CN107935902A - 沃诺拉赞关键中间体的合成方法 - Google Patents

沃诺拉赞关键中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107935902A
CN107935902A CN201711161618.6A CN201711161618A CN107935902A CN 107935902 A CN107935902 A CN 107935902A CN 201711161618 A CN201711161618 A CN 201711161618A CN 107935902 A CN107935902 A CN 107935902A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nuolazan
formaldehyde
iii
intermediates
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201711161618.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107935902B (zh
Inventor
周玉宝
余睿
徐仲军
陈禹
朱建荣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HANGZHOU HUADONG MEDICINE GROUP NEW MEDICINE RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
HANGZHOU HUADONG MEDICINE GROUP NEW MEDICINE RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HANGZHOU HUADONG MEDICINE GROUP NEW MEDICINE RESEARCH INSTITUTE Co Ltd, Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical HANGZHOU HUADONG MEDICINE GROUP NEW MEDICINE RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Priority to CN201711161618.6A priority Critical patent/CN107935902B/zh
Publication of CN107935902A publication Critical patent/CN107935902A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107935902B publication Critical patent/CN107935902B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种富马酸沃诺拉赞关键中间体(I)的制备方法，选用2‑氟苯甲酸(II)、5‑溴吡咯‑3‑甲醛(III)为原料，在碱、溶剂和催化剂条件下，一步反应生成目标产物。路线新颖，操作简单可控，产品收率高，环境友好，适于工业规模化放大生产。

Description

沃诺拉赞关键中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成路线设计及原料药和中间体制备技术领域，更具体地，涉及一种沃诺拉赞关键中间体(I)的合成方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞(vonoprazan fumarate)，由日本武田制药(Takeda)研发，于2014年12月在日本首次上市。富马酸沃诺拉赞化学名称为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯富马酸盐，是一种可逆性质子泵抑制剂，通过抑制K+与H+-K+-ATP酶(质子泵)的结合，对胃酸分泌发挥提前终止和强劲、持久的抑制作用，临床上对糜烂性食管炎、幽门螺杆菌感染、十二指肠溃疡及胃溃疡等胃酸相关性疾病具有良好的疗效。此外，富马酸沃诺拉赞还具有相对较高的耐受性和安全性。
5-(2-氟-苯基)吡咯-3-甲醛(I)是富马酸沃诺拉赞的关键中间体，目前已有多篇文献报道其合成方法。
专利WO2007026916报道的合成路线如下。以2-氟苯乙酮为起始原料，经溴化得到2-溴-2’-氟苯乙酮，再与氰基乙酸乙酯反应得到2-氰基-4-(2-氟苯基)-4-氧代丁酸乙酯，然后在氯化氢的乙酸乙酯溶液中关环得到2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，再在钯碳/H2作用下脱氯得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，最后经二异丁基氢化铝(DIBAL)还原、二氧化锰氧化得到中间体(I)。
