JPH08283260A - ピリダジノン誘導体及びその製造法 - Google Patents
ピリダジノン誘導体及びその製造法Info
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- JPH08283260A JPH08283260A JP5644396A JP5644396A JPH08283260A JP H08283260 A JPH08283260 A JP H08283260A JP 5644396 A JP5644396 A JP 5644396A JP 5644396 A JP5644396 A JP 5644396A JP H08283260 A JPH08283260 A JP H08283260A
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- alkyl
- ester
- compound
- carboxy
- ethyl
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化１】
〔式中、Ｒ1 はＮ含有シクロ（低級）アルキル、Ｒ2 は
水素または低級アルキル、Ｒ3 はカルボキシまたは保護
されたカルボキシ、Ｒ4 は低級アルキルまたはアリー
ル、Ａ1 は低級アルキレン、低級アルカニル−イリデン
または低級アルケニレン、Ａ2 は低級アルキレン、Ａ3
は低級アルキレン、ＸはＯ、ＳまたはＮＨ、およびｍお
よびｎは同一または異なって、各々０または１である〕
で表される化合物、または医薬上許容されうる塩。 【効果】 化合物（Ｉ）およびその塩は、糖蛋白IIｂ／
IIIａ拮抗剤、血小板凝集阻害剤およびフィブリノーゲ
ンの血小板への結合阻害剤として使用される。
水素または低級アルキル、Ｒ3 はカルボキシまたは保護
されたカルボキシ、Ｒ4 は低級アルキルまたはアリー
ル、Ａ1 は低級アルキレン、低級アルカニル−イリデン
または低級アルケニレン、Ａ2 は低級アルキレン、Ａ3
は低級アルキレン、ＸはＯ、ＳまたはＮＨ、およびｍお
よびｎは同一または異なって、各々０または１である〕
で表される化合物、または医薬上許容されうる塩。 【効果】 化合物（Ｉ）およびその塩は、糖蛋白IIｂ／
IIIａ拮抗剤、血小板凝集阻害剤およびフィブリノーゲ
ンの血小板への結合阻害剤として使用される。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はピリダジノン誘導体
およびその医薬上許容される塩、およびその用途に関す
る。更に詳しくは、糖蛋白IIｂ／ IIIａ拮抗剤、血小板
凝集阻害剤およびフィブリノーゲンの血小板への結合阻
害剤として有用なピリダジノン誘導体およびその医薬上
許容される塩、およびその用途に関する。
およびその医薬上許容される塩、およびその用途に関す
る。更に詳しくは、糖蛋白IIｂ／ IIIａ拮抗剤、血小板
凝集阻害剤およびフィブリノーゲンの血小板への結合阻
害剤として有用なピリダジノン誘導体およびその医薬上
許容される塩、およびその用途に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】現在まで
に血栓形成によって引き起こされる種々の疾患の治療や
予防薬、手術等における血栓形成の予防や治療薬とし
て、種々の化合物が提案されている。例えば、欧州特許
第５１２，８３１ Ａ１号公報にはフィブリノーゲンレ
セプター拮抗物質が開示されている。また欧州特許出願
第４４５，７９６ Ａ２号公報には血小板凝集阻害剤が
開示されている。しかし、現在まで提案されている化合
物は必ずしも充分な効果を与えるものではなく、さらに
優れた効果を示す化合物の開発が求められている。
に血栓形成によって引き起こされる種々の疾患の治療や
予防薬、手術等における血栓形成の予防や治療薬とし
て、種々の化合物が提案されている。例えば、欧州特許
第５１２，８３１ Ａ１号公報にはフィブリノーゲンレ
セプター拮抗物質が開示されている。また欧州特許出願
第４４５，７９６ Ａ２号公報には血小板凝集阻害剤が
開示されている。しかし、現在まで提案されている化合
物は必ずしも充分な効果を与えるものではなく、さらに
優れた効果を示す化合物の開発が求められている。
【０００３】本発明の一つの目的は、前記した薬剤とし
て有用な新規化合物を提供することである。本発明の他
の目的は、上記新規化合物を含む医薬組成物を提供する
ことである。さらに、本発明の他の目的は、上記した新
規化合物の製造方法を提供することである。
て有用な新規化合物を提供することである。本発明の他
の目的は、上記新規化合物を含む医薬組成物を提供する
ことである。さらに、本発明の他の目的は、上記した新
規化合物の製造方法を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明のピリダジノン誘
導体は、以下の一般式（Ｉ）
導体は、以下の一般式（Ｉ）
【０００５】
【化９】
【０００６】〔式中、Ｒ1 は１つまたはそれ以上の適切
な置換基を有してもよいＮ含有シクロ（低級）アルキ
ル、Ｒ2 は水素または低級アルキル、Ｒ3 はカルボキシ
または保護されたカルボキシ、Ｒ4 は各々１つまたはそ
れ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルもし
くはアリール、Ａ1 は各々１つまたはそれ以上の適切な
置換基を有してもよい低級アルキレン、低級アルカニル
−イリデンもしくは低級アルケニレン、Ａ2 は低級アル
キレン、Ａ3 は１つまたはそれ以上の適切な置換基を有
してもよい低級アルキレン、ＸはＯ、ＳまたはＮＨ、お
よびｍおよびｎは同一または異なって各々０または１で
ある〕で表される。
な置換基を有してもよいＮ含有シクロ（低級）アルキ
ル、Ｒ2 は水素または低級アルキル、Ｒ3 はカルボキシ
または保護されたカルボキシ、Ｒ4 は各々１つまたはそ
れ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルもし
くはアリール、Ａ1 は各々１つまたはそれ以上の適切な
置換基を有してもよい低級アルキレン、低級アルカニル
−イリデンもしくは低級アルケニレン、Ａ2 は低級アル
キレン、Ａ3 は１つまたはそれ以上の適切な置換基を有
してもよい低級アルキレン、ＸはＯ、ＳまたはＮＨ、お
よびｍおよびｎは同一または異なって各々０または１で
ある〕で表される。
【０００７】
【発明の実施の形態】ピリダジノン誘導体（Ｉ）または
その塩は次の反応式で示される方法によって製造でき
る。方法１
その塩は次の反応式で示される方法によって製造でき
る。方法１
【０００８】
【化１０】
【０００９】
【化１１】
【００１０】
【化１２】
【００１１】〔上記反応式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 、ｍおよびｎはそれぞれ上記と同義、
Ｒ1aは１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよ
いアミノ保護基を有するＮ含有シクロ（低級）アルキル
であり、Ｒ1bは１つまたはそれ以上の適切な置換基を有
してもよいＮ含有シクロ（低級）アルキルであり、Ｒ3a
は保護されたカルボキシである。〕
Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 、ｍおよびｎはそれぞれ上記と同義、
Ｒ1aは１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよ
いアミノ保護基を有するＮ含有シクロ（低級）アルキル
であり、Ｒ1bは１つまたはそれ以上の適切な置換基を有
してもよいＮ含有シクロ（低級）アルキルであり、Ｒ3a
は保護されたカルボキシである。〕
【００１２】出発化合物（ＩＩ）またはその塩は新規化
合物であり、次の反応式で示される方法によって製造で
きる。方法Ａ
合物であり、次の反応式で示される方法によって製造で
きる。方法Ａ
【００１３】
【化１３】
【００１４】
【化１４】
【００１５】〔上記反応式中、Ｒ1 、Ｒ4 、Ａ1 、
Ａ2 、Ｘ、ｍおよびｎはそれぞれ上記と同義、Ｒ5 は保
護されたカルボキシであり、およびＡ1 ’は１つまたは
それ以上の適切な置換基を有してもよいハロ−低級アル
キル、ハロ−低級アルカニル−イリデンまたはハロ−低
級アルケニルである。〕
Ａ2 、Ｘ、ｍおよびｎはそれぞれ上記と同義、Ｒ5 は保
護されたカルボキシであり、およびＡ1 ’は１つまたは
それ以上の適切な置換基を有してもよいハロ−低級アル
キル、ハロ−低級アルカニル−イリデンまたはハロ−低
級アルケニルである。〕
【００１６】出発化合物 (ＩＩＩ）またはその塩は、次
の反応式で示される方法によって製造できる。方法Ｃ
の反応式で示される方法によって製造できる。方法Ｃ
【００１７】
【化１５】
【００１８】
【化１６】
【００１９】〔上記反応式中、Ａ4 は低級アルキニレン
であり、３つのＲ6 はそれぞれ独立して低級アルキルで
あり、Ｒ7 は低級アルキルであり、２つのＲ8 はそれぞ
れ独立してハロゲンであり、３つのＲ9 はそれぞれ独立
して低級アルキルであり、およびＲ11は低級アルキルで
ある。〕
であり、３つのＲ6 はそれぞれ独立して低級アルキルで
あり、Ｒ7 は低級アルキルであり、２つのＲ8 はそれぞ
れ独立してハロゲンであり、３つのＲ9 はそれぞれ独立
して低級アルキルであり、およびＲ11は低級アルキルで
ある。〕
【００２０】出発化合物の中にも新規化合物があり、こ
れらはこの技術分野の慣用の方法または本明細書で以下
に記載する製造例および／または実施例に開示された方
法と同様の方法によって既知化合物から調製される。
れらはこの技術分野の慣用の方法または本明細書で以下
に記載する製造例および／または実施例に開示された方
法と同様の方法によって既知化合物から調製される。
【００２１】目的化合物（Ｉ）の医薬上許容されうる適
切な塩は、慣用の無毒性塩であって、アルカリ金属塩
〔例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等〕およびアルカ
リ土類金属塩〔例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩
等〕等の金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩〔例え
ば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ
−ジベンジルエチレンジアミン塩等〕、有機酸付加塩
〔例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等〕、無機酸付加塩
〔例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩等〕、アミノ酸塩〔例えば、アルギニン
酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等〕等が挙げ
られる。
切な塩は、慣用の無毒性塩であって、アルカリ金属塩
〔例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等〕およびアルカ
リ土類金属塩〔例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩
等〕等の金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩〔例え
ば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ
−ジベンジルエチレンジアミン塩等〕、有機酸付加塩
〔例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等〕、無機酸付加塩
〔例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩等〕、アミノ酸塩〔例えば、アルギニン
酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等〕等が挙げ
られる。
【００２２】本明細書の前述および後述の説明におい
て、式中の種々の定義を説明し、適当な例を以下詳細に
挙げる。「低級」とは、特に断らない限り、炭素原子１
〜６個を意味する。「高級」とは、特に断らない限り、
炭素原子７〜２０個を意味する。「１つまたはそれ以上
の適切な置換基」なる語の「１つまたはそれ以上」の数
字は、好ましくは１〜４である。
て、式中の種々の定義を説明し、適当な例を以下詳細に
挙げる。「低級」とは、特に断らない限り、炭素原子１
〜６個を意味する。「高級」とは、特に断らない限り、
炭素原子７〜２０個を意味する。「１つまたはそれ以上
の適切な置換基」なる語の「１つまたはそれ以上」の数
字は、好ましくは１〜４である。
【００２３】適切な「低級アルキル」としては、メチ
ル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の直鎖または
分枝鎖状のものが挙げられる。
ル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の直鎖または
分枝鎖状のものが挙げられる。
【００２４】適切な「保護されたカルボキシ」として
は、エステル化されたカルボキシ基等の慣用の保護基が
挙げられる。
は、エステル化されたカルボキシ基等の慣用の保護基が
挙げられる。
【００２５】「エステル化されたカルボキシ基」のエス
テル部分の具体例としては、例えば、適切な置換基を有
してもよい低級アルキルエステル〔低級アルキルエステ
ルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ヘキ
シルエステル、イソヘキシルエステル、１−シクロプロ
ピルエチルエステル等が挙げられる〕、例えば、低級ア
ルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル〔例えば、
アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、１−アセトキシエチルエステル、１−プロピオニル
オキシエチルエステル、ピバロイルオキシエチルエステ
ル、２−プロピオニルオキシエチルエステル、ヘキサノ
イルオキシメチルエステル等〕、低級アルカンスルホニ
ル（低級）アルキルエステル〔例えば、２−メシルエチ
ルエステル等〕、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキルエステル〔例えば、２−ヨードエチルエス
テル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等〕；高
級アルキルエステル〔例えば、ヘプチルエステル、オク
チルエステル、３，５−ジメチルオクチルエステル、
３，７−ジメチルオクチルエステル、ノニルエステル、
デシルエステル、ウンデシルエステル、ドデシルエステ
ル、トリデシルエステル、テトラデシルエステル、ペン
タデシルエステル、ヘキサデシルエステル、ヘプタデシ
ルエステル、オクタデシルエステル、ノナデシルエステ
ル、アダマンチルエステル等〕；低級アルケニルエステ
ル〔例えば、（Ｃ2-6 ）アルケニルエステル（例えば、
ビニルエステル、アリルエステル等）〕；低級アルキニ
ルエステル〔例えば、（Ｃ2-6 ）アルキニルエステル
（例えば、エチニルエステル、プロピニルエステル
等）〕；適切な置換基を１つまたはそれ以上有してもよ
いアル（低級）アルキルエステル〔例えば、１〜４の低
級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、フェニルまたはハロ（低級）アルキルを有して
もよいフェニル（低級）アルキルエステル（例えば、ベ
ンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
クロロベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステ
ル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒ
ドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエス
テル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒド
ロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステ
ル、４−トリフルオロメチルベンジルエステル等）〕；
適切な置換基を１つまたはそれ以上有してもよいアリー
ルエステル〔例えば、１〜４個の低級アルキルまたはハ
ロゲンを有してもよいフェニルエステル（例えば、フェ
ニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエ
ステル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルエステル、キシ
リルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル
等）、インダニルエステル等〕；低級アルキルを有して
もよいシクロアルキルオキシカルボニルオキシ（低級）
アルキルエステル（例えば、シクロペンチルオキシカル
ボニルオキシメチルエステル、シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、シクロヘプチルオキシ
カルボニルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシメチルエステル、１−
（または２−）〔シクロペンチルオキシカルボニルオキ
シ〕エチルエステル、１−（または２−）〔シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシ〕エチルエステル、１−
（または２−）〔シクロヘプチルオキシカルボニルオキ
シ〕エチルエステル等）等〕；（５−（低級）アルキル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）（低
級）アルキルエステル〔例えば、（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステ
ル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステ
ル、１−（または２−）（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステル、１
−（または２−）（５−エチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソール−４−イル）エチルエステル、１−（また
は２−）（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）エチルエステル等〕等が挙げられ
る。
テル部分の具体例としては、例えば、適切な置換基を有
してもよい低級アルキルエステル〔低級アルキルエステ
ルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ヘキ
シルエステル、イソヘキシルエステル、１−シクロプロ
ピルエチルエステル等が挙げられる〕、例えば、低級ア
ルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル〔例えば、
アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、１−アセトキシエチルエステル、１−プロピオニル
オキシエチルエステル、ピバロイルオキシエチルエステ
ル、２−プロピオニルオキシエチルエステル、ヘキサノ
イルオキシメチルエステル等〕、低級アルカンスルホニ
ル（低級）アルキルエステル〔例えば、２−メシルエチ
ルエステル等〕、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキルエステル〔例えば、２−ヨードエチルエス
テル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等〕；高
級アルキルエステル〔例えば、ヘプチルエステル、オク
チルエステル、３，５−ジメチルオクチルエステル、
３，７−ジメチルオクチルエステル、ノニルエステル、
デシルエステル、ウンデシルエステル、ドデシルエステ
ル、トリデシルエステル、テトラデシルエステル、ペン
タデシルエステル、ヘキサデシルエステル、ヘプタデシ
ルエステル、オクタデシルエステル、ノナデシルエステ
ル、アダマンチルエステル等〕；低級アルケニルエステ
ル〔例えば、（Ｃ2-6 ）アルケニルエステル（例えば、
ビニルエステル、アリルエステル等）〕；低級アルキニ
ルエステル〔例えば、（Ｃ2-6 ）アルキニルエステル
（例えば、エチニルエステル、プロピニルエステル
等）〕；適切な置換基を１つまたはそれ以上有してもよ
いアル（低級）アルキルエステル〔例えば、１〜４の低
級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、フェニルまたはハロ（低級）アルキルを有して
もよいフェニル（低級）アルキルエステル（例えば、ベ
ンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
クロロベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステ
ル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒ
ドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエス
テル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒド
ロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステ
ル、４−トリフルオロメチルベンジルエステル等）〕；
適切な置換基を１つまたはそれ以上有してもよいアリー
ルエステル〔例えば、１〜４個の低級アルキルまたはハ
ロゲンを有してもよいフェニルエステル（例えば、フェ
ニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエ
ステル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルエステル、キシ
リルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル
等）、インダニルエステル等〕；低級アルキルを有して
もよいシクロアルキルオキシカルボニルオキシ（低級）
アルキルエステル（例えば、シクロペンチルオキシカル
ボニルオキシメチルエステル、シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、シクロヘプチルオキシ
カルボニルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシメチルエステル、１−
（または２−）〔シクロペンチルオキシカルボニルオキ
シ〕エチルエステル、１−（または２−）〔シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシ〕エチルエステル、１−
（または２−）〔シクロヘプチルオキシカルボニルオキ
シ〕エチルエステル等）等〕；（５−（低級）アルキル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）（低
級）アルキルエステル〔例えば、（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステ
ル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステ
ル、１−（または２−）（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステル、１
−（または２−）（５−エチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソール−４−イル）エチルエステル、１−（また
は２−）（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）エチルエステル等〕等が挙げられ
る。
【００２６】これらのうちでも好ましいものとしては、
低級アルキルエステル、低級アルカノイルオキシ（低
級）アルキルエステル、適切な置換基を１つまたはそれ
以上有してもよいアル（低級）アルキルエステル、低級
アルキルを有してもよいシクロアルキルオキシカルボニ
ルオキシ（低級）アルキルエステル、高級アルキルエス
テルおよび〔５−（低級）アルキル−２−オキソ−１，
３−ジオキソール−４−イル〕（低級）アルキルエステ
ルである。
低級アルキルエステル、低級アルカノイルオキシ（低
級）アルキルエステル、適切な置換基を１つまたはそれ
以上有してもよいアル（低級）アルキルエステル、低級
アルキルを有してもよいシクロアルキルオキシカルボニ
ルオキシ（低級）アルキルエステル、高級アルキルエス
テルおよび〔５−（低級）アルキル−２−オキソ−１，
３−ジオキソール−４−イル〕（低級）アルキルエステ
ルである。
【００２７】さらに好ましいものとしては、メチルエス
テル、エチルエステル、イソブチルエステル、ブチルエ
ステル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ヘ
キシルエステル、イソヘキシルエステル、ベンジルエス
テル、４−トリフルオロメチルベンジルエステル、４−
クロロベンジルエステル、フェニルエステル、フェネチ
ルエステル、インダニルエステル、アダマンチルエステ
ル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）メチルエステル、（１−シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシ）エチルエステルおよびピバロイ
ルオキシメチルエステルである。
テル、エチルエステル、イソブチルエステル、ブチルエ
ステル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ヘ
キシルエステル、イソヘキシルエステル、ベンジルエス
テル、４−トリフルオロメチルベンジルエステル、４−
クロロベンジルエステル、フェニルエステル、フェネチ
ルエステル、インダニルエステル、アダマンチルエステ
ル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）メチルエステル、（１−シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシ）エチルエステルおよびピバロイ
ルオキシメチルエステルである。
【００２８】適切な「低級アルカニル−イリデン」とし
ては、メチン、１−エタニル−２−イリデン、１−プロ
パニル−３−イリデン、２−メチル−１−プロパニル−
３−イリデン、７−ペンタニル−５−イリデン、１−ヘ
キサニル−６−イリデン等の直鎖または分枝鎖状のもの
が挙げられる。好ましくは、（Ｃ1-4 ）アルカニル−イ
リデンであり、さらに好ましくは、メチンである。
ては、メチン、１−エタニル−２−イリデン、１−プロ
パニル−３−イリデン、２−メチル−１−プロパニル−
３−イリデン、７−ペンタニル−５−イリデン、１−ヘ
キサニル−６−イリデン等の直鎖または分枝鎖状のもの
が挙げられる。好ましくは、（Ｃ1-4 ）アルカニル−イ
リデンであり、さらに好ましくは、メチンである。
【００２９】適切な「低級アルキレン」としては、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、１−エ
チルメチレン、２−プロピルメチレン等の直鎖または分
枝鎖状のものが挙げられる。好ましくは、（Ｃ1 −
Ｃ4 ）アルキレンであり、さらに好ましくは、メチレ
ン、エチレンおよびトリメチレンである。
レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、１−エ
チルメチレン、２−プロピルメチレン等の直鎖または分
枝鎖状のものが挙げられる。好ましくは、（Ｃ1 −
Ｃ4 ）アルキレンであり、さらに好ましくは、メチレ
ン、エチレンおよびトリメチレンである。
【００３０】適切な「低級アルケニレン」としては、ビ
ニレン、プロペニレン、ブテニレン、１または２または
３−ペンテニレン、１または２または３−ヘキセニレ
ン、メチルビニレン、エチルビニレン、１または２また
は３−メチルプロペニレン、１または２または３−エチ
ルプロペニレン、１または２または３または４−メチル
−１または２−ブテニレン等の炭素原子を２〜６個有す
る直鎖または分枝鎖状のものが挙げられる。
ニレン、プロペニレン、ブテニレン、１または２または
３−ペンテニレン、１または２または３−ヘキセニレ
ン、メチルビニレン、エチルビニレン、１または２また
は３−メチルプロペニレン、１または２または３−エチ
ルプロペニレン、１または２または３または４−メチル
−１または２−ブテニレン等の炭素原子を２〜６個有す
る直鎖または分枝鎖状のものが挙げられる。
【００３１】適切な「アミノ保護基」としては、以下で
説明するアシル基、適切な置換基を１〜３個有してもよ
いアル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチ
ル、１−フェニルエチル、ベンズヒドリル、トリチル
等）、〔５−（低級）アルキル−２−オキソ−１，３−
ジオキソール−４−イル〕（低級）アルキル〔例えば、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチル等〕等の慣用の保護基が挙げられる。
説明するアシル基、適切な置換基を１〜３個有してもよ
いアル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチ
ル、１−フェニルエチル、ベンズヒドリル、トリチル
等）、〔５−（低級）アルキル−２−オキソ−１，３−
ジオキソール−４−イル〕（低級）アルキル〔例えば、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチル等〕等の慣用の保護基が挙げられる。
【００３２】適切な「アシル基」および「アシル」とし
ては、カルボン酸、炭酸、カルバミン酸、スルホン酸等
から誘導される脂肪族アシル、芳香族アシル、芳香脂肪
族アシルおよび複素環−脂肪族アシルが挙げられる。
ては、カルボン酸、炭酸、カルバミン酸、スルホン酸等
から誘導される脂肪族アシル、芳香族アシル、芳香脂肪
族アシルおよび複素環−脂肪族アシルが挙げられる。
【００３３】「アシル基」の適切な例を以下に具体的に
示す。脂肪族アシルとしては、例えば、低級または高級
アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノ
イル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノ
イル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、
ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイ
ル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、
テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイ
ル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノ
イル、イコサノイル等）；低級または高級アルコキシカ
ルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペ
ンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル
等）；低級または高級アルキルスルホニル（例えば、メ
チルスルホニル、エチルスルホニル等）；および低級ま
たは高級アルコキシスルホニル（例えば、メトキシスル
ホニル、エトキシスルホニル等）等が挙げられる。
示す。脂肪族アシルとしては、例えば、低級または高級
アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノ
イル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノ
イル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、
ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイ
ル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、
テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイ
ル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノ
イル、イコサノイル等）；低級または高級アルコキシカ
ルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペ
ンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル
等）；低級または高級アルキルスルホニル（例えば、メ
チルスルホニル、エチルスルホニル等）；および低級ま
たは高級アルコキシスルホニル（例えば、メトキシスル
ホニル、エトキシスルホニル等）等が挙げられる。
【００３４】芳香族アシルとしては、例えば、アロイル
（例えば、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等）；
アル（低級）アルカノイル〔例えば、フェニル
（Ｃ1-6 ）アルカノイル（例えば、フェニルアセチル、
フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニル
イソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキ
サノイル等）、ナフチル（Ｃ1-6 ）アルカノイル（例え
ば、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチ
ルブタノイル等）等〕；アル（低級）アルケノイル〔例
えば、フェニル（Ｃ3-6 ）アルケノイル（例えば、フェ
ニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタ
クリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノ
イル等）、ナフチル（Ｃ3-6 ）アルケノイル（例えば、
ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル等）等〕；
アル（低級）アルコキシカルボニル〔例えば、フェニル
（Ｃ1-6 ）アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオ
キシカルボニル等）等〕；アリールオキシカルボニル
（例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカル
ボニル等）；アリールオキシ（低級）アルカノイル（例
えば、フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル
等）；アリールカルバモイル（例えば、フェニルカルバ
モイル等）；アリールチオカルバモイル（例えば、フェ
ニルチオカルバモイル等）；アリールグリオキシロイル
（例えば、フェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオ
キシロイル等）；および１〜４個の低級アルキルを有し
てもよいアリールスルホニル（例えば、フェニルスルホ
ニル、ｐ−トリルスルホニル等）等が挙げられる。
（例えば、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等）；
アル（低級）アルカノイル〔例えば、フェニル
（Ｃ1-6 ）アルカノイル（例えば、フェニルアセチル、
フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニル
イソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキ
サノイル等）、ナフチル（Ｃ1-6 ）アルカノイル（例え
ば、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチ
ルブタノイル等）等〕；アル（低級）アルケノイル〔例
えば、フェニル（Ｃ3-6 ）アルケノイル（例えば、フェ
ニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタ
クリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノ
イル等）、ナフチル（Ｃ3-6 ）アルケノイル（例えば、
ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル等）等〕；
アル（低級）アルコキシカルボニル〔例えば、フェニル
（Ｃ1-6 ）アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオ
キシカルボニル等）等〕；アリールオキシカルボニル
（例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカル
ボニル等）；アリールオキシ（低級）アルカノイル（例
えば、フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル
等）；アリールカルバモイル（例えば、フェニルカルバ
モイル等）；アリールチオカルバモイル（例えば、フェ
ニルチオカルバモイル等）；アリールグリオキシロイル
（例えば、フェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオ
キシロイル等）；および１〜４個の低級アルキルを有し
てもよいアリールスルホニル（例えば、フェニルスルホ
ニル、ｐ−トリルスルホニル等）等が挙げられる。
【００３５】複素環アシルとしては、例えば、複素環カ
ルボニル；複素環（低級）アルカノイル（例えば、複素
環アセチル、複素環プロパノイル、複素環ブタノイル、
複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノイル等）；複素環
（低級）アルケノイル（例えば、複素環プロペノイル、
複素環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセ
ノイル等）；複素環グリオキシロイル等が挙げられる。
ルボニル；複素環（低級）アルカノイル（例えば、複素
環アセチル、複素環プロパノイル、複素環ブタノイル、
複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノイル等）；複素環
（低級）アルケノイル（例えば、複素環プロペノイル、
複素環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセ
ノイル等）；複素環グリオキシロイル等が挙げられる。
【００３６】ここに、上記「複素環カルボニル」、「複
素環（低級）アルキル」、「複素環（低級）アルケノイ
ル」および「複素環グリオキシロイル」なる用語中の適
切な「複素環部分」は、詳細には、酸素原子、硫黄原
子、窒素原子等のヘテロ原子を少なくとも１個含有する
飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を意味
する。
素環（低級）アルキル」、「複素環（低級）アルケノイ
ル」および「複素環グリオキシロイル」なる用語中の適
切な「複素環部分」は、詳細には、酸素原子、硫黄原
子、窒素原子等のヘテロ原子を少なくとも１個含有する
飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を意味
する。
【００３７】特に好ましい複素環基としては、１〜４個
の窒素原子を含有する３〜８員（より好ましくは５また
は６員）不飽和複素単環基、例えば、ピロリル、ピロリ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロ
ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ト
リアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリ
ル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，
３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−
テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）等；１〜４個の
窒素原子を含有する３〜８員（より好ましくは５または
６員）飽和複素単環基、例えば、ピロリジニル、イミダ
ゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル等）；１〜４個
の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、イ
ンドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジ
ニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、ジヒドロキノリ
ル、イソキノリル、インダゾリル、キノキサリニル、ジ
ヒドロキノキサリニル、ベンゾトリアゾリル等；１〜２
個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８
員（より好ましくは５または６員）不飽和複素単環基、
例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジア
ゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，
３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾ
リル等）等；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子
とを含有する３〜８員（より好ましくは５または６員）
飽和複素単環基、例えば、モルホリニル、シドノニル
等；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有
する不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾオキサジアゾリル等；１〜２個の硫黄原子と
１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好まし
くは５または６員）不飽和複素単環基、例えば、チアゾ
リル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，
２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリ
ル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジ
アゾリル等）、ジヒドロチアジニル等；１〜２個の硫黄
原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員（より
好ましくは５または６員）飽和複素単環基、例えば、チ
アゾリジニル等；１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８
員（より好ましくは５または６員）不飽和複素単環基、
例えば、チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチ
オニル等；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子と
を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾチアジアゾリル等；１個の酸素原子を含有
する３〜８員（より好ましくは５または６員）不飽和複
素単環基、例えば、フリル等；１個の酸素原子と１〜２
個の硫黄原子とを含有する３〜８員（より好ましくは５
または６員）不飽和複素単環基、例えば、ジヒドロオキ
サチイニル等；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮
合複素環基、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニ
ル等；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有す
る不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾオキサチイニル
等；等；の複素環基が挙げられる。
の窒素原子を含有する３〜８員（より好ましくは５また
は６員）不飽和複素単環基、例えば、ピロリル、ピロリ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロ
ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ト
リアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリ
ル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，
３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−
テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）等；１〜４個の
窒素原子を含有する３〜８員（より好ましくは５または
６員）飽和複素単環基、例えば、ピロリジニル、イミダ
ゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル等）；１〜４個
の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、イ
ンドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジ
ニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、ジヒドロキノリ
ル、イソキノリル、インダゾリル、キノキサリニル、ジ
ヒドロキノキサリニル、ベンゾトリアゾリル等；１〜２
個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８
員（より好ましくは５または６員）不飽和複素単環基、
例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジア
ゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，
３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾ
リル等）等；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子
とを含有する３〜８員（より好ましくは５または６員）
飽和複素単環基、例えば、モルホリニル、シドノニル
等；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有
する不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾオキサジアゾリル等；１〜２個の硫黄原子と
１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好まし
くは５または６員）不飽和複素単環基、例えば、チアゾ
リル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，
２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリ
ル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジ
アゾリル等）、ジヒドロチアジニル等；１〜２個の硫黄
原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員（より
好ましくは５または６員）飽和複素単環基、例えば、チ
アゾリジニル等；１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８
員（より好ましくは５または６員）不飽和複素単環基、
例えば、チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチ
オニル等；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子と
を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾチアジアゾリル等；１個の酸素原子を含有
する３〜８員（より好ましくは５または６員）不飽和複
素単環基、例えば、フリル等；１個の酸素原子と１〜２
個の硫黄原子とを含有する３〜８員（より好ましくは５
または６員）不飽和複素単環基、例えば、ジヒドロオキ
サチイニル等；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮
合複素環基、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニ
ル等；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有す
る不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾオキサチイニル
等；等；の複素環基が挙げられる。
【００３８】上記のアシル部分は、同一また異なる１〜
１０個の適切な置換基、例えば、低級アルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピル等）；低級アルコキシ
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）；低級
アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）；
低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルア
ミノ、プロピルアミノ等）；シクロ（低級）アルキル
〔例えば、シクロ（Ｃ3-6 ）アルキル（例えば、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等）〕；シクロ（低級）アル
ケニル〔例えば、シクロ（Ｃ3-6 ）アルケニル（例え
ば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等）〕；
ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；ア
ミノ；前述のアミノ保護基；ヒドロキシ；後述の保護さ
れたヒドロキシ；シアノ；ニトロ；カルボキシ；前述の
保護されたカルボキシ；スルホ；スルファモイル；イミ
ノ；オキソ；アミノ（低級）アルキル（例えば、、アミ
ノメチル、アミノエチル等）；カルバモイルオキシ；ヒ
ドロキシ（低級）アルキル（例えば、ヒドロキシメチ
ル、１または２−ヒドロキシエチル、１または２または
３−ヒドロキシプロピル等）等を有してもよい。
１０個の適切な置換基、例えば、低級アルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピル等）；低級アルコキシ
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）；低級
アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）；
低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルア
ミノ、プロピルアミノ等）；シクロ（低級）アルキル
〔例えば、シクロ（Ｃ3-6 ）アルキル（例えば、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等）〕；シクロ（低級）アル
ケニル〔例えば、シクロ（Ｃ3-6 ）アルケニル（例え
ば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等）〕；
ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；ア
ミノ；前述のアミノ保護基；ヒドロキシ；後述の保護さ
れたヒドロキシ；シアノ；ニトロ；カルボキシ；前述の
保護されたカルボキシ；スルホ；スルファモイル；イミ
ノ；オキソ；アミノ（低級）アルキル（例えば、、アミ
ノメチル、アミノエチル等）；カルバモイルオキシ；ヒ
ドロキシ（低級）アルキル（例えば、ヒドロキシメチ
ル、１または２−ヒドロキシエチル、１または２または
３−ヒドロキシプロピル等）等を有してもよい。
【００３９】適切な「保護されたヒドロキシ」の保護基
としては、前述のアシル、適切な置換基を１つまたはそ
れ以上有してもよいフェニル（低級）アルキル（例え
ば、ベンジル、４−メトキシベンジル、トリチル等）、
三置換シリル〔例えば、トリ（低級）アルキルシリル
（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル等）等〕、テトラヒドロピラニル等が挙げられ
る。
としては、前述のアシル、適切な置換基を１つまたはそ
れ以上有してもよいフェニル（低級）アルキル（例え
ば、ベンジル、４−メトキシベンジル、トリチル等）、
三置換シリル〔例えば、トリ（低級）アルキルシリル
（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル等）等〕、テトラヒドロピラニル等が挙げられ
る。
【００４０】「アミノ保護基」のより好ましい例として
は、低級アルコキシカルボニルおよびアル（低級）アル
コキシカルボニルが挙げられ、最も好ましいのは、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボ
ニルである。
は、低級アルコキシカルボニルおよびアル（低級）アル
コキシカルボニルが挙げられ、最も好ましいのは、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボ
ニルである。
【００４１】「適切な置換基を１つまたはそれ以上有し
てもよい低級アルキレン」なる用語中の適切な「低級ア
ルキレン」としては、前述したものが挙げられる。
てもよい低級アルキレン」なる用語中の適切な「低級ア
ルキレン」としては、前述したものが挙げられる。
【００４２】「適切な置換基を１つまたはそれ以上有し
てもよい低級アルキレン」なる用語中の「適切な置換
基」としては、低級アルキル（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−
ペンチル、ヘキシル等）；低級アルコキシ（例えば、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソ
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ等）；低級アルケニル〔例えば、（Ｃ2-6 ）アル
ケニル（例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、１
−メチルアリル、１または２または３−ブテニル、１ま
たは２または３または４−ペンテニル、１または２また
は３または４または５−ヘキセニル等〕；低級アルキニ
ル〔例えば、（Ｃ2-6 ）アルキニル（例えば、エチニ
ル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパ
ルギル、１−エチルプロパルギル、１または２または３
−ブチニル、１または２または３または４−ペンチニ
ル、１または２または３または４または５−ヘキシニル
等〕；モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキ
ル（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリ
クロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブ
ロモメチル、１または２−フルオロエチル、１または２
−ブロモエチル、１または２−クロロエチル、１，１−
ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル等）；ハ
ロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；カル
ボキシ；前記の保護されたカルボキシ；ヒドロキシ；前
述の保護されたヒドロキシ；アリール（例えば、フェニ
ル、ナフチル等）；前述の複素環基〔例えば、１〜４個
の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、イ
ンドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジ
ニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、ジヒドロキノリ
ル、イソキノリル、インダゾリル、キノキサリニル、ジ
ヒドロキノキサリニル、ベンゾトリアゾリル等）〕；フ
ェニル（低級）アルキル等のアル（低級）アルキル（例
えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等）；
低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロ（低級）アル
キル、低級アルキレンジオキシ等を１つまたはそれ以上
（好ましくは１〜４）有するアル（低級）アルキル等の
適切な置換基を１つまたはそれ以上有するアル（低級）
アルキル；カルボキシ（低級）アルキル；保護されたカ
ルボキシ（低級）アルキル；ニトロ；アミノ；保護され
たアミノ、つまり前述の「アミノ保護基」により保護さ
れたアミノであり、好ましくはアシルアミノ；「アシル
アミノ」なる用語中のアシル部分は、前述の「アシ
ル」、例えば、低級または高級アルカノイルアミノ（例
えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロパノイル
アミノ、ブタノイルアミノ、２−メチルプロパノイルア
ミノ、ペンタノイルアミノ、２，２−ジメチルプロパノ
イルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミ
ノ、オクタノイルアミノ、ノナノイルアミノ、デカノイ
ルアミノ、ウンデカノイルアミノ、ドデカノイルアミ
ノ、トリデカノイルアミノ、テトラデカノイルアミノ、
ペンタデカノイルアミノ、ヘキサデカノイルアミノ、ヘ
プタデカノイルアミノ、オクタデカノイルアミノ、ノナ
デカノイルアミノ、イコサノイルアミノ等）、シクロ
（低級）アルキルカルボニルアミノ〔例えば、シクロ
（Ｃ3-6 ）アルキルカルボニルアミノ（例えば、シクロ
プロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルア
ミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ等）〕、低級または高級アルコキシ
カルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミ
ノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ、ヘ
プチルオキシカルボニルアミノ等）〕、低級アルコキシ
（低級）アルカノイルアミノ（例えば、メトキシアセチ
ルアミノ、２−または３−メトキシプロピオニルアミ
ノ、エトキシアセチルアミノ、２−または３−エトキシ
プロピオニルアミノ等）、低級アルキニルカルボニルア
ミノ〔例えば、（Ｃ2-6 ）アルキニルカルボニルアミノ
（例えば、プロパルギルカルボニルアミノ、１−メチル
プロパルギルカルボニルアミノ、１−または２−または
３−ブチニルカルボニルアミノ等）〕、低級または高級
アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニル
アミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニル
アミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチル
スルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミ
ノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスル
ホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ等）、低級ま
たは高級アルコキシスルホニルアミノ（例えば、メトキ
シスルホニルアミノ、エトキシスルホニルアミノ等）、
適切な置換基を１つまたはそれ以上（好ましくは１〜
３）有するアロイルアミノ（例えば、ベンゾイルアミ
ノ、トルオイルアミノ、ナフトイルアミノ、２−または
３−または４−ヒドロキシベンゾイルアミノ、２−また
は３−または４−メトキシベンゾイルアミノ、２−また
は３−または４−クロロベンゾイルアミノ、フェニルベ
ンゾイルアミノ等）、アル（低級）アルカノイルアミノ
〔例えば、フェニル（Ｃ1-6 ）アルカノイルアミノ（例
えば、フェニルアセチルアミノ、フェニルプロパノイル
アミノ、フェニルブタノイルアミノ、フェニルイソブタ
ノイルアミノ、フェニルペンタノイルアミノ、フェニル
ヘキサノイルアミノ等）、ナフチル（低級）アルカノイ
ルアミノ（例えば、ナフチルアセチルアミノ、ナフチル
プロパノイルアミノ、ナフチルブタノイルアミノ
等）〕、アル（低級）アルケノイルアミノ〔例えば、フ
ェニル（Ｃ3-6 ）アルケノイルアミノ（例えば、フェニ
ルプロペノイルアミノ、フェニルブテノイルアミノ、フ
ェニルメタクリロイルアミノ、フェニルペンテノイルア
ミノ、フェニルヘキセノイルアミノ等）、ナフチル（Ｃ
3-6 ）アルケノイルアミノ（例えば、ナフチルプロペノ
イルアミノ、ナフチルブテノイルアミノ等）等〕、アル
（低級）アルコキシカルボニルアミノ〔例えば、フェニ
ル（Ｃ1-6 ）アルコキシカルボニルアミノ（例えば、ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ、フェネチルオキシカル
ボニルアミノ等）等〕、アリールオキシカルボニルアミ
ノ（例えば、フェノキシカルボニルアミノ、ナフチルオ
キシカルボニルアミノ等）、アリールオキシ（低級）ア
ルカノイルアミノ（例えば、フェノキシアセチルアミ
ノ、フェノキシプロピオニルアミノ等）、アリールカル
バモイルアミノ（例えば、フェニルカルバモイルアミノ
等）、アリールチオカルバモイルアミノ（例えば、フェ
ニルチオカルバモイルアミノ等）、アリールグリオキシ
ロイルアミノ（例えば、フェニルグリオキシロイルアミ
ノ、ナフチルグリオキシロイルアミノ等）等の脂肪族ア
シルアミノ；アリールスルホニルアミノ（例えば、フェ
ニルスルホニルアミノ、ｐ−トリルスルホニルアミノ
等）等；ジ（低級）アルキルアミノ（例えば、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチ
ルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルプ
ロピルアミノ等）；ヒドロキシ（低級）アルキル；保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル；前述のアシル；シ
アノ；メルカプト；オキソ；低級アルキルチオ（低級）
アルキル（例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチ
ル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブ
チルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル
等）；アリールチオ（低級）アルキル（例えば、フェニ
ルチオメチル、フェニルチオエチル等）；アリールスル
ホニル（低級）アルキル（例えば、フェニルスルホニル
メチル、フェニルスルホニルエチル、ｐ−トリルスルホ
ニルエチル等）；低級アルキルスルホニル（低級）アル
キル（例えば、メチルスルホニルメチル、エチルスルホ
ニルメチル、プロピルスルホニルメチル等）；アシル部
分が前述の「アシル」であるアシルアミノ（低級）アル
キル〔例えば、アリールスルホニルアミノ（低級）アル
キル（例えば、フェニルスルホニルアミノメチル、フェ
ニルスルホニルアミノエチル、ｐ−トリルスルホニルア
ミノメチル、ｐ−トリルスルホニルアミノエチル等）、
低級アルキルスルホニルアミノ（低級）アルキル（例え
ば、メチルスルホニルアミノメチル、エチルスルホニル
アミノメチル、プロピルスルホニルアミノメチル、ブチ
ルスルホニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニ
ルアミノメチル、ペンチルスルホニルアミノエチル等）
等〕；低級アルキルカルボニル（低級）アルキル（例え
ば、メチルカルボニルメチル、エチルカルボニルメチ
ル、プロピルカルボニルメチル等）；アロイル（低級）
アルキル（例えば、ベンゾイルメチル、ナフトイルメチ
ル、トルオイルメチル、アニソイルメチル等）；複素環
低級アルキル、前に例示した複素環基を有する（低級）
アルキル〔例えば、１〜４個の窒素原子を含有する不飽
和縮合複素環基を有する（Ｃ1-6 ）アルキル（例えば、
インドリルエチル、イソインドリルエチル、インドリニ
ルメチル、インドリジニルエチル、ベンゾイミダゾリル
メチル、キノリルエチル、ジヒドロキノリルメチル、イ
ソキノリルエチル、インダゾリルエチル、キノキサリニ
ルエチル、ジヒドロキノキサリニルメチル、ベンゾトリ
アゾリルエチル等）〕等；低級アルキルスルファモイル
（低級）アルキル（例えば、メチルスルファモイルメチ
ル、エチルスルファモイルメチル、ｎ−プロピルスルフ
ァモイルメチル、イソプロピルスルファモイルメチル、
ｎ−ブチルスルファモイルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルス
ルファモイルメチル、メチルスルファモイルエチル
等）；アリールスルファモイル（低級）アルキル（例え
ば、フェニルスルファモイルメチル、トリルスルファモ
イルメチル、フェニルスルファモイルエチル、ナフチル
スルファモイルメチル等）；低級アルキルカルバモイル
（低級）アルキル（例えば、メチルカルバモイルメチ
ル、エチルカルバモイルメチル、ｎ−プロピルカルバモ
イルメチル、イソプロピルカルバモイルメチル、ｎ−ブ
チルカルバモイルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイ
ルメチル、メチルカルバモイルエチル等）；アリールカ
ルバモイル（低級）アルキル（例えば、フェニルカルバ
モイルメチル、トリルカルバモイルメチル、フェニルカ
ルバモイルエチル、ナフチルカルバモイルメチル等）；
適切な置換基を１つまたはそれ以上有してもよいアル
（低級）アルキルカルバモイル〔例えば、１〜３個の低
級アルコキシを有してもよいフェニル（Ｃ1-6 ）アルキ
ルカルバモイル（例えば、２−メトキシフェネチルカル
バモイル、３−メトキシフェネチルカルバモイル、４−
メトキシフェネチルカルバモイル等）；等が挙げられ
る。
てもよい低級アルキレン」なる用語中の「適切な置換
基」としては、低級アルキル（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−
ペンチル、ヘキシル等）；低級アルコキシ（例えば、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソ
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ等）；低級アルケニル〔例えば、（Ｃ2-6 ）アル
ケニル（例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、１
−メチルアリル、１または２または３−ブテニル、１ま
たは２または３または４−ペンテニル、１または２また
は３または４または５−ヘキセニル等〕；低級アルキニ
ル〔例えば、（Ｃ2-6 ）アルキニル（例えば、エチニ
ル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパ
ルギル、１−エチルプロパルギル、１または２または３
−ブチニル、１または２または３または４−ペンチニ
ル、１または２または３または４または５−ヘキシニル
等〕；モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキ
ル（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリ
クロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブ
ロモメチル、１または２−フルオロエチル、１または２
−ブロモエチル、１または２−クロロエチル、１，１−
ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル等）；ハ
ロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；カル
ボキシ；前記の保護されたカルボキシ；ヒドロキシ；前
述の保護されたヒドロキシ；アリール（例えば、フェニ
ル、ナフチル等）；前述の複素環基〔例えば、１〜４個
の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、イ
ンドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジ
ニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、ジヒドロキノリ
ル、イソキノリル、インダゾリル、キノキサリニル、ジ
ヒドロキノキサリニル、ベンゾトリアゾリル等）〕；フ
ェニル（低級）アルキル等のアル（低級）アルキル（例
えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等）；
低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロ（低級）アル
キル、低級アルキレンジオキシ等を１つまたはそれ以上
（好ましくは１〜４）有するアル（低級）アルキル等の
適切な置換基を１つまたはそれ以上有するアル（低級）
アルキル；カルボキシ（低級）アルキル；保護されたカ
ルボキシ（低級）アルキル；ニトロ；アミノ；保護され
たアミノ、つまり前述の「アミノ保護基」により保護さ
れたアミノであり、好ましくはアシルアミノ；「アシル
アミノ」なる用語中のアシル部分は、前述の「アシ
ル」、例えば、低級または高級アルカノイルアミノ（例
えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロパノイル
アミノ、ブタノイルアミノ、２−メチルプロパノイルア
ミノ、ペンタノイルアミノ、２，２−ジメチルプロパノ
イルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミ
ノ、オクタノイルアミノ、ノナノイルアミノ、デカノイ
ルアミノ、ウンデカノイルアミノ、ドデカノイルアミ
ノ、トリデカノイルアミノ、テトラデカノイルアミノ、
ペンタデカノイルアミノ、ヘキサデカノイルアミノ、ヘ
プタデカノイルアミノ、オクタデカノイルアミノ、ノナ
デカノイルアミノ、イコサノイルアミノ等）、シクロ
（低級）アルキルカルボニルアミノ〔例えば、シクロ
（Ｃ3-6 ）アルキルカルボニルアミノ（例えば、シクロ
プロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルア
ミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ等）〕、低級または高級アルコキシ
カルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミ
ノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ、ヘ
プチルオキシカルボニルアミノ等）〕、低級アルコキシ
（低級）アルカノイルアミノ（例えば、メトキシアセチ
ルアミノ、２−または３−メトキシプロピオニルアミ
ノ、エトキシアセチルアミノ、２−または３−エトキシ
プロピオニルアミノ等）、低級アルキニルカルボニルア
ミノ〔例えば、（Ｃ2-6 ）アルキニルカルボニルアミノ
（例えば、プロパルギルカルボニルアミノ、１−メチル
プロパルギルカルボニルアミノ、１−または２−または
３−ブチニルカルボニルアミノ等）〕、低級または高級
アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニル
アミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニル
アミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチル
スルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミ
ノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスル
ホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ等）、低級ま
たは高級アルコキシスルホニルアミノ（例えば、メトキ
