CN108623509B - 一种高纯度的n-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法 - Google Patents

一种高纯度的n-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108623509B
CN108623509B CN201810729802.4A CN201810729802A CN108623509B CN 108623509 B CN108623509 B CN 108623509B CN 201810729802 A CN201810729802 A CN 201810729802A CN 108623509 B CN108623509 B CN 108623509B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethoxycarbonyl
purity
disubstituted
washing
diimide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810729802.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108623509A (zh
Inventor
陈太杰
冯依玲
徐衡
王志远
严达
黄荣谊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anqing Normal University
Original Assignee
Anqing Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anqing Normal University filed Critical Anqing Normal University
Priority to CN201810729802.4A priority Critical patent/CN108623509B/zh
Publication of CN108623509A publication Critical patent/CN108623509A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108623509B publication Critical patent/CN108623509B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明提供了一种高纯度的N‑乙氧羰基‑2，3‑二取代丁烯二酰亚胺的合成方法，包括如下步骤：(1)将3，4‑二甲基呋喃‑2，5‑二酮溶于DMF中，冰浴下加入HMDS和甲醇，室温反应，旋去溶剂；加入DMF、HMDS和甲醇反应，萃取；合并有机相、水洗、饱和食盐水洗后，干燥，蒸去溶剂，油泵拉干，得2，3‑二甲基丁烯二酰亚胺；(2)将氯甲酸乙酯逐滴加入到2，3‑二甲基丁烯二酰亚胺和N‑甲基吗啉的乙酸乙酯混合液中，室温反应；水洗、饱和食盐水洗、稀盐酸洗，干燥蒸干后得目标产物。本发明能高效得到高纯度用于生物试剂盒开发的N‑乙氧羰基‑2，3‑二取代丁烯二酰亚胺，具有很好的市场应用价值。

Description

一种高纯度的N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成 方法
技术领域
本发明涉及N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的制备领域，尤其涉及一种高纯度的N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法。
背景技术
N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺，是一类特别的构建酶特异性试剂盒必备的有机合成切块，用以修饰DNA多聚酶，保持其酶活性热稳定性，而使其具有做成试剂盒的能力；对于整个酶试剂盒而言，N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的纯度将直接影响酶试剂盒的最终检测结果。据此，对高纯度的N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成开发将具有极其重要的现实意义。然而，目前为止，采用现有方法得到的N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的纯度还不够高，无法达到上述酶特异性试剂盒的开发要求。例如，EP1806400A2、US2007224611A1中关于N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺合成方法的报道中，目标产物的纯度只有95％，若需更高纯度，则仍需要柱色谱方法进行进一步纯化。
据此，目前急需一种无需柱色谱进一步纯化的高纯度N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种无需柱色谱进一步纯化的高纯度的N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法。
本发明采用以下技术方案解决上述技术问题：
一种高纯度的N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法，包括如下步骤：
(1)制备2，3-二甲基丁烯二酰亚胺
A.将1.0-1.2g 3，4-二甲基呋喃-2，5-二酮溶于10-12mL DMF中，冰浴下加入17-19mL六甲基二硅氮烷HMDS和1.7-1.9mL甲醇，加毕室温反应1-3h，旋去溶剂；
B.加入4-6mL DMF、17-19mL HMDS和1.7-1.9mL甲醇反应7-9h，再加入65-75mL水、45-55mL乙酸乙酯进行萃取，萃取2-4次；
C.合并有机相，并对萃取液进行水洗、饱和食盐水洗后，采用无水硫酸钠干燥法进行干燥，再蒸去溶剂，油泵拉干，得白色固体，即2，3-二甲基丁烯二酰亚胺；
(2)制备N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺
A.0-5℃温度下，将0.9-1.1mL氯甲酸乙酯逐滴加入到2，3-二甲基丁烯二酰亚胺和N-甲基吗啉的乙酸乙酯混合液中，室温反应4-6h；其中，乙酸乙酯混合液的体积为19-21mL，2，3-二甲基丁烯二酰亚胺的含量为0.9-1.1g，N-甲基吗啉的含量为0.9-1.1mL；
B.反应完全，对反应产物先后进行水洗、饱和食盐水洗、稀盐酸洗，接着采用无水硫酸钠干燥，蒸干后得无色液体，即N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺。
作为本发明的优选方式之一，所述步骤(1)中旋去溶剂指采用旋转蒸发仪把相应溶剂蒸干。
作为本发明的优选方式之一，所述步骤(1)中2，3-二甲基丁烯二酰亚胺的产量为0.9-1.1g，收率89％，纯度99.0％。
作为本发明的优选方式之一，所述步骤(2)中乙酸乙酯混合液的具体体积为20mL，其中，2，3-二甲基丁烯二酰亚胺的含量为1.0g，N-甲基吗啉的含量为1.0mL。
作为本发明的优选方式之一，所述步骤(2)中对反应产物进行稀盐酸洗时的稀盐酸浓度具体为1M。
作为本发明的优选方式之一，所述步骤(2)中N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的最终产量为1.3-1.5g，收率90％，纯度98.0％。
本发明相比现有技术的优点在于：采用两步合成法合成N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺，步骤简单、操作方便，且最终以HPLC:purity>98％，90％的收率得到目标产物；其中，第一步反应为本发明最为关键的步骤，该步骤中，使用HMDS替代传统的脲，无需高温(150℃)，于室温下反应即可得到第一步产物，并且杂质少，操作简单；此外，第一步反应中，利用二次加入HMDS和溶剂再反应和纯化一步进行，以89％的收率，99.0％纯度得到第一步产物，为第二步反应产物的纯度提供了有效保障。因此，本发明能高效得到高纯度用于生物试剂盒开发的N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺，利用该产品能够顺利得到性能高效的酶反应试剂盒，具有很好的市场应用价值。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
本实施例的一种高纯度的N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法，包括如下步骤：
(1)制备2，3-二甲基丁烯二酰亚胺
A.将1.0g 3，4-二甲基呋喃-2，5-二酮(结构式如式1所示)溶于10mL DMF中，冰浴下加入17mL六甲基二硅氮烷HMDS和1.7mL甲醇，加毕室温反应1h，再采用旋转蒸发仪把相应溶剂蒸干；
Figure BDA0001720572340000041
B.加入4mL DMF、17mL HMDS和1.7mL甲醇反应7h，再加入65mL水、45mL乙酸乙酯进行萃取，萃取2次；
C.合并有机相，并对萃取液进行水洗、饱和食盐水洗后，采用无水硫酸钠干燥法进行干燥，再蒸去溶剂，油泵拉干，得0.9g白色固体，即2，3-二甲基丁烯二酰亚胺(结构式如式2所示)，收率89％，纯度99.0％。
Figure BDA0001720572340000042
(2)制备N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺
A.0℃温度下，将0.9mL氯甲酸乙酯逐滴加入到2，3-二甲基丁烯二酰亚胺和N-甲基吗啉的乙酸乙酯混合液中，室温反应4h；其中，乙酸乙酯混合液的体积为19mL，2，3-二甲基丁烯二酰亚胺的含量为0.9g，N-甲基吗啉的含量为0.9mL；
B.反应完全，对反应产物先后进行水洗、饱和食盐水洗、1M稀盐酸洗，接着采用无水硫酸钠干燥，蒸干后得1.3g无色液体，即N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺(结构式如式3所示)，收率90％，纯度98.0％。
Figure BDA0001720572340000051
实施例2
本实施例的一种高纯度的N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法，包括如下步骤：
(1)制备2，3-二甲基丁烯二酰亚胺
A.将1.2g 3，4-二甲基呋喃-2，5-二酮(结构式如式1所示)溶于12mL DMF中，冰浴下加入19mL六甲基二硅氮烷HMDS和1.9mL甲醇，加毕室温反应3h，再采用旋转蒸发仪把相应溶剂蒸干；
Figure BDA0001720572340000052
B.加入6mL DMF、19mL HMDS和1.9mL甲醇反应9h，再加入75mL水、55mL乙酸乙酯进行萃取，萃取4次；
C.合并有机相，并对萃取液进行水洗、饱和食盐水洗后，采用无水硫酸钠干燥法进行干燥，再蒸去溶剂，油泵拉干，得1.1g白色固体，即2，3-二甲基丁烯二酰亚胺(结构式如式2所示)，收率89％，纯度99.0％。
Figure BDA0001720572340000061
(2)制备N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺
A.5℃温度下，将1.1mL氯甲酸乙酯逐滴加入到2，3-二甲基丁烯二酰亚胺和N-甲基吗啉的乙酸乙酯混合液中，室温反应6h；其中，乙酸乙酯混合液的体积为21mL，2，3-二甲基丁烯二酰亚胺的含量为1.1g，N-甲基吗啉的含量为1.1mL；
B.反应完全，对反应产物先后进行水洗、饱和食盐水洗、1M稀盐酸洗，接着采用无水硫酸钠干燥，蒸干后得1.5g无色液体，即N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺(结构式如式3所示)，收率90％，纯度98.0％。
Figure BDA0001720572340000062
实施例3
本实施例的一种高纯度的N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法，包括如下步骤：
(1)制备2，3-二甲基丁烯二酰亚胺
A.将1.1g 3，4-二甲基呋喃-2，5-二酮(结构式如式1所示)溶于11mL DMF中，冰浴下加入18mL六甲基二硅氮烷HMDS和1.8mL甲醇，加毕室温反应2h，再采用旋转蒸发仪把相应溶剂蒸干；
Figure BDA0001720572340000071
B.加入5mL DMF、18mL HMDS和1.8mL甲醇反应8h，再加入70mL水、50mL乙酸乙酯进行萃取，萃取3次；
C.合并有机相，并对萃取液进行水洗、饱和食盐水洗后，采用无水硫酸钠干燥法进行干燥，再蒸去溶剂，油泵拉干，得1.0g白色固体，即2，3-二甲基丁烯二酰亚胺(结构式如式2所示)，收率89％，纯度99.0％；1H NMR(CDCI3)δ7.40(br,1H),1.99(6H,s,2×CH3)。
Figure BDA0001720572340000072
(2)制备N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺
A.4℃温度下，将1.0mL氯甲酸乙酯逐滴加入到2，3-二甲基丁烯二酰亚胺和N-甲基吗啉的乙酸乙酯混合液中，室温反应5h；其中，乙酸乙酯混合液的体积为20mL，2，3-二甲基丁烯二酰亚胺的含量为1.0g，N-甲基吗啉的含量为1.0mL；
B.反应完全，对反应产物先后进行水洗、饱和食盐水洗、1M稀盐酸洗，接着采用无水硫酸钠干燥，蒸干后得1.4g无色液体，即N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺(结构式如式3所示)，收率90％，纯度98.0％；1H NMR(CDCI3)δ1.42(3H,t,OCH2CH3),2.04(6H,s,2×CH3),4.43(2H,q,CH2)，HPLC:purity>98％.(HPLC方法摸索得，H2O:CH3CN＝50:50)。
Figure BDA0001720572340000081
上述实施例1-3揭示了本发明从3，4-二甲基呋喃-2，5-二酮(结构式如式1所示)制备得到2，3-二甲基丁烯二酰亚胺(结构式如式2所示)，再进一步制备得到N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺(结构式如式3所示)的过程；而上述实施例方法却不限于此，其同样适用于结构通式为如式4所示化合物制备得到式5化合物，再进一步制备得到式6化合物的过程。
Figure BDA0001720572340000082
具体地，上述实施例中3，4-二甲基呋喃-2，5-二酮(结构式如式1所示)为式4所示化合物中R1、R2取代基具体表现为甲基的形式，2，3-二甲基丁烯二酰亚胺(结构式如式2所示)为式5所示化合物中R1、R2取代基具体表现为甲基的形式，N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺(结构式如式3所示)为式6所示化合物中R1、R2取代基具体表现为甲基的形式。同样地，本发明方法还可适用于R1、R2取代基为其他不同的烷基、芳基、脂环或杂原子的情况。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种高纯度的N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法，其特征在于，步骤如下：
(1)制备2，3-二甲基丁烯二酰亚胺
A.将1.0-1.2g 3，4-二甲基呋喃-2，5-二酮溶于10-12mL DMF中，冰浴下加入17-19mL六甲基二硅氮烷HMDS和1.7-1.9mL甲醇，加毕室温反应1-3h，旋去溶剂；
B.加入4-6mL DMF、17-19mL HMDS和1.7-1.9mL甲醇反应7-9h，再加入65-75mL水、45-55mL乙酸乙酯进行萃取，萃取2-4次；
C.合并有机相，并对萃取液进行水洗、饱和食盐水洗后，采用无水硫酸钠干燥法进行干燥，再蒸去溶剂，油泵拉干，得白色固体，即2，3-二甲基丁烯二酰亚胺；
(2)制备N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺
A.0-5℃温度下，将0.9-1.1mL氯甲酸乙酯逐滴加入到2，3-二甲基丁烯二酰亚胺和N-甲基吗啉的乙酸乙酯混合液中，室温反应4-6h；其中，乙酸乙酯混合液的体积为19-21mL，2，3-二甲基丁烯二酰亚胺的含量为0.9-1.1g，N-甲基吗啉的含量为0.9-1.1mL；
B.反应完全，对反应产物先后进行水洗、饱和食盐水洗、稀盐酸洗，接着采用无水硫酸钠干燥，蒸干后得无色液体，即N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺；
所述步骤(1)中2，3-二甲基丁烯二酰亚胺的产量为0.9-1.1g，收率89％，纯度99.0％；
所述步骤(2)中N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的最终产量为1.3-1.5g，收率90％，纯度98.0％。
2.根据权利要求1所述的高纯度的N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中旋去溶剂指采用旋转蒸发仪把相应溶剂蒸干。
3.根据权利要求1所述的高纯度的N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中乙酸乙酯混合液的具体体积为20mL，其中，2，3-二甲基丁烯二酰亚胺的含量为1.0g，N-甲基吗啉的含量为1.0mL。
4.根据权利要求1所述的高纯度的N-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中对反应产物进行稀盐酸洗时的稀盐酸浓度具体为1M。
CN201810729802.4A 2018-07-05 2018-07-05 一种高纯度的n-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法 Active CN108623509B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810729802.4A CN108623509B (zh) 2018-07-05 2018-07-05 一种高纯度的n-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810729802.4A CN108623509B (zh) 2018-07-05 2018-07-05 一种高纯度的n-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108623509A CN108623509A (zh) 2018-10-09
CN108623509B true CN108623509B (zh) 2020-11-06

Family

ID=63689674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810729802.4A Active CN108623509B (zh) 2018-07-05 2018-07-05 一种高纯度的n-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108623509B (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0600228D0 (en) * 2006-01-06 2006-02-15 Fermentas Uab Inactivation method
CN103274989B (zh) * 2013-06-08 2016-02-10 南京正荣医药化学有限公司 八氢环戊并[c]吡咯衍生物及其盐的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108623509A (zh) 2018-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111018740B (zh) 一种4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法
CN115772107B (zh) 一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法
CN101772475A (zh) 拆分佐匹克隆的方法和中间化合物
CN109956901B (zh) 异喹啉酮类化合物的制备方法
CN108623509B (zh) 一种高纯度的n-乙氧羰基-2，3-二取代丁烯二酰亚胺的合成方法
CN110511193A (zh) 一种α-酮硫代酰胺类化合物及其合成方法
CN104016867B (zh) 1-硝基-3,4:9,10-苝四羧酸酯及1,6(7)-二硝基-3,4:9,10-苝四羧酸酯的合成方法
CN102351749B (zh) 苯磺酸盐类阴离子双子表面活性剂及其制备方法
RU2592280C2 (ru) Промежуточное соединение для синтеза каспофунгина и способ его получения
CN101906108A (zh) 一种磺苄西林钠化合物及其新制法
CN110156641B (zh) 一种取代胍的合成方法
CN101967075A (zh) 一种利用3-芳基-2,3-二溴丙酸合成端炔化合物的方法
CN114380717A (zh) 3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯及其中间体的制备方法
CN109928933B (zh) 2-氯-5-醛基嘧啶及其制备方法
CN108033990A (zh) 地塞米松中间体的制备方法
CN110372577B (zh) 一种吡啶盐荧光探针及制备方法与应用
CN114605492A (zh) 一种帕罗韦德中间体的制备方法
CN103539796B (zh) 一种左旋吡喹酮及其中间体的制备方法
CN108947782B (zh) 一种溴氟多取代苯甲醛衍生物和制备方法
CN110003133B (zh) 一种手性樟脑磺酰肼双功能催化剂及其制备方法与应用
CN103102280B (zh) 光学纯1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的制备方法
CN102757414B (zh) 艾司西酞普兰草酸盐的制备方法
CN110803994A (zh) 一种普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法
CN115784941B (zh) 一种三官能度腈氧化物、制备方法及其应用
JP4424838B2 (ja) 四級アンモニウム塩の分析方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant