CN107686440B - 一种间三氟甲基苯酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种间三氟甲基苯酚的制备方法。本发明的间三氟甲基苯酚的制备方法包含下述步骤：在醇类溶剂中，在铜配合物催化剂存在的条件下，将间氯三氟甲苯、与碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物进行水解反应，再将所得反应液酸化，即可；所述的铜配合物催化剂为8‑羟基喹啉铜、2‑甲基‑8‑羟基喹啉铜、4‑甲基‑8‑羟基喹啉铜、醋酸铜和乙酰丙酮铜中的一种或多种。本发明的制备方法以工业上较易购得的原料进行反应，工艺简单，后处理易行，条件相对温和，对环境污染相对较小，能以较高收率制得纯度较高的间三氟甲基苯酚，成本低廉，同时可工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种间三氟甲基苯酚的制备方法。
背景技术
作为间氨基三氟甲苯的主要衍生产品之一，间三氟甲基苯酚是一种在医药、低毒农药和染料等领域广泛应用的中间体。在农药领域，间三氟甲基苯酚是合成酰氨类农药除草剂“吡氟草胺”“五氟磺草胺”的关键中间体，其嘧啶丙烯酸酯还可作为农药杀菌剂使用。在医药领域，间三氟甲基苯酚主要用于抗菌素重要中间体3-芳基甲基头孢菌素衍生物、合成抗惊蕨药物苯基苯氧乙基氨基磺酸酯和抗结核病药物N,N-二苯基脲衍生物的合成。
目前国内外报道的间三氟甲基苯酚的合成方法主要包括重氮水解法、催化氢化法、三氟甲基化法和过氧化氢氧化法等几类，其具体内容如下：
重氮水解法一般以三氟甲苯为原料，经过硫酸-硝酸混酸硝化，催化氢化，重氮化，水解等反应后，再水解，得到间三氟甲基苯酚。反应式如下：
上述合成方法原料易获得，收率好，试剂成本低，是目前工业上主要的合成方法；但是由于该方法在工业化大生产中采用了高浓度的混酸，对设备要求高，腐蚀严重，且产生大量的废酸废水，环境污染大，是工业化生产最大的难题，虽然有工艺介绍废酸水回收套用，但回收析盐成本增加，效果差，套用量也有限产生了大量的水解高盐废水，严重污染环境，很大程度上限制了该方法的应用。目前国内有该工艺的大量报道，如蔡春(江苏化工,2002,30(5):46-47)；赵鑫平(辽宁化工,2008,37(9):595-597)；靳春玲(山东化工,2010,39(5):22-23)等。
催化氢化法常以苯甲醇为原料，与金属钠反应，生成苯甲醇钠盐，再以N，N-二甲基乙酰胺为溶剂，与间三氟甲基氯苯进行偶联反应，得到醚中间体，醚中间体再使用5％钯碳催化氢化，得间三氟甲基苯酚。反应式如下：
该工艺首先使用金属钠，工艺安全风险大大增加；其次该工艺使用钯碳，钯碳成本高，如遇钯碳中毒无法连续套用，生产成本大大增加，不具备竞争优势，同时苯甲醇价格偏贵，属于一次性消耗原料；以上原因造成该工艺工业化生产成本高，安全风险高，不具备优势。该工艺国内有专利报道(CN1425638A)。
三氟甲基化法以苯酚为原料，与三氟甲基化试剂CF3SO2Na、氧化剂过氧化叔丁醇反应，生成目标产物间三氟甲基苯。反应式如下：
该反应选择性差，存在邻对位三氟甲基苯酚，间位仅占4.6％，反应收率低，选择性差，工业化生产难以实施。
过氧化氢氧化法以三氟甲基联苯酮为原料，经过过氧化氢氧化，在经过浓硫酸水解，得目标产物。反应式如下：
该方法原料来源少，无法工业化生产。
综上，现有的间三氟甲基苯酚的制备方法或受限于废酸水多和工艺安全风险、原料成本高、不易工业化生产，或受限于收率低、原料采购难等问题，均不易于工业化生产。
另外，Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas,1986,105(7-8),220-224报道了一种合成方法，使用邻氯三氟甲苯为原料，与叔丁基过氧化氢在290℃反应，生成13％的邻三氟甲基苯酚，生成28％的副产物邻氯苯酚。CN1994990A公开了一种以邻/对氯三氟甲苯为原料与甲醇钠/甲醇反应，分离中间体邻/对甲氧基三氟甲苯，再与乙硫醇钠反应，得到目标产物的制备方法。该制备方法需要精馏分离中间体，而且使用奇臭无比的乙硫醇钠，工艺操作繁琐，两步总收率仅有57.8％-71.25％。Angewandte Chemie,InternationalEdition,2009,48(41),7595-7599也报道了一种制备方法，其以邻溴三氟甲苯为原料，使用氢氧化铯水合物，复杂的钯配体催化剂(CAS:225931-80-6)以及咪唑类催化剂(CAS:1138156-48-5)作为催化剂，进行反应，收率仅为67％。Advanced Synthesis&Catalysis,2013,355(5),981-987报道的制备方法使用间氯三氟甲苯作为原料，以氢氧化铯水合物与之反应，以Pd2(dba)3作为催化剂，以配体(CAS:894086-00-1)作为助催化剂，在THF中于65℃下进行反应，最后盐酸酸化得到目标产物，收率为86％。
因此，本领域迫切需要一种原料廉价易得、工艺简单、后处理易行、条件相对温和、对环境污染相对较小、可工业化的收率高纯度高的间三氟甲基苯酚的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的间三氟甲基苯酚的制备方法存在对设备要求高、环境污染大，生产成本高、安全风险高，反应收率低、选择性差等问题，因而提供了一种与现有技术不同的间三氟甲基苯酚的制备方法，本发明的制备方法以工业上较易购得的原料进行反应，工艺简单，后处理易行，条件相对温和，对环境污染相对较小，能以较高收率制得纯度较高的间三氟甲基苯酚，成本低廉，同时可工业化。
本发明通过下述技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种间三氟甲基苯酚钠的制备方法，其包括如下步骤：在醇类溶剂中，在铜配合物催化剂存在的条件下，将间氯三氟甲苯、与碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物进行水解反应，即可；所述的铜配合物催化剂为8-羟基喹啉铜、2-甲基-8-羟基喹啉铜、4-甲基-8-羟基喹啉铜、醋酸铜和乙酰丙酮铜中的一种或多种；
本发明中，所述的醇类溶剂为本领域中过渡金属催化的卤代芳烃的水解反应常规所用的醇类溶剂，优选所述的醇类溶剂为甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇和正丁醇中的一种或多种，进一步优选甲醇。
本发明中，所述的醇类溶剂的用量可为本领域中过渡金属催化的卤代芳烃的水解反应常规所用。本发明优选所述的间三氟甲基氯苯与所述的醇类溶剂的质量比为1:1～1:10，进一步优选1:2～1:3。
本发明中，所述的碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物中所述的碱金属是指在元素周期表中第IA族的金属元素。本发明优选所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷和氢氧化铯中的一种或多种，进一步优选氢氧化钠；本发明优选所述的碱金属醇化物为醇钠和/或醇钾，进一步优选乙醇钠。
本发明中，所述的碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物的用量可为本领域中过渡金属催化的卤代芳烃的水解反应常规所用。本发明优选所述的间三氟甲基氯苯与所述的碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物的摩尔比为1:1.0～1:6.0，进一步优选1:2.0～1:2.5。
本发明中，所述的铜配合物催化剂优选乙酰丙酮铜。
本发明中，所述的铜配合物催化剂的用量可不做特别限定。本发明优选所述的间三氟甲基氯苯与所述的铜配合物催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.1，进一步优选1:0.02～1:0.03。
本发明中，所述的水解反应的反应温度可采用本领域中过渡金属催化的卤代芳烃的水解反应的常规反应温度。本发明优选为80℃～150℃，进一步优选100℃～110℃。
本发明中，所述的水解反应的反应压力可不做特别限定，并可视所述的醇类溶剂和反应温度进行合理的调整，以在所述的反应压力下所述的醇类溶剂的沸点不超过所述的反应温度为准。本发明优选所述的水解反应在大于一个大气压的反应压力下进行，进一步优选为1.0～3.0MPa，更优选1.5～1.7MPa。
本发明的水解反应优选以甲醇作为醇类溶剂，在1.0～3.0MPa的压力下进行。
本发明中，所述的水解反应的反应进程可采用本领域常规检测方式进行监测，如薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)、核磁共振波谱(NMR)或高效液相色谱(HPLC)等；较佳地采用TLC或HPLC。当以HPLC进行反应终点监测时，进一步以反应体系中所述的间三氟甲基氯苯的含量(HPLC％)＜0.5％时作为反应的终点。
本发明中，所述的水解反应的反应时间以所述的水解反应反应完全为准；本发明优选所述的水解反应的反应时间为2h～15h，进一步优选4h～6h。
本发明中，当所述的水解反应在大于一个大气压的反应压力下进行时，所述的水解反应可在本领域此类反应常规所用的反应装置中进行。本发明优选在压力釜中进行。
本发明中，所述的制备方法的加料顺序可为本领域中过渡金属催化的卤代芳烃的水解反应常规所用。本发明优选将所述的间三氟甲基氯苯、所述的醇类溶剂、所述的碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物、所述的铜配合物催化剂依次加入反应体系中。
本发明中，所述的醇类溶剂优选还可在反应完毕后回收套用，所述的回收套用可采用本领域常规回收套用方法，本发明优选在反应结束后通过控制真空度和温度来减压蒸馏进行回收。
本发明中，所述的铜配合物催化剂优选还可在反应完毕后回收套用，所述的回收套用可采用本领域常规回收套用方法，本发明优选在反应结束后通过加酸调节pH至7～8后过滤回收。
本发明还进一步提供了一种间三氟甲基苯酚的制备方法，其包含下述步骤：在醇类溶剂中，在铜配合物催化剂存在的条件下，将间氯三氟甲苯、与碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物进行水解反应，再将所得反应液酸化，即可；所述的铜配合物催化剂为8-羟基喹啉铜、2-甲基-8-羟基喹啉铜、4-甲基-8-羟基喹啉铜、醋酸铜和乙酰丙酮铜中的一种或多种；
本发明中，所述的水解反应的反应条件和参数如前所述；所述的酸化为本领域常规所述的酸化，可采用本领域酸化的常规方法和条件。
本发明优选加入无机酸水溶液进行酸化，进一步优选以盐酸水溶液(如质量分数为36％的盐酸水溶液)进行酸化；本发明优选酸化终点为pH 2～3。
本发明优选酸化后加入有机溶剂萃取后浓缩，进一步优选加入二氯甲烷进行萃取。
本发明优选浓缩后将浓缩物精馏。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1.本发明采用间三氟甲基氯苯为原料，在压力釜中一步直接水解成间三氟甲基苯酚钠盐溶液，采用“一锅法”，不经过任何中间体分离，酸化后得到产物；操作工艺简单，后处理简单，反应条件温和，原料简单易得，不使用恶臭原料，产生三废少，对环境污染小。
2.根据间位氯原子比邻/对位氯原子更加稳定，难以水解的特性，本发明采用了高效廉价的催化剂，专门针对间位氯原子难以水解，大大提高反应转化率，产品收率高，纯度高，选择性好，成本低，安全高效，易于工业化生产。
3.本发明采用了有效的回收催化剂的工艺，并且不经过任何处理，直接将回收催化剂套用至反应用，大大节约生产成本，易于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
1L压力釜，加入180.5g(1.0mol)间三氟甲基氯苯，加入甲醇361g，80g(2.0mol)氢氧化钠固体，7.0g(0.02mol)8-羟基喹啉铜，加入完毕后，闭釜升温至100～105℃，保持釜压力在0.8～1.0MPa，保持反应体系温度在100～105℃之间，反应5h，观察釜压到达1.5～1.7MPa，中控取样，检测原料反应完毕，间三氟甲基苯酚钠HPLC＝96.7％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.03MPa下，将釜温升至35～40℃，蒸出甲醇回收套用。蒸出毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸将反应液pH值调节至7～8之间，过滤，回收催化剂。过滤母液用36％盐酸继续调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，浓缩液精馏，得到间三氟甲基苯酚154g。收率95.1％，纯度(GC)＝99.51％。
实施例2
1L压力釜，加入180.5g(1.0mol)间三氟甲基氯苯，加入甲醇361g，112g(2.0mol)氢氧化钾固体，7.3g(0.02mol)4-甲基-8-羟基喹啉铜，加入完毕后，闭釜升温至100～105℃，保持釜压力在0.8～1.0MPa，保持反应体系温度在100～105℃之间，反应4h，观察釜压到达1.5～1.7MPa，中控取样，检测原料反应完毕，间三氟甲基苯酚钾HPLC＝94.5％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.03MPa下，将釜温升至35～40℃，蒸出甲醇回收套用。蒸出毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸将反应液pH值调节至7～8之间，过滤，回收催化剂。过滤母液用36％盐酸继续调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，浓缩液精馏，得到间三氟甲基苯酚150.7g。收率93.1％，纯度(GC)＝99.60％。
实施例3
1L压力釜，加入180.5g(1.0mol)间三氟甲基氯苯，加入正丙醇361g，100g(2.5mol)氢氧化钠固体，5.2g(0.02mol)乙酰丙酮铜，加入完毕后，闭釜升温至100～110℃，保持釜压力在0.8～1.0MPa，保持反应体系温度在100～110℃之间，反应6h，观察釜压到达1.5～1.7MPa，中控取样，检测原料反应完毕，间三氟甲基苯酚钠HPLC＝95.9％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.03MPa下，将釜温升至35～40℃，蒸出正丙醇回收套用。蒸出毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸将反应液pH值调节至7～8之间，过滤，回收催化剂。过滤母液用36％盐酸继续调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，浓缩液精馏，得到间三氟甲基苯酚152g。收率93.8％，纯度(GC)＝99.43％。
实施例4
1L压力釜，加入180.5g(1.0mol)间三氟甲基氯苯，加入甲醇361g，100g(2.5mol)氢氧化钠固体，6.0g(0.017mol)回收8-羟基喹啉铜，1.0g(0.003mol)新鲜8-羟基喹啉铜，加入完毕后，闭釜升温至100～105℃，保持釜压力在0.8～1.0MPa，保持反应体系温度在100～105℃之间，反应5h，观察釜压到达1.5～1.7MPa，中控取样，检测原料反应完毕，间三氟甲基苯酚钠HPLC＝96.2％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.03MPa下，将釜温升至35～40℃，蒸出甲醇回收套用。蒸出毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸将反应液pH值调节至7～8之间，过滤，回收催化剂。过滤母液用36％盐酸继续调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，浓缩液精馏，得到间三氟甲基苯酚152.5g。收率94.1％，纯度(GC)＝99.35％。
实施例5
1L压力釜，加入225g(1.0mol)间三氟甲基溴苯，加入甲醇450g，80g(2.0mol)氢氧化钠固体，7.3g(0.02mol)2-甲基-8-羟基喹啉铜，加入完毕后，闭釜升温至100～105℃，保持釜压力在0.8～1.0MPa，保持反应体系温度在100～105℃之间，反应2h，观察釜压到达1.5～1.7MPa，中控取样，检测原料反应完毕，间三氟甲基苯酚钠HPLC＝98.1％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.03MPa下，将釜温升至35～40℃，蒸出甲醇回收套用。蒸出毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸将反应液pH值调节至7～8之间，过滤，回收催化剂。过滤母液用36％盐酸继续调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，浓缩液精馏，得到间三氟甲基苯酚156.8g。收率96.8％，纯度(GC)＝99.75％。
实施例6
1L压力釜，加入180.5g(1.0mol)间三氟甲基氯苯，加入乙醇541.5g，136g(2.0mol)乙醇钠固体，5.2g(0.02mol)乙酰丙酮铜，加入完毕后，闭釜升温至100～110℃，保持釜压力在0.8～1.0MPa，保持反应体系温度在100～110℃之间，反应6h，观察釜压到达1.5～1.7MPa，中控取样，检测原料反应完毕，间三氟甲基苯酚钠HPLC＝95.1％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.03MPa下，将釜温升至35～40℃，蒸出乙醇回收套用。蒸出毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸将反应液pH值调节至7～8之间，过滤，回收催化剂。过滤母液用36％盐酸继续调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，浓缩液精馏，得到间三氟甲基苯酚150.7g。收率93.0％，纯度(GC)＝99.47％。
实施例7
1.5L常压釜，加入180.5g(1.0mol)间三氟甲基氯苯，加入正丁醇451g，300g(2.0mol)氢氧化铯固体，7.0g(0.02mol)8-羟基喹啉铜，加入完毕后，闭釜升温至110～115℃，保持反应体系温度在110～115℃之间，反应15h，中控取样，检测原料剩余3％，间三氟甲基苯丁醚4％，产物90％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.06MPa下，将釜温升至65～70℃，蒸出正丁醇回收套用。蒸出毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸将反应液pH值调节至7～8之间，过滤，回收催化剂。过滤母液用36％盐酸继续调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，得到浓缩液精馏，得到间三氟甲基苯酚141g，收率87％，纯度99.29％。
对比例1
1L压力釜，加入180.5g(1.0mol)间三氟甲基氯苯，加入甲醇361g，80g(2.0mol)氢氧化钠固体，加入完毕后，闭釜升温至100～105℃，保持釜压力在0.8～1.0MPa，保持反应体系温度在100～105℃之间，反应5h，观察釜压到达1.0～1.2MPa，中控取样，检测原料剩余50％，间三氟甲基苯甲醚25％，产物20％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.03MPa下，将釜温升至35～40℃，蒸出甲醇回收套用。蒸出毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，浓缩液精馏，得到间三氟甲基苯酚27.6g。收率17％，纯度(GC)＝99.03％。
对比例2
1L压力釜，加入180.5g(1.0mol)邻三氟甲基氯苯，加入甲醇361g，80g(2.0mol)氢氧化钠固体，加入完毕后，闭釜升温至100～105℃，保持釜压力在0.8～1.0MPa，保持反应体系温度在100～105℃之间，反应5h，观察釜压到达1.2～1.3MPa，中控取样，检测原料剩余15％，邻三氟甲基苯甲醚25％，产物55％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.03MPa下，将釜温升至35～40℃，蒸出甲醇回收套用。蒸出毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，浓缩液精馏，得到邻三氟甲基苯酚85.9g。收率53％，纯度(GC)＝99.10％。
对比例3
1L压力釜，加入180.5g(1.0mol)对三氟甲基氯苯，加入甲醇361g，80g(2.0mol)氢氧化钠固体，加入完毕后，闭釜升温至100～105℃，保持釜压力在0.8～1.0MPa，保持反应体系温度在100～105℃之间，反应5h，观察釜压到达1.2～1.4MPa，中控取样，检测原料剩余10％，对三氟甲基苯甲醚23％，产物63％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.03MPa下，将釜温升至35～40℃，蒸出甲醇回收套用。蒸出毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，浓缩液精馏，得到对三氟甲基苯酚95.6g。收率59％，纯度(GC)＝99.23％。
对比例4
1L压力釜，加入180.5g(1.0mol)对三氟甲基氯苯，加入甲醇361g，80g(2.0mol)氢氧化钠固体，7.0g(0.02mol)8-羟基喹啉铜，加入完毕后，闭釜升温至100～105℃，保持釜压力在0.8～1.0MPa，保持反应体系温度在100～105℃之间，反应5h，观察釜压到达1.2～1.4MPa，中控取样，检测原料剩余0％，对三氟甲基苯甲醚0％，产物72％，对羟基苯甲酸23％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.03MPa下，将釜温升至35～40℃，蒸出甲醇回收套用。蒸出毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸将反应液pH值调节至7～8之间，过滤，回收催化剂。过滤母液用36％盐酸继续调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，浓缩液精馏，得到对三氟甲基苯酚105.4g。收率65％，纯度(GC)＝99.07％。
对比例5
1L压力釜，加入180.5g(1.0mol)邻三氟甲基氯苯，加入甲醇361g，80g(2.0mol)氢氧化钠固体，7.0g(0.02mol)8-羟基喹啉铜，加入完毕后，闭釜升温至100～105℃，保持釜压力在0.8～1.0MPa，保持反应体系温度在100～105℃之间，反应5h，观察釜压到达1.2～1.4MPa，中控取样，检测原料剩余0％，邻三氟甲基苯甲醚0％，产物64％，邻羟基苯甲酸29％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.03MPa下，将釜温升至35～40℃，蒸出甲醇回收套用。蒸出毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸将反应液pH值调节至7～8之间，过滤，回收催化剂。过滤母液用36％盐酸继续调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，浓缩液精馏，得到邻三氟甲基苯酚105.4g。收率65％，纯度(GC)＝99.07％。
对比例6
1L压力釜，加入180.5g(1.0mol)间三氟甲基氯苯，加入THF 361g，80g(2.0mol)氢氧化钠固体，7.0g(0.02mol)8-羟基喹啉铜，加入完毕后，闭釜升温至100～105℃，保持釜压力在0.8～1.0MPa，保持反应体系温度在100～105℃之间，反应5h，观察釜压到达0.8～1.0MPa，中控取样，检测原料剩余93％，产物2％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.03MPa下，将釜温升至35～40℃，蒸出THF。蒸出完毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸将反应液pH值调节至7～8之间，过滤，回收催化剂。过滤母液用36％盐酸继续调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，得到浓缩液174g，检测间三氟甲基苯酚含量0.46％，计算收率0.5％。
对比例7
1L压力釜，加入180.5g(1.0mol)间三氟甲基氯苯，加入DMSO 181g，水180g，80g(2.0mol)氢氧化钠固体，7.0g(0.02mol)8-羟基喹啉铜，加入完毕后，闭釜升温至100～105℃，保持反应体系温度在100～105℃之间，反应5h，中控取样，检测原料剩余85％，产物7.3％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，向体系中加入水150g，用36％盐酸将反应液pH值调节至7～8之间，过滤，回收催化剂。过滤母液用36％盐酸继续调节pH至2～3，得到深黄色透明液体，得到溶液531g，检测间三氟甲基苯酚含量1.98％，计算收率6.5％。
对比例8
1L压力釜，加入180.5g(1.0mol)间三氟甲基氯苯，加入甲醇361g，80g(2.0mol)氢氧化钠固体，2.7g(0.02mol)氯化铜，加入完毕后，闭釜升温至100～105℃，保持釜压力在0.8～1.0MPa，保持反应体系温度在100～105℃之间，反应5h，观察釜压到达1.0～1.2MPa，中控取样，检测原料剩余40％，间三氟甲基苯甲醚25％，产物30％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.03MPa下，将釜温升至35～40℃，蒸出甲醇回收套用。蒸出完毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，浓缩液精馏，得到间三氟甲基苯酚36.3g。收率22％，纯度(GC)＝98.6％。
对比例9
1L压力釜，加入180.5g(1.0mol)间三氟甲基氯苯，加入甲醇361g，80g(2.0mol)氢氧化钠固体，2.0g(0.02mol)氯化亚铜，加入完毕后，闭釜升温至100～105℃，保持釜压力在0.8～1.0MPa，保持反应体系温度在100～105℃之间，反应5h，观察釜压到达1.0～1.2MPa，中控取样，检测原料剩余50％，间三氟甲基苯甲醚25％，产物20％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.03MPa下，将釜温升至35～40℃，蒸出甲醇回收套用。蒸出完毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，浓缩液精馏，得到间三氟甲基苯酚27.6g。收率17％，纯度(GC)＝99.0％。
对比例10
1L压力釜，加入180.5g(1.0mol)间三氟甲基氯苯，加入甲醇361g，80g(2.0mol)氢氧化钠固体，1.3g(0.02mol)铜粉，加入完毕后，闭釜升温至100～105℃，保持釜压力在0.8～1.0MPa，保持反应体系温度在100～105℃之间，反应5h，观察釜压到达1.0～1.2MPa，中控取样，检测原料剩余50％，间三氟甲基苯甲醚25％，产物20％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.03MPa下，将釜温升至35～40℃，蒸出甲醇回收套用。蒸出完毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，浓缩液精馏，得到间三氟甲基苯酚27.6g。收率17％，纯度(GC)＝98.8％。
对比例11
1L压力釜，加入180.5g(1.0mol)间三氟甲基氯苯，加入甲醇361g，80g(2.0mol)氢氧化钠固体，3.2g(0.02mol)硫酸铜，加入完毕后，闭釜升温至100～105℃，保持釜压力在0.8～1.0MPa，保持反应体系温度在100～105℃之间，反应5h，观察釜压到达1.0～1.2MPa，中控取样，检测原料剩余38％，间三氟甲基苯甲醚22％，产物35％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.03MPa下，将釜温升至35～40℃，蒸出甲醇回收套用。蒸出完毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，浓缩液精馏，得到间三氟甲基苯酚40.5g。收率25％，纯度(GC)＝99.1％。
对比例12
1L压力釜，加入180.5g(1.0mol)间三氟甲基氯苯，加入甲醇361g，80g(2.0mol)氢氧化钠固体，2.9g(0.02mol)溴化铜，加入完毕后，闭釜升温至100～105℃，保持釜压力在0.8～1.0MPa，保持反应体系温度在100～105℃之间，反应5h，观察釜压到达1.0～1.2MPa，中控取样，检测原料剩余32％，间三氟甲基苯甲醚18％，产物43％；反应釜降温，将反应液转移至常压釜中，在真空度-0.03MPa下，将釜温升至35～40℃，蒸出甲醇回收套用。蒸出完毕后，向体系中加入水150g，用36％盐酸调节pH至2～3，得到深黄色透明液体；向体系中加入二氯甲烷100g，搅拌分层，水层加入30g二氯甲烷反萃取一次，合并有机层，浓缩脱除二氯甲烷，浓缩液精馏，得到间三氟甲基苯酚55.0g。收率34％，纯度(GC)＝99.0％。
对比例13(参见Advanced Synthesis&Catalysis,2013,355(5),981-987)
在一个带有磁力搅拌的试管中，加入Pd2(dba)3(2mol％)，加入配体(CAS:894086-00-1)(8mol％)，加入氢氧化铯水合物(3mmol)，间氯三氟甲苯(1mmol)，2mL THF，体系充分氮气置换，氮气保护，将体系升温至65℃，剧烈搅拌，通过GC监控反应结束，时间为8～20h。反应液冷却至室温，用2mol/L盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，每次2mL，合并有机层，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品使用柱层析纯化得到目标产物，收率86％。
对比例14(参见Tetrahedron,2015,71(46),8823-8829)
在一个带有磁力搅拌的无水无氧试管中，加入CuSO4 5H2O(13mg，5mol％)，抗坏血酸钠盐(20mg，10mol％)，间硝基氯苯1mmol，KOH(168～336mg，3.0～6.0eq.)，以DMSO/H2O(V/V＝1:1，3.0mL)作为反应溶剂，在120℃下保温反应24h，然后冷却至室温，小心缓慢的加入稀盐酸调节pH＝2～3，搅拌0.5h，此溶液然后使用乙酸乙酯萃取3次，每次使用20mL，合并有机层，使用卤水20mL洗涤，使用Na2SO4干燥，通过乙酸乙酯/石油醚硅胶柱纯化，得到目标产物，收率66％。
Claims (17)
1.一种间三氟甲基苯酚钠的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在醇类溶剂中，在铜配合物催化剂存在的条件下，将间三氟甲基氯苯、与碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物进行水解反应，即可；所述的铜配合物催化剂为8-羟基喹啉铜、2-甲基-8-羟基喹啉铜、4-甲基-8-羟基喹啉铜、醋酸铜和乙酰丙酮铜中的一种或多种；所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠，所述的碱金属醇化物为醇钠；
2.如权利要求1所述的间三氟甲基苯酚钠的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇和正丁醇中的一种或多种；
和/或，所述的间三氟甲基氯苯与所述的醇类溶剂的质量比为1:1～1:10；
和/或，所述的碱金属醇化物为乙醇钠；
和/或，所述的间三氟甲基氯苯与所述的碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物的摩尔比为1:1.0～1:6.0；
和/或，所述的铜配合物催化剂为乙酰丙酮铜；
和/或，所述的间三氟甲基氯苯与所述的铜配合物催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.1。
3.如权利要求2所述的间三氟甲基苯酚钠的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为甲醇；
和/或，所述的间三氟甲基氯苯与所述的醇类溶剂的质量比为1:2～1:3；
和/或，所述的间三氟甲基氯苯与所述的碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物的摩尔比为1:2.0～1:2.5；
和/或，所述的间三氟甲基氯苯与所述的铜配合物催化剂的摩尔比为1:0.02～1:0.03。
4.如权利要求1所述的间三氟甲基苯酚钠的制备方法，其特征在于，所述的水解反应的反应温度为80℃～150℃；
和/或，所述的水解反应的反应压力以在所述的反应压力下所述的醇类溶剂的沸点不超过所述的反应温度为准；
和/或，所述的水解反应的反应时间为2h～15h。
5.如权利要求4所述的间三氟甲基苯酚钠的制备方法，其特征在于，所述的水解反应的反应温度为100℃～110℃；
和/或，所述的水解反应在大于一个大气压的反应压力下进行；
和/或，所述的水解反应的反应时间4h～6h。
6.如权利要求5所述的间三氟甲基苯酚钠的制备方法，其特征在于，所述的水解反应的反应压力为1.0～3.0Mpa。
7.如权利要求6所述的间三氟甲基苯酚钠的制备方法，其特征在于，所述的水解反应的反应压力为1.5～1.7Mpa。
8.如权利要求4所述的间三氟甲基苯酚钠的制备方法，其特征在于，所述的水解反应以甲醇作为醇类溶剂，在1.0～3.0MPa的压力下进行。
9.如权利要求1所述的间三氟甲基苯酚钠的制备方法，其特征在于，当所述的水解反应在大于一个大气压的反应压力下进行时，所述的水解反应在压力釜中进行。
10.如权利要求1所述的间三氟甲基苯酚钠的制备方法，其特征在于，所述的制备方法的加料顺序为将所述的间三氟甲基氯苯、所述的醇类溶剂、所述的碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物、所述的铜配合物催化剂依次加入反应体系中。
11.如权利要求1所述的间三氟甲基苯酚钠的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂在反应完毕后回收套用。
12.如权利要求11所述的间三氟甲基苯酚钠的制备方法，其特征在于，所述的回收套用在反应结束后通过控制真空度和温度来减压蒸馏进行回收。
13.如权利要求1所述的间三氟甲基苯酚钠的制备方法，其特征在于，所述的铜配合物催化剂在反应完毕后回收套用。
14.如权利要求13所述的间三氟甲基苯酚钠的制备方法，其特征在于，所述的回收套用在反应结束后通过加酸调节pH至7～8后过滤回收。
15.一种间三氟甲基苯酚的制备方法，其包含下述步骤：在醇类溶剂中，在铜配合物催化剂存在的条件下，将间三氟甲基氯苯、与碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物进行水解反应，再将所得反应液酸化，即可；所述的铜配合物催化剂为8-羟基喹啉铜、2-甲基-8-羟基喹啉铜、4-甲基-8-羟基喹啉铜、醋酸铜和乙酰丙酮铜中的一种或多种；所述的碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物为氢氧化钠和/或醇钠；
所述的水解反应的反应条件和参数如权利要求2～14任一项所述。
16.如权利要求15所述的间三氟甲基苯酚的制备方法，其特征在于，所述的酸化为加入无机酸水溶液进行酸化；
和/或，所述的酸化终点为pH 2～3；
和/或，在所述的酸化后加入有机溶剂萃取后浓缩。
17.如权利要求16所述的间三氟甲基苯酚的制备方法，其特征在于，所述的酸化为以盐酸水溶液进行酸化；
和/或，所述的萃取为加入二氯甲烷进行萃取；
和/或，所述的浓缩为在浓缩后将浓缩物精馏。
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Effective date of registration: 20220614 Address after: 123129 Fuxingdi village, yimatou Town, Fumeng County, Fuxin City, Liaoning Province Applicant after: LIAONING TIANYU CHEMICAL Co.,Ltd. Applicant after: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Applicant after: JIANGSU LIANHUA TECHNOLOGY Co.,Ltd. Applicant after: Lianhua angjian Pharmaceutical (Taizhou) Co.,Ltd. Address before: 123129 Fuxingdi village, yimatou Town, Fumeng County, Fuxin City, Liaoning Province Applicant before: LIAONING TIANYU CHEMICAL Co.,Ltd. Applicant before: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Applicant before: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY (YANCHENG) Co.,Ltd. Applicant before: JIANGSU LIANHUA TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
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