专利WO2010098351同样以2-氟苯乙酮为起始原料，溴化后与丙二腈发生取代反应，取代产物关环后分别经Pd/C、R-Ni还原得到中间体(I)。
以上两种工艺合成路线长，总收率低，且均使用了具有强烈腐蚀性的溴素、氯化氢等物料，对设备的腐蚀和对环境的破坏都非常严重，同时Pd/C、R-Ni、DIBAL等易燃的氢化还原剂的使用存在很大的安全隐患，操作难度大，非常不适用于工业化生产。
CN201510955763.6以2-溴-2’-氟苯乙酮为起始原料，采用WO2007026916中相同的路线制得中间体(I)。CN201710565069.2第一步使用H2O2/HBr，改进了专利WO2010098351中的溴代条件，其余步骤与WO2010098351相同。《化学药物与合成技术》，2016，47，11，1348-1351改进了WO2007026916中的第二步反应。此三种工艺仍存在路线长，总收率低，使用安全隐患大的还原剂，操作难度大，不适用于工业化生产的缺陷。
CN201610701882.3采用全新的合成路线，得到关环的中间体2-(2-氟苯基)-4-甲基-1H-吡咯后无需使用安全隐患大的还原剂即可得到中间体(I)，但整个工艺路线长，总收率低，同样不适用于工业化生产。
CN201510786974.1也制得关环中间体2-(2-氟苯基)-4-甲基-1H-吡咯，但得到此关环产物时收率就只有47.7％-56.4％。
CN201610531849.0以邻氟苯甲腈为原料，通过两步反应即得中间体(I)，第一步产物不经过纯化，直接进行第二步反应，两步反应收率83％-86％。该方法步骤简单，收率高，但是该工艺第一步使用强酸，易腐蚀设备，操作难度大，第二步使用的铂或金催化剂比较昂贵，不适于工业化生产。
文献《医药及中间体》，2015，45,4，46-48及J.Med.Chem.2012,55,4446-4456中使用Suzuki偶联反应，将苯环与吡咯环连接，但是此路线存在邻氟苯硼酸原料价格较贵，副反应多等缺点，且这两篇文献中该反应的收率为32％-82.8％，收率范围大，反应质量不稳定。
综上所述，目前已有大量关于富马酸沃诺拉赞关键中间体(I)5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成工艺研究，但是现有工艺存在路线长、总收率低、安全隐患大、不易于操作、环境不友好或工艺不稳定等不适于工业化生产的缺陷，所以开发一条能够适合工业化生产，无安全环保压力、工艺稳定的合成路线及方法具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种富马酸沃诺拉赞的关键中间体(I)5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法。通过将2-氟苯甲酸(II)与5-溴吡咯-3-甲醛(III)在碱和催化剂条件下发生脱羧偶联反应，一步制得目标产物。该方法路线新颖，工艺简单，操作方便，收率高，适合工业化生产。本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种沃诺拉赞中间体(I)的制备方法，
其特征在于：由2-氟苯甲酸(II)和5-溴吡咯-3-甲醛(III)反应生成。
在一种优选实施方式中，中间体(I)由2-氟苯甲酸(II)和5-溴吡咯-3-甲醛(III)在碱、催化剂条件下，于溶剂中一锅法制备。
在一种优选实施方式中，2-氟苯甲酸(II)和5-溴吡咯-3-甲醛(III)的投料摩尔比是1:0.5-5，优选1:1。
在一种优选实施方式中，反应所用的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的任一种。
在一种优选实施方式中，反应所用的碱为原料5-溴吡咯-3-甲醛(III)用量的1-50倍，优选2倍。
在一种优选实施方式中，反应的催化剂为钯配合物、铜盐及氮配体。
在一种优选实施方式中，钯配合物选自Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(PPh3)2Cl4、Pd(acac)2或Pd(dba)2。
在一种优选实施方式中，铜盐选自CuI、CuBr、CuOAc、CuCl或CuOTf，优选CuI。
在一种优选实施方式中，氮配体选自2,2’-联吡啶、1,10-菲咯啉、吡啶或4,7-二苯基-1,10-菲咯啉，优选1,10-菲咯啉。
在一种优选实施方式中，钯配合物为5-溴吡咯-3-甲醛(III)用量的0.5％-20％。
在一种优选实施方式中，铜盐为5-溴吡咯-3-甲醛(III)用量的1％-30％。
在一种优选实施方式中，氮配体为5-溴吡咯-3-甲醛(III)用量的1％-60％。
在一种优选实施方式中，反应的溶剂选自四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，甲苯，二甲苯或N-甲基吡咯烷酮中的任一种或任意两种的混合溶液。
在一种优选实施方式中，溶剂用量为5-溴吡咯-3-甲醛(III)用量的1-1000倍。
与现有技术相比，本发明提供的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法具有以下的有益效果：
1、本发明合成路线新颖，简洁高效，仅需一步反应制得目标产物。
2、本发明的工艺所用原料便宜易得，成本低，适合工业化生产。
3、本发明的工艺避免使用腐蚀性的物料，提高了生产的安全性，有利于人员、设备和环境的保护。
4、本发明的工艺反应温和，易于控制，无需特殊设备，显著降低了生产成本，更有利于安全生产。
5、本发明的工艺操作简单，收率高，重现性好，有利于提高终产品富马酸沃诺拉赞的纯度，保证临床用药安全。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不意味着对本发明有任何限制。
实施例1
于500mL三口瓶中加入四氢呋喃(200mL)，氮气下加入2-氟苯甲酸(II)(28.3g，0.2mol)，5-溴吡咯-3-甲醛(III)(35.5g，0.2mol)，碳酸铯(40.0g，0.4mol)，Pd(PPh3)4(11.8g，0.01mol)，CuI(3.8g，0.02mol)，2,2’-联吡啶(3.2g，0.02mol)，搅拌，升温至70℃回流，反应100h，HPLC检测反应完全(5-溴吡咯-3-甲醛(III)含量低于1％)，降温至20℃，过滤，滤液浓缩后，用5％的盐酸水溶液调pH值至6，用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至约80g，滴加石油醚(150mL)重结晶，过滤干燥得到淡红色固体产物(32.8g,收率：85.8％)。
实施例2
于500mL三口瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，氮气下加入2-氟苯甲酸(II)(35.4g，0.25mol)，5-溴吡咯-3-甲醛(III)(35.5g，0.2mol)，碳酸钾(57.9g，0.3mol)，Pd(acac)2(0.62g，0.002mol)，CuOAc(4.9g，0.04mol)，1,10-菲咯啉(7.3g，0.04mol)，搅拌，升温至120℃，反应12h，HPLC检测反应完全(5-溴吡咯-3-甲醛(III)含量低于1％)，降温至20℃，用5％的盐酸水溶液调pH值至6，缓慢加水有固体析出，加入乙酸乙酯固体溶解，萃取(50mL X 3)。所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液浓缩至80g，滴加石油醚(150mL)重结晶，过滤干燥得到淡红色固体产物(34.5g,收率:89.4％，基于5-溴吡咯-3-甲醛(III))。
实施例3
于500mL三口瓶中加入二甲基亚砜(200mL)，氮气下加入2-氟苯甲酸(II)(14.2g，0.1mol)，5-溴吡咯-3-甲醛(III)(35.5g，0.2mol)，氢氧化钠(40.1g，1mol)，Pd(PPh3)2Cl2(14.1g，0.02mol)，CuOAc(4.9g，0.04mol)，1,10-菲咯啉(7.3g，0.04mol)，搅拌，升温至140℃，反应5h，HPLC检测反应完全(2-氟苯甲酸(II)含量低于1％)，降温至20℃，用5％的盐酸水溶液调pH值至6，缓慢加水析出固体，固体用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液浓缩至80g，滴加石油醚(150mL)重结晶，过滤干燥得到淡红色固体产物(18.5g，收率：96.5％，基于2-氟苯甲酸(II))。
实施例4
于500mL三口瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺(200mL)，氮气下加入2-氟苯甲酸(II)(42.5g，0.3mol)，5-溴吡咯-3-甲醛(III)(35.5g，0.2mol)，磷酸钾(85.7g，0.4mol)，Pd2(PPh3)2Cl4(1.8g，0.002mol)，CuOTf(12.8g，0.06mol)，吡啶(9.7g，0.12mol)，搅拌，升温至120℃，反应12h，HPLC检测反应完全(5-溴吡咯-3-甲醛(III)含量低于1％)，降温至20℃，用5％的盐酸水溶液调pH值至6，缓慢加水析出固体，固体用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液浓缩至80g，滴加石油醚(150mL)重结晶，过滤干燥得到淡红色固体产物(35.8g，收率：92.7％，基于5-溴吡咯-3-甲醛(III))。
实施例5
于500mL三口瓶中加入1,4-二氧六环(200mL)，氮气下加入2-氟苯甲酸(II)(28.3g，0.2mol)，5-溴吡咯-3-甲醛(III)(35.5g，0.2mol)，乙醇钠(27.3g，0.4mol)，Pd(PPh3)4(11.8g，0.01mol)，CuBr(4.3g，0.03mol)，2,2’-联吡啶(3.2g，0.02mol)，搅拌，升温至110℃回流，反应24h，HPLC检测反应完全(5-溴吡咯-3-甲醛(III)含量低于1％)，降温至20℃，过滤，滤液用5％的盐酸水溶液调pH值至6，浓缩，乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液浓缩至80g，滴加石油醚(150mL)重结晶，过滤干燥得到淡红色固体产物(34.4g，收率：90.0％)。
实施例6
于500mL三口瓶中加入二甲苯(200mL)，氮气下加入2-氟苯甲酸(II)(28.3g，0.2mol)，5-溴吡咯-3-甲醛(III)(35.5g，0.2mol)，叔丁醇钾(45.1g，0.4mol)，Pd(acac)2(1.8g，0.006mol)，CuI(3.8g，0.02mol)，4,7-二苯基-1,10-菲咯啉(6.7g，0.02mol)，搅拌，升温至120℃回流，反应24h，HPLC检测反应完全(5-溴吡咯-3-甲醛(III)含量低于1％)，降温至20℃，过滤，滤液用5％的盐酸水洗涤。所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液浓缩至80g，滴加石油醚(150mL)重结晶，过滤干燥得到淡红色固体产物(35.4g，收率：92.6％)。
需要指出的是，上述几个实施例是对本发明技术方案作的进一步非限制的详细说明，仅为说明本发明的技术构思和特点。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种沃诺拉赞中间体(I)的制备方法，
其特征在于：由2-氟苯甲酸(II)和5-溴吡咯-3-甲醛(III)反应生成。
2.如权利要求1所述的一种沃诺拉赞中间体(I)制备方法，其特征在于：中间体(I)由2-氟苯甲酸(II)和5-溴吡咯-3-甲醛(III)在碱、催化剂条件下，于溶剂中一锅法制备。
3.如权利要求2所述的一种沃诺拉赞中间体(I)制备方法，其特征在于：2-氟苯甲酸(II)和5-溴吡咯-3-甲醛(III)的投料摩尔比是1:0.5-5，优选1:1。
4.如权利要求2所述的一种沃诺拉赞中间体(I)制备方法，其特征在于：所述的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的任一种。
5.如权利要求2所述的一种沃诺拉赞中间体(I)制备方法，其特征在于：所述的碱为5-溴吡咯-3-甲醛(III)用量的1-50倍，优选2倍。
6.根据权利要求2所述的一种沃诺拉赞中间体(I)制备方法，其特征在于：反应的催化剂为钯配合物、铜盐及氮配体。
7.根据权利要求6所述的一种沃诺拉赞中间体(I)制备方法，其特征在于：所述的钯配合物选自Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(PPh3)2Cl4、Pd(acac)2或Pd(dba)2，所述的铜盐选自CuI、CuBr、CuOAc、CuCl或CuOTf，优选CuI，所述的氮配体选自2,2’-联吡啶、1,10-菲咯啉、吡啶或4,7-二苯基-1,10-菲咯啉，优选1,10-菲咯啉。
8.根据权利要求6所述的一种沃诺拉赞中间体(I)制备方法，其特征在于：所述的钯配合物为5-溴吡咯-3-甲醛(III)用量的0.5％-20％，所述的铜盐为5-溴吡咯-3-甲醛(III)用量的1％-30％，所述的氮配体为5-溴吡咯-3-甲醛(III)用量的1％-60％。
9.如权利要求2所述的一种沃诺拉赞中间体(I)制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，甲苯，二甲苯或N-甲基吡咯烷酮中的任一种或任意两种的混合溶液；用量为5-溴吡咯-3-甲醛(III)用量的1-1000倍。
10.如权利要求2所述的一种沃诺拉赞中间体(I)制备方法，其特征在于：所述反应的反应温度为50-200℃，反应时间为5-100小时，优选24小时。
CN201711161618.6A 2017-11-20 2017-11-20 沃诺拉赞关键中间体的合成方法 Active CN107935902B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711161618.6A CN107935902B (zh) 2017-11-20 2017-11-20 沃诺拉赞关键中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711161618.6A CN107935902B (zh) 2017-11-20 2017-11-20 沃诺拉赞关键中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107935902A true CN107935902A (zh) 2018-04-20
CN107935902B CN107935902B (zh) 2019-11-12

Family

ID=61929388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711161618.6A Active CN107935902B (zh) 2017-11-20 2017-11-20 沃诺拉赞关键中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107935902B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096146A (zh) * 2018-09-03 2018-12-28 杭州中美华东制药有限公司 阿那曲唑关键中间体的合成方法
CN113651746A (zh) * 2021-08-16 2021-11-16 杭州煌森生物科技有限公司 一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104356043A (zh) * 2014-11-27 2015-02-18 重庆威尔德浩瑞医药化工有限公司 一种制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法
CN106187852A (zh) * 2016-07-07 2016-12-07 江西同和药业股份有限公司 一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104356043A (zh) * 2014-11-27 2015-02-18 重庆威尔德浩瑞医药化工有限公司 一种制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法
CN106187852A (zh) * 2016-07-07 2016-12-07 江西同和药业股份有限公司 一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LUKAS J. GOOSSEN, ET AL: "Biaryl Synthesis via Pd-Catalyzed Decarboxylative Coupling of Aromatic Carboxylates with Aryl Halides", 《J. AM. CHEM. SOC.》 *
LUKAS J. GOOSSEN, ET AL: "Synthesis of Biaryls via Catalytic Decarboxylative Coupling", 《SCIENCE》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096146A (zh) * 2018-09-03 2018-12-28 杭州中美华东制药有限公司 阿那曲唑关键中间体的合成方法
CN113651746A (zh) * 2021-08-16 2021-11-16 杭州煌森生物科技有限公司 一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107935902B (zh) 2019-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106588897A (zh) 一种普仑司特的新制备方法
CN101786948B (zh) 1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮的制备方法
CN110372578A (zh) 一种新的马来酸氯苯那敏合成方法
CN106187852A (zh) 一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法
CN107935902B (zh) 沃诺拉赞关键中间体的合成方法
CN103193608B (zh) 一种以藜芦醚为原料制备邻藜芦醛的方法
CN104744413B (zh) 氧化工艺
CN103539662B (zh) 一种2-甲基-5-碘苯甲酸的制备及回收方法
CN107686440B (zh) 一种间三氟甲基苯酚的制备方法
CN113336764B (zh) 一类具有轴手性的联吡啶类配体及其合成方法
CN111004205A (zh) 一种复合碱催化制备胡椒环的合成方法
CN107011288B (zh) 一种阿立哌唑中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法
CN112645872B (zh) 一种吡啶氮氧化物衍生物中间体的制备方法
CN107118088A (zh) 一种间羟基苯乙酮的制备方法
CN101333153A (zh) 间溴苯甲醚的制备
CN103539728A (zh) 一种拉唑类药物中间体氯甲基吡啶衍生物的合成方法
CN101516845A (zh) 2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)-n-(2-哌啶基甲基)-苯甲酰胺及其盐的制备方法
CN106632015A (zh) 慢阻肺药物罗氟司特的制备方法
CN101648912B (zh) 一种4-硝基-3,5-二甲基吡啶-n-氧化物的连续化制备方法
CN105669492B (zh) 一种合成芳香偶氮类化合物的方法
CN111732534A (zh) 一种微波协同lewis酸性离子液体催化合成2-氨基-5-氯吡啶的方法
CN100360506C (zh) 1,2,3,9-四氢-9-甲基-4h-咔唑-4-酮的制备方法
CN109517003A (zh) 一种克瑞沙硼的制备方法
CN113429338B (zh) 一种合成氟吡菌酰胺的方法
CN101948454A (zh) 一种2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant