CN111454148A - 一种替米沙坦杂质化合物及其制备方法 - Google Patents

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    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles

Abstract

本发明公开了一种替米沙坦杂质化合物。本发明还公开了该替米沙坦杂质的制备方法，包括：将4‑(2‑氰基苯基)苄基溴（i）和4‑(2‑氰基苯基)苄醇（ii）溶于有机溶剂在NaH作用下发生反应得到1,1’‑联苯‑2‑氰基‑4’,4‑苄醚（iii），然后加入水封闭在水热釜中进行水解反应，反应结束后酸化得到替米沙坦杂质，1,1’‑联苯‑2‑羧酸‑4’,4‑苄醚。本发明的替米沙坦杂质对照品制备工艺简单，收率高，能够为替米沙坦的质量控制提供合格的杂质对照品。

Description

一种替米沙坦杂质化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物杂质，具体涉及一种替米沙坦杂质化合物及其制备方法。
背景技术
替米沙坦(式II)是德国勃林格殷格翰公司研制生产的新型降血压药物，是一种特异性血管紧张素II受体(AT I型)拮抗剂，用于治疗原发性高血压。
Figure BDA0002463393810000011
药物杂质与药物质量以及药物安全性密切相关，杂质对照品可帮助确定杂质的合理限度，对药品检验方法及质量标准的建立将会起着极大的促进作用。根据替米沙坦现有合成工艺，1，1’-联苯-2-羧酸-4’，4-苄醚(式I)化合物为一种可能的工艺杂质。当前药物杂质的研究要求从杂质谱的角度来进行全面分析，杂质谱不仅包括已经结构鉴定的杂质而且涵盖那些推测(实际不一定存在)的未知杂质。只有全面进行杂质谱研究才能确保对药物质量进行有效控制。1，1’-联苯-2-羧酸-4’，4-苄醚作为一种潜在的工艺杂质，目前尚无公开资料报道其合成方法。因此发展一种高效的该杂质化合物的制备方法对于建立完善的替米沙坦药物杂质谱进而实现药物质量的严格把握具有重要意义。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供了一种替米沙坦杂质化合物。
本发明还要解决的技术问题是提供了一种工艺简单，收率高的制备该杂质化合物的方法，为替米沙坦的质量控制提供合格的杂质对照品。
技术方案：本发明提供一种替米沙坦杂质化合物，该杂质结构式如式I所示：
Figure BDA0002463393810000021
本发明另一方面提供上述替米沙坦杂质的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)将4-(2-氰基苯基)苄基溴(i)和4-(2-氰基苯基)苄醇(ii)溶于有机溶剂，然后在NaH作用下发生反应得到1，1’-联苯-2-氰基-4’，4-苄醚(iii)；
Figure BDA0002463393810000022
2)将步骤1)的反应液转移到水热反应釜中，然后加入水进行皂解反应，反应结束后酸化得到1，1’-联苯-2-羧酸-4’，4-苄醚(式I)。
Figure BDA0002463393810000023
步骤1)中，4-(2-氰基苯基)苄基溴(i)与4-(2-氰基苯基)苄醇(ii)的摩尔比为1∶1～1∶1.2；NaH与4-(2-氰基苯基)苄醇的摩尔比为4∶1～6∶1；有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或乙二醇中的一种或几种；反应温度为0℃～30℃；反应时间为1～3小时。
步骤2)中，水与步骤1)中加入的有机溶剂的体积比为1∶5～1∶2，反应温度为140～170℃；反应时间为3～5小时；所用的酸为盐酸或乙酸中的一种或两种。
有益效果：与现有技术相比，本发明具备以下优点：
(1)本发明提供的合成方法将两步独立反应整合到一个连续反应中，步骤1)使用的过量夺氢试剂NaH完成反应后加入水后转变成NaOH，直接用于下步的氰根皂解，相当于试剂的二次利用不仅简化了实验操作而且提高了试剂的利用效果；步骤2)中采用水热釜进行皂解反应，与常规的常压加热皂解相比，水热反应自发产生的高温高压大大缩短反应时间同时提高了反应收率。
(2)本发明提供的替米沙坦杂质对照品的制备方法工艺简单，收率高，能够为替米沙坦的质量控制提供合格的杂质对照品。
附图说明
图1是替米沙坦杂质对照品的核磁共振氢谱图；
图2是替米沙坦杂质对照品的质谱图。
具体实施方式
本发明中使用的药品来源如下：
4-(2-氰基苯基)苄基溴来自南京中邦制药有限公司；4-(2-氰基苯基)苄醇(ii)按照文献制备(PCT Int.Appl.，2005014602)；其他试剂购买自国药基团化学试剂有限公司。
对比例1
替米沙坦杂质化合物的制备方法如下：
1)依次将0.55g(2.0mmol)4-(2-氰基苯基)苄基溴，0.42g(2.0mmol)4-(2-氰基苯基)苄醇加入20mL乙二醇，30℃下搅拌加入0.41g(12.0mmol)NaH(70wt％)，反应2小时；
2)然后慢慢加入4mL水搅拌30min，常压下加热到170℃反应20小时，然后冷却到室温，将反应液倒入50ml水中，用乙酸调节pH至6，乙酸乙酯萃取，分出有机相无水硫酸钠干燥。真空浓缩除去溶剂后柱层析得到1，1’-联苯-2-羧酸-4’，4-苄醚(两步合并产率15％)。
实施例1
替米沙坦杂质化合物的制备方法如下：
