KR20090113978A - ｔ-부틸 4-메틸-2-비페닐카르복실레이트의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 비페닐카르복실산을 에틸렌 디클로라이드의 용매하에서, 반응물 ^tBuOH과 반응시켜, 4-메틸-비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르를 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 얻어진 4-메틸-비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르는 비페닐계 화합물로서 염료 또는 의약품 등의 다양한 분야에서 중간체로 사용될 것이며, 본 발명을 통하여 이러한 중간체를 손쉽고 값싼 원료를 사용하여 안정적으로 합성하게 될 것이다.

비페닐카르복실산, 에틸렌 디클로라이드, 비페닐계화합물, t-BuOH

Description

ｔ-부틸 4-메틸-2-비페닐카르복실레이트의 제조 방법{Process for preparing tert-Butyl 4-methyl-2-biphenlcarboxylate}

본 발명은 t-부틸 4-메틸-2-비페닐카르복실레이트의 제조 방법에 관한 것으로, 좀 더 구체적으로 살펴보면, 특정한 용매를 사용하여 비페닐카르복실산과 ^tBuOH를 반응시켜 t-부틸 4-메틸-2-비페닐카르복실레이트를 합성하는 합성 방법에 관한 것이다.

일반적으로 비페닐계 화합물은 염료 또는 의약품 등의 다양한 분야에서 중간체로 사용되고 있어 그 효용 가치가 높아 새로운 신약을 개발하는데 필요한 중간화합물이다. 이에 따라 이러한 중간체를 이용한 신약을 대량으로 제조하기 위하여, 이러한 중간체를 안정적으로 공급 하기 위한 최적의 방법을 개발하기 위한 다양한 연구가 진행 중에 있다.

이러한 비페닐계 화합물의 중간체 중에, 4-메틸-비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르를 합성하는 종전의 방법으로서, 첫 번째는 4-메틸-비페닐-2-카르복실산을 옥살릴 클롤라이드로 처리한 후 ^tBuOK를 반응시키거나 (J. Med . Chem ., 2006 , 49, 1527 참조), 두 번째는 4-메틸-비페닐-2-카르복실산에 MgSO₄, H₂SO₄, 이소부텐 가스를 톨루엔 용매 하에서 제조하는 방법 등이 있다 (미국특허 제 6,369,266호 참조).

상기 알려진 방법으로 4-메틸-비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르를 실험실에서 합성을 해본 결과, 한 방법은 원하는 생성물을 생성할 수 없었으며, 다른 방법으로 합성을 하였을 때는 매우 낮은 수율로 밖에 얻을 수 없었다. 따라서, 이러한 비페닐계 화합물을 합성하기 위한 신규하고 개선된 방법이 요구되고 있다.

본 발명은 기존의 합성 방법의 문제점을 고려하여, 손쉽고 값싼 원료를 사용하고 취급하기 좋은 용매를 사용하여 4-메틸-비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르를 합성하는 최적의 방법을 발명하고자 하는데 있다.

우선, 본 발명자들은 선행 방법 중에 문헌(J. Med. Chem., 2006, 49, 1627) 에 기재된 하기 방법 1에서와 같이, 4-메틸-비페닐-2-카르복실산을 옥살릴 클롤라이드로 처리한 후 ^tBuOK를 반응시켜 4-메틸-비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르를 합성하는 과정을 실험실에서 행하여 보았다.

방법 1

그러나 이러한 종래의 방법으로는 중간체인 산염화물을 합성하여야 하고, 부생되는 HCl 가스의 처리 문제 등 부반응이 발생되어, 원하는 생성물의 수율이 낮아, 이러한 방법으로는 최적의 합성 방법을 발명할 수 없었다.

다음으로, 하기와 같은 두 번째 방법인 미국특허 제 6,369,266호의 공보에 게재된 4-메틸-비페닐-2-카르복실산에 MgSO₄, H₂SO₄, 이소부텐 가스를 톨루엔 용매 하에서 실험실에서 합성을 해보았다.

방법 2

이 방법으로는 이소부텐 가스를 사용하기 위하여 압력용기를 취급하여야 하는 단점이 있고, 얻어지는 생성물의 수율은 약 5%정도에 불과하였다. 이때 용매를 MC(메틸렌 클로라이드)로 바꾸면 약 10%정도의 원하는 생성물을 얻을 수 있었으며, 용매를 THF, MeOH, DMF, 아세톤 등으로 바꾸어 실험하였으나 만족할 만한 수율로 생성물을 얻지는 못했다.

또한, 본 발명자들은 선행 방법 중에 문헌(Tetrahedron Lett., 2001, 42, 855)에 기재된 방법을 참조하여, 하기 방법 3에서와 같이 4-메틸-비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르를 실험실에서 합성을 해보았다.

방법 3

그러나, 이러한 방법으로도 방법으로도 원하는 생성물을 얻지 못하였다.

