CN114436833A - 一种替米沙坦关键中间体4′-甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替米沙坦中间体4'‑甲基联苯‑2‑羧酸酯的制备方法，包括：2‑氰基‑4′‑甲基联苯在醇类化合物和酸性条件下加热水解、酯化“一锅法”制得4'‑甲基联苯‑2‑羧酸酯；以有机溶剂为反应溶剂，4'‑甲基联苯‑2‑羧酸酯与双氧水、溴源在催化剂作用下进行溴代反应，制得4'‑溴甲基联苯‑2‑羧酸酯。本发明方法操作简单、专一性高、副产物少，能将4'‑甲基联苯‑2‑羧酸酯残留控制在0.1％以下，4′,4′‑二溴甲基联苯‑2‑羧酸酯控制在0.1％以下，最终在无需精制的条件下可制得纯度纯度99.3％以上的目标产物，总摩尔收率达90％以上，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，涉及一种替米沙坦关键中间体4’-甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法。
背景技术
替米沙坦是一种长效、高效、低毒的新型AT拮抗剂，系由德国贝林格尔－因格海姆药厂开发，并于1997年上市。它也是一个非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可选择性地、难以逆转的阻滞AT1受体，而对其他受体系统尤其是涉及心血管系统的受体无影响。
替米沙坦化学名称为：4′-[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-1- 基甲基]联苯基-2-羧酸，其化学结构式如下：
4’-甲基联苯-2-羧酸酯为替米沙坦的关键中间体。目前，4’-甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法主要有以下几种(图1)：
方法一：中国专利CN101172953A中采用4′-溴甲基-2-氰基联苯为起始原料，经酯化、水解、再酯化、最后溴化反应制得。
方法二：中国专利申请CN113105327A和中国专利申请CN105399627A均采用2-氰基- 4’-甲基联苯为起始原料，经水解、酯化、溴代制备得4’-溴甲基-2-联苯羧酸甲酯。
方法一路线较长，且起始物料采用溴甲基氰基联苯，先脱溴后面又上溴，增加了生产步骤且三废较多。方法二采用先水解后酯化再酯化的方法，虽然相对方法一路线较短，但水解和酯化分开进行，实际操作也较为繁琐。此外，不论是方法一还是方法二，最后的溴代反应以低沸点的二氯甲烷为反应溶剂，采用NBS或溴化氢在光照条件催化进行自由基反应，由于自由基反应难以控制且反应体系为二相，反应中二溴副产物(化合物1′)较多，而目标产物 (化合物1)和副产物(化合物1′)极性极为相似，难以精制清除，导致目标产物纯度≤98.5％，精制损失≥10％，溴代步骤收率≤85％，总摩尔收率低≤70％，成本相对较高，三废较多。
因此，本领域亟需一种收率高、副产物少、成本低、更适用于工业化生产的替米沙坦中间体的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于解决现有制备方法中4’-甲基联苯-2-羧酸酯收率低、原料转化率低或副产物高，操作复杂，成本高，不适用于工业化生产等缺陷，提供一种替米沙坦中间体4’- 甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法，该制备方法操作简单，原材料转化率高、副产物少、收率高、成本低，更适用于工业化生产。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种替米沙坦关键中间体4’-甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法，合成路线如下：
其中，R选自C1-C4烷基。
包括如下步骤：
步骤(1)、2-氰基-4′-甲基联苯在醇类化合物和酸性条件下加热水解、酯化“一锅法”制得式Ⅰ所示的4’-甲基联苯-2-羧酸酯；
