CN105601495B - 一种奈妥吡坦中间体的合成方法 - Google Patents

一种奈妥吡坦中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105601495B
CN105601495B CN201610101663.1A CN201610101663A CN105601495B CN 105601495 B CN105601495 B CN 105601495B CN 201610101663 A CN201610101663 A CN 201610101663A CN 105601495 B CN105601495 B CN 105601495B
Authority
CN
China
Prior art keywords
bis trifluoromethyl
palladium
acetonitrile
dimethyl
mass number
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610101663.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105601495A (zh
Inventor
邓晋
傅尧
汪鹏
丁帆
徐强
徐海
余三喜
丁飞焦
吴江江
黄力刚
吴茹蕊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HEFEI LIFU BIO-TECH Co Ltd
Original Assignee
HEFEI LIFU BIO-TECH Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HEFEI LIFU BIO-TECH Co Ltd filed Critical HEFEI LIFU BIO-TECH Co Ltd
Priority to CN201610101663.1A priority Critical patent/CN105601495B/zh
Publication of CN105601495A publication Critical patent/CN105601495A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105601495B publication Critical patent/CN105601495B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种奈妥吡坦中间体的合成方法，是将氰基乙酸盐与3,5‑双三氟甲基卤代苯溶于溶剂中在钯催化剂与有机磷配体的作用下发生脱羧氰甲基化反应得到2‑(3,5‑双三氟甲基苯基)乙腈，而后通过碱转化氰基为羧基得到2‑(3,5‑双三氟甲基苯基)乙酸，再与甲基化试剂反应得到目标产物。本发明提供的合成中间体的方法操作简单，且原料便宜易得，合成容易，不会发生副反应，具有较高的产率。

Description

一种奈妥吡坦中间体的合成方法
一、技术领域
本发明涉及一种奈妥吡坦中间体的合成方法，属于医药和化工技术领域。
二、背景技术
奈妥吡坦(Netupitant)是一种新药，用于预防癌症化疗开始后急性期与延迟期(从化疗后25小时到120小时)产生的恶心和呕吐。结构式为：
其中，2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸是其关键的合成片段中间体。目前，已知的2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸合成方法有：
1、F.Hoffmann-La Roche公司Fabienne Hoffmann-Emery等人报道的路线：
该路线十分简短，且收率很高。但原料2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸价格很高，且大规模生产时容易有单甲基副产物出现。
2、F.Hoffmann-La Roche公司Fabienne Hoffmann-Emery等人报道的路线：
该路线简洁，且收率很高。但第二步需要使用高压一氧化碳，操作安全性很差。
3、Bayer Aktiengesellschaft等人报道的路线：
该路线较长，且第一步收率较低。
4、大橋雅夫等人报道的路线：
该路线操作繁琐，且收率中等。
三、发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种奈妥吡坦中间体的合成方法，本方法工艺简单，成本低廉，操作安全，适用于工业化生产。
本发明奈妥吡坦中间体的合成方法，具体是2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，包括如下步骤：
1、将氰基乙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯溶于溶剂中，惰性气体(氮气或者氩气)置换空气并弱气流保护，在钯催化剂与有机磷配体的作用下发生脱羧氰甲基化反应得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙腈其中M表示碱金属或碱土金属，X表示氯或溴；
步骤1中所述氰基乙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯的物质的量之比为0.8～1.2：1。
步骤1中所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。所述溶剂的质量数与2-氰基-2-甲基丙酸盐的质量数之比为2～10：1。
步骤1中所述钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种。所述钯催化剂的用量以钯计为2-氰基-2-甲基丙酸盐的物质的量的0.1％mol～1.0％mol。
步骤1中所述有机磷配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦-2-(N,N-二甲基胺基)联苯、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧杂蒽、9,9-二甲基-4,5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、(±)-2,2'-双-(二对甲苯基膦基)-1,1'-联萘和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种。所述有机磷配体与钯催化剂物质的量之比为1～3∶1。
步骤1中反应温度为120-160℃，反应时间为12-24h。
2、将2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙腈加入溶剂中，在碱的存在下，于100-150℃将2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙腈转变为2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙酸盐，降温至常温后通过硫酸或者盐酸(硫酸质量浓度为5％-98％，盐酸质量浓度为5％-36％)酸化至pH值≤3，过滤后得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸
步骤2中所述溶剂为水、醇类中的至少一种，优先高沸点多元醇，进一步优选乙二醇、丙三醇中的至少一种。所述溶剂的质量数与2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙腈的质量数之比为1～10：1。
步骤2中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的至少一种。所述碱的质量数为2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙腈质量数的1-10倍。
3、将2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸加入四氢呋喃中，控制温度在-35℃以下加入烷基锂进行锂化，随后控制同样温度下再加入甲基化试剂，将2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸转变为2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸
步骤3中四氢呋喃的质量数为2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸质量数的1-10倍。
步骤3中所述烷基锂为正丁基锂、叔丁基锂、异丙基锂、甲基锂中的至少一种。所述烷基锂的摩尔量为2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸摩尔量的2-3倍。
步骤3中所述甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。所述甲基化试剂的摩尔量为2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸摩尔量的2-5倍。
反应路线如下：
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明制备方法避免了剧毒类甲基化试剂(例如碘甲烷，硫酸二甲酯)的使用，整个体系绿色安全，不需要低温反应，降低了生产的难度；提高了反应收率降低了成本，有很大的经济效益。
四、具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1：
1、氰基乙酸钠的制备：
50L玻璃釜中加入25L乙醇，搅拌加入1.60kg氢氧化钠(40.0mol)，搅拌待冷却至室温后，滴加4.5kg氰乙酸乙酯(40.0mol)和10L乙醇组成的溶液，滴加完毕后搅拌反应2h；反应液旋干，固体用少量无水乙醇洗后，50℃烘干，得到4.0kg氰基乙酸钠，摩尔收率93％。
2、2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙腈的制备：
5L玻璃釜洗干净，烘干，在氮气流下加入2kg二甲苯，开启搅拌，氮气吹扫脱气15min后，搅拌下加入750g 3,5-双三氟甲基溴苯(2.56mol)、300g氰基乙酸钠(2.8mol)、2.0g三(二亚苄基丙酮)二钯(2.18mmol，0.17mol％)、6.2g 9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧杂蒽(13mmol，0.51mol％)；在氮气流下，将反应体系温度逐步升温至145℃反应20h，然后将反应体系降至室温，过滤除去反应产生的氯化钠，滤液旋干回收三甲苯，得到450g浓缩残余物，为2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙腈粗品，GC检测纯度为90％，收率63％。
3、2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸的制备：
50L玻璃反应釜中加入20kg乙二醇，搅拌加入5kg KOH，溶解降温后，加入3.3kg2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙腈粗品(GC纯度92％，12mol)，密封，出气口接出气管至尾气吸收池(反应放氨气)，搅拌下逐步升温至135℃，反应约12h直至几乎不再有氨气放出，体系降至室温；向反应体系中加入30kg去离子水，离心去除少量固体不溶物，滤渣用去离子水洗涤后与滤液合并，并再用50kg去离子水稀释，而后用盐酸调节pH值至1，析出大量固体，离心，得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸粗品(折干后GC纯度95％)，将粗品溶于2倍质量的甲苯中，搅拌加热回流共沸除水，直至不再有水除去；体系降温结晶，离心，母液浓缩至1/3后，再结晶，离心，合并两次结晶，于50℃真空干燥，得到2.42kg 2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸(GC纯度98.6％)，摩尔收率73％。
4、2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸的制备：
氮气保护下，将1kg 2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸(纯度98％，3.5mol)溶于15L的四氢呋喃溶液中，搅拌下降温至-50℃，将4.5L正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L，11.25mol)小心的滴加至反应液中，控制反应体系温度不超过-35℃。正丁基锂滴加完毕后，加入1.1kg碘甲烷(7.7mol)，滴加完毕后，逐渐升至室温，继续搅拌反应5h。而后加入10％盐酸淬灭反应，并调节pH值小于3。分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层浓缩干得粗品。将粗品溶于2倍质量的甲苯中，搅拌加热回流共沸除水，直至不再有水除去；体系降温结晶，离心，母液浓缩至1/3后，再结晶，离心，合并两次结晶，于50℃真空干燥，得到0.85kg2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸(GC纯度95.8％)，摩尔收率77％。
结构表征：1H NMR(CDCl3，400MHz)12-10(broad，1H)，7.85(s，2H)7.81(s，1H)，1.69(s，6H)；mp 105-107℃。
实施例2：
1、氰基乙酸钾的制备：
50L玻璃釜中加入25L乙醇，搅拌加入1.576kg氢氧化钾(39.4mol)，搅拌待冷却至室温后，滴加4.5kg氰乙酸乙酯(40.0mol)和10L乙醇组成的溶液，滴加完毕后搅拌反应2h；反应液旋干，固体用少量无水乙醇洗后，50℃烘干，得到4.6kg氰基乙酸钾，摩尔收率93％。
2、2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙腈的制备：
5L玻璃釜洗干净，烘干，在氮气流下加入2kg二甲苯，开启搅拌，氮气吹扫脱气15min后，搅拌下加入750g3,5-双三氟甲基溴苯(2.56mol)、300g氰基乙酸钠(2.8mol)、2.0g三(二亚苄基丙酮)二钯(2.18mmol，0.17mol％)、6.2g 9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧杂蒽(13mmol，0.51mol％)；在氮气流下，将反应体系温度逐步升温至145℃反应20h，然后将反应体系降至室温，过滤除去反应产生的氯化钠，滤液旋干回收三甲苯，得到450g浓缩残余物，为2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙腈粗品，GC检测纯度为90％，收率63％。
3、2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸的制备：
50L玻璃反应釜中加入20kg乙二醇，搅拌加入5kg KOH，溶解降温后，加入3.3kg2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙腈粗品(GC纯度92％，12mol)，密封，出气口接出气管至尾气吸收池(反应放氨气)，搅拌下逐步升温至135℃，反应约12h直至几乎不再有氨气放出，体系降至室温；向反应体系中加入30kg去离子水，离心去除少量固体不溶物，滤渣用去离子水洗涤后与滤液合并，并再用50kg去离子水稀释，而后用盐酸调节pH值至1，析出大量固体，离心，得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸粗品(折干后GC纯度95％)，将粗品溶于2倍质量的甲苯中，搅拌加热回流共沸除水，直至不再有水除去；体系降温结晶，离心，母液浓缩至1/3后，再结晶，离心，合并两次结晶，于50℃真空干燥，得到2.42kg 2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸(GC纯度98.6％)，摩尔收率73％。
4、2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸的制备：
氮气保护下，将1kg2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸(纯度98％，3.5mol)溶于15L的四氢呋喃溶液中，搅拌下降温至-50℃，将4.5L正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L，11.25mol)小心的滴加至反应液中，控制反应体系温度不超过-35℃。正丁基锂滴加完毕后，加入1.1kg碘甲烷(7.7mol)，滴加完毕后，逐渐升至室温，继续搅拌反应5h。而后加入10％盐酸淬灭反应，并调节pH值小于3。分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层浓缩干得粗品。将粗品溶于2倍质量的甲苯中，搅拌加热回流共沸除水，直至不再有水除去；体系降温结晶，离心，母液浓缩至1/3后，再结晶，离心，合并两次结晶，于50℃真空干燥，得到0.85kg2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸(GC纯度95.8％)，摩尔收率77％。
结构表征：同实施例1。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (1)

1.一种奈妥吡坦中间体的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将氰基乙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯溶于溶剂中，惰性气体保护，在钯催化剂与有机磷配体的作用下于120-160℃反应12-24h得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙腈；其中M为碱金属或碱土金属，X为氯或溴；
步骤(1)中所述氰基乙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯的物质的量之比为0.8～1.2：1；
步骤(1)中所述钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种；所述钯催化剂的用量以钯计为2-氰基-2-甲基丙酸盐的物质的量的0.1％mol～1.0％mol；
步骤(1)中所述有机磷配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦-2-(N,N-二甲基胺基)联苯、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧杂蒽、9,9-二甲基-4,5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、(±)-2,2'-双-(二对甲苯基膦基)-1,1'-联萘和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种；所述有机磷配体与钯催化剂物质的量之比为1～3∶1；
步骤(1)中所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种；所述溶剂的质量数与2-氰基-2-甲基丙酸盐的质量数之比为2～10：1；
(2)将2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙腈加入溶剂中，在碱的存在下，于100-150℃将2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙腈转变为2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙酸盐，降温至常温后通过硫酸或者盐酸酸化至pH值≤3，过滤后得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸；
步骤(2)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的至少一种；所述碱的质量数为2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙腈质量数的1-10倍；
步骤(2)中所述溶剂为水、醇类中的至少一种；所述溶剂的质量数与2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙腈的质量数之比为1～10：1；
(3)将2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸加入四氢呋喃中，控制温度在-35℃以下加入烷基锂进行锂化，随后控制同样温度下再加入甲基化试剂，将2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸转变为2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸；
步骤(3)中所述烷基锂为正丁基锂、叔丁基锂、异丙基锂、甲基锂中的至少一种；所述烷基锂的摩尔量为2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸摩尔量的2-3倍；
步骤(3)中所述甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯；所述甲基化试剂的摩尔量为2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸摩尔量的2-5倍；
步骤(3)中四氢呋喃的质量数为2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸质量数的1-10倍。
CN201610101663.1A 2016-02-24 2016-02-24 一种奈妥吡坦中间体的合成方法 Active CN105601495B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610101663.1A CN105601495B (zh) 2016-02-24 2016-02-24 一种奈妥吡坦中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610101663.1A CN105601495B (zh) 2016-02-24 2016-02-24 一种奈妥吡坦中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105601495A CN105601495A (zh) 2016-05-25
CN105601495B true CN105601495B (zh) 2018-05-29

Family

ID=55981924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610101663.1A Active CN105601495B (zh) 2016-02-24 2016-02-24 一种奈妥吡坦中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105601495B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109942406B (zh) * 2019-04-30 2022-11-01 上海天慈国际药业有限公司 一种2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸的制备方法
CN112194558B (zh) * 2020-11-26 2022-05-10 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种2-氟-3-甲基-4-（三氟甲基）苯甲胺盐酸盐的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101575308A (zh) * 2009-06-17 2009-11-11 北京颖泰嘉和科技股份有限公司 一种邻对位取代的苯甲酸类化合物的制备方法
CN101973911A (zh) * 2010-10-11 2011-02-16 中国科学技术大学 合成阿那曲唑中间体2,2′-(5-甲基-1,3-亚苯基)双(2-甲基丙腈)的方法
CN102933214A (zh) * 2010-03-10 2013-02-13 詹森药业有限公司 可用作二肽基肽酶-1(dpp-1)抑制剂的4，4-二取代的哌啶衍生物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101575308A (zh) * 2009-06-17 2009-11-11 北京颖泰嘉和科技股份有限公司 一种邻对位取代的苯甲酸类化合物的制备方法
CN102933214A (zh) * 2010-03-10 2013-02-13 詹森药业有限公司 可用作二肽基肽酶-1(dpp-1)抑制剂的4，4-二取代的哌啶衍生物
CN101973911A (zh) * 2010-10-11 2011-02-16 中国科学技术大学 合成阿那曲唑中间体2,2′-(5-甲基-1,3-亚苯基)双(2-甲基丙腈)的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Fabienne Hoffmann-Emery et al..Efficient Synthesis of Novel NK¬Receptor Antagonists: Selective 1,4-Addition of Grignard Reagents to 6-Chloronicotinic Acid Derivatives.《J.Org.Chem.》.2006,第71卷(第5期),第2000-2008页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105601495A (zh) 2016-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105820126B (zh) 一种奥拉帕尼的制备方法
CN105622382B (zh) 一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法
CN102093194B (zh) 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法
CN113582910B (zh) 一种以咔唑为原料的1-溴咔唑的合成方法
CN105601495B (zh) 一种奈妥吡坦中间体的合成方法
AU2015371250A1 (en) Process of making cenicriviroc and related analogs
CN112707836A (zh) 一种间二酰胺类化合物的制备方法
CN102617434B (zh) 一锅法制备维达列汀
CN109553518B (zh) 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
CN108558635A (zh) 3-芳基丙炔酸类及3-芳基丙炔酸酯类化合物的制备方法
CN106565761A (zh) 一种4‑羧基苯硼酸的制备工艺
CN109020808B (zh) 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
CN102617335A (zh) 一种对叔丁基苯甲酸的合成工艺
CN110330417A (zh) 2,5-二羟基苯甲醛的制备方法
CN105541594B (zh) 一种奈妥吡坦中间体2‑(3,5‑双三氟甲基苯基)‑2‑甲基丙酸的合成方法
CN105541593B (zh) 一种药物中间体的合成方法
JP7027541B2 (ja) ジシクロヘキサンジカルボン酸ジエステルの製造方法およびジシクロヘキサンジカルボン酸の製造方法
CN107325078B (zh) 一种西洛他唑的制备方法
CN104418718A (zh) 一种环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮的制备方法
CN105712944B (zh) 一种异噁唑类化合物及其中间体的制备方法
CN108358866A (zh) 一种非布司他中间体的制备方法及其在制备非布司他中的应用
CN108395415A (zh) 一种制备1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐的方法
CN107382903B (zh) 一种抗癌药物中间体的制备方法
CN104876806A (zh) 一种比索洛尔重要中间体的合成新方法
CN105523916B (zh) 合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant