JPH05208914A - ペプチド化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式： 【化１】 （式中、Ｒ¹ はアシル基等、Ｒ² は低級アルキル基等、
Ｒ³ は置換されていてもよい複素環（低級）アルキル基
等、Ｒ⁴ は置換されていてもよい低級アルキル基等、Ｒ
⁵ はカルボキシ基等、Ｒ⁶ は水素原子等、Ｒ⁷ は水素原
子等、Ａは−ＮＨ−等、を意味する）で示される化合物
を含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は新規ペプチド化合物ま
たは医薬として許容されるその塩を含有する医薬組成物
に関する。さらに詳細には、この発明はエンドセリン拮
抗作用等のような薬理作用を有する新規ペプチド化合物
または医薬として許容されるその塩を含有し、心筋再か
ん流傷害および成人呼吸促迫症候群等の治療剤として有
用な医薬組成物に関する。この発明の一つの目的は、エ
ンドセリン拮抗作用等のような薬理作用を有する新規か
つ有用なペプチド化合物または医薬として許容されるそ
の塩を含有する医薬組成物を提供することである。

【０００２】

【課題を解決するための手段】この発明で使用されるペ
プチド化合物は下記一般式（Ｉ）で示すことができる。

【化４】 ［式中、Ｒ¹ は水素原子またはアシル基、Ｒ² は低級ア
ルキル基、置換されていてもよいアル（低級）アルキル
基、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル基または
置換されていてもよい複素環（低級）アルキル基、Ｒ³
は置換されていてもよい複素環（低級）アルキル基また
は置換されていてもよいアル（低級）アルキル基、Ｒ⁴
は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル
基、Ｒ⁵ はカルボキシ基、保護されたカルボキシ基、カ
ルボキシ（低級）アルキル基または保護されたカルボキ
シ（低級）アルキル基、Ｒ⁶ は水素原子または置換され
ていてもよい低級アルキル基、Ｒ⁷ は水素原子または低
級アルキル基、Ａは−Ｏ−、−ＮＨ−、低級アルキルイ
ミノ基または低級アルキレン基を意味する。但し、Ｒ²
が（Ｓ）−イソブチル基、Ｒ³ がＮ−（ジクロロベンジ
ルオキシカルボニル）インドール−３−イルメチル基、
Ｒ⁴ がメチル基、Ｒ⁵ がメトキシカルボニル基、Ｒ⁶ が
水素原子、Ｒ⁷ が水素原子およびＡが−ＮＨ−の場合、
部分構造

【化５】 が絶体配置

【化６】 をもつ。］とりわけ、下記式（Ｉ’）で示される化合物
はエンドセリン拮抗物質等としてさらに有用である。

【化７】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ お
よびＡはそれぞれ前と同じ意味）。

【０００３】さらに、最も有効な作用を有する化合物
（Ｉ）は下記式で示すことができる。

【化８】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁷ およびＡはそれぞれ前
と同じ意味であり、Ｒ² _cは低級アルキル基、Ｒ³ _cはＮが
置換されていてもよいインドリルメチル基を意味す
る。）この発明で使用されるペプチド化合物（Ｉ）およ
びその塩は、下記反応式で示される製造法によって製造
することができる。

【０００４】製造法１

【化９】 製造法２

【化１０】

【０００５】製造法３

【化１１】 製造法４

【化１２】

【０００６】製造法５

【化１３】 製造法６

【化１４】

【０００７】製造法７

【化１５】 製造法８

【化１６】

【０００８】製造法９

【化１７】 製造法１０

【化１８】

【０００９】製造法１１

【化１９】 製造法１２

【化２０】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ お
よびＡはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ¹ _aは保護され
たアミノで置換されたアシル基、Ｒ¹ _bはアミノで置換さ
れたアシル基、Ｒ¹ _cはアシル基、Ｒ² _aおよびＲ³ _aはそれ
ぞれ適当な置換基で置換されていてもよい、保護された
イミノ含有複素環（低級）アルキル基、Ｒ⁴ _aは保護され
たアミノ（低級）アルキル基または適当な置換基で置換
されていてもよい、保護されたイミノ含有複素環（低
級）アルキル基、Ｒ² _bおよびＲ³ _bはそれぞれ適当な置換
基で置換されていてもよい、イミノ含有複素環（低級）
アルキル基、Ｒ⁴ _bはアミノ（低級）アルキル基または適
当な置換基で置換されていてもよい、イミノ含有複素環
（低級）アルキル基、Ｒ⁴ _cは保護されたカルボキシ（低
級）アルキル基、Ｒ⁴ _dはカルボキシ（低級）アルキル
基、Ｒ⁵ _aは保護されたカルボキシ基または保護されたカ
ルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ⁵ _bはカルボキシ基また
はカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ⁵ _cはカルボキシ基
またはエステル化されたカルボキシ基、Ｒ⁵ _dはアミド化
されたカルボキシ基を意味する］

【００１０】各製造法の原料化合物については、それら
のあるものは新規であり、下記の方法および／または後
述の製造例に記載した操作法または常法によって製造す
ることができる。 方法１

【化２１】

【００１１】方法２

【化２２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ お
よびＡはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ⁸ はアミノ保
護基、Ｒ⁹ は保護されたカルボキシ基を意味する。）こ
の明細書全体を通じてアミノ酸、ペプチド、保護基、縮
合剤等は、この技術分野で共通して使用されるＩＵＰＡ
Ｃ−ＩＵＢ（生物学命名法委員会）に従った略号によっ
て示されている。さらに、特別に指示がなければ、アミ
ノ酸およびそれらの残基をそのような略号で示す場合に
は、Ｌ型立体配置の化合物および残基を意味し、一方で
はＤ型立体配置の化合物および残基はＤ−の記載で示
す。化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適な塩類は
常用の無毒性塩であり、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエン
スルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機
酸塩のような酸付加塩、または例えばアルギニン、アス
パラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えば
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、
アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機塩基塩等のような塩基との塩が挙げられる。

【００１２】この明細書の以上および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な
例および説明を以下詳細に説明する。特に指示がなけれ
ば、「低級」とは炭素原子１個ないし６個好ましくは１
個ないし４個を意味するものとし、「高級」とは炭素原
子６個を超える数、好ましくは７個ないし１２個を意味
するものとする。好適な「アシル基」としては、カルボ
ン酸、炭酸、カルバミン酸、スルホン酸のような酸から
由来する脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素環式ア
シル基および芳香族基または複素環基で置換された脂肪
族アシル基が挙げられる。

【００１３】脂肪族アシル基としては、カルバモイル
基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、３，３−ジメチルブチリル、４，４
−ジメチルバレリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、ヘキサノイル、３−メチルバレリル等の低級アル
カノイル基、例えばメシル、エタンスルホニル、プロパ
ンスルホニル等の低級アルカンスルホニル基、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボ
ニル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばアクリロ
イル、メタクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノ
イル基、例えばシクロヘキサンカルボニル等の（Ｃ₃ −
Ｃ₇ ）シクロアルカンカルボニル基、例えばシクロヘキ
シルアセチル等の（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル（低
級）アルカノイル基、アミジノ基、例えばメトキサリ
ル、エトキサリル、第三級ブトキサリル等の低級アルコ
キサリルのような保護されたカルボキシカルボニル基、
例えばシクロヘキシルオキシカルボニル等のＣ₃ −Ｃ₇
シクロアルキルオキシカルボニル基、例えば３−モルホ
リノカルボニルプロパノイル等のモルホリノカルボニル
（低級）アルカノイルのような複素環式アシル［その例
としては後記のものを挙げることができる］（低級）ア
ルカノイル基、例えばメチルカルバモイル、エチルカル
バモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバ
モイル、ブチルカルバモイル、２−メチルブチルカルバ
モイル、ペンチルカルバモイル、１，３−ジメチルブチ
ルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカル
バモイル、オクチルカルバモイル、ノニルカルバモイル
等の低級または高級アルキルカルバモイル基、例えばＮ
−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、ジメチルカルバモ
イル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイ
ル、ジイソプロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイ
ル、ジイソブチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイ
ル等のジ（低級）アルキルカルバモイル基、例えばシク
ロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、
シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモ
イル、シクロヘプチルカルバモイル等のＣ₃ −Ｃ₇ シク
ロアルキルカルバモイル基、例えばＮ−メチル−Ｎ−シ
クロプロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘ
キシルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル
カルバモイル、Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロヘキシルカル
バモイル等のＮ−低級アルキル−Ｎ−（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シ
クロアルキルカルバモイル基、例えばジシクロプロピル
カルバモイル、ジシクロペンチルカルバモイル、ジシク
ロヘキシルカルバモイル等のジ（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロア
ルキルカルバモイル基、例えばＮ−（１−（または４
−）ジメチルカルバモイルシクロヘキシル）カルバモイ
ル等のＮ−［ジ（低級）アルキルカルバモイル（Ｃ ₃ −
Ｃ₇ ）シクロアルキル］カルバモイル基、例えばＮ−
［１−（または４−）（ジメチルカルバモイルメチル）
シクロヘキシル］カルバモイル等のＮ−［ジ（低級）ア
ルキルカルバモイル（低級）アルキル（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シ
クロアルキル］カルバモイル基、例えばＮ−［１−カル
バモイル−２−メチルブチル］カルバモイル等のＮ−
［カルバモイル（低級）アルキル］カルバモイル基、例
えばＮ−（１−イソプロピルカルバモイル−２−メチル
ブチル）カルバモイル等のＮ−［Ｎ−（低級）アルキル
カルバモイル（低級）アルキル］カルバモイル基、例え
ばＮ−［２−メチル−１−（ピペリジノカルボニル）ブ
チル］カルバモイル等のＮ−［Ｎ，Ｎ−低級アルキレン
カルバモイル（低級）アルキル］カルバモイル基、例え
ばＮ−（ジメチルカルバモイルメチル）カルバモイル、
Ｎ−［１−（または２−）（ジメチルカルバモイル）エ
チル］カルバモイル、Ｎ−［１−（ジメチルカルバモイ
ル）−２−メチルプロピル］カルバモイル、Ｎ−［２，
２−ジメチル−１−（ジメチルカルバモイル）プロピ
ル］カルバモイル、Ｎ−［２−メチル−１−（ジメチル
カルバモイル）ブチル］カルバモイル、Ｎ−［２−メチ
ル−１−（ジエチルカルバモイル）ブチル］カルバモイ
ル、Ｎ−［３−メチル−１−（ジメチルカルバモイル）
ブチル］カルバモイル、Ｎ−（１−ジメチルカルバモイ
ルペンチル）カルバモイル等のＮ−［Ｎ，Ｎ−ジ（低
級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル］カルバモ
イル基、例えばＮ−メチル−Ｎ−［１−ジメチルカルバ
モイル−２−メチルブチル］カルバモイル、Ｎ−メチル
−Ｎ−［１−ジメチルカルバモイル−３−メチルブチ
ル］カルバモイル等のＮ−（低級）アルキル−Ｎ−
［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル］（低級）
アルキルカルバモイル基、例えばＮ−（１−シクロヘキ
シルカルバモイル−２−メチルブチル）カルバモイル等
のＮ−［Ｎ−（低級）シクロアルキルカルバモイル（低
級）アルキル］カルバモイル基等のような飽和または不
飽和、非環式または環式アシル基が挙げられる。

【００１４】芳香族アシル基としては、例えばベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル等の（Ｃ₆ −
Ｃ₁₀）アロイル基、例えばベンゼンスルホニル、トシル
等の（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アレーンスルホニル基、例えばフェ
ニルカルバモイル、トリルカルバモイル等の（Ｃ₆ −Ｃ
₁₀）アリールカルバモイル基、例えばフェニルオキサリ
ル等の（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリールオキサリル等が挙げられ
る。複素環としては後記のものを挙げることができる複
素環式アシル基としては、例えばフロイル、テノイル、
２−（または３−または４−）ピリジルカルボニル、チ
アゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、テト
ラゾリルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホ
リノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、インドリ
ルカルボニル等の複素環カルボニル基、例えばアジリジ
ン−１−イルカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボ
ニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−
１−イルカルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−
１−イルカルボニル、オクタヒドロアゾシン−１−イル
カルボニル、テトラヒドロキノリンカルボニル、テトラ
ヒドロイソキノリンカルボニル、ジヒドロピリジンカル
ボニル、テトラヒドロピリジンカルボニル等の低級また
は高級アルキレンアミノカルボニル基、例えばピリジル
カルバモイル、ピペリジルカルバモイル、ヘキサヒドロ
−１Ｈ−アゼピニルカルバモイル等の複素環（その複素
環基は後記のものを挙げることができる。）カルバモイ
ル基等が挙げられる。芳香族基で置換された脂肪族アシ
ル基としては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、フェニルヘキサノイル、ナフチルアセチル等
のフェニル（低級）アルカノイル基のような（Ｃ₆ −Ｃ
₁₀）アル（低級）アルカノイル基、例えばベンジルオキ
シカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフェニ
ル（低級）アルコキシカルボニル基のような（Ｃ₆ −Ｃ
₁₀）アル（低級）アルコキシカルボニル基、例えばフェ
ノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等のフェノキ
シ（低級）アルカノイル基、例えばベンジルオキサリル
等のフェニル（低級）アルコキサリル基のような（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アル（低級）アルコキサリル基、例えばシンナ
モイル等のフェニル（低級）アルケノイル基のような
（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アル（低級）アルケノイル基、例えばベ
ンジルスルホニル等の（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アル（低級）アル
キルスルホニル基等が挙げられる。

【００１５】複素環基で置換された脂肪族アシル基とし
ては、例えばチエニルアセチル、イミダゾリルアセチ
ル、フリルアセチル、テトラゾリルアセチル、チアゾリ
ルアセチル、チアジアゾリルアセチル、チエニルプロピ
オニル、チアジアゾリルプロピオニル、ピリジルアセチ
ル等の複素環［その複素環基は後記のものを挙げること
ができる。］（低級）アルカノイル基、例えばピリジル
メチルカルバモイル、モルホリノエチルカルバモイル等
の複素環［その複素環基は後記のものを挙げることがで
きる。］（低級）アルキルカルバモイル基等が挙げられ
る。

【００１６】これらのアシル基はさらに、水酸基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル
基、例えば塩素、臭素、沃素、フッ素のようなハロゲ
ン、カルバモイル基、オキソ基、ジ（低級）アルキルカ
ルバモイル基、アミノ基、例えばホルムアミド、アセト
アミド、プロピオンアミド等の低級アルカノイルアミノ
基のような保護されたアミノ基、例えば第三級ブトキシ
カルボニルアミノ等の低級アルコキシカルボニルアミノ
基、例えばメチルスルホニル等の低級アルキルスルホニ
ル基、例えばフェニルスルホニル、トシル等のアリール
スルホニル基、例えばベンジル等のアル（低級）アルキ
ル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ等の低級アルコキ
シ基、カルボキシ基、後述のような保護されたカルボキ
シ基、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチル等の
カルボキシ（低級）アルキル基、例えば第三級ブトキシ
カルボニルメチル等の保護されたカルボキシ（低級）ア
ルキル基等のような置換基１個以上、望ましくは１個な
いし３個で置換されていてもよい。適当な置換基１ない
し２個以上、好ましくは１ないし３個でさらに置換され
てた前記アシル基の好適な例としては、例えば２−クロ
ロフェニルアセチル等のハロフェニル（低級）アルカノ
イル基、例えば４−アミノフェニルアセチル等の（アミ
ノフェニル）（低級）アルカノイル基、例えば４−（第
三級ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアセチル等の
［（低級アルコキシカルボニルアミノ）フェニル］（低
級）アルカノイル基、例えば２−アミノ−３−メチルペ
ンタノイル等のアミノ（低級）アルカノイル基、例えば
２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル
ペンタノイル等の（低級アルコキシカルボニルアミノ）
（低級）アルカノイル基、例えば２−アミノ−２−フェ
ニルアセチル、２−（第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ）−２−フェニルアセチル等の適当な置換基（例えば
フェニル、アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ
等）で置換された低級アルカノイル基、例えば２，６−
（または３，５−）ジメチルピペリジン−１−イルカル
ボニル等のジ（低級）アルキルピペリジニルカルボニル
基、例えば４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−
１−イルカルボニル等）の［ジ（低級）アルキルカルバ
モイル］ピペリジニルカルボニル基、例えば２−（ジメ
チルカルバモイル）ピロリジン−１−イルカルボニル等
の［ジ（低級）アルキルカルバモイル］ピロリジニルカ
ルボニル基、例えば４−メチル−３−オキソ−２−（１
−メチルプロピル）ピペラジン−１−イルカルボニル等
の適当な置換基（例えば低級アルキル、オキソ等）で置
換されたピペラジニルカルボニル基、例えばＮ−メチル
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル等のＮ−
（低級）アルキル−Ｎ−［ヒドロキシ（低級）アルキ
ル］カルバモイル基、例えばＮ−｛１−（ヒドロキシメ
チル）−３−メチルブチル｝カルバモイル等のＮ−［ヒ
ドロキシ（低級）アルキル］カルバモイル基、例えばＮ
−（シクロヘキシルメチル）カルバモイル等のＮ−
［（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル）（低級）アルキル］
カルバモイル基、例えばＮ−（１−カルボキシ−２−メ
チルブチル）カルバモイル等のＮ−［カルボキシ（低
級）アルキル］カルバモイル［例えばＮ−（１−カルボ
キシ−２−メチルブチル）カルバモイル基、例えばＮ−
（１−メトキシカルボニル−２−メチルブチル）カルバ
モイル等のＮ−［（低級）アルコキシカルボニル（低
級）アルキル］カルバモイル基、例えばε−カプロラク
タム−３−イル等の｛オキソ（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ア
ゼピニル｝カルバモイルなどのような（オキソ複素環）
カルバモイル基［前記複素環基は後記のものを挙げるこ
とができる。］、例えばＮ−（Ｎ−エトキシカルボニル
ピペリジン−４−イル）カルバモイル等のＮ−［Ｎ−
（低級）アルコキシカルボニルピペリジニル］カルバモ
イル基、例えばＮ−｛１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１−フェニルメチル｝カルバモイル、Ｎ−｛１
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−シクロヘキ
シルメチル｝カルバモイル等のフェニル基またはシクロ
（低級）アルキル基で置換されたＮ−［Ｎ，Ｎ−ジ（低
級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル］カルバモ
イル基、例えばＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）
カルバモイル等のＮ−［ヒドロキシ（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シク
ロアルキル］カルバモイル基、例えばＮ−（４−メトキ
シフェニル）カルバモイル等のＮ−（低級アルコキシフ
ェニル）カルバモイル基、例えばＮ−（２−メチルプロ
パノイルアミノ）カルバモイル等のＮ−（低級アルカノ
イルアミノ）カルバモイル基などが挙げられる。アシル
基の好ましい例としては、カルバモイル基、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、３，３−ジメチルブチリル、４，４−ジメチルバレ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノ
イル、３−メチルバレリル等の低級アルカノイル基、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシ
カルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばア
クリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等の低級ア
ルケノイル基、例えばシクロヘキサンカルボニル等の
（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルカンカルボニル基、例えばシ
クロヘキシルアセチル等の（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキ
ル（低級）アルカノイル基、例えばシクロヘキシルオキ
シカルボニル等のＣ₃ −Ｃ₇ シクロアルキルオキシカル
ボニル基、例えば３−モルホリノカルボニルプロパノイ
ル等のモルホリノカルボニル（低級）アルカノイル基、
例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロ
ピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル
カルバモイル、２−メチルブチルカルバモイル、ペンチ
ルカルバモイル、１，３−ジメチルブチルカルバモイ
ル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、オ
クチルカルバモイル、ノニルカルバモイル等の低級また
は高級アルキルカルバモイル基、例えばＮ−メチル−Ｎ
−エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチ
ルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロ
ピルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジイソブチ
ルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイル等のジ（低
級）アルキルカルバモイル基、例えばシクロプロピルカ
ルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロペンチ
ルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロ
ヘプチルカルバモイル等のＣ₃ −Ｃ₇ シクロアルキルカ
ルバモイル基、例えばＮ−メチル−Ｎ−シクロプロピル
カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルバ
モイル、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル等
のＮ−低級アルキル−Ｎ−（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキ
ルカルバモイル基、例えばジシクロプロピルカルバモイ
ル、ジシクロペンチルカルバモイル、ジシクロヘキシル
カルバモイル等のジ（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキルカル
バモイル基、例えばＮ−（１−または４−）ジメチルカ
ルバモイルシクロヘキシル）カルバモイル等のＮ−［ジ
（低級）アルキルカルバモイル（Ｃ₃ −Ｃ ₇ ）シクロア
ルキル］カルバモイル基、例えばＮ−［１−（または４
−）（ジメチルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］
カルバモイル等のＮ−［ジ（低級）アルキルカルバモイ
ル（低級）アルキル（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル］カ
ルバモイル基、例えばＮ−［１−カルバモイル−２−メ
チルブチル］カルバモイル等のＮ−［カルバモイル（低
級）アルキル］カルバモイル基、例えばＮ−（１−イソ
プロピルカルバモイル−２−メチルブチル）カルバモイ
ル等のＮ−［Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル（低
級）アルキル］カルバモイル基、例えばＮ−［２−メチ
ル−１−（ピペリジノカルボニル）ブチル］カルバモイ
ル等のＮ−［Ｎ，Ｎ−低級アルキレンカルバモイル（低
級）アルキル］カルバモイル基、例えばＮ−（ジメチル
カルバモイルメチル）カルバモイル、Ｎ−［１−（また
は２−）ジメチルカルバモイル）エチル］カルバモイ
ル、Ｎ−［１−（ジメチルカルバモイル）−２−メチル
プロピル］カルバモイル、Ｎ−［２，２−ジメチル−１
−（ジメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル、
Ｎ−［２−メチル−１−（ジメチルカルバモイル）ブチ
ル］カルバモイル、Ｎ−［２−メチル−１−（ジエチル
カルバモイル）ブチル］カルバモイル、Ｎ−［３−メチ
ル−１−（ジメチルカルバモイル）ブチル］カルバモイ
ル、Ｎ−（１−ジメチルカルバモイルペンチル）カルバ
モイル等のＮ−［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモ
イル（低級）アルキル］カルバモイル基、例えばＮ−メ
チル−Ｎ−［１−ジメチルカルバモイル−２−メチルブ
チル］カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−［１−ジメチル
カルバモイル−３−メチルブチル］カルバモイル等のＮ
−（低級）アルキル−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキ
ルカルバモイル］（低級）アルキルカルバモイル基、例
えばＮ−（１−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチ
ルブチル）カルバモイル等のＮ−［Ｎ−（低級）シクロ
アルキルカルバモイル（低級）アルキル］カルバモイル
基、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフ
トイル等の（Ｃ₆ −Ｃ ₁₀）アロイル基、例えばフェニル
カルバモイル、トリルカルバモイル等の（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリールカルバモイル基、例えばフェニルオキサリル等
の（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリールオキサリル基、フロイル、テ
ノイル、２−（または３−または４−）ピリジルカルボ
ニル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニ
ル、テトラゾリルカルボニル、ピペラジニルカルボニ
ル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニ
ル、インドリルカルボニル、例えばアジリジン−１−イ
ルカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロ
リジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカ
ルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカ
ルボニル、オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニ
ル、テトラヒドロキノリンカルボニル、テトラヒドロイ
ソキノリンカルボニル、ジヒドロピリジンカルボニル、
テトラヒドロピリジンカルボニル等の低級アルキレンア
ミノカルボニル基、ピリジルカルバモイル基、ピペリジ
ルカルバモイル基、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニルカ
ルバモイル基、例えばフェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、フェニルヘキサノイル、ナフチルアセチル等
のフェニル（低級）アルカノイルのような（Ｃ₆ −
Ｃ₁₀）アル（低級）アルカノイル基、例えばベンジルオ
キシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフェ
ニル（低級）アルコキシカルボニルのような（Ｃ₆ −Ｃ
₁₀）アル（低級）アルコキシカルボニル基、例えばベン
ジルオキサリル等のフェニル（低級）アルコキサリルの
ような（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アル（低級）アルコキサリル基、
例えばシンナモイル等のフェニル（低級）アルケノイル
のような（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アル（低級）アルケノイル基、
例えばベンジルスルホニル等の（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アル（低
級）アルキルスルホニル基、チエニルアセチル基、イミ
ダゾリルアセチル基、フリルアセチル基、テトラゾリル
アセチル基、チアゾリルアセチル基、チアジアゾリルア
セチル基、チエニルプロピオニル基、チアジアゾリルプ
ロピオニル基、ピリジルアセチル基、ピリジルメチルカ
ルバモイル基、モルホリノエチルカルバモイル基、例え
ば２−クロロフェニルアセチル等のハロフェニル（低
級）アルカノイル基、例えば４−アミノフェニルアセチ
ル等の（アミノフェニル）（低級）アルカノイル基、例
えば４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）フェニル
アセチル等の［（低級アルコキシカルボニルアミノ）フ
ェニル］（低級）アルカノイル基、例えば２−アミノ−
３−メチルペンタノイル等のアミノ（低級）アルカノイ
ル基、例えば２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）
−３−メチルペンタノイル等の（低級）アルコキシカル
ボニルアミノ）（低級）アルカノイル基、例えば２−ア
ミノ−２−フェニルアセチル、２−（第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ）−２−フェニルアセチル等の適当な置
換基（例えばフェニル、アミノ、低級アルコキシカルボ
ニルアミノ等）で置換された低級アルカノイル基など、
例えば２，６−（または３，５−）ジメチルピペリジン
−１−イルカルボニル等のジ（低級）アルキルピペリジ
ニルカルボニル基、例えば４−（ジメチルカルバモイ
ル）ピペリジン−１−イルカルボニル等の［ジ（低級）
アルキルカルバモイル］ピペリジニルカルボニル基、例
えば２−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イ
ルカルボニル等の［ジ（低級）アルキルカルバモイル］
ピロリジニルカルボニル基、例えば４−メチル−３−オ
キソ−２−（１−メチルプロピル）ピペラジン−１−イ
ルカルボニル等の適当な置換基（例えば低級アルキル、
オキソ等）で置換されたピペラジニルカルボニル基、例
えばＮ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバ
モイル等のＮ−（低級）アルキル−Ｎ−［ヒドロキシ
（低級）アルキル］カルバモイル基、例えばＮ−｛１−
（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル｝カルバモイ
ル等のＮ−［ヒドロキシ（低級）アルキル］カルバモイ
ル基、例えばＮ−（シクロヘキシルメチル）カルバモイ
ル等のＮ−［（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル）（低級）
アルキル］カルバモイル基、例えばＮ−（１−カルボキ
シ−２−メチルブチル）カルバモイル等のＮ−［カルボ
キシ（低級）アルキル］カルバモイル基、例えばＮ−
（１−メトキシカルボニル−２−メチルブチル）カルバ
モイル等のＮ−［（低級）アルコキシカルボニル（低
級）アルキル］カルバモイル基、例えばε−カプロラク
タム−３−イル等の｛オキソ（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ア
ゼピニル）｝カルバモイルのような（オキソ複素環）カ
ルバモイル基、例えばＮ−（Ｎ−エトキシカルボニルピ
ペリジン−４−イル）カルバモイル等のＮ−［Ｎ−（低
級）アルコキシカルボニルピペリジニル］カルバモイル
基、例えばＮ−｛１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）−１−フェニルメチル｝カルバモイル、Ｎ−｛１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−シクロヘキシ
ルメチル｝カルバモイル等のフェニルまたはシクロ（低
級）アルキルで置換されたＮ−［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）ア
ルキルカルバモイル（低級）アルキル］カルバモイル
基、例えばＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カル
バモイル等のＮ−［ヒドロキシ（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロア
ルキル］カルバモイル基、例えばＮ−（４−メトキシフ
ェニル）カルバモイル等のＮ−（低級アルコキシフェニ
ル）カルバモイル基、例えばＮ−（２−メチルプロパノ
イルアミノ）カルバモイル等のＮ−（低級アルカノイル
アミノ）カルバモイル基などが挙げられる。

【００１７】好適な「低級アルキル基」としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような直
鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられるが、それらの中
で最も望ましい例としてはＲ² についてはイソブチル
基、１−メチルプロピル基、ｎ−ブチル基および２,２
−ジメチルプロピル基が、Ｒ⁷ についてはメチル基が挙
げられる。好適な「低級アルキレン基」としては、メチ
レン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等のような直
鎖または分枝鎖アルキレン基が挙げられるが、それらの
中で最も望ましい例としてはメチレン基が挙げられる。

【００１８】好適な「保護されたカルボキシ基」として
は後述のエステル化されたカルボキシ基およびアミド化
されたカルボキシ基が挙げられる。前記「エステル化さ
れたカルボキシ基」としては下記のようなものが挙げら
れる。エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の
好適な例としては、例えばメチルエステル、エチルエス
テル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチ
ルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル、適当な置換基少なくとも１個を有してい
てもよい低級アルキルエステル、その例として、例えば
アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−（または
２−）アセトキシエチルエステル、１−（または２−ま
たは３−）アセトキシプロピルエステル、１−（または
２−または３−または４−）アセトキシブチルエステ
ル、１−（または２−）プロピオニルオキシエチルエス
テル、１−（または２−または３−）プロピオニルオキ
シプロピルエステル、１−（または２−）ブチリルオキ
シエチルエステル、１−（または２−）イソブチリルオ
キシエチルエステル、１−（または２−）ピバロイルオ
キシエチルエステル、１−（または２−）ヘキサノイル
オキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエス
テル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，
３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１−（ま
たは２−）ペンタノイルオキシエチルエステル等の低級
アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、例えば
フェナシルエステル等のベンゾイル（低級）アルキルの
ようなアロイル（低級）アルキルエステル、例えば２−
メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル、例えば２−ヨウドエチルエステ
ル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステ
ル；例えばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、
エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシ
カルボニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカル
ボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）メト
キシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２
−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−
（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル
エステル等の低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）
アルキルエステル、フタリジリデン（低級）アルキルエ
ステル、または例えば（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−
エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステル等の
（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソー
ル−４−イル）（低級）アルキルエステル；例えばビニ
ルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステ
ル；例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の
低級アルキニルエステル；例えばベンジルエステル、４
−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエス
テル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズ
ヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエ
ステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等
の適当な置換基少なくとも１個を有していてもよいアル
（低級）アルキルエステル；例えばフェニルエステル、
４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、第三級
ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチル
エステル、クメニルエステル等の適当な置換基少なくと
も１個を有していてもよいアリールエステル；フタリジ
ルエステル等のようなものが挙げられる。前記に定義さ
れたエステル化されたカルボキシ基の好適な例として
は、低級アルコキシカルボニル基、フェニル（低級）ア
ルコキシカルボニル基およびベンゾイル（低級）アルコ
キシカルボニル基が挙げられ、それらの中で最も望まし
い例としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基およびフェナシルオ
キシカルボニル基が挙げられる。

【００１９】「カルボキシ（低級）アルキル基」の好適
な例としてはカルボキシ基で置換された前記低級アルキ
ル基が挙げられ、それらの中で望ましい例としてはカル
ボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロ
ピル基およびカルボキシブチル基が挙げられる。「保護
されたカルボキシ（低級）アルキル基」の好適な例とし
ては既に述べた「保護されたカルボキシ基」で置換され
た前記低級アルキル基が挙げられ、それらの中でＲ⁵ と
してより好ましい例としては低級アルコキシカルボニル
（低級）アルキル基、フェニル（低級）アルコキシカル
ボニル（低級）アルキル基およびベンゾイル（低級）ア
ルコキシカルボニル（低級）アルキル基が挙げられ、最
も好ましい例としてはメトキシカルボニルメチル基、メ
トキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピ
ル基、メトキシカルボニルブチル基、フェナシルオキシ
カルボニルメチル基、フェナシルオキシカルボニルエチ
ル基、フェナシルオキシカルボニルプロピル基およびフ
ェナシルオキシカルボニルブチル基が挙げられる。

【００２０】前記「アミド化されたカルボキシ基」とし
ては下記のものを挙げることができる。アミド化された
カルボキシ基の好適な例としては下記のものが挙げられ
る。 −カルバモイル基。 −モノ（またはジ）（低級）アルキルカルバモイル基
［その低級アルキル基は前記のものを挙げることができ
る］。例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイ
ル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイ
ル基、３−メチルブチルカルバモイル基、イソブチルカ
ルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、ジメチルカル
バモイル基、ジエチルカルバモイル基等。前記低級アル
キル基は下記の基でさらに置換されていてもよい。 カルボキシ基；保護されたカルボキシ基。例えば低級ア
ルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル等）、アル（低級）アルコキシカルボ
ニル基、好ましくはフェニル（低級）アルコキシカルボ
ニル基（例えばベンジルオキシカルボニル等）、アロイ
ル（低級）アルコキシカルボニル基、好ましくはベンゾ
イル（低級）アルコキシカルボニル基（例えばフェナシ
ル等）； アリール基（例えばフェニル、ナフチル等）；下記のよ
うな複素環基。例えばピリジル、ピロリジニル等の窒素
原子１ないし４個を含む５ないし６員の飽和また不飽和
複素環基であり、その複素環基はオキソ、カルボキシ、
前記の保護されたカルボキシおよびカルバモイル等の適
当な置換基でさらに置換されていてもよく、例えばカル
ボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはカルバモイル
で置換されたオキソピロリジニル基（例えば２−オキソ
−５−カルボキシピロリジニル、２−オキソ−５−エト
キシカルボニルピロリジニル、２−オキソ−５−カルバ
モイルピロリジニル等）；カルボキシまたは前記の保護
されたカルボキシで置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₇ シ
クロアルキル基。例えば低級アルコキシカルボニル基
（例えばカルボキシシクロヘキシル、エトキシカルボニ
ルシクロヘキシル等）。 −（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキルカルバモイル基（例え
ばシクロヘキシルカルバモイル等）。 −アミノまたはジ（低級）アルキルアミノで置換された
カルバモイル基（例えばＮ−アミノカルバモイル、Ｎ−
（ジメチルアミノ）カルバモイル等）。 −Ｎ−（置換されていてもよい複素環）カルバモイル
基。その複素環部分は前記のものを挙げることができ
る。例えば、酸素原子１ないし２個および窒素原子１な
いし３個を含む５ないし６員の複素単環基、硫黄原子１
ないし２個および窒素原子１ないし３個を含む５ないし
６員の不飽和複素単環基、硫黄原子１ないし２個および
窒素原子１ないし３個を含む７ないし１２員の不飽和縮
合複素環基、

【００２１】前記複素環基はそれぞれ水酸基、保護され
た水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ、低級アルキ
ル、アミノ、ニトロおよびシアノ等の適当な置換基で置
換されていてもよく、例えばチアゾリルカルバモイル
基、ベンゾチアゾリルカルバモイル基、モルホリノカル
バモイル基、Ｎ−（低級アルキルチアジアゾリル）カル
バモイル基（例えばメチルチアゾリリルカルバモイル
等）が挙げられる。 −低級アルキレンアミノカルボニル基（例えばピロリジ
ン−１−イルカルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン−１−イルカルボニル等）。前記アルキレン基はカル
ボキシ基または例えば低級アルコキシカルボニルのよう
な前記の保護されたカルボキシ基で置換されていてもよ
く［例えばカルボキシピロリジン−１−イルカルボニ
ル、（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イルカル
ボニル、（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル
カルボニル等］、また、前記低級アルキレン基には他の
ヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄等が介在して
いてもよく、その例としてモルホリノカルボニル基等が
挙げられる。 −低級アルキルスルホニルカルバモイル基（例えばメチ
ルスルホニルカルバモイル等）。 −アレンスルホニルカルバモイル基（例えばベンゼンス
ルホニルカルバモイル等）など。

【００２２】前記に定義したアミド化されたカルボキシ
基の好ましい例としては、 −カルバモイル基、 −モノ（またはジ）低級アルキルカルバモイル基（例え
ばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロ
ピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、３−メチルブ
チルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ペンチル
カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバ
モイル等）、 −Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−［カルボキシ（低級）ア
ルキル］カルバモイル基［例えばＮ−メチル−Ｎ−（カ
ルボキシメチル）カルバモイル等］、 −Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−［保護されたカルボキシ
（低級）アルキル］カルバモイル基、例えばＮ−（低
級）アルキル−Ｎ−［低級アルコキシカルボニル（低
級）アルキル］カルバモイル［例えばＮ−メチル−Ｎ−
（メトキシカルボニルメチル）カルバモイル等］、 −Ｎ−［カルボキシ（低級）アルキル］カルバモイル基
［例えばＮ−（カルボキシメチル）カルバモイル、Ｎ−
（２−カルボキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−カ
ルボキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（４−カルボキ
シブチル）カルバモイル、Ｎ−（５−カルボキシペンチ
ル）カルバモイル、Ｎ−（１−カルボキシエチル）カル
バモイル、Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロピ
ル）カルバモイル、Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチル
ブチル）カルバモイル、Ｎ−（１，２−ジカルボキシエ
チル）カルバモイル等］、 −Ｎ−［保護されたカルボキシ（低級）アルキル］カル
バモイル基、例えばＮ−［低級アルコキシカルボニル
（低級）アルキル］カルバモイル［例えばＮ−（メトキ
シカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキ
シカルボニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−メトキ
シカルボニルプロピル）カルバモイル、Ｎ−（４−メト
キシカルボニルブチル）カルバモイル、Ｎ−（５−メト
キシカルボニルペンチル）カルバモイル、Ｎ−［１，２
−ビス（メトキシカルボニル）エチル］カルバモイル
等］、Ｎ−［アル（低級）アルコキシカルボニル（低
級）アルキル］カルバモイル、好ましくはＮ−［フェニ
ル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル］カ
ルバモイル［例えばＮ−（ベンジルオキシカルボニルメ
チル）カルバモイル、Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ベンジルオキシ
カルボニルプロピル）カルバモイル、Ｎ−（４−ベンジ
ルオキシカルボニルブチル）カルバモイル、Ｎ−（５−
ベンジルオキシカルボニルペンチル）カルバモイル
等］、

【００２３】Ｎ−［｛アロイル（低級）アルコキシ｝
（低級）アルキル］カルバモイル、好ましくは［ベンゾ
イル（低級）アルコキシ（低級）アルキル］カルバモイ
ル［例えばＮ−（フェナシルオキシカルボニルメチル）
カルバモイル、Ｎ−（２−フェナシルオキシカルボニル
エチル）カルバモイル、Ｎ−（３−フェナシルオキシカ
ルボニルプロピル）カルバモイル、Ｎ−（４−フェナシ
ルオキシカルボニルブチル）カルバモイル、Ｎ−（５−
フェナシルオキシカルボニルペンチル）カルバモイル、
Ｎ−（１−フェナシルオキシエチル）カルバモイル、Ｎ
−（１−フェナシルオキシ−２−メチルプロピル）カル
バモイル、Ｎ−（１−フェナシルオキシ−３−メチルブ
チル）カルバモイル等］、 −アリール基で置換されたＮ−［カルボキシ（低級）ア
ルキル］カルバモイル基、例えばフェニルまたはナフチ
ルで置換されたＮ−［カルボキシ（低級）アルキル］カ
ルバモイル［例えばＮ−（１−カルボキシ−２−フェニ
ルエチル）カルバモイル等］、 −アリール基で置換されたＮ−［保護されたカルボキシ
（低級）アルキル］カルバモイル基、例えばフェニルま
たはナフチルで置換されたＮ−［｛低級アルコキシカル
ボニル｝（低級）アルキル］カルバモイル［例えばＮ−
（１−エトキシカルボニル−２−フェニルエチル）カル
バモイル等）、 −複素環基（例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキシド、ピ
リミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、
テトラゾリルおよびジヒドロトリアジニル）で置換され
たＮ−［カルボキシ（低級）アルキル］カルバモイル
基、例えばＮ−｛１−カルボキシ−２−（ピリジン−２
−イル）エチル｝カルバモイル等、

【００２４】−複素環基（例えばピロリル、ピロリニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ
−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、
トリアゾリル、テトラゾリルおよびジヒドロトリアジニ
ル）で置換されたＮ−［保護されたカルボキシ（低級）
アルキル］カルバモイル基、例えばＮ−｛１−エトキシ
カルボニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル｝カル
バモイル等、 −Ｎ−［アリール（低級）アルキル］カルバモイル基、
例えばフェニル（低級）アルキルカルバモイル（例えば
Ｎ−ベンジルカルバモイル等）、 −Ｎ−［｛カルボキシ（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル｝
（低級）アルキル］カルバモイル基、例えばＮ−（４−
カルボキシシクロヘキシルメチル）カルバモイル等、 −Ｎ−［｛保護されたカルボキシ（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロ
アルキル｝（低級）アルキル］カルバモイル基、例えば
Ｎ−［｛低級アルコキシカルボニル（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シク
ロアルキル｝（低級）アルキル］カルバモイル［例えば
Ｎ−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシルメチル）
カルバモイル等］、 −Ｎ−［複素環（低級）アルキル］カルバモイル基［そ
の複素環はアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジ
ニル、ピペリジニル、ピラゾリジニルおよびピペラジニ
ルである］、例えばＮ−［ピロリジニル（低級）アルキ
ル］カルボニル［例えばＮ−｛２−（ピロリジン−１−
イル）エチル｝カルバモイル等。前記複素環基はオキ
ソ、カルボキシ、前記の保護されたカルボキシおよびカ
ルバモイルなどの適当な置換基で置換されていてもよく
（例えばカルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたは
カルバモイルで置換されたオキソピロリジニル基等）、
例えば２−オキソ−５−カルボキシピロリジニル、２−
オキソ−５−エトキシカルボニルピロリジニル、２−オ
キソ−５−カルバモイルピロリジニル等である； −（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキルカルバモイル基、例え
ばシクロヘキシルカルバモイル等、 −アミノまたはジ（低級）アルキルアミノで置換された
カルバモイル基、例えばＮ−アミノカルバモイル、Ｎ−
（ジメチルアミノ）カルバモイル等、 −Ｎ−（置換されていてもよい複素環）カルバモイル基
［その複素環部分はチアゾリル、１，２−チアゾリル、
チアゾリニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、モルホリニル等
である］、例えばチアゾリルカルバモイル、ベンゾチア
ゾリルカルバモイルおよびモルホリニルカルバモイル
等。前記複素環基は低級アルキルで置換されていてもよ
く、例えばＮ−（低級アルキルチアジアゾリル）カルバ
モイル（例えばメチルチアジアゾリルカルバモイル等）
である；

【００２５】−低級アルキレンアミノカルボニル（例え
ばピロリジン−１−イルカルボニル、ヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル等）、 −カルボキシ基または低級アルコキシカルボニル等の保
護されたカルボキシ基で置換された低級アルキレンアミ
ノカルボニル基、例えば２−カルボキシピロリジン−１
−イルカルボニル、２−（メトキシカルボニル）ピロリ
ジン−１−イルカルボニル、２−（エトキシカルボニ
ル）ピロリジン−１−イルカルボニル等、 −低級アルキレンアミノカルボニル基［その低級アルキ
レンには酸素が介在している］、例えばモルホリノカル
ボニル等、 −低級アルキルスルホニルカルバモイル基、例えばメチ
ルスルホニルカルバモイル等、 −Ｃ₆ −Ｃ₁₀アレンスルホニルカルバモイル基、例えば
ベンゼンスルホニルカルバモイル等）などが挙げられ
る。「置換されていてもよい複素環（低級）アルキル
基」の好適な例としては、酸素、硫黄、窒素などのヘテ
ロ原子を少なくとも１個含む飽和または不飽和複素単環
基または複素多環基で置換された前記低級アルキル基が
挙げられる。より好ましい複素環部分としては、下記の
如き複素環基が挙げられる。窒素原子１ないし４個を含
む３ないし８員、好ましくは５ないし６員の不飽和複素
単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、
ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキシド、ピリミ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例え
ば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３
−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル
等）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ
−テトラゾリル等）、ジヒドロトリアジニル（例えば
４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル、２，５
−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル等）など、

【００２６】窒素原子１ないし４個を含む３ないし８
員、好ましくは５ないし６員の飽和複素単環基、例えば
アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペ
リジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル等、窒素原子
１ないし５個を含む７ないし１２員の不飽和縮合複素環
基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニ
ル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イ
ンダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジ
ル、テトラゾロピリダジニル（例えばテトラゾロ［１，
５−ｂ］ピリダジニル等）、ジヒドロトリアゾロピリダ
ジニル等、酸素原子１ないし２個および窒素原子１ない
し３個を含む３ないし８員、好ましくは５ないし６員の
不飽和複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾ
リル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジ
アゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５
−オキサジアゾリル等）など、酸素原子１ないし２個お
よび窒素原子１ないし３個を含む３ないし８員、好まし
くは５ないし６員の飽和複素単環基、例えばモルホリニ
ル等、酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３
個を含む７ないし１２員の不飽和縮合複素環基、例えば
ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等、硫黄
原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を含む３
ないし８員、好ましくは５ないし６員の不飽和複素単環
基、例えばチアゾリル、１，２−チアゾリル、チアゾリ
ニル、チアジアゾリル（例えば１，２，４−チアジアゾ
リル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チア
ジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル）等、硫黄原
子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を含む３な
いし８員、好ましくは５ないし６員の飽和複素単環基、
例えばチアゾリジニル等、硫黄原子１個を含む３ないし
８員、好ましくは５ないし６員の不飽和複素単環基、例
えばチエニル等、硫黄原子１ないし２個および窒素原子
１ないし３個を含む７ないし１２員の不飽和縮合複素環
基、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル
等；前記複素環基は１ないし２個以上、好ましくは１な
いし２個の適当な置換基で置換されていてもよく、それ
ら置換基としては下記のものが挙げられる。

【００２７】水酸基、保護された水酸基、その水酸基は
慣用のヒドロキシ保護基、例えば前記のアシル基、トリ
（低級）アルキルシリル（例えば第三級ブチルジメチル
シリル等）などの保護基で保護されている；ハロゲン原
子（例えば塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素；好ましく
はフッ素）、低級アルコキシ基、直鎖または分枝状でも
よく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等であり、より好ましくはＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基（例
えばメトキシ等）である；前記の低級アルキル基（例え
ばメチル等）、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、など。

【００２８】またさらに前記複素環基がその環にイミノ
部分を持つ場合、そのイミノ部分は下記の如き適当な置
換基で置換されていてもよい。前記の低級アルキル基
（例えばメチル、エチル、プロピル、イソブチル等）、
下記のイミノ保護基、より好ましくは低級アルカノイル
（例えばホルミル等）、アレンスルホニル（例えばトシ
ル等）など。前記の「置換されていてもよい複素環（低
級）アルキル基」の好ましい例としては、窒素原子１な
いし４個を含む５ないし６員の不飽和複素単環基で置換
された低級アルキル基、例えばピリジル（低級）アルキ
ル、イミダゾリル（低級）アルキル等、窒素原子１ない
し５個を含む７ないし１２員の不飽和縮合複素環基で置
換された低級アルキル基、例えばインドリル（低級）ア
ルキル等、硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ない
し３個を含む５ないし６員の不飽和複素単環基で置換さ
れた低級アルキル基、例えばチアゾリル（低級）アルキ
ル等、などが挙げられる。前記複素環基は適当な置換
基、例えば低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソブチル等）、低級アルカノイル基（例えば
ホルミル等）、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アレンスルホニル基（例
えばトシル等）などで置換されていてもよい。

【００２９】Ｒ³ におけるその最も好ましい例として
は、ピリジル（低級）アルキル基（例えば２−（または
３−、または４−）ピリジルメチル等）、イミダゾリル
（低級）アルキル基（例えばイミダゾール−１−（また
は３）−イルメチル等）、インドリル（低級）アルキル
基（例えばインドール−３−イルメチル等）、チアゾリ
ル（低級）アルキル基（例えばチアゾール−３−イルメ
チル等）、Ｎ−アレンスルホニルイミダゾリル（低級）
アルキル基（例えば１−トシルイミダゾール−３−イル
メチル等）、Ｎ−（低級）アルカノイルインドリル（低
級）アルキル基（例えばＮ−ホルミルインドール−３−
イルメチル等）およびＮ−（低級）アルキルインドリル
（低級）アルキル基（例えばＮ−メチル（またはエチル
またはプロピルまたはイソブチル）インドール−３−イ
ルメチル等が挙げられ、Ｒ² におけるその最も好ましい
例としては、ピリジル（低級）アルキル基（例えば２−
ピリジルメチル等）、イミダゾリル（低級）アルキル基
（例えばイミダゾール−１（または３）−イルメチル
等）およびＮ−アレンスルホニルイミダゾリル（低級）
アルキル基（例えば１−トシルイミダゾール−３−イル
メチル等）が挙げられる。「アル（低級）アルキル基」
の好適な例としてはＣ₆ −Ｃ₁₀アル（低級）アルキル
基、例えばフェニル（低級）アルキル（例えばベンジ
ル、フェネチル等）、トリル（低級）アルキル、キシリ
ル（低級）アルキル、ナフチル（低級）アルキル（例え
ばナフチルメチル等）などが挙げられ、前記アル（低
級）アルキル基は適当な置換基、例えば前記「置換され
ていてもよい複素環（低級）アルキル基」の説明で述べ
た如き置換基で置換されていてもよい。

【００３０】置換されていてもよいアル（低級）アルキ
ル基の好ましい例としてはフェニル（低級）アルキル基
およびナフチル（低級）アルキル基が挙げられるが、Ｒ
² におけるその最も好ましいものはベンジルおよびナフ
チルメチルであり、Ｒ³ におけるその最も好ましいもの
はベンジルである。「低級アルキルイミノ基」の好適な
例としては前記の低級アルキル基で置換されたイミノ基
であり、それらの中で最も好ましいのはメチルイミノ基
である。「シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル
基」の好適な例としては、Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロ（低級）ア
ルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどで置
換された前記の低級アルキル基であり、それらの中でよ
り好ましいのはＣ₄ −Ｃ₆ シクロ（低級）アルキル（低
級）アルキル基であり、最も好ましいのはシクロヘキシ
ルメチル基である。「置換された低級アルキル基」の好
適な例としては、前記の置換されていてもよい複素環基
（例えばピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、Ｎ−ト
シルイミダゾリル等）、後記のアリール（例えばフェニ
ル、ナフチル等）、アミノ、後記の保護されたアミノ
（例えばベンジルオキシカルボニルアミノ等）、カルボ
キシ、前記の保護されたカルボキシ（例えばベンジルオ
キシカルボニル等）などの適当な置換基で置換されてい
てもよい前記の低級アルキル基（例えばメチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等）を挙げるこ
とができる。前記定義の「置換されていてもよい低級ア
ルキル基」の好ましい例としては、低級アルキル基（例
えば、イソプロピル、イソブチル等）、ピリジル（低
級）アルキル基［例えば２−（または３−または４−）
ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）エチル等］、チ
アゾリル（低級）アルキル基（例えば３−チアゾリルメ
チル等）、イミダゾリル（低級）アルキル基［例えば２
−（または３−）イミダゾリルメチル等］、

【００３１】Ｎ−保護されたイミダゾリル（低級）アル
キル基、例えばＮ−（アレンスルホニル）イミダゾリル
（低級）アルキル［例えばＮ−トシル−２−（または３
−）イミダゾリルメチル等］、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アル（低級）
アルキル基、例えばフェニル（低級）アルキル（例えば
ベンジル、ナフチルメチル等）、アミノ（低級）アルキ
ル基（例えば４−アミノブチル等）、保護されたアミノ
（低級）アルキル基、例えばＣ₆ −Ｃ₁₀アル（低級）ア
ルコキシカルボニル基［例えば４−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）ブチル等］、カルボキシ（低級）アル
キル基（例えばカルボキシメチル、２−カルボキシエチ
ル等）、保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、例
えばＣ₆ −Ｃ₁₀アル（低級）アルコキシカルボニル（低
級）アルキル（例えばベンジルオキシカルボニルメチ
ル、２−ベンジルオキシカルボニルエチル等）などが挙
げられる。

【００３２】前記定義の「置換されていてもよい低級ア
ルキル基」のＲ⁴ として最も好ましいものは、イソプロ
ピル、イソブチル、２−（または３−または４−）ピリ
ジルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、３−チアゾ
リルメチル、２−（または３−）イミダゾリルメチル、
Ｎ−トシル−２−（または３−）イミダゾリルメチル、
ベンジル、ナフチルメチル、４−アミノブチル、４−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル、カルボキ
シメチル、２−カルボキシエチル、ベンジルオキシカル
ボニルメチルおよび２−ベンジルオキシカルボニルエチ
ルが挙げられ、Ｒ⁶ として最も好ましいものは、２−ピ
リジルメチルおよび２−（２−ピリジル）エチルが挙げ
られる。「置換されていてもよい複素環基」の好適な例
としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジル、およびそのＮ−オキシド、ピリミジ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば
４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−
トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、
テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テト
ラゾリル等）、ジヒドロトリアジニル（例えば、４，５
−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル、２，５−ジヒ
ドロ−１，２，４−トリアジニル等）、チアゾリル、
１，２−チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル
（例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チ
アジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，
３−チアジアゾリル）などの前記複素環部分と同じもの
を挙げることができ、その複素環基は前記と同様の置換
基、例えばイミノ保護基（例えばアレンスルホニル等）
などの置換基で置換されていてもよい。「アリール基」
の好適な例としてはＣ₆ −Ｃ₁₀アリール基、例えばフェ
ニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチルなどが挙
げられ、それらの中でより好ましいのはフェニル基およ
びナフチル基である。

【００３３】保護されたアミノ基のアミノ保護基または
保護されたイミノ基のイミノ保護基の好適な例としては
前記のアシル基が挙げられ、それらの中でより好ましい
のは低級アルカノイル基、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アル（低級）
アルコキシカルボニル基および（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アレンス
ルホニル基であり、最も好ましいのはベンジルオキシカ
ルボニル基である。「適当な置換基で置換されていても
よい、イミノ含有複素環（低級）アルキル基」の好適な
例とは前記の「置換されていてもよい複素環（低級）ア
ルキル基」のうち複素環がイミノ基（−ＮＨ−）を含ん
でいるものを意味しており、例えばインドリル（低級）
アルキル基、イミダゾリル（低級）アルキル基等であ
る。「適当な置換基を有していてもよい、保護されたイ
ミノ含有複素環（低級）アルキル基」の好適な例とはイ
ミノ基が後述の常用のイミノ保護基で保護された前述の
「適当な置換基を有していてもよい、イミノ含有複素環
（低級）アルキル基」を意味している。

【００３４】「保護されたアミノで置換されたアシル
基」とは、前記保護されたアミノで置換された前記アシ
ル基を意味する。「アミノで置換されたアシル基」と
は、アミノで置換された前記アシル基を意味する。好適
な「イミノ保護基」としては、保護されたアミノ基のア
ミノ保護基について挙げたようなペプチド化学で常用さ
れるものが挙げられる。各々の定義の好ましい例は以下
の通りである。Ｒ¹ はカルバモイル基、もしくは有機カ
ルボン酸、有機炭酸、有機スルホン酸または有機カルバ
ミン酸アシル基等のアシル基。その例として、低級アル
カノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル、３，３
−ジメチルブチリル、ピバロイル、４−メチルペンタノ
イル、等）、アミノ（低級）アルカノイル基（例えば２
−アミノ−３−メチルペンタノイル、等）、低級アルコ
キシカルボニルアミノ（低級）アルカノイルのようなア
シルアミノ（低級）アルカノイルが例として挙げられる
ような保護されたアミノ（低級）アルカノイル基（例え
ば、２−第三級ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチ
ルペンタノイル、等）、Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキルウレ
イド（低級）アルカノイル基（例えば、２−（３−シク
ロヘキシルウレイド）−３−メチルペンタノイル、
等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば第三級ブト
キシカルボニル、等）、Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル（低
級）アルカノイル基（例えば、シクロヘキシルアセチ
ル、等）、Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキルカルボニル基（例
えば、シクロヘキシルカルボニル、等）、Ｃ₃ −Ｃ₇ シ
クロアルキルオキシカルボニル基（例えば、シクロヘキ
シルオキシカルボニル、等）、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アロイル等の
アロイル基（例えば、ベンゾイル、１−または２−ナフ
トイル、等）、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アル（低級）アルカノイル等
のアル（低級）アルカノイル基（例えば、フェニルアセ
チル、１−または２−フェニルアセチル、３−フェニル
プロピオニル、等）、アミノで置換されたフェニル（低
級）アルカノイルのようなアミノで置換された（Ｃ₆ −
Ｃ₁₀）アル（低級）アルカノイルが例として挙げられる
ようなアミノで置換されたアル（低級）アルカノイル基
（例えば、２−アミノ−２−フェニルアセチル、等）、

【００３５】低級アルコキシカルボニルアミノで置換さ
れたフェニル（低級）アルカノイルのようなアシルアミ
ノで置換された（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アル（低級）アルカノイ
ルが例として挙げられるような保護されたアミノで置換
されたアル（低級）アルカノイル基［例えば２−（４−
第三級ブトキシカルボニルアミノフェニル）アセチル、
２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルア
セチル、等］、ハロフェニル（低級）アルカノイルのよ
うなハロ（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アル（低級）アルカノイルが例
として挙げられるようなハロアル（低級）アルカノイル
基［例えば、（２−クロロフェニル）アセチル、等］、
フェニル（低級）アルケノイルのようなＣ₆ −Ｃ₁₀アル
（低級）アルケノイルが例として挙げられるようなアル
（低級）アルケノイル基（例えば、シンナモイル、
等）、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アル（低級）アルキルグリオキシロイ
ルのようなアル（低級）アルキルグリオキシロイル基
（例えばベンジルグリオキシロイル、等）、ピリジルカ
ルボニル基（例えば２−または３−または４−ピリジル
カルボニル、等）、テトラヒドロピリジルカルボニル基
（例えば、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１
−イルカルボニル、等）、テトラヒドロキノリルカルボ
ニル基（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−１−イルカルボニル、等）、テトラヒドロイソキノ
リルカルボニル基（例えば、１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イルカルボニル、等）、モルホ
リニルカルボニル基（例えば、モルホリノカルボニル、
等）、チオモルホリニルカルボニル基（例えば、チオモ
ルホリノカルボニル、等）、インドリルカルボニル基
（例えば２−インドリルカルボニル、等）、オキソおよ
び低級アルキルから選ばれた置換基１ないし３個で置換
されたピペリジニルカルボニル基（例えば４−メチル−
２−（１−メチルプロピル）−３−オキソピペラジン−
１−イルカルボニル、等）、ピリジル（低級）アルカノ
イル基（例えば４−ピリジルアセチル、等）、モルホリ
ニルカルボニル（低級）アルカノイル基［例えば３−
（モルホリノカルボニル）プロピオニル、等］、

【００３６】フェニル（低級）アルキルスルホニルのよ
うなＣ₆ −Ｃ₁₀アル（低級）アルキルスルホニルが例と
して挙げられるようなアル（低級）アルキルスルホニル
基（例えばベンジルスルホニル、等）、Ｎ−またはＮ，
Ｎ−ジ（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルキルカルバモイルのようなＮ
−またはＮ，Ｎ−ジ（低級または高級）アルキルカルバ
モイル基（例えばイソプロピルカルバモイル、２−メチ
ルブチルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、ジメチ
ルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカ
ルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジブチルカ
ルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、等）、ヒドロ
キシ（低級）アルキルカルバモイル基（例えば１−ヒド
ロキシメチル−３−メチルブチルカルバモイル、等）、
カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基（例えば１
−カルボキシ−２−メチルブチルカルバモイル、等）、
低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイ
ルのようなエステル化されたカルボキシ（低級）アルキ
ルカルバモイルが例として挙げられるような保護された
カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基（例えば、
１−メトキシカルボニル−２−メチルブチルカルバモイ
ル、等）、カルバモイル（低級）アルキルカルバモイル
基（例えば１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバ
モイル、等）、［Ｎ−またはＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキ
ルカルバモイル］（低級）アルキルカルバモイル基［例
えば１−イソプロピルカルバモイル−２−メチルブチル
カルバモイル、ジメチルカルバモイルメチルカルバモイ
ル、１−（ジメチルカルバモイル）エチルカルバモイ
ル、２−（ジメチルカルバモイル）−２−メチルプロピ
ルカルバモイル、１−（ジメチルカルバモイル）−２，
２−ジメチルプロピルカルバモイル、１−（ジメチルカ
ルバモイル）−２−メチルブチルカルバモイル、１−
（ジメチルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバモ
イル、１−（ジエチルカルバモイル）−２−メチルブチ
ルカルバモイル、１−（ジメチルカルバモイル）ペンチ
ルカルバモイル、等］、

【００３７】Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−［ヒドロキシ
（低級）アルキル］カルバモイル基（例えばＮ−（２−
ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル、等）、
Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−［ジ（低級）アルキルカル
バモイル（低級）アルキル］カルバモイル基［例えばＮ
−（１−ジメチルカルバモイル−２−メチルブチル）−
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（１−ジメチルカルバモ
イル−３−メチルブチル）−Ｎ−メチルカルバモイル、
等］、Ｃ₃ −Ｃ₁₀アルキレンアミノカルボニルのような
低級または高級アルキレンアミノカルボニル基（例えば
ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イ
ルカルボニル、３，５−または２，６−ジメチルピペリ
ジン−１−イルカルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼ
ピン−１−イルカルボニル、オクタヒドロアゾシン−１
−イルカルボニル、等）、ジ（低級）アルキルカルバモ
イル（低級）アルキレンアミノカルボニル基（例えば２
−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イルカル
ボニル、４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１
−イルカルボニル、等）、Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−
（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキルカルバモイル基（例え
ば、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル、
等）、モノまたはジ（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキルカル
バモイル基（例えばシクロヘキシルカルバモイル、ジシ
クロヘキシルカルバモイル、等）、ヒドロキシ−または
ジ（低級）アルキルカルバモイル−またはジ（低級）ア
ルキルカルバモイル（低級）アルキルで置換された（Ｃ
₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキルカルバモイル基（例えば、４
−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル、１−または
４−（ジメチルカルバモイル）、シクロヘキシルカルバ
モイル、１−または４−（ジメチルカルバモイルメチ
ル）シクロヘキシルカルバモイル、等）、Ｃ₃ −Ｃ₇ シ
クロアルキル（低級）アルキルカルバモイル基（例えば
シクロヘキシルメチルカルバモイル、等）、ジ（低級）
アルキルカルバモイルで置換されたＣ₃ −Ｃ₇ シクロア
ルキル（低級）アルキルカルバモイル基［例えば１−シ
クロヘキシル−１−（ジメチルカルバモイル）メチル］
カルバモイル、等］、ジ（低級）アルキルカルバモイル
で置換されたフェニル（低級）アルキルカルバモイルの
ようなジ（低級）アルキルカルバモイルで置換されたア
ル（低級）アルキルカルバモイル基（例えば［１−フェ
ニル−１−（ジメチルカルバモイル）メチル］カルバモ
イル、等）、

【００３８】アリル基がハロゲン、低級アルキルおよび
低級アルコキシから選択された置換基１ないし３個で置
換されていてもよいＣ₆ −Ｃ₁₀アリールカルバモイルの
ようなアリールカルバモイル基（例えばフェニルカルバ
モイル、２−または３−または４−クロロフェニルカル
バモイル、４−トリルカルバモイル、４−メトキシフェ
ニルカルバモイル、等）、ピリジルカルバモイル基（例
えば２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモ
イル、等）、Ｎ−（低級）アルコキシカルボニルピペリ
ジルカルボニルのようなＮ−アシルピペリジルカルボニ
ルが例として挙げられるようなＮ−保護されたピペリジ
ルカルボニル基（例えば１−エトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルカルボニル、等）、モルホリニル（低
級）アルキルカルバモイル基（例えば２−（モルホリ
ノ）エチルカルバモイル、等）、低級アルカノイルカル
バゾイル基（例えば３−イソブチリルカルバゾイル、
等）、低級アルキレンアミノカルバモイル基（例えばピ
ペリジン−１−イルカルバモイル、等）、Ｎ−（Ｃ₃ −
Ｃ₇ ）シクロアルキルカルバモイル（低級）アルキルカ
ルバモイル基（例えば１−シクロヘキシルカルバモイル
−２−メチルブチルカルバモイル、等）、低級アルキレ
ンアミノカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基
［例えば１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２
−メチルブチルカルバモイル、等］、ピリジル（低級）
アルキルカルバモイル基（例えば２−ピリジルメチルカ
ルバモイル、等）、またはオキソで置換されたヘキサヒ
ドロアゼピニルカルバモイル基（例えば２−オキソ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバモイル、
等）、

【００３９】特に好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アル
キルカルバモイル基、モノ−またはジ（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シ
クロアルキルカルバモイル基、Ｎ−（低級）アルキル−
Ｎ−（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ
−（低級）アルキル−Ｎ−［ジ（低級）アルキルカルバ
モイル（低級）アルキル］カルバモイル基、Ｃ₆ −Ｃ₁₀
アリールカルバモイル基、Ｃ₃ −Ｃ₁₀アルキレンアミノ
カルボニルのような低級または高級アルキレンアミノカ
ルボニル基、またはＮ−（低級）アルキル−Ｎ−［ヒド
ロキシ（低級）アルキル］カルバモイル基、Ｒ² は低級
アルキル基（例えば、ブチル、イソブチル、１−メチル
プロピル、２，２−ジメチルプロピル、等）、特に好ま
しくは、イソブチル基、Ｒ³ はインドリル（低級）アル
キル基（例えば３−インドリルメチル、等）、Ｎ−（低
級）アルキルインドリル（低級）アルキル基（例えば１
−メチル−３−インドリルメチル、１−エチル−３−イ
ンドリルメチル、１−プロピル−３−インドリルメチ
ル、１−イソブチル−３−インドリルメチル、等）、Ｎ
−（低級）アルカノイルインドリル（低級）アルキルの
ようなＮ−アシルインドリル（低級）アルキル基（例え
ば１−ホルミル−３−インドリルメチル、等）、Ｃ₆ −
Ｃ₁₀アル（低級）アルキルのようなアル（低級）アルキ
ル基（例えばベンジル、１−または２−ナフチルメチ
ル、等）、特に好ましくは、１−メチル−３−インドリ
ルメチルのようなＮ−（低級）アルキルインドリル（低
級）アルキル基、Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキル基（例
えばイソプロピル、イソブチル、等）、アミノ（低級）
アルキル基（例えば４−アミノブチル、等）、モノまた
はジまたはトリフェニル（低級）アルコキシカルボニル
アミノ（低級）アルキルのようなアシルアミノ（低級）
アルキルが例として挙げられるような保護されたアミノ
（低級）アルキル基（例えば４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノブチル、等）、

【００４０】カルボキシ（低級）アルキル基（例えばカ
ルボキシメチル、２−カルボキシエチル、等）、モノま
たはジまたはトリフェニル（低級）アルコキシカルボニ
ル（低級）アルキルのようなエステル化されたカルボキ
シ（低級）アルキルが例として挙げられるような保護さ
れたカルボキシ（低級）アルキル基（例えばベンジルオ
キシカルボニルメチル、２−ベンジルオキシカルボニル
エチル、等）、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アル（低級）アルキルのよう
なアル（低級）アルキル基（例えばベンジル、１−また
は２−ナフチルメチル、等）、ピリジル（低級）アルキ
ル基（例えば２−または３−または４−ピリジルメチ
ル、等）、イミダゾリル（低級）アルキル基（例えば１
Ｈ−４−イミダゾリルメチル、等）、またはチアゾリル
（低級）アルキル基（例えば４−チアゾリルメチル、
等）、特に好ましくは、ベンジルのようなＣ₆ −Ｃ₁₀ア
ル（低級）アルキル基、または２−ピリジルメチルのよ
うなピリジル（低級）アルキル基、Ｒ⁵ はカルボキシ
基；低級アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、等）、モノまたはジまた
はトリフェニル（低級）アルコキシカルボニルのような
アル（低級）アルコキシカルボニル基（例えばベンジル
オキシカルボニル、等）、ベンゾイル（低級）アルコキ
シカルボニルのようなアロイル（低級）アルコキシカル
ボニル基（例えばフェナシル、等）、等のエステル化さ
れたカルボキシ基；カルバモイル基、Ｎ−またはＮ，Ｎ
−ジ（低級）アルキルカルバモイル基（例えばメチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイ
ル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バモイル、等）、

【００４１】カルボキシおよび保護されたカルボキシ
（好ましくはエステル化されたカルボキシ、より好まし
くは低級アルコキシカルボニル、モノまたはジまたはト
リフェニル（低級）アルコキシカルボニルおよびベンゾ
イル（低級）アルコキシカルボニル）から選択された置
換基１または２個で置換された低級アルキルカルバモイ
ル基［例えばカルボキシメチルカルバモイル、１−また
は２−カルボキシエチルカルバモイル、４−カルボキシ
ブチルカルバモイル、５−カルボキペンンチルカルバモ
イル、１−カルボキシ−２−メチルプロピルカルバモイ
ル、１−カルボキシ−３−メチルブチルカルバモイル、
１，２−ジカルボキシエチルカルバモイル、ベンジルオ
キシカルボニルメチルカルバモイル、２−ベンジルオキ
シカルボニルエチルカルバモイル、１−または２−フェ
ナシルオキシカルボニルエチルカルバモイル、４−フェ
ナシルオキシカルボニルブチルカルバモイル、５−フェ
ナシルオキシカルボニルペンチルカルバモイル、１−メ
トキシカルボニル−２−メチルプロピルカルバモイル、
１−メトキシカルボニル−３−メチルブチルカルバモイ
ル、１，２−ビス（メトキシカルボニル）エチルカルバ
モイル、等）、Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−［カルボキ
シ｛または保護されたカルボキシ（好ましくはエステル
化されたカルボキシ、より好ましくは低級アルコキシカ
ルボニル）｝（低級）アルキル］カルバモイル基（例え
ば、Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイ
ル、Ｎ−メチル−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）カ
ルバモイル、等）、フェニル（低級）アルキルカルバモ
イルのようなＣ₆ −Ｃ₁₀アル（低級）アルキルカルバモ
イルが例として挙げられるようなアル（低級）アルキル
カルバモイル基（例えばベンジルカルバモイル、等）、
カルボキシ−または低級アルコキシカルボニルで置換さ
れたフェニル（低級）アルキルカルバモイルのようなカ
ルボキシ−または保護されたカルボキシ（好ましくはエ
ステル化されたカルボキシ）で置換されたアル（低級）
アルキルカルバモイル基（例えば１−カルボキシ−２−
フェニルエチルカルバモイル、１−エトキシカルボニル
−２−フェニルエチルカルバモイル、等）、Ｃ₃ −Ｃ₇
シクロアルキルカルバモイル基（例えばシクロヘキシル
カルバモイル、等）、

【００４２】例えば［カルボキシ（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロ
アルキル（低級）アルキル］カルバモイル（例えば４−
カルボキシシクロヘキシルメチルカルバモイル、等）；
低級アルコキシカルボニル（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキ
ル（低級）アルキルカルバモイル（例えば４−（エトキ
シカルボニル）シクロヘキシルメチルカルバモイル、
等）等の［エステル化されたカルボキシで置換されたＣ
₃ −Ｃ₇ シクロアルキル（低級）アルキル（低級）アル
キル］カルバモイル；などのＮ−［カルボキシ−または
保護されたカルボキシで置換されたＣ₃ −Ｃ₇ シクロア
ルキル（低級）アルキル］カルバモイル基、低級アルキ
ルスルホニルカルバモイル（例えば、メチルスルホニル
カルバモイル、等）、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールスルホニルカ
ルバモイルのようなアリールスルホニルカルバモイル基
（例えばフェニルスルホニルカルバモイル、等）、など
のアシルカルバモイル基、カルボキシ−または低級アル
コキシカルボニルで置換されたピリジル（低級）アルキ
ルカルバモイルのようなカルボキシ−または保護された
カルボキシ（好ましくはエステル化されたカルボキシ）
で置換されたピリジル（低級）アルキルカルバモイル基
（例えば、１−カルボキシ−２−（２−ピリジル）エチ
ルカルバモイル、１−エトキシカルボニル−２−（２−
ピリジル）エチルカルバモイル、等）、低級アルキレン
アミノカルボニル基（例えばピロリジン−１−イルカル
ボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、等）、カル
ボキシまたは保護されたカルボキシ（好ましくはエステ
ル化されたカルボキシ、より好ましくは低級アルコキシ
カルボニル）で置換された低級アルキレンアミノカルボ
ニル基（例えば２−カルボキシピロリジン−１−イルカ
ルボニル、２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イ
ルカルボニル、等）、カルボキシ、保護されたカルボキ
シ（好ましくはエステル化されたカルボキシ、より好ま
しくは低級アルコキシカルボニル）およびカルバモイル
から選択された置換基１または２個で置換された［低級
アルキレンアミノ（低級）アルキル］カルバモイル基
（例えば２−（２−カルボキシ−５−オキソピロリジン
−１−イル）エチルカルバモイル、２−（２−エトキシ
カルボニル−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル
カルバモイル、２−（２−カルバモイル−５−オキソピ
ロリジン−１−イル）エチルカルバモイル、等）、モル
ホリノカルボニル基；モルホリニルカルバモイル基（例
えばモルホリノカルバモイル、等）、

【００４３】ピリジルカルバモイル基（例えば２−ピリ
ジルカルバモイル、等）、チアゾリルカルバモイル基
（例えば２−チアゾリルカルバモイル、等）、５−（低
級）アルキル−１，３，４−チアジアゾリルカルバモイ
ルのような低級アルキルチアゾリルカルバモイル基（例
えば５−メチル−１，３，４−チアジアゾリルカルバモ
イル、等）、ベンゾチアゾリルカルバモイル基（例えば
２−ベンゾチアゾリルカルバモイル、等）、モルホリニ
ル（低級）アルキルカルバモイル基（例えば２−モルホ
リノ）エチルカルバモイル、等）、ピリジル（低級）ア
ルキルカルボニル基（例えば２−ピリジルメチルカルボ
ニル、等）、カルバゾイル基、ジ（低級）アルキルカル
バゾイル基（例えば３，３−ジメチルカルバゾイル、
等）、カルボキシ（低級）アルキル基（例えば、カルボ
キシメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプ
ロピル、４−カルボキシブチル、等）、例えば低級アル
コキシカルボニル（低級）アルキル基（例えばメトキシ
カルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、３
−メトキシカルボニルプロピル、４−メトキシカルボニ
ルブチル、等）、ベンゾイル（低級）アルコキシカルボ
ニル（低級）アルキル基（例えばフェナシルオキシカル
ボニルメチル、フェナシルオキシカルボニルエチル、３
−フェナシルオキシカルボニルプロピル、４−フェナシ
ルオキシカルボニルブチル、等）；などのエステル化さ
れたカルボキシ（低級）アルキルのような保護されたカ
ルボキシ（低級）アルキル基、特に好ましくは、カルボ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、またはＮ−またはＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカル
バモイル基、Ｒ⁶ は水素原子またはピリジル（低級）ア
ルキル基（例えば２−ピリジルメチル、等）、特に好ま
しくは、水素原子、Ｒ⁷ は水素原子または低級アルキル
基（例えばメチル、等）、特に好ましくは水素原子、Ａ
は低級アルキレン基（例えばメチレン、等）、−Ｏ−、
−ＮＨ−、または低級アルキルイミノ基（例えばメチル
イミノ、等）、特に好ましくは、メチレン基又は−ＮＨ
−である。

【００４４】目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説
明する。 製造法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）また
はカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩
を、化合物（ＩＩＩ）またはアミノ基におけるその反応
性誘導体またはその塩と反応させることにより製造する
ことができる。化合物（ＩＩＩ）のアミノ基における好
適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）とアルデ
ヒド、ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によ
って生成するシッフの塩基型イミノまたはそのエナミン
型互変異性体；化合物（ＩＩＩ）とビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセト
アミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリ
ル化合物との反応によって生成するシリル誘導体；化合
物（ＩＩＩ）と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によ
って生成する誘導体等が挙げられる。化合物（ＩＩＩ）
およびその反応性誘導体の好適な塩類については、化合
物（Ｉ）について例示した酸付加塩類を参照すればよ
い。化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応
性誘導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化ア
ミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の
好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；例えばジア
ルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジ
ベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン
酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例
えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン
酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸
等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族
カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水
物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化
アミド；または例えばシアノメチルエステル、メトキシ
メチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ₃ ） ₂
Ｎ⁺ ＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギ
ルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジ
ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエ
ステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオ
エステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレ
ジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピ
ラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステ
ル、８−キノリルチオエステル等の活性化エステル、ま
たは例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−
ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキ
シ化合物とのエステル等が挙げられる。これらの反応性
誘導体は使用すべき化合物（ＩＩ）の種類に従って任意
に選択することができる。化合物（ＩＩ）およびその反
応性誘導体の好適な塩類としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、アンモニウ
ム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機
塩基塩等のような塩基塩が挙げられる。反応は通常、
水、例えばメタノール、エタノール等のアルコール、ア
セトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、
塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢
酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンの
ような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反
応を行うことができる。これらの常用の溶媒は水との混
合物として使用してもよい。

【００４５】この反応において、化合物（ＩＩ）を遊離
酸の形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミ
ド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エ
チル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダ
ゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロ
エチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；
ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン（塩化ホスホ
リル）；三塩化リン；ジフェニルホスホリルアジド；塩
化チオニル；塩化オキサリル；例えばクロロギ酸エチ
ル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキ
ル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロ
キシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−
（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシ
ド分子内塩；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；１−
（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ
−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロ
ロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製した
いわゆるビルスマイヤー試薬等のような常用の縮合剤の
存在下に反応を行うのが望ましい。反応はまたアルカリ
金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−（低級）−アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機塩基ま
たは有機塩基の存在下に行ってもよい。反応温度は特に
限定されないが、通常は冷却下ないし加温下に反応が行
われる。

【００４６】製造法２ 目的化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩は、化合物（Ｉ−
ａ）またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはそ
の塩を、化合物（ＩＶ）またはカルボキシ基におけるそ
の反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製
造することができる。 化合物（Ｉ−ａ）およびその反応性誘導体の好適な塩に
ついては、化合物（ＩＩＩ）について例示したものを参
照すればよい。 化合物（ＩＶ）およびその反応性誘導体の好適な塩につ
いては、化合物（ＩＩ）について例示したものを参照す
ればよい。 化合物（Ｉ−ｂ）の好適な塩類については、化合物
（Ｉ）について例示したものを参照すればよい。 記号「Ｒ¹ 」のアシル基がカルバミン酸から誘導された
ものである場合には、原料化合物（ＩＶ）は通常イソシ
アネートの形で使用される。この反応は製造法１と実質
的に同様にして行われ、従ってこの反応の反応方式およ
び例えば反応性誘導体、溶媒、反応温度等の反応条件に
ついては製造法１の説明を参照すればよい。

【００４７】製造法３ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（Ｖ）または
カルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を
化合物（ＶＩ）またはアミノ基におけるその反応性誘導
体またはその塩と反応させることにより製造することが
できる。化合物（ＶＩ）の好適な塩およびその反応性誘
導体については、それぞれ化合物（Ｉ）および（ＩＩ
Ｉ）について例示したものを参照すればよい。この反応
は製造法１と実質的に同様にして行うことができ、従っ
てこの反応の反応方式および例えば反応性誘導体、溶
媒、反応温度等の反応条件については製造法１の説明を
参照すればよい。

【００４８】製造法４ 目的化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩は、化合物（Ｉ−
ｃ）またはその塩をＲ⁵ _aのカルボキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。化合物（Ｉ−
ｃ）および（Ｉ−ｄ）の好適な塩については、化合物
（Ｉ）について例示したものを参照すればよい。この反
応は加水分解を含むソルボリシス、還元等のような常法
に従って行われる。ソルボリシスは塩基またはルイス酸
も含めた酸の存在下に行うのが望ましい。好適な塩基と
しては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、例えばマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土金
属、それらの金属の水酸化物または炭酸塩または炭酸水
素塩、ヒドラジン、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、１，５−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン等のよ
うな無機塩基および有機塩基が挙げられる。好適な酸と
しては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、フッ化水素等の無
機酸が挙げられる。例えばトリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸等のトリハロ酢酸のようなルイス酸を使用する脱
離反応は、例えばアニソール、フェノール等の陽イオン
捕捉剤の存在下に行うのが望ましい。反応は通常、水、
例えばメタノール、エタノール等のアルコール、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合物の
ような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも反応を行う
ことができる。液状の塩基または酸も溶媒として使用す
ることができる。反応温度は特に限定されず、通常冷却
下ないし加熱下に反応が行われる。脱離反応に適用され
得る還元法としては化学的還元および接触還元が挙げら
れる。化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えば
スズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸
クロム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせで
ある。接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金
板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金
線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム
黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラ
ジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸
バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸
化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば
還元コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例え
ば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー
銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような常用のものであ
る。還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に
悪影響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物
中で行われる。さらに、化学的還元に使用される上記酸
が液体である場合にはそれらも溶媒として使用すること
ができる。またさらに、接触還元に使用される好適な溶
媒としては、上記溶媒およびジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のようなその他の常用の溶
媒、またはそれらの混合物が挙げられる。この還元の反
応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下に反
応が行われる。

【００４９】製造法５ 目的化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩は、化合物（Ｉ−
ｅ）またはその塩をＲ² _aのイミノ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。化合物（Ｉ−ｅ）
および（Ｉ−ｆ）の好適な塩については、化合物（Ｉ）
について例示したものを参照すればよい。この脱離反応
はソルボリシス、還元等のようなペプチド化学における
常法によって行われ、その詳細については製造法４の説
明を参照すればよい。

【００５０】製造法６ 目的化合物（Ｉ−ｈ）またはその塩は、化合物（Ｉ−
ｇ）またはその塩をＲ¹ _aのアミノ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。化合物（Ｉ−ｇ）
および（Ｉ−ｈ）の好適な塩については、化合物（Ｉ）
について例示したものを参照すればよい。この脱離反応
はソルボリシス、還元等のようなペプチド化学における
常法によって行うことができ、その詳細については製造
法４の説明を参照すればよい。 製造法７ 目的化合物（Ｉ−ｊ）またはその塩は、化合物（Ｉ−
ｉ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体また
はその塩を置換されていてもよいアミンまたはその塩と
反応させることにより製造することができる。化合物
（Ｉ−ｉ）の好適な塩およびその反応性誘導体について
は、化合物（ＩＩ）について例示したものを参照すれば
よい。化合物（Ｉ−ｊ）の好適な塩については、化合物
（Ｉ）について例示したものを参照すればよい。好適な
置換されていてもよいアミンとは、生成する化合物（Ｉ
−ｊ）においてＲ⁵ _dの前記アミド化されたカルボキシ基
を形成することができるものを意味する。この反応は方
法１と実質的に同様の方法で行うことができ、従ってこ
の反応の反応様式および反応条件（例えば反応性誘導
体、溶媒、反応温度、等）は、製造法１の説明を参照す
ればよい。

【００５１】製造法８ 化合物（Ｉ−ｇ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｈ）ま
たはその塩のＲ¹ _bのアミノ基をアシル化することにより
製造することができる。化合物（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−
ｈ）の好適な塩については、化合物（Ｉ）について例示
したものを参照すればよい。この反応で使用される好適
なアシル化剤としては、カルボン酸、炭酸、スルホン酸
およびこれらの反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化
物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等）のよ
うな、前記アシル基を導入することができる慣用のアシ
ル化剤が挙げられる。このような反応性誘導体の好まし
い例としては、酸塩化物；酸臭化物；置換された燐酸
（例えば、ジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル
燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等），ジアルキ
ル亜燐酸，亜硫酸，チオ硫酸，硫酸，アルキル炭酸塩
（例えば、炭酸メチル、炭酸エチル、炭酸プロピル
等）、脂肪族カルボン酸（例えば、ピバリン酸、ペンタ
ン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢
酸等），芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸等）のよ
うな酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾールおよびテトラゾールのようなイミノ官能基を含
む複素環式化合物との活性化アミド；活性化エステル
（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル，２，４−ジニ
トロフェニルエステル，トリクロロフェニルエステル，
ペンタクロロフェニルエステル，メシルフェニルエステ
ル，フェニルアゾフェニルエステル，フェニルチオエス
テル，ｐ−ニトロフェニルチオエステル，ｐ−クレシル
チオエステル，カルボキシメチルチオエステル，ピリジ
ルエステル，ピペリジニルエステル，８−キノリルチオ
エステル，またはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミ
ン，１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド，Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミ
ド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール，１−ヒドロキ
シ−６−クロロベンゾトリアゾールのようなＮ−ヒドロ
キシ化合物とのエステル等）等が挙げられる。この反応
は、アルカリ金属（例えば、リチウム，ナトリウム，カ
リウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム
等）、アルカ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム
等）、アルカリ土類金属水素化物（例えば、水素化カル
シウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩
（例えば、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等）、アルカ
リ金属重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム，重炭酸カ
リウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナト
リウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウムｔ
−ブトキシド等）、アルカリ金属アルカン酸（例えば、
酢酸ナトリウム等）、トリアルキルアミン（例えば、ト
リメチルアミン等）、ピリジン化合物（例えば、ピリジ
ン，ルチジン，ピコリン，４−ジメチルアミノピリジン
等）、キノリン等の有機または無機塩基の存在下に行う
ことができる。この反応中、アシル化剤が遊離形または
塩の形で使用される場合、反応は、カルボジイミド化合
物［例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイ
ミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド等］、ケテンイミン化合物［例え
ば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾー
ル），ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン，ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン
等］、オレフィニックまたはアセチレニックエーテル化
合物（例えば、エトキシアセチレン、β−クロロビニル
エチレンエーテル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル誘導体のスルホン酸エステル［例えば、１−（４−ク
ロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾール等］、亜燐酸トリアルキルまたはト
リフェニルホスフィンと四塩化炭素、二硫化塩またはジ
アゼンジカルボン酸塩との組合せ（例えば、ジアゼンジ
カルボン酸ジエチル等）、燐化合物（例えば、ポリ燐酸
エチル，ポリ燐酸イソプロピル，塩化ホスホリル，三塩
化燐等）、塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ−エチル
ベンズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フェニル
イソキサゾリウム−３−スルホン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ（低
級）アルキルホルムアミド（例えば、ジメチルホルムア
ミド等）等のアミド化合物と塩化チオニル，塩化ホスホ
リル，ホスゲン等のハロゲン化合物との反応により調整
される試薬（所謂「ビルスマイヤー試薬」）のような縮
合剤の存在下に行うことが好ましい。

【００５２】反応は通常、水、アセトン、塩化メチレ
ン、アルコール（例えば、メタノール，エタノール
等），テトラヒドロフラン，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等の反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒またはこれらの混合物中で行われる。反応温度は特に
限定されず、反応は通常、冷却ないしは加熱下に行われ
る。 製造法９ 目的化合物（Ｉ−ａ）またはその塩は化合物（Ｉ−ｂ）
またはその塩をＲ¹ _cのアシル基の脱離反応に付すことに
より製造することができる。この脱離反応は加溶媒分
解、還元等のペプチド化学で用いられる常用の方法によ
り行うことができ、その詳細については製造法４を参照
すればよい。 製造法１０ 目的化合物（Ｉ−ｌ）またはその塩は化合物（Ｉ−ｋ）
またはその塩をＲ¹ _cのカルボキシ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。化合物（Ｉ−ｋ）
および（Ｉ−ｌ）の好適な塩類については、化合物
（Ｉ）について例示したものを参照すればよい。この脱
離反応は加溶媒分解、還元等のペプチド化学で用いられ
る常用の方法により行うことができ、その詳細について
は製造法４を参照すればよい。 製造法１１ 目的化合物（Ｉ−ｎ）またはその塩は、化合物（Ｉ−
ｍ）またはその塩をＲ³ _aのイミノ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。化合物（Ｉ−ｍ）
および（Ｉ−ｎ）の好適な塩類については、化合物
（Ｉ）について例示したものを参照すればよい。この脱
離反応は加溶媒分解、還元等のペプチド化学で用いられ
る常用の方法により行うことができ、その詳細について
は製造法４を参照すればよい。

【００５３】製造法１２ 目的化合物（Ｉ−ｐ）またはその塩は、化合物（Ｉ−
ｏ）またはその塩をＲ⁴ _aのアミノまたはイミノ保護基の
脱離反応に付すことにより製造することができる。化合
物（Ｉ−ｐ）および（Ｉ−ｏ）の好適な塩としては、化
合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよい。こ
の脱離反応は加溶媒分解、還元等のペプチド化学で用い
られる常用の方法により行うことができ、その詳細につ
いては製造法４を参照すればよい。上記製造法によって
得られた化合物は粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー、再沈殿等のような常法により単離、精製すること
ができる。 化合物（Ｉ）は常法によりその塩に変化させることがで
きる。 化合物（Ｉ）およびその他の化合物には不斉炭素原子に
基づく立体異性体１個以上が含まれることがあり、その
ような異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の
範囲内に包含される。出発化合物の製造方法を以下に詳
細に説明する。 方法１ ［ステップ１］化合物（ＩＩＩ−ａ）またはその塩は化
合物（ＶＩＩ）またはカルボキシ基におけるその反応性
誘導体またはその塩を化合物（ＶＩ）またはアミノ基に
おけるその反応性誘導体またはその塩と反応させること
により製造することできる。 化合物（ＶＩＩ−ａ）の好適な塩およびその反応性誘導
体については、化合物（ＩＩ）について例示したものを
参照すればよい。 化合物（ＩＩＩ−ａ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ
ＩＩ）について例示したものを参照すればよい。 この反応は製造法１と実質的に同じ方法で行うことがで
き、従ってこの反応の反応様式および反応条件（例えば
反応性誘導体、溶媒、反応温度、等）については、製造
法１の説明を参照すればよい。 ［ステップ２］化合物（ＩＩ）またはその塩は化合物
（ＩＩＩ−ａ）またはその塩を製造法４で説明したよう
な常用の方法で、Ｒ⁸ のアミノ保護基の脱離反応に付す
ことにより製造することができる。

【００５４】方法２ ［ステップ１］化合物（ＩＸ）またはその塩は化合物
（ＩＩ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体
またはその塩を、化合物（ＶＩＩＩ）またはアミノ基に
おけるその反応性誘導体またはその塩と反応させること
により製造することができる。化合物（ＶＩＩＩ）の好
適な塩およびその反応性誘導体については、化合物（Ｉ
ＩＩ）について例示したものを参照すればよい。この反
応は製造法１と実質的に同じ方法で行うことができ、従
ってこの反応の反応様式および反応条件（例えば、反応
性誘導体、溶媒、反応温度、等）については、製造法１
の説明を参照すればよい。

【００５５】［ステップ２］化合物（Ｖ）またはその塩
は化合物（ＩＸ）またはその塩を製造法４で説明したよ
うな常用の方法で、Ｒ⁹ のカルボキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。化合物（Ｉ）
および医薬として許容されるその塩はエンドセリン拮抗
作用、例えば、血管の弛緩作用等のような薬理作用を有
し、高血圧（例えば、本態性高血圧、肺高血圧、腎性高
血圧、等）、狭心症、心筋症、血管れん縮性狭心症、心
筋梗塞、心不全等の心臓病、脳動脈収縮、脳虚血、脳梗
塞、脳塞栓、脳血管れん縮、脳出血等の脳発作、クモ膜
下出血後の脳血管れん縮、気管支ぜん息等のぜん息、急
性または慢性腎不全、薬物（例えばシスプラチン、シク
ロスポリン、ＦＫ５０６等）による腎不全等の腎不全、
高安病、レイノー病、バージャー病等の末梢循環不全、
動脈硬化、例えば糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等の糖
尿病に伴う血管障害、出血性ショック、エンドトキシン
ショック等のショック、悪性ヘマンジオエンドセリオー
マ（ｈｅｍａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｍａ）、血
液再灌流後の臓器傷害（例えば、臓器移植後、心筋再か
ん流傷害、経皮的冠動脈管形成術（ＰＴＣＡ）後、経皮
的冠動脈内血栓溶解法（ＰＴＣＲ）後、等）、手術後の
血流障害、潰瘍、過敏性大腸炎（ＩＢＳ）、排尿障害、
網膜症、月経困難症、早期分娩、切迫早産等の早産、緑
内症、ＰＴＣＡ施行後の再閉塞、成人呼吸促迫症候群
（ＡＲＤＳ）、などのようなエンドセリン介在疾患の薬
物による治療および予防に有用である。薬物療法用とし
て、この発明で使用されるペプチド化合物（Ｉ）および
医薬として許容されるその塩は、経口投与、非経口投与
または外用投与に適した有機もしくは無機固体または液
体賦形剤のような医薬として許容される担体と混合し
て、前記化合物の一つを有効成分として含有する医薬製
剤の形として使用することができる。医薬製剤としては
カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒、溶液、懸濁液、エマ
ルジョン、舌下錠、坐剤、軟膏、エアロゾール、インフ
ュージョン、点眼剤、腟坐剤等が挙げられる。所望に応
じてこれらの製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤または乳化
剤、緩衝液およびその他の通常使用される添加剤が含ま
れていてもよい。 化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢および条件によって
変化するが、静脈内投与の場合には人の体重ｋｇ当り有
効成分１日投与量０．０１−１００ｍｇ、筋肉内投与の
場合には人の体重ｋｇ当り有効成分１日投与量０．０５
−１００ｍｇ、経口投与の場合には人の体重ｋｇ当り有
効成分１日投与量０．１−１００ｍｇがエンドセリン介
在疾患の治療に一般的に投与される。

【００５６】

【効果】化合物（Ｉ）の有用性を証明するために、化合
物（Ｉ）のある種の代表的化合物の薬理試験結果を以下
に示す。 試験１ 放射性配位子結合検定 （１）試験化合物 ａ、化合物Ａ ［実施例 ７−２）の化合物］ ｂ、 〃 Ｂ ［ 〃 ２９６ 〃 ］ ｃ、 〃 Ｃ ［ 〃 ３２５ 〃 ］ ｄ、 〃 Ｄ ［ 〃 ３１９ 〃 ］ ｅ、 〃 Ｅ ［ 〃 ３７９ 〃 ］ ｆ、 〃 Ｆ ［ 〃 １７ 〃 ］ （２）試験法 ａ）粗受容体膜標本 ブタ大動脈をペルーフリーズ・バイオロジカルズ（米
国）から購入し、使用時まで−８０℃で貯蔵した。ブタ
大動脈（５０ｇ）を解凍し、脂肪組織から切除遊離して
はさみで細く切り、次いでポリトロン（ブリンクマンＰ
Ｔ−２０、最高スピード３×１０秒）で１００ｍｌ緩衝
液（０．２５Ｍスクロース、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、
０．１ｍＭＥＤＴＡ）中均質化した。ホモジネートを４
℃、１０，０００ｇで２０分間遠心分離した。血漿膜画
分を含む上澄液を４℃、１００，０００ｇで６０分間遠
心分離し、次いで生成するペレットを粗膜画分とした。
ペレットを結合検定緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、
１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂ 、１．５μ
ｇ／ｍｌフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳ
Ｆ）、１２０μｇ／ｍｌバシトラシン、１２μｇ／ｍｌ
リューペプシン、６μｇ／ｍｌキモステイン、０．１％
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐＨ７．５）２５ｍｌ
に再懸濁した。大動脈膜画分を使用時まで−８０℃で貯
蔵した。 ｂ） ¹²⁵Ｉ−エンドセリン−１結合検定¹²⁵ Ｉ−エンドセリン−１（１．６７×１０^-11 Ｍ）
（日本アマーシャム、比活性：２０００ｃｉ／ｍモル）
を大動脈膜調製物５０μｌと結合検定緩衝液中室温（２
０−２２℃）で終容積２５０μｌで６０分間インキュベ
ートした。インキュベート後、インキュベート混合物を
ガラス−繊維ＧＦ／ｃフィルター（使用に先立って０．
１％ポリエチレンイミンで３時間予処理）を通して細胞
ハーヴェスター（ブランデルＭ−２４Ｓ）を用いて濾過
した。次いでフィルターを０℃で洗浄緩衝液（５０ｍＭ
トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５）総計３ｍｌで１０回洗浄
した。フィルターをガンマカウンター（パッカード オ
ート ガンマ モデル５６５０）で計数した。 （３）試験結果 結果を第１表に示す。 第１表：ブタ大動脈膜における ¹²⁵Ｉエンドセリン−１
の比結合に対する効果

【表１】

【００５７】試験２ エンドセリンの家兎大動脈または収縮反応に対する効果 （Ｉ）試験化合物 試験化合物Ａ （２）試験法 新たに屠殺した雄白家兎（生後１１週齢）から胸大動脈
を切除し、露出した脈管内膜と共に２５ｍｍ条片に切断
した。脂肪組織を除去後、これらの動脈切片（幅２ｍ
ｍ、長さ２５ｍｍ）を、３７℃に維持して９５％Ｏ₂ ／
５％ＣＯ₂ ガスを通気したクレブス−リンガー溶液（１
１３ｍＭ ＮａＣｌ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、２．２ｍＭ
ＣａＣｌ₂ 、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ₂ 、２５ｍＭ Ｎ
ａＨＣＯ₃、１．２ｍＭ ＫＨ₂ ＰＯ₄ 、５．５ｍＭ
グルコース）を充たした臓器容器に懸垂した。大動脈を
ＫＣｌ濃度増大により、一定の状態にした後、予負荷
０．５ｇをかけた。収縮を等長性張力の増加として測定
した。試験化合物をエンドセリン（３．２×１０^-9Ｍ）
によって誘起された家兎大動脈収縮反応に対して試験し
た。合成エンドセリンはペプチド研究所（日本国、大
阪）から入手した。試験化合物はエンドセリンによって
誘起された収縮反応が最大に達した後に加えた。 （３）試験結果 試験化合物の活性をエンドセリンによって誘起された最
大収縮反応のＩＣ₅₀値として表わし、第２表に示した。 第２表：エンドセリンによって誘起された家兎胸大動脈
の収縮反応に対する効果

【表２】

【００５８】試験３ エンドセリン−１−昇圧反応に対する効果 （１）試験化合物 試験化合物Ａ （２）試験法 体重２００ｇないし２５０ｇのウィスター系ラットをエ
ーテルで麻酔し、腹大動脈に大腿動脈および静脈を経由
してポリエチレンチューブを挿入し、血圧測定とエンド
セリン−１注射に用いた。動物をケージに割り振って３
時間正気に戻し、各ケージに固定した。血圧を圧トラン
スジューサー（ＰＴ−２００Ｔ、日本光電社製）を経由
して直接監視し、プレライティングレコーダ（ＣＷＴ６
８５Ｇ、日本光電社製）に記録した。エンドセリン−１
（３．２μｇ／ｋｇ）の静脈内注射に対する昇圧反応が
得られた。この投与量により１時間持続した持続性昇圧
反応が起った。試験化合物の静脈内注射の効果をラット
についてエンドセリン−１静脈内注射開始２０分後に調
べた。 （３）試験結果 ラットにおける試験化合物の効力を下記指数で表わし
た。 ＋＋：完全に拮抗（ほゞ１００％） ＋：かなり拮抗（約５０％） −：効果なし

【表３】

【００５９】試験４ 心筋梗塞に対する効果 （１）試験化合物 試験化合物Ｆ （２）試験方法 体重２５０ｇ〜４００ｇの雄性ＳＤラットをペントバル
ビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ静注）で麻酔す
る。人工呼吸下、胸部左側を開く。左冠動脈を６０分
間、根元から５−６ｍｍ結紮し、その後２４時間再灌流
する。試験化合物は冠動脈結紮６０分前に皮下投与す
る。心臓を直ちに除去し、重量を測定し、頂点から底部
へ２．０ｍｍ厚の横径のリングに分割する。心房を分離
し心室のみを残す。心筋傷害部の大きさを決定するため
に、組織を冷生理食塩水でリンスし、そして塩化トリフ
ェニルテトラゾリウムのリン酸緩衝液中で３７℃２０分
間インキュベートする。心室の染色されていない部分
（心不全部分）を染色部分（正常部分）から分離する。
心筋梗塞の指標は下記式により算出する。

【化２３】 （３）試験結果 結果を第４表に示す。 表４：心筋梗塞に対する効果

【表４】

【００６０】試験５ ラットにおけるバルーンカテーテルによる頸動脈内皮傷
害後の内膜肥厚 （１）試験化合物 試験化合物Ｆ （２）試験方法 １７週令のＳＤラット１４匹をペントバルビタールナト
リウム（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）で麻酔する。左遠位総
頸動脈および外頸動脈を頸部正中切開により露出する。
フォガティー２Ｆバルーンカテーテルを外頸動脈から導
入し左頸動脈の内皮を傷害する。バルーンは若干の抵抗
を生じるように生理食塩水で膨張させ３回擦過させる。
カテーテルを除いた後、外頸動脈を縫い合わせそして傷
口も縫合する。１４日後、試験動物を麻酔し、ヘパリン
含有生理食塩水（２０単位／ｍｌ）を灌流する。左頸動
脈を摘出し、固定のために１０％ホルマリン緩衝液に保
存する。各々の頸動脈の中心部分を切片作成の為にパラ
フィン包理する。切片（３μｍ）はオルセインで染色す
る。内膜（Ｉ）と中膜（Ｍ）の面積は画像解析機（ルー
ゼックス２Ｄ、ニコン製）で測定する。試験化合物は、
バルーンによる傷害の２日前より、傷害後１３日目まで
１日１回、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で皮下投与する。 （３）試験結果 結果を表５に示す。 表５：頸動脈の内膜肥厚に対する効果

【表５】 上記生物試験の結果から、化合物（Ｉ）はエンドセリン
拮抗作用を有し、従って高血圧症、例えば狭心症、心筋
症、心筋梗塞等のような心疾患、例えば臓器又は組織移
植後、心筋再かん流傷害、ＰＴＣＡ、ＰＴＣＲ、等の再
かん流時の臓器傷害、脳動脈収縮、脳虚血、脳血管れん
縮等のような脳発作、くも膜下出血後の後期脳痙攣、気
管支喘息のような喘息、慢性又は急性腎不全、例えばシ
スプラチン、シクロスポリン等の薬物による腎不全、等
のような腎不全、等のエンドセリン介在疾患の治療及び
予防に有用である。

【００６１】

【実施例】以下実施例に従ってこの発明を詳細に説明す
る。これらの実施例においては、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢに
よって採用されている略号に加えて下記略号を使用す
る。 Ａｃ ：アセチル Ｂｏｃ ：第三級ブトキシカルボニル Ｂｕ ：ブチル Ｂｚｌ ：ベンジル ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド Ｅｔ ：エチル ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｍｅ ：メチル ＮＭＭ ：Ｎ−メチルモルホリン Ｐａｃ ：フェナシル Ｄ−Ｐｙａ：Ｄ−（２−ピリジル）アラニン Ｄ−４Ｐｙａ：Ｄ−（４−ピリジル）アラニン ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸 ＴＥＡ ：トリエチルアミン ＴｓまたはＴｏｓ：トシル ＷＳＣＤ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン

【００６２】製造例１−１） Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ（１．５９ｇ）、
ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ₃ （１．０８ｇ）およ
びＨＯＢＴ（０．８１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中混合
物にＷＳＣＤ（０．９３ｇ）を氷浴冷却下に加える。室
温で２時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エ
チル（５０ｍｌ）に溶解する。溶液を０．５Ｎ塩酸（２
０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ、２回）で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去
する。残渣をエーテルで粉砕して、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ
（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ₃ （１．４５ｇ）を得
る。 mp : 95−96℃ Rf : 0.83 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【００６３】製造例１−２） Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ₃
（１．４０ｇ）のアニソール（１．４ｍｌ）とＴＦＡ
（１４ｍｌ）との混合物中溶液を０℃で１時間撹拌す
る。混合物を減圧濃縮し、１，４−ジオキサン中４Ｎ
ＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶解して溶液を減圧濃縮する。残
渣をエーテルで粉砕して、ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｃ
Ｈ₃ ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ₃ （１．０９ｇ）を得る。 mp : 188−192℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【００６４】製造例１−３） 塩化フェニルアセチル（５．７ｍｌ）をＴｓＯＨ・Ｈ−
Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（１４．１５ｇ）とＴＥＡ（１２
ｍｌ）とのジクロロメタン（３００ｍｌ）中混合物に氷
浴冷却下に滴下する。同温で１０分間撹拌後、混合物を
減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解す
る。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（１００ｍ
ｌ）、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、
および食塩水（１００ｍｌ、２回）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、Ｎ−フェニルアセ
チル−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（１４ｇ）を得る。この生
成物をさらに精製せずに次の工程に使用する。 Rf : 0.50 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【００６５】製造例１−４） Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（１４
ｇ）のメタノール（１４０ｍｌ）溶液を１０％パラジウ
ム−炭素（１．４ｇ）により水素雰囲気中３気圧下２時
間水素添加する。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮する。
残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕してＮ−フェニル
アセチル−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（７．７ｇ）を得る。 mp : 135−136℃ Rf : 0.17 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【００６６】製造例２−１） 製造例１−１）と実質的に同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌを収率８７．２
％で得る。 Rf : 0.77 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 製造例２−２） 製造例１−２）と実質的に同様にして、ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ
−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌを定量的に
得る。 mp : 147−150℃ Rf : 0.57 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【００６７】製造例３−１） 製造例１−１）と同様にして、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中Ｂ
ｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１．３０ｇ）、ＨＣｌ・Ｈ−
Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−ＯＢｚｌ（１．７６ｇ）、ＷＳ
ＣＤ（９５０ｍｌ）およびＨＯＢＴ（８２７ｍｇ）を５
℃で一夜反応させて、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ
（ＣＨ₃ ）−ＯＢｚｌ（２．４８ｇ）を得る。 mp : 124−126℃ Rf : 0.87 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 製造例３−２） 製造例１−４）と同様にして、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）お
よび水（１ｍｌ）中Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ
（ＣＨ₃ ）−ＯＢｚｌ（２．４０ｇ）を１０％パラジウ
ム−炭素で水素添加して、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ（１．９５ｇ）を得る。 mp : 64−67℃ Rf : 0.57 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)

【００６８】製造例４−１） 製造例１−１）と同様にして、Ｎ−フェニルアセチル−
Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（２．９６ｇ）、ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ（ＣＨ₃ ）−ＯＢｚｌ（３．９ｇ）、ＨＯＢＴ
（１．６８ｇ）およびＷＳＣＤ（１．９３ｇ）から、Ｎ
−フェニルアセチル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｃ
Ｈ₃ ）−ＯＢｚｌ（５．９６ｇ）を得る。 mp : 152−155℃ Rf : 0.72 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 製造例４−２） Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ
₃ ）−ＯＢｚｌ（５．９ｇ）のメタノール（６０ｍ
ｌ）、酢酸（６０ｍｌ）およびＤＭＦ（１００ｍｌ）の
混合物溶液に１０％パラジウム−活性炭（０．６ｇ）を
加える。混合物を水素雰囲気中３気圧下室温で５時間撹
拌する。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をエ
ーテル−酢酸エチルで粉砕して、Ｎ−フェニルアセチル
−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ（４．６９
ｇ）を得る。 mp : 76−79℃ Rf : 0.50 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)

【００６９】製造例５ 製造例１−１）と同様にして、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ（６．０ｇ）、Ｄ
−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ ・２ＨＣｌ（５．５４ｇ）、ＷＳ
ＣＤ（３．５１ｇ）、ＨＯＢＴ（３．０５ｇ）およびＴ
ＥＡ（２．０９ｇ）を反応させて、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ
（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （６．１８ｇ）を
得る。 mp : 99−101℃ Rf : 0.67 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 製造例６ 製造例１−２）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｃ
Ｈ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （４．５０ｇ）、ＴＦ
Ａ（５０ｍｌ）およびアニソール（５ｍｌ）を反応させ
て、２ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ
−ＯＣ₂ Ｈ₅ （４．１５ｇ）を得る。 mp : 81−83℃ Rf : 0.22 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【００７０】製造例７ （Ｓ）−α−ベンジルオキシカルボニル−γ−メチルブ
チルイソシアネート（１．５０ｇ）の酢酸エチル（６０
ｍｌ）溶液にヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（７２２ｍ
ｇ）を室温で加える。同温で３０分間撹拌後、溶液を５
％ＨＣｌ、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化
ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶液を減圧濃縮して、Ｎ−（ヘキサヒドロ−
１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン
ベンジルエステル（２．０６ｇ）を結晶として得る。 mp : 79−82℃ Rf : 0.64 (n-ヘキサン:EtOAc= 1 : 1)

【００７１】製造例８ 製造例７と同様にして、酢酸エチル（１０ｍｌ）中（２
Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルブチルアミド・塩酸塩（０．２０ｇ）、（Ｓ）−α−
ベンジルオキシカルボニル−γ−メチルブチルイソシア
ネート（０．２５ｇ）およびＴＥＡ（０．１ｍｌ）を反
応させて、Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル］カルバモ
イル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（０．４０ｇ）を得る。
Rf : 0.59 (ヘキサン:EtOAc= 2 : 1) 製造例９ 製造例７と同様にして、（Ｓ）−α−ベンジルオキシカ
ルボニル−γ−メチルブチルイソシアネート（５００ｍ
ｇ）およびオクタヒドロアゾシン（２７５ｍｇ）を反応
させて、Ｎ−（オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボ
ニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（６８０ｍｇ）を得る。 mp : 87−89℃ Rf : 0.65 (n-ヘキサン:EtOAc= 1 : 1) 製造例１０ 実施例４−１）と同様にして、酢酸エチル（１０ｍｌ）
中（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ，Ｎ−
ジメチルブチルアミド・塩酸塩（０．２５ｇ）、（２
Ｓ）−２−クロロカルボニルオキシ−４−メチル吉草酸
ベンジルエステル（０．３６ｇ）およびＴＥＡ（０．３
１ｇ）を反応させて、（２Ｓ）−２−［Ｎ−［（１Ｓ）
−２，２−ジメチル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）プロピル］カルバモイルオキシ］−４−メチル吉
草酸ベンジルエステル（０．４４ｇ）を得る。 Rf : 0.42 (ヘキサン:EtOAc= 2 : 1)

【００７２】製造例１１ 製造例１−１）と同様にして、（２Ｒ）−２−カルボキ
シメチル−４−メチル吉草酸ベンジル（１．３５ｇ）、
ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（０．６１０ｇ）および
ＷＳＣＤ・ＨＣｌ（１．１８ｇ）を塩化メチレン（３０
ｍｌ）中反応させて、（２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−
１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニルメチル）−４−メ
チル吉草酸ベンジル（１．６５ｇ）を得る。Rf : 0.87
(ベンゼン:EtOAc:AcOH= 16 : 1 : 1) 製造例１２ 製造例４−２）と同様にして、対応するベンジルエステ
ルの接触還元により下記化合物を得る。 １）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル］−
Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ。 mp : 90−93℃ Rf : 0.50 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) ２）（２Ｓ）−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチ
ル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル］
カルバモイルオキシ］−４−メチル吉草酸。 mp : 146−148℃ Rf : 0.20 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ３）Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカ
ルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ。 Rf : 0.40 (ベンゼン:EtOAc:AcOH= 20 : 20 : 1) ４）（２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−
１−イルカルボニルメチル）−４−メチル吉草酸。 Rf : 0.55 (ベンゼン:EtOAc:AcOH= 20 : 20 : 1) ５）Ｎ−（オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニ
ル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ。 Rf : 0.45 (ベンゼン:EtOAc:AcOH= 20 : 20 : 1)

【００７３】製造例１３ 製造例１−１）と同様にして、対応する原料化合物を２
ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ とＮＭＭの存在下
に反応させて下記化合物を得ることができる。 １）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（ｉ−Ｃ₄ Ｈ₉ ）−Ｄ−Ｐｙａ
−ＯＣ₂ Ｈ₅ 。 mp : 60−62℃ Rf : 0.62 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ２）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ
₂ Ｈ₅ 。 mp : 131−134℃ Rf : 0.60 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ３）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｃ₂ Ｈ₅ ）−Ｄ−Ｐｙａ−Ｏ
Ｃ₂ Ｈ₅ 。 mp : 64−67℃ Rf : 0.61 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ４）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（ｎ−Ｃ₃ Ｈ₇ ）−Ｄ−Ｐｙａ
−ＯＣ₂ Ｈ₅ 。 mp : 62−63℃ Rf : 0.60 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【００７４】製造例１４ 製造例１−２）と同様にして、対応する原料化合物から
ＴＦＡとアニソールとにより第三級ブトキシカルボニル
基を脱離することにより下記化合物を得ることができ
る。 １）２ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（ｉ−Ｃ₄ Ｈ₉ ）−Ｄ−
Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ 。 Rf : 0.09 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ２）２ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｄ−Ｐｙａ
−ＯＣ₂ Ｈ₅ 。 Rf : 0.15 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ３）ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｃ₂ Ｈ₅ ）−Ｄ−Ｐｙａ
−ＯＣ₂ Ｈ₅ 。 Rf : 0.15 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ４）ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（ｎ−Ｃ₃ Ｈ₇ ）−Ｄ−Ｐ
ｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ 。 Rf : 0.13 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【００７５】製造例１５ 製造例７と同様にして、（Ｓ）−α−ベンジルオキシカ
ルボニル−γ−メチルブチルイソシアネートを対応する
アミンと反応させて下記化合物を得ることができる。 １）Ｎ−（チオモルホリノカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−
ＯＢｚｌ。 mp : 89−91℃ Rf : 0.53 (n-ヘキサン:AcOEt= 1 : 1) ２）Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ。 Rf : 0.71 (n-ヘキサン:AcOEt= 1 : 1) ３）Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１
−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ。 Rf : 0.62 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) ４）Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅ
ｕ−ＯＢｚｌ。 Rf : 0.70 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) ５）Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−Ｌ−Ｌ
ｅｕ−ＯＢｚｌ。 Rf : 0.69 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) ６）Ｎ−（Ｎ−ヘプチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ−
ＯＢｚｌ。 Rf : 0.63 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) ７）Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル）−Ｌ
−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ。 Rf : 0.76 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) ８）Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ。 Rf : 0.82 (n-ヘキサン:AcOEt= 1 : 1) ９）Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペ
リジノカルボニル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ。 Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) １０）Ｎ−（２−ピリジルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ
−ＯＢｚｌ。 Rf : 0.61 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) １１）Ｎ−［（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）ピロリジン−１−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌｅ
ｕ−ＯＢｚｌ。 Rf : 0.47 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) １２）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）ピロリジン−１−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌｅ
ｕ−ＯＢｚｌ。 Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) １３）Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）シ
クロヘキシルカルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ。 mp : 145−148℃ Rf : 0.61 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) １４）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル
カルバモイル）−２−メチルブチルカルバモイル］−Ｌ
−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ。 Rf : 0.31 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) １５）Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
１−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ。 Rf : 0.49 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) １６）Ｎ−（２，６−ジメチルピペリジノカルボニル）
−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ。 mp : 81−83℃ Rf : 0.53 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) １７）Ｎ−（３，５−ジメチルピペリジノカルボニル）
−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ。 Rf : 0.60 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) １８）Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルバモイル）
−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ。 mp : 100−103℃ Rf : 0.80 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) １９）Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌ
ｅｕ−ＯＢｚｌ。 Rf : 0.45 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) ２０）Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル）−
Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ。 Rf : 0.65 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) ２１）Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル
−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチル］カル
バモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ。 mp : 183−187℃ Rf : 0.38 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) ２２）Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）ペンチルカルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚ
ｌ。 mp : 133−136℃ Rf : 0.59 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) ２３）Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−メチルブチ
ル］カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ。 Rf : 0.60 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) ２４）Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）エチルカルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚ
ｌ。 1) Rf : 0.55 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1)

【００７６】製造例１６ （２Ｓ）−２−クロロカルボニルオキシ−４−メチル吉
草酸ベンジル（０．５６ｇ）のテトラヒドロフラン（１
１ｍｌ）溶液にシクロヘキシルアミン（０．４０ｇ）を
室温で加える。１０分間撹拌後、溶媒を減圧下に留去
し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解する。溶液を
１Ｎ ＨＣｌ、水および食塩水で順次洗浄する。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣の固
体をヘキサンで粉砕して、（２Ｓ）−２−シクロヘキシ
ルカルバモイルオキシ−４−メチル吉草酸ベンジル
（０．４５ｇ）を得る。 mp : 89−90℃ Rf : 0.70 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 製造例１７ 製造例１６と同様にして、（２Ｓ）−２−クロロカルボ
ニルオキシ−４−メチル吉草酸ベンジルを対応するアミ
ンと反応させて下記化合物を得ることができる。 １）（２Ｓ）−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−メチ
ルブチルカルバモイルオキシ］吉草酸ベンジル。 mp : 48−49℃ Rf : 0.69 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) ２）（２Ｓ）−４−メチル−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２
−メチル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチ
ルカルバモイルオキシ］吉草酸ベンジル。 Rf : 0.91 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ３）（２Ｓ）−４−メチル−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２
−メチル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチ
ルカルバモイルオキシ］吉草酸ベンジル。 Rf : 0.36 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) ４）（２Ｓ）−４−メチル−２−［（１Ｓ）−２−メチ
ル−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピルカ
ルバモイルオキシ］吉草酸ベンジル。 Rf : 0.36 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) ５）（２Ｓ）−４−メチル−２−［（１Ｓ）−３−メチ
ル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチルカル
バモイルオキシ］吉草酸ベンジル。 Rf : 0.37 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) ６）（２Ｓ）−４−メチル−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２
−メチル−１−（ピペリジノカルボニル）ブチルカルバ
モイルオキシ］吉草酸ベンジル。 Rf : 0.36 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) ７）（２Ｓ）−４−メチル−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１
−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイルオキ
シ］吉草酸ベンジル。 mp : 140−141℃ Rf : 0.13 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) ８）（２Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（イソプロ
ピルカルバモイル）−２−メチルブチルカルバモイルオ
キシ］−４−メチル吉草酸ベンジル。 mp : 90−92℃ Rf : 0.67 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) ９）（２Ｓ）−４−メチル−２−（ピペリジノカルボニ
ルオキシ）吉草酸ベンジル。 Rf : 0.70 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) １０）（２Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルカルバモイル）−２−メチルブチルカルバモイ
ルオキシ］−４−メチル吉草酸ベンジル。 mp : 98−100℃ Rf : 0.55 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) １１）（２Ｓ）−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
−１−イルカルボニルオキシ）−４−メチル吉草酸ベン
ジル。 Rf : 0.78 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) １２）（２Ｓ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イルカルボニルオキシ）−４−メチ
ル吉草酸ベンジル。 Rf : 0.68 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1)

【００７７】製造例１８ （２Ｒ）−２−カルボキシメチル−４−メチル吉草酸ベ
ンジル（５２７ｍｇ）およびシクロヘキシルアミン（２
３８ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液にＷＳＣＤ
・ＨＣｌ（４６０ｍｇ）を室温で加える。一夜撹拌後、
混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に
溶解する。溶液を５％ＨＣｌ、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て溶媒を減圧下に留去する。残渣をｎ−ヘキサンで粉砕
して、（２Ｒ）−２−（シクロヘキシルカルバモイルメ
チル）−４−メチル吉草酸ベンジル（４１０ｍｇ）を得
る。 mp : 99−102℃ Rf : 0.84 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1)

【００７８】製造例１９ 製造例１８と同様にして、（２Ｒ）−２−カルボキシメ
チル−４−メチル吉草酸ベンジル（３２０ｍｇ）、オク
タヒドロアゾシン（１６５ｍｇ）およびＷＳＣＤ・ＨＣ
ｌ（２８０ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）中反応さ
せて、（２Ｒ）−２−（オクタヒドロアゾシン−１−イ
ルカルボニルメチル）−４−メチル吉草酸ベンジル（３
７８ｍｇ）を得る。 Rf : 0.83 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1)

【００７９】製造例２０ 製造例１−４）と同様にして、対応するベンジルエステ
ル化合物を１０％パラジウム−炭素の存在下に還元して
下記化合物を得ることができる。 １）Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ。 mp : 93−95℃ Rf : 0.32 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) ２）Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１
−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ。 Rf : 0.46 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) ３）Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅ
ｕ−ＯＨ。 mp : 121−123℃ Rf : 0.51 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) ４）Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−Ｌ−Ｌ
ｅｕ−ＯＨ。 Rf : 0.41 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) ５）Ｎ−（Ｎ−ヘプチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ−
ＯＨ。 Rf : 0.48 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) ６）Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルカルバモイル）−Ｌ−
Ｌｅｕ−ＯＨ。 mp : 116−118℃ Rf : 0.39 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) ７）Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ。 Rf : 0.51 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) ８）Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペ
リジノカルボニル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ。 Rf : 0.10 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) ９）Ｎ−（２−ピリジルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ−
ＯＨ。 Rf : 0.19 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) １０）Ｎ−［（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）ピロリジン−１−イルカルボニル］−Ｌ−Ｌｅ
ｕ−ＯＨ。 Rf : 0.34 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) １１）Ｎ−［（２Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）ピロリジン−１−イルカルボニル］−Ｌ−Ｌｅ
ｕ−ＯＨ。 Rf : 0.34 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) １２）Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）シ
クロヘキシルカルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ。 mp : 191−192℃ Rf : 0.35 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) １３）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル）−２−メチルブチルカルバモイル］−Ｌ
−Ｌｅｕ−ＯＨ。 Rf : 0.35 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) １４）Ｎ−（２，６−ジメチルピペリジノカルボニル）
−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ。Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16
: 1 : 1) １５）Ｎ−（３，５−ジメチルピペリジノカルボニル）
−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ。Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16
: 1 : 1) １６）Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルバモイル）
−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ。mp : 62−73℃ Rf : 0.42 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) １７）Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌ
ｅｕ−ＯＨ。 mp : 106−107℃ Rf : 0.36 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) １８）Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル）−
Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ。 Rf : 0.38 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) １９）Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル
−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチル］カル
バモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ。 Rf : 0.38 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) ２０）Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）ペンチルカルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ。 mp : 155−156℃ Rf : 0.34 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) ２１）Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−メチルブチ
ル］カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ。 Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) ２２）Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）エチルカルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ。 Rf : 0.46 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) ２３）（２Ｓ）−２−シクロヘキシルカルバモイルオキ
シ−４−メチル吉草酸。 Rf : 0.45 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ２４）（２Ｓ）−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−メ
チルブチルカルバモイルオキシ］吉草酸。 Rf : 0.40 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ２５）（２Ｓ）−４−メチル−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−
２−メチル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブ
チルカルバモイルオキシ］吉草酸。 Rf : 0.50 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) ２６）（２Ｓ）−４−メチル−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−
２−メチル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブ
チルカルバモイルオキシ］吉草酸。 Rf : 0.33 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) ２７）（２Ｓ）−４−メチル−２−［（１Ｓ）−２−メ
チル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル
カルバモイルオキシ］吉草酸。 Rf : 0.31 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) ２８）（２Ｓ）−４−メチル−２−［（１Ｓ）−３−メ
チル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチルカ
ルバモイルオキシ］吉草酸。 Rf : 0.35 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) ２９）（２Ｓ）−４−メチル−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−
１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイルオキ
シ］吉草酸。 mp : 170−175℃ Rf : 0.50 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) ３０）（２Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（イソプ
ロピルカルバモイル）−２−メチルブチルカルバモイル
オキシ］−４−メチル吉草酸。 mp : 179−180℃ Rf : 0.37 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) ３１）（２Ｓ）−４−メチル−２−（ピペリジノカルボ
ニルオキシ）吉草酸。Rf : 0.56 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16
: 1 : 1) ３２）（２Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルカルバモイル）−２−メチルブチルカルバモイ
ルオキシ］−４−メチル吉草酸。 mp : 193−195℃ Rf : 0.43 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) ３３）（２Ｓ）−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
−１−イルカルボニルオキシ）−４−メチル吉草酸。 mp : 86−88℃ Rf : 0.53 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) ３４）（２Ｓ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イルカルボニルオキシ）−４−メチ
ル吉草酸。 Rf : 0.48 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) ３５）（２Ｒ）−２−（シクロヘキシルカルバモイルメ
チル）−４−メチル吉草酸。 mp : 86−88℃ Rf : 0.53 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) ３６）（２Ｒ）−２−（オクタヒドロアゾシン−１−イ
ルカルボニルメチル）−４−メチル吉草酸。 mp : 79−81℃ Rf : 0.56 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) ３７）Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル−Ｌ−Ｌｅｕ−
ＯＨ。 mp : 105−108℃ Rf : 0.32 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ３８）Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチ
ル）シクロヘキシルカルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｈ。 Rf : 0.35 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) ３９）Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル−Ｌ−Ｌｅｕ−
Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ。 mp : 202−206℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) ４０）Ｎ−（ピペリジノカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ−
ＯＨ。 mp : 185−187℃ Rf : 0.70 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ４１）Ｎ−［（２Ｓ）−２−メチルブチルカルバモイ
ル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ。 Rf : 0.22 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) ４２）Ｎ−（２−ピリジルメチルカルバモイル）−Ｌ−
Ｌｅｕ−ＯＨ。 mp : 183−185℃ Rf : 0.23 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) ４３）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル）−２−メチルブチルカルバモイル］−Ｌ
−Ｌｅｕ−ＯＨ。 mp : 185−187℃ Rf : 0.27 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【００８０】製造例２１ Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イ
ルカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（０．５８ｇ）
のＭｅＯＨ（６ｍｌ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（３．５ｍ
ｌ）を室温で加える。１時間後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ
（５ｍｌ）で酸性にし、溶媒を減圧下に留去する。残渣
を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）お
よび食塩水（２０ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−（１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−１−イルカルボニル）−Ｌ
−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．３１ｇ）を油状物として得る。 Rf : 0.42 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 製造例２２ 製造例２１と同様にして、対応するベンジルエステルを
１Ｎ ＮａＯＨで加水分解して下記化合物を得ることが
できる。 １）Ｎ−（チオモルホリノカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−
ＯＨ。 Rf : 0.31 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1) ２）（２Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ピペリジ
ノカルボニル）−２−メチルブチルカルバモイルオキ
シ］−４−メチル吉草酸。 Rf : 0.47 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)

【００８１】製造例２３ Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１０．０ｇ）を、濃硫酸（３．２ｍ
ｌ）を含む水（１５０ｍｌ）に０℃で溶解する。この溶
液に硝酸ナトリウム（７．９ｇ）の水（５０ｍｌ）溶液
を１時間かけて滴下する。混合物を塩化ナトリウムで飽
和せしめ、酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出する。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣の
固体をヘキサンで粉砕して、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ
−４−メチル吉草酸（６．５１ｇ）を得る。 mp : 70−72℃ Rf : 0.80 (n-BuOH:AcOH:H₂O= 4 : 1 : 1) 製造例２４ （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル吉草酸（５．０
ｇ）および臭化ベンジル（４．９５ｍｌ）のＤＭＦ（５
０ｍｌ）溶液を撹拌しながらこれに炭酸カリウム（３．
１３ｇ）を室温で加える。１２時間撹拌後、溶媒を減圧
下に留去する。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解
し、水、１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で順次洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残渣
の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液としてヘキサン−酢酸エチル）により精製して、（２
Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル吉草酸ベンジル
（８．２ｇ）を無色油状物として得る。 Rf : 0.67 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)

【００８２】製造例２５ （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル吉草酸ベンジル
（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液
にクロロギ酸トリクロロメチル（０．５５ｍｌ）を室温
で加える。溶液を１１時間還流し、溶媒を大気圧下に留
去して、（２Ｓ）−２−クロロカルボニルオキシ−４−
メチル吉草酸ベンジル（１．２６ｇ）を油状物として得
る。 Rf : 0.81 (n-ヘキサン:AcOEt= 2 : 1) 製造例２６ （２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニルメチル−４−
メチル吉草酸ベンジル（３．４０ｇ）のＴＦＡ（６０ｍ
ｌ）溶液を氷浴冷却下に１時間撹拌する。ＴＦＡを留去
して、（２Ｒ）−２−カルボキシメチル−４−メチル吉
草酸ベンジル（２．７２ｇ）を油状物として得る。 Rf : 0.73 (ベンゼン:AcOEt:AcOH= 20 : 20 : 1)

【００８３】製造例２７ 製造例７と同様にして、Ｅｔ₃ ＮまたはＮＭＭ中対応す
る原料化合物をフェニルイソシアネートと反応させて下
記化合物を得ることができる。 １）Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｂｚｌ。 mp : 120−125℃ Rf : 0.73 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ２）Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ
−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−ＯＢｚｌ。 mp : 190−193℃ Rf : 0.74 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 製造例２８ 実施例７２と同様にして、ＴｓＯＨ・Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ−
ＯＢｚｌを対応するアミンとクロロギ酸トリクロロメチ
ルの存在下に反応させて下記化合物を得ることができ
る。 １）Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメ
チル）シクロヘキシルカルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｂｚｌ。 Rf : 0.70 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ２）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）］−Ｌ−
Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ。 mp : 95−98℃ Rf : 0.32 (n-ヘキサン:AcOEt= 1 : 1) ３）Ｎ−（ピペリジノカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｂｚｌ。 Rf : 0.43 (n-ヘキサン:AcOEt= 1 : 1) ４）Ｎ−（２−ピリジルメチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌ
ｅｕ−ＯＢｚｌ。 Rf : 0.50 (AcOEt) ５）Ｎ−［（２Ｓ）−２−メチルブチルカルバモイル］
−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ。 mp : 73−75℃ Rf : 0.29 (n-ヘキサン:AcOEt= 3 : 1)

【００８４】製造例２９ １）ＴｓＯＨ・Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（１２．０
ｇ）、酢酸エチル（１５０ｍｌ）および１Ｍ炭酸水素ナ
トリウム（１５０ｍｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌
する。有機相を分取して１Ｍ炭酸水素ナトリウムおよび
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウムで乾燥する。この溶液に酢酸エチル（１５．３ｍ
ｌ）中４Ｎ塩化水素を加え、氷冷下に５分間撹拌する。
溶媒を留去して、ＨＣｌ・Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ
（７．６６ｇ）を得る。 ２）上記生成物（７．６ｇ）のトルエン（２２８ｍｌ）
溶液に活性炭（３８０ｍｇ）およびクロロギ酸トリクロ
ロメチル（３．６ｍｌ）のトルエン（７．６ｍｌ）溶液
を加え、混合物を１２０℃で２時間撹拌して濾過する。
溶媒を濾液から留去して残渣をトルエン（１５２ml）に
溶解する。この溶液の溶媒を留去して、（Ｓ）−α−ベ
ンジルオキシカルボニル−γ−メチルブチルイソシアネ
ート（７．５８ｇ）を得る。 ３）この生成物の酢酸エチル（１１４ｍｌ）溶液にヘキ
サヒドロ−１Ｈ−アゼピン（３．５ｇ）を氷冷下に加
え、混合物を同温で３０分間撹拌する。この溶液を５％
ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去して、Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ア
ゼピン−１−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ
（９．９６ｇ）を得る。 Rf : 0.71 (n-ヘキサン:EtOAc= 2 : 1) ４）Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカ
ルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（９．０ｇ）のエタ
ノール（６９ｍｌ）溶液を１０％パラジウム−炭素
（０．６９２ｇ）により水素雰囲気中３気圧下３０分間
接触還元する。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固する。残
渣を酢酸エチル（１３８ｍｌ）に溶解し、この溶液を５
％ＨＣｌおよび塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して乾
燥する。溶媒を留去して得る残渣を酢酸エチルとヘキサ
ンから結晶化させて、Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼ
ピン−１−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（５．
７ｇ）を得る。 mp : 90−92℃ Rf : 0.43 (ベンゼン:EtOAc:AcOH= 20 : 20 : 1)

【００８５】製造例３０ １）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（１５．０ｇ）のＤＭＦ
（１５０ｍｌ）溶液にカリウム第三級ブトキシド（１
３．８ｇ）および沃化メチル（１０．５ｇ）を氷冷下に
加える。氷冷下に３０分間、室温で１５分間撹拌後、反
応混合物を氷冷０．２４Ｎ ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を５％ＮａＨＣＯ₃ および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄する。溶媒を留去して得る残渣
をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、Ｂｏｃ−
Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ（９．１８ｇ）を得る。 Rf : 0.61 (CHCl₃:MeOH= 8 : 2) ２）この生成物（６．８４ｇ）のジクロロメタン（１３
７ｍｌ）溶液にＮＭＭ（２．１７ｇ）およびクロロギ酸
イソブチル（２．９３ｇ）を−３０℃で加える。これに
２ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （６．０ｇ）を
−１５℃ないし−１０℃で加え、次いでＮＭＭ（４．５
４ｇ）を−２０℃で加えて混合物を同温で３０分間撹拌
する。反応混合物を１Ｍ炭酸水素ナトリウムおよび塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄して活性炭処理する。溶媒
を留去し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化
させて、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−
ＯＣ₂ Ｈ₅ （７．８８ｇ）を得る。 mp : 99−101℃ Rf : 0.80 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) [α]²³ _D : +26.5゜(C=1.0, MeOH) ３）上記生成物（７．８ｇ）の酢酸エチル（６１．７ｍ
ｌ）溶液に酢酸エチル（３０．８ｍｌ）中４Ｎ塩化水素
を氷冷下に加え、この混合物を室温で１時間撹拌する。
所望の生成物を傾斜して集め、酢酸エチルで粉砕して、
２ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−Ｏ
Ｃ₂ Ｈ₅ （７．４ｇ）を得る。

【００８６】製造例３１ １）製造例１−１）と同様にして、Ｎ（α）−Ｂｏｃ−
Ｎ（α）−メチル−Ｎ ⁱⁿ−メチル−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ
（０．６５ｇ）、２ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔ
（０．５２ｇ）、ＨＯＢｔ（０．３２ｇ）、ＷＳＣＤ
（０．３６ｇ）、Ｅｔ ₃ Ｎ（０．２０ｇ）およびＤＭＦ
（２０ｍｌ）を反応させてＮ（α）−Ｂｏｃ−Ｎ（α）
−メチル−Ｎⁱⁿ−メチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｙａ−Ｏ
Ｅｔ（０．７８ｇ）を得る。 Rf : 0.87 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ２）製造例１−１）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ
（ＣＨＯ）−ＯＨ（２．０ｇ）、２ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｐ
ｙａ−ＯＥｔ（１．６１ｇ）、ＷＳＣＤ（１．０３
ｇ）、ＨＯＢｔ（０．９０ｇ）、ＮＭＭ（０．６１ｇ）
およびＤＭＦ（２０ｍｌ）を反応させてＢｏｃ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ（ＣＨＯ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔ（２．２３ｇ）を
得る。 mp : 136−137℃ Rf : 0.65 (酢酸エチル) ３）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＨ（０．７９
ｇ）とＮ−メチルモルホリン（０．１３ｍｌ）の塩化メ
チレン（２０ｍｌ）溶液にクロロギ酸イソブチル（０．
３１ｍｌ）を−１５℃で滴下する。１５分後、この溶液
にＮ−メチルモルホリン（０．１３ｍｌ）およびＨＣｌ
・Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＰａｃ（０．８５
ｇ）を−３０℃で加える。１時間撹拌後、混合物を０．
５Ｎ塩酸（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および１Ｍ炭酸
水素ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣の固体をエチルエーテ
ルで粉砕してＢｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｄ−Ｇｌ
ｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＰａｃ（１．３１ｇ）を得る。 mp : 142−144℃ Rf : 0.79 (クロロホルム:メタノール= 9 : 1) ４）製造例１−１）と同様にしてＢｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ
（ＣＨＯ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＰａｃを得る。 mp : 142−146℃ Rf : 0.78 (クロロホルム:メタノール= 9 : 1) ５）製造例１−１）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ
（ＣＨＯ）−ＯＨ（１．０ｇ）、ＨＣｌ・Ｈ−βＡｌａ
−ＯＰａｃ（０．８１ｇ）、ＨＯＢＴ（０．４９ｇ）、
ＷＳＣＤ（０．５６ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を反
応させてＢｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−βＡｌａ−Ｏ
Ｐａｃ（３．１５ｇ）を得る。 mp : 153−155℃ Rf : 0.58 (クロロホルム:メタノール= 9 : 1) ６）製造例１−１）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ
（ＣＨＯ）−ＯＨ（１０．０ｇ）、ＨＣｌ・Ｈ−βＡｌ
ａ−ＯＭｅ（４．４１ｇ）、ＨＯＢＴ（４．４７ｇ）、
ＷＳＣＤ（５．１４ｇ）およびＤＭＦ（１００ｍｌ）を
反応させてＢｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−βＡｌａ−
ＯＭｅ（８．７７ｇ）を得る。 mp : 134−135℃ Rf : 0.54 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ７）製造例１−１）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ
−ＯＨ（２６５ｍｇ）、２ＨＣｌ−Ｈ−Ｄ−Ｐｙａ−Ｏ
Ｅｔ（２６７ｍｇ）、ＨＯＢＴ（０．１６ｇ）、ＷＳＣ
Ｄ（０．１９ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１０
ｇ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）を反応させてＢｏｃ−Ｄ−
Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔ（０．３２ｇ）を得る。 mp : 97−99℃ Rf : 0.58 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【００８７】製造例１−２）と同様にして、対応する原
料化合物から第三級ブトキシカルボニル基を脱離するこ
とにより下記化合物を得ることができる。 製造例３２ １）ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｂｚｌ mp : 85−90℃ Rf : 0.27 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ２）２ＨＣｌ・Ｎ（α）−メチル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）
−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔmp : 100−110℃ Rf : 0.50 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) ３）２ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｄ−Ｐｙａ
−ＯＥｔ Rf : 0.16 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1,v/v) ４）ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｄ−Ｇｌｕ
（ＯＢｚｌ）−ＯＰａｃmp : 80−89℃ Rf : 0.50 (クロロホルム:メタノール= 9 : 1) ５）ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｄ−Ｐｈｅ−
ＯＰａｃ mp : 185℃(分解) Rf : 0.37 (クロロホルム:メタノール:酢酸= 16 : 1 :
1) ６）ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−βＡｌａ−Ｏ
Ｐａｃ mp : 157−164℃ Rf : 0.17 (クロロホルム:メタノール:酢酸= 16 : 1 :
1) ７）ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−βＡｌａ−Ｏ
Ｍｅ mp : 168−169℃ Rf : 0.53 (CHCl₃中10%MeOH) ８） ２ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔ Rf : 0.12 (CHCl₃中10%MeOH)

【００８８】製造例７と同様にして、（Ｓ）−α−ベン
ジルオキシカルボニル−γ−メチルブチルイソシアネー
トを対応するアミンと反応させて下記化合物を得ること
ができる。 製造例３３ １）Ｎ−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌ
ｅｕ−ＯＢｚｌ Rf : 0.14 (EtOAc:ヘキサン= 1 : 2) ２）Ｎ−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌ
ｅｕ−ＯＢｚｌ mp : 75−76℃ Rf : 0.27 (EtOAc:ヘキサン= 1 : 2) ３）Ｎ−［（２Ｓ）−４−メチル−２−（１−メチルプ
ロピル）−３−オキソピペリジン−１−イルカルボニ
ル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ Rf : 0.13 (EtOAc:ヘキサン= 1 : 1,v/v) ４）Ｎ−［｛（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）−１−シクロヘキシルメチル｝カルバモイル］
−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ Rf : 0.26 (EtOAc:ヘキサン= 1 : 1,v/v) ５）Ｎ−［｛（１Ｓ）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）−１−フェニルメチル｝カルバモイル］−Ｌ−
Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ Rf : 0.08 (EtOAc:ヘキサン= 1 : 2,v/v) ６）Ｎ−［｛シス−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルメチル）シクロヘキシル｝カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅ
ｕ−ＯＢｚｌ Rf : 0.25 (酢酸エチル) ７）Ｎ−［｛シス−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）シクロヘキシル｝カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｂｚｌ Rf : 0.34 (酢酸エチル) ８）Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）カル
バモイル−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ Rf : 0.23 (酢酸エチル) ９）Ｎ−［｛２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エ
チル｝カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ Rf : 0.33 (酢酸エチル) １０）Ｎ−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ mp : 169−171℃ Rf : 0.53 (酢酸エチル) １１）Ｎ−［｛（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル−３
−メチルブチル｝カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚ
ｌ Rf : 0.38 (n-ヘキサン:酢酸エチル= 1 : 1) １２）Ｎ−［｛２−（モルホリノ）エチル｝カルバモイ
ル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ Rf : 0.46 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) １３）Ｎ−（ε−カプロラクタム−３−イルカルバモイ
ル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ mp : 148−150℃ Rf : 0.52 (酢酸エチル) １４）Ｎ−（Ｎ’−イソブチリルヒドラジノカルボニ
ル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ mp : 93−96℃ Rf : 0.16 (n-ヘキサン:酢酸エチル= 1 : 1) １５）Ｎ−［（１−エトキシカルボニルピペリジン−４
−イル）カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ Rf : 0.35 (n-ヘキサン:酢酸エチル= 1 : 1)

【００８９】製造例１−４）と同様にして、対応する原
料化合物からベンジル基を脱離することにより下記化合
物を得る。 製造例３４ １）Ｎ−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌ
ｅｕ−ＯＨ Rf : 0.18 (CHCl₃中10%MeOH) ２）Ｎ−（ピペリジノカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ Rf : 0.17 (CHCl₃中10%MeOH) ３）Ｎ−（２−クロロフェニルカルバモイル）−Ｌ−Ｌ
ｅｕ−ＯＨ Rf : 0.20 (CHCl₃中10%MeOH) ４）Ｎ−（ｏ−クロロフェニルアセチル）−Ｌ−Ｌｅｕ
−ＯＨ mp : 145−146℃ Rf : 0.21 (CHCl₃中10%MeOH) ５）（２Ｒ）−２−［｛（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル）−２，２−ジメチルプロピル｝カル
バモイル］メチル−４−メチル吉草酸 Rf : 0.43 (CHCl₃中10%MeOH) ６）Ｎ−［（２Ｓ）−４−メチル−２−（１−メチルプ
ロピル）−３−オキソピペラジン−１−イルカルボニ
ル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ mp : 180℃(分解) Rf : 0.20 (CHCl₃中10%MeOH) ７）Ｎ−［｛（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）−１−シクロヘキシルメチル｝カルバモイル］
−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ mp : 210−211℃ Rf : 0.20 (CHCl₃中10%MeOH) ８）Ｎ−［｛（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）−１−フェニルメチル｝カルバモイル］−Ｌ−
Ｌｅｕ−ＯＨ Rf : 0.38 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1,v/v) ９）Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカ
ルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ Rf : 0.58 (ベンゼン:酢酸エチル:酢酸= 20 : 20 : 1,v
/v) １０）Ｎ−［｛シス−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルメチル）シクロヘキシル｝カルバモイル］−Ｌ−Ｌ
ｅｕ−ＯＨ Rf : 0.57 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) １１）Ｎ−［｛シス−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）シクロヘキシル｝カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−
ＯＨ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) １２）Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）カ
ルバモイル−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ Rf : 0.73 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) １３）Ｎ−［｛２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメ
チル）エチル｝カルバモイル−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ Rf : 0.77 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) １４）Ｎ−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ Rf : 0.78 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) １５）Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチ
ルカルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ Rf : 0.65 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) １６）Ｎ−［｛（１Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル）−
３−メチルブチル｝カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ Rf : 0.38 (ベンゼン:酢酸エチル:酢酸= 20 : 20 : 1) １７）Ｎ−［｛２−（モルホリノ）エチル｝カルバモイ
ル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ Rf : 0.21 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) １８）Ｎ−［ε−カプロラクタム−３−イルカルバモイ
ル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ Rf : 0.67 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) １９）Ｎ−（Ｎ’−イソブチリルヒドラジノカルボニ
ル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨRf : 0.45 (CHCl₃:MeOH:AcOH=
8 : 1 : 1) ２０）Ｎ−［（１−エトキシカルボニルピペリジン−４
−イル）カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ Rf : 0.48 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【００９０】製造例３５ ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（０．３ｇ）、（Ｓ）−
α−ベンジルオキシカルボニル−γ，γ−ジメチルブチ
ルイソシアネート（０．４８ｇ）およびＥｔＯＡｃ（１
０ｍｌ）を製造例７と同様に反応させて、Ｎ−（ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル）−γ−
メチル−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌを得る。この生成物と１
０％Ｐｄ−Ｃ（６０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およ
びＨ₂ Ｏ（１ｍｌ）とを製造例１−４）と同様に反応さ
せて、Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル
カルボニル）−γ−メチル−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．４
３ｇ）を得る。 mp : 64−66℃ Rf : 0.20 (CHCl₃中10%MeOH)

【００９１】製造例３６ １）製造例１−１）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−１−Ｎ
ａｌ−ＯＨ（０．５０ｇ）、メタンスルホンアミド
（０．１８ｇ）、ＤＭＡＰ（０．２３ｇ）、ＷＳＣＤ・
ＨＣｌ（０．３７ｇ）およびＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１０ｍｌ）
を反応させて、Ｂｏｃ−Ｄ−１−Ｎａｌ−メタンスルホ
ンアミド（０．６３ｇ）を得る。 Rf : 0.48 (CHCl₃中10%MeOH) ２）製造例１−１）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ
−ＯＨ（０．２０ｇ）、メタンスルホンアミド（７９ｍ
ｇ）、ＤＭＡＰ（０．１１ｇ）、ＷＳＣＤ・ＨＣｌ
（０．１７ｇ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）を反応させて、
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−メタンスルホンアミド（０．２１
ｇ）を得る。 mp : 73−75℃ Rf : 0.80 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1,v/v) ３）製造例１−１）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ
−ＯＨ（０．２０ｇ）、ベンゼンスルホンアミド（０．
１３ｇ）、ＤＭＡＰ（０．１１ｇ）、ＷＳＣＤ・ＨＣｌ
（０．１７ｇ）およびＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４ｍｌ）を反応さ
せて、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ベンゼンスルホンアミド
（０．３２ｇ）を得る。 Rf : 0.83 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1,v/v) ４）製造例１−１）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｙａ
−ＯＨ（０．２０ｇ）、ジエチルアミン（６６ｍｇ）、
ＨＯＢｔ（０．１２ｇ）、ＷＳＣＤ・ＨＣｌ（０．１７
ｇ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を反応させて、Ｂｏｃ−Ｄ
−Ｐｙａ−ジエチルアミド（４５ｍｇ）を得る。 mp : 133−135℃ Rf : 0.32 (EtOAc)

【００９２】製造例３７ １）製造例１−２）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−１−Ｎ
ａｌ−メタンスルホンアミド（０．６０ｇ）、４Ｎ Ｈ
Ｃｌ−ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍ
ｌ）を反応させて、ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−１−Ｎａｌ−メタ
ンスルホンアミドを得る。 mp : 250℃(分解) Rf : 0.42 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1,v/v) ２）製造例１−２）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ
−メタンスルホンアミド（０．１９ｇ）および４Ｎ Ｈ
Ｃｌ−ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を反応させて、ＨＣｌ・
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−メタンスルホンアミド（０．１３ｇ）
を得る。 mp : 243℃(分解) Rf : 0.12 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1,v/v) ３）製造例１−２）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ
−ベンゼンスルホンアミド（０．３０ｇ）および４Ｎ
ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を反応させて、ＨＣｌ
・Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ベンゼンスルホンアミド（０．２２
ｇ）を得る。 mp : 230℃(分解) Rf : 0.22 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1,v/v) ４）製造例１−２）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｙａ
−ジエチルアミド（４５ｍｇ）および４Ｎ ＨＣｌ−Ｅ
ｔＯＡｃ（１ｍｌ）を反応させて、２ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−
Ｐｙａ−ジエチルアミド（４１ｍｇ）を得る。 Rf : 0.18 (CHCl₃中10%MeOH)

【００９３】製造例３８ １）製造例７と同様にして、ｏ−クロロフェニルイソシ
アネート（１．５４ｇ）、ＴｏｓＯＨ・Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ
−ＯＢｚｌ（３．９４ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン
（１．１ｇ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を反応させ
て、Ｎ−（２−クロロフェニルカルバモイル）−Ｌ−Ｌ
ｅｕ−ＯＢｚｌ（４．３０ｇ）を得る。 Rf : 0.86 (CHCl₃中10%MeOH) ２）製造例１−1)と同様にして、ｏ−クロロフェニル酢
酸（０．７３ｇ）、ＨＣｌ・Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ
（１．０ｇ）、ＷＳＣＤ（０．６６ｇ）およびＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ （２０ｍｌ）を反応させて、Ｎ−（ｏ−クロロフェ
ニルアセチル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（１．４ｇ）を
得る。 mp : 75−77℃ Rf : 0.86 (CHCl₃中10%MeOH)

【００９４】製造例３９ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−グリシナール（２．０ｇ）お
よびＨＣｌ・Ｈ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＭｅ（２．０ｇ）のＭ
ｅＯＨ撹拌溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．
８７ｇ）を室温で加える。３０分後、溶媒を減圧留去
し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素
ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（４０ｇ、溶離溶媒として酢酸エチル−ヘキ
サン＝１：３〜３：１）で精製して、Ｎ−［２−（Ｎ−
Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノ）エチル−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＭ
ｅ（１．６７ｇ）を得る。 Rf : 0.78 (EtOAc:ヘキサン= 2 : 1,v/v)

【００９５】製造例４０ 製造例１−２）と同様にして、Ｎ−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ
−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＭｅ
（１．６０ｇ）と４Ｎ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（２０ｍ
ｌ）を反応させて、２ＨＣｌ・Ｎ−［２−（Ｎ−メチル
アミノ）エチル］−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＭｅ（１．４０ｇ）
を得る。 mp : 148−150℃ Rf : 0.19 (CHCl₃中10%MeOH)

【００９６】製造例４１ ２ＨＣｌ・Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−
Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＭｅ（１．３０ｇ）を２４Ｎ ＮＨ₃ −
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に室温で溶解し、溶液を５日間静
置する。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍ
ｌ）に溶解後、炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄
する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
て、（３Ｓ）−１−メチル−３−（１−メチルプロピ
ル）−２−オキソピペラジン（０．６９ｇ）を得る。 Rf : 0.57 (CHCl₃中10%MeOH)

【００９７】製造例４２ Ｎ（α）−Ｂｏｃ−Ｎⁱⁿ−メチル−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ
（１．０ｇ）およびＮａＨ（０．３１ｇ、鉱油中６０
％）のテトラヒドロフラン中懸濁液に撹拌しながら室温
でヨウ化メチル（１．３４ｇ）を加える。８日後、混合
物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に懸濁
後、１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、溶離溶媒：Ｃ
ＨＣｌ₃ 中２％ＭｅＯＨ）で精製して、Ｎ（α）−Ｂｏ
ｃ−Ｎ（α）−メチル−Ｎⁱⁿ−メチル−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ
Ｈ（０．７０ｇ）を得る。 Rf : 0.42 (CHCl₃中10%MeOH)

【００９８】製造例４３ 炭酸カリウムの微粉末（５．８ｇ）を２−（アミノメチ
ル）ピリジン（３．０ｇ）とブロモ酢酸エチル（３．１
ｍｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に懸濁
する。混合物を室温で一夜撹拌後、氷水中に注ぐ。混合
物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を飽
和食塩水（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離溶媒、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃ ＝１：９
９）で精製して、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アミン（２．３０
ｇ）を得る。 Rf : 0.27 (MeOH/CHCl₃ 1/20)

【００９９】製造例４４ ２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］
ピリジン（２ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）
溶液を水素化ナトリウム（０．５４ｇ）のジメチルホル
ムアミド（１０ｍｌ）中懸濁液に０℃で加える。混合物
を０℃で１時間、室温で１時間撹拌する。これにブロモ
酢酸エチル（１．５ｍｌ）のジメチルホルムアミド（５
ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。溶
液を飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）に注ぎ、混合物
を酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出する。有機層を合
わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶離溶媒、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃ ＝１：９９）で精
製して、２−［２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ｝エチル］
ピリジンを得る。 Rf : 0.47 (CHCl₃:MeOH= 1 : 19)

【０１００】製造例４５ 製造例１−２）と同様にして、２−［２−｛Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチ
ル）アミノ｝エチル］ピリジン（４３９ｍｇ）と４Ｎ
ＨＣｌ−１，４−ジオキサン（５ｍｌ）を反応させて、
Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−［２−（ピリ
ジン−２−イル）エチル］アミン２塩酸塩を得る。 Rf : 0.24 (MeOH:CHCl₃= 1 : 19)

【０１０１】製造例４６ 製造例２９−２）および２９−３）と同様にして、Ｎ−
メチル−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ塩酸塩（６００ｍｇ）、
クロロギ酸トリクロロメチル（０．５４ｍｌ）およびヘ
キサメチレンイミン（８７７ｍｇ）を反応させて、Ｎ−
（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（５１５ｍ
ｇ）を得る。 Rf : 0.44 (n-ヘキサン:酢酸エチル= 3 : 1)

【０１０２】製造例４７ 製造例１−１）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｚｌ）−ＯＨ（１．０ｇ）、２−アミノピリジン
（０．３５ｇ）、ＨＯＢＴ（０．５０ｇ）、ＷＳＣＤ
（０．７１ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）を反応させ
て、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−２−ピリジルア
ミドを得る。 Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)

【０１０３】製造例４８ 製造例１−２）と同様にして、Ｈ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）−２−ピリジルアミド・２ＨＣｌを得る。 mp : 170−178℃ Rf : 0.23 (クロロホルム:メタノール:酢酸= 8 : 1 :
1)

【０１０４】製造例４９ 製造例１−１）と同様にして、ＨＣｌ・Ｈ−Ｌ−ｔｅｒ
ｔＬｅｕジメチルアミド（０．２２ｇ）、（２Ｒ）−２
−（カルボキシメチル）−４−メチル吉草酸ベンジル
（０．３０ｇ）、ＷＳＣＤ（０．２１ｇ）およびＣＨ₂
Ｃｌ₂ （８ｍｌ）を反応させて、（２Ｒ）−２−
［｛（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−
２，２−ジメチルプロピル｝カルバモイル］メチル−４
−メチル吉草酸ベンジル（０．４０ｇ）を得る。 Rf : 0.71 (CHCl₃中10%MeOH)

【０１０５】実施例１−１） Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．２５
ｇ）、ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｈｅ
−ＯＣＨ₃ （０．４８ｇ）およびＨＯＢＴ（０．１６
ｇ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中混合物にＷＳＣＤ（０．１９
ｇ）を氷浴中冷却下に加える。同温で４．５時間撹拌
後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）に溶解する。溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍ
ｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）およ
び食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して減圧濃縮する。残渣をエーテルで粉砕して目
的化合物（０．９０ｇ）を得る。 mp : 185−188℃ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１−２） Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ
₃ ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ₃ （０．８５ｇ）のＤＭＦ
（７ｍｌ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍｌ）を０℃
で加える。同温で２０分間撹拌後、混合物を１Ｎ ＨＣ
ｌ（２ｍｌ）で酸性にし、減圧濃縮する。残渣を酢酸エ
チル（２０ｍｌ）に溶解し、溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ
（１０ｍｌ）および食塩水（１０ｍｌ）で洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残渣
をエーテルで粉砕して目的化合物（０．５０ｇ）を得
る。 mp : 177−185℃ FAB-MS m/z : 598 [M + H]⁺ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)

【０１０６】実施例２−1) 実施例１−１）と同様にして、ＤＭＦ（２ｍｌ）中３−
フェニルプロピオン酸（３３ｍｇ）、ＨＣｌ・Ｈ−Ｌ−
Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ
（０．１２ｇ）、ＨＯＢＴ（３２ｍｇ）およびＷＳＣＤ
（３７ｍｇ）を反応させて目的化合物（０．１３ｇ）を
得る。 mp : 218−220℃ Rf : 0.74 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２−２） 実施例１−２）と同様にして、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中
Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−
Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ（０．１ｇ）
を１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）で加水分解して目的化
合物（６８ｍｇ）を得る。 mp : 175−180℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 611 [M + H]⁺

【０１０７】実施例３−１） 実施例１−１）と同様にして、ＤＭＦ（２ｍｌ）中シク
ロヘキシル酢酸（３１ｍｇ）、ＨＣｌ・Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ
−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ（０．
１２ｇ）、ＨＯＢＴ（３２ｍｇ）およびＷＳＣＤ（３７
ｍｇ）を反応させて目的化合物（０．１２ｇ）を得る。 mp : 191−194℃ Rf : 0.74 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３−２） 実施例１−２）と同様にして、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中
Ｎ−シクロヘキシルアセチル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ（Ｃ
Ｈ₃ ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （０．１ｇ）を１Ｎ
ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）と反応させて目的化合物（６３
ｍｇ）を得る。 mp : 225−228℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 603 [M + H]⁺

