CN102557989B - 优利莫瑞林中间体以及优利莫瑞林制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种优利莫瑞林中间体以及优利莫瑞林的制备方法。其中优利莫瑞林采用Fmoc合成策略,采用优利莫瑞林中间体,逐步偶联得到优利莫瑞林肽树脂,裂解肽树脂,裂解后的线性肽在液相中环化,产生纯度比较高的稳定药物优利莫瑞林,再通过重结晶纯化得到晶体产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种多肽中间体以及该多肽的制备方法,尤其涉及优利莫瑞林中间体以及优利莫瑞林的制备方法。
背景技术
优利莫瑞林(英文名:Ulimorelin)是生长激素释放多肽受体激动剂,通过静脉滴注的方式来治疗术后肠梗阻(POI)和糖尿病性胃轻瘫。优利莫瑞林为一个靶向生长激素促分泌素受体的ghrelin激动剂。
目前优利莫瑞林的制备方法在国内已有报道,Drugs & Clinic,2010(25),308-311.给出了一种液相制备方法,如过程如下:
该制备方法步骤复杂,不利于工业生产、应用价值不高。在US7476653、US0025566等也涉及到一种BOC策略的固相合成方法,但均不符合制备生产的要求。
发明内容
本发明的一个目标是提供优利莫瑞林中间体,如结构式(I)所示:
英文化学名为:R-(9H-fluoren-9-yl)Methyl-3-(2-(1-hydroxypropan-2-yloxy)phenyl)Propylcarbamate;
其制备方法的路线如下:
具体的制备方法包括以下步骤:
1)将2-(3-氨丙基)-苯酚溶于THF中,分别加入碳酸氢钠和Fmoc-OSu,室温搅拌2-6小时;浓缩反应液,得白色固体;
2)将步骤1)白色固体溶液THF中,温度保持在-5--5℃之间,分别加入DIAD、Ph3和乳酸甲酯,室温搅拌1-3小时;浓缩反应液,乙酸乙酯溶解,饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,干燥,乙酸乙酯-石油醚结晶得到白色固体;其中温度保持在-5--5℃之间可以通过采用冰水浴的方式实现;所述干燥可以采用无水硫酸钠干燥。
3)将步骤2)白色固体溶解于DCM中,-70至-80℃加入DIBAL并搅拌1-3小时,浓缩反应液,乙醇-水结晶得结构式为(I)的中间体。
本发明的另一个目的是提供一种优利莫瑞林的制备方法,该方法首先在DIPEA的作用下生成Fmoc-AA树脂,然后逐步偶联得到优利莫瑞林肽树脂,切割得到优利莫瑞林线性肽,环化得到优利莫瑞林。其中AA为
Fmoc-L-4-Fluorophe、Fmoc-N-Methyl-L-Alanine、Fmoc-L-Cyclopropylglycine或结构式为(I)的中间体其中的任何一个。例如:当AA为Fmoc-N-Methyl-L-Alanine,按照优利莫瑞林的氨基酸顺序,逐一与Fmoc-L-Cyclopropylglycine、结构式为(I)的中间体、以及Fmoc-L-4-Fluorophe发生偶联反应得到优利莫瑞林肽树脂。
其具体的制备方法包括以下步骤:
1)将AA与树脂偶联,得到AA-树脂,其中树脂为Wang树脂或CTC树脂;AA为Fmoc-L-4-Fluorophe、Fmoc-N-Methyl-L-Alanine、Fmoc-L-Cyclopropylglycine或结构式为(I)的中间体中的任何一个;
2)按照优利莫瑞林的氨基酸顺序,逐一偶联剩余的中间体得优利莫瑞林肽树脂;优利莫瑞林中间体为Fmoc-L-4-Fluorophe、Fmoc-N-Methyl-L-Alanine、Fmoc-L-Cyclopropylglycine以及结构式为(I)的中间体,所述剩余的中间体为除了AA以外的优利莫瑞林中间体;所述的“逐一偶联”,采用偶联剂,偶联剂包括DIC/HOBt、DIC/HOAt、PyBOP/HOBt、TBTU/HOBt、HBTU/HOBt或HATU/HOAt,其中优选TBTU/HOBt。
3)切割优利莫瑞林肽树脂得优利莫瑞林线性肽,环化得优利莫瑞林;
4)对粗品优利莫瑞林进行结晶,得到晶态优利莫瑞林。
