CN103787982A - 制备替米沙坦的方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备替米沙坦的方法，其特征在于：2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑（式I化合物）与4'-卤代甲基联苯-2-取代化合物（式II化合物）经亲核取代反应得到式III化合物，当R为COOH时，式III化合物即为替米沙坦；当R为COOR’或CN时，式III化合物水解得到替米沙坦。

Description

制备替米沙坦的方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一种抗高血压药物替米沙坦（Telmisartan）的制备方法及其中间体，还涉及这些中间体的制备方法。
背景技术
替米沙坦为一种新型非肽类血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)受体拮抗剂，临床用于高血压的治疗，其化学名为4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-联苯]-2-羧酸，结构如下：
Figure BDA00002771602400011
已有替米沙坦的合成路线主要是以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料经N-酰化、硝化、还原、环合、酯水解、缩合反应而得中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑（I），I与4'-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯（V）经亲核取代、水解两步反应得到最终产物替米沙坦（反应式1）（J MedChem,1993,36:4040-4051）。
反应式1
Figure BDA00002771602400012
之后有报道采用4'-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯（或乙酯）（VI）或4'-溴甲基联苯-2-腈（VII）制备替米沙坦（CN01126367.9，CN01131915.1）。
Figure BDA00002771602400021
上述合成方法均为两步，仍有进一步简化工艺、降低成本的可能。而且，在实际生产过程中，有必要寻找更环保、经济、实用且可减少杂质的形成的合成方法，以提高工艺稳定性，减少环境污染、降低合成成本、提高产品质量。
发明内容
本发明的目的是寻找一条能提高收率和产品质量、降低成本、操作简便、环保、适合工业生产的替米沙坦的新的合成路线。
本发明的另一目的在于提供用于制备替米沙坦的中间体。本发明的还一目的在于提供用于制备替米沙坦的中间体的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供了一种制备替米沙坦的方法，所述方法通过如下反应式实施：
Figure BDA00002771602400022
其中，
R为COOH、COOR’或CN；
R’为C1~C12的直链或支链烷基、C2~C12的直链或支链链烯基、芳基或被芳基取代的C1~C5烷基，其中，所述芳基为苯基或杂芳基，所述杂芳基为噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等；
当R为COOH时，X为Cl、Br或I；
此时，式I化合物和式II化合物经亲核取代反应得到替米沙坦；
当R为COOR’或CN时，X为Cl；此时
(1)式I化合物和式II化合物经亲核取代反应得到式Ⅲ化合物；
(2)式III化合物经水解反应得到替米沙坦。
在本发明优选的实施方案中：
R为COOH、COOR’或CN；
R’为C1~C5的直链或支链烷基或者苯基。
在本发明更优选的实施方案中：
其中，R为COOH；X为Cl、Br或I。
在本发明另一优选实施方案中：R为COOR’，X为Cl，R’为C3~C12的直链或支链烷基、C2~C12的直链或支链链烯基、芳基或被芳基取代的C1~C5烷基，其中，所述芳基为苯基或杂芳基，所述杂芳基为噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等。
本发明的特征在于：式Ⅰ化合物与4'-卤代甲基联苯-2-取代化合物（式II化合物）经亲核取代反应得到式Ⅲ化合物，当R为COOH时，式III化合物即为替米沙坦；当R为COOR’或CN时，式III化合物再经水解反应得到替米沙坦。
具体地，该方法包括如下步骤：
当R为COOH时，
1)式I化合物和式II化合物经亲核取代反应得到替米沙坦；
或者，当R为COOR’或CN时，
1)式I化合物和式II化合物经亲核取代反应得到式Ⅲ化合物；
2)式III化合物水解得到替米沙坦。
其中，式II化合物按以下方法制备，其反应式如下：
Figure BDA00002771602400041
其中，R和X的定义同上。
更具体地，本发明包括下列步骤：
（1）式II化合物的制备
由2'-取代甲基联苯化合物（式IV化合物）与卤代试剂反应制备式II化合物。其中，当X为氯时，氯代试剂可以为氯气、磺酰氯/叔丁氧基过氧化氢、N-氯代丁二酰亚胺（NCS）、二氯海因、氯磺酸/氯化亚砜、三氯异氰尿酸、CuCl2/Pb(OAc)2、NaOCl等。当X为溴时，溴代试剂可以为液溴、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、二溴海因等。进行卤代反应时可以加入引发剂，例如偶氮二异丁氰、过氧化苯甲酰等，或者在光照条件下进行反应。卤代反应溶剂可以为氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、苯、醋酸等。当X为碘时，可以通过X为溴的式II化合物经碘代反应制备，所述碘代试剂为NaI，或者通过加入I2/NaOBu-t制备，所述溶剂同上。
（2）式III化合物的制备
Figure BDA00002771602400042
2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑（式I化合物）与4'-卤代甲基联苯-2-取代化合物（式II化合物）经亲核取代反应生成式III化合物。更具体地说，亲核取代反应是在碱存在条件下进行，其中，所述碱可以是有机碱或无机碱，其中，有机碱可以为醇钠（例如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠等）、醇钾（例如甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾等）、丁基锂、金属氢化物（例如NaH、KH、CaH2等）、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、吡啶、4-二甲胺基吡啶（DMAP）、有机胺（例如三乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基乙胺等）等；无机碱可以为NaOH、KOH、LiOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等；且更优选醇钠、醇钾、金属氢化物、NaOH、KOH或碳酸钾。反应溶剂可选用芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其他溶剂。其中，所述芳烃类溶剂例如苯、甲苯、氯苯、硝基苯等；所述醚类溶剂例如四氢呋喃（THF）、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环等；所述卤代烃类溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；所述其他溶剂例如二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜（DMSO）、吡咯烷酮类溶剂、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈等，也可以是上述溶剂的混合溶剂，但本发明不局限于上述溶剂。反应温度不限，优选-78~120℃的温度范围，更优选-30~120℃。反应时间不限，优选1～10小时。
当R为COOH时，式III化合物即为替米沙坦；当R为COOR’或CN时，式III化合物再经下述步骤（3）水解得到替米沙坦。
（3）替米沙坦的制备
Figure BDA00002771602400051
1）当R为COOH时，式III化合物即为替米沙坦。
2）当R为COOR’时，式III化合物的酯基水解脱保护基得4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-联苯]-2-羧酸，即替米沙坦。式III化合物可在酸性条件下水解，所述酸可以是有机酸或无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸等，但不局限于上述酸；溶剂可以是水、冰醋酸等，但不局限于上述溶剂。反应温度可控制在-20℃至回流状态的范围内，但不局限于该温度范围。式III化合物也可在碱性条件下水解，更具体地说，是在无机碱（例如NaOH、KOH、CsOH、LiOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3）或有机碱（例如醇钠、醇钾、丁基锂、NaH、DBU、吡啶或DMAP、有机胺等，其中醇钠例如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠等；醇钾例如甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾等，其中有机胺例如三乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基乙胺等）存在下，以水、C1～C5低级醇（例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇）与水的任意比例的混合溶剂、或其它溶剂（例如DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类溶剂、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等）与水的任意比例的混合溶剂为溶剂，在0~200℃（优选60~100℃）的温度范围内反应1~20小时，水解为目的物替米沙坦。
