CN102557987A - 一种沙坦类抗高血压药物侧链的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种沙坦类抗高血压药物侧链的制备方法，它是将(4’-甲基联苯-2-腈、4’-甲基联苯-2-羧酸甲酯、5-[2-(4’-甲基联苯)]-2-H-咪唑、5-[2-(4’-甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑)溶解于非质子性有机溶剂，加入0.5～0.8当量的溴代剂，再加入少量引发剂，升温至回流反应3～6小时，再降温5～10℃，分次补加溴代剂和少量引发剂，每次补加0.02～0.2当量的溴代剂，补加间隔3～5小时。直至原料基本反应完全后降温至室温，水洗分层，回收反应溶剂，残液中加入精制溶剂搅拌结晶，降温过滤，得到沙坦类抗高血压药物侧链，收率90％，纯度＞96％，二溴产物＜2％。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备方法，尤其涉及一种沙坦类抗高血压药物侧链的制备工艺。
背景技术
4’-溴甲基联苯-2-腈、4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯、5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑、5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑是沙坦类药物合成的关键中间体，但目前合成的工艺存在如下缺点：
1)在溴化过程中，溴化深度难以控制，有较多的二溴副产物生成；
2)由于生成物中有未反应完的原料，也有二溴副产物，而三者的极性相似，难以通过重结晶进行提纯。
发明内容
本发明的目的是提供一种的二溴副产物少、容易提纯的沙坦类抗高血压药物侧链的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明的具体方案是：
一种沙坦类抗高血压药物侧链的制备方法，包括：4’-溴甲基联苯-2-腈、4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯、5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑、5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑是沙坦类药物合成，其特征在于：将II(4’-甲基联苯-2-腈、4’-甲基联苯-2-羧酸甲酯、5-[2-(4’-甲基联苯)]-2-H-咪唑、5-[2-(4’-甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑)溶解于非质子性有机溶剂，加入0.5～0.8当量的溴代剂，再加入引发剂，反应1～6小时，分次补加溴代剂和引发剂，每次补加0.02～0.2当量的溴代剂，至原料基本反应完全，降温至室温，水洗分层，回收反应溶剂，残液中加入结晶溶剂搅拌结晶，降温过滤，得到I(4’-溴甲基联苯-2-腈、4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯、5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑、5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑)，反应式为：
溴代剂为溴素、N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因；引发剂为偶氮二异丁基腈、过氧化苯甲酰；非质子性有机溶剂为卤代烃、烷烃或乙酸乙酯。
第一次加入的溴代剂为理论量的0.5～0.8mol，引发剂为催化量，第一次加入溴代剂后反应时间为1～6小时；第二次及以后各次加入的溴代剂为理论量的0.02～0.2mol，引发剂为催化量。
加入的结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯、石油醚或正己烷。
4’-溴甲基联苯-2-腈的合成工艺是：4’-甲基联苯-2-腈、二氯甲烷、二溴海因、偶氮二异丁腈在35～45℃温度下反应6小时，降温至30～35℃，再分次加入二溴海因和偶氮二异丁腈，至取相检测原料HPLC＜1％时，停止反应，水洗两次，回收二氯甲烷至干后，加入甲苯搅拌结晶，过滤，即得4’-溴甲基联苯-2-腈。
4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯的合成工艺是：4’-甲基联苯-2-羧酸甲酯、乙酸乙酯、NBS、过氧化苯甲酰在67～77℃温度下反应6小时，降温至62～67℃，再分次加入NBS和过氧化苯甲酰，直至取相检测原料HPLC＜1％时，停止反应，回收乙酸乙酯至干后，加入正己烷搅拌结晶过滤，即得4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯。
5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑的合成工艺是：5-[2-(4’-甲基联苯)]-2-H-咪唑、三氯甲烷、二溴海因、偶氮二异丁腈在升温至55～65℃反应6小时，降温至50～55℃，再分次加入二溴海因和偶氮二异丁腈，直至取相检测原料HPLC＜1％时，停止反应，水洗两次，回收三氯亚烷至干后，加入甲苯搅拌结晶，过滤，即得5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑100.3g。
5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑的合成工艺是：5-[2-(4’-甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑、三氯甲烷、二溴海因、过氧化苯甲酰升温至55-65℃反应6小时，降温至50-55℃，再分次加入溴素和过氧化苯甲酰，直至取相检测原料HPLC＜1％时，停止反应，水洗两次，回收三氯亚烷至干后，加入正己烷搅拌结晶，过滤，即得5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑。
本发明与已有的合成工艺相比具有收率高、纯度高、二溴副产物少的优点，收率不低于90％，纯度＞96％，二溴产物＜2％，原料＜1％。
具体实施方式
本发明的原理如下：
一种沙坦类抗高血压药物侧链的制备方法，包括：4’-溴甲基联苯-2-腈、4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯、5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑、5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑是沙坦类药物合成，其特征在于：将II(4’-甲基联苯-2-腈、4’-甲基联苯-2-羧酸甲酯、5-[2-(4’-甲基联苯)]-2-H-咪唑、5-[2-(4’-甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑)溶解于非质子性有机溶剂，加入0.5～0.8当量的溴代剂，再加入引发剂，反应1～6小时，分次补加溴代剂和引发剂，每次补加0.02～0.2当量的溴代剂，至原料基本反应完全，降温至室温，水洗分层，回收反应溶剂，残液中加入结晶溶剂搅拌结晶，降温过滤，得到I(4’-溴甲基联苯-2-腈、4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯、5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑、5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑)，反应式为：
溴代剂为溴素、N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因；引发剂为偶氮二异丁基腈、过氧化苯甲酰；非质子性有机溶剂为卤代烃、烷烃或乙酸乙酯。
第一次加入的溴代剂为理论量的0.5～0.8mol，引发剂为催化量，第一次加入溴代剂后反应时间为1～6小时；第二次及以后各次加入的溴代剂为理论量的0.02～0.2mol，引发剂为催化量。
加入的结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯、石油醚或正己烷。
4’-溴甲基联苯-2-腈的合成工艺是：4’-甲基联苯-2-腈、二氯甲烷、二溴海因、偶氮二异丁腈在35～45℃温度下反应6小时，降温至30～35℃，再分次加入二溴海因和偶氮二异丁腈，至取相检测原料HPLC＜1％时，停止反应，水洗两次，回收二氯甲烷至干后，加入甲苯搅拌结晶，过滤，即得4’-溴甲基联苯-2-腈。
4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯的合成工艺是：4’-甲基联苯-2-羧酸甲酯、乙酸乙酯、NBS、过氧化苯甲酰在67～77℃温度下反应6小时，降温至62～67℃，再分次加入NBS和过氧化苯甲酰，直至取相检测原料HPLC＜1％时，停止反应，回收乙酸乙酯至干后，加入正己烷搅拌结晶过滤，即得4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯。
5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑的合成工艺是：5-[2-(4’-甲基联苯)]-2-H-咪唑、三氯甲烷、二溴海因、偶氮二异丁腈在升温至55～65℃反应6小时，降温至50～55℃，再分次加入二溴海因和偶氮二异丁腈，直至取相检测原料HPLC＜1％时，停止反应，水洗两次，回收三氯亚烷至干后，加入甲苯搅拌结晶，过滤，即得5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑100.3g。
5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑的合成工艺是：5-[2-(4’-甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑、三氯甲烷、二溴海因、过氧化苯甲酰升温至55-65℃反应6小时，降温至50-55℃，再分次加入溴素和过氧化苯甲酰，直至取相检测原料HPLC＜1％时，停止反应，水洗两次，回收三氯亚烷至干后，加入正己烷搅拌结晶，过滤，即得5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑。
实施例I4’-溴甲基联苯-2-腈的合成
在500ml烧瓶中，加入4’-甲基联苯-2-腈(38.7g，0.2mol)，二氯甲烷400ml，再加二溴海因(17.2g，0.06mol)，偶氮二异丁腈1.0g升温至回流反应6小时，降温至30～35℃，再分次加入二溴海因和偶氮二异丁腈，每次加入二溴海因(2.9g，0.01mol)，偶氮二异丁腈0.2g，每次反应3小时后，直至取相检测原料HPLC＜1％时，停止反应，降温至20～25℃，水洗两次(200ml×2)，回收二氯甲烷至干后，加入甲苯搅拌结晶，降温至5℃以下，过滤，即得4’-溴甲基联苯-2-腈49.0g，收率90％，纯度＞96％，二溴产物＜2％，原料＜1％。
实施例II4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯的合成
在500ml烧瓶中，加入4’-甲基联苯-2-羧酸甲酯(45.3g，0.2mol)，乙酸乙酯400ml，再加NBS(21.4g，0.12mol)，过氧化苯甲酰0.5g，升温至回流反应6小时，降温至62～67℃，再分次加入NBS和过氧化苯甲酰，每次加入NBS(3.6g，0.02mol)，过氧化苯甲酰0.2g，每次反应3小时后，直至取相检测原料HPLC＜1％时，停止反应，降温至20～25℃，水洗两次(200ml×2)，回收乙酸乙酯至干后，加入正己烷搅拌结晶，降温至5℃以下，过滤，即得4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯54.9g，收率90％，纯度＞96％，二溴产物＜2％，原料＜1％。
实施例III5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑的合成
在500ml烧瓶中，加入5-[2-(4’-甲基联苯)]-2-H-咪唑(47.3g，0.2mol)，三氯甲烷400ml，再加二溴海因(17.2g，0.06mol)，偶氮二异丁腈1.0g升温至回流反应6小时，降温至50～55℃，再分次加入二溴海因和偶氮二异丁腈，每次加入二溴海因(2.9g，0.01mol)，偶氮二异丁腈0.2g，每次反应3小时后，直至取相检测原料HPLC＜1％时，停止反应，降温至20～25℃，水洗两次(200ml×2)，回收三氯亚烷至干后，加入甲苯搅拌结晶，降温至5℃以下，过滤，即得5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑100.3g，收率90％，纯度＞96％，二溴产物＜2％，原料＜1％。
实施例IV5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑的合成
在500ml烧瓶中，加入5-[2-(4’-甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑(95.7g，0.2mol)，三氯甲烷400ml，再加二溴海因(19.2g，0.12mol)，过氧化苯甲酰0.5g，升温至回流反应6小时，降温至50-55℃，再分次加入溴素和过氧化苯甲酰，每次加入溴素(3.2g，0.02mol)，过氧化苯甲酰0.2g，每次反应3小时后，直至取相检测原料HPLC＜1％时，停止反应，降温至20-25℃，水洗两次(200ml×2)，回收三氯亚烷至干后，加入正己烷搅拌结晶，降温至5℃以下，过滤，即得5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑49.0g，收率90％，纯度＞96％，二溴产物＜2％，原料＜1％。
Claims (8)
1.一种沙坦类抗高血压药物侧链的制备方法，包括：4’-溴甲基联苯-2-腈、4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯、5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑、5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑是沙坦类药物合成，其特征在于：将II(4’-甲基联苯-2-腈、4’-甲基联苯-2-羧酸甲酯、5-[2-(4’-甲基联苯)]-2-H-咪唑、5-[2-(4’-甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑)溶解于非质子性有机溶剂，加入0.5～0.8当量的溴代剂，再加入引发剂，反应1～6小时，分次补加溴代剂和引发剂，每次补加0.02～0.2当量的溴代剂，至原料基本反应完全，降温至室温，水洗分层，回收反应溶剂，残液中加入结晶溶剂搅拌结晶，降温过滤，得到I(4’-溴甲基联苯-2-腈、4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯、5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑、5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑)，反应式为：
2.根据权利要求1所述的沙坦类抗高血压药物侧链的制备方法，其特征在于：溴代剂为溴素、N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因；引发剂为偶氮二异丁基腈、过氧化苯甲酰；非质子性有机溶剂为卤代烃、烷烃或乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的沙坦类抗高血压药物侧链的制备方法，其特征在于：第一次加入的溴代剂为理论量的0.5～0.8mol，引发剂为催化量，第一次加入溴代剂后反应时间为1～6小时；第二次及以后各次加入的溴代剂为理论量的0.02～0.2mol，引发剂为催化量。
4.根据权利要求1所述的沙坦类抗高血压药物侧链的制备方法，其特征在于：加入的结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯、石油醚或正己烷。
5.根据权利要求1所述的沙坦类抗高血压药物侧链的制备方法，其特征在于：4’-溴甲基联苯-2-腈的合成工艺是：4’-甲基联苯-2-腈、二氯甲烷、二溴海因、偶氮二异丁腈在35～45℃温度下反应6小时，降温至30～35℃，再分次加入二溴海因和偶氮二异丁腈，至取相检测原料HPLC＜1％时，停止反应，水洗两次，回收二氯甲烷至干后，加入甲苯搅拌结晶，过滤，即得4’-溴甲基联苯-2-腈。
6.根据权利要求1所述的沙坦类抗高血压药物侧链的制备方法，其特征在于：4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯的合成工艺是：4’-甲基联苯-2-羧酸甲酯、乙酸乙酯、NBS、过氧化苯甲酰在67～77℃温度下反应6小时，降温至62～67℃，再分次加入NBS和过氧化苯甲酰，直至取相检测原料HPLC＜1％时，停止反应，回收乙酸乙酯至干后，加入正己烷搅拌结晶过滤，即得4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯。
7.根据权利要求1所述的沙坦类抗高血压药物侧链的制备方法，其特征在于：5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑的合成工艺是：5-[2-(4’-甲基联苯)]-2-H-咪唑、三氯甲烷、二溴海因、偶氮二异丁腈在升温至55～65℃反应6小时，降温至50～55℃，再分次加入二溴海因和偶氮二异丁腈，直至取相检测原料HPLC＜1％时，停止反应，水洗两次，回收三氯亚烷至干后，加入甲苯搅拌结晶，过滤，即得5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑100.3g。
8.根据权利要求1所述的沙坦类抗高血压药物侧链的制备方法，其特征在于：5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑的合成工艺是：5-[2-(4’-甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑、三氯甲烷、二溴海因、过氧化苯甲酰升温至55-65℃反应6小时，降温至50-55℃，再分次加入溴素和过氧化苯甲酰，直至取相检测原料HPLC＜1％时，停止反应，水洗两次，回收三氯亚烷至干后，加入正己烷搅拌结晶，过滤，即得5-[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120711 |