또한, 본 발명자들은 선행 방법 중에 문헌(Tetrahedron Lett., 2007, 48, 5716)에 기재된 하기 방법 4에서와 같이 4-메틸-비페닐-2-카르복실산에 ^tBuBr과 Ag₂O를 사용하여 4-메틸-비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르를 실험실에서 합성을 해보았다.

방법 4

이 방법으로는 고가의 은촉매를 사용하여야 하는 단점이 있고, 얻어지는 생성물의 수율은 약 9%정도에 불과하였다. 또한, 비페닐-2-카르복실산에 ^tBuBr, CCl₄를 사용했을 때는 반응이 진행되지 않았다.

상기 방법 1 내지 4을 통한 시행착오를 통하여, 본 발명자들은 하기 방법 5(미국특허 제 6,369,266호의 공보에 게재)에서와 같이 비페닐카르복실산을 MgSO₄, H₂SO₄, 이소부텐 가스, CH₂Cl₂를 사용하거나 ^tBuBr과 Ag₂O를 사용하여 4-메틸-비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르를 합성하는 최적의 방법을 찾게 되었다. 그러나, 이러한 합성 방법으로 원하는 생성물을 높은 수율로 얻을 수 있었지만, 반응물로서 이소부텐 가스를 사용하여야 하기 때문에, 이의 사용시 취급이 어렵기 때문에 다른 반응물을 사용한 별도의 합성 방법을 찾게 되었다.

본 발명자들은 상기와 같은 방법 이외에도 다양한 방법을 시도하고, 용매 및 반응 조건을 다양하게 변화시키면서 최적의 합성 방법을 찾은 결과, 본 발명을 완성하게 되었다.

상술한 본 발명의 과제는 하기식 화학식 I의 비페닐카르복실산(BPCP)을

(화학식 I)

할로겐화 탄화수소 및 산촉매의 존재하에서, t-부틸화제로서 t-부탄 올(^tBuOH)을 사용하여 소정의 반응 온도 및 시간 동안 반응시켜, 하기식 II의 4-메틸-비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르(TBBC)를 합성하는 방법에 의하여 달성된다:

(화학식 II)

본 발명의 다른 양태로서, 상기의 산촉매는 H₂SO₄, 메탄술폰산, 및 트리플루오로술폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상을 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 다른 양태로서, 상기의 할로겐계 탄화수소는 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 디클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다.

한편, 본 발명에서는 반응보조제로서, MgSO₄, 실리카겔, 분자체 및 제올라이트로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상를 사용할 수 있는데, 이러한 반응보조제는 탈수제의 역할 등을 하는 물질이다.

마지막으로, 본 발명의 한 양태로서, 상기의 반응 온도는 10 내지 35℃의 범위내이고, 20 내지 25℃가 바람직하다. 또한, 상기의 반응 시간은 24 내지 48시간 범위가 적당하며, 24시간이 바람직하다.

본 발명의 가장 바람직한 양태로서 이을 구체적으로 살펴보면 하기 반응 도식에서와 같이, 비페닐카르복실산(이하, 'BPCB'라 한다)을 MgSO₄, H₂SO₄, 에틸렌 디클로라이드(이하, 'EDC'라 한다)와 함께 반응물 ^tBuOH과 반응시켜, 4-메틸-비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르(이하, 'TBBC'라 한다)를 합성하게 된다.

본 발명에서 사용되는 비페닐카르복실산(분자량: 212.24 g)은 시판 중에 있는 어떤 제품을 사용하여도 무방하다고 생각한다.

본 발명에서 사용된 반응물 t-BuOH은 t-부틸화제로서 저렴한 액체이면서, 온화한 조건에서 tert-부틸 에스테르화가 가능하기 때문에 사용하였다. 또한, MgSO₄는 탈수제 등의 역할을 하는 반응보조제로서 사용되었으며, 이외에도 분자 체(Molecular sieve), 실리카겔 또는 제올라이트 등이 사용할 수는 있다.

H₂SO₄는 산촉매로서 사용하였고, 이외에도 메탄술폰산, 또는 트리플루오로술폰 등의 강산촉매 등이 사용이 가능하며, 특히 황산은 가격이 저렴하고 시중에서 쉽게 구입할 수 있는 물질이다.

또한, 본 발명에서는 이소부텐 가스의 사용시 취급이 어렵기 때문에 사용하지 않았으며, 용매로서 무색유상의 액체이면서, 일반용제에는 혼화할 수 있으나, 물에는 녹기 어려운 용매인 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드를 선택하여 사용하였다.

본 발명의 명세서에 기재된 방법은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 분석될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예를 들어, 핵 자기 공명 분광법 (예를 들어, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 분광법, 분광측정기(예를 들어, UV-가시광) 또는 질량 분광측정기에 의해 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)와 같은 크로마토그래피에 의해 분석될 수 있다.

본 발명의 명세서에 기재된 방법의 반응은 실내 온도 또는 불활성 대기 하에서 수행될 수 있다. 또한, 본 발명의 명세서에 기재된 방법에 따라 화합물의 제조 를 수행한 후, 농축, 여과, 추출, 고형상 추출, 재결정화, 크로마토그래피등과 같은 통상적인 분리 및 정제 작업을 사용하여 목적하는 생성물을 분리할 수 있다.