3）当R为CN时，式III化合物的氰基水解得到替米沙坦。式III化合物可在酸性条件下水解，所述酸可以为有机酸或无机酸，例如是硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸等，但不局限于上述酸；溶剂可以是水、冰醋酸等，但不局限于上述溶剂。反应温度可控制在室温至200℃的范围内。式III化合物也可在碱性条件下水解，更具体地说，是在无机碱或有机碱存在下，在含水溶剂中水解得到替米沙坦。其中，所述无机碱例如NaOH、KOH、CsOH、LiOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3；所述有机碱例如醇钠、醇钾、丁基锂、NaH等，所述醇钠例如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠等，醇钾例如甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾等；所述含水溶剂例如水、C1~C5低级醇（例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇）与水的任意比例的混合溶剂、或其它溶剂（例如DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类溶剂、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等）与水的任意比例的混合溶剂。上述反应温度可以为30~250℃的温度范围，反应时间10~20小时，水解为目的物替米沙坦。
本发明还可以通过一锅法方式实施，即，当R为COOR’或CN时，由式I化合物与式II化合物经亲核取代反应得到式III化合物后，不经后处理或纯化，直接在反应体系中加入质子性溶剂，在碱性条件下水解，得到替米沙坦。
具体如下：
（1）当R为COOR’时，反应式如下：
Figure BDA00002771602400071
式I化合物与式IIb化合物经亲核取代反应得到式IIIb化合物，不经后处理，直接在反应体系中加入质子性溶剂，例如水、醇-水混合溶剂、或其他溶剂与水的混合溶剂等，继续进行水解反应，一锅法合成替米沙坦。反应条件同前。
更具体地，在式I化合物与式IIb化合物制备得到式IIIb化合物后，在反应体系中直接加入水、C1~C5低级醇（例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇）与水的任意比例的混合溶剂、或其它溶剂（例如DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类溶剂、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等）与水的任意比例的混合溶剂，水解酯基，得到替米沙坦。所述温度范围可以是0~200℃的温度范围，反应时间可以为1~20小时，但反应温度和反应时间不限于此。
（2）当R为CN时，反应式如下：
式I化合物与式IIc化合物经亲核取代反应得到式IIIc化合物，不经后处理，在反应体系中加入质子性溶剂，例如水、醇-水混合溶剂、其他溶剂与水的混合溶剂等，继续进行水解反应，一锅法合成替米沙坦。反应条件同前。
更具体地，在式I化合物与式IIc化合物制备得到式IIIc化合物后，在反应体系中直接加入水、C1~C5低级醇（例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇）与水的任意比例的混合溶剂、或其它溶剂（例如DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类溶剂、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等）与水的任意比例的混合溶剂，水解氰基，得到替米沙坦。所述反应温度范围可以为30~250℃的温度范围，反应时间可以为10~20小时，但温度和反应时间不限于此。
更优选地，替米沙坦按以下方式制备：
Figure BDA00002771602400082
或者，
Figure BDA00002771602400083
2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑（式I化合物）与4'-氯甲基联苯-2-羧酸或者4'-溴甲基联苯-2-羧酸（式II化合物）经亲核取代反应生成替米沙坦。
更具体地，亲核取代反应是在碱存在条件下进行，其中，所述碱可以是有机碱或无机碱，其中，有机碱可以为醇钠（例如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠等）、醇钾（例如甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾等）、丁基锂、金属氢化物（例如NaH、KH、CaH2等）、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、吡啶、4-二甲胺基吡啶（DMAP）、有机胺（例如三乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基乙胺等）等；无机碱可以为NaOH、KOH、LiOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等；所述碱中，更优选醇钠、醇钾、金属氢化物、NaOH、KOH或K2CO3。
亲核取代反应的溶剂可选用芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其他溶剂。其中，所述芳烃类溶剂例如苯、甲苯、氯苯、硝基苯等；所述醚类溶剂例如四氢呋喃（THF）、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环等；所述卤代烃类溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；所述其他溶剂例如二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜（DMSO）、吡咯烷酮类溶剂、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈等，也可以是上述溶剂的混合溶剂，但本发明不局限于上述溶剂。
亲核取代反应的反应温度不限，优选在-78~120℃范围，更优选在-30~120℃的范围。反应时间不限，优选1～10小时。
特别地，当R为COOH，且X为溴时，即，替米沙坦按以下方法进行制备时，
Figure BDA00002771602400091
发明人通过大量实验发现，反应温度和碱的选择是本反应的关键。发明人详细比较了反应温度、碱对本反应的影响，具体如下：
（1）碱的选择：发明人通过大量实验发现，在其他反应条件相同的情况下，采用金属氢化物或醇钾作为碱时反应更易实现，可以明显加快反应速度、提高产品收率。而采用其他碱则反应进行很慢或副反应较多，产生较多杂质且杂质所占比例较大。因此，本反应最优选金属氢化物、醇钾。所述金属氢化物可以是NaH、KH、CaH2等，所述醇钾可以是甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾等。
（2）反应温度：在本反应中，在其他反应条件相同的情况下，反应温度过高，易产生杂质1和杂质2（结构见下），杂质1为替米沙坦的异构体，杂质2为替米沙坦的羧基继续酯化形成的杂质；然而，反应温度过低，反应进行时间长且反应进行不完全，替米沙坦的收率下降明显。为了更好地平衡收率及纯度，我们进行了大量实验以寻找合适的温度范围。实验发现，当反应不加热或在低温下进行时，反应液中产生的杂质随着温度的降低明显减少，主产物含量明显增加，相应地，也更易于纯化，且收率提高（表1）。合适的温度范围为-50~50℃，更优选-30~30℃的温度范围。
Figure BDA00002771602400101
杂质1（异构体）      杂质2（酯化杂质）
为了比较不同温度对反应的影响，本发明采用NaH为碱，并固定其他反应条件且采用相同的后处理操作，仅改变反应温度进行反应，同时以HPLC比较反应液和产品（替米沙坦粗品，未经重结晶）的杂质情况，试验结果见表1。
表1反应条件的比较
Figure BDA00002771602400102
Figure BDA00002771602400111
试验发现，反应温度低于-30℃后，反应速度随温度降低而变慢，同时反应液明显变粘稠，不利于反应，低于-50℃后，该现象更明显，反应液粘稠难以搅拌，放大生产的实际应用价值不大。当反应温度在50℃时，反应有另一较大杂质生成，而且当反应温度在50℃以上时，则杂质个数更多且杂质所占比例更大。因此，综合考虑收率、纯度、反应时间等因素，反应温度以-50~50℃比较合适，更优选-30~30℃。在-30~30℃的温度范围，产品杂质含量小，后续纯化更容易，相应地精制品收率更高。
类似的，改用醇钾后，反应温度上也有类似的规律。
当R为COOH，且X为氯时，即，替米沙坦按以下方法进行制备时，
Figure BDA00002771602400112
本反应中的碱最优选金属氢化物、醇钾。所述金属氢化物可以是NaH、KH、CaH2等，所述醇钾可以是甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾等。
本反应中最优选温度范围为20~120℃。
本发还涉及用于制备替米沙坦的中间体。
一种如下式II所示的化合物：
Figure BDA00002771602400121
其中，当R为COOH时，X为I；当R为COOR’时，X为Cl，R’为C3~C12的直链或支链烷基、C2~C12的直链或支链链烯基、芳基或被芳基取代的C1~C5烷基，其中，所述芳基为苯基或杂芳基，所述杂芳基为噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等。
一种如下式III所示的化合物：
Figure BDA00002771602400122
其中，R为COOR’，R’为C3~C12的直链或支链烷基、C2~C12的直链或支链链烯基、芳基或被芳基取代的C1~C5烷基，其中，所述芳基为苯基或杂芳基，所述杂芳基为噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等；
本发明具有如下优点：
（1）当R为COOH时，X为Cl、Br或I，该方法具有如下优点：