步骤(2)、以有机溶剂为反应溶剂，4’-甲基联苯-2-羧酸酯与双氧水、溴源在催化剂作用下进行溴代反应，制得式Ⅱ所示的4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯。
步骤(1)中，所述的醇类化合物为常压或加压下沸点100℃以上的C1-C4醇类化合物；具体的，所述的醇类化合物为常压下沸点100℃以上的正丁醇、异丁醇，加压下沸点 100℃以上的甲醇、乙醇等。
所述的醇类化合物既作为反应溶剂也作为反应试剂，用量没有特殊要求，确保体系容易搅拌即可。一般的，所述的醇类化合物和2-氰基-4′-甲基联苯的重量比为≥3:1。
所述酸性条件是添加酸形成的。所述的酸为硫酸、盐酸或氯化氢、氢溴酸或溴化氢，优选为硫酸。
所述的酸与2-氰基-4′-甲基联苯的摩尔比为1.5:1.0～4.0:1.0。
反应温度为100～150℃。
步骤(2)中，以过氧化氢计，所述的双氧水与4′-甲基-2-联苯羧酸酯的摩尔比为1.0:1.0～5.0:1.0，优选为1.0:2.0。
所述的溴源为溴素、氢溴酸或溴化氢、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)中的一种。
所述的溴源为溴素时，所述的溴源与4′-甲基-2-联苯羧酸酯的摩尔比为0.5:1.0～0.7:1.0；所述的溴源为氢溴酸或溴化氢、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)中的一种时，所述的溴源与4′-甲基-2-联苯羧酸酯的摩尔比为1.0:1.0～1.4:1.0。
所述的催化剂为相转移催化剂或引发催化剂；所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵 (TEBA)、四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基溴化铵(TBAB)中的一种；所述的引发催化剂为偶氮二异丁腈(AIBN)。
所述的催化剂和4’-甲基联苯-2-羧酸酯的摩尔比为0.1:100～5:100。
所述的有机溶剂为极性较小沸点相对较高的乙酸乙酯、正己烷、环己烷、石油醚中的一种。
所述的溴代反应在回流条件下进行。
所述的4’-甲基联苯-2-羧酸酯为4′-溴甲基-2-联苯羧酸甲酯、4′-溴甲基-2-联苯羧酸乙酯、 4′-溴甲基-2-联苯羧酸正丙酯、4′-溴甲基-2-联苯羧酸异丙酯、4′-溴甲基-2-联苯羧酸正丁酯、 4′-溴甲基-2-联苯羧酸异丁酯。
具体的，一种替米沙坦关键中间体4′-溴甲基-2-联苯羧酸酯的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)、将4′-甲基-2-氰基联苯和醇类化合物混合，升温至80℃，加入酸，常压或加压下，在温度100～150℃下进行水解、酯化反应，直至2-氰基-4′-甲基联苯反应≤0.1％；减压浓缩至醇类化合物为醇类化合物初始用量的8％～35％wt，避免全部蒸出溶剂导致釜底结块，同时，保留部分溶剂可以保证生产中容易搅拌，降温至≤15℃，加入与醇类化合物初始用量等量的水，室温搅拌1-2h，过滤，干燥至恒重，得到4′--甲基-2-联苯羧酸酯纯品；
步骤(2)、以有机溶剂为反应溶剂，4′-甲基-2-联苯羧酸酯与双氧水、溴源在相转移催化剂下，在回流条件下进行溴代反应；反应结束后降温至≤30℃，加入10％亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，搅拌，过滤，滤饼用与反应溶剂相同的有机溶剂润洗，干燥，得到4′-溴甲基-2- 联苯羧酸酯。
本发明的有益效果：
(1)、与现有工艺中水解、酯化分两步或多步操作相比，本发明“一锅法”水解、酯化反应具有操作简单、三废少、绿色环保的优势。
(2)、本发明溴代反应使用极性较小沸点相对较高的溶剂，通过控制反应温度使得自由基反应更易进行；通过添加催化剂，更多的原料参与溴代反应，避免目标物4’-甲基联苯-2- 羧酸酯进一步溴代产生二溴副产物(化合物1′)，从而有效提高原料的转化率同时减少二溴副产物的产生；本发明方法操作简单、专一性高、副产物少，能将4’-甲基联苯-2-羧酸酯残留控制在0.1％以下，4′,4′-二溴甲基联苯-2-羧酸酯控制在0.1％以下，最终在无需精制的条件下可制得纯度纯度99.3％以上的目标产物，总摩尔收率达90％以上，适合工业化生产。
附图说明
图1为现有4’-甲基联苯-2-羧酸酯的反应路线图。
具体实施方式
下面通过实施例式进一步说明本发明的技术方案，但并不应因此将本发明限制在所述的实施例范围内。下列实施例中未注明具体实施条件的，按照常规方法和条件。
实施例1
往1L反应瓶中加入2-氰基-4′-甲基联苯38.7g(0.2mol)和116g正丁醇，升温至80℃，边搅拌边滴加40.0g(0.4mol)浓硫酸(质量分数98％，下同)；滴毕，升温至118℃回流反应，HPLC中控，4h后，2-氰基-4′-甲基联苯反应≤0.1％，停止反应；减压浓缩至剩余正丁醇为38g左右，降温至≤15℃，往体系中加入116g纯化水；加毕，室温搅拌1.5h，过滤，滤饼 50℃减压烘干至恒重，得到4′-甲基-2-联苯羧酸正丁酯(白色固体)50.7g，摩尔收率94.5％。
4′-甲基-2-联苯羧酸正丁酯40.3g(0.15mol)加入到200g正己烷和33.4g质量分数40％氢溴酸(0.165mol)中，再加入0.05g(0.15mmol)TBAB；加毕，在搅拌下升温至60℃，开始滴加质量分数30％的双氧水17.0g(0.15mol)，在2h左右内滴毕，升温至回流反应 30min，HPLC中控至原料残留≤1.0％；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液53g，滴毕，搅拌30min，过滤，滤饼用30g正己烷润洗，滤饼烘干，得到4′-溴甲基-2-联苯羧酸正丁酯(白色固体)49.8g，摩尔收率95.6％，HPLC：99.43％，二溴杂质未检出。
实施例2
往1L反应瓶中加入2-氰基-4′-甲基联苯38.7g(0.2mol)和116g异丁醇，升温至80℃，边搅拌边滴加78.4g(0.784mol)浓硫酸；滴毕，升温至105℃回流反应，HPLC中控，6h 后，2-氰基-4′-甲基联苯反应≤0.1％，停止反应；减压浓缩至剩余异丁醇为38g左右，降温至≤15℃，往体系中加入116g纯化水；加毕，室温搅拌1.5h，过滤，滤饼50℃减压烘干至恒重，得到4′-甲基-2-联苯羧酸异丁酯(白色固体)50.5g，摩尔收率94.2％。
4′-甲基-2-联苯羧酸异丁酯40.3g(0.15mol)加入到200g正己烷和33.4g40％氢溴酸 (0.165mol)中，再加入0.15g(0.45mmol)TBAB；加毕，在搅拌下升温至60℃，开始滴加30％的双氧水34.0g(0.30mol)，在2h左右内滴毕，升温至回流反应30min，HPLC中控至原料残留≤1.0％；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液53g，滴毕，搅拌30min，过滤，滤饼用30g正己烷润洗，滤饼烘干，得到4′-溴甲基-2-联苯羧酸异丁酯(白色固体)50.6g，摩尔收率97.2％，HPLC：99.58％，二溴杂质未检出。
实施例3
往1L反应瓶中加入2-氰基-4′-甲基联苯38.7g(0.2mol)和194g正丁醇，升温至80℃，边搅拌边滴加40.0g(0.4mol)浓硫酸；滴毕，体系在5-10Mpa下控制温度至150℃反应，HPLC中控，1h后，2-氰基-4′-甲基联苯反应≤0.1％；停止反应，减压浓缩至剩余正丁醇为37g左右，降温至≤15℃，往体系中加入116g纯化水；加毕，室温搅拌1.5h，过滤，滤饼 50℃减压烘干至恒重，得到4′-甲基-2-联苯羧酸正丁酯(白色固体)51.1g，摩尔收率95.3％。
4′-甲基-2-联苯羧酸正丁酯40.3g(0.15mol)加入到200g正己烷和33.4g40％氢溴酸(0.165mol)中，再加入0.125g(0.45mmol)TBAC；加毕，在搅拌下升温至60℃，开始滴加30％的双氧水34.0g(0.30mol)，在2h左右内滴毕，升温至回流反应30min，HPLC中控至原料残留≤1.0％；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液53g，滴毕，搅拌30min，过滤，滤饼用30g正己烷润洗，滤饼烘干，得到4′-溴甲基-2-联苯羧酸正丁酯(白色固体)50.5g，摩尔收率97.0％，HPLC：99.53％，二溴杂质未检出。
实施例4
往1L加压反应釜中加入2-氰基-4′-甲基联苯58.0g(0.3mol)和580g乙醇，升温至75℃，边搅拌边滴加45.0g(0.45mol)浓硫酸，滴毕，体系在5-10Mpa下控制温度在100℃反应，16h后开始HPLC中控，此后每隔1h中控一次，至2-氰基-4′-甲基联苯反应≤0.1％；体系减压浓缩至剩余乙醇为50g左右，降温至≤15℃，往体系中加入174g纯化水；加毕，室温搅拌1.5h，过滤，滤饼45℃减压烘干至恒重，得到4′-甲基-2-联苯羧酸乙酯(白色固体)68.6g，摩尔收率95.1％。
4′-甲基-2-联苯羧酸乙酯48g(0.2mol)加入到240g乙酸乙酯和41.8g40％氢溴酸(0.2mol)中，再加入0.137g(0.6mmol)TEBA；加毕，在搅拌下升温至60℃，开始滴加 30％的双氧水68.0g(0.6mol)，4h左右滴毕，升温至回流反应30min，HPLC中控至原料残留≤1.0％；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液416g，滴毕，搅拌30min，过滤，滤饼用≤15℃的乙酸乙酯30g润洗，滤饼烘干，得到4′-溴甲基-2-联苯羧酸乙酯(白色固体)62.0g，摩尔收率97.1％，HPLC：99.69％，二溴杂质未检出。
实施例5
往1L加压反应瓶中加入2-氰基-4′-甲基联苯58g(0.3mol)和406g甲醇，升温至 60℃，边搅拌边滴加45.0g(0.45mol)浓硫酸；滴毕，体系在5-10Mpa下控制温度在110℃反应，12h后开始HPLC中控，此后每隔1h中控一次，至2-氰基-4′-甲基联苯反应≤0.1％；体系减压浓缩至剩余甲醇为50g左右，降温至≤15℃，往体系中加入174g纯化水；加毕，室温搅拌1.5h，过滤，滤饼45℃减压烘干至恒重，得到4′-甲基-2-联苯羧酸甲酯(白色固体)64.6g，摩尔收率95.2％。
4′-甲基-2-联苯羧酸甲酯45.3g(0.2mol)加入到275g石油醚中，再加入0.32g(1mmol)TBAB，在搅拌下升温至60℃，同时滴加30％的双氧水22.7g(0.2mol)和溴素 16.0g(0.1mol)，在2h左右内滴毕，升温至回流反应30min，HPLC中控至原料残留≤1.0％；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液70g，滴毕，搅拌30min，过滤，滤饼用 150g石油醚润洗，滤饼烘干，得到4′-溴甲基-2-联苯羧酸甲酯(白色固体)58.2g，摩尔收率 95.3％，HPLC：99.40％，二溴杂质未检出。
实施例6
往1L加压反应瓶中加入2-氰基-4′-甲基联苯58g(0.3mol)和174g甲醇，在温度5-15℃边搅拌边通入16.4g(0.45mol)氯化氢，体系在5-10Mpa下升温至110℃反应，12h开始HPLC中控，此后每隔1h中控一次，至2-氰基-4′-甲基联苯反应≤0.1％；体系减压浓缩至剩余甲醇为50g左右，降温至≤15℃，往体系中加入174g纯化水；加毕，室温搅拌1.5h，过滤，滤饼45℃减压烘干至恒重，得到4′-甲基-2-联苯羧酸甲酯(白色固体)64.4g，摩尔收率94.9％。
4′-甲基-2-联苯羧酸甲酯45.3g(0.2mol)加入到275g正己烷中，再加入36.3g(0.204mol)NBS和0.32g(1mmol)TBAB，在搅拌下升温至60℃，开始滴加30％的双氧水22.7g(0.2mol)，在2h左右内滴毕，升温至回流反应30min，HPLC中控至原料残留≤1.0％；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液70g，滴毕，搅拌30min，过滤，滤饼用 150g正己烷润洗，滤饼烘干，得到4′-溴甲基-2-联苯羧酸甲酯(白色固体)58.0g，摩尔收率 94.9％，HPLC：99.43％，二溴杂质未检出。
实施例7
往1L加压反应瓶中加入2-氰基-4′-甲基联苯116g(0.6mol)和580g甲醇，升温至60℃，边搅拌边滴加243.4g(2.4mol)浓盐酸(质量分数36％)；滴毕，体系在5-10Mpa下控制温度在110℃反应，12h开始HPLC中控，此后每隔1h中控一次，至2-氰基-4′-甲基联苯反应≤0.1％；体系减压浓缩至剩余甲醇为80g左右，降温至≤15℃，保温搅拌1.5h，过滤，滤饼45℃减压烘干至恒重，得到4′-甲基-2-联苯羧酸甲酯(白色固体)127.7g，摩尔收率 94.1％。
4′-甲基-2-联苯羧酸甲酯45.3g(0.2mol)加入到275g正己烷中，再加入36.3g(0.204mol)NBS和1.64g(0.01mol)AIBN，在搅拌下升温至60℃，开始滴加30％的双氧水45.4g(0.4mol)，在2h左右内滴毕，升温至回流反应30min，HPLC中控至原料残留≤1.0％；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液70g，滴毕，搅拌30min，过滤，滤饼用 150g正己烷润洗，滤饼烘干，得到4′-溴甲基-2-联苯羧酸乙酯(白色固体)58.8g，摩尔收率 96.2％，HPLC：99.54％，二溴杂质未检出。
对比例1
将4′-甲基-2-联苯羧酸甲酯45.3g(0.2mol，实施例7)加入到275g正己烷中，再加入 36.3g(0.204mol)NBS，升温至60℃，开始滴加30％的双氧水45.4g(0.4mol)，在2h左右内滴毕，升温至回流反应30min，HPLC中控原料残留14.09％(反应时间同实施例7)；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液70g，滴毕，搅拌30min，过滤，滤饼用150g正己烷润洗，滤饼烘干，得到4′-溴甲基-2-联苯羧酸乙酯(白色固体)51.5g，摩尔收率84.2％， HPLC：96.05％，原料残留为1.42％，二溴杂质为1.34％。
对比例2
采用专利CN105399627A实施例1的方法制得的4′-甲基-2-甲酸酯联苯(即4′-甲基-2-联苯羧酸甲酯，下同)为原料，进行溴代反应：
向反应瓶中加入27.7g(0.12mol)4′-甲基-2-甲酸酯联苯、138.5g二氯甲烷、24g(0.13mol)NBS，在18000lx光照条件下，25℃反应5h，HPLC中控，此时原料残留 9.4％，二溴生成5.0％；加入10％亚硫酸氢钠溶液100g水洗有机层，再分别用饱和食盐水 100g、纯化水100g洗涤有机层，最后加入无水硫酸钠干燥有机层；干燥完后过滤，减压浓缩至干；加入22g甲醇，快速降温至0℃，搅拌析晶5h，只有少量固体析出；过滤，滤饼 35℃真空干燥8h，得到31.2g白色结晶，摩尔收率83.6％，HPLC：97.75％，二溴残留： 1.78％。
对比例3
采用专利CN113105327A实施例1的方法制得的4′-甲基-2-甲酸酯联苯为原料，进行溴代反应：
反应瓶中加入25g(0.094mol)4′-甲基-2-甲酸酯联苯、120g二氯甲烷和64g水，搅拌均匀；在80W的LED灯源辐照下，并保持体系温度在25℃，同步滴加12g溴素(0.075mol) 和22.4g双氧水(质量分数30％)，滴加完后，在25℃下保温反应5min，HPLC中控，原料残留1.9％，二溴生成14.2％；停止反应，静置30min分层，有机层用饱和无水硫酸钠水溶液100g洗2次；有机层40℃减压浓缩(避免70℃减压过于剧烈存在安全隐患)至干；加入到50mL乙醇中，升温至50℃并保温30min、再降温0～5℃并保温1h，过滤，滤饼烘干得到27.5g白色结晶，摩尔收率81.6％，HPLC：97.3％，二溴残留：1.9％。
对比例4
