KR20090113979A

KR20090113979A - 4-클로로메틸-비페닐 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20090113979A
Application number: KR1020080039712A
Authority: KR
Inventors: 김근식; 최동호
Original assignee: 김근식
Priority date: 2008-04-29
Filing date: 2008-04-29
Publication date: 2009-11-03

Abstract

본 발명은 트리클로로이소시아누린산 또는 술퍼닐 클로라이드와 같은 염소화제를 사용하여 4-메틸비페닐 유도체에서 4-메틸기를 선택적으로 염소화시키는 방법에 관한 것이다. 상기 염소화제를 사용함으로써 종래 취급이 곤란하고 고가인 브롬화제를 사용하지 않고서도 중요한 의약 중간체인 염소화된 메틸비페닐을 제조할 수 있었다. 상기 제조 방법에 의해 제조된 4-클로로메틸-비페닐 유도체는 고혈압 치료 작용을 나타내는 안지오텐신 수용체 길항제의 중간체로서 아주 유용한 의약 화합물이다.

4-메틸비페닐 유도체, 트리클로로이소시아누린산, 술퍼닐 클로라이드, 염소화제, 4-클로로메틸-비페닐 유도체

Description

4-클로로메틸-비페닐 유도체의 제조 방법 {Process for preparing 4-chloromethyl-biphenyl derivatives}

본 발명은 염소화제로서 트리클로로이소시아누린산(이하 TCIA라 함) 또는 술퍼닐 클로라이드를 사용하여 4-메틸비페닐 유도체에서 메틸 측쇄기를 선택적으로 치환시켜 4-클로로메틸비페닐 유도체 화합물을 제조하기 위한 값싸고 편리한 방법에 관한 것이다.

이러한 방법에 의해 제조되는 4-클로로메틸-비페닐 유도체 화합물은 현재 고혈압 치료제로써 아주 유용한 로사탄(Losartan), 발사탄(Valsatan) 또는 텔미사탄(Telmisartan) 의약 화합물의 중간체 화합물이다.

유럽특허출원 EP-A-253310에는, 용매인 사염화탄소와 라디칼 개시제인 아조비스(이소부티로니트릴)(이하 AIBN이라함)의 존재하에 4-메틸비페닐 유도체 화합물을 N-브로모숙신이미드(이하NBS라함)로 브롬화시켜 4-브로모메틸-비페닐 유도체 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있고, 유럽특허출원 EP-A-553879와 유럽특허출원 EP-A595150에는, 할로겐화 용매와 라디칼 개시제의 존재하에 NBS 또는 N-브로모프탈이미드와 같은 브롬화제를 사용하여 4-메틸비페닐 유도체화합물을 브롬화시켜 4-브로모메틸-비페닐 유도체 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 상기 특허 모두 고가이며 취급이 곤란한 브롬화제를 사용하고 있어서 산업적인 규모로 합성을 진행하기 어렵다는 단점을 가지고 있었다.

본 발명자들은, 상기에서 언급한 바와 같은 브롬화제 사용에 따른 단점을 해결하기 위해 다양한 노력을 기울인 바, 상기 브롬화제 대신에 가격이 저렴하고 취급이 용이한 특정 염소화제를 발견하고, 이를 이용하여 4-메틸-비페닐 유도체 화합물의 측쇄인 4-메틸기를 선택적으로 염소화시켜 높은 수율로 4-클로로메틸-비페닐 유도체 화합물을 제조할 수 있는 새로운 제조 방법을 발명하는데 있다.

본 발명은 하기식 I의 4-메틸-비페닐 유도체 화합물을

(화학식 I)

(상기 식에서, R은 -CN이다)

용매와 라디칼 개시제의 존재하에 TCIA 또는 술퍼닐 클로라이드와 같은 선택적인 염소화제와 소정의 반응 온도 및 시간 동안 반응시킴으로써, 4-메틸기를 선택적으로 염소화시켜 하기식 II의 4-클로로메틸-비페닐 유도체 화합물을 제조하는 제조 방법에 관한 것이다:

(화학식 II)

(상기 식에서, R은 -CN이다)

구체적으로, 본 발명은

1) 염소화제로 TCIA를 사용하는 제조 방법:

(반응 도식 1)

그리고

2) 염소화제로 술퍼닐 클로라이드(SO₂Cl₂)를 사용하는 제조 방법:

(반응 도식 2)

으로 나누어진다.

구체적으로, 상기 반응 도식 1과 반응 도식 2를 이용한 제조 방법은 질소 기류하 반응 용기에서, 화학식 I의 화합물을 먼저 용매에 첨가한 후 소정시간 교반하여 용해시킨 후 개시제와 염소화제를 첨가하고, 10 내지 48 시간 반응시켜 최종 목적하는 화학식 II의 화합물을 수득한다.

적합한 반응 용매로는 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에스테르, 에테르이며, 보다 바람직한 용매로는 디에틸렌 클로라이드, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르를 포함한다. 특히 바람직한 용매는 디에틸렌 클로라이드이다.

