CN103274989B

CN103274989B - 八氢环戊并[c]吡咯衍生物及其盐的制备方法

Info

Publication number: CN103274989B
Application number: CN201310227967.9A
Authority: CN
Inventors: 肖涛; 陈正伟; 何斌; 李松; 田欣; 王晓明; 征玉荣
Original assignee: NANJING LYNSCI CHEMICAL Co Ltd
Current assignee: NANJING LYNSCI CHEMICAL Co Ltd
Priority date: 2013-06-08
Filing date: 2013-06-08
Publication date: 2016-02-10
Anticipated expiration: 2033-06-08
Also published as: CN103274989A

Abstract

本发明涉及一种八氢环戊并[C]吡咯衍生物及其盐的制备方法，该产品作为医药中间体和药物增效结构片段。本方法以2,3-二甲基马来酰亚胺或其衍生物为原料，经卤代得2,3-二卤甲基马来酰亚胺，再经与β-二官能团化合物成环、降级反应而得1,3-二氧代四氢环戊并[C]吡咯衍生物，1,3-二氧代四氢环戊并[C]吡咯衍生物经羰基还原而得六氢环戊并[C]吡咯衍生物，最后经加氢还原而制备八氢环戊并[C]吡咯及其衍生物。本方法原料易得、工艺简单、产率高、成本低。

Description

八氢环戊并[C]吡咯衍生物及其盐的制备方法

技术领域

本发明涉及一种作为医药中间体和药物增效结构片段的八氢环戊并[C]吡咯及其衍生物的制备方法。

背景技术

5-取代八氢环戊并[c]吡咯及其衍生物可作为医药中间体和药物增效结构片段，显著增强药物对作用靶点的选择性，优化药物体内的代谢动力学，尤其在抗病毒药物及基于多靶点酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤药物上的应用日益广泛。目前，5-取代八氢环戊并[c]吡咯及其衍生物的文献合成方法主要有以下几种方法。

1、1990年DanielLFlynn等在JournalofOrganicChemistry,55,3673-3674中报道了以碘代烯丙基丙二酸二甲酯为原料，在紫外光照下与N-Boc-烯丙胺经自由基环合而得M1，再经脱保护、降级以及还原而得5-羟甲基八氢环戊并[c]吡咯。合成路线如下：

该方法由于所用的原料碘化物对光、热敏感，稳定性差，且反应经历自由基历程，反应条件苛刻，收率很低，不适合放大及工业化生产。

2、1992年DanielLFlynn等在TetrahedronLetters,33(48),7281-7282中报道了改进的合成路线，该法以2-碘-2-苯磺酰基-4-戊烯酸甲酯为原料，在光照下与N-Boc-烯丙胺进行自由基反应合成了中间体M4，收率由前一方法的43%提高至50%。合成路线如下：

该方法同样需使用对光、热敏感的碘化物，且该反应经历自由基历程，控制条件苛刻，难以实现放大生产。

3、1988年MalekJaroslav在OrganicReactions,36,249-334中报道了以5-羟甲基-2-甲基六氢环戊并[C]吡咯-1-酮为原料在红铝为还原剂作用下还原羰基而合成目标化合物的方法，但该方法存在原料来源不易的缺点。合成路线如下：

4、2009年PelayoCamps等在EuropeanJournalofOrganicChemistry,3081-3087中报道了通过以下反应路线合成M5的方法：

；

尽管收率可达65%，但需大量使用2.5M正丁基锂和-78℃的低温条件，在放大生产时存在极大的困难。

发明内容

本发明目的是提供一种八氢环戊并[C]吡咯衍生物及其盐的制备方法，本方法原料易得、工艺简单、产率高、成本低。

本发明所述的八氢环戊并[C]吡咯及其衍生物的化学结构如式（I）：

(I)