将4′-甲基-2-联苯羧酸甲酯45.3g(0.2mol，实施例7)加入到275g二氯甲烷中，再加入 36.3g(0.204mol)NBS和1.64g(0.01mol)AIBN，升温至40℃(已回流)，开始滴加30％的双氧水45.4g(0.4mol)，在2h左右内滴毕，继续回流反应30min，HPLC中控原料残留10.49％；降温至≤30℃，滴加10％亚硫酸氢钠溶液70g，滴毕，搅拌30min。静置分层，有机层用饱和食盐水200g水洗，分层后有机层再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入30g甲醇，降温0～5℃并保温搅拌5h，过滤，滤饼用150g正己烷润洗，滤饼烘干，得到4′-溴甲基-2-联苯羧酸乙酯(白色固体)49.3g，摩尔收率80.6％，HPLC：96.83％，原料残留为1.15％，二溴杂质为1.30％。
Claims (10)
1.一种替米沙坦中间体4'-甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于：合成路线如下：
其中，R选自C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的替米沙坦中间体4'-甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤(1)、2-氰基-4′-甲基联苯在醇类化合物和酸性条件下加热水解、酯化“一锅法”制得4'-甲基联苯-2-羧酸酯；
步骤(2)、以有机溶剂为反应溶剂，4'-甲基联苯-2-羧酸酯与双氧水、溴源在催化剂作用下进行溴代反应，制得4'-溴甲基联苯-2-羧酸酯。
3.根据权利要求2所述的替米沙坦中间体4'-甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的醇类化合物为常压或加压下沸点100℃以上的C1-C4醇类化合物。
4.根据权利要求2所述的替米沙坦中间体4'-甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述酸性条件是添加酸形成的；所述的酸为硫酸、盐酸或氯化氢、氢溴酸或溴化氢，优选为硫酸。
5.根据权利要求4所述的替米沙坦中间体4'-甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的酸与2-氰基-4′-甲基联苯的摩尔比为1.5:1.0～4.0:1.0。
6.根据权利要求2所述的替米沙坦中间体4'-甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应温度为100～150℃；步骤(2)中，所述的溴代反应在回流条件下进行。
7.根据权利要求2所述的替米沙坦中间体4'-甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，以过氧化氢计，所述的双氧水与4′-甲基-2-联苯羧酸酯的摩尔比为1.0:1.0～5.0:1.0，优选为1.0:2.0。
8.根据权利要求2所述的替米沙坦中间体4'-甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的溴源为溴素、氢溴酸或溴化氢、N-溴代琥珀酰亚胺中的一种；所述的溴源为溴素时，所述的溴源与4′-甲基-2-联苯羧酸酯的摩尔比为0.5:1.0～0.7:1.0；所述的溴源为氢溴酸或溴化氢、N-溴代琥珀酰亚胺中的一种时，所述的溴源与4′-甲基-2-联苯羧酸酯的摩尔比为1.0:1.0～1.4:1.0。
9.根据权利要求2所述的替米沙坦中间体4'-甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为相转移催化剂或引发催化剂；所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵中的一种；所述的引发催化剂为偶氮二异丁腈；
所述的催化剂和4'-甲基联苯-2-羧酸酯的摩尔比为0.1:100～5:100。
10.根据权利要求2所述的替米沙坦中间体4'-甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙酸乙酯、正己烷、环己烷、石油醚中的一种。
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