KR101435703B1 - 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류 및 그 제조 방법, 그리고 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류의 제조 방법 - Google Patents

4-(트리클로로메틸티오)아닐린류 및 그 제조 방법, 그리고 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

일반식 (Ⅱ) :
[화학식 1]
Figure 112010007086950-pct00056

(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다. R2 는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 퍼플루오로알킬기를 나타낸다. R3 은 포르밀기, 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기를 나타낸다. m 은 0 ∼ 4 의 정수를 나타낸다) 로 나타내는 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류 및 그 제조 방법, 그리고 그 화합물을 사용한 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류의 제조 방법이 제공된다. 공업적으로 입수가 용이한 원료를 사용하고, 범용적인 제조 설비를 사용하여, 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류를 고수율로 제조할 수 있게 된다.

Description

4-(트리클로로메틸티오)아닐린류 및 그 제조 방법, 그리고 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류의 제조 방법 {4-(TRICHLOROMETHYLTHIO)ANILINE, METHOD FOR PRODUCING THE SAME, AND METHOD FOR PRODUCING 4-(TRIFLUOROMETHYLTHIO)ANILINE}
본 발명은 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류의 제조 중간체로서 유용한 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 당해 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류를 사용한 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류의 제조 방법에 관한 것이다.
4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류는 예를 들어 국제공개 제06/099957호 팜플렛 (특허 문헌 1), 일본 공개특허공보 2004-182716호 (특허 문헌 2) 및 국제공개 제07/046513호 팜플렛 (특허 문헌 3) 에 기재된 바와 같이, 살충제, 살진드기제 등의 농약 등의 제조 중간체로서 유용한 화합물이다.
4-(트리플루오로메틸티오)아닐린은 암모니아의 존재하에서 4-아미노티오페놀과 트리플루오로요오도메탄을, UV 조사를 실시하면서 반응시킴으로써 제조할 수 있다 (유럽 특허출원공개 제0277091호 명세서 (특허 문헌 4)).
그러나, UV 조사 장치를 사용한 제조 방법은 제조 설비가 번잡하기 때문에, 반드시 공업 생산에 있어서 유리한 방법이라고는 할 수 없다. 또한, 트리플루오로요오도메탄의 비점은 매우 낮기 (-22.5 ℃) 때문에, 안전의 확보 등을 위해 번잡한 제조 설비가 필요해진다.
국제공개 제06/099957호 팜플렛 일본 공개특허공보 2004-182716호 국제공개 제07/046513호 팜플렛 유럽 특허출원공개 제0277091호 명세서
본 발명의 목적은 공업적으로 입수가 용이한 원료를 사용하고, 범용적인 제조 설비를 사용하여, 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류를 고수율로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류를 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류의 제조를 위한 중간체로 함으로써, 상기 과제가 해결되는 것을 알아냈다. 또한, 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류를 고수율로 공업적으로 제조하는 데에 적합한, 비교적 안전성이 높은 염소화제를 사용한 신규 방법을 알아냈다. 즉, 본 발명은 이하와 같다.
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ) :
[화학식 1]
Figure 112010007086950-pct00001
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다. R2 는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 퍼플루오로알킬기를 나타낸다. R3 은 포르밀기, 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기를 나타낸다. m 은 0 ∼ 4 의 정수를 나타낸다) 로 나타내는 4-(메틸티오)아닐린류를 염화술푸릴과 반응시키는 공정을 구비하는, 하기 일반식 (Ⅱ) :
[화학식 2]
Figure 112010007086950-pct00002
(식 중, R1, R2, R3 및 m 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ) :
[화학식 3]
Figure 112010007086950-pct00003
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다. R2 는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 퍼플루오로알킬기를 나타낸다. R3 은 포르밀기, 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기를 나타낸다. m 은 0 ∼ 4 의 정수를 나타낸다) 으로 나타내는 4-(메틸티오)아닐린류를 염화술푸릴과 반응시킴으로써, 하기 일반식 (Ⅱ) :
[화학식 4]
Figure 112010007086950-pct00004
(식 중, R1, R2, R3 및 m 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류를 얻는 공정과, 상기 일반식 (Ⅱ) 로 나타내는 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류를 불소화제와 반응시킴으로써, 하기 일반식 (Ⅲ) :
[화학식 5]
Figure 112010007086950-pct00005
(식 중, R1, R2 및 m 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다. R4 는 수소 원자, 포르밀기, 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기를 나타낸다) 로 나타내는 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류를 얻는 공정을 포함하는 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류의 제조 방법을 제공한다. 불소화제로는, 불화수소 및/또는 불화수소-아민 착물을 바람직하게 사용할 수 있다.
또한 본 발명은 하기 일반식 (Ⅱ) :
[화학식 6]
Figure 112010007086950-pct00006
(식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다. R2 는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 퍼플루오로알킬기를 나타낸다. R3 은 포르밀기, 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기를 나타낸다. m 은 0 ∼ 4 의 정수를 나타낸다) 으로 나타내는 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 에 있어서의 R3 은 아세틸기인 것이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류를 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류의 제조를 위한 제조 중간체로 하고 있기 때문에, 공업적으로 입수가 용이하고, 비교적 안전성이 높은 시약, 및 비교적 간편한 설비를 사용하여 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류를 고수율로 제조할 수 있다. 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류는 본 발명에 의해 공업 생산에 적합한 방법으로, 고수율로 제조할 수 있다.
<4-(트리클로로메틸티오)아닐린류>
본 발명의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류는 하기 일반식 (Ⅱ) :
[화학식 7]
Figure 112010007086950-pct00007
로 나타난다. 본 발명의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류를 중간체로서 사용함으로써, 비교적 간편한 제조 설비 및 방법으로, 또한 고수율로 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류를 얻을 수 있다.
상기 일반식 (Ⅱ) 에 있어서, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기이다. 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 구체적으로 나타내면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기이다. R2 는 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 퍼플루오로알킬기를 나타낸다. 할로겐 원자의 구체예를 나타내면, F, Cl, Br, I 원자이다. 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기의 구체예를 나타내면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기이다. 탄소수 1 ∼ 3 의 퍼플루오로알킬기의 구체예를 나타내면, 트리플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기 등이다. R2 의 수를 나타내는 m 은 0 ∼ 4 의 정수이다. R2 는 벤젠 골격의 2, 3, 5, 6 위치에서 선택되는 어느 위치에 결합되어 있어도 된다. 일반식 (Ⅱ) 로 나타내는 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류가 R2 를 복수 갖는 경우, 이들의 R2 는 동일해도 되고, 상이해도 된다.
R3 은 포르밀기, 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기를 나타내며, 본 발명의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류의 제조 방법에 있어서, 아미노기 또는 알킬 치환 아미노기의 보호기로서의 역할을 한다. R3 은 포르밀기, 아세틸기 및 트리플루오로아세틸기 중에서 선택되는 어느 기이어도 되지만, 얻어지는 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류의 수율 및 순도 등을 고려하면, R3 은 아세틸기 또는 포르밀기인 것이 바람직하고, 아세틸기인 것이 보다 바람직하다. 또한, 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류로부터 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류를 조제하는 경우에 있어서의 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류의 수율 및 순도 등을 고려하면, R3 은 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기인 것이 바람직하고, 아세틸기인 것이 보다 바람직하다. 아미노기 또는 알킬 치환 아미노기가 이들 어느 기에 의해서도 보호되고 있지 않은 경우 및 상기 이외의 보호기로 보호되고 있는 경우에는, 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류는 거의 생성되지 않거나, 가령 생성되어도 그 수율 및 순도는 현저하게 낮다.