본 발명은 특정 예를 통해 보다 상세하게 기재된다. 하기의 실시예는 설명을 목적으로 제공되고 임의의 방식으로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 당업자는 필수적으로 동일한 결과를 산출할 수 있는 다양한 방법으로 본 발명의 방법을 변화되거나 변형하여 사용될 수 있음을 용이하게 인지할 것이다.

본 발명은 저렴한 반응물을 사용하고 또한 취급이 용이한 용매 등을 이용하여 최적의 합성 방법을 통하여 염료 또는 의약품 등의 중간체인 4-메틸-비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르를 합성할 수 있다.

(실시예 1)

우선, 반응기에 EDC 100 ml(1.27 mol)을 넣은 다음, 여기에 무수황산마그네슘 22.8 g(189.6 mmol)을 첨가한 후 강하게 교반한다. 이어서, 위 반응기에 황산 4.7 g(47.9 mmol )을 첨가하고 15 분 동안, 실온에서 교반한다. 그런 다음, 10.2 g(47.2 mmol)의 반응물 BPCB를 첨가하고, 마지막으로 t-BuOH (tertiary butanol) 17.5 g(236.1 mmol)을 첨가한다.

위 반응기물은 스톱퍼(stopper)로 밀봉한 상태에서 24 시간동안 실온( 20 ~ 25 ℃)에서 강하게 교반하여 진행하며, 반응의 종료 및 완결 여부는 TLC 및 HPLC로 판별한다. 반응 종료 후 포화 NaHCO₃ 용액 350 ml를 첨가하고, 황산 마그네슘이 모두 녹을 때까지 교반한다.

이후, 유기층과 수층을 분리하고 유기층은 염수(brine)로 세척하고, 건조한 후(MgSO₄ 사용) 농축하여 오일상 생성물 11.2 g(수율: 86.8%, 98.4 area% by HPLC)을 얻는다. 이러한 생성물은 농축 후에는 오일상인데 하루 정도 방치하면 백색 결정 고체로 변화한다.

(생성물을 확인하기 위한 시험 조건)

합성 반응 후, 시료 속에 있는 성분을 분석하기 위하여 고성능액체 크로마토그라피(HPLC) 및 박막 크로마토그라피(TLC)를 이용하여 분석하였으며, 이들의 조건은 하기와 같다.

(1) HPLC 조건

이동상(Mobile phase)으로는 MeCN:H₂O(pH=2.5) = 55/50로 하였으며, 유량(Flow meter)은 1.0 ml/min이고, 파장(Wavelength)은 254 nm이며, 컬럼(Column)으로 Capcellpak C18 혹은 이와 동등한 것을 사용할 수 있다.

(2) TLC 조건

사용 용매 및 비율(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 2)

(3) 분석 데이터 및 결과

출발물질 및 생성물의 분석 데이터로서, 각각 ¹H NMR 데이터를 도 1 및 도 2에 나타내었다. 도 1은 출발물질인 BPCB의 ¹H NMR의 데이터이며, 도 2는 실시예 1의 생성물인 TBBC ¹H NMR의 데이터를 보여준다. 생성물의 분석 데이터는 다음과 같다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.30(S, 9H), 2.42(S, 3H), 7.22-7.80(m, 8H)

본 발명의 최적의 합성 방법을 통하여 생성물을 높은 수율로 얻을 수 있으며, 이로써 염료 또는 의약품 등의 다양한 분야에서 중간체로 사용되는 4-메틸-비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르를 안정적으로 합성하게 되어 해당 의료 산업 등에 이바지 할 것이다.

당업자는 다양한 변화 및/또는 변형을 본 발명의 측면 또는 양태에 가할 수 있고 당해 변형 및/또는 변형이 본 발명의 취지로부터 벗어남이 없이 수행될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 첨부된 청구항은 본 발명의 취지 및 범위 내에 속하 는 모든 당해 등가물을 포함하는 것으로 의도된다.

도 1은 출발물질인 BPCB의 ¹H NMR의 데이터이며,

도 2는 실시예 1의 생성물인 TBBC ¹H NMR의 데이터를 보여준다.

Claims (5)

1. 하기식 화학식 I의 비페닐카르복실산(BPCP)을

   (화학식 I)

   

   할로겐화 탄화수소 및 산촉매의 존재하에서, t-부틸화제로서 t-부탄올을 사용하여 소정의 반응 온도에서 반응시켜, 하기식 II의 4-메틸-비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르(TBBC)를 합성하는 방법:

   (화학식 II)

   
2. 제1항에 있어서, 상기의 산촉매가 H₂SO₄인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기의 할로겐계 탄화수소가 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 디클로라이드인 방법.
4. 제3항에 있어서, 반응보조제로서, MgSO₄를 추가로 첨가하는 방법.
5. 제3항에 있어서, 상기의 반응 온도는 10 내지 35℃인 방법.

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