF(6ml)中で反応させて目的化合物(0.2
0g)を得る。 mp : 160−166℃ Rf : 0.30 (CHCl3中10% MeOH)
【0155】実施例267 製造例1−2)と同様にして、Boc−D−alloI
le−L−Leu−D−Trp−D−Pya−OEt
(2.0g)と4N HClをジオキサン(3.5m
l)中で反応させて目的化合物(1.82g)を得る。 Rf : 0.62 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1)
【0156】実施例268 製造例1−2)と同様にして、Boc−D−alloI
le−L−Leu−D−Trp(CHO)−D−Glu
(OBzl)−OH(0.67g)、TFA(10m
l)およびアニソール(1ml)を反応させて目的化合
物(0.60g)を得る。 Rf : 0.16 (クロロホルム:メタノール:酢酸= 16 : 1 :
1) FAB-MS m/z : 679 [M + H] 実施例172と同様にして、対応するPacエステル化
合物(I−c)、亜鉛末、酢酸およびDMFを反応させ
て実施例269ないし292および実施例349の目的
化合物を得る。 実施例1−2)、9または16と同様にして、対応する
メチル、エチル、ベンジルまたはPacエステル化合物
(I−c)とNaOH水溶液を反応させて実施例293
ないし294、297ないし330、333ないし34
5、347および348、350ないし355の目的化
合物を得る。 製造例1−4)と同様にして、対応するベンジルエステ
ル化合物(I−c)を水素添加することにより実施例2
95ないし296および331ないし332の目的化合
物を得る。
【0157】実施例346 実施例1−1)と同様にして、N−(ε−カプロラクタ
ム−3−イルアミノカルボニル)−L−Leu−OH
(293mg)、2HCl・H−D−Trp(Me)−
D−Pya−OEt(400mg)、WSCD(159
mg)、HOBT(139mg)、Et3 N(87m
g)およびDMF(10ml)を反応させて目的化合物
(411mg)を得る。実施例269ないし355のこ
れらの目的化合物の物理化学的性質を以下に示す。 実施例269 mp : 165−168℃ Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 669 [M + H] 実施例270 mp : 152−157℃ Rf : 0.41 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 683 [M + H] 実施例271 mp : 150−153℃ Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 719 [M + H] 実施例272 mp : 196−199℃ Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 719 [M + H]
【0158】実施例273 mp : 90−100℃ Rf : 0.50 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 649 [M + H] 実施例274 mp : 140−148℃ Rf : 0.50 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 708 [M + H] 実施例275 mp : 95−105℃ Rf : 0.44 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 670 [M + H] 実施例276 mp : 183−185℃ Rf : 0.36 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 671 [M + H] 実施例277 mp : 145−150℃ Rf : 0.46 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 664 [M + H] 実施例278 mp : 205−207℃ Rf : 0.49 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 675 [M + H] 実施例279 mp : 90−130℃ Rf : 0.41 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例280 mp : 89−120℃ Rf : 0.40 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 678 [M + H]
【0159】実施例281 mp : 145−150℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 663 [M + H] 実施例282 mp : 165−170℃ Rf : 0.49 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 733 [M + H] 実施例283 mp : 156−160℃ Rf : 0.47 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 733 [M + H] 実施例284 mp : 165−200℃ Rf : 0.29 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 616 [M + H] 実施例285 mp : 137−142℃ Rf : 0.46 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 644 [M + H] 実施例286 mp : 155−157℃ Rf : 0.48 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 658 [M + H] 実施例287 mp : 111−128℃ Rf : 0.48 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 673 [M + H]
【0160】実施例288 mp : 80−108℃ Rf : 0.47 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 817 [M + K] 実施例289 mp : 110−113℃ Rf : 0.49 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例290 mp : 195℃(分解) Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 535 [M + H] 実施例291 mp : 165−169℃ Rf : 0.45 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 630 [M + H] 実施例292 Rf : 0.32 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例293 Rf : 0.32 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例294 Rf : 0.68 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例295 mp : 188−190℃ Rf : 0.31 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例296 mp : 202−205℃ Rf : 0.29 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例297 Rf : 0.10 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0161】実施例298 Rf : 0.07 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例299 Rf : 0.10 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例300 Rf : 0.09 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例301 Rf : 0.11 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例302 Rf : 0.25 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例303 Rf : 0.22 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例304 Rf : 0.29 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例305 Rf : 0.33 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例306 Rf : 0.45 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例307 Rf : 0.29 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例308 Rf : 0.33 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例309 Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例310 Rf : 0.28 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例311 Rf : 0.25 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0162】実施例312 Rf : 0.62 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例313 Rf : 0.64 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例314 Rf : 0.46 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例315 mp : 248℃(分解) Rf : 0.27 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例316 Rf : 0.32 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例317 mp : 142−147℃ Rf : 0.34 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例318 Rf : 0.31 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例319 Rf : 0.37 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例320 Rf : 0.37 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例321 Rf : 0.20 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例322 Rf : 0.32 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例323 Rf : 0.36 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例324 Rf : 0.36 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0163】実施例325 Rf : 0.36 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例326 Rf : 0.54 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例327 Rf : 0.54 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例328 Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例329 Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例330 Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例331 mp : 205−208℃ Rf : 0.27 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例332 mp : 200−210℃ Rf : 0.34 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例333 mp : 146−150℃ Rf : 0.74 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例334 mp : 138−141℃ Rf : 0.70 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例335 mp : 80−90℃ Rf : 0.42 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) Rf : 0.72 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例336 Rf : 0.61 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)
【0164】実施例337 mp : 103−110℃ Rf : 0.46 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例338 mp : 128−137℃ Rf : 0.47 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例339 mp : 105−115℃ Rf : 0.48 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例340 mp : 133−136℃ Rf : 0.47 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例341 mp : 158−162℃ Rf : 0.42 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例342 Rf : 0.64 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例343 Rf : 0.56 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例344 Rf : 0.30 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例345 Rf : 0.41 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例346 mp : 210−212℃ Rf : 0.44 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例347 Rf : 0.50 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例348 mp : 129−135℃ Rf : 0.37 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)
【0165】実施例349 mp : 91−113℃ Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例350 mp : 162−167℃ Rf : 0.12 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例351 mp : 133−140℃ Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例352 mp : 208−210℃ Rf : 0.72 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例353 mp : 113−123℃ Rf : 0.72 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例354 mp : 160−164℃ Rf : 0.80 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例355 Rf : 0.30 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例1−1)と同様にして、対応するカルボン酸化合
物(I−i)と置換アミンを反応させて実施例356な
いし374、376ないし377、380ないし38
2、384ないし392および400の目的化合物を得
ることができる。実施例383と同様にして、対応する
カルボン酸またはそのエチルエステル化合物(I−i)
と置換されていてもよいアミンを反応させて実施例37
5、378ないし379および393ないし399の目
的化合物を得ることができる。
【0166】実施例383 N−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルカルボ
ニル)−L−Leu−D−Trp(Me)−D−Pya
−OEt(0.20g)を2.4Nメタノール性アンモ
ニア(10ml)に溶解し、混合物を室温で3日間静置
する。次いで、混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエ
ーテル(10ml)で粉砕して目的化合物(0.18
g)を得る。
【0167】実施例401 実施例383と同様にして、N−(ヘキサヒドロ−1H
−アゼピン−1−イルカルボニル)−L−Leu−D−
Trp(Me)−D−Pya−2−[(5S)−5−エ
トキシカルボニル−2−オキソピロリジン−1−イル]
エチルアミド(70mg)と2.4Nメタノール性アン
モニア(5ml)を反応させて目的化合物(42.7m
g)を得る。実施例356ないし401の目的化合物の
物理化学的性質を以下に示す。 実施例356 mp : 220−224℃ Rf : 0.47 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例357 mp : 196−203℃ Rf : 0.36 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例358 Rf : 0.62 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例359 mp : 140−145℃ Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例360 Rf : 0.56 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例361 Rf : 0.60 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例362 Rf : 0.60 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例363 Rf : 0.58 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例364 Rf : 0.58 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例365 Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0168】実施例366 Rf : 0.53 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例367 Rf : 0.52 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例368 Rf : 0.83 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例369 Rf : 0.83 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例370 Rf : 0.83 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例371 Rf : 0.83 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例372 Rf : 0.83 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例373 mp : 190−195℃ Rf : 0.72 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例374 mp : 195−197℃ Rf : 0.76 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例375 Rf : 0.41 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例376 Rf : 0.44 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例377 mp : 160−164℃ Rf : 0.49 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0169】実施例378 Rf : 0.44 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例379 mp : 200−203℃ Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例380 mp : 76−78℃ Rf : 0.54 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例381 mp : 75−78℃ Rf : 0.49 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例382 Rf : 0.64 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例383 mp : 110−112℃ Rf : 0.50 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例384 mp : 140−145℃ Rf : 0.64 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例385 Rf : 0.65 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例386 Rf : 0.62 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例387 Rf : 0.62 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例388 Rf : 0.62 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例389 Rf : 0.65 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0170】実施例390 Rf : 0.45 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例391 mp : 165−167℃ Rf : 0.48 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例392 mp : 142−143℃ Rf : 0.50 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例393 mp : 168℃ Rf : 0.46 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例394 mp : 120−125℃ Rf : 0.47 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例395 mp : 115−125℃ Rf : 0.47 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例396 mp : 168℃ Rf : 0.41 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例397 mp : 215℃ Rf : 0.35 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例398 mp : 108−109℃ Rf : 0.34 (CHCl3:MeOH= 19 : 1) 実施例399 mp : 119−120℃ Rf : 0.28 (CHCl3:MeOH= 19 : 1) 実施例400 Rf : 0.49 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例401 mp : 195−197℃ Rf : 0.26 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0171】実施例402 実施例1−1)と同様にして、N−(ヘキサヒドロ−1
H−アゼピン−1−イルカルボニル)−L−Leu−D
−Trp(Me)−OH(400mg)、N−(エトキ
シカルボニルメチル)−N−(ピリジン−2−イルメチ
ル)アミン(187mg)、HOBT(131mg)、
WSCD−HCl(150mg)およびDMF(5m
l)を反応させて目的化合物(554mg)を得る。 Rf : 0.37 (CHCl3:MeOH= 20 : 1)
【0172】実施例403 実施例92と実質的に同様にして、N−(ヘキサヒドロ
−1H−アゼピン−1−イルカルボニル)−L−Leu
−D−Trp(Me)−OH(400mg)、N−(エ
トキシカルボニルメチル)−N−[2−(ピリジン−2
−イル)エチル]アミン・2塩酸塩(271mg)、H
OBT(131mg)、WSCD(150mg)、N−
メチルモルホリン(98mg)およびDMF(5ml)
を反応させて目的化合物(288mg)を得る。 Rf : 0.32 (CHCl3:MeOH= 20 : 1)
【0173】実施例404 実施例4−1)と同様にして、シクロヘキシルイソシア
ネート(60mg)、2HCl・H−D−alloIl
e−L−Leu−D−Trp(Me)−D−Pya−O
Et(300mg)、Et3 N(87mg)およびDM
F(10ml)を反応させて目的化合物(260mg)
を得る。 mp : 235−237℃ Rf : 0.45 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0174】実施例405 実施例406と実質的に同様にして、目的化合物を収率
90.8%で得る。 mp : 111−115℃ Rf : 0.46 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0175】実施例406 製造例1−2)と同様にして、Boc−L−Leu−D
−Trp(CH3 )−D−Pya−OC2 5 (1.7
0g)のTFA(20ml)とアニソール(2ml)と
の混合物を0℃で1時間反応させ、次いで生成物を1,
4−ジオキサン中4N HClと反応させて目的化合物
(1.60g)を得る。 mp : 141−145℃ Rf : 0.31 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 製造例1−2)と同様にして、対応する原料化合物(I
−b)からTFAとアニソールを用いてt−ブトキシカ
ルボニル基を脱離して実施例407ないし416の目的
化合物を得ることができる。これらの目的化合物の物理
化学的性質を以下に示す。 実施例407 mp : 146−156℃ Rf : 0.35 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例408 Rf : 0.26 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例409 Rf : 0.26 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例410 mp : 86−103℃ Rf : 0.36 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例411 mp : 76−102℃ Rf : 0.20 (CHCl3:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例412 mp : 152−165℃ Rf : 0.32 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例413 Rf : 0.27 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例414 Rf : 0.26 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例415 mp : 194−202℃ Rf : 0.26 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例416 Rf : 0.26 (CHCl3:MeOH= 9 : 1)
【0176】実施例22と同様にして、対応する原料化
合物を酢酸エチル中4N塩化水素と反応させて実施例4
17ないし426の目的化合物を得ることができる。こ
れらの目的化合物の物理化学的性質を以下に示す。 実施例417 mp : 141−146℃ Rf : 0.87 (CHCl3:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 678 [M + H] 実施例418 mp : 103−120℃ 実施例419 Rf : 0.41 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例420 Rf : 0.44 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例421 Rf : 0.49 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例422 Rf : 0.44 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例423 Rf : 0.51 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例424 Rf : 0.65 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例425 mp : 110−135℃ Rf : 0.50 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 実施例426 mp : 105−145℃ Rf : 0.49 (CHCl3:MeOH= 9 : 1) 上記実施例で得られる目的化合物を表1に示す。
【0177】表1
【化24】
【0178】
【化25】
【0179】
【化26】
【0180】
【化27】
【0181】
【化28】
【0182】
【化29】
【0183】
【化30】
【0184】
【化31】
【0185】
【化32】
【0186】
【化33】
【0187】
【化34】
【0188】
【化35】
【0189】
【化36】
【0190】
【化37】
【0191】
【化38】
【0192】
【化39】
【0193】
【化40】
【0194】
【化41】
【0195】
【化42】
【0196】
【化43】
【0197】
【化44】
【0198】
【化45】
【0199】
【化46】
【0200】
【化47】
【0201】
【化48】
【0202】
【化49】
【0203】
【化50】
【0204】
【化51】
【0205】
【化52】
【0206】
【化53】
【0207】
【化54】
【0208】
【化55】
【0209】
【化56】
【0210】
【化57】
【0211】
【化58】
【0212】
【化59】
【0213】
【化60】
【0214】
【化61】
【0215】
【化62】
【0216】
【化63】
【0217】
【化64】
【0218】
【化65】
【0219】
【化66】
【0220】
【化67】
【0221】
【化68】
【0222】
【化69】
【0223】
【化70】
【0224】
【化71】
【0225】
【化72】
【0226】
【化73】
【0227】
【化74】
【0228】
【化75】
【0229】
【化76】
【0230】
【化77】
【0231】
【化78】
【0232】
【化79】
【0233】
【化80】
【0234】
【化81】
【0235】
【化82】
【0236】
【化83】
【0237】
【化84】
【0238】
【化85】
【0239】
【化86】
【0240】
【化87】
【0241】
【化88】
【0242】
【化89】
【0243】
【化90】
【0244】
【化91】
【0245】
【化92】
【0246】
【化93】
【0247】
【化94】
【0248】
【化95】 上記表中、cisまたはtransと表示のある立体配
置は相対配置のみを表わしており、絶対配置ではない。
他の立体配置は絶対配置である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 // C07K 5/06 Z 8930−4H 5/08 8018−4H (72)発明者 田中 洋和 茨城県土浦市乙戸南1−4−8 (72)発明者 茅切 奈津子 茨城県つくば市梅園2−5−4−506

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式(I): 【化1】 [式中、R1 は水素原子またはアシル基、 R2 は低級アルキル基、置換されていてもよいアル(低
    級)アルキル基、シクロ(低級)アルキル(低級)アル
    キル基または置換されていてもよい複素環(低級)アル
    キル基、 R3 は置換されていてもよい複素環(低級)アルキル基
    または置換されていてもよいアル(低級)アルキル基、 R4 は水素原子または置換されていてもよい低級アルキ
    ル基、 R5 はカルボキシ基、保護されたカルボキシ基、カルボ
    キシ(低級)アルキル基または保護されたカルボキシ
    (低級)アルキル基、 R6 は水素原子または置換されていてもよい低級アルキ
    ル基、 R7 は水素原子または低級アルキル基、 Aは−O−、−NH−、低級アルキルイミノ基または低
    級アルキレン基を意味する。但し、R2 が(S)−イソ
    ブチル基、R3 がN−(ジクロロベンジルオキシカルボ
    ニル)インドール−3−イルメチル基、R4 がメチル
    基、R5 がメトキシカルボニル基、R6 が水素原子、R
    7 が水素原子およびAが−NH−の場合、 部分構造 【化2】 が絶体配置 【化3】 をもつ。]で示されるペプチド化合物または医薬として
    許容されるその塩を含有し、心筋再かん流傷害および成
    人呼吸促迫症候群の治療剤として有用な医薬組成物。
  2. 【請求項2】 請求項1に記載の化合物または医薬とし
    て許容されるその塩を含有する、本態性高血圧、肺高血
    圧、腎性高血圧、血管れん縮性狭心症、心不全、脳梗
    塞、脳塞栓、脳出血、慢性腎不全、糖尿病に伴う血管障
    害、心筋再かん流傷害、および成人呼吸促迫症候群の治
    療剤。
JP4233604A 1991-09-03 1992-09-01 ペプチド化合物を含有する医薬組成物 Pending JPH05208914A (ja)

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US75399791A 1991-09-03 1991-09-03
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998006743A1 (en) * 1996-08-13 1998-02-19 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Acylated peptide cytolytic peptide inhibitors
US11072581B2 (en) 2015-02-13 2021-07-27 Oxford Drug Design Limited N-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors
US11802110B2 (en) 2016-10-07 2023-10-31 Oxford Drug Design Limited 2-amino-N-(arylsulfinyl)-acetamide compounds as inhibitors of bacterial aminoacyl-tRNA synthetase

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998006743A1 (en) * 1996-08-13 1998-02-19 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Acylated peptide cytolytic peptide inhibitors
US11072581B2 (en) 2015-02-13 2021-07-27 Oxford Drug Design Limited N-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors
US11802110B2 (en) 2016-10-07 2023-10-31 Oxford Drug Design Limited 2-amino-N-(arylsulfinyl)-acetamide compounds as inhibitors of bacterial aminoacyl-tRNA synthetase

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