CN102875643B - 用于合成生长抑素的主要肽片段 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种短肽(肽片段)，具体地说，提供一种用于合成生长抑素的主要肽片段Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH，以及该主要肽片段的合成方法和用途。采用上述生长抑素的主要肽片段制备生长抑素可有效提高接肽产率和缩短接肽时间，提高肽纯度，并且其可以同时适用于液相或固相二种方法合成生长抑素。本发明还提供保护肽Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH的制备方法，该方法反应条件温和，试剂廉价易得，可避免使用氢化方法或避免使用昂贵及非环境友好的试剂，终产品可通过结晶方式获得，操作简便。
Description
技术领域
本发明提供一种短肽(肽片段)，具体地说，提供一种用于合成生长抑素的主要肽片段Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH，以及该主要肽片段的合成方法和用途，属于多肽化合物制备方法技术领域。
背景技术
多肽的化学合成的任务就是如何把各种氨基酸单位按照目标多肽的氨基酸排列顺序和连接方式连接起来，一般分为固相合成和液相合成。固相合成通常是指连接在固相载体(如树脂等)上的活性官能团与溶解在有机溶剂中的试剂之间的反应，多肽的固相合成法是一种将肽链一端结合于固相载体上的方法，通过在N—末端逐步加上氨基酸的方法合成肽段，使肽链延长。液相合成法基于将单个N-α保护氨基酸反复加到生长的氨基成份上，合成在溶液相中一步步地进行，通常从合成链的C端氨基酸开始，接着的单个氨基酸的连接通过指定的偶联缩合方法实现。
生长抑素是人下丘脑分泌的天然含14氨基酸的环肽物质，在体内起重要的生理调节作用，人工合成的生长抑素已在临床上有广泛的使用。生长抑素合成可采用液相和固相二种方法完成，制备重要片段肽是生长抑素化学合成的关键工作。
一般情况，无论固相还是液相合成，均采用按照目标多肽氨基酸顺序逐步缩合延长肽链的方法来合成目标产物。如果将目标多肽中的部分氨基酸序列制成保护短肽片段，用于合成目标多肽，可以减少接入次数，提高收率，降低成本。Ala-Gly-Cys-Lys是多肽药物生长抑素氨基酸序列的1～4号序列片段，将其制成保护肽中间体用于生长抑素的合成，可以减少逐步缩合延长次数，一次缩合就能完成需要经过4次逐步缩合才能完成的肽链延长。CN200910131201.4公开了一种十四肽生长抑素的制备方法，并公开了合成生长抑素的中间体短肽片段Boc-Ala-Gly-Cys(Fmoc)-Lys(Boc)-Asn-OH；CN200910142420.2公开了一种生长抑素的液相合成方法，并公开了用于生长抑素合成的短肽片段Boc-Ala-Gly-Cys(MeOBzl)-Lys(Z)-OH。
专利CN200910131201.4中没有具体描述Boc-Ala-Gly-Cys(Fmoc)-Lys(Boc)-Asn-OH的制备方法，而且最终反应时使用了氢溴酸，氢溴酸的腐蚀性、挥发性强，不易储存。专利CN200910142420.2中具体描述了短肽片段Boc-Ala-Gly-Cys(MeOBzl)-Lys(Z)-OH的制备方法，该方法需低温反应，所得片段脱除保护基时需使用三氟甲磺酸，三氟甲磺酸具有强腐蚀性、强吸湿性且价格昂贵。氢溴酸、三氟甲磺酸在大量使用时均需特别注意环境和安全问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于合成生长抑素的主要肽片段，以及该主要肽片段的合成方法和用途。方法简单易行，便于工业化生产。
本发明技术方案如下：
本发明提供一种用于合成生长抑素的主要肽片段，其为Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH，结构式如下：
作为本发明另一目的，还提供上述所述的用于合成生长抑素的主要肽片段的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将Lys(Boc)-OX或其盐与Fmoc-Cys(Trt)-OH反应得到Fmoc-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX；
(2)将Fmoc-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX脱去Fmoc保护基得到Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX；
(3)将Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX与Boc-Ala-Gly-OH反应得到Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX；将Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX水解反应得到Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH；
其中，所述的X选自低级烷基、取代或者未取代苯基。
优选地，所述的X为甲基或者苄基，Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX结构式如下：
上述所述的合成方法，其中所述的步骤(1)是将Lys(Boc)-OX或其盐溶解在有机溶剂中，与Fmoc-Cys(Trt)-OH在碱和缩合试剂存在下进行反应得到Fmoc-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX。其中，作为优选，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种以上的混合；所述的碱选自N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、N-甲基吗啉中的一种或两种以上的混合，优选为N，N-二异丙基乙胺；所述的缩合试剂选自N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)中的一种或两种以上的混合，优选为苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。其中，作为优选，所述Fmoc-Cys(Trt)-OH与Lys(Boc)-OX或其盐的摩尔比为1∶1～1∶1.3；作为优选，缩合试剂与Lys(Boc)-OX的摩尔比为1∶1～1∶1.3；作为优选，碱与Lys(Boc)-OX的摩尔比为1∶2～1∶4；优选地，反应是在0～40℃下搅拌反应。
上述所述的合成方法，其中所述的步骤(2)是将Fmoc-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX溶解在有机溶剂中，在脱帽试剂存在下进行脱帽反应脱去Fmoc保护基得到Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX；优选地，其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种以上的混合；所述的脱帽试剂选自三甲胺、三乙胺中的一种或两种以上的混合，优选为三乙胺。优选脱帽试剂与Fmoc-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX比例为2∶1～5∶1(V∶W)。
上述所述的合成方法，其中所述的步骤(3)是将Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX溶解在有机溶剂中，与Boc-Ala-Gly-OH在碱和缩合试剂存在下进行反应得到Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX；优选地，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种以上的混合；所述的碱选自N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、N-甲基吗啉中的一种或两种以上的混合；所述的缩合试剂选自N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)中的一种或两种以上的混合，优选为苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。其中，作为优选，所述Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX与Boc-Ala-Gly-OH的摩尔比为1∶1～1∶1.3；作为优选，缩合试剂与保护氨基酸Boc-Ala-Gly-OH的摩尔比为1∶1～1∶1.3；作为优选，碱与保护氨基酸Boc-Ala-Gly-OH的摩尔比为1∶2～1∶4；优选地，反应是在0～40℃下搅拌反应。
上述所述的合成方法，其中将生成的Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX水解反应得到Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH。优选地，水解反应的条件为在0～40℃下搅拌反应，水解反应所选碱为氢氧化钠水溶液，浓度为1～5mol/l，优选2mol/l，氢氧化钠水溶液与保护肽Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX的比例为1∶1～3∶1(体积与重量比V∶W)，溶剂选自甲醇、乙醇，优选甲醇。
上述所述的合成方法，其中还包括将生成的Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH进行结晶得到Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH晶体的步骤；优选地，其中所述的结晶控制pH范围3～5，温度范围0～20℃。优选结晶时间1～6小时，更优选为3小时。酸化过程所用的酸选自盐酸、柠檬酸、醋酸、三氟醋酸中的至少一种，优选盐酸，浓度为1～4mol/l，优选2mol/l。
作为优选，上述所述的合成方法，其中所述的Lys(Boc)-OX或其盐选自Lys(Boc)-OCH3、Lys(Boc)-OCH2C6H5、Lys(Boc)-OCH3盐酸盐或Lys(Boc)-OCH2C6H5盐酸盐。
作为本发明又一发明目的，提供上述所述的主要肽片段的用途，其特征在于用作生长抑素合成中间体，用于合成生长抑素。
采用本发明生长抑素的主要肽片段Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH制备生长抑素可有效提高接肽产率和缩短接肽时间，并提高肽纯度，并且其可以同时适用于液相或固相二种方法合成生长抑素。已有关于生长抑素合成的报道和专利均无涉及可同时用于液相和固相二种方法合成生长抑素的重要肽片段，本发明有明显的创新性。
本发明提供的保护肽Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH的制备方法，该方法反应条件温和，试剂廉价易得，可避免使用氢化方法或避免使用昂贵及非环境友好的试剂，终产品可通过结晶方式获得，操作简便，该短肽(肽片段)用于液相或者固相合成生长抑素能提高收率，降低成本，易工业化生产，且使用对环境友好的溶剂，具有广泛的实用和应用前景。
正常情况，在有机溶剂体系中，Fmoc保护基的脱帽试剂一般使用伯胺或仲胺(如氨、二乙胺、哌啶等)，而N-保护的氨基酸或肽的甲酯、乙酯以及苄酯在这种情况下会氨解得到酰胺，从而使接肽失去意义，因此，一般不宜采用Fmoc保护氨基酸与氨基酸甲酯或苄酯搭配来合成多肽。而本发明采用叔胺(如三乙胺、三甲胺)作为Fmoc保护氨基酸或保护肽的脱帽试剂，能有效保护氨基酸的甲酯、乙酯或苄酯不被氨解，因此，可以使用氨基酸甲酯或苄酯与Fmoc-保护氨基酸结合延长肽链的方法来合成短肽。采用本发明的方法合成短肽，反应条件温和，试剂廉价易得，可避免使用氢化方法或避免使用昂贵及非环境友好的试剂，所得到的短肽Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH在用于生长抑素合成后，所有保护基能一次用三氟乙酸脱除，操作简便，易于工业化生产。
采用短肽片段Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH用于合成生长抑素，比专利CN1508152A报道的逐步接肽法所得生长抑素粗品收率提高约20％，纯度提高约10％。
短肽片段Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH与专利CN200910142420.2中描述的短肽片段Boc-Ala-Gly-Cys(MeOBzl)-Lys(Z)-OH的氨基酸序列一致，可以替代使用，而采用本发明方法制备Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH与专利CN200910142420.2描述的制备Boc-Ala-Gly-Cys(MeOBzl)-Lys(Z)-OH相比较，本发明的方法合成短肽，反应条件温和(专利CN200910142420.2方法需在-15℃条件反应，本方法在室温条件下反应)，试剂廉价易得，可避免使用氢化方法或避免使用昂贵及非环境友好的试剂，工业化生产安全性高，所得到的短肽Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH在用于生长抑素合成后，所有保护基能一次用三氟乙酸脱除，操作简便，易于工业化生产。