所述“环化”使用的环化溶剂包括:DMF、DMSO、THF、DCM,其中优选溶剂为DCM;环化缩合剂为PyBOP-DIPEA。
本发明优选的优利莫瑞林制备方法包括以下步骤:
1)制备结构式为(I)的中间体,其具体的步骤为:
1a)将2-(3-氨丙基)-苯酚溶于THF中,分别加入碳酸氢钠和Fmoc-OSu,室温搅拌2-6小时;浓缩反应液,得白色固体;
1b)将步骤1a)白色固体溶液THF中,温度保持在-5--5℃之间,分别加入DIAD、Ph3和乳酸甲酯,室温搅拌1-3小时;浓缩反应液,乙酸乙酯溶解,饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,干燥,乙酸乙酯-石油醚结晶得到白色固体;其中温度保持在-5--5℃之间可以通过采用冰水浴的方式实现;所述干燥可以采用无水硫酸钠干燥。
1c)将步骤1b)白色固体溶解于DCM中,-70至-80℃加入DIBAL并搅拌1-3小时,浓缩反应液,乙醇-水结晶得结构式为(I)的中间体。
2)将AA与树脂偶联,得到AA-树脂,其中树脂为Wang树脂或CTC树脂;AA为Fmoc-L-4-Fluorophe、Fmoc-N-Methyl-L-Alanine、Fmoc-L-Cyclopropylglycine或结构式为(I)的中间体中的任何一个;
3)按照优利莫瑞林的氨基酸顺序,逐一偶联剩余的中间体得优利莫瑞林肽树脂;优利莫瑞林中间体为Fmoc-L-4-Fluorophe、Fmoc-N-Methyl-L-Alanine、Fmoc-L-Cyclopropylglycine以及结构式为(I)的中间体,所述剩余的中间体为除了AA以外的优利莫瑞林中间体;所述的“逐一偶联”,采用偶联剂,偶联剂包括DIC/HOBt、DIC/HOAt、PyBOP/HOBt、TBTU/HOBt、HBTU/HOBt或HATU/HOAt,其中优选TBTU/HOBt。
4)切割优利莫瑞林肽树脂得优利莫瑞林线性肽,环化得优利莫瑞林;
5)对粗品优利莫瑞林进行结晶,得到晶态优利莫瑞林。
本发明的还提供一种优利莫瑞林的纯化方法,即优利莫瑞林制备方法所述的“结晶”,该方法通过在结晶溶剂中结晶得到晶态固体,不需要采用反相高效液相层析,降低纯化条件、提高纯化效率。
所述的结晶溶剂包括乙醇-水、四氢呋喃-水、丙酮-水。其具体的纯化方法包括以下步骤:
1)将优利莫瑞林粗品溶解于加热有机溶剂中,加入适量的热水;其中有机溶剂为乙醇、丙酮或四氢呋喃;所谓适量的水是指有机溶剂∶水的体积比为1∶5--1∶20,优选1∶10;所述加热的有机溶剂可以采用回流的方法,回流时间达到5分钟即可实现发明目的,如果时间延长,即使长达几小时或更长对反应没有影响,同也可以实现发明目的,但出于生产效率的考量不超过10分钟为宜;
2)过滤除去不溶物,将滤液冷却至室温,调节pH值范围为:4.0-7.0,放置5小时以上;过滤得固体,干燥得白色结晶。其中室温指25℃±5℃,优选25℃;关于放置的温度优选0--25℃;关于放置的时间达到5小时即可实现发明目的,如果时间延长,即使长达几十小时或更长对反应没有影响,同也可以实现发明目的,但出于生产效率的考量不超过16小时为宜;
与所述的现有技术进行比较,本发明具有以下优点:
第一,本发明提供一种优利莫瑞林关键中间体,即结构式为(I)的物质,该中间体,可以使优利莫瑞林的制备变得更加高效率,同时产物的纯度更高。
本发明采用Fmoc策略制备优利莫瑞林线性肽,可以减少液相制备的复杂操作和冗长的反应步骤,提供了工业化的效率。
第二,优利莫瑞林采用重结晶纯化方案,避开了优利莫瑞林样品纯化依赖昂贵的高效液相色谱设备劣势,同时明显提高了纯化的效率。具有可观的经济实用价值。
第三,采用HPLC方法纯化得到冻干粉末,而本发明采用的纯化方法得当的是晶体产品。
具体实施方式
下面给出实施例以对本发明进行具体描述,有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明作进一步的说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,该领域的技术熟练人员根据本发明内容对本发明作出的一些非本质的改进和调整,仍属于本发明的保护范围。
说明书和权利要求书中所使用的缩写的含义列于下表中:
具体实施例说明
实施例1:R-(9H-fluoren-9-yl)methyl 3-(2-(1-hydroxypropan-2-yloxy)phenyl)propylcarbamate合成方法
(1)将2-(3-aminopropyl)phenol(1.51g,10mmol)溶解于100mLTHF中,分别加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液,Fmoc-OSu(3.37g,10mmol),室温搅拌4h。反应液浓缩,得到白色固体,去离子水洗涤,真空干燥得到3.56g白色固体。
(2)将步骤(1)得到的白色固体溶解于200mL无水THF中,冰水浴,分别加入DIAD(2.25g,10mmol)、PPh3(3.03g,10mmol)、Methyl lactate(1.04g,10mmol),加毕,室温搅拌2h。反应液浓缩,100mL乙酸乙酯溶解,饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。乙酸乙酯-石油醚结晶得到4.25g白色固体。
(3)将步骤(2)得到的固体溶解于50mL DCM中,-78℃加入DIBAL(1.41g,10mmol),低温搅拌2h。反应浓缩得到白色固体,乙醇-水结晶得到3.11g白色粉末R-(9H-fluoren-9-yl)methyl 3-(2-(1-hydroxypropan-2-yloxy)phenyl)propylcarbamate。
实施例2:以Fmoc-N-Methyl-L-Alanine-wang Resin起始氨基酸树脂制备优利莫瑞林肽树脂。
(1)将10.0g替代度为0.9mmol/g的wang Resin加入到固相反应柱中,100mLDMF溶胀树脂30分钟后,分别将Fmoc-N-Methyl-L-Alanine(2.93g,9mmol),HATU(6.84g,18mmol),HOAt(2.45mmol,18mmol)2.4mL DIPEA分别加入上述树脂中,室温反应2h。DMF洗涤3次后,DCM洗3次,然后用100ml醋酸酐、2ml吡啶封闭20h。反应后得到的氨基酸树脂DCM洗3次,甲醇收缩2次得到12.0g Fmoc-N-Methyl-L-Alanine-wang Resin,检测替代度:0.6mmol/g。
(2)称取10.0g Fmoc-N-Methyl-L-Alanine-wang Resin加入固相反应器中,用DMF溶胀0.5h,再用20%DBLK两次(分别为10min和5min)去处Fmoc保护。将Fmoc-L-Cyclopropylglycine(4.04g,12mmol)、TBTU(3.85g,12mmol)、HOBt(1.62g,12mmol),溶于50mL DCM中(可以加入少量DMF助溶),冰水浴活化7min后,加入固相反应器中,室温反应2h,反应终点以茚三酮法检测为准。
(3)步骤(2)得到的肽树脂20%DBLK两次(分别为10min和5min)去处Fmoc保护,DMF洗涤3次后,DCM洗3次,分别加入100mL无水THF、R-(9H-fluoren-9-yl)methyl 3-(2-(1-hydroxypropan-2-yloxy)phenyl)propylCarbamate(即结构式为(I)的中间体)(5.17,12mmol)、DIAD(2.42g,12mmol)、PPh3(3.14g,12mmol)室温反应2h,反应终点以茚三酮法检测为准。
(4)将步骤(3)肽树脂用20%DBLK两次(分别为10min和5min)去处Fmoc保护,DMF洗涤3次后,DCM洗3次。然后将Fmoc-L-4-Fluorophe(4.86g,12mmol)、TBTU(3.85g,12mmol)、HOBt(1.62g,12mmol),溶于50mL DCM中(可以加入少量DMF助溶),冰水浴活化7min后,加入固相反应器中,室温反应2h,反应终点以茚三酮法检测为准。
(5)上述肽树脂用DBLK去保护得到16.5g优利莫瑞林-wang Resin。其中偶联所用的氨基酸及缩合剂均为氨基酸树脂的2倍量,根据反应情况可以适当增大反应投料量,或者二次投料。
实施例3:以Fmoc-L-Cyclopropylglycine-wang Resin起始氨基酸树脂制备优利莫瑞林肽树脂。
(1)将10.0g替代度为0.9mmol/g的wang Resin加入到固相反应柱中,100mLDMF溶胀树脂30分钟后,分别将Fmoc-L-Cyclopropylglycine(3.03g,9mmol),HATU(6.84g,18mmol),HOAt(2.45mmol,18mmol)2.4mL DIPEA分别加入上述树脂中,室温反应2h。DMF洗涤3次后,DCM洗3次,然后用100ml醋酸酐、2ml吡啶封闭20h。反应后得到的氨基酸树脂DCM洗3次,甲醇收缩2次得到10.5g Fmoc-L-Cyclopropylglycine-wang Resin,检测替代度:0.55mmol/g。
(2)称取10.0g Fmoc-L-Cyclopropylglycine-wang Resin加入反应器中,用DMF溶胀0.5h,再用20%DBLK两次(分别为10min和5min)去处Fmoc保护,DMF洗涤3次后,DCM洗3次,分别加入100mL无水THF、R)-(9H-fluoren-9-yl)methyl 3-(2-(1-hydroxypropan-2-yloxy)phenyl)propylCarbamate(即结构式为(I)的中间体)(4.31,10mmol)、DIAD(2.02g,10mmol)、PPh3(2.62g,10mmol)室温反应2h,反应终点以茚三酮法检测为准。
(4)重复实施例2记载的条件,分别完成Fmoc-L-4-Fluorophe、Fmoc-N-Methyl-L-Alanine的偶联。DBLK去保护得到15.0g优利莫瑞林-wangResin。其中偶联所用的氨基酸及缩合剂均为氨基酸树脂的2倍量,根据反应情况可以适当增大反应投料量,或者二次投料。
实施例4:以Fmoc-L-4-Fluorophe-wang Resin起始氨基酸树脂制备优利莫瑞林肽树脂
(1)将10.0g替代度为0.9mmol/g的wang Resin加入到固相反应柱中,100mLDMF溶胀树脂30分钟后,分别将Fmoc-L-4-Fluorophe(3.64g,9mmol),HATU(6.84g,18mmol),HOAt(2.45mmol,18mmol)2.4mL DIPEA分别加入上述树脂中,室温反应2h。DMF洗涤3次后,DCM洗3次,然后用100ml醋酸酐、2ml吡啶封闭20h。反应后得到的氨基酸树脂DCM洗3次,甲醇收缩2次得到13.4g Fmoc-L-4-Fluorophe-wang Resin,检测替代度:0.52mmol/g。
(2)称取10.0g Fmoc-L-4-Fluorophe-wang Resin加入反应器中,用DMF溶胀0.5h,再用20%DBLK 10+5min两次去处Fmoc保护,DMF洗涤3次后,DCM洗3次。按照实施例2所记载的条件,分别完成Fmoc-N-Methyl-L-Alanine、Fmoc-L-Cyclopropylglycine的偶联。
(3)按照实施例2所记载的条件,将R-(9H-fluoren-9-yl)methyl 3-(2-(1-hydroxypropan-2-yloxy)phenyl)propylCarbamate与上述肽树脂链接。DBLK去保护得到15.8g优利莫瑞林-wang Resin。其中偶联所用的氨基酸及缩合剂均为氨基酸树脂的2倍量,根据反应情况可以适当增大反应投料量,或者二次投料。
实施例5:以Fmoc-N-Methyl-L-Alanine-CTC Resin起始氨基酸树脂制备优利莫瑞林肽树脂。
(1)将11.1g替代度为0.75mmol/g的2-CTC Resin,加入到固相反应柱中,加入DMF溶胀树脂30分钟后,分别将Fmoc-N-Methyl-L-Alanine(2.60g,8mmol),2.4mL DIPEA室温反应60min。DMF洗涤3次后,DCM洗3次,用甲醇3+5+8min收缩得到12.2g Fmoc-N-Methyl-L-Alanine-CTC Resin,检测替代度为0.45mmol/g。
(2)称取10.0g Fmoc-N-Methyl-L-Alanine-CTC Resin加入反应器中,用DMF溶胀0.5h,再用20%DBLK两次(分别为10min和5min)去处Fmoc保护,洗涤后连接Cyclopropylglycine。将Fmoc-L-Cyclopropylglycine(4.55g,13.5mmol)、TBTU(4.33g,13.5mmol)、HOBt(1.82g,13.5mmol),溶于50mL DCM中,冰水浴活化7min后,加入固相反应器中,室温反应2h,反应终点以茚三酮法检测为准。
(3)步骤(2)得到的肽树脂20%DBLK两次(分别为10min和5min)去处Fmoc保护,DMF洗涤3次后,DCM洗3次,分别加入100mL无水THF、R)-(9H-fluoren-9-yl)methyl 3-(2-(1-hydroxypropan-2-yloxy)phenyl)propylCarbamate(5.83,13.5mmol)、DIAD(2.73g,13.5mmol)、PPh3(3.53g,13.5mmol)室温反应2h,反应终点以茚三酮法检测为准。
(4)将步骤(3)肽树脂DMF洗涤3次后,DCM洗3次,采用本实施例步骤(2)所记载的条件,完成L-4-Fluorophe偶联,即用20%DBLK两次(分别为10min和5min)去处Fmoc保护,然后将Fmoc-L-4-Fluorophe(5.47g,13.5mmol)、TBTU(4.33g,13.5mmol)、HOBt(1.82g,13.5mmol),溶于50mL DCM中,冰水浴活化7min后,加入固相反应器中,室温反应2h,反应终点以茚三酮法检测为准。
(5)上述肽树脂用DBLK去保护得到13.8g优利莫瑞林-CTC Resin。
同理,以Fmoc-L-Cyclopropylglycine-CTC Resin、(R)-(9H-fluoren-9-yl)methyl 3-(2-(1-hydroxypropan-2-yloxy)phenyl)PropylCarbamate-CTC Resin或Fmoc-L-4-Fluorophe-CTC Resin为起始氨基酸树脂,同样可以制备得到优利莫瑞林-CTC Resin。
实施例6:优利莫瑞林线性肽制备
将15g优利莫瑞林-wang Resin加入到500ml圆底烧瓶中,加入150mL冷冻裂解液室温搅拌1h。其中裂解液为:TFA-H2O(95∶5)。过滤树脂,收集滤液。用少量DCM洗涤树脂,合并滤液。将滤液缓慢加入1500ml冰乙醚中,出现白色沉淀。3000转/分钟离心,冰乙醚洗涤5次后,减压干燥得到3.3g线性肽优利莫瑞林1。
实施例7:优利莫瑞林线性肽制备
将15g优利莫瑞林-CTC Resin加入到500ml圆底烧瓶中,加入150ml三氟乙醇,冰水浴搅拌2h。过滤反应液,浓缩过滤液,加少许DCM溶解,缓慢加入500ml冰乙醚中,出现白色沉淀,静置过滤得到2.88g线性肽优利莫瑞林1。
实施例8:优利莫瑞林环化
将线性肽优利莫瑞林1(0.538g,1mmol)溶于100mL DCM中,分别加入HOBt(0.135g,1mmol)、PyBOP(0.520g,1mmol)、0.15mL DIPEA,室温偶联8小时,HPLC监测反应.反应完全,饱和食盐水洗涤3次,浓缩后得到0.5g优利莫瑞林白色固体。
实施例9:通过乙醇-水重结晶方法制备纯化优利莫瑞林
1g优利莫瑞林粗品溶解于回流的5mL乙醇中,缓慢加入50mL去离子水,回流10min后过滤除去不溶物,0.5mL冰醋酸调节pH4-7,室温静置10h重结晶。混合物过滤,真空干燥8h得到0.85g白色晶态优利莫瑞林,HPLC>98.5%
实施例10:通过丙酮-水重结晶方法制备纯化优利莫瑞林
1g优利莫瑞林粗品溶解于回流的5mL丙酮中,缓慢加入50mL去离子水,回流10min后过滤除去不溶物,冷却至室温,0℃放置16h重结晶。混合物过滤,真空干燥8h得到0.72g白色晶态优利莫瑞林,HPLC>95.6%。
实施例11:通过四氢呋喃-水重结晶方法制备纯化优利莫瑞林
1g优利莫瑞林粗品溶解于回流的5ml四氢呋喃中,滤除去不溶物,加入100ml去离子水中,冷却至室温,放置16h重结晶,析出白色粉末。过滤,真空干燥8h得到0.6g优利莫瑞林白色粉末,HPLC>98.0%。
Claims (2)
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:温度保持在-5-5℃之间是通过冰水浴的方式实现。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006009645A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | Tranzyme Pharma, Inc. | Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
CN101111512A (zh) * | 2004-06-18 | 2008-01-23 | 特兰齐姆制药公司 | 生长素释放肽受体的大环调节剂 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2054429B1 (en) * | 2006-09-11 | 2013-11-06 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic antagonists of the motilin receptor for treatment of gastrointestinal dysmotility disorders |
CN101657436A (zh) * | 2007-02-09 | 2010-02-24 | 特兰齐姆制药公司 | 大环生长素释放肽受体调节剂及其使用方法 |
WO2011146845A1 (en) * | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Tranzyme Pharma, Inc. | Modified macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same |
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- 2011-12-19 CN CN 201110427139 patent/CN102557989B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006009645A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | Tranzyme Pharma, Inc. | Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
CN101111512A (zh) * | 2004-06-18 | 2008-01-23 | 特兰齐姆制药公司 | 生长素释放肽受体的大环调节剂 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Fmoc固相合成法;刘振南等;《广西民族学院学报》;19990531;第5卷(第2期);第109-112页 * |
刘振南等.Fmoc固相合成法.《广西民族学院学报》.1999,第5卷(第2期), |
困难肽AM-55的固相合成研究;李长兵等;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》;20080915(第9期);第4,10,13页 * |
李长兵等.困难肽AM-55的固相合成研究.《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》.2008,(第9期), |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102557989A (zh) | 2012-07-11 |
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