1）本方法操作简便，通过式I化合物与式II化合物反应，一步即可得到最终产物替米沙坦，减少了一步反应，也节省了合成成本，缩短了生产周期。
2）在本法中，对式II化合物的纯度要求不高，例如X为溴时，式II化合物的纯度在85%以上即可，通过反应制得式II化合物后可不经进一步精制直接用于下步投料，从而大大节省合成成本，也简化了操作。
3）本方法适于大规模生产。
（2）当R为COOR’或CN时，X为Cl，该方法具有如下优点：
1）本发明采用氯甲基联苯衍生物（式II化合物，X为Cl）代替溴甲基联苯衍生物作为关键中间体进行替米沙坦的制备，避免了使用溴甲基联苯衍生物。而溴甲基联苯衍生物（V、VI、VII）是由甲基联苯衍生物溴化而得，在大生产中，相对于氯代反应来说，溴代试剂及溴化反应对皮肤刺激性大，对人员和环境污染大，且溴代反应对车间设备腐蚀性也较大，本发明改用氯化物后，更环保，原子更经济，也减少了对设备的腐蚀。
2）溴甲基联苯衍生物（V、VI、VII）反应活性比氯甲基联苯衍生物（式II化合物，R为COOR’或CN，X为Cl）高，在式I化合物与溴甲基联苯衍生物（V、VI、VII）的亲核取代反应中容易在苯并咪唑环的N上形成二取代物，即生成季铵盐，从而产生杂质，尤其在大量制备时，该杂质含量可达3-5%，控制不好甚至可达10%，导致反应不易控制且提高纯化成本；而采用氯甲基联苯衍生物（式II化合物，X为Cl）可避免上述副反应，因此反应过程中减少了杂质的生成，为此收率和产品质量提高，也降低了合成成本。
3）可通过一锅法得到替米沙坦，减少了操作步骤。
4）本方法适于大规模生产。
实施例
下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。
实施例1：4'-氯甲基联苯-2-羧酸（II，R=COOH，X=Cl）的制备
将4'-甲基联苯2-羧酸（IV）（10g，0.047mol）、偶氮二异丁氰（AIBN）（0.11g，1.5mol%）加入到氯苯（35mL）中，搅拌，加热到90℃，缓慢滴加SO2Cl2（3.8mL，0.047mol）的氯苯溶液（15mL），滴加完毕后再搅拌1小时，TLC检测反应结束；将反应液自然冷却至室温，有固体析出，再冰浴冷却1小时，抽滤，所得滤物用甲苯洗涤（10mL×2），烘干，得白色颗粒状固体II（9.5g，收率82%）。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):12.79(s,1H,OH),7.21-7.75(m,8H,ArH),4.81(s,2H,CH2)，MS:246.1。
实施例2：4'-氯甲基联苯-2-羧酸（II，R=COOH，X=Cl）的制备
将4'-甲基联苯2-羧酸（IV）（10g，0.047mol）、偶氮二异丁氰（AIBN）（0.11g，1.5mol%）加入到氯苯（70mL）中，搅拌，加热到80℃，加入三氯异氰脲酸（10.9g，0.047mol），搅拌反应12小时，热滤出不溶物；将反应液自然冷却至室温，有固体析出，所得滤物用甲苯洗涤（10mL×2），烘干，得白色颗粒状固体II（6g，收率52%）。
实施例3：4'-氯甲基联苯-2-羧酸（II，R=COOH，X=Cl）的制备
将4'-甲基联苯2-羧酸（IV）（10g，0.047mol）溶于二氯甲烷（150mL），加入过氧化苯甲酰（0.23g，2mol%），加入1.1当量的氯气，搅拌反应12小时；向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，萃取，分出有机层，蒸干溶剂得灰白色固体II（6g，收率52%）。
实施例4：替米沙坦（III，R=COOH）的制备
将60%NaH（1.0g，0.025mol）加入到DMF（10mL）中，冰水浴下搅拌均匀，加入式I化合物（3.05g，0.01mol），室温搅拌30分钟；将实施例1的标题化合物（II）（2.46g，0.01mol）溶于DMF（10mL）后，缓慢加入到上述反应液中，室温搅拌1小时；再加热到50℃反应4小时，TLC检测反应结束。将反应液倒入冰水（100mL）中，搅拌，用浓盐酸调pH至固体析出；抽滤，所得滤物用水洗一次，烘干，得白色固体替米沙坦（4.3g,收率84%）。可根据需要重结晶。
实施例5：替米沙坦（III，R=COOH）的制备
将叔丁醇钾（2.8g，0.025mol）加入到DMF（25mL）中，冰水浴下搅拌均匀，加入式I化合物（3.05g，0.01mol），室温搅拌30分钟；将实施例1的标题化合物（II）（2.46g，0.01mol）加入到上述反应液中，室温搅拌1小时；再加热到80℃反应12小时，TLC检测反应结束。将反应液倒入冰水（120mL）中，搅拌，用浓盐酸调pH至固体析出；抽滤，所得滤物用水洗一次，烘干，得白色固体替米沙坦（4.0g,收率78%）。可根据需要重结晶。
实施例6：4'-溴甲基联苯-2-羧酸（II，R=COOH，X=Br）的制备
室温下依次将4'-甲基联苯2-羧酸(21.2g，1eq)和二溴海因（15g，0.53eq）加入二氯甲烷（210ml）中，将温度保持在0-10℃，光照下反应约5-10小时，TLC检测原料基本反应完全后，有机相用水（120ml）洗两次。有机相浓缩至小体积（约30ml），加入石油醚（50ml）加热回流后，缓慢冷却至0℃左右，所得固体过滤，得到标题化合物II（23g），收率80%，纯度87%（HPLC），可不经进一步纯化直接用于下步反应。