1)依次将0.55g(2.0mmol)4-(2-氰基苯基)苄基溴，0.42g(2.0mmol)4-(2-氰基苯基)苄醇加入20mL乙二醇，30℃下搅拌加入0.41g(12.0mmol)NaH(70wt％)，反应2小时。
2)将1)中的反应液转移到水热反应釜中，慢慢加入4mL水搅拌30min，然后密闭反应釜，置于烘箱中加入170℃反应4小时，然后冷却到室温，将反应液倒入50ml水中，用乙酸调节pH至6，乙酸乙酯萃取，分出有机相无水硫酸钠干燥。真空浓缩除去溶剂后柱层析得到1，1’-联苯-2-羧酸-4’，4-苄醚(两步合并产率56％)。
实施例2
替米沙坦杂质化合物的制备方法如下：
1)依次将0.55g(2.0mmol)4-(2-氰基苯基)苄基溴，0.42g(2.0mmol)4-(2-氰基苯基)苄醇加入20mL N，N-二甲基甲酰胺，0℃下搅拌加入0.27g(8.0mmol)NaH(70wt％)，反应1小时。
2)将1)中的反应液转移到水热反应釜中，慢慢加入10mL水搅拌30min，然后密闭反应釜，置于烘箱中加入140℃反应3小时，然后冷却到室温，将反应液倒入50ml水中，用乙酸调节pH至6，乙酸乙酯萃取，分出有机相无水硫酸钠干燥。真空浓缩除去溶剂后柱层析得到1，1’-联苯-2-羧酸-4’，4-苄醚(两步合并产率47％)。
实施例3
替米沙坦杂质化合物的制备方法如下：
1)依次将0.55g(2.0mmol)4-(2-氰基苯基)苄基溴，0.42g(2.0mmol)4-(2-氰基苯基)苄醇加入20mL N，N-二甲基乙酰胺，5℃下搅拌加入0.34g(10.0mmol)NaH(70wt％)，反应3小时。
2)将1)中的反应液转移到水热反应釜中，慢慢加入8mL水搅拌30min，然后密闭反应釜，置于烘箱中加入150℃反应5小时，然后冷却到室温，将反应液倒入50ml水中，用2M盐酸调节pH至6，乙酸乙酯萃取，分出有机相无水硫酸钠干燥。真空浓缩除去溶剂后柱层析得到1，1’-联苯-2-羧酸-4’，4-苄醚(两步合并产率51％)。
实施例4
替米沙坦杂质化合物的制备方法如下：
1)依次将0.55g(2.0mmol)4-(2-氰基苯基)苄基溴，0.50g(2.4mmol)4-(2-氰基苯基)苄醇加入加入20mLN，N-二甲基甲酰胺，0.34g(10.0mmol)NaH(70wt％)，反应3小时。
2)将1)中的反应液转移到水热反应釜中，慢慢加入10mL水搅拌30min，然后密闭反应釜，置于烘箱中加入170℃反应3小时，然后冷却到室温，将反应液倒入50ml水中，用盐酸调节pH至6，乙酸乙酯萃取，分出有机相无水硫酸钠干燥。真空浓缩除去溶剂后柱层析得到1，1’-联苯-2-羧酸-4’，4-苄醚(两步合并产率53％)。
实验例：
产物表征：
(1)对实施例1制备的替米沙坦杂质化合物进行核磁分析：1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)12.75(2H，br)，7.76(2H，d)，7.61(2H，d)，7.46-7.39(12H，m)，4.65(4H，s)。替米沙坦杂质化合物的核磁氢谱如图1所示，核磁氢谱上氢质子的数目和化学位移与替米沙坦杂质化合物结构一致。
(2)对实施例1的替米沙坦杂质化合物进行质谱分析(ESI-MS)：m/z＝437.1[M-H]-，替米沙坦杂质化合物质谱如图2所示。
本发明对实施例2～4的制备的替米沙坦杂质化合物进行表征，其结果和实施例1的杂质表征结论一致。

Claims (9)

1.一种替米沙坦杂质化合物，其特征在于，该杂质化合物的结构式如式I所示：
Figure FDA0002463393800000011
2.权利要求1所述的替米沙坦杂质化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
1)将4-(2-氰基苯基)苄基溴和4-(2-氰基苯基)苄醇溶于有机溶剂，然后在NaH作用下发生反应得到含有1，1’-联苯-2-氰基-4’，4-苄醚的反应液；
2)将步骤1)得到的反应液转移到水热反应釜中，然后加入水进行皂解反应，反应结束后酸化得到1，1’-联苯-2-羧酸-4’，4-苄醚。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述4-(2-氰基苯基)苄基溴与4-(2-氰基苯基)苄醇的摩尔比为1∶1～1∶1.2。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或乙二醇中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述反应温度为0℃～30℃，反应时间为1～3小时。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，NaH与4-(2-氰基苯基)苄醇的摩尔比为4∶1～6∶1。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述水与步骤1)中的有机溶剂的体积比为1∶5～1∶2。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述反应温度为140～170℃，反应时间为3～5小时。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述酸化所用的酸为盐酸或乙酸中的一种或两种。
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