R₁选自氢或C₁-C₆烷基；

R₅选自氨基、氨甲基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟基烷基或苯甲基；

式（I）化合物的制备包括如下反应路线：

其中：R₂选自氢、C₁-C₆的烷基、苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、C₁-C₆的酰基、C₁-C₆的烷氧酰基、苯氧酰基或苄氧酰基。

X选自氯、溴或碘；

R_3、R₄分别独立地选自氰基、C₁-C₆的酰基、C₁-C₆的烷氧酰基或苯甲酰基；

具体制备过程按下步骤：

（1）、将式（II）化合物溶解在非极性溶剂中，加入卤代剂，在过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈催化下，于10-100℃下反应得式（III）化合物；

（2）、将式（III)化合物和式（VII）化合物溶解于溶剂中，在碱性化合物存在下，-25℃-100℃反应生成（IV）化合物；

（3）、将式（IV）化合物溶解在溶剂中，在催化剂及加热条件下，进行降级反应，脱除基团R₄，得式（V）化合物；其中：

（a）、当（IV）化合物的R₄为烷氧酰基时，所述溶剂选自高沸点极性溶剂N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或环丁砜，所述催化剂选自以下路易斯酸催化剂：氯化锂、溴化锂、碘化锂、氯化锌、溴化锌或氯化铝，反应温度为100-180℃；

（b）、当（IV）化合物的R₄为氰基时；所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二苯醚、环己烷、正庚烷、四氢呋喃或1，4-二氧六环，所述催化剂选自偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰或过氧化异丙苯、三乙基锡烷、三丙基锡烷、三正丁基锡烷或三异丁基锡烷；反应温度为50-150℃；

（c）、当（IV）化合物的R₄为酰基时，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜或1,4-二氧六环；所述催化剂选自有机胺为：三乙胺、二乙基异丙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，或选自无机碱为：氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾；反应温度为100-150℃；

（4）、将式（V）化合物溶解在溶剂中，加入还原剂，在碱性化合物作用下，-10℃-100℃进行还原得式（VI）化合物；

（5）、将式（VI）化合物溶于极性溶剂中，通入氢气，在加氢催化剂作用下，控制反应温度25-100℃，加氢压力为0.1MPa-5MPa，进行加氢反应得式（I）化合物。

本发明上述制备方法中，更佳的选择条件如下：

步骤（1）中所述的卤代剂选自N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、二氯海因、二溴海因、二碘海因、三氯异氰尿酸、二氯异氰尿酸钠、次氯酸钠或次溴酸钠；所述非极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、苯、四氢呋喃、二氧六环或环己烷，或由其中的一种以上组成的复配溶剂。

步骤（2）中所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮或环丁砜；碱性化合物选自以下化合物中的一种：氢化钠或氢化钾，C₁-C₄的醇钠或醇钾，钾、钠或锂的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，无机铵盐或有机胺；吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯。

步骤（4）所述的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；所述的还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、异丙醇铝或硼烷；所述的碱性化合物选自无机金属碱为：钠、钾、锂的氢氧化物或氨水，或选自有机碱为：三乙胺、二异丙基乙胺或二异丙基甲胺，吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯。所述碱性化合物优选为氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯；溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环；反应温度优选-20-80℃。

当步骤（4）所述还原剂为四氢铝锂时，反应溶剂优选自四氢呋喃或1,4-二氧六环，反应温度为0-50℃。

当步骤（4）所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾时，反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，碱性化合物优选自氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度为25-100℃。

当步骤（4）所述还原剂为异丙醇铝，反应溶剂选自异丙醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环，反应温度为25-100℃。

步骤（5）所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或乙酸；所述的加氢催化剂为铂、钯、镍、氧化铂、氧化铝-氧化锌-氧化铬复合物、氯化铑三苯基膦或氯化钯，反应温度为25-80℃。

本发明所述八氢环戊并[C]吡咯衍生物的盐的制备方法，是将八氢环戊并[C]吡咯衍生物溶解在二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮或甲苯等非极性溶剂中，与氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、苯磺酸或对甲基苯磺酸形成相应的有机盐或无机盐。

本发明原料式（II）化合物可以用2,3-二甲基马来酸酐与氨、C₁-C₆的烷基胺、苯甲胺、二苯甲胺或三苯甲胺反应而得。

式（II）化合物的合成也可以用2,3-二甲基马来酰亚胺与C₁-C₆的氯卤代烃、C₁-C₆的溴卤代烃、C₁-C₆的碘卤代烃、苄基氯、苄基溴、苄基碘、二苯基氯甲烷、二苯基溴甲烷、二苯基碘甲烷、三苯基氯甲烷、三苯基溴甲烷或三苯基碘甲烷反应而得。

式（II）化合物的合成还可以用2,3-二甲基马来酰亚胺与C₁-C₆的酰基氯、C₁-C₆的酰基溴、C₁-C₆的烷氧基酰基氯、C₁-C₆的烷氧基酰基溴、氯甲酸苯甲酯或氯甲酸苯酯反应而得。

综上所述，本发明以2,3-二甲基马来酰亚胺及其衍生物为原料，经卤代得2,3-二卤甲基马来酰亚胺，再经与β-二官能团化合物成环、降级反应而得1,3-二氧代四氢环戊并[C]吡咯衍生物，1,3-二氧代四氢环戊并[C]吡咯衍生物经还原而得六氢环戊并[C]吡咯衍生物，最后经加氢还原而制备八氢环戊并[C]吡咯及其衍生物。本发明制备八氢环戊并[C]吡咯及其衍生物的方法与已报导的同类产品的制备方法相比，原料易得、工艺简单、产率高、成本低。

具体实施方式

以下所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明专利构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

下面通过实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1原料式II化合物的制备

式II化合物可别按以三种方法制得，并别命名为式IIa，式IIb、式IIc化合物。

1、N-叔丁氧酰基-3,4-二甲基-1H-吡咯-2,5-二酮（结构式IIa）的合成

将2,3-二甲基马来酸酐（100g，0.8mol）溶解于甲苯900mL中，搅拌下加入醋酸铵（70g，0.9mol），回流反应24h。反应液冷却至室温后，加入500mL水搅拌均匀，静置分层，取有机层，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到白色固体2,3-二甲基马来酰亚胺（式A1）90g，收率90%。

将2,3-二甲基马来酰亚胺A1（45g，0.36mol）溶解在无水乙腈250mL中，室温下加入二碳酸二叔丁酯（87.3g，0.4mol），随后加入4-二甲氨基吡啶（0.49g，4mmol）。反应液室温搅拌3h，减压回收溶剂至干，残余物用石油醚：乙酸乙酯（9：1）重结晶，得到类白色固体式IIa化合物78g，收率96%。

2、N-苄氧酰基-3,4-二甲基-1H-吡咯-2,5-二酮（结构式IIb）的合成

将A1（30g，0.24mol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺150mL中，慢慢加入叔丁醇钾（27g，0.24mol），搅拌2h。反应液降温至0℃慢慢滴加氯甲酸苄酯（41g，0.24mol），室温搅拌过夜。反应液减压回收溶剂，残留物中加水300mL搅拌1h，抽滤，水洗至中性，抽干，45℃鼓风干燥，得到类白色固体式IIb化合物55g，收率88%。

3、N-苄基-3,4-二甲基-1H-吡咯-2,5-二酮(结构式IIc)的合成

将2,3-二甲基马来酸酐（20g，0.16mol）溶解于四氢呋喃150mL中，搅拌下缓慢加入苄胺（17.5mL，0.16mol），然后回流反应24h。反应液冷却至室温后，减压回收溶剂，残余物中加水50mL搅拌1h，抽滤，水洗至中性，抽干，45⁰C鼓风干燥，得到淡黄色固体式IIc化合物32.5g，收率94.8%。

实施例25-羟甲基-（3aR,6aS）-八氢环戊[C]并吡咯（结构式Ia）的合成

1、N-叔丁氧酰基-3,4-二溴甲基-1H-吡咯-2,5-二酮（结构式IIIa）的合成

将式IIa化合物（78g，0.35mol）、N-溴代丁二酰亚胺（249g，1.4mol）与催化量的过氧化苯甲酰加入到3000mL二氯甲烷中，搅拌下加热回流24h。反应结束后，降至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。合并滤洗液，依次水洗、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压回收溶剂至干，得到式IIIa化合物133g，此步无需纯化，可直接用于下步反应。

2、2-叔丁氧酰基-5,5-二乙氧酰基-1,3-二氧代-4,6-二氢环戊[C]并吡咯（式IVa）的合成

将60%的NaH（7.0g，0.18mol）加入到150mL无水四氢呋喃中，室温搅拌下慢慢滴加丙二酸二乙酯（22.4g，0.14mol），滴完继续搅拌30min。然后慢慢滴加式IIIa化合物(54.3g,0.14mol)的100mL无水四氢呋喃溶液，室温搅拌至反应完全。反应液减压除去溶剂。残留物中加200mL乙酸乙酯溶解，依次水洗、饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压回收溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1:10），得化合物式IVa38.8g，收率72.7%，MS(m/z):382.1[M+1]⁺。

3、5-乙氧酰基-1,3-二氧代-4,6-二氢环戊[C]并吡咯（结构式Va）的合成

氮气保护下，式IVa化合物（38g，0.1mol）、氯化锂（5g，0.12mol）、水6.6mL和二甲亚砜110mL混合加热至160℃反应2h，反应毕，冷却至室温，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，搅拌30分钟，分取有机层，减压回收溶剂。残余物室温下于300mL石油醚中搅拌固化，得到类白色固体Va1化合物25.7g，收率87.6%。

将式Va1化合物（24g，77.7mmol）溶解在200mL二氯甲烷中，加入25g三氟乙酸，室温搅拌2h。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调中性，分取二氯甲烷层，有机相水洗、饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压回收溶剂至干，异丙醇中重结晶，得到类白色固体式Va化合物14.2g，收率87.4%。MS(m/z):210.0[M+1]⁺;

4、5-羟甲基-1,2,3,4,5,6-六氢环戊[C]并吡咯（VIa）的合成

将式Va化合物（10.5g，50.2mmol）溶解在150mL无水四氢呋喃中，冰浴冷却到0℃，慢慢加入四氢铝锂（9.5g，250mmol），加完缓慢升温至室温搅拌3h，然后缓慢滴加水4.5g，继续搅拌1h。反应物抽滤，滤液用乙醚提取，浓度5%的氢氧化钠溶液洗涤，乙醚层减压回收至干，得到无色固体式VIa化合物6g，收率86%。MS(m/z):140.1[M+1]⁺。

5、5-羟甲基-（3aR,6aS）-八氢环戊[C]并吡咯（式Ia）的合成

将式VIa化合物（3g，21.6mmol）溶解在甲醇中，加入1g钯碳催化剂（市售，规格10%），于0.3MPa压力下加氢还原24h。反应结束后，滤除钯碳催化剂，滤液减压回收溶剂至干，得式Ia化合物2.8g，收率91.9%。HNMR(CH₃OD,300MHz)δ3.52(d,2H),2.91-2.86(m,2H),2.65-2.59(m,2H),2.18-2.09(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.66-1.58(m,3H);C₈H₁₅NO元素分析理论值:C68.04;H10.71;N9.92;实测值:C68.14;H10.62;N9.99。

实施例35-氨甲基-（3aR,6aS）-八氢环戊[C]并吡咯二盐酸盐（结构式Ib）的合成

1、N-苄氧酰基-3,4-二氯甲基-1H-吡咯-2,5-二酮（IIIb）的合成

将式IIb（30g，0.11mol）、二氯海因（35.5g，0.18mol）与催化量的偶氮二异丁腈加入到500mL二氯甲烷中，搅拌下加热回流24h。反应结束后，降至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。合并滤洗液，依次水洗、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压回收溶剂至干，得到糖浆状式IIIb化合物29g，此步无需纯化，可直接用于下步反应。

2、2-苄氧酰基-5-氰基-1,3-二氧代-4,6-二氢环戊[C]并吡咯（式Vb）的合成

（一）、式Vb化合物的合成方法之一，按下步骤：

（1）2-苄氧酰基-5-氰基-5-乙氧酰基-1,3-二氧代-4,6-二氢环戊[C]并吡咯（式IVb）的合成

氮气保护下将氰乙酸乙酯（1.36g，12mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺15mL中，0℃下慢慢加入60%的NaH（1.44g，36mmol），加毕升温至室温搅拌30min。室温下慢慢滴加溶有式IIIb化合物（4g，12mmol）的N,N-二甲基甲酰胺溶液10mL。滴毕，反应液升温至50℃搅拌5h，然后慢慢倾倒在冰水中，搅拌析晶，浓度50%乙醇洗涤，得到类白色固体式IVb化合物3.7g，收率83.8%。MS(m/z):369[M+1]⁺。

（2）2-苄氧酰基-5-氰基-1,3-二氧代-4,6-二氢环戊[C]并吡咯（式Vb）的合成

氮气保护下，式IVb化合物（1.5g，4mmol）、氯化锂（0.2g，4.4mmol），水0.3mL和二甲亚砜20mL混合加热至160℃反应2h，反应毕，冷却至室温，加入20mL水和30mL乙酸乙酯，搅拌30分钟，分取有机层，减压回收溶剂。残余物异丙醇中重结晶，得到类白色固体式Vb化合物0.98g，收率82.8%。MS(m/z):297.1[M+1]⁺。

（二）、式Vb化合物的合成方法二，按下步骤：

（1）2-苄氧酰基-5,5-二氰基-1,3-二氧代-4,6-二氢环戊[C]并吡咯（式IVd）的合成

将丙二腈（4.3g，65mmol）溶解在30mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温下滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯（21.7g，140mmol），然后升温至50℃搅拌15min。在此温度下慢慢滴加溶有式IIIb化合物（21g，65mmol）的60mLN,N-二甲基甲酰胺溶液。滴毕，反应液缓慢升温至100℃反应3h。反应液降至室温，倒入冰水中搅拌析晶，抽滤，浓度50%的乙醇洗涤，得到类白色固体式IVd化合物20.6g，收率89.1%。MS(m/z):322[M+1]⁺。

（2）2-苄氧酰基-5-氰基-1,3-二氧代-4,6-二氢环戊[C]并吡咯（Vb）的合成

氮气保护下，将式IVd化合物（10g，31mmol）溶解在100mL甲苯中，加入偶氮二异丁腈（0.5g，3mmol）和三正丁基锡烷（11g，38mmol）。反应液回流8h，然后冷却至室温，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯（6.2g，40mmol）和200mL乙醚，室温搅拌过夜。反应液减压回收溶剂至干，残余物经柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚：甲醇=10:100:1）得到类白色固体式Vd化合物7.7g，收率83.9%。MS(m/z):297[M+1]⁺。

3、5-氨甲基-1,2,3,4,5,6-六氢环戊[C]并吡咯（式VIb）的合成

将式Vb化合物（7.5g，25.3mmol）溶解在100mL乙醇中，加入1.5g钯碳催化剂（市售，规格10%），于室温0.1MPa的H₂压力下搅拌8h。反应结束后，滤除钯碳催化剂，滤液脱溶，得到白色固体式Vb1化合物3.4g，收率82%。

将式Vb1化合物（3.4g，20mmol）溶解在40mL无水二氧六环中，冰浴冷却到0℃，慢慢加入四氢铝锂（3.8g，100mmol），加完缓慢升温至室温搅拌3h，滴加2mL水，室温继续搅拌1h。反应物抽滤，滤饼用无水乙醚充分洗涤。合并滤、洗液，减压回收溶剂至干，得式VIb化合物2.3g，收率83.3%。MS(m/z):139.1[M+1]⁺。

4、5-氨甲基-（3aR,6aS）-八氢环戊[C]并吡咯二盐酸盐（式Ib）的合成

将式VIb化合物（2.3g，17mmol）溶解在95%乙醇25mL中，加入0.6g钯碳催化剂（市售，规格10%），于室温1MPaH₂压力下搅拌24h。反应结束后，滤除钯碳催化剂，滤液减压回收溶剂至干，加入30mL二氯甲烷，通入干燥的氯化氢气体，得到式Ib化合物的二盐酸盐3.1g，收率86.0%。HNMR(CH₃OD,300MHz)δ2.88-2.81(m,2H),2.69-2.56(m,4H),2.21-2.10(m,2H),1.91-1.79(m,2H),1.76-1.69(m,1H),1.55-1.50(m,2H);C₈H₁₈Cl₂N₂元素分析理论值:C45.08;H8.51;N13.14;实测值:C45.68;H8.72;N13.02。

实施例45-乙基-（3aR,6aS）-八氢环戊[C]并吡咯硝酸盐（结构式Ic）的合成

1、2-苄氧酰基-5-乙酰基-5-乙氧酰基-1,3-二氧代-4,6-二氢环戊[C]并吡咯（式IVc）的合成

将乙酰乙酸乙酯（1.63g，12mmol）溶解在无水乙醇20mL中，搅拌下加入乙醇钠（1.8g，26mmol），室温搅拌2h。反应液降温至0-5℃，慢慢滴加溶有式IIIb化合物（4g，12mmol）的30mL无水乙醇溶液。反应液于25℃搅拌15min，然后升温至回流搅拌反应3hr。反应液降至室温，减压脱溶，残余物加水100mL，用100mL二氯甲烷萃取。萃取液依次水洗、饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压回收溶剂。硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1:10），得到式IVc化合物3.5g，收率75.8%。MS(m/z):386.1[M+1]⁺。

2、5-（1-羟基乙基）-1,3-二氧代-4,6-二氢环戊[C]并吡咯（式Vc）的合成

氮气保护下，式IVc化合物（3.1g，8mmol）、氯化锂（0.4g，8.8mmol），水0.6mL和二甲亚砜30mL混合加热至160℃反应2h，反应毕，冷却至室温，加入30mL水和60mL乙酸乙酯，搅拌30分钟，分取有机层，减压回收溶剂。残余物异丙醇中重结晶，得到白色式Vc1固体化合物2.15g，收率86%。

将式Vc1化合物（2.0g，6.4mmol）溶解在100mL四氢呋喃中，加入0.1g10%钯碳催化剂，于室温0.1MPa的H₂压力下搅拌8h。反应结束后，滤除钯碳催化剂，滤液减压回收溶剂至干，得到白色固体式Vc化合物1.03g，收率88.9%。MS(m/z):182.1[M+1]⁺。

3、5-（1-羟基乙基）-1,2,3,4,5,6-六氢环戊并[C]吡咯（式VIc）的合成

将式Vc化合物（1.03g，5.7mmol）溶解在95%的乙醇50mL中，加入氢氧化钠(2g,50mmol），搅拌下慢慢加入NaBH₄（1.0g，26mmol），45-50℃搅拌24h，反应毕，减压回收溶剂，加入乙酸乙酯50mL搅拌30min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤。滤液减压脱溶，得到式VIc化合物0.71g，收率81.3%。MS(m/z):154.1[M+1]⁺。

4、5-乙基-（3aR,6aS）-八氢环戊[C]并吡咯硝酸盐（式Ic）的合成

将式VIc化合物（0.6g，3.9mmol）溶解在50mL甲醇中，加入0.2g钯碳催化剂（市售，规格10%），控制45-50℃，4.0MPa的H₂压力下搅拌24h。反应结束后，滤除钯碳催化剂，滤液减压回收溶剂，残留物中加入20mL丙酮，滴加浓度85%的硝酸1.2mL，室温搅拌析晶，过滤，丙酮洗涤，得式Ic化合物0.56g，收率71%。HNMR(MeOD,300MHz)δ2.99-2.91(m,2H),2.76-2.67(m,2H),2.31-2.13(m,2H),1.99-1.88(m,2H),1.69-1.44(m,5H),1.02(t,3H);C₉H₁₈ClN元素分析理论值:C61.52;H10.33;N,7.97;实测值:C62.08;H9.98;N7.92。

Claims

1.一种化学结构如式（I）的八氢环戊并[C]吡咯衍生物的制备方法，

(I)

R₁选自氢或C₁-C₆烷基；

R₅选自氨甲基或C₁-C₆羟基烷基；

其特征是由（II）化合物经如下路线制得：

其中：R₂选自氢、C₁-C₆的烷基、苯甲基、C₁-C₆的烷氧酰基、苯氧酰基或苄氧酰基；

X选自氯、溴或碘；

R₃、R₄分别独立地选自氰基、C₁-C₆的酰基或C₁-C₆的烷氧酰基；

具体制备过程按下步骤：

（4）、将式（V）化合物溶解在溶剂中，加入还原剂四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、异丙醇铝或硼烷，在碱性化合物作用下，-10℃-100℃进行还原得式（VI）化合物；

2.根据权利要求1所述的八氢环戊并[C]吡咯衍生物的制备方法，其特征是步骤（1）中所述的卤代剂选自N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、二氯海因、二溴海因、二碘海因、三氯异氰尿酸、二氯异氰尿酸钠、次氯酸钠或次溴酸钠；所述非极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、苯、四氢呋喃、二氧六环或环己烷，或由其中的一种以上组成的复配溶剂。

3.根据权利要求1所述的八氢环戊并[C]吡咯衍生物的制备方法，其特征是步骤（2）中所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮或环丁砜；碱性化合物选自以下化合物中的一种：氢化钠或氢化钾，C₁-C₄的醇钠或醇钾，钾、钠或锂的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，无机铵盐或有机胺；吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯。

4.根据权利要求1所述的八氢环戊并[C]吡咯衍生物的制备方法，其特征是步骤（4）所述的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；所述的碱性化合物选自无机金属碱为：钠、钾、锂的氢氧化物或氨水，或选自有机碱为：三乙胺、二异丙基乙胺或二异丙基甲胺。

5.根据权利要求4所述的八氢环戊并[C]吡咯衍生物的制备方法，其特征是步骤（4）所述还原剂为四氢铝锂，反应溶剂选自四氢呋喃或1,4-二氧六环，反应温度为0-50℃。

6.根据权利要求4所述的八氢环戊并[C]吡咯衍生物的制备方法，其特征是步骤（4）所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾，反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，碱性化合物选自氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度为25-100℃。

7.根据权利要求4所述的八氢环戊并[C]吡咯衍生物的制备方法，其特征是步骤（4）所述还原剂为异丙醇铝，反应溶剂选自异丙醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环，反应温度为25-100℃。

8.根据权利要求1所述的八氢环戊并[C]吡咯衍生物的制备方法，其特征是步骤（5）所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或乙酸；所述的加氢催化剂为铂、钯、镍、氧化铂、氧化铝-氧化锌-氧化铬复合物、氯化铑三苯基膦或氯化钯，反应温度为25-80℃。

9.根据权利要求1-8中任一项所述八氢环戊并[C]吡咯衍生物的盐的制备方法，其特征是将式I化合物溶解在非极性溶剂二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮或甲苯中，与氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、苯磺酸或对甲基苯磺酸形成相应的盐。