实施例7：4'-溴甲基联苯-2-羧酸（II，R=COOH，X=Br）的制备
室温下将4'-甲基联苯2-羧酸(21.2g，1eq)和NBS（1.1eq）加入三氯甲烷（210ml）中，再加入过氧化苯甲酰，加热回流，TLC检测原料基本反应完全后，有机相用水（120ml）洗两次。有机相浓缩至小体积（约30ml），加入石油醚（50ml）加热回流后，缓慢冷却至0℃左右，所得固体过滤，得到标题化合物II，收率75%，可不经进一步纯化直接用于下步反应。
实施例8：替米沙坦（III，R=COOH）的制备
将式I化合物(10g，1eq)加入到DMF（50ml）中搅拌溶解，再冷却至0-5℃，分批缓慢加入55%的NaH(3.4g，2.5eq)，加入后，在同样温度下搅拌1小时左右，将反应液温度控制在10度以下，再将实施例6的标题化合物（9.5g）溶于DMF（10ml）中，缓慢滴入，继续在此温度下搅拌1-2小时，TLC或HPLC检测原料基本反应完全后，将温度保持在10度以下，加入稀盐酸调pH值使固体析出，搅拌，所得固体过滤，水洗，烘干后得到替米沙坦(15.2g)，收率95%。
实施例9：替米沙坦（III，R=COOH）的制备
在室温下将式I化合物(10g，1eq)加入到乙腈（50ml）中，加入KH(2.5eq)，再将实施例6的标题化合物(9.5g)加入，40度下搅拌2~3小时，待TLC或HPLC检测原料基本反应完全后，浓缩至小体积，加水（150ml），滴入稀盐酸（1.5eq）调pH值至固体析出，所得固体过滤，水洗，烘干后得到替米沙坦，收率80%。
实施例10：4'-氯甲基联苯-2-羧酸甲酯（II，R=COOCH3，X=Cl）的制备
带有干燥管的250ml三口烧瓶中，加入4'-甲基联苯2-羧酸甲酯（IV）(22.6g，0.1mol)，二氯甲烷（44mL），搅拌溶解。水浴控制温度20-30℃，同时缓慢滴加65%叔丁氧基过氧化氢（4.7g，0.5eq）和磺酰氯（19g，1.4eq），放热，大量酸性气体放出，约30分钟滴加完毕，1小时后取样，HPLC检测原料小于5%后，加二氯甲烷稀释（10ml），加饱和亚硫酸钠洗，碳酸钠溶液调PH为6-7，水洗3次，干燥，过滤，减压浓缩除去二氯甲烷得黄色油状物24g，加无水乙醇（30ml）搅拌，冰浴降温，析出大量白色固体，抽滤得白色固体（II，R=COOCH3）23.4g，HPLC检测纯度95%，乙醇（40mL）重结晶，得产品21g，液相纯度98.2%。
实施例11：4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯（III，R=COOCH3）的制备
将式I化合物(0.62g，1eq)加入到乙腈(7ml)中，搅拌均匀后，将KOH(0.14g，1.1eq)缓慢加入，加完后搅拌10分钟左右，将实施例10的标题化合物（II，R=COOCH3）（0.5g，1eq）缓慢加入，搅拌3-4小时后，TLC检测反应完全后，将温度降至-5~5℃，搅拌4-5小时，将固体过滤，滤饼用少量乙腈淋洗，水洗，烘干（50-60℃），得到化合物（III，R=COOCH3）（0.93g，收率92%），液相纯度大于98%。
实施例12：替米沙坦的制备
将实施例11的标题化合物（III，R=COOCH3）(52.8g,0.1mol)与冰乙酸(200ml)和浓盐酸(250ml)混合，100℃反应5~6小时。减压浓缩去大部分混酸，余物慢慢倒入到碎冰中，冰水冷却下以饱和K2CO3水溶液调pH至中性，有固体析出，过滤，滤物水洗，得替米沙坦粗品，重结晶得替米沙坦(40.1g)，液相纯度大于99%。
实施例13：替米沙坦的制备
将式I化合物(0.62g，1eq)加入到乙腈(10ml)中，搅拌均匀后，将KOH(0.14g，1.1eq)缓慢加入，加完后搅拌10分钟左右，将实施例10的标题化合物（II，R=COOCH3）（0.5g，1eq）缓慢加入，搅拌3-4小时后，TLC检测反应完全后，直接加入50%乙醇（30mL），回流反应6小时。TLC检测反应完全后，减压回收有机溶剂，剩余溶液滴加盐酸(1:1)至pH中性。有固体析出，过滤，水洗，得替米沙坦粗品，重结晶得替米沙坦(收率75.1%)，液相纯度大于98%。
实施例14：4'-氯甲基联苯-2-腈（II，R=CN）的制备
参照实施例1~3同法制备。
实施例15：4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-联苯]-2-腈（III，R=CN）的制备
将Ⅰ(30.4g,0.10mol)、实施例14的标题化合物4'-氯甲基联苯-2-腈(0.11mol)、K2CO3（或如前所述其它无机碱）(0.3mol)与DMF（或如前所述其它溶剂)(300ml)混合，70℃反应约5~6小时。TLC检测无原料后，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至小体积，搅拌下加入石油醚，有固体析出，过滤，得标题化合物。。
实施例16：替米沙坦的制备
将实施例15的标题化合物（III，R=CN）(24.8g,0.05mol)加入丙二醇(100ml)和水(100ml)(或如前所述其它含水混合溶剂)、氢氧化钾（或如前所述其它无机碱）(0.2mol)，回流反应10小时。TLC检测无原料后冷至室温，减压浓缩至小体积，滴加盐酸调pH为5~6，有固体析出，过滤，水洗，得替米沙坦。