本发明中用到的缩写有以下含义：
Boc：叔丁氧羰基
Ala：丙氨酸
Gly：甘氨酸
Cys：半胱氨酸
Trt：三苯甲基
Lys：赖氨酸
Fmoc：芴甲氧羰基
DMSO：二甲基亚砜
附图说明
图1：CN1508152A的逐步法接肽所制得生长抑素粗品纯度HPLC图谱
图2：本发明实施例8采用Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH合成得到生长抑素粗品纯度HPLC图谱
具体实施方式
通过下述实施例将有助于本发明，但本发明的实施方式不限于此。
试剂及中间体列表
| 序号 | 试剂/中间体 | 分子量 |
| 1 | Lys(Boc)-OCH3 | 260.3 |
| 2 | Lys(Boc)-OCH2C6H5 | 336.4 |
| 3 | Fmoc-Cys(Trt)-OH | 585.7 |
| 4 | Boc-Ala-OH | 189.2 |
| 5 | Gly-OCH3.HCl | 125.5 |
| 6 | Boc-Ala-Gly-OH | 246.3 |
| 7 | 苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU) | 379.3 |
| 8 | N，N-二异丙基乙胺(DIEA) | 129.2 |
| 9 | 三乙胺(TEA) | 101.2 |
| 10 | Fmoc-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OCH3 | 828.1 |
| 11 | Fmoc-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OCH2C6H5 | 904.1 |
| 12 | Cys(Trt)-Lys(Boc)-OCH3 | 605.7 |
| 13 | Cys(Trt)-Lys(Boc)-OCH2C6H5 | 681.9 |
| 14 | Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OCH3 | 834.1 |
| 15 | Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OCH2C6H5 | 910.2 |
| 16 | Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH | 820.0 |
实施例1制备Fmoc-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OCH3
在反应瓶中加入26g(0.1mol)Lys(Boc)-OCH3，58.6g(0.1mol)Fmoc-Cys(Trt)-OH，DIEA25.8g(0.2mol)，加入二氯甲烷500ml，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)200ml，搅拌溶解，加入HBTU38g(0.1mol)，室温搅拌反应2小时(TLC检测)，减压蒸除二氯甲烷，用500ml乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠水溶液，5％柠檬酸水溶液，饱和氯化钠水溶液各洗涤2次，分去水层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，旋蒸浓缩后得白色固体77g，收率93％。
实施例2脱帽(脱Fmoc)反应，制备Cys(Trt)-Lys(Boc)-OCH3
反应瓶中加入Fmoc-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OCH377g(93mmol)，加入二氯甲烷500ml，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，搅拌溶解，加入三乙胺200ml，室温搅拌反应40～50小时(TLC检测)，反应完毕，减压蒸除溶剂，加入石油醚或正己烷500ml搅拌结晶，得固体53.5g，收率95％。
实施例3Boc-Ala-Gly-OH的制备
反应瓶中加入Boc-Ala-OH38g(0.2mol)、Gly-OCH3盐酸盐25.1g(0.2mol)，DIEA52g(0.4mol)，加入二氯甲烷300ml，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml搅拌溶解，加入HBTU76g(0.2mol)，室温搅拌2小时(TLC检测)，减压蒸除二氯甲烷，用400ml乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠水溶液，5％柠檬酸水溶液，饱和氯化钠水溶液各洗涤2次，分去水层，乙酸乙酯层无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，旋蒸浓缩后得粘稠状液体48g，收率92.2％。将所得产物投入反应瓶中，加入甲醇360ml搅拌全溶，加入2mol/L NaOH180ml，室温搅拌反应2小时(TLC检测)，反应完毕，冷却至20℃以下，滴加2mol/L盐酸水溶液，调节pH＝3～4，10℃左右冷却结晶3小时，析出白色固体，过滤、烘干的白色固体37.2g，收率82％。
实施例4Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OCH3
及Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH的制备
将Cys(Trt)-Lys(Boc)-OCH353g(87.5mmol)，Boc-Ala-Gly-OH21.6g(87.5mmol)，DIEA22.6g(175mmol)，加入二氯甲烷400ml，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，搅拌溶解，加入HBTU33.2g(87.5mmol)，室温搅拌反应2小时(TLC检测)，减压蒸除二氯甲烷，用500ml乙酸乙酯溶解饱和碳酸钠水溶液，5％柠檬酸水溶液，饱和氯化钠水溶液各洗涤2次，分去水层，乙酸乙酯层无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，旋蒸浓缩后得固体67.6g，收率92.6％。将此产物溶于530ml甲醇中，搅拌，加入2mol/L氢氧化钠，室温搅拌2小时(TLC检测)，反应完毕，冷却至至20℃以下，，滴加2mol/L盐酸水溶液，调节pH＝3～5，10℃左右冷却结晶3小时，析出白色固体，过滤、烘干的白色固体56.7g，收率79％。
实施例5制备Fmoc-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OCH2C6H5
在反应瓶中加入33.6g(0.1mol)Lys(Boc)-OCH3，58.6g(0.1mol)Fmoc-Cys(Trt)-OH，DIEA25.8g(0.2mol)，加入二氯甲烷500ml，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)200ml，搅拌溶解，加入HBTU38g(0.1mol)，室温搅拌反应2小时(TLC检测)，减压蒸除二氯甲烷，用500ml乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠水溶液，5％柠檬酸水溶液，饱和氯化钠水溶液各洗涤2次，分去水层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，旋蒸浓缩后得白色固体82g，收率90.7％。
实施例6脱帽(脱Fmoc)反应，制备Cys(Trt)-Lys(Boc)-OCH2C6H5
反应瓶中加入Fmoc-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OCH2C6H582g(90.7mmol)，加入二氯甲烷500ml，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，搅拌溶解，加入三乙胺200ml，室温搅拌反应40～50小时(TLC检测)，反应完毕，减压蒸除溶剂，加入石油醚或正己烷500ml搅拌结晶，得固体56.9g，收率92％。
实施例7Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OCH2C6H5
及Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH的制备
将Cys(Trt)-Lys(Boc)-OCH2C6H556.9g(83.4mmol)，Boc-Ala-Gly-OH20.6g(83.4mmol)，DIEA21.6g(167mmol)，加入二氯甲烷400ml，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，搅拌溶解，加入HBTU31.6g(83.4mmol)，室温搅拌反应2小时(TLC检测)，减压蒸除二氯甲烷，用500ml乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠水溶液，5％柠檬酸水溶液，饱和氯化钠水溶液各洗涤2次，分去水层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，旋蒸浓缩后得固体70.9g，收率93.4％。将此产物溶于550ml甲醇中，搅拌，加入2mol/l氢氧化钠，室温搅拌2小时(TLC检测)，反应完毕，冷却至至20℃以下，滴加2mol/l盐酸水溶液，调节pH＝3～5，10℃左右冷却结晶3小时，析出白色固体，过滤、烘干的白色固体56g，收率82％。
实施例8Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH为中间体合成生长抑素
| 试剂 | 投料量 | 摩尔数 |
| 保护10肽树脂 | 2mmol | |
| Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH | 3.3g | 4mmol |
| HOBt | 0.54g | 4mmol |
| DCC/二氯甲烷溶液 | 4ml | 4mmol |
| K试剂 | 90ml | |
| 0.1％H2O2或5％DMSO/水 | 1.5mg/ml |
将Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH和Asn(Trt)-Phe-Phe-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-R(R代表树脂)在反应器中按照固相合成方法反应得到保护14肽树脂Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Phe-Phe-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-R。将所得保护14肽树脂、K试剂与冰水浴冷却下搅拌5小时，过滤，向滤液中加入大量乙醚，析出固体，过滤收集固体、干燥得2.1g。将所得固体溶于3150ml5％DMSO水溶液中，室温避光放置24小时，经脱盐处理、浓缩冻干得生长抑素粗品1.8克，HPLC检测见图2。
Claims (14)
1.一种合成用于合成生长抑素的肽片段的方法，其中所述的用于合成生长抑素的肽片段为Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH，结构式如下，
其特征在于包括如下步骤：
(1)将Lys(Boc)-OX或其盐与Fmoc-Cys(Trt)-OH反应得到Fmoc-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX；
(2)将Fmoc-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX溶解在有机溶剂中，在脱帽试剂存在下进行脱帽反应脱去Fmoc保护基得到Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX，其中所述的脱帽试剂选自三甲胺、三乙胺中的一种或两种以上的混合；
(3)将Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX与Boc-Ala-Gly-OH反应得到Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX；将Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX水解反应得到Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH；
其中，所述的X为低级烷基、取代或者未取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中X为甲基或者苄基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的步骤(1)是将Lys(Boc)-OX或其盐溶解在有机溶剂中，与Fmoc-Cys(Trt)-OH在碱和缩合试剂存在下进行反应得到Fmoc-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种以上的混合。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述的碱选自N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉中的一种或两种以上的混合。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述的缩合试剂选自N，N-二环己基碳二亚胺、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯中的一种或两种以上的混合。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(2)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种以上的混合。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的步骤(3)是将Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX溶解在有机溶剂中，与Boc-Ala-Gly-OH在碱和缩合试剂存在下进行反应得到Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种以上的混合。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述的碱选自N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉中的一种或两种以上的混合。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述的缩合试剂选自N，N-二环己基碳二亚胺、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯中的一种或两种以上的混合。
12.根据权利要求8所述的方法，其中将生成的Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX水解反应得到Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH。
13.根据权利要求12所述的方法，其中还包括将生成的Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH进行结晶得到Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH晶体的步骤，其中所述的结晶控制pH范围3～5，温度范围0～20℃，溶剂选自甲醇、乙醇中的一种或两种的混合。
14.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的Lys(Boc)-OX或其盐选自Lys(Boc)-OCH3、Lys(Boc)-OCH2C6H5、Lys(Boc)-OCH3盐酸盐或Lys(Boc)-OCH2C6H5盐酸盐。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Sun Yongqiang Inventor after: Qian Mingxia Inventor after: Jiang Wei Inventor after: Feng Xiaohui Inventor after: Tu Yongrui Inventor after: Xie Guowei Inventor after: Hu Yaqin Inventor before: Sun Yongqiang Inventor before: Qian Mingxia Inventor before: Jiang Wei Inventor before: Feng Xiaohui Inventor before: Tu Yongrui Inventor before: Hu Yaqin |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: SUN YONGQIANG QIAN MINGXIA JIANG WEI FENG XIAOHUI TU YONGRUI HU YAQIN TO: SUN YONGQIANG QIAN MINGXIA JIANG WEI FENG XIAOHUI TU YONGRUI XIE GUOWEI HU YAQIN |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20130116 Assignee: Pharmaceutical Co., Ltd., Changzhou Pharmaceutical Factory No.4 Assignor: Changzhou City No.4 Pharmaceutical Factory Co., Ltd. Contract record no.: 2015320000582 Denomination of invention: Major peptide fragment for synthesis of somatostatin Granted publication date: 20141022 License type: Exclusive License Record date: 20150908 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170601 Address after: 213018 No. 567 Wu Cheng Road, Changzhou, Jiangsu Patentee after: Pharmaceutical Co., Ltd., Changzhou Pharmaceutical Factory No.4 Address before: 213004 Jiangsu province Changzhou City Palace Road No. 168 Patentee before: Changzhou City No.4 Pharmaceutical Factory Co., Ltd. |