【０１０８】実施例４−１） ＨＣｌ・Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−
Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ（１２０ｍｇ）およびＥｔ₃ Ｎ（２２
ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にフェニルイソシアネー
ト（２６ｍｇ）を室温で加える。混合物を同温で３０分
間撹拌する。溶媒を留去後、残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍ
ｌ）に溶解し、溶液を５％ＨＣｌ、１Ｍ炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残
渣をエーテルから結晶化させて目的化合物（１１５ｍ
ｇ）を得る。 mp : 222−224℃ Rf : 0.77 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４−２） 実施例１−２）と同様にして、ＤＭＦ（２ｍｌ）中Ｎ−
フェニルカルバモイル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ
₃ ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ（１１５ｍｇ）を１Ｎ Ｎ
ａＯＨ（０．３ｍｌ）で加水分解して目的化合物（９３
ｍｇ）を得る。 mp : 248−251℃ Rf : 0.60 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)

【０１０９】実施例５−１） 実施例４−１）と同様にして、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中Ｈ
Ｃｌ・Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−ＯＢｚｌ（３００ｍｇ）、Ｅｔ₃ Ｎ（５０．２ｍ
ｇ）およびシクロヘキシルイソシアネート（６８．２ｍ
ｇ）を室温で３０分間反応させて目的化合物（３２５ｍ
ｇ）を得る。 mp : 218−220℃ Rf : 0.67 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例５−２） 実施例１−２）と同様にして、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中Ｎ
−シクロヘキシルカルバモイル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ（３００ｍｇ）を
１Ｎ ＮａＯＨ（２．２ｍｌ）により室温で３０分間加
水分解して目的化合物（２４６ｍｇ）を得る。 mp : 219−221℃ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)

【０１１０】実施例６−１） 製造例３−３）と同様にして、Ｎ−フェニルアセチル−
Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ（０．２０
ｇ）、ＨＯＢＴ（７２ｍｇ）、ＷＳＣＤ（８３ｍｇ）お
よびＮＭＭ（５４ｍｇ）を反応させて目的化合物（０．
２１ｇ）を得る。 mp : 130−137℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) FAB-MS m/z : 626 [M + H]⁺ 実施例６−２） 実施例１−２）と同様にして、ＤＭＦ（２ｍｌ）中Ｎ−
フェニルアセチル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）
−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ ・ＨＣｌ（０．１５ｇ）を１
Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ）と０℃で２０分間反応させて目
的化合物（１０２ｍｇ）を得る。 mp : 205（分解） Rf : 0.33 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 598 [M + H]⁺

【０１１１】実施例７−１） 実施例４−１）と同様にして、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２
ＨＣｌ・Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−
Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （３５０ｍｇ）、Ｅｔ₃ Ｎ（１２２
ｍｇ）およびシクロヘキシルイソシアネート（９１ｍ
ｇ）を室温で３０分間反応させて目的化合物（２８４ｍ
ｇ）を得る。 mp : 216−218℃ Rf : 0.61 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例７−２） 実施例１−２）と同様にして、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中
Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （２３０ｍ
ｇ）を１Ｎ ＮａＯＨ（１．６ｍｌ）と室温で１時間反
応させて目的化合物（１２５ｍｇ）を得る。 mp : 207−210℃ Rf : 0.45 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【０１１２】実施例８−１） 実施例１−１）と同様にして、ＤＭＦ（２ｍｌ）中Ｎ−
フェニルアセチル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）
−ＯＨ（９０ｍｇ）、ＨＣｌ・Ｈ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＥｔ
（４６ｍｇ）、ＷＳＣＤ（３３ｍｇ）およびＨＯＢＴ
（２７ｍｇ）を５℃で一夜反応させて目的化合物（８７
ｍｇ）を得る。 mp : 207−209℃ Rf : 0.38 (CHCl₃:AcOEt= 3 : 1)

【０１１３】実施例８−２） 実施例１−２）と同様にして、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中Ｎ
−フェニルアセチル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｃ
Ｈ₃ ）−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＥｔ（６４ｍｇ）を１ＮＮａＯ
Ｈ（０．２ｍｌ）と室温で２時間反応させて目的化合物
（４８ｍｇ）を得る。 mp : 172−175℃ Rf : 0.30 (CHCl₃:MeOH=5 : 1) 実施例９ Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （９２０ｍ
ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（７．
３ｍｌ）を室温で加える。１０分後、１Ｎ ＨＣｌ
（８．５ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下に留去する。残渣
を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）および水（２００ｍｌ）に
溶解し、「ダイヤイオンＨＰ−２０」（商標、三菱化成
工業社製）のカラムに適用し、ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）
で溶出する。溶出液を減圧濃縮後、残渣（７５０ｍｇ）
を１Ｎ ＮａＯＨ（１．２４ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥
して目的化合物（７２８ｍｇ）を白色粉末として得る。 Rf : 0.45 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１０ 実施例１−１）と同様にして、ＤＭＦ（７ｍｌ）中Ｎ−
［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）プロピル］カルバモイル−Ｌ−Ｌｅｕ
−ＯＨ（０．２８ｇ）、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ
−Ｐｙａ−ＯＣ ₂ Ｈ₅ ・２ＨＣｌ（０．４１ｇ）、ＨＯ
ＢＴ（０．１４ｇ）、ＷＳＣＤ（０．１６ｇ）およびＴ
ＥＡ（８９ｍｇ）を反応させて目的化合物（０．４０
ｇ）を得る。 mp : 141−145℃ Rf : 0.43 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１１４】実施例１１ 実施例１−１）と同様にして、ＤＭＦ（４ｍｌ）中（２
Ｓ）−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル］カルバモ
イルオキシ］−４−メチル吉草酸（０．１５ｇ）、Ｈ−
Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ ・２Ｈ
Ｃｌ（０．２４ｇ）、ＨＯＢＴ（７７ｍｇ）、ＷＳＣＤ
（８８ｍｇ）およびＮＭＭ（５３ｍｇ）を反応させて目
的化合物（０．３３ｇ）を得る。 Rf : 0.73 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１２ 実施例１−１）と同様にして、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中Ｎ
−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニ
ル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１．５１ｇ）、２ＨＣｌ・Ｈ
−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ
₅ （２．５０ｇ）、ＷＳＣＤ（９９７ｍｇ）、ＨＯＢＴ
（８６８ｍｇ）およびＮＭＭ（５４１ｍｇ）を反応させ
て目的化合物（２．１６ｇ）を得る。 Rf : 0.34 (酢酸エチル)

【０１１５】実施例１３ 実施例１−１）と同様にして、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中
（２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−
イルカルボニルメチル）−４−メチル吉草酸（９８２ｍ
ｇ）、２ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙ
ａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （１．５４ｇ）、ＷＳＣＤ（６１２ｍ
ｇ）、ＨＯＢＴ（５３２ｍｇ）およびＴＥＡ（３３２ｍ
ｇ）を反応させて目的化合物（１．４１ｇ）を得る。 Rf : 0.43 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１４ 実施例１−１）と同様にして、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中Ｎ
−（オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニル）−Ｌ
−Ｌｅｕ−ＯＨ（１９１ｍｇ）、２ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （３００ｍ
ｇ）、ＷＳＣＤ（１２０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１０４ｍ
ｇ）およびＴＥＡ（６５ｍｇ）を反応させて目的化合物
（３４０ｍｇ）を得る。 Rf : 0.60 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１１６】実施例１５ 実施例４−１）と同様にして、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中２
ＨＣｌ・Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−
Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （４．３５ｇ）、塩化ヘキサヒドロ
−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル（１．２９ｇ）
およびＴＥＡ（２．３３ｇ）を反応させて目的化合物
（１．９５ｇ）を得る。 Rf : 0.44 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１６ Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボ
ニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙ
ａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （３７ｇ）のエタノール（７４０ｍｌ）
溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１４６ｍｌ）を氷浴冷却下に加
える。３０分間撹拌後、１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を
反応混合物に加え、溶媒を減圧下に留去する。残渣を１
Ｎ ＨＣｌ（５００ｍｌ）および水（５０００ｍｌ）に
溶解して非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０」
（３ｌ）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
メタノール（１０ｌ）で溶出する。溶出液を減圧濃縮
後、残渣をｎ−ヘキサンから結晶化させて目的化合物
（３４．１ｇ）を得る。 mp : 113−118℃ Rf : 0.34 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【０１１７】実施例１７ 実施例９と同様にして、エタノール（３０ｍｌ）中Ｎ−
（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニ
ル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ
−ＯＣ₂ Ｈ₅ （１．３５ｇ）および１Ｎ ＮａＯＨ
（６．４ｍｌ）を反応させて目的化合物（１．０８ｇ）
を得る。 Rf : 0.44 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１８ 実施例９と同様にして、ＤＭＦ中Ｎ−［Ｎ−［（１Ｓ）
−２，２−ジメチル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）プロピル］カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （０．３１
ｇ）および１ＮＮａＯＨ（１．５ｍｌ）を反応させて目
的化合物（０．２５ｇ）を得る。 Rf : 0.31 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【０１１８】実施例１９ 実施例９と同様にして、ＤＭＦ（２．６ｍｌ）中Ｎ−
［（２Ｓ）−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル
−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル］カ
ルバモイルオキシ］−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒ
ｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （０．３０ｇ）
および１Ｎ ＮａＯＨ（１．３ｍｌ）を反応させて目的
化合物（０．２６ｇ）を得る。 Rf : 0.20 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例２０ 実施例９と同様にして、エタノール（２０ｍｌ）中Ｎ−
［（２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１
−イルカルボニルメチル）−４−メチルバレリル］−Ｄ
−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （１．１
０ｇ）および１Ｎ ＮａＯＨ（５．２ｍｌ）を反応させ
て目的化合物（７８３ｍｇ）を得る。 Rf : 0.49 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【０１１９】実施例２１ 実施例９と同様にして、エタノール（１０ｍｌ）中Ｎ−
（オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニル）−Ｌ−
Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ
₅ （３００ｍｇ）および１Ｎ ＮａＯＨ（２．４ｍｌ）
を反応させて目的化合物（２１０ｍｇ）を得る。 Rf : 0.68 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例２２ Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボ
ニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙ
ａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （８００ｍｇ）のエタノール（１０ｍ
ｌ）溶液に酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（０．６３ｍｌ）
を氷浴冷却下に加える。同温で５分間撹拌後、溶液を減
圧濃縮して目的化合物（８２８ｍｇ）を得る。 Rf : 0.64 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２３ 実施例２２と同様にして、エタノール（１０ｍｌ）中Ｎ
−［（２Ｒ）−２−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１
−イルカルボニルメチル）−４−メチルバレリル］−Ｄ
−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （３００
ｇ）、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（０．３６ｍｌ）を反
応させて目的化合物（２９８ｍｇ）を得る。 Rf : 0.43 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１２０】実施例１−１）と同様にして、対応する原
料化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）とを反応させて実施例２
４ないし７１の目的化合物を得ることができる。これら
の目的化合物の物理化学的性質を以下に示す。 実施例２４ mp : 193−195℃ Rf : 0.49 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２５ mp : 186−189℃ Rf : 0.62 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２６ mp : 181−183℃ Rf : 0.56 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例２７ Rf : 0.49 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２８ Rf : 0.77 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２９ Rf : 0.77 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３０ Rf : 0.57 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３１ Rf : 0.56 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例32 mp : 184-185℃ Rf : 0.54 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３３ Rf : 0.77 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１２１】実施例３４ Rf : 0.43 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３５ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３６ Rf : 0.36 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３７ mp : 79−81℃ Rf : 0.60 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例３８ mp : 69−71℃ Rf : 0.43 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３９ mp : 54−55℃ Rf : 0.41 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４０ mp : 100−105℃ Rf : 0.41 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４１ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４２ Rf : 0.55 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４３ mp : 62−68℃ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４４ mp : 60−67℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４５ mp : 70−75℃ Rf : 0.58 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１２２】実施例４６ mp : 80−83℃ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４７ Rf : 0.55 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４８ Rf : 0.48 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４９ mp : 140−142℃ Rf : 0.43 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例５０ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例５１ mp : 135−138℃ Rf : 0.31 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例５２ mp : 190−193℃ Rf : 0.70 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例５３ mp : 185−188℃ Rf : 0.50 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例５４ mp : 170−178℃ Rf : 0.48 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例５５ mp : 194−196℃ Rf : 0.45 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例５６ mp : 166−167℃ Rf : 0.70 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１２３】実施例５７ mp : 110−115℃ Rf : 0.59 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例５８ mp : 79−80℃ Rf : 0.79 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例５９ mp : 77−79℃ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例６０ Rf : 0.36 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例６１ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例６２ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例６３ mp : 185−188℃ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例６４ mp : 170−175℃ Rf : 0.58 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例６５ Rf : 0.71 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例６６ mp : 183−190℃ Rf : 0.60 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例６７ Rf : 0.70 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例６８ Rf : 0.79 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例６９ mp : 159−161℃ Rf : 0.62 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例７０ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例７１ mp : 148−150℃ Rf : 0.78 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１２４】実施例７２ ＨＣｌ・Ｈ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＭｅ（１３５ｍｇ）および
Ｅｔ₃ Ｎ（５０．２ｍｇ）の乾燥トルエン（１０ｍｌ）
溶液にクロロギ酸トリクロロメチル（０．０５５ｍｌ）
を加える。溶液を３０分間還流後、減圧濃縮する。残渣
をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液にＨＣｌ・Ｈ
−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｏ
Ｂｚｌ（３００ｍｇ）とＥｔ₃ Ｎ（５０．２ｍｇ）との
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を室温で加える。反応混合
物を１時間撹拌後、溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢
酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を５％ＨＣｌ、１
Ｍ炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウム飽和水溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃
縮する。残渣をエーテルから結晶化させて目的化合物
（３２４ｍｇ）を得る。 mp : 184−186℃ Rf : 0.80 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例７３ ＨＣｌ・Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−
Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ（０．１２ｇ）、４−ピリジル酢酸
（３８ｍｇ）およびＮＭＭ（２４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍ
ｌ）中混合物にＷＳＣＤ（３７ｍｇ）を氷浴冷却下に加
える。室温で３時間撹拌後、混合物を減圧濃縮して残渣
を酢酸エチルに溶解する。溶液を０．５ＮＨＣｌ、水、
飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣を
エーテルで粉砕して目的化合物（１０７ｍｇ）を得る。 mp : 122−125℃ Rf : 0.46 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１２５】実施例７３と同様にして、対応する原料化
合物（ＩＶ）と（Ｖ）とを反応させて実施例７４ないし
８２の目的化合物を得ることができる。これらの目的化
合物の物理化学的性質を以下に示す。 実施例７４ mp : 105−110℃ Rf : 0.50 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例７５ mp : 98−108℃ Rf : 0.65 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例７６ mp : 173−175℃ Rf : 0.84 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例７７ mp : 196−199℃ Rf : 0.79 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例７８ mp : 139−141℃ Rf : 0.60 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例７９ mp : 90−96℃ Rf : 0.36 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例８０ mp : 206−209℃ Rf : 0.45 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例８１ mp : 124−128℃ Rf : 0.56 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例８２ Rf : 0.64 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１２６】実施例８３ 塩化ベンジルスルホニル（０．１８ｇ）およびＨＣｌ・
Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−
ＯＣ₂ Ｈ₅ （０．５０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合
物にＥｔ₃ Ｎ（０．４２ｍｌ）を０℃で加える。反応完
結後、溶液を減圧下に蒸発乾固する。残渣を酢酸エチル
に溶解し、溶液を０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残渣の固体をエーテ
ルで粉砕して目的化合物（０．２９ｇ）を得る。 mp : 98−100℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例８４ 実施例８３と同様にして、塩化モルホリノカルボニル
（１０８ｍｇ）、２ＨＣｌ・Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （３５０ｍｇ）
およびＥｔ₃ Ｎ（１２２ｍｇ）を反応させて目的化合物
を得る。Rf : 0.45 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１２７】実施例４−１）と同様にして、対応する原
料化合物（ＩＶ）をイソシアネート化合物（Ｖ）と反応
させて実施例８５ないし９１の目的化合物を得ることが
できる。これらの目的化合物の物理化学的性質を以下に
示す。 実施例８５ mp : 222−223℃ Rf : 0.79 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例８６ mp : 198−204℃ Rf : 0.49 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例８７ mp : 205−206℃ Rf : 0.46 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例８８ mp : 216−218℃ Rf : 0.45 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例８９ mp : 188−202℃ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例９０ mp : 167−172℃ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例９１ mp : 163−167℃ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１２８】実施例９２ Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ（０．４０ｇ）、Ｈ−Ｄ−４Ｐｙ
ａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ ・２ＨＣｌ（０．２６ｇ）、ＮＭＭ
（０．１０ｇ）およびＨＯＢＴ（０．１４ｇ）のＤＭＦ
（８ｍｌ）中混合物にＷＳＣＤ（０．１６ｇ）を氷浴冷
却下に加える。室温で撹拌後、混合物を減圧濃縮して残
渣を酢酸エチルに溶解する。溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ、
水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残
渣をエーテルで粉砕して目的化合物（０．４５ｇ）を得
る。 mp : 182−186℃ Rf : 0.32 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)

【０１２９】実施例９２と同様にして対応する原料化合
物（ＶＩ）と（ＶＩＩ）とを反応させて実施例９３ない
し９８の目的化合物を得ることができる。これらの目的
化合物の物理化学的性質を以下に示す。 実施例９３ mp : 170−173℃ Rf : 0.43 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例９４ mp : 181−182℃ Rf : 0.71 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例９５ mp : 197−198℃ Rf : 0.70 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例９６ mp : 115−123℃ Rf : 0.74 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例９７ mp : 148−156℃ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例９８ mp : 154−158℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１３０】実施例１−２）、９または１６と同様にし
て、対応するエチルエステル化合物（Ｉ−ａ）をＮａＯ
Ｈ水溶液で加水分解して実施例９９ないし１４５の目的
化合物を得ることができる。これらの目的化合物の物理
化学的性質を以下に示す。 実施例９９ mp : 167−170℃ Rf : 0.44 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１００ mp : 173−178℃ Rf : 0.62 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１０１ mp : 150−155℃ Rf : 0.25 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１０２ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１０３ Rf : 0.69 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１０４ Rf : 0.66 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例１０５ Rf : 0.78 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例１０６ Rf : 0.57 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１０７ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１０８ Rf : 0.72 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１０９ Rf : 0.56 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 20 : 20 : 1)

【０１３１】実施例１１０ Rf : 0.32 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１１１ Rf : 0.31 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１１２ mp : 150−155℃ Rf : 0.29 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例１１３ Rf : 0.31 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１１４ Rf : 0.31 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１１５ Rf : 0.33 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１１６ Rf : 0.33 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１１７ Rf : 0.34 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１１８ Rf : 0.32 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１１９ Rf : 0.33 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１２０ Rf : 0.38 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１２１ Rf : 0.34 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１２２ Rf : 0.35 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１２３ Rf : 0.33 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１２４ Rf : 0.31 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【０１３２】実施例１２５ Rf : 0.33 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１２６ Rf : 0.28 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１２７ Rf : 0.30 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１２８ Rf : 0.32 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１２９ Rf : 0.29 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１３０ Rf : 0.33 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１３１ Rf : 0.29 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１３２ Rf : 0.33 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１３３ Rf : 0.31 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１３４ Rf : 0.37 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１３５ Rf : 0.46 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１３６ Rf : 0.24 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１３７ Rf : 0.38 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１３８ Rf : 0.29 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１３９ Rf : 0.32 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【０１３３】実施例１４０ Rf : 0.31 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１４１ Rf : 0.33 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１４２ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１４３ Rf : 0.57 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１４４ Rf : 0.50 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１４５ Rf : 0.62 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【０１３４】実施例１−２）、９または１６と同様にし
て、対応するベンジルエステル化合物（Ｉ−ａ）をＮａ
ＯＨ水溶液で加水分解して実施例１４６ないし１５１の
目的化合物を得ることができる。これらの目的化合物の
物理化学的性質を以下に示す。 実施例１４６ mp : 120−124℃ Rf : 0.85 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１４７ mp : 220−236℃ Rf : 0.16 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB MS m/z : 598 [M + H]⁺ 実施例１４８ mp : 214−218℃ Rf : 0.20 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB MS m/z : 598 [M + H]⁺ 実施例１４９ mp : 174−180℃ Rf : 0.32 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB MS m/z : 598 [M + H]⁺ 実施例１５０ mp : 194℃（分解） Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB MS m/z : 711 [M + H]⁺ 実施例１５１ mp : 195℃（分解） Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB MS m/z : 711 [M + H]⁺

【０１３５】実施例１−２）、９または１６と同様にし
て、対応するエチルエステル化合物（Ｉ−ａ）をＮａＯ
Ｈ水溶液で加水分解して実施例１５２ないし１５７の目
的化合物を得ることができる。これらの目的化合物の物
理化学的性質を以下に示す。 実施例１５２ mp : 127−145℃ Rf : 0.29 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) FAB MS m/z : 672 [M + H]⁺ 実施例１５３ Rf : 0.36 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１５４ Rf : 0.38 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１５５ Rf : 0.35 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１５６ Rf : 0.32 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１５７ Rf : 0.45 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【０１３６】実施例１５８ 実施例１−２）と同様にして、ＤＭＦ（２ｍｌ）中イソ
プロピルカルバモイル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ
₃ ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ（６０ｍｇ）を１Ｎ Ｎａ
ＯＨと室温で３０分間反応させて目的化合物（４８ｍ
ｇ）を得る。 mp : 211−213℃ Rf : 0.54 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)

【０１３７】実施例９と同様にして、対応エチルエステ
ル化合物（Ｉ−ａ）をＮａＯＨ水溶液で加水分解して、
実施例１５９ないし１６６の目的化合物を得ることがで
きる。これらの目的化合物の物理化学的性質を以下に示
す。 実施例１５９ mp : >250℃ Rf : 0.12 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例１６０ mp : >250℃ Rf : 0.10 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例１６１ mp : >250℃ Rf : 0.12 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例１６２ mp : >250℃ Rf : 0.13 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例１６３ mp : 245℃（分解） Rf : 0.13 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例１６４ mp : >250℃ Rf : 0.13 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例１６５ Rf : 0.37 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１６６ Rf : 0.33 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【０１３８】実施例１−２）または１６と同様にして、
対応するベンジルエステル化合物（Ｉ−ａ）をＮａＯＨ
水溶液で加水分解して実施例１６７ないし１６９の目的
化合物を得ることができる。これらの目的化合物の物理
化学的性質を以下に示す。 実施例１６７ mp : 171−174℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB MS m/z : 563 [M + H]⁺ 実施例１６８ mp : 165−175℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB MS m/z : 549 [M + H]⁺ 実施例１６９ mp : 132−136℃ Rf : 0.31 (CHCl₃:MeOH:28% aq.アンモニア= 65 : 25 :
4)

【０１３９】実施例１７０ 実施例１−２）と同様にして、Ｎ−フェニルアセチル−
Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−４−チアゾリ
ルアラニン・ＨＣｌを１Ｎ ＮａＯＨで加水分解して目
的化合物を得る。 mp : 112−116℃ Rf : 0.33 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) FAB MS m/z : 604 [M + H]⁺ 実施例１７１ 実施例９と同様にして、ＤＭＦ（３ｍｌ）中Ｎ−シクロ
ヘキシルカルボニル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｃ
Ｈ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （０．２５ｇ）を１Ｎ
ＮａＯＨ（１ｍｌ）で加水分解して目的化合物（０．
１６ｇ）を得る。 Rf : 0.36 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【０１４０】実施例１７２ Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ
Ｏ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＰａｃ（０．２０ｇ）をＤＭＦ
（２ｍｌ）と酢酸（２ｍｌ）との混合物に溶解し、Ｚｎ
末（０．２０ｇ）を混合物に室温で加える。同温で３時
間撹拌後、混合物を濾過し、減圧濃縮する。残渣を酢酸
エチルに溶解し、溶液を０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄して硫
酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残渣をエチル
エーテルで粉砕して目的化合物（０．１６ｇ）を得る。 mp : 230℃（分解） Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 611 実施例１７３ 実施例１７２と同様にして、ＤＭＦ（１．６ｍｌ）中Ｂ
ｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ
（ＣＨＯ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＰａｃ（０．１６ｇ）、Ｚ
ｎ末（０．１６ｇ）および酢酸（１．６ｍｌ）を反応さ
せて目的化合物（０．１１ｇ）を得る。 mp : 197℃（分解） Rf : 0.49 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 707

【０１４１】実施例１７４ Ｎ−［１（Ｓ）−メトキシカルボニル−２（Ｓ）−メチ
ルブチルカルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｃ
Ｈ₃ ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ（２７０ｍｇ）のＤＭＦ
（２０ｍｌ）および水（１ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ
５０ｍｇ）で水素雰囲気中３気圧下室温で１時間水素
添加する。溶液を濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルとエーテルから結晶化させて目的化合物（１９
８ｍｇ）を得る。 mp : 210−212℃ Rf : 0.48 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例１７５ 実施例１−２）と同様にして、ＤＭＦ（２ｍｌ）中Ｎ−
［１（Ｓ）−メトキシカルボニル−２（Ｓ）−メチルブ
チルカルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｃ
Ｈ₃ ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ（７０ｍｇ）および１Ｎ
ＮａＯＨ（１ｍｌ）を反応させて目的化合物（５０ｍ
ｇ）を得る。 mp : 211−225℃ Rf : 0.42 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)

【０１４２】実施例１７６ シクロヘキサノール（０．１０ｍｌ）のテトラヒドロフ
ラン（３ｍｌ）溶液にクロロギ酸トリクロロメチル
（０．１３ｍｌ）を室温で加える。この溶液を１１時間
還流し、溶媒を大気圧下に留去する。残渣の油状物をＤ
ＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、２ＨＣｌ・Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ
−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔ（０．５
０ｇ）を加える。混合物をＮＭＭ（約０．２ｇ）で約ｐ
Ｈ７に調整する。１０分後、溶媒を減圧下に留去し、残
渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解する。この溶液を１
Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。
残渣の固体をエチルエーテルで粉砕して目的化合物
（０．２９ｇ）を得る。 mp : 128−130℃ Rf : 0.50 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１７７ Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ
₃ ）−Ｄ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−ＯＢｚｌ（７８ｍｇ）の
ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液にピリジン・塩酸塩（０．１５
ｇ）を室温で加える。２時間撹拌後、溶媒を減圧下に留
去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解する。この
溶液を１Ｍ炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄して
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して目
的化合物（４５ｍｇ）を得る。 mp : 118−126℃ Rf : 0.28 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１７８ 製造例１−２）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグ
リシル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−ＯＨ（０．１ｇ）、トリフルオロ酢酸（１．５ｍ
ｌ）およびアニソール（０．２ｍｌ）を反応させて目的
化合物（９０ｍｇ）を得る。 mp : 135−165℃ Rf : 0.20 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 612 [M + H]⁺ 実施例１７９ 製造例１−２）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルグ
リシル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−ＯＨ（０．１１ｇ）、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）および
アニソール（０．２ｍｌ）を反応させて目的化合物（１
０７ｍｇ）を得る。 mp : 145−170℃ Rf : 0.20 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 612 [M + H]⁺ 実施例１８０ 実施例１−１）と同様にして、対応する原料化合物（Ｉ
Ｉ）と（ＩＩＩ）とを反応させて目的化合物を得ること
ができる。 mp : 197−202℃ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１４３】実施例１８１ないし２１５の目的化合物
は、実施例１−１）と同様にして、対応する原料化合物
（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を、好ましくは適当な塩基の
存在下で反応させることにより得られる。これらの目的
化合物の物理化学的性質を以下に示す。 実施例１８１ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１８２ Rf : 0.61 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１８３ Rf : 0.80 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１８４ mp : 192−193℃ Rf : 0.67 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１８５ mp : 155−160℃ Rf : 0.82 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１８６ Rf : 0.72 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１８７ Rf : 0.34 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１８８ mp : 180−185℃ Rf : 0.50 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１８９ mp : 125−127℃ Rf : 0.46 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１９０ Rf : 0.78 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１９１ Rf : 0.58 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１９２ mp : 143−146℃ Rf : 0.46 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１４４】実施例１９３ Rf : 0.40 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１９４ mp : 180℃ Rf : 0.44 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１９５ mp : 138−140℃ Rf : 0.42 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１９６ Rf : 0.37 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１９７ Rf : 0.54 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１９８ Rf : 0.66 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例１９９ mp : 186−190℃ Rf : 0.611 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例２００ mp : 194−197℃ Rf : 0.48 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２０１ Rf : 0.39 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２０２ Rf : 0.70 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２０３ mp : 159−161℃ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例２０４ mp : 183−185℃ Rf : 0.58 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１４５】実施例２０５ mp : 154−159℃ Rf : 0.58 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２０６ mp : 82−83℃ Rf : 0.58 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２０７ mp : 164−167℃ Rf : 0.83 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２０８ mp : 148−153℃ Rf : 0.58 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２０９ mp : 116−120℃ Rf : 0.83 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２１０ mp : 88−95℃ Rf : 0.64 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２１１ mp : 143−149℃ Rf : 0.57 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２１２ mp : 182−186℃ Rf : 0.58 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２１３ mp : 155−160℃ Rf : 0.58 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２１４ mp : 180−181℃ Rf : 0.58 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２１５ mp : 199−200℃ Rf : 0.38 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１４６】実施例２１６ 塩化フェニルアセチル（０．２７ｇ）およびＨＣｌ・Ｈ
−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−βＡｌａ−ＯＰ
ａｃ（０．９４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物にト
リエチルアミン（０．５４ｍｌ）を０℃で加える。３０
分後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）に溶解する。溶液を０．５Ｎ塩酸（３０ｍｌ）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣
の固体をエチルエーテルで粉砕して目的化合物（０．９
３ｇ）を得る。 mp : 163−171℃ Rf : 0.45 (クロロホルム:メタノール= 9 : 1)

【０１４７】実施例７３または２１６と同様にして、対
応する原料化合物（Ｉ−ａ）および（ＩＶ）を反応させ
て実施例２１７ないし２４４の目的化合物を得ることが
できる。これらの目的化合物の物理化学的性質を以下に
示す。 実施例２１７ mp : 152−153℃ Rf : 0.48 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２１８ mp : 180−181.5℃ Rf : 0.57 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２１９ mp : 197−199℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２２０ mp : 76−79℃ Rf : 0.54 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２２１ mp : 154−160℃ Rf : 0.64 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２２２ mp : 98−103℃ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２２３ mp : 171−174℃ Rf : 0.40 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２２４ mp : 150−153℃ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２２５ mp : 170−172℃ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１４８】実施例２２６ mp : 159−168℃ Rf : 0.38 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２２７ mp : 77−88℃ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２２８ mp : 158−162℃ Rf : 0.55 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２２９ mp : 191−193℃ Rf : 0.43 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２３０ mp : 158−162℃ Rf : 0.43 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２３１ mp : 123−126℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２３２ mp : 145−146℃ Rf : 0.60 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２３３ mp : 168−170℃ Rf : 0.72 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２３４ mp : 180−183℃ Rf : 0.59 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１４９】実施例２３５ mp : 196−204℃ Rf : 0.49 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２３６ mp : 221−226℃ Rf : 0.49 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２３７ Rf : 0.47 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２３８ mp : 198−199℃ Rf : 0.65 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２３９ mp : 104−107℃ Rf : 0.59 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２４０ mp : 228−230℃ Rf : 0.57 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２４１ mp : 196−199℃ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２４２ mp : 207−212℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２４３ mp : 186−190℃ Rf : 0.49 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２４４ Rf : 0.49 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１５０】実施例９２と同様にして、対応する原料化
合物（Ｖ）および（ＶＩ）を反応させて実施例２４５な
いし２６３の目的化合物を得ることができる。 実施例２４５ mp : 145−148℃ Rf : 0.68 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２４６ mp : 156−160℃ Rf : 0.56 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２４７ mp : 143−147℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２４８ mp : 106−110℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２４９ mp : 116−119℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２５０ mp : 140−143℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２５１ mp : 156−160℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２５２ mp : 128−130℃ Rf : 0.76 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例２５３ mp : 120−130℃ Rf : 0.85 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【０１５１】実施例２５４ mp : 145−148℃ Rf : 0.88 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例２５５ mp : 165−167℃ Rf : 0.91 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例２５６ Rf : 0.37 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例２５７ Rf : 0.56 (CHCl₃:MeOH= 19 : 1) 実施例２５８ Rf : 0.45 (CHCl₃:MeOH= 19 : 1) 実施例２５９ mp : 69−70℃ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２６０ Rf : 0.45 (CHCl₃:MeOH= 19 : 1) 実施例２６１ Rf : 0.71 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例２６２ mp : 120−130℃ Rf : 0.85 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例２６３ mp : 120−122℃ Rf : 0.72 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１５２】実施例２６４ Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍ
ｅ）−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ（０．１０ｇ）のＤ
ＭＦ（２ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−活性炭（３０
ｍｇ）とギ酸アンモニウム（０．２ｇ）を室温で加え
る。３時間後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。
残渣を１Ｎ塩酸（１ｍｌ）に溶解し、「ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０」（商標、三菱化成工業社製）カラムクロマト
グラフィー（溶離溶媒：ＭｅＯＨ）で精製し、凍結乾燥
して目的化合物（５７．４ｍｇ）を得る。 mp : 142−160℃ Rf : 0.26 (クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水
= 5 : 3 : 1) FAB-MS m/z : 578 [M + H]

【０１５３】実施例２６５ 実施例１−２）と同様にして、Ｎ−フェニルアセチル−
Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）βＡｌａ−ＯＨ
（０．３８ｇ）および１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を反応
させて目的化合物（０．２３ｇ）を得る。 mp : 85−95℃ Rf : 0.48 (クロロホルム:メタノール:酢酸= 16 : 1 :
1) FAB-MS m/z : 507 [M + H]

【０１５４】実施例２６６ 実施例１７７と同様にして、Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ
−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−βＡｌａ
−ＯＭｅ（０．３２ｇ）とピリジン塩酸塩（０．６ｇ）
をＤＭＦ（６ｍｌ）中で反応させて目的化合物（０．２
０ｇ）を得る。 mp : 160−166℃ Rf : 0.30 (CHCl₃中10% MeOH)

【０１５５】実施例２６７ 製造例１−２）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩ
ｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔ
（２．０ｇ）と４Ｎ ＨＣｌをジオキサン（３．５ｍ
ｌ）中で反応させて目的化合物（１．８２ｇ）を得る。 Rf : 0.62 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1)

【０１５６】実施例２６８ 製造例１−２）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−ａｌｌｏＩ
ｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｄ−Ｇｌｕ
（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（０．６７ｇ）、ＴＦＡ（１０ｍ
ｌ）およびアニソール（１ｍｌ）を反応させて目的化合
物（０．６０ｇ）を得る。 Rf : 0.16 (クロロホルム:メタノール:酢酸= 16 : 1 :
1) FAB-MS m/z : 679 [M + H] 実施例１７２と同様にして、対応するＰａｃエステル化
合物（Ｉ−ｃ）、亜鉛末、酢酸およびＤＭＦを反応させ
て実施例２６９ないし２９２および実施例３４９の目的
化合物を得る。 実施例１−２）、９または１６と同様にして、対応する
メチル、エチル、ベンジルまたはＰａｃエステル化合物
（Ｉ−ｃ）とＮａＯＨ水溶液を反応させて実施例２９３
ないし２９４、２９７ないし３３０、３３３ないし３４
５、３４７および３４８、３５０ないし３５５の目的化
合物を得る。 製造例１−４）と同様にして、対応するベンジルエステ
ル化合物（Ｉ−ｃ）を水素添加することにより実施例２
９５ないし２９６および３３１ないし３３２の目的化合
物を得る。

【０１５７】実施例３４６ 実施例１−１）と同様にして、Ｎ−（ε−カプロラクタ
ム−３−イルアミノカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ
（２９３ｍｇ）、２ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−
Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔ（４００ｍｇ）、ＷＳＣＤ（１５９
ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１３９ｍｇ）、Ｅｔ₃ Ｎ（８７ｍ
ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を反応させて目的化合物
（４１１ｍｇ）を得る。実施例２６９ないし３５５のこ
れらの目的化合物の物理化学的性質を以下に示す。 実施例２６９ mp : 165−168℃ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 669 [M + H] 実施例２７０ mp : 152−157℃ Rf : 0.41 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 683 [M + H] 実施例２７１ mp : 150−153℃ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 719 [M + H] 実施例２７２ mp : 196−199℃ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 719 [M + H]

【０１５８】実施例２７３ mp : 90−100℃ Rf : 0.50 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 649 [M + H] 実施例２７４ mp : 140−148℃ Rf : 0.50 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 708 [M + H] 実施例２７５ mp : 95−105℃ Rf : 0.44 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 670 [M + H] 実施例２７６ mp : 183−185℃ Rf : 0.36 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 671 [M + H] 実施例２７７ mp : 145−150℃ Rf : 0.46 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 664 [M + H] 実施例２７８ mp : 205−207℃ Rf : 0.49 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 675 [M + H] 実施例２７９ mp : 90−130℃ Rf : 0.41 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例２８０ mp : 89−120℃ Rf : 0.40 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 678 [M + H]

【０１５９】実施例２８１ mp : 145−150℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 663 [M + H] 実施例２８２ mp : 165−170℃ Rf : 0.49 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 733 [M + H] 実施例２８３ mp : 156−160℃ Rf : 0.47 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 733 [M + H] 実施例２８４ mp : 165−200℃ Rf : 0.29 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 616 [M + H] 実施例２８５ mp : 137−142℃ Rf : 0.46 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 644 [M + H] 実施例２８６ mp : 155−157℃ Rf : 0.48 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 658 [M + H] 実施例２８７ mp : 111−128℃ Rf : 0.48 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 673 [M + H]

【０１６０】実施例２８８ mp : 80−108℃ Rf : 0.47 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 817 [M + K] 実施例２８９ mp : 110−113℃ Rf : 0.49 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例２９０ mp : 195℃(分解) Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 535 [M + H] 実施例２９１ mp : 165−169℃ Rf : 0.45 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 630 [M + H] 実施例２９２ Rf : 0.32 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例２９３ Rf : 0.32 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例２９４ Rf : 0.68 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例２９５ mp : 188−190℃ Rf : 0.31 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例２９６ mp : 202−205℃ Rf : 0.29 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例２９７ Rf : 0.10 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【０１６１】実施例２９８ Rf : 0.07 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例２９９ Rf : 0.10 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３００ Rf : 0.09 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３０１ Rf : 0.11 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３０２ Rf : 0.25 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３０３ Rf : 0.22 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例３０４ Rf : 0.29 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３０５ Rf : 0.33 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３０６ Rf : 0.45 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３０７ Rf : 0.29 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３０８ Rf : 0.33 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３０９ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３１０ Rf : 0.28 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３１１ Rf : 0.25 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【０１６２】実施例３１２ Rf : 0.62 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３１３ Rf : 0.64 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３１４ Rf : 0.46 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３１５ mp : 248℃(分解) Rf : 0.27 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３１６ Rf : 0.32 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３１７ mp : 142−147℃ Rf : 0.34 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３１８ Rf : 0.31 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３１９ Rf : 0.37 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３２０ Rf : 0.37 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３２１ Rf : 0.20 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３２２ Rf : 0.32 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３２３ Rf : 0.36 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３２４ Rf : 0.36 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【０１６３】実施例３２５ Rf : 0.36 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３２６ Rf : 0.54 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３２７ Rf : 0.54 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３２８ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３２９ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３３０ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３３１ mp : 205−208℃ Rf : 0.27 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３３２ mp : 200−210℃ Rf : 0.34 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３３３ mp : 146−150℃ Rf : 0.74 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３３４ mp : 138−141℃ Rf : 0.70 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３３５ mp : 80−90℃ Rf : 0.42 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) Rf : 0.72 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３３６ Rf : 0.61 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1)

【０１６４】実施例３３７ mp : 103−110℃ Rf : 0.46 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例３３８ mp : 128−137℃ Rf : 0.47 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３３９ mp : 105−115℃ Rf : 0.48 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例３４０ mp : 133−136℃ Rf : 0.47 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３４１ mp : 158−162℃ Rf : 0.42 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３４２ Rf : 0.64 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３４３ Rf : 0.56 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３４４ Rf : 0.30 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３４５ Rf : 0.41 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３４６ mp : 210−212℃ Rf : 0.44 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３４７ Rf : 0.50 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３４８ mp : 129−135℃ Rf : 0.37 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1)

【０１６５】実施例３４９ mp : 91−113℃ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例３５０ mp : 162−167℃ Rf : 0.12 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３５１ mp : 133−140℃ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３５２ mp : 208−210℃ Rf : 0.72 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３５３ mp : 113−123℃ Rf : 0.72 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３５４ mp : 160−164℃ Rf : 0.80 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例３５５ Rf : 0.30 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) 実施例１−１）と同様にして、対応するカルボン酸化合
物（Ｉ−ｉ）と置換アミンを反応させて実施例３５６な
いし３７４、３７６ないし３７７、３８０ないし３８
２、３８４ないし３９２および４００の目的化合物を得
ることができる。実施例３８３と同様にして、対応する
カルボン酸またはそのエチルエステル化合物（Ｉ−ｉ）
と置換されていてもよいアミンを反応させて実施例３７
５、３７８ないし３７９および３９３ないし３９９の目
的化合物を得ることができる。

【０１６６】実施例３８３ Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボ
ニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ
−ＯＥｔ（０．２０ｇ）を２．４Ｎメタノール性アンモ
ニア（１０ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で３日間静置
する。次いで、混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエ
ーテル（１０ｍｌ）で粉砕して目的化合物（０．１８
ｇ）を得る。

【０１６７】実施例４０１ 実施例３８３と同様にして、Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ
−アゼピン−１−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−
Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−２−［（５Ｓ）−５−エ
トキシカルボニル−２−オキソピロリジン−１−イル］
エチルアミド（７０ｍｇ）と２．４Ｎメタノール性アン
モニア（５ｍｌ）を反応させて目的化合物（４２．７ｍ
ｇ）を得る。実施例３５６ないし４０１の目的化合物の
物理化学的性質を以下に示す。 実施例３５６ mp : 220−224℃ Rf : 0.47 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３５７ mp : 196−203℃ Rf : 0.36 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３５８ Rf : 0.62 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３５９ mp : 140−145℃ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３６０ Rf : 0.56 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３６１ Rf : 0.60 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３６２ Rf : 0.60 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３６３ Rf : 0.58 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３６４ Rf : 0.58 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３６５ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１６８】実施例３６６ Rf : 0.53 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３６７ Rf : 0.52 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３６８ Rf : 0.83 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３６９ Rf : 0.83 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３７０ Rf : 0.83 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３７１ Rf : 0.83 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３７２ Rf : 0.83 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 2 : 1) 実施例３７３ mp : 190−195℃ Rf : 0.72 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３７４ mp : 195−197℃ Rf : 0.76 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３７５ Rf : 0.41 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３７６ Rf : 0.44 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３７７ mp : 160−164℃ Rf : 0.49 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１６９】実施例３７８ Rf : 0.44 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３７９ mp : 200−203℃ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３８０ mp : 76−78℃ Rf : 0.54 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３８１ mp : 75−78℃ Rf : 0.49 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３８２ Rf : 0.64 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３８３ mp : 110−112℃ Rf : 0.50 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３８４ mp : 140−145℃ Rf : 0.64 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３８５ Rf : 0.65 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３８６ Rf : 0.62 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３８７ Rf : 0.62 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３８８ Rf : 0.62 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３８９ Rf : 0.65 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１７０】実施例３９０ Rf : 0.45 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３９１ mp : 165−167℃ Rf : 0.48 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３９２ mp : 142−143℃ Rf : 0.50 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３９３ mp : 168℃ Rf : 0.46 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３９４ mp : 120−125℃ Rf : 0.47 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３９５ mp : 115−125℃ Rf : 0.47 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３９６ mp : 168℃ Rf : 0.41 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３９７ mp : 215℃ Rf : 0.35 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例３９８ mp : 108−109℃ Rf : 0.34 (CHCl₃:MeOH= 19 : 1) 実施例３９９ mp : 119−120℃ Rf : 0.28 (CHCl₃:MeOH= 19 : 1) 実施例４００ Rf : 0.49 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４０１ mp : 195−197℃ Rf : 0.26 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１７１】実施例４０２ 実施例１−１）と同様にして、Ｎ−（ヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ
−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−ＯＨ（４００ｍｇ）、Ｎ−（エトキ
シカルボニルメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチ
ル）アミン（１８７ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１３１ｍｇ）、
ＷＳＣＤ−ＨＣｌ（１５０ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍ
ｌ）を反応させて目的化合物（５５４ｍｇ）を得る。 Rf : 0.37 (CHCl₃:MeOH= 20 : 1)

【０１７２】実施例４０３ 実施例９２と実質的に同様にして、Ｎ−（ヘキサヒドロ
−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ
−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−ＯＨ（４００ｍｇ）、Ｎ−（エ
トキシカルボニルメチル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２
−イル）エチル］アミン・２塩酸塩（２７１ｍｇ）、Ｈ
ＯＢＴ（１３１ｍｇ）、ＷＳＣＤ（１５０ｍｇ）、Ｎ−
メチルモルホリン（９８ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）
を反応させて目的化合物（２８８ｍｇ）を得る。 Rf : 0.32 (CHCl₃:MeOH= 20 : 1)

【０１７３】実施例４０４ 実施例４−１）と同様にして、シクロヘキシルイソシア
ネート（６０ｍｇ）、２ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌ
ｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−Ｏ
Ｅｔ（３００ｍｇ）、Ｅｔ₃ Ｎ（８７ｍｇ）およびＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）を反応させて目的化合物（２６０ｍｇ）
を得る。 mp : 235−237℃ Rf : 0.45 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１７４】実施例４０５ 実施例４０６と実質的に同様にして、目的化合物を収率
９０．８％で得る。 mp : 111−115℃ Rf : 0.46 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１７５】実施例４０６ 製造例１−２）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ
−Ｔｒｐ（ＣＨ₃ ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＣ₂ Ｈ₅ （１．７
０ｇ）のＴＦＡ（２０ｍｌ）とアニソール（２ｍｌ）と
の混合物を０℃で１時間反応させ、次いで生成物を１，
４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌと反応させて目的化合物
（１．６０ｇ）を得る。 mp : 141−145℃ Rf : 0.31 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 製造例１−２）と同様にして、対応する原料化合物（Ｉ
−ｂ）からＴＦＡとアニソールを用いてｔ−ブトキシカ
ルボニル基を脱離して実施例４０７ないし４１６の目的
化合物を得ることができる。これらの目的化合物の物理
化学的性質を以下に示す。 実施例４０７ mp : 146−156℃ Rf : 0.35 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４０８ Rf : 0.26 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４０９ Rf : 0.26 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４１０ mp : 86−103℃ Rf : 0.36 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４１１ mp : 76−102℃ Rf : 0.20 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 16 : 1 : 1) 実施例４１２ mp : 152−165℃ Rf : 0.32 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４１３ Rf : 0.27 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４１４ Rf : 0.26 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４１５ mp : 194−202℃ Rf : 0.26 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４１６ Rf : 0.26 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1)

【０１７６】実施例２２と同様にして、対応する原料化
合物を酢酸エチル中４Ｎ塩化水素と反応させて実施例４
１７ないし４２６の目的化合物を得ることができる。こ
れらの目的化合物の物理化学的性質を以下に示す。 実施例４１７ mp : 141−146℃ Rf : 0.87 (CHCl₃:MeOH:AcOH= 8 : 1 : 1) FAB-MS m/z : 678 [M + H] 実施例４１８ mp : 103−120℃ 実施例４１９ Rf : 0.41 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４２０ Rf : 0.44 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４２１ Rf : 0.49 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４２２ Rf : 0.44 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４２３ Rf : 0.51 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４２４ Rf : 0.65 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４２５ mp : 110−135℃ Rf : 0.50 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 実施例４２６ mp : 105−145℃ Rf : 0.49 (CHCl₃:MeOH= 9 : 1) 上記実施例で得られる目的化合物を表１に示す。

【０１７７】表１

【化２４】

【０１７８】

【化２５】

【０１７９】

【化２６】

【０１８０】

【化２７】

【０１８１】

【化２８】

【０１８２】

【化２９】

【０１８３】

【化３０】

【０１８４】

【化３１】

【０１８５】

【化３２】

【０１８６】

【化３３】

【０１８７】

【化３４】

【０１８８】

【化３５】

【０１８９】

【化３６】

【０１９０】

【化３７】

【０１９１】

【化３８】

【０１９２】

【化３９】

【０１９３】

【化４０】

【０１９４】

【化４１】

【０１９５】

【化４２】

【０１９６】

【化４３】

【０１９７】

【化４４】

【０１９８】

【化４５】

【０１９９】

【化４６】

【０２００】

【化４７】

【０２０１】

【化４８】

【０２０２】

【化４９】

【０２０３】

【化５０】

【０２０４】

【化５１】

【０２０５】

【化５２】

【０２０６】

【化５３】

【０２０７】

【化５４】

【０２０８】

【化５５】

【０２０９】

【化５６】

【０２１０】

【化５７】

【０２１１】

【化５８】

【０２１２】

【化５９】

【０２１３】

【化６０】

【０２１４】

【化６１】

【０２１５】

【化６２】

【０２１６】

【化６３】

【０２１７】

【化６４】

【０２１８】

【化６５】

【０２１９】

【化６６】

【０２２０】

【化６７】

【０２２１】

【化６８】

【０２２２】

【化６９】

【０２２３】

【化７０】

【０２２４】

【化７１】

【０２２５】

【化７２】

【０２２６】

【化７３】

【０２２７】

【化７４】

【０２２８】

【化７５】

【０２２９】

【化７６】

【０２３０】

【化７７】

【０２３１】

【化７８】

【０２３２】

【化７９】

【０２３３】

【化８０】

【０２３４】

【化８１】

【０２３５】

【化８２】

【０２３６】

【化８３】

【０２３７】

【化８４】

【０２３８】

【化８５】

【０２３９】

【化８６】

【０２４０】

【化８７】

【０２４１】

【化８８】

【０２４２】

【化８９】

【０２４３】

【化９０】

【０２４４】

【化９１】

【０２４５】

【化９２】

【０２４６】

【化９３】

【０２４７】

【化９４】

【０２４８】

【化９５】 上記表中、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓと表示のある立体配
置は相対配置のみを表わしており、絶対配置ではない。
他の立体配置は絶対配置である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8930−4Ｈ 5/08 8018−4Ｈ (72)発明者 田中 洋和 茨城県土浦市乙戸南１−４−８ (72)発明者 茅切 奈津子 茨城県つくば市梅園２−５−４−506

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は水素原子またはアシル基、 Ｒ² は低級アルキル基、置換されていてもよいアル（低
   級）アルキル基、シクロ（低級）アルキル（低級）アル
   キル基または置換されていてもよい複素環（低級）アル
   キル基、 Ｒ³ は置換されていてもよい複素環（低級）アルキル基
   または置換されていてもよいアル（低級）アルキル基、 Ｒ⁴ は水素原子または置換されていてもよい低級アルキ
   ル基、 Ｒ⁵ はカルボキシ基、保護されたカルボキシ基、カルボ
   キシ（低級）アルキル基または保護されたカルボキシ
   （低級）アルキル基、 Ｒ⁶ は水素原子または置換されていてもよい低級アルキ
   ル基、 Ｒ⁷ は水素原子または低級アルキル基、 Ａは−Ｏ−、−ＮＨ−、低級アルキルイミノ基または低
   級アルキレン基を意味する。但し、Ｒ² が（Ｓ）−イソ
   ブチル基、Ｒ³ がＮ−（ジクロロベンジルオキシカルボ
   ニル）インドール−３−イルメチル基、Ｒ⁴ がメチル
   基、Ｒ⁵ がメトキシカルボニル基、Ｒ⁶ が水素原子、Ｒ
   ⁷ が水素原子およびＡが−ＮＨ−の場合、 部分構造 【化２】 が絶体配置 【化３】 をもつ。］で示されるペプチド化合物または医薬として
   許容されるその塩を含有し、心筋再かん流傷害および成
   人呼吸促迫症候群の治療剤として有用な医薬組成物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物または医薬とし
   て許容されるその塩を含有する、本態性高血圧、肺高血
   圧、腎性高血圧、血管れん縮性狭心症、心不全、脳梗
   塞、脳塞栓、脳出血、慢性腎不全、糖尿病に伴う血管障
   害、心筋再かん流傷害、および成人呼吸促迫症候群の治
   療剤。