다음으로, 본 발명의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류의 제조 방법에 대해 설명한다. 본 발명의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류는 어느 방법에 의해 조제되어도 되지만, 그 제조에는 다음에 나타내는 방법을 바람직하게 사용할 수 있다. 즉, 하기 일반식 (Ⅰ) :
[화학식 8]
Figure 112010007086950-pct00008
로 나타내는 4-(메틸티오)아닐린류를 염화술푸릴을 사용하여 클로로화시키는 방법이다. 여기서, 상기 일반식 (Ⅰ) 에 있어서의 R1, R2, R3 및 m 은 상기 일반식 (Ⅱ) 의 경우와 동일한 의미를 나타낸다. 이하, 일반식 (Ⅰ) 의 4-(메틸티오)아닐린류로부터, 염화술푸릴을 사용하여 일반식 (Ⅱ) 의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류를 제조하는 방법에 대해 상세하게 설명한다.
클로로화 반응에 있어서의 염화술푸릴의 사용량은 이론적으로는 일반식 (Ⅰ) 의 4-(메틸티오)아닐린류에 대하여 3 당량이지만, 반응의 상황에 따라 적절히 증감시켜도 된다. 구체적으로는, 염화술푸릴의 사용량은 일반식 (Ⅰ) 의 4-(메틸티오)아닐린류 1 몰에 대하여 통상적으로 3 ∼ 10 몰이고, 바람직하게는 3 ∼ 4 몰이다.
클로로화 반응은 용매를 사용하지 않고 실시할 수도 있지만, 통상적으로 용매의 존재하에 실시한다. 용매로는, 예를 들어, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소, 클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소, 클로로포름 등의 할로겐화 지방족 탄화수소, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르, 아세트산에틸 등의 에스테르, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤 등을 들 수 있다. 클로로화 반응의 반응성 등을 고려하면, 용매는 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소, 클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소, 클로로포름 등의 할로겐화 지방족 탄화수소 등이 바람직하고, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 일반식 (Ⅰ) 의 4-(메틸티오)아닐린류 1 질량부에 대하여, 0.5 ∼ 50 질량부 정도로 할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 20 질량부, 보다 바람직하게는 1 ∼ 10 질량부 정도이다.
클로로화 반응의 반응 온도는 통상적으로 -20 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 80 ℃ 의 범위이다. 바람직한 반응 시간은 반응 온도나 염화술푸릴의 사용량 등에 따라 상이한데, 통상적으로 순시 (瞬時) ∼ 100 시간이고, 전형적으로는 1 ∼ 24 시간 정도의 범위이다.
반응의 진행은 예를 들어 반응 혼합물을 일부 꺼내고, 박층 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피 등의 분석 수단을 사용하여, 반응 혼합물 중에 존재하는 일반식 (Ⅰ) 의 4-(메틸티오)아닐린류 및 일반식 (Ⅱ) 의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류의 양을 정성적 또는 정량적으로 분석함으로써 확인할 수 있다. 본 클로로화 반응에 있어서는, 4-(메틸티오)아닐린류의 모노클로로체 및 디클로로체가 중간체로서 생성되는데, 상기 분석 수단에 의해, 반응 도중에 있어서의 이들 중간체의 양을 분석할 수도 있다.
본 발명에 따른 클로로화 방법에 의하면, 공업적으로 유리한 수법으로, 고수율, 고순도의 일반식 (Ⅱ) 의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류를 얻을 수 있다. 본 발명의 클로로화 방법에 의하면, 벤젠 고리의 클로로화, 및 R2 가 알킬기인 경우에 있어서의 그 알킬기의 클로로화를 거의 일으키지 않고, 고순도의 일반식 (Ⅱ) 의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류를 제조할 수 있다.
반응 종료 후의 반응 혼합물은 그대로 다음의 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류의 조제에 제공해도 되고, 예를 들어, 다음에 나타내는 후처리 공정을 거쳐 일반식 (Ⅱ) 의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류를 단리시켜도 된다.
(a) 반응 혼합물로부터 미반응의 염화술푸릴을 제거하는 공정.
(b) 반응 혼합물을 물, 알칼리성 수용액, 포화 식염수 등으로 세정하는 공정.
(c) 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류를 단리시키는 공정.
상기 공정 (a) 에 있어서, 미반응의 염화술푸릴을 제거하는 방법으로는, 예를 들어, 1) 반응 혼합물에 불활성 가스 (예를 들어, 질소, 아르곤 등) 를 불어 넣는 방법, 2) 반응 혼합물을 필요에 따라 유기 용매로 희석시킨 후, 부분 농축시키는 방법 등을 들 수 있다. 희석에 사용되는 유기 용매로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소, 클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소, 클로로포름 등의 할로겐화 지방족 탄화수소, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르, 아세트산에틸 등의 에스테르, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤, 및 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.
상기 공정 (b) 에 있어서, 반응 혼합물의 세정은 예를 들어 필요에 따라 소수성 유기 용매로 희석시킨 후, 물, 알칼리성 수용액, 포화 식염수 등의 세정수를 사용하여 실시할 수 있다. 소수성 유기 용매로는, 예를 들어, 아세트산에틸, 아세트산부틸 등의 에스테르, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소, 클로로포름 등의 지방족 할로겐화 탄화수소, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤, tert-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸시클로펜틸에테르 등의 에테르, 4-메틸-2-펜탄올, sec-부탄올 등의 물과 분액되는 알코올, 및 그들의 혼합물 등을 들 수 있다. 알칼리성 수용액으로는, 예를 들어 수산화나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액 등을 들 수 있다.
상기 공정 (c) 에 있어서, 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류를 단리시키는 방법으로는, 예를 들어 1) 세정 후의 유기층을 증발, 건고 (乾固) 시키는 방법, 2) 세정 후의 유기층을 필요에 따라 부분 농축시킨 후, 필요에 따라 냉각시키고, 생성된 고체를 여과 분리하는 방법, 3) 세정 후의 유기층을 필요에 따라 부분 농축시키고, 물과 친수성 유기 용매의 임의 비율의 혼합물에 주입 첨가한 후, 필요에 따라 냉각시키고, 생성된 고체를 여과 분리하는 방법 등을 들 수 있다. 친수성 유기 용매로는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부틸알코올 등의 알코올 등을 사용할 수 있다.
여과 분리된 고체 (4-(트리클로로메틸티오)아닐린류) 는 건조시켜도 되고, 건조시키지 않고 다음 공정의 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류의 조제에 제공해도 된다. 또한, 단리된 건조 또는 미건조 상태의 고체는 예를 들어 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 물 또는 빈(貧)용매 등에 의한 세정 등에 의해 추가로 정제할 수 있다. 빈용매로는, 예를 들어, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소, tert-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸시클로펜틸에테르 등의 에테르, 및 그들의 혼합물을 들 수 있다.
또한, 상기 (a) ∼ (c) 의 공정 중 1 또는 2 이상은 생략되어도 된다. 예를 들어, 반응 혼합물에 대한 불활성 가스의 불어 넣기, 부분 농축을 실시하지 않고, 공정 (b) 를 실시하고, 세정시에 있어서의 물 또는 알칼리성 수용액 등과의 접촉에 의해 미반응의 염화술푸릴을 분해, 제거해도 된다. 또한, 미반응의 염화술푸릴이 제거된 반응 혼합물을, 공정 (b) 및 (c), 또는 공정 (c) 를 실시하지 않고, 다음 공정의 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류의 조제에 제공해도 된다.
다음으로, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 4-(메틸티오)아닐린류의 제조 방법에 대해 설명한다. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 4-(메틸티오)아닐린류는 예를 들어, 이하에 나타내는 반응 (A-1) ∼ (A-2) 및 (B-1) ∼ (B-2) 에 나타내는 반응 등에 의해 조제할 수 있다.
[화학식 9]
Figure 112010007086950-pct00009
여기서, 화합물 (Ⅰ-a), (Ⅰ-b) 및 (Ⅰ-c) 에 있어서의 R1, R2, R3 및 m 은 일반식 (Ⅰ) 의 경우와 동일한 의미를 나타낸다.
반응 (A-1) 은 일반식 (Ⅰ) 의 R1 이 수소 원자인 경우에는 실시하지 않는다. R1 이 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기인 경우에 있어서의 반응 (A-1) 의 알킬화는 화합물 (Ⅰ-a) 와 하기 일반식 (Ⅳ) :
R5-Y (Ⅳ)
로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅳ) 로 칭한다) 을 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 여기서, 일반식 (Ⅳ) 에 있어서의 R5 는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기이고, Y 는 탈리기를 나타낸다.
탈리기 Y 로는, 예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, CH3SO3-, p-CH3C6H4SO3-, CH3OSO3- 등을 들 수 있다. 화합물 (Ⅳ) 의 구체예로는, 예를 들어, 디메틸황산, 요오드화메틸, 메탄술폰산에틸, 브롬화에틸, 염화이소프로필, p-톨루엔술폰산프로필 등을 들 수 있다.
반응 (A-1) 의 알킬화는 통상적으로 염기의 존재하, 용매 중에서 실시된다. 용매로는, 예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 시클로펜틸메틸에테르 등의 에테르, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸이미다졸리논, 디메틸술폭사이드 등의 비(非)프로톤성 극성 용매, 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
염기로는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 나트륨에틸레이트, 나트륨메틸레이트 등의 알칼리 금속의 알코올레이트, 노르말부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 등의 유기 리튬 시약 및 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기를 들 수 있다.
화합물 (Ⅳ) 의 사용량은 특별히 한정되지 않고, 화합물 (Ⅳ) 가 반응 조건하에 있어서 액체인 경우에는, 화합물 (Ⅳ) 를 반응 용매로서 사용할 수도 있지만, 통상적으로는 화합물 (Ⅰ-a) 1 몰에 대하여 1 ∼ 10 몰 정도이고, 바람직하게는 2 ∼ 5 몰 정도이다. 또한, 염기의 사용량도 특별히 한정되는 것이 아니며, 화합물 (Ⅰ-a) 1 몰에 대하여 1 ∼ 10 몰 정도이고, 바람직하게는 2 ∼ 5 몰 정도이다.
알킬화의 반응 온도는 통상적으로 -78 ∼ 150 ℃ 의 범위이고, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 상이한데, 통상적으로 순시 ∼ 100 시간의 범위이다.
반응 종료 후에는, 예를 들어, 반응 혼합물을 물에 주입 첨가하고, 필요에 따라 중화시킨 후, 유기 용매를 추출하고 나서, 유기층을 건조, 농축시키는 등의 통상적인 후처리 조작을 실시함으로써 화합물 (Ⅰ-b) 를 단리시킬 수 있다. 단리된 화합물 (Ⅰ-b) 는 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다. 또한, 단리된 화합물 (Ⅰ-b) 는 정제하지 않고 다음 공정에 사용할 수도 있다. 또는, 반응 종료 후의 반응 혼합물에 대한 후처리 조작의 일부 또는 전부를 실시하지 않고, 다음 공정으로 진행시켜도 된다.
일반식 (Ⅰ) 에 있어서의 R3 이 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기인 경우에는, 상기 화합물 (Ⅰ-b) 를 하기 일반식 (Ⅴ) :
R6 2O (Ⅴ)
로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅴ) 로 칭한다) 과 반응시킴으로써, 또한, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서의 R3 이 포르밀기인 경우에는, Tetrahedron Letters, 23 (33), 3315 (1982) 에 기재되어 있는 방법에 의해 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 4-(메틸티오)아닐린류를 얻을 수 있다 (반응 (A-2)). 여기서, 일반식 (Ⅴ) 에 있어서의 R6 은 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기를 나타낸다.
반응 (A-2) 는 염기의 존재하 또는 비존재하, 용매 중 또는 용매의 비존재하에서 실시할 수 있다. 용매로는, 예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 시클로펜틸메틸에테르 등의 에테르, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸이미다졸리논, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤성 극성 용매, 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
염기로는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 나트륨에틸레이트, 나트륨메틸레이트 등의 알칼리 금속의 알코올레이트, 노르말부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 등의 유기 리튬 시약 및 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기를 들 수 있다.
화합물 (Ⅴ) 및 염기의 사용량은 특별히 한정되지 않고, 통상적으로는 화합물 (Ⅰ-b) 1 몰에 대하여 각각 1 ∼ 6 몰 정도이다. 반응 온도는 통상적으로 -78 ∼ 150 ℃ 의 범위이고, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 상이한데, 통상적으로 순시 ∼ 100 시간의 범위이다.
반응 종료 후에는, 예를 들어, 반응 혼합물을 물에 주입 첨가하고, 필요에 따라 중화시킨 후, 유기 용매를 추출하고 나서, 유기층을 건조, 농축시키는 등의 통상적인 후처리 조작을 실시함으로써 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 4-(메틸티오)아닐린류를 단리시킨 수 있다. 단리 후에 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다. 또한, 단리된 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 4-(메틸티오)아닐린류는 정제하지 않고 다음 공정에 사용할 수도 있다. 또는, 반응 종료 후의 반응 혼합물에 대한 후처리 조작의 일부 또는 전부를 실시하지 않고, 다음 공정으로 진행시켜도 된다.
반응 (B-1) 및 (B-2) 를 경유하는 일반식 (Ⅰ) 의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류의 제조는 반응 (A-1) 및 (A-2) 를 경유하는 경우와 비교하면, R1 및 R3 의 도입 순서가 상이할 뿐, 기본적으로는 동일하게 하여 화합물 (Ⅰ-a) 로부터 일반식 (Ⅰ) 의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 반응 (B-2) 는 일반식 (Ⅰ) 의 R1 이 수소 원자인 경우에는 실시하지 않는다.
화합물 (Ⅰ-a) 는 일본 공개특허공보 소55-129263호 등에 기재되어 있는 화합물로서, 공업적으로 입수할 수 있는 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 이하에 나타내는 바와 같이, 1) 메르캅토아닐린류 (화합물 (Ⅰ-d)) 와 디메틸황산 또는 요오드화메틸의 반응 (반응 (C-1)) 및, 2) 아닐린류 (화합물 (Ⅰ-e)) 와 티오시안산염의 반응에 의해, 티오시아노아닐린류 (화합물 Ⅰ-f) 를 얻은 후, 알칼리 조건하 등에서 티오시아노기를 메틸티오기로 변환시키는 방법 (반응 (D-1)) 등을 들 수 있다.
[화학식 10]
Figure 112010007086950-pct00010
<4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류>
본 발명에 관련된 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류는 하기 일반식 (Ⅲ) :
[화학식 11]
Figure 112010007086950-pct00011
로 나타내는 화합물이다. 이 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류는 상기 본 발명의 일반식 (Ⅱ) 의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류로부터 효율적으로 제조할 수 있다.
여기서, 일반식 (Ⅲ) 에 있어서의 R1, R2 및 m 은 일반식 (Ⅱ) 의 경우와 동일한 의미이다. R4 는 수소 원자, 포르밀기, 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기를 나타낸다. 일반식 (Ⅲ) 으로 나타내는 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류는 R4 가 수소 원자인 화합물과 R4 가 포르밀기, 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기인 화합물의 혼합물이어도 된다.