본 발명에 따른 제조 방법은 라디칼 개시제의 존재하에서 수행된다. 적합한 라디칼 개시제로는AIBN과 같은 아조-비스계열의 화합물이나 또는 비스-벤조일퍼옥사이드와 같은 유기 퍼옥사이드가 사용될 수 있다. 바람직하게는 AIBN이 라디칼 개시제로 사용된다.

상기 반응도식 1과 2는 50 내지 100℃의 반응온도에서 진행되며, 60 내지 90℃의 반응 온도에서 진행되는 것이 바람직하다. 특히, 사용되는 염소화제가 TCIA인 경우 70 내지 90 ℃의 반응 온도에서 진행하는 것이 바람직하며, 사용되는 염소화제가 술퍼닐클로라이드인 경우 50 내지 80 ℃의 반응 온도에서 진행되는 것이 바람직하다.

반응 시간은 10 내지 48 시간으로 진행되며, 18 내지 36 시간이 바람직하다. 더욱 바람직하게는20 내지 26 시간이다. 반응시간과 관련하여 현재 24 hr이 가장 적당한 결과를 얻었으며, 이 후 더 반응을 진행시키면 부반응(예: Cl이 2개 혹은 3개 치환된 경우)의 발생이 염려되기 때문에 바람직하지 않다.

염소화 반응의 완결여부는 에틸아세테이트:n-헥산=1:6을 이동상으로 사용하는 TLC와 메탄올:MeCN:H2O = 1:1:1을 이동상으로 사용하는 HPLC(컬럼 Capcellpak C18 혹은 동등 이상의 것, 254 nm, 1.0 ml/min, oven temperature 30 ℃)로 판별하였다. 본 발명에서 사용된 TLC 는 실리카겔(Aldrich사 제품)을 사용하였으며, HPLC는 모델, UV/VIS 검출기 (Young Lin, ACME 9000 모델) 입니다.

상기 반응이 완료된 후, TCIA 부산물은 여과제거하고, 원심분리에 의해 수층과 유기상을 분리한 후 유기층은 염수로 세척하고, 건조제를 사용하여 건조한 후 농축하여 목적하는 화학식 II의 생성물을 수득하였다.

상기 염소화 반응에서, 화학식 I의 반응물과의 반응에 사용되는 염소화제의 양은 염소화제로 TCIA가 사용될 경우, 화학식 I의 반응물 1 몰에 대해 0.4 내지 0.8몰, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 0.7몰이며, 염소화제로 SO2Cl2가 사용될 경우, 화학식 I의 반응물 1 몰에 대해 0.9몰 내지 1.5 몰, 더욱 바람직하게는 1.0 몰 내지 1.2 몰이다.

라디칼 개시제의 양은 화학식 I의 반응물 1 몰에 대해, 0.05 내지 0.2 몰, 더욱 바람직하게는 0.08 내지 0.12 몰이 사용되는 것이 바람직하다.

아울러, 상기 반응에 사용된각종 반응물, 염소화제, 개시제, 용매의 등급, 제조회사 순도 등과 관련하여, 개시제(AIBN, Junsei chem., 98%), CNBP(자체합성, 99%), 염소화제1(TCIA, sigma-aldrich, 97%), 염소화제 2(sulfuryl chloride, sigma-aldrich, 97%), 용매(EDC, duksan, 99.5%)를 사용하여 본 발명의 실시예를 실험하였음을 밝혀둔다.

트리클로로이소시아누린산 또는 술퍼닐 클로라이드와 같은 특정 염소화제를 사용한 4-메틸비페닐 유도체에서4-메틸기를 선택적으로 염소화시키는 방법에 의해, 종래 취급이 곤란하고 고가인 브롬화제를 사용하지 않고서도 중요한 의약 중간체인 염소화된 메틸비페닐을 제조할 수 있었다. 상기 제조 방법에 의해 제조된 2-사아노-4-메틸비페닐은 고혈압 치료 작용을 나타내는 안지오텐신 수용체 길항제의 중간체로서 아주 유용한 의약 화합물이다.

하기 실시예와 실험 과정은 본 발명을 보다 잘 이해할 수 있도록 제공되는 것으로서, 청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.

실시예 1 - TCIA를 사용한 2-시아노-4-클로로메틸-비페닐의 제조 방법

500 ml 용량 삼구 플라스크에 응축기, 온도계를 장착하고 질소기류하에서 2-시아노-4-메틸비페닐 20.1 g과 디에틸렌 클로라이드 200 ml를 첨가하였다. 약 15분 정도 강하게 교반하여 용매에 모두 녹인 후 AIBN 1.8 g과 TCIA 12.1 g을 첨가하였다. 계속 교반하는 상태에서 온도를 80 ℃까지 상승시킨 후 24 시간 동안 반응을 진행하였다.

반응의 종료 및 완결 여부는 TLC(에틸렌 아세테이트:n-헥산 = 1:6) 및 HPLC(이동상 메탄올:MeCN:H2O=1:1:1, 유량계 1.0 ml/min, 검출파장 254 nm, 컬럼 Capcellpak C18 )로 판별하였다. 반응이 종료된 후, 부생생물 TCIA-urea를 여과하여 제거한 후 포화 NaCl 용액150 ml를 첨가하였다. 유기층과 수층을 분별깔때기를 이용하여 분리한 후 분리된 유기층을, MgSO₄를 사용하여 건조한 후 농축시켰다. 상기 과정을 수행해서 2-시아노-4-클로로메틸비페닐 19.7g (수율: 88%, 86 area% by HPLC)을 얻었다.

실시예 2 - SO₂Cl₂를 이용한 2-시아노-4-클로로메틸-비페닐의 제조 방법

500 ml 용량 삼구 플라스크에 응축기, 온도계를 장착하고 질소기류하에서 2-시아노-4-메틸비페닐 20.1 g과 디에틸렌 클로라이드 200 ml를 첨가하였다. 약 15분 정도 강하게 교반하여 용매에 모두 녹인 후 AIBN 1.8 g과 SO₂Cl₂ 16.5 g 을 첨가하였다. 계속 교반하는 상태에서 온도를 65 ℃까지 상승시킨 후 24 시간 동안 반응을 진행하였다.

반응의 종료 및 완결 여부는 TLC(에틸렌 아세테이트:n-헥산 = 1:6) 및 HPLC(이동상 메탄올:MeCN:H2O=1:1:1, 유량계 1.0 ml/min, 검출파장 254 nm, 컬럼 Capcellpak C18 )로 판별하였다. 반응이 종료된 후, 부생생물 TCIA-urea를 여과하여 제거한 후 포화 NaCl 용액150 ml를 첨가하였다. 유기층과 수층을 분별깔때기를 이용하여 분리한 후 분리된 유기층을, MgSO₄를 사용하여 건조한 후 농축시켰다. 상기 과정을 수행해서 2-시아노-4-메틸비페닐 20.5 g (수율: 92%, 순도:79 %)을 얻었다.

본 발명의 명세서에 기재된 방법은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 분석될 수 있다. 예를 들어, 상기한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법 이외에도, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예를 들어, 핵 자기 공명 분광법 (예를 들어, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 분광법, 분광측정기(예를 들어, UV-가시광) 또는질량 분광측정기에 의해 또는 또는 박층 크로마토그래피(TLC)와 같은 크로마토그래피에 의해 분석될 수 있다.

본 발명의 명세서에 기재된 방법의 반응은 실내 온도 또는 불활성 대기 하에서 수행될 수 있다. 또한, 본 발명의 명세서에 기재된 방법에 따라 화합물의 제조를 수행한 후, 농축, 여과, 추출, 고형상 추출, 재결정화, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 분리 및 정제 작업을 사용하여 목적하는 생성물을 분리할 수 있다.

생성물의 분석 데이터로서 ¹H NMR 데이터를 도 1 에 나타내었고, 도 1은 실시예 1에서 합성한 생성물 2-시아노-4-클로로메틸-비페닐의¹H NMR의 데이터이다. 이들 분석 데이터는 다음과 같다.

(1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.57 (s, 2 H), 7.37 8.18 (m, 8 H))

본 발명을 통하여 4-클로로메틸비페닐 유도체 화합물을 값싸고 편리하게 제조하여, 현재 고혈압 치료제로써 아주 유용한 로사탄(Losartan), 발사탄(Valsatan) 또는 텔미사탄(Telmisartan) 의약 화합물의 중간체 화합물로 사용할 수 있게 됨으로써 의료 산업 등에 유용하게 된다.

당업자는 다양한 변화 및/또는 변형을 본 발명의 측면 또는 양태에 가할 수 있고 당해 변형 및/또는 변형이 본 발명의 취지로부터 벗어남이 없이 수행될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 첨부된 청구항은 본 발명의 취지 및 범위 내에 속하는 모든 당해 등가물을 포함하는 것으로 의도된다.

도 1은 실시예 1에서 합성한 생성물 2-시아노-4-클로로메틸-비페닐의¹H NMR의 데이터이다.

Claims

하기식 I의 4-메틸-비페닐 유도체 화합물을

(화학식 I)

(상기 식에서, R은 CN 이다)

용매와 라디칼 개시제의 존재하에 선택적인 염소화제와 소정의 반응 온도 및 시간 동안 반응시켜, 4-메틸기를 선택적으로 염소화시킨 하기식 II의 4-클로로메틸-비페닐 유도체 화합물을 제조하는 방법:

(화학식 II)

(상기 식에서, R은 CN 이다)
제1항에 있어서, 상기의 염소화제는 트리클로로이소시아누린산(TCIA) 또는 술퍼닐 클로라이드인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기의 라디칼 개시제는 아조비스(이소부티로니트릴)(AIBN) 또는 비스-벤조일퍼옥사이드인 제조 방법.
제3항에 있어서, 상기의 용매는 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제4항에 있어서, 상기의 할로겐화 탄화수소는 디에틸렌 클로라이드인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제4항에 있어서, 상기의 반응 온도가 50 내지 100℃이고, 반응시간이 10 내지 24 시간인 것을 특징으로 하는 제조 방법.