实施例17：替米沙坦的制备
将Ⅰ(30.4g,0.10mol)、实施例14的标题化合物4'-氯甲基联苯-2-腈(0.12mol)、乙醇钠（或如前所述其它有机碱）(0.3mol)与DMF(或如前所述其它溶剂)(200ml)混合，65℃反应约5小时。TLC检测无原料后，加入乙二醇（100ml和水（50ml）（或其他含水溶剂），加热至160℃。TLC检测无原料后，冰水冷却下以浓盐酸调pH至5~6，析出固体，所得固体过滤，水洗，得替米沙坦粗品，经重结晶得替米沙坦。
实施例18~24：替米沙坦的制备
参照实施例8的方法，以式I化合物(10g，1eq)和实施例6的标题化合物为反应物，以NaH为碱，在不同反应温度条件下进行反应，对反应液进行液相检测，经常规后处理得到替米沙坦（粗品），计算收率，并对替米沙坦的纯度进行液相检测。试验结果示于表2。
表2反应条件比较
Figure BDA00002771602400181

Claims (26)

1.一种制备式III化合物的方法，所述方法通过如下反应式实施：
Figure FDA00002771602300011
式I化合物和式II化合物经亲核取代反应得到式III化合物；
其中，
R为COOH、COOR’或CN；
R’为C1~C12的直链或支链烷基、C2~C12的直链或支链链烯基、芳基或被芳基取代的C1~C5烷基，其中，所述芳基为苯基或杂芳基，所述杂芳基为噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基；
当R为COOH时，X为Cl、Br或I；
当R为COOR’或CN时，X为Cl。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
R为COOH、COOR’或CN；
R’为C1~C5的直链或支链烷基或者苯基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，R为COOH，X为Cl、Br或I。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：式I化合物与式II化合物在碱性条件下经亲核取代反应生成通式III化合物；其中，所述碱为有机碱或无机碱。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述有机碱选自醇钠、醇钾、丁基锂、金属氢化物、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺和二异丙基乙胺；所述无机碱选自NaOH、KOH、CsOH、LiOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3和Cs2CO3；所述碱优选甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、丁基锂、NaH、KH、CaH2、NaOH、KOH或K2CO3。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述亲核取代反应的溶剂为芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其他溶剂，优选选自苯、甲苯、氯苯、硝基苯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡咯烷酮类溶剂、六甲基磷酰胺、丙酮和乙腈，或者上述溶剂的混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括：式III化合物经水解反应得到替米沙坦：
Figure FDA00002771602300021
其中R为COOR’或CN；
R’的定义同权利要求1。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述水解反应在酸性或碱性条件下进行，其中，所述酸性条件为有机酸或无机酸，优选硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、醋酸或三氟乙酸；所述碱性条件为有机碱或无机碱，优选NaOH、KOH、CsOH、LiOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、醇钠、醇钾、丁基锂、NaH、DBU、吡啶、DMAP、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺或二异丙基乙胺。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述水解反应在以下反应溶剂中进行：酸水解溶剂为水或冰醋酸；或者碱水解溶剂为水；C1～C5低级醇与水的任意比例的混合溶剂；或DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类溶剂、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚与水的任意比例的混合溶剂。
10.根据权利要求7所述的方法，其中，当R为COOR’时，水解反应的反应温度为0~200℃；当R为CN时，水解反应的反应温度为30~250℃。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，式II化合物按如下方法制备：
式IV化合物与卤代试剂反应得到式II化合物，
Figure FDA00002771602300031
其中R和X定义同权利要求1。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，当X为氯时，氯代试剂为氯气、磺酰氯/叔丁氧基过氧化氢、氯代丁二酰亚胺、二氯海因、氯磺酸/氯化亚砜、三氯异氰尿酸、CuCl2/Pb(OAc)2或NaOCl，必要时加入引发剂偶氮二异丁氰、过氧化苯甲酰；或者在光照条件下进行反应；当X为溴时，溴代试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因，必要时加入引发剂偶氮二异丁氰、过氧化苯甲酰；或者在光照条件下进行反应；当X为碘时，通过X为溴的式II化合物经碘代反应制备，碘代试剂为NaI或者I2/NaOBu-t。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述卤代反应溶剂为氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、苯或醋酸。
14.根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于可以一锅法制备替米沙坦，
Figure FDA00002771602300032
其中，R为COOR’或CN；X为Cl；
R’的定义同权利要求1；
式I化合物与式II化合物经亲核取代反应得到式III化合物，不经后处理，直接在反应体系中加入质子性溶剂继续进行水解反应，一锅法合成替米沙坦。
15.根据权利要求14所述替米沙坦合成方法，其特征在于：所述溶剂为水；C1~C5低级醇（例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇）与水的任意比例的混合溶剂；或DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类溶剂、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等与水的任意比例的混合溶剂。
16.根据权利要求3所述的方法，其中，R为COOH，X为Cl，
Figure FDA00002771602300041
17.根据权利要求16所述的方法，其中，式I化合物与式II化合物在碱性条件下经亲核取代反应生成替米沙坦；其中，所述碱为有机碱或无机碱。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述有机碱选自醇钠、醇钾、丁基锂、金属氢化物、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺和二异丙基乙胺；所述无机碱选自NaOH、KOH、CsOH、LiOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3和Cs2CO3。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，所述碱为甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、丁基锂、NaH、KH、CaH2、NaOH、KOH或K2CO3。
20.根据权利要求16所述的方法，其中，反应温度为20~120℃。
21.根据权利要求3所述的方法，其中，R为COOH，X为Br，
22.根据权利要求21所述的方法，其中，式I化合物与式II化合物在碱性条件下经亲核取代反应生成替米沙坦；其中，所述碱为有机碱或无机碱。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述有机碱选自金属氢化物和醇钾；所述无机碱选自LiOH、Sr(OH)2，所述碱优选NaH、KH、CaH2、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾或叔丁醇钾。
24.根据权利要求21所述的方法，其中，反应温度为-50~50℃，优选-30~30℃。
25.一种如下式II所示的化合物：
Figure FDA00002771602300052
其中，当R为COOH时，X为I；当R为COOR’时，X为Cl，R’为C3~C12的直链或支链烷基、C2~C12的直链或支链链烯基、芳基或被芳基取代的C1~C5烷基，其中，所述芳基为苯基或芳杂环基，所述芳杂环基为噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基。
26.一种如下式III所示的化合物，
其中，R为COOR’，R’为C3~C12的直链或支链烷基、C2~C12的链烯基、芳基或被芳基取代的C1~C5烷基，其中，所述芳基为苯基或芳杂环基，所述芳杂环基为噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基。
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