일반식 (Ⅲ) 으로 나타내는 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류는 상기한 본 발명의 일반식 (Ⅱ) 로 나타내는 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류로부터 종래 공지된 불소화제를 사용하여 제조할 수 있다. 일반식 (Ⅱ) 로 나타내는 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류로는, 상기한 본 발명의 제조 방법에 의해 제조한 것을 바람직하게 사용할 수 있다.
불소화제로는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 HF (불화수소), HF-아민 착물, 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. HF-아민 착물로는, 예를 들어, 피리딘-HF, 트리에틸아민-HF 등을 들 수 있다. 아민과 HF 의 조성비는 특별히 제한되지 않는다. 불소화제의 사용량은 이론적으로는 일반식 (Ⅱ) 의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류에 대하여 3 당량이지만, 반응의 상황에 따라 적절히 증감시켜도 된다. 구체적으로는, 불소화제가 HF 인 경우, HF 의 사용량은 일반식 (Ⅱ) 의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류 1 몰에 대하여 통상적으로 3 ∼ 100 몰이다. 과잉분의 HF 및/또는 HF-아민 착물은 회수, 재이용할 수도 있다.
불소화 반응은 촉매나 용매의 존재하에 실시할 수 있다. 촉매로는, 예를 들어 불화안티몬 등의 할로겐 금속을 들 수 있고, 그 사용량은 일반식 (Ⅱ) 의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류 1 몰에 대하여, 촉매량 ∼ 과잉량 (예를 들어, 0.001 ∼ 10 몰 정도, 바람직하게는 0.01 ∼ 1 몰 정도) 로 할 수 있다.
용매로는, 예를 들어, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소, 클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소, 클로로포름 등의 할로겐화 지방족 탄화수소, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르, 아세트산에틸 등의 에스테르, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤 등을 들 수 있다. 불소화 반응의 반응성 등을 고려하면, 용매는 바람직하게는 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소, 클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소, 클로로포름 등의 할로겐화 지방족 탄화수소 등이고, 보다 바람직하게는 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등이다. 용매의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 일반식 (Ⅱ) 의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류 1 질량부에 대하여 0.5 ∼ 30 질량부 정도로 할 수 있다. 바람직하게는 1 ∼ 10 질량부 정도이다.
불소화 반응의 반응 온도는 불소화제가 HF 인 경우에는 통상적으로 -20 ∼ 100 ℃ 이고, 불소화제가 피리딘-HF 착물 등의 HF-아민 착물인 경우에는 통상적으로 100 ∼ 250 ℃ 의 범위이다. 바람직한 반응 시간은 반응 온도나 불소화제 및 촉매의 사용량 등에 따라 상이한데, 통상적으로 순시 ∼ 100 시간이고, 전형적으로는 1 ∼ 24 시간 정도의 범위이다. 불소화 반응은 오토클레이브 등의 가압 반응 장치를 사용하여 가압하에서 실시되어도 된다.
반응의 진행은 예를 들어 반응 혼합물을 일부 꺼내고, 박층 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피 등의 분석 수단을 사용하여, 반응 혼합물 중에 존재하는 일반식 (Ⅱ) 의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류 및 일반식 (Ⅲ) 의 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류의 양을 정성적 또는 정량적으로 분석함으로써 확인할 수 있다. 본 불소화 반응에 있어서는, 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류의 모노플루오로체 및 디플루오로체가 중간체로서 생성되는데, 상기 분석 수단에 의해 반응 도중에 있어서의 이들 중간체의 양을 분석할 수도 있다. 또한, 본 불소화 반응에 있어서는, 불소화 반응의 반응 온도나 불소화제의 양 등의 조정에 의해 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류의 모노플루오로체 및/또는 디플루오로체를 얻을 수도 있다. 또한, 본 불소화 반응에 있어서는, 반응 조건 및 후처리시의 조건에 따라서는, 아미노기 또는 알킬 치환 아미노기의 보호기 (포르밀기, 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기) 가 탈보호되는 경우가 있는데, 이 경우, 일반식 (Ⅲ) 의 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류는 당해 보호기를 갖는 것과 갖지 않는 것의 혼합물로서, 또는 보호기를 갖지 않는 것 단독으로서 얻어진다.
반응 종료 후의 반응 혼합물은 그대로 농약 등의 제조 공정에 제공해도 되고, 예를 들어, 다음에 나타내는 후처리 공정을 거쳐 일반식 (Ⅲ) 의 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류를 단리시켜도 된다.
(ⅰ) 반응 혼합물을 물, 알칼리성 수용액, 포화 식염수 등으로 세정하는 공정.
(ⅱ) 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류를 단리시키는 공정.
상기 공정 (ⅰ) 에 있어서, 반응 혼합물의 세정은 예를 들어 필요에 따라 소수성 유기 용매로 희석시킨 후, 물, 알칼리성 수용액, 포화 식염수 등의 세정수를 사용하여 실시할 수 있다. 소수성 유기 용매로는, 먼저 일반식 (Ⅱ) 의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류에 대해 기재한 것을 사용할 수 있다.
상기 공정 (ⅱ) 에 있어서, 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류를 단리시키는 방법으로는, 예를 들어 1) 세정 후의 유기층을 증발, 건고시키는 방법, 2) 세정 후의 유기층을 필요에 따라 부분 농축시킨 후, 필요에 따라 냉각시키고, 생성된 고체를 여과 분리하는 방법, 3) 세정 후의 유기층을 필요에 따라 부분 농축시키고, 물과 친수성 유기 용매의 임의 비율의 혼합물에 주입 첨가한 후, 필요에 따라 냉각시키고, 생성된 고체를 여과 분리하는 방법, 4) 세정 후의 유기층을 농축시키고, 농축물을 증류하는 방법 등을 들 수 있다. 친수성 유기 용매로는, 일반식 (Ⅱ) 의 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류에 대해 기재한 것을 사용할 수 있다.
여과 분리된 고체 (4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류) 는 건조시켜도 되고, 건조시키지 않고 농약 등의 제조 공정에 제공해도 된다. 또한, 단리된 건조 또는 미(未)건조 상태의 고체는 예를 들어 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 물 또는 빈용매 등에 의한 세정 등에 의해 추가로 정제할 수 있다. 빈용매로는, 예를 들어, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소, tert-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸시클로펜틸에테르 등의 에테르, 및 그들의 혼합물을 들 수 있다.
이하, 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
(제조예 1 : 2-플루오로-4-메틸티오아닐린의 합성-1)
[화학식 12]
Figure 112010007086950-pct00012
2-플루오로-4-메르캅토아닐린 59.79 g, t-부틸메틸에테르 167.01 g 및 요오드화메틸 59.79 g 의 혼합물에, 내온을 20 ∼ 30 ℃ 로 제어하면서 트리에틸아민 43.72 g 을 45 분간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 물 150.16 g 을 주입 첨가하여 분액하였다. 수층 (水層) 을 t-부틸메틸에테르 105 g 으로 2 회 추출하고, 합친 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-플루오로-4-메틸티오아닐린 (화합물 S-1) 57.88 g 을 얻었다.
얻어진 화합물 S-1 의 1H-NMR 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010007086950-pct00013
(제조예 2 : N-아세틸-2-플루오로-4-메틸티오아닐린의 합성)
[화학식 13]
Figure 112010007086950-pct00014
화합물 S-1 40.41 g 에 빙랭하에 교반하에서 무수 아세트산 26.24 g 을 1.5 시간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, tert-부틸메틸에테르 40 g 을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 내온 20 ∼ 25 ℃ 에서 추가로 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 400 g 및 물 80 g 을 첨가한 후, 내온 45 ∼ 51 ℃ 에서 분액하였다. 유기층을 포화 중조수 80 g 으로 2 회 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물 (49.02 g) 을 헥산 50 g 으로 2 회 세정한 후 건조시켜, N-아세틸-2-플루오로-4-메틸티오아닐린 (화합물 S-2) 48.60 g 을 얻었다.
얻어진 화합물 S-2 의 1H-NMR 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010007086950-pct00015
(제조예 3 : N-아세틸-N-메틸-2-플루오로-4-메틸티오아닐린의 합성)
[화학식 14]
Figure 112010007086950-pct00016
화합물 S-2 3.05 g, 아세톤 8.97 g 및 탄산칼륨 2.09 g 의 혼합물에 실온하에서 디메틸황산 2.38 g 을 적하한 후, 얻어진 혼합물을 54 ℃ 로 승온시키고, 50 시간 교반하였다. 도중에 디메틸황산 2.97 g, 탄산칼륨 2.08 g 및 아세톤 4.46 g 을 추가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 38 g 및 아세트산에틸 20 g 을 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸 20 g 으로 추출한 후, 유층 (油層) 을 합치고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜, N-아세틸-N-메틸-2-플루오로-4-메틸티오아닐린 (화합물 S-3) 을 함유하는 생성물 3.32 g 을 얻었다. 그 생성물을 가스 크로마토그래피 (이하, GC) 로 분석한 결과, 화합물 S-3 의 GC 면적 백분율은 97.9 ％ 였다.
얻어진 화합물 S-3 의 1H-NMR 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010007086950-pct00017
(제조예 4 : 2-플루오로-4-티오시아노아닐린의 합성)
[화학식 15]
Figure 112010007086950-pct00018
티오시안산나트륨 210.9 g 및 메탄올 200.9 g 의 혼합액에, 내온을 -10 ∼ -6 ℃ 로 제어하면서 브롬화나트륨 60.2 g, 메탄올 166.6 g 및 브롬 163.7 g 으로 이루어지는 용액을 90 분간에 걸쳐 적하하였다. 그 혼합액에, 내온 -10 ∼ -5 ℃ 로 제어하면서 2-플루오로아닐린 100.0 g 을 50 분간에 걸쳐 적하하였다. 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 3 시간 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각된 물 784 g 에 주입 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탄산나트륨으로 중화시킨 후, 클로로포름 196 g 으로 2 회 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜, 2-플루오로-4-티오시아노아닐린 (화합물 S-4) 151.9 g 을 얻었다.
(제조예 5 : 2-플루오로-4-메틸티오아닐린의 합성-2)
[화학식 16]
Figure 112010007086950-pct00019
화합물 S-4 1.93 g 과 메탄올 5.68 g 의 혼합물에, 실온하에서 수산화나트륨 0.45 g 과 메탄올 5.68 g 의 혼합물을 65 분간에 걸쳐 적하한 후, 얻어진 혼합물을 55 - 60 ℃ 로 승온시키고, 2 시간 교반하였다. 얻어진 반응물을 고속 액체 크로마토그래피 (이하, HPLC) 로 분석한 결과, 2-플루오로-4-메틸티오아닐린 (화합물 S-1) 의 HPLC 면적 백분율은 75.9 ％ 였다.
<실시예 1 : N-아세틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린의 합성-1>
[화학식 17]
Figure 112010007086950-pct00020
화합물 S-2 3.03 g 과 클로로포름 9.0 g 의 혼합물에, 실온하에서 염화술푸릴 6.34 g 과 클로로포름 9.0 g 의 혼합물을 10 분간에 걸쳐 적하하였다. 다음으로, 얻어진 혼합물을 60 ℃ 로 승온시키고 4 시간 교반하였다. 도중에 클로로포름 3.05 g 및 염화술푸릴 0.46 g 을 추가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 17.9 g 에 반응 혼합물을 주입 첨가하였다. 이어서, 아세트산에틸 36.8 g 및 물 10.1 g 을 첨가한 후, 분액하였다. 수층을 추가로 아세트산에틸 9 g 으로 2 회 추출하였다. 유기층을 합친 후, 포화 중조수 20.8 g 및 포화 식염수 20 g 으로 순서대로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜, N-아세틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-1) 을 함유하는 생성물을 얻었다 (4.54 g). 그 생성물을 GC 로 분석한 결과, 화합물 E-1 의 GC 면적 백분율은 97 ％ 였다. 그 생성물을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 정제물을 얻었다.
얻어진 화합물 E-1 의 1H-NMR 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010007086950-pct00021
<실시예 2 : N-아세틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린의 합성-2>
[화학식 18]
Figure 112010007086950-pct00022
화합물 S-2 3.02 g 과 클로로벤젠 9.0 g 의 혼합물에, 실온하에서 염화술푸릴 6.75 g 과 클로로벤젠 9.0 g 의 혼합물을 15 분간에 걸쳐 적하하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 60 - 65℃ 로 승온시키고, 3 시간 교반하였다. 도중에 염화술푸릴 0.07 g 을 추가하였다. 다음으로, 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산에틸 42.1 g 및 물 12 g 을 첨가한 후, 분액하였다. 수층을 추가로 아세트산에틸 9 g 으로 2 회 추출하였다. 유기층을 합친 후, 포화 중조수 9.0 g 및 포화 식염수 9.0 g 으로 순서대로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜, N-아세틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-1) 을 함유하는 생성물을 얻었다 (4.49 g). 그 생성물을 GC 로 분석한 결과, 화합물 E-1 의 GC 면적 백분율은 99 ％ 였다.
<참고예 1 : N-아세틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린의 합성-3>
[화학식 19]
Figure 112010007086950-pct00023
화합물 S-2 30.2 g 과 모노클로로벤젠 299 g 의 혼합물에, 실온하에서 광 조사하였다 (광원 : 250 W 고압 수은등). 다음으로, 상기 혼합물에 교반하에서 염소 가스 45.4 g 을 7.5 시간 동안 불어 넣었다. 반응 혼합물에 질소 가스를 불어 넣어 계 중의 가스를 질소 치환시킨 후, 아세트산에틸 180 g 및 물 120 g 을 첨가하고, 5 ％ 수산화나트륨 수용액을 수층의 pH 가 6 이 될 때까지 첨가하였다. 분액 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르 40 g 으로 3 회 세정하여, N-아세틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-1) 을 함유하는 생성물 31.8 g 을 얻었다. 그 생성물을 GC 로 분석한 결과, 화합물 E-1 의 GC 면적 백분율은 90 ％ 였다.
<실시예 3 : N-아세틸-N-메틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린의 합성>
[화학식 20]
Figure 112010007086950-pct00024
N-아세틸-N-메틸-2-플루오로-4-메틸티오아닐린 (화합물 S-3) 1.08 g 과 클로로벤젠 3.20 g 의 혼합물에, 실온하에서 염화술푸릴 2.25 g 과 클로로벤젠 3.20 g 의 혼합물을 35 분간에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 60 - 65 ℃ 로 승온시키고 4 시간 교반하였다. 염화술푸릴 0.11 g 을 추가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 6.3 g 을 첨가하여 세정한 후, 분액하였다. 수층을 추가로 클로로벤젠 3.2 g 으로 2 회 추출하였다. 유기층을 합친 후, 포화 중조수 6.3 g, 포화 식염수 12.4 g 으로 순서대로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜, N-아세틸-N-메틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-2) 을 함유하는 생성물 1.52 g 을 얻었다. 그 생성물을 GC 로 분석한 결과, 화합물 E-2 의 GC 면적 백분율은 92 ％ 였다. 그 생성물을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 정제물을 얻었다.
얻어진 화합물 E-2 의 1H-NMR 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010007086950-pct00025
<참고예 2 : N-아세틸-N-메틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린의 합성-2>
[화학식 21]
Figure 112010007086950-pct00026
N-아세틸-N-메틸-2-플루오로-4-메틸티오아닐린 (화합물 S-3) 2.15 g 과 클로로포름 21.3 g 의 혼합물에 실온하에서 광 조사하였다 (광원 : 250 W 고압 수은등). 다음으로, 상기 혼합물에 교반하에서 염소 가스 3.6 g 을 2.5 시간 동안 불어 넣었다. 반응 혼합물에 질소 가스를 불어 넣어 계 중의 가스를 질소 치환시킨 후, 아세트산에틸 12.8 g 및 물 8.5 g 을 첨가하고, 5 ％ 의 수산화나트륨 수용액을 수층의 pH 가 6 이 될 때까지 첨가하였다. 분액 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜, N-아세틸-N-메틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-2) 을 함유하는 생성물을 3.46 g 얻었다. 그 생성물을 GC 로 분석한 결과, 화합물 E-2 의 GC 면적 백분율은 49 ％, 원료인 화합물 S-3 의 GC 면적 백분율은 3.6 ％ 였다.
<실시예 4 : N-트리플루오로아세틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린의 합성>
[화학식 22]
Figure 112010007086950-pct00027
N-트리플루오로아세틸-2-플루오로-4-메틸티오아닐린 3.07 g 과 클로로벤젠 9.10 g 의 혼합물에, 실온하에서 염화술푸릴 5.40 g 과 클로로벤젠 9.10 g 의 혼합물을 35 분간에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 20 - 25 ℃ 에서 20 시간 교반한 후, 45 ℃ 로 승온시키고 3 시간 교반하였다. 염화술푸릴 0.82 g 을 추가하고, 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 2 시간, 추가로 55 ℃ 로 승온시키고 2 시간 교반하였다. 다시 염화술푸릴 0.82 g 을 추가하고, 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 17 시간 교반한 후, 염화술푸릴 1.63 g 을 추가하고, 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 교반한 후, 다시 염화술푸릴 1.63 g 을 추가하고, 얻어진 혼합물을 65 ℃ 로 승온시키고 2 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 18.2 g 을 첨가하여 세정한 후, 분액하였다. 수층을 추가로 클로로벤젠 9.4 g 으로 2 회 추출하였다. 유기층을 합친 후, 포화 중조수 13.80 g 으로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜, N-트리플루오로아세틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-3) 을 함유하는 생성물 3.86 g 을 얻었다. 그 생성물을 GC 로 분석한 결과, 화합물 E-3 의 GC 면적 백분율은 77 ％ 였다. 그 생성물을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 정제물을 얻었다.
얻어진 화합물 E-3 의 1H-NMR 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010007086950-pct00028
<실시예 5 : N-포르밀-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린의 합성>
[화학식 23]
Figure 112010007086950-pct00029
N-포르밀-2-플루오로-4-메틸티오아닐린 1.15 g 과 클로로벤젠 3.33 g 의 혼합물에, 실온하에서 염화술푸릴 2.67 g 과 클로로벤젠 3.33 g 의 혼합물을 18 분간에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 20 - 25 ℃ 에서 1.5 시간 교반한 후, 60 - 65 ℃ 로 승온시키고 3 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 6.7 g 에 반응 혼합물을 첨가하고, 이어서 아세트산에틸 26.4 g 을 첨가하여 세정한 후, 분액하였다. 수층을 추가로 아세트산에틸 5.0 g 으로 2 회 추출하였다. 유기층을 합친 후, 포화 중조수 5.0 g, 포화 식염수 5.0 g 으로 순서대로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜, N-포르밀-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-4) 을 함유하는 생성물 1.66 g 을 얻었다. 그 생성물을 GC 로 분석한 결과, 화합물 E-4 의 GC 면적 백분율은 97 ％ 였다. 그 생성물을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 정제물 1.54 g (GC 면적 백분율 100 ％) 을 얻었다.
얻어진 화합물 E-4 의 1H-NMR 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010007086950-pct00030
<실시예 6 : N-아세틸-2-클로로-4-트리클로로메틸티오아닐린의 합성>
[화학식 24]
Figure 112010007086950-pct00031
N-아세틸-2-클로로-4-메틸티오아닐린 4.31 g 과 클로로벤젠 12.94 g 의 혼합물에, 실온하에서 염화술푸릴 8.91 g 과 클로로벤젠 12.94 g 의 혼합물을 80 분간에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 20 - 30 ℃ 에서 2 시간 교반한 후, 40 ℃ 로 승온시키고 3 시간 교반하였다. 추가로 50 ℃ 로 승온시키고 2 시간 교반한 후, 염화술푸릴 0.03 g 을 추가하고, 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 1.5 시간 교반하고, 다시 염화술푸릴 0.03 g 을 추가하고, 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 25.9 g 에 반응 혼합물을 첨가하고, 이어서 아세트산에틸 22.4 g 을 첨가하여 세정한 후, 분액하였다. 수층을 추가로 아세트산에틸 12.9 g 으로 2 회 추출하였다. 유기층을 합친 후, 포화 중조수 29.5 g, 포화 식염수 22.9 g 으로 순서대로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜, N-아세틸-2-클로로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-5) 을 함유하는 생성물 6.20 g 을 얻었다. 그 생성물을 GC 로 분석한 결과, 화합물 E-5 의 GC 면적 백분율은 99 ％ 였다. 그 생성물을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 정제물을 얻었다.
얻어진 화합물 E-5 의 1H-NMR 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010007086950-pct00032
<실시예 7 : N-아세틸-2,3-디메틸-4-트리클로로메틸티오아닐린의 합성>
[화학식 25]
Figure 112010007086950-pct00033
N-아세틸-2,3-디메틸-4-메틸티오아닐린 1.68 g 과 클로로벤젠 5.07 g 의 혼합물에, 실온하에서 염화술푸릴 3.57 g 과 클로로벤젠 5.02 g 의 혼합물을 60 분간에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 20 - 30 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 40 ℃ 로 승온시키고 2.5 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 추가로 50 ℃ 로 승온시키고 5.5 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 10.52 g 에 반응 혼합물을 첨가하여 세정한 후, 분액하였다. 수층을 아세트산에틸 5.1 g 으로 2 회 추출하였다. 유기층을 합친 후, 포화 중조수 10.0 g, 포화 식염수 7.5 g 으로 순서대로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜, N-아세틸-2,3-디메틸-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-6) 을 함유하는 생성물 2.48 g 을 얻었다. 그 생성물을 HPLC 로 분석한 결과, 화합물 E-6 의 HPLC 면적 백분율은 69 ％ 였다. 그 생성물을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 정제물을 얻었다.
얻어진 화합물 E-6 의 1H-NMR 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010007086950-pct00034
<실시예 8 : N-아세틸-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린의 합성>
[화학식 26]
Figure 112010007086950-pct00035
N-아세틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-1) 0.38 g 과 HF 2.41 g 의 혼합물을 테플론 (등록 상표) 제조의 반응 용기에 넣고, 0 ℃ 에서 2 시간, 실온에서 20 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 미리 0 ℃ 로 냉각시킨 물 5.0 g 에 주입 첨가하고, 이어서 아세트산에틸 5.0 g 을 첨가하였다. 포화 중조수를 첨가하여 혼합물을 중화시킨 후, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물 5.0 g 으로 2 회 세정하여, N-아세틸-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-7a) 을 함유하는 아세트산에틸 용액을 얻었다. 화합물 E-7a 를 함유하는 그 아세트산에틸 용액을 HPLC 로 분석한 결과, 화합물 E-7a 의 HPLC 면적 백분율은 42 ％ 였다.
상기 아세트산에틸 용액의 농축물을 진한염산과 메탄올의 혼합액 (질량비 1 : 10) 에 용해시키고, 그 혼합물을 65 ℃ 에서 6 시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중조수에 주입 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린을 얻는다.
<실시예 9 : N-아세틸-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린의 합성-2>
[화학식 27]
Figure 112010007086950-pct00036
N-아세틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-1) 0.38 g 과 피리딘-18HF 착물 2.63 g 의 혼합물을 오토클레이브에 넣고, 90 ℃ 에서 2 시간 및 120 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 얻어진 반응물을 냉각시키고, 물 5.0 g 에 주입 첨가하고, 이어서 아세트산에틸 5.0 g 을 첨가하였다. 포화 중조수를 첨가하여 혼합물을 중화시킨 후, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물 5.0 g 으로 2 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 N-아세틸-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-7a) 및 2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-7b ; 이것은 화합물 E-7a 의 탈아세틸체이다) 을 함유하는 생성물을 얻었다 (0.24 g). 화합물 E-7a 및 E-7b 를 함유하는 그 생성물을 HPLC 로 분석한 결과, 화합물 E-7a 의 HPLC 면적 백분율은 30.4 ％, 화합물 E-7b 의 HPLC 면적 백분율은 66.3 ％ 였다.
상기 아세트산에틸 용액의 농축물을 진한염산과 메탄올의 혼합액 (질량비 1 : 10) 에 용해시키고, 그 혼합물을 65 ℃ 에서 6 시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중조수에 주입 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-7b) 을 얻는다.
<실시예 10 : N-아세틸-N-메틸-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린의 합성>
[화학식 28]
Figure 112010007086950-pct00037
N-아세틸-N-메틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-2) 0.33 g 과 피리딘-18HF 착물 2.19 g 의 혼합물을 오토클레이브에 넣고, 90 ℃ 에서 2 시간, 120 ℃ 에서 2 시간, 150 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 5.0 g 에 주입 첨가하고, 이어서 아세트산에틸 5.0 g 을 첨가하였다. 포화 중조수를 첨가하여 혼합물을 중화시킨 후, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물 5.0 g 으로 2 회 세정하여, N-아세틸-N-메틸-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-8a) 및 N-메틸-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-8b ; 이것은 화합물 E-8a 의 탈아세틸체이다) 을 함유하는 아세트산에틸 용액을 얻었다. 화합물 E-8a 및 E-8b 를 함유하는 아세트산에틸 용액을 HPLC 로 분석한 결과, 화합물 E-8a 의 HPLC 면적 백분율은 25.8 ％, 화합물 E-8b 의 HPLC 면적 백분율은 64.6 ％ 였다.
상기 아세트산에틸 용액의 농축물을 진한염산과 메탄올의 혼합액 (질량비 1 : 10) 에 용해시키고, 그 혼합물을 65 ℃ 에서 6 시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중조수에 주입 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 N-메틸-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-8b) 을 얻는다.
<실시예 11 : N-트리플루오로아세틸-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린의 합성>
[화학식 29]
Figure 112010007086950-pct00038
N-트리플루오로아세틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-3) 0.29 g 과 피리딘-9HF 착물 2.07 g 의 혼합물을 오토클레이브에 넣고, 90 ℃ 에서 2 시간, 120 ℃ 에서 2 시간, 150 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 HPLC 로 분석한 결과, N-트리플루오로아세틸-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-9a) 의 HPLC 면적 백분율은 11.1 ％, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-7b ; 이것은 화합물 E-9a 의 탈트리플루오로아세틸체이다) 의 HPLC 면적 백분율은 86.4 ％ 였다.
상기 반응 혼합물을 물에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 농축물을 진한염산과 메탄올의 혼합액 (질량비 1 : 10) 에 용해시키고, 그 혼합물을 65 ℃ 에서 6 시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중조수에 주입 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-7b) 을 얻는다.
<실시예 12 : N-포르밀-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린의 합성>
[화학식 30]
Figure 112010007086950-pct00039
N-포르밀-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-4) 0.37 g 과 피리딘-9HF 착물 3.12 g 의 혼합물을 오토클레이브에 넣고, 90 ℃ 에서 2 시간, 120 ℃ 에서 2 시간, 150 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 HPLC 로 분석한 결과, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-7b ; 이것은 화합물 E-10a 의 탈포르밀체이다) 의 HPLC 면적 백분율은 97.8 ％ 였다. N-포르밀-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-10a) 은 미량으로 존재할 뿐이었다.
상기의 반응으로 얻어진 반응 혼합물을 후처리에 제공한 후, 얻어지는 생성물을 진한염산과 메탄올의 혼합액 (질량비 1 : 10) 에 용해시키고, 그 혼합물을 65 ℃ 에서 6 시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중조수에 주입 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-7b) 을 얻는다.
<실시예 13 : N-아세틸-2-클로로-4-트리플루오로메틸티오아닐린의 합성>
[화학식 31]
Figure 112010007086950-pct00040
N-아세틸-2-클로로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-5) 0.35 g 과 피리딘-9HF 착물 2.60 g 의 혼합물을 오토클레이브에 넣고, 90 ℃ 에서 3 시간, 120 ℃ 에서 3 시간, 150 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 HPLC 로 분석한 결과, N-아세틸-2-클로로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-11a) 의 HPLC 면적 백분율은 13.5 ％, 2-클로로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-11b ; 이것은 화합물 E-11a 의 탈아세틸체이다) 의 HPLC 면적 백분율은 84.4 ％ 였다.
얻어진 화합물 E-11a 및 화합물 E-11b 의 질량 분석 데이터는 다음과 같다.
E-11a : m/z ＝ 269(M)＋
E-11b : m/z ＝ 227(M)＋
상기의 반응으로 얻어진 반응 혼합물을 물에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수로 중화시키고 물로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 농축물을 진한염산과 메탄올의 혼합액 (질량비 1 : 10) 에 용해시키고, 그 혼합물을 65 ℃ 에서 6 시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중조수에 주입 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 2-클로로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-11b) 을 얻는다.
<실시예 14 : N-아세틸-2,3-디메틸-4-트리플루오로메틸티오아닐린의 합성>
[화학식 32]
Figure 112010007086950-pct00041
N-아세틸-2,3-디메틸-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-6) 0.30 g 과 피리딘-9HF 착물 2.23 g 의 혼합물을 오토클레이브에 넣고, 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 HPLC 로 분석한 결과, N-아세틸-2,3-디메틸-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-12a) 의 HPLC 면적 백분율은 33.1 ％, 2,3-디메틸-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-12b ; 이것은 화합물 E-12a 의 탈아세틸체이다) 의 HPLC 면적 백분율은 49.3 ％ 였다. 상기의 반응으로 얻어진 반응 혼합물을 물에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수로 중화시키고 물로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 농축물을 진한염산과 메탄올의 혼합액 (질량비 1 : 10) 에 용해시키고, 그 혼합물을 65 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중조수에 주입 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 2,3-디메틸-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-12b) 을 얻었다.
얻어진 화합물 E-12b 의 1H-NMR 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010007086950-pct00042
<실시예 15 : N-아세틸-N-메틸-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린의 합성-2>
[화학식 33]
Figure 112010007086950-pct00043
N-아세틸-N-메틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-2) 0.32 g 과 피리딘-9HF 착물 2.58 g 의 혼합물을 오토클레이브에 넣고, 90 ℃ 에서 1 시간, 120 ℃ 에서 2 시간, 150 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 3.2 g 에 주입 첨가하고, 이어서 아세트산에틸 4.0 g 을 첨가하였다. 포화 중조수를 첨가하여 혼합물을 중화시킨 후, 분액하였다. 아세트산에틸층을 물 5.0 g 으로 2 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 N-아세틸-N-메틸-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-8a) 및 N-메틸-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-8b ; 이것은 화합물 E-8a 의 탈아세틸체이다) 을 함유하는 생성물 0.20 g 을 얻었다. 화합물 E-8a 의 HPLC 면적 백분율은 21.0 ％, 화합물 E-8b 의 HPLC 면적 백분율은 72.2 ％ 였다. 이어서, 얻어진 상기의 생성물 0.19 g 을 진한염산 0.2 g 과 메탄올 2.0 g 의 혼합액에 용해시키고, 그 혼합물을 65 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중조수 25 g 및 아세트산에틸 30 g 을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 N-메틸-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-8b) 0.13 g 을 얻었다. GC 면적 백분율은 95.5 ％ 였다.
얻어진 화합물 E-8b 의 1H-NMR 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010007086950-pct00044
<실시예 16 : N-아세틸-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린의 합성-2>
[화학식 34]
Figure 112010007086950-pct00045
N-아세틸-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 E-1) 0.48 g 과 트리에틸아민-3HF 착물 2.10 g 의 혼합물을 오토클레이브에 넣고, 60 ℃ 에서 1 시간, 이어서 120 ℃ 에서 2 시간, 이어서 180 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 2.27 g 에 주입 첨가하고, 이어서 아세트산에틸 4.60 g 으로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물 및 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 N-아세틸-2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-7a) 및 2-플루오로-4-트리플루오로메틸티오아닐린 (화합물 E-7b ; 이것은 화합물 E-7a 의 탈아세틸체이다) 을 함유하는 생성물을 얻었다 (0.37 g). 화합물 E-7a 의 HPLC 면적 백분율은 51 ％, 화합물 E-7b 의 HPLC 면적 백분율은 29 ％ 였다.
화합물 E-7a 및 E-7b 의 1H-NMR 데이터는 다음과 같다.
화합물 E-7a ;
Figure 112010007086950-pct00046
화합물 E-7b ;
Figure 112010007086950-pct00047
<비교예 1 : 2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린의 합성>
[화학식 35]
Figure 112010007086950-pct00048
2-플루오로-4-메틸티오아닐린 (화합물 S-1) 1.21 g 과 클로로벤젠 3.49 g 의 혼합물에, 실온하에서 염화술푸릴 3.37 g 과 클로로벤젠 3.50 g 의 혼합물을 30 분간에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 20 - 25 ℃ 에서 1.5 시간 교반한 후, 60 - 65 ℃ 로 승온시키고 4 시간 교반하였다. 얻어진 반응물을 GC 로 분석한 결과, 2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 H-1) 의 GC 면적 백분율은 2.1 ％, 원료인 화합물 S-1 의 GC 면적 백분율은 3.7 ％ 였다.
<비교예2 : N-벤조일-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린의 합성>
[화학식 36]
Figure 112010007086950-pct00049
N-벤조일-2-플루오로-4-메틸티오아닐린 3.16 g 과 클로로벤젠 9.40 g 의 혼합물에, 실온하에서 염화술푸릴 5.40 g 과 클로로벤젠 9.39 g 의 혼합물을 40 분간에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 60 - 65 ℃ 로 승온시키고 4 시간 교반하였다. 얻어진 반응물을 GC 로 분석한 결과, 다수의 생성물 피크가 검출되어, N-벤조일-2-플루오로-4-트리클로로메틸티오아닐린 (화합물 H-2) 의 피크는 동정이 곤란하였다.
또한, GC 및 HPLC 의 분석 조건은 다음과 같다.
(1) 가스 크로마토그래피 (GC)
GC 장치 : 시마즈 GC-14A, 인티그레이터 : 시마즈 CR8A, 칼럼 : DB-5 (막두께 1.5 ㎛, 길이 30 m, 내경 0.53 ㎜), 칼럼 온도 조건 : 50 ℃ 에서부터 5 ℃/min 으로 70 ℃ 까지 승온시키고, 계속해서 10 ℃/min 으로 250 ℃ 까지 승온시키고, 계속해서 15 ℃/min 으로 280 ℃ 까지 승온시키고, 280 ℃ 에서 10 분간 유지, 인젝션 온도 : 280 ℃, 디텍터 온도 250 ℃, 캐리어 가스 : He 5 ㎖/min.
(2) 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC)
LC 장치 : 히타치 LC-7100, 인티그레이터 : 히타치 LC-7500, 칼럼 : ODS L-Column 4.6 ㎜Φ × 150 ㎜, 이동상 : A 액 (0.1 ％ 인산수), B 액 (아세토니트릴), 그레이디언트 조건 : A 액 / B 액 비를 90 / 10 에서 9 / 91 까지 27 min 동안에 변화시키고, 9 / 91 에서 10 min 유지, 유량 : 1.0 ㎖/min, 칼럼 온도 : 40 ℃, 검출 파장 : 254 ㎚, 주입량 : 10 ㎕.

Claims (8)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ) :
    [화학식 1]
    Figure 112010007086950-pct00050

    (식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다. R2 는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 퍼플루오로알킬기를 나타낸다. R3 은 포르밀기, 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기를 나타낸다. m 은 0 ∼ 4 의 정수를 나타낸다) 로 나타내는 4-(메틸티오)아닐린류를 염화술푸릴과 반응시키는 공정을 구비하는, 하기 일반식 (Ⅱ) :
    [화학식 2]
    Figure 112010007086950-pct00051

    (식 중, R1, R2, R3 및 m 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식 (Ⅰ) 에 있어서의 R3 은 아세틸기인 방법.
  3. 하기 일반식 (Ⅰ) :
    [화학식 3]
    Figure 112010007086950-pct00052

    (식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다. R2 는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 퍼플루오로알킬기를 나타낸다. R3 은 포르밀기, 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기를 나타낸다. m 은 0 ∼ 4 의 정수를 나타낸다) 으로 나타내는 4-(메틸티오)아닐린류를 염화술푸릴과 반응시킴으로써, 하기 일반식 (Ⅱ) :
    [화학식 4]
    Figure 112010007086950-pct00053

    (식 중, R1, R2, R3 및 m 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류를 얻는 공정과,
    상기 일반식 (Ⅱ) 로 나타내는 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류를 불소화제와 반응시킴으로써, 하기 일반식 (Ⅲ) :
    [화학식 5]
    Figure 112010007086950-pct00054

    (식 중, R1, R2 및 m 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다. R4 는 수소 원자, 포르밀기, 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기를 나타낸다) 로 나타내는 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류를 얻는 공정을 포함하는 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린류의 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 불소화제는 불화수소 및/또는 불화수소-아민 착물인 방법.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 일반식 (Ⅱ) 에 있어서의 R3 은 아세틸기인 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 일반식 (Ⅱ) 에 있어서의 R3 은 아세틸기인 방법.
  7. 하기 일반식 (Ⅱ) :
    [화학식 6]
    Figure 112010007086950-pct00055

    (식 중, R1 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다. R2 는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 퍼플루오로알킬기를 나타낸다. R3 은 포르밀기, 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기를 나타낸다. m 은 0 ∼ 4 의 정수를 나타낸다) 으로 나타내는 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 일반식 (Ⅱ) 에 있어서의 R3 은 아세틸기인 4-(트리클로로메틸티오)아닐린류.
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