シスルホニルアミノ、エトキシスルホニルアミノ等）、
適切な置換基を１つまたはそれ以上（好ましくは１〜
３）有するアロイルアミノ（例えば、ベンゾイルアミ
ノ、トルオイルアミノ、ナフトイルアミノ、２−または
３−または４−ヒドロキシベンゾイルアミノ、２−また
は３−または４−メトキシベンゾイルアミノ、２−また
は３−または４−クロロベンゾイルアミノ、フェニルベ
ンゾイルアミノ等）、アル（低級）アルカノイルアミノ
〔例えば、フェニル（Ｃ1-6 ）アルカノイルアミノ（例
えば、フェニルアセチルアミノ、フェニルプロパノイル
アミノ、フェニルブタノイルアミノ、フェニルイソブタ
ノイルアミノ、フェニルペンタノイルアミノ、フェニル
ヘキサノイルアミノ等）、ナフチル（低級）アルカノイ
ルアミノ（例えば、ナフチルアセチルアミノ、ナフチル
プロパノイルアミノ、ナフチルブタノイルアミノ
等）〕、アル（低級）アルケノイルアミノ〔例えば、フ
ェニル（Ｃ3-6 ）アルケノイルアミノ（例えば、フェニ
ルプロペノイルアミノ、フェニルブテノイルアミノ、フ
ェニルメタクリロイルアミノ、フェニルペンテノイルア
ミノ、フェニルヘキセノイルアミノ等）、ナフチル（Ｃ
3-6 ）アルケノイルアミノ（例えば、ナフチルプロペノ
イルアミノ、ナフチルブテノイルアミノ等）等〕、アル
（低級）アルコキシカルボニルアミノ〔例えば、フェニ
ル（Ｃ1-6 ）アルコキシカルボニルアミノ（例えば、ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ、フェネチルオキシカル
ボニルアミノ等）等〕、アリールオキシカルボニルアミ
ノ（例えば、フェノキシカルボニルアミノ、ナフチルオ
キシカルボニルアミノ等）、アリールオキシ（低級）ア
ルカノイルアミノ（例えば、フェノキシアセチルアミ
ノ、フェノキシプロピオニルアミノ等）、アリールカル
バモイルアミノ（例えば、フェニルカルバモイルアミノ
等）、アリールチオカルバモイルアミノ（例えば、フェ
ニルチオカルバモイルアミノ等）、アリールグリオキシ
ロイルアミノ（例えば、フェニルグリオキシロイルアミ
ノ、ナフチルグリオキシロイルアミノ等）等の脂肪族ア
シルアミノ；アリールスルホニルアミノ（例えば、フェ
ニルスルホニルアミノ、ｐ−トリルスルホニルアミノ
等）等；ジ（低級）アルキルアミノ（例えば、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチ
ルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルプ
ロピルアミノ等）；ヒドロキシ（低級）アルキル；保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル；前述のアシル；シ
アノ；メルカプト；オキソ；低級アルキルチオ（低級）
アルキル（例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチ
ル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブ
チルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル
等）；アリールチオ（低級）アルキル（例えば、フェニ
ルチオメチル、フェニルチオエチル等）；アリールスル
ホニル（低級）アルキル（例えば、フェニルスルホニル
メチル、フェニルスルホニルエチル、ｐ−トリルスルホ
ニルエチル等）；低級アルキルスルホニル（低級）アル
キル（例えば、メチルスルホニルメチル、エチルスルホ
ニルメチル、プロピルスルホニルメチル等）；アシル部
分が前述の「アシル」であるアシルアミノ（低級）アル
キル〔例えば、アリールスルホニルアミノ（低級）アル
キル（例えば、フェニルスルホニルアミノメチル、フェ
ニルスルホニルアミノエチル、ｐ−トリルスルホニルア
ミノメチル、ｐ−トリルスルホニルアミノエチル等）、
低級アルキルスルホニルアミノ（低級）アルキル（例え
ば、メチルスルホニルアミノメチル、エチルスルホニル
アミノメチル、プロピルスルホニルアミノメチル、ブチ
ルスルホニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニ
ルアミノメチル、ペンチルスルホニルアミノエチル等）
等〕；低級アルキルカルボニル（低級）アルキル（例え
ば、メチルカルボニルメチル、エチルカルボニルメチ
ル、プロピルカルボニルメチル等）；アロイル（低級）
アルキル（例えば、ベンゾイルメチル、ナフトイルメチ
ル、トルオイルメチル、アニソイルメチル等）；複素環
低級アルキル、前に例示した複素環基を有する（低級）
アルキル〔例えば、１〜４個の窒素原子を含有する不飽
和縮合複素環基を有する（Ｃ1-6 ）アルキル（例えば、
インドリルエチル、イソインドリルエチル、インドリニ
ルメチル、インドリジニルエチル、ベンゾイミダゾリル
メチル、キノリルエチル、ジヒドロキノリルメチル、イ
ソキノリルエチル、インダゾリルエチル、キノキサリニ
ルエチル、ジヒドロキノキサリニルメチル、ベンゾトリ
アゾリルエチル等）〕等；低級アルキルスルファモイル
（低級）アルキル（例えば、メチルスルファモイルメチ
ル、エチルスルファモイルメチル、ｎ−プロピルスルフ
ァモイルメチル、イソプロピルスルファモイルメチル、
ｎ−ブチルスルファモイルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルス
ルファモイルメチル、メチルスルファモイルエチル
等）；アリールスルファモイル（低級）アルキル（例え
ば、フェニルスルファモイルメチル、トリルスルファモ
イルメチル、フェニルスルファモイルエチル、ナフチル
スルファモイルメチル等）；低級アルキルカルバモイル
（低級）アルキル（例えば、メチルカルバモイルメチ
ル、エチルカルバモイルメチル、ｎ−プロピルカルバモ
イルメチル、イソプロピルカルバモイルメチル、ｎ−ブ
チルカルバモイルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイ
ルメチル、メチルカルバモイルエチル等）；アリールカ
ルバモイル（低級）アルキル（例えば、フェニルカルバ
モイルメチル、トリルカルバモイルメチル、フェニルカ
ルバモイルエチル、ナフチルカルバモイルメチル等）；
適切な置換基を１つまたはそれ以上有してもよいアル
（低級）アルキルカルバモイル〔例えば、１〜３個の低
級アルコキシを有してもよいフェニル（Ｃ1-6 ）アルキ
ルカルバモイル（例えば、２−メトキシフェネチルカル
バモイル、３−メトキシフェネチルカルバモイル、４−
メトキシフェネチルカルバモイル等）；等が挙げられ
る。
【００４３】なかでも好ましい置換基としては、（Ｃ
1-6 ）アルキル、（Ｃ2-6 ）アルケニル、（Ｃ2-6 ）ア
ルキニル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6 ）アルキル、１
〜４個の（Ｃ1-6 ）アルコキシ、ハロ（Ｃ1-6 ）アルキ
ルまたは（Ｃ1-6 ）アルキレンジオキシを有してもよい
フェニル（Ｃ1-6 ）アルキル、１〜４個の窒素原子を含
有する不飽和縮合複素環基を有する（Ｃ1-6 ）アルキ
ル、シアノ、アミノ、（Ｃ 1-6 ）アルカノイルアミノ、
１〜３個のヒドロキシ、（Ｃ1-6 ）アルコキシ、ハロゲ
ンまたはフェニルを有するアロイルアミノ、シクロ（Ｃ
3-6 ）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1-6 ）アルコキ
シ（Ｃ1-6 ）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ2-6 ）ア
ルケニルカルボニルアミノ、（Ｃ1-6 ）アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニル（Ｃ
1-6 ）アルキルカルバモイルである。
1-6 ）アルキル、（Ｃ2-6 ）アルケニル、（Ｃ2-6 ）ア
ルキニル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6 ）アルキル、１
〜４個の（Ｃ1-6 ）アルコキシ、ハロ（Ｃ1-6 ）アルキ
ルまたは（Ｃ1-6 ）アルキレンジオキシを有してもよい
フェニル（Ｃ1-6 ）アルキル、１〜４個の窒素原子を含
有する不飽和縮合複素環基を有する（Ｃ1-6 ）アルキ
ル、シアノ、アミノ、（Ｃ 1-6 ）アルカノイルアミノ、
１〜３個のヒドロキシ、（Ｃ1-6 ）アルコキシ、ハロゲ
ンまたはフェニルを有するアロイルアミノ、シクロ（Ｃ
3-6 ）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1-6 ）アルコキ
シ（Ｃ1-6 ）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ2-6 ）ア
ルケニルカルボニルアミノ、（Ｃ1-6 ）アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニル（Ｃ
1-6 ）アルキルカルバモイルである。
【００４４】さらに好ましい置換基としては、メチル、
エチル、ビニル、エチニル、シアノ、フェニル、フェネ
チル、２−メトキシフェネチル、３−メトキシフェネチ
ル、４−メトキシフェネチル、３，４−ジメトキシフェ
ネチル、３−トリフルオロメチルフェネチル、３，４−
メチレンジオキシフェネチル、２−インドリルエチル、
４−メトキシフェネチルカルバモイル、フェニルスルホ
ニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノメチル、ベン
ゾイルアミノ、アミノ、アセチルアミノ、ｐ−ヒドロキ
シベンゾイルアミノ、ｐ−メトキシベンゾイルアミノ、
ｐ−クロロベンゾイルアミノ、ｎ−ブタノイルアミノ、
シクロプロピルカルボニルアミノ、３−メトキシプロピ
オニルアミノ、ビフェニルカルボニルアミノおよびプロ
パルギルカルボニルアミノである。
エチル、ビニル、エチニル、シアノ、フェニル、フェネ
チル、２−メトキシフェネチル、３−メトキシフェネチ
ル、４−メトキシフェネチル、３，４−ジメトキシフェ
ネチル、３−トリフルオロメチルフェネチル、３，４−
メチレンジオキシフェネチル、２−インドリルエチル、
４−メトキシフェネチルカルバモイル、フェニルスルホ
ニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノメチル、ベン
ゾイルアミノ、アミノ、アセチルアミノ、ｐ−ヒドロキ
シベンゾイルアミノ、ｐ−メトキシベンゾイルアミノ、
ｐ−クロロベンゾイルアミノ、ｎ−ブタノイルアミノ、
シクロプロピルカルボニルアミノ、３−メトキシプロピ
オニルアミノ、ビフェニルカルボニルアミノおよびプロ
パルギルカルボニルアミノである。
【００４５】適切な「アリール」としては、フェニル、
ナフチル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル等）、
アントリル（例えば、１−アントリル、２−アントリ
ル、９−アントリル等）等が挙げられ、好ましくは、フ
ェニルである。
ナフチル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル等）、
アントリル（例えば、１−アントリル、２−アントリ
ル、９−アントリル等）等が挙げられ、好ましくは、フ
ェニルである。
【００４６】「適切な置換基を１つまたはそれ以上有し
てもよいＮ含有シクロ（低級）アルキル」なる用語中の
適切な「Ｎ含有シクロ（低級）アルキル」としては、例
えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペ
ラジニル等の１〜３個の窒素原子を含有する３〜８員シ
クロアルキルが挙げられる。
てもよいＮ含有シクロ（低級）アルキル」なる用語中の
適切な「Ｎ含有シクロ（低級）アルキル」としては、例
えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペ
ラジニル等の１〜３個の窒素原子を含有する３〜８員シ
クロアルキルが挙げられる。
【００４７】「適切な置換基を１つまたはそれ以上有し
てもよいＮ含有シクロ（低級）アルキル」なる用語中の
「適切な置換基」としては、オキソ、前述のアミノ保護
基が挙げられる。
てもよいＮ含有シクロ（低級）アルキル」なる用語中の
「適切な置換基」としては、オキソ、前述のアミノ保護
基が挙げられる。
【００４８】「適切な置換基を１つまたはそれ以上有し
てもよい低級アルキレン、低級アルカニル−イリデンま
たは低級アルケニレン」なる用語中の「適切な置換基」
としては、低級アルキルおよびオキソが挙げられる。
てもよい低級アルキレン、低級アルカニル−イリデンま
たは低級アルケニレン」なる用語中の「適切な置換基」
としては、低級アルキルおよびオキソが挙げられる。
【００４９】本発明の化合物のなかでも、好ましいもの
は、式（Ｉ）中、Ｒ1 が１〜３個の窒素原子を含有する
３〜８員シクロアルキル、Ｒ2 が水素、Ｒ3 がカルボキ
シまたはエステル化されたカルボキシ、Ｒ4 が適切な置
換基を１つまたはそれ以上有してもよいフェニルまたは
低級アルキル、Ａ1 が低級アルキレンまたは低級アルケ
ニレン、Ａ2 が低級アルキレン、Ａ3 が適切な置換基を
１つまたはそれ以上有してもよい低級アルキレン、ｍが
１およびｎが０である化合物（Ｉ−Ａ）である。
は、式（Ｉ）中、Ｒ1 が１〜３個の窒素原子を含有する
３〜８員シクロアルキル、Ｒ2 が水素、Ｒ3 がカルボキ
シまたはエステル化されたカルボキシ、Ｒ4 が適切な置
換基を１つまたはそれ以上有してもよいフェニルまたは
低級アルキル、Ａ1 が低級アルキレンまたは低級アルケ
ニレン、Ａ2 が低級アルキレン、Ａ3 が適切な置換基を
１つまたはそれ以上有してもよい低級アルキレン、ｍが
１およびｎが０である化合物（Ｉ−Ａ）である。
【００５０】より好ましいものは、式（Ｉ）中、Ｒ1 が
ピペリジル、Ｒ2 が水素、Ｒ3 がカルボキシ、Ｒ4 がフ
ェニル、低級アルキルまたは低級アルコキシを有するフ
ェニル、またはメチル、Ａ1 が低級アルキレン、Ａ2 が
低級アルキレン、Ａ3 が低級アルキル、低級アルキニ
ル、フェニル（低級）アルキル、１〜４個の低級アルコ
キシを１〜４個有するフェニル（低級）アルキルおよび
低級アルカノイルアミノよりなる群より選ばれた適切な
置換基を１〜３個有してもよい低級アルキレン、ｍが
１、およびｎが０である化合物（Ｉ−Ｂ）である。
ピペリジル、Ｒ2 が水素、Ｒ3 がカルボキシ、Ｒ4 がフ
ェニル、低級アルキルまたは低級アルコキシを有するフ
ェニル、またはメチル、Ａ1 が低級アルキレン、Ａ2 が
低級アルキレン、Ａ3 が低級アルキル、低級アルキニ
ル、フェニル（低級）アルキル、１〜４個の低級アルコ
キシを１〜４個有するフェニル（低級）アルキルおよび
低級アルカノイルアミノよりなる群より選ばれた適切な
置換基を１〜３個有してもよい低級アルキレン、ｍが
１、およびｎが０である化合物（Ｉ−Ｂ）である。
【００５１】本発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下
に詳細に説明する。 方法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）、カ
ルボキシ基における反応性誘導体またはその塩と化合物
（ＩＩＩ）、アミノ基における反応性誘導体またはその
塩とを反応させることにより製造できる。化合物（Ｉ
Ｉ）のカルボキシ基における適切な反応性誘導体として
は、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エス
テル等が挙げられる。該反応性誘導体の適切な例として
は、酸塩化物；酸アジド；置換リン酸〔例えば、ジアル
キルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベ
ンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等〕、ジアルキル亜リ
ン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸〔例えば、
メタンスルホン酸等〕、脂肪族カルボン酸〔例えば、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタ
ン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢
酸等〕および芳香族カルボン酸〔例えば、安息香酸等〕
等の酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾール、テトラゾールまたは１−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾールでの活性アミド；活性エステル〔例
えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステ
ル、ジメチルイミノメチル〔（ＣＨ3 ）2 Ｎ+ ＝ＣＨ
−〕エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フ
ェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、
ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエ
ステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエス
テル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キ
ノリルチオエステル等〕およびＮ−ヒドロキシ化合物
〔例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒ
ドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等〕とのエステル等
が挙げられる。適切な反応性誘導体は使用する化合物
（ＩＩ）の種類に応じて、上記した化合物中から適宜選
択することができる。
に詳細に説明する。 方法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）、カ
ルボキシ基における反応性誘導体またはその塩と化合物
（ＩＩＩ）、アミノ基における反応性誘導体またはその
塩とを反応させることにより製造できる。化合物（Ｉ
Ｉ）のカルボキシ基における適切な反応性誘導体として
は、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エス
テル等が挙げられる。該反応性誘導体の適切な例として
は、酸塩化物；酸アジド；置換リン酸〔例えば、ジアル
キルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベ
ンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等〕、ジアルキル亜リ
ン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸〔例えば、
メタンスルホン酸等〕、脂肪族カルボン酸〔例えば、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタ
ン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢
酸等〕および芳香族カルボン酸〔例えば、安息香酸等〕
等の酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾール、テトラゾールまたは１−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾールでの活性アミド；活性エステル〔例
えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステ
ル、ジメチルイミノメチル〔（ＣＨ3 ）2 Ｎ+ ＝ＣＨ
−〕エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フ
ェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、
ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエ
ステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエス
テル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キ
ノリルチオエステル等〕およびＮ−ヒドロキシ化合物
〔例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒ
ドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等〕とのエステル等
が挙げられる。適切な反応性誘導体は使用する化合物
（ＩＩ）の種類に応じて、上記した化合物中から適宜選
択することができる。
【００５２】化合物（ＩＩ）およびその反応性誘導体の
適切な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したものが挙げ
られる。
適切な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したものが挙げ
られる。
【００５３】化合物（ＩＩＩ）のアミノ基における適切
な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）とアルデヒ
ドまたはケトン等のカルボニル化合物とを反応させるこ
とによって形成されるシッフ塩基型のイミノまたはその
互変異性のエナミン型異性体、化合物（ＩＩＩ）とビス
（トリメチルシリル）アセタミド、モノ（トリメチルシ
リル）アセタミドまたはビス（トリメチルシリル）尿素
等のシリル化合物との反応により形成されるシリル誘導
体、化合物（ＩＩＩ）と三塩化リンまたはホスゲン等と
を反応させることにより形成される誘導体等が挙げられ
る。
な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）とアルデヒ
ドまたはケトン等のカルボニル化合物とを反応させるこ
とによって形成されるシッフ塩基型のイミノまたはその
互変異性のエナミン型異性体、化合物（ＩＩＩ）とビス
（トリメチルシリル）アセタミド、モノ（トリメチルシ
リル）アセタミドまたはビス（トリメチルシリル）尿素
等のシリル化合物との反応により形成されるシリル誘導
体、化合物（ＩＩＩ）と三塩化リンまたはホスゲン等と
を反応させることにより形成される誘導体等が挙げられ
る。
【００５４】化合物（ＩＩＩ）およびその反応性誘導体
の適切な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したものが挙
げられる。
の適切な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したものが挙
げられる。
【００５５】反応は、通常、水または慣用の溶媒、例え
ば、アルコール〔例えば、メタノール、エタノール
等〕、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロ
ホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピ
リジンまたは反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の
溶媒中で実施する。これらの慣用の溶媒は、水との混合
物として使用してもよい。
ば、アルコール〔例えば、メタノール、エタノール
等〕、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロ
ホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピ
リジンまたは反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の
溶媒中で実施する。これらの慣用の溶媒は、水との混合
物として使用してもよい。
【００５６】この反応において、化合物（ＩＩ）を遊離
酸の形で、またはその塩の形で使用する際には、Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス−（２−メチル
イミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−ク
ロロエチレン、亜リン酸トリアルキル、ポリリン酸エチ
ル、ポリリン酸イソプロピル、オキシ塩化リン（塩化ホ
スホリル）、三塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリ
ル、ハロギ酸低級アルキル〔例えば、クロロギ酸エチ
ル、クロロギ酸イソプロピル等〕、トリフェニルホスフ
ィン、２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾ
リウム塩、水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニ
ル）イソオキサゾリウム分子内塩、１−（ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール、いわゆるヴィルスマイヤー試薬（Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、ク
ロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リンまたは塩化
メタンスルホニル等との反応により調製される）等の慣
用の縮合剤の存在下にて反応を実施するのが好ましい。
酸の形で、またはその塩の形で使用する際には、Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス−（２−メチル
イミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−ク
ロロエチレン、亜リン酸トリアルキル、ポリリン酸エチ
ル、ポリリン酸イソプロピル、オキシ塩化リン（塩化ホ
スホリル）、三塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリ
ル、ハロギ酸低級アルキル〔例えば、クロロギ酸エチ
ル、クロロギ酸イソプロピル等〕、トリフェニルホスフ
ィン、２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾ
リウム塩、水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニ
ル）イソオキサゾリウム分子内塩、１−（ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール、いわゆるヴィルスマイヤー試薬（Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、ク
ロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リンまたは塩化
メタンスルホニル等との反応により調製される）等の慣
用の縮合剤の存在下にて反応を実施するのが好ましい。
【００５７】また、反応は、アルカリ金属炭酸塩、アル
カリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピ
リジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルベンジルアミン等の無機塩基または有
機塩基の存在下にて実施してもよい。反応温度は特に限
定されず、通常、冷却下ないしは加温下にて反応を実施
する。
カリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピ
リジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルベンジルアミン等の無機塩基または有
機塩基の存在下にて実施してもよい。反応温度は特に限
定されず、通常、冷却下ないしは加温下にて反応を実施
する。
【００５８】方法２ 目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）ま
たはその塩をアミノ基保護基の脱離反応に付すことによ
り製造できる。この反応は、加水分解または還元等の慣
用の方法に従って実施できる。加水分解は、塩基または
ルイス酸をはじめとする酸の存在下にて実施するのが好
ましい。適切な塩基としては、アルカリ金属〔例えば、
ナトリウム、カリウム等〕、アルカリ土類金属〔例え
ば、マグネシウム、カルシウム等〕、これらの水酸化
物、炭酸塩または炭酸水素塩、トリアルキルアミン〔例
えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等〕、ピコ
リン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５
−エン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−
７−エン等の無機塩基および有機塩基が挙げられる。適
切な酸としては、有機酸〔例えば、ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等〕および
無機酸〔例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、
臭化水素等〕が挙げられる。トリハロ酢酸〔例えば、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等〕等のルイス酸を用
いる脱離反応は、陽イオン捕獲剤〔例えば、アニソー
ル、フェノール等〕の存在下で行うことが好ましい。反
応は、通常、水、アルコール〔メタノール、エタノール
等〕、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、これらの混
合溶媒または反応に悪影響を及ばさないその他の任意の
溶媒中で実施される。液状塩基あるいは酸は溶媒として
使用することができる。反応温度は、特に限定されず、
通常、冷却下または加温下にて反応を実施する。
たはその塩をアミノ基保護基の脱離反応に付すことによ
り製造できる。この反応は、加水分解または還元等の慣
用の方法に従って実施できる。加水分解は、塩基または
ルイス酸をはじめとする酸の存在下にて実施するのが好
ましい。適切な塩基としては、アルカリ金属〔例えば、
ナトリウム、カリウム等〕、アルカリ土類金属〔例え
ば、マグネシウム、カルシウム等〕、これらの水酸化
物、炭酸塩または炭酸水素塩、トリアルキルアミン〔例
えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等〕、ピコ
リン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５
−エン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−
７−エン等の無機塩基および有機塩基が挙げられる。適
切な酸としては、有機酸〔例えば、ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等〕および
無機酸〔例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、
臭化水素等〕が挙げられる。トリハロ酢酸〔例えば、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等〕等のルイス酸を用
いる脱離反応は、陽イオン捕獲剤〔例えば、アニソー
ル、フェノール等〕の存在下で行うことが好ましい。反
応は、通常、水、アルコール〔メタノール、エタノール
等〕、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、これらの混
合溶媒または反応に悪影響を及ばさないその他の任意の
溶媒中で実施される。液状塩基あるいは酸は溶媒として
使用することができる。反応温度は、特に限定されず、
通常、冷却下または加温下にて反応を実施する。
【００５９】脱離反応に適用できる還元法は、化学還元
または接触還元が挙げられる。化学還元に使用される適
切な還元剤としては、金属〔例えば、錫、亜鉛、鉄等〕
または金属化合物〔例えば、塩化クロム、酢酸クロム
等〕、および有機または無機酸〔例えば、ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、塩酸、臭化水素酸等〕との組合せが挙げられる。
接触還元に使用される適切な触媒としては、白金触媒
〔例えば、白金板、海綿状白金、白金黒、白金コロイ
ド、酸化白金、白金線等〕、パラジウム触媒〔例えば、
海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パ
ラジウム炭、パラジウムコロイド、パラジウム／硫酸バ
リウム、パラジウム／炭酸バリウム等〕、ニッケル触媒
〔例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ル等〕、コバルト触媒〔例えば、還元コバルト、ラネー
コバルト等〕、鉄触媒〔例えば、還元鉄、ラネー鉄
等〕、銅触媒〔例えば、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅
等〕等の慣用のものが挙げられる。還元は、通常、水、
またはメタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物等の反
応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施する。尚、
化学還元に使用する酸が液体の場合には、それらを溶媒
としても使用できる。さらに、接触還元で使用される適
切な溶媒としては、上記した溶媒、ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のその他の慣用の溶
媒、およびそれらの混合物が挙げられる。この還元反応
の温度は、特に限定されないが、通常、冷却下または加
温下にて反応を実施する。
または接触還元が挙げられる。化学還元に使用される適
切な還元剤としては、金属〔例えば、錫、亜鉛、鉄等〕
または金属化合物〔例えば、塩化クロム、酢酸クロム
等〕、および有機または無機酸〔例えば、ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、塩酸、臭化水素酸等〕との組合せが挙げられる。
接触還元に使用される適切な触媒としては、白金触媒
〔例えば、白金板、海綿状白金、白金黒、白金コロイ
ド、酸化白金、白金線等〕、パラジウム触媒〔例えば、
海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パ
ラジウム炭、パラジウムコロイド、パラジウム／硫酸バ
リウム、パラジウム／炭酸バリウム等〕、ニッケル触媒
〔例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ル等〕、コバルト触媒〔例えば、還元コバルト、ラネー
コバルト等〕、鉄触媒〔例えば、還元鉄、ラネー鉄
等〕、銅触媒〔例えば、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅
等〕等の慣用のものが挙げられる。還元は、通常、水、
またはメタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物等の反
応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施する。尚、
化学還元に使用する酸が液体の場合には、それらを溶媒
としても使用できる。さらに、接触還元で使用される適
切な溶媒としては、上記した溶媒、ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のその他の慣用の溶
媒、およびそれらの混合物が挙げられる。この還元反応
の温度は、特に限定されないが、通常、冷却下または加
温下にて反応を実施する。
【００６０】本発明では、Ｒ2 中の保護されたカルボキ
シ基がカルボキシに変換される場合も本発明の範囲に包
含する。
シ基がカルボキシに変換される場合も本発明の範囲に包
含する。
【００６１】方法３ 目的化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）ま
たはその塩をカルボキシ基保護基の脱離反応に付すこと
により製造できる。反応は、前記の方法２と同様にして
実施でき、従って、この方法の反応方式および反応条件
〔例えば、塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度等〕につい
ては、方法２のところでの説明を参照すればよい。
たはその塩をカルボキシ基保護基の脱離反応に付すこと
により製造できる。反応は、前記の方法２と同様にして
実施でき、従って、この方法の反応方式および反応条件
〔例えば、塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度等〕につい
ては、方法２のところでの説明を参照すればよい。
【００６２】出発化合物（ＩＩ）および（ＩＶ）の製造
方法を、以下に詳細に説明する。 方法Ａ 目的化合物（３）またはその塩は、化合物（１）、カル
ボキシ基における反応性誘導体またはその塩と化合物
（２）、アミノ基における反応性誘導体またはその塩と
を反応させることにより製造できる。この反応は、前記
の方法１と同様にして実施でき、従って、この方法の反
応方式および反応条件〔例えば、反応性誘導体、溶媒、
反応温度等〕については、方法１のところでの説明を参
照すればよい。
方法を、以下に詳細に説明する。 方法Ａ 目的化合物（３）またはその塩は、化合物（１）、カル
ボキシ基における反応性誘導体またはその塩と化合物
（２）、アミノ基における反応性誘導体またはその塩と
を反応させることにより製造できる。この反応は、前記
の方法１と同様にして実施でき、従って、この方法の反
応方式および反応条件〔例えば、反応性誘導体、溶媒、
反応温度等〕については、方法１のところでの説明を参
照すればよい。
【００６３】方法Ｂ 目的化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（３）また
はその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造できる。反応は、前記の方法３と同様にして実施
でき、従って、この方法の反応方式および反応条件〔例
えば、塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度等〕について
は、方法３のところでの説明を参照すればよい。本発明
では、Ｒ1 中の保護されたアミノ基がアミノに変換され
る場合も本発明の範囲に包含する。
はその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造できる。反応は、前記の方法３と同様にして実施
でき、従って、この方法の反応方式および反応条件〔例
えば、塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度等〕について
は、方法３のところでの説明を参照すればよい。本発明
では、Ｒ1 中の保護されたアミノ基がアミノに変換され
る場合も本発明の範囲に包含する。
【００６４】方法Ｃ 目的化合物（ＩＩＩａ）またはその塩は、化合物（９）
と酸とを反応させることにより製造できる。化合物
（９）は、以下のようにして製造できる。化合物（５）
は、化合物（４）とホルマリンとを反応させることによ
り製造でき、化合物（７）および化合物（８）は、化合
物（５）と化合物（６）とをリパーゼ触媒反応に付すこ
とにより製造でき、化合物（９）は、化合物（８）とア
ンモニア水とを反応させることにより製造できる。それ
ぞれの段階の反応は、製造例に記載の方法等の慣用の方
法で実施することができる。
と酸とを反応させることにより製造できる。化合物
（９）は、以下のようにして製造できる。化合物（５）
は、化合物（４）とホルマリンとを反応させることによ
り製造でき、化合物（７）および化合物（８）は、化合
物（５）と化合物（６）とをリパーゼ触媒反応に付すこ
とにより製造でき、化合物（９）は、化合物（８）とア
ンモニア水とを反応させることにより製造できる。それ
ぞれの段階の反応は、製造例に記載の方法等の慣用の方
法で実施することができる。
【００６５】方法Ｄ 目的化合物（ＩＩＩｂ）またはその塩は、化合物（１
４）と酸とを反応させることにより製造できる。化合物
（１４）は、以下のようにして製造できる。化合物（１
２）は、化合物（１０）と化合物（１１）とを反応（ウ
ィッティヒ反応）させることにより製造でき、化合物
（１４）は、化合物（１２）と化合物（１３）とを反応
させることにより製造できる。それぞれの段階の反応
は、製造例に記載の方法等の慣用の方法で実施すること
ができる。
４）と酸とを反応させることにより製造できる。化合物
（１４）は、以下のようにして製造できる。化合物（１
２）は、化合物（１０）と化合物（１１）とを反応（ウ
ィッティヒ反応）させることにより製造でき、化合物
（１４）は、化合物（１２）と化合物（１３）とを反応
させることにより製造できる。それぞれの段階の反応
は、製造例に記載の方法等の慣用の方法で実施すること
ができる。
【００６６】前記の方法により得た目的化合物（Ｉ）が
遊離形である場合は、慣用の方法により塩の形に変える
ことができる。一方、このようにして得た目的化合物
（Ｉ）が塩の形である場合は、慣用の方法により遊離形
または別の塩の形に変えることもできる。
遊離形である場合は、慣用の方法により塩の形に変える
ことができる。一方、このようにして得た目的化合物
（Ｉ）が塩の形である場合は、慣用の方法により遊離形
または別の塩の形に変えることもできる。
【００６７】方法１〜３および方法Ａ〜Ｄのより得られ
た化合物は、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ーまたは再沈殿等の慣用の方法により、単離および精製
できる。
た化合物は、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ーまたは再沈殿等の慣用の方法により、単離および精製
できる。
【００６８】化合物（Ｉ）には、不斉炭素および二重結
合による光学異性体および幾何異性体等の立体異性体が
存在し得るが、かかる異性体のすべてならびにそれらの
混合物も本発明の範囲に包含されるものである。
合による光学異性体および幾何異性体等の立体異性体が
存在し得るが、かかる異性体のすべてならびにそれらの
混合物も本発明の範囲に包含されるものである。
【００６９】目的化合物（Ｉ）の有用性を例証するため
に、本発明の代表的化合物（Ｉ）の薬理データを以下に
示す。
に、本発明の代表的化合物（Ｉ）の薬理データを以下に
示す。
【００７０】試験１ （ｉ）試験方法 アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）誘発血小板凝集に対する
効果 ３×１０-8個の血小板を含有する多血小板血漿（ＰＲ
Ｐ）をヒトの血液から調製した。ＰＲＰ２２５μｌに薬
剤溶液（試験化合物を水中に溶解した）２５μｌを添加
し、次いで３７℃にて２分間攪拌した。該溶液に凝集誘
発物質としてＡＤＰ５μｌ（最終的には２．５μＭ）を
添加した。凝集をアグリゴメーター（NBSHEMA-TRACER 8
01)を用いて測定した。阻害剤（試験化合物）の活性
は、ＩＣ50値、つまり血小板凝集の完全阻害に必要な量
として表す。 （ｉｉ）試験結果
効果 ３×１０-8個の血小板を含有する多血小板血漿（ＰＲ
Ｐ）をヒトの血液から調製した。ＰＲＰ２２５μｌに薬
剤溶液（試験化合物を水中に溶解した）２５μｌを添加
し、次いで３７℃にて２分間攪拌した。該溶液に凝集誘
発物質としてＡＤＰ５μｌ（最終的には２．５μＭ）を
添加した。凝集をアグリゴメーター（NBSHEMA-TRACER 8
01)を用いて測定した。阻害剤（試験化合物）の活性
は、ＩＣ50値、つまり血小板凝集の完全阻害に必要な量
として表す。 （ｉｉ）試験結果
【００７１】
【表１】
【００７２】本発明の医薬組成物は、例えば、固体状、
半固体状または液状の医薬製剤の形で使用できる。該組
成物は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその医薬上
許容されうる塩と直腸投与、肺吸入（鼻または口腔から
の吸入）、点鼻、点眼、外用（局所）、経口または非経
口（皮下、静脈または筋肉内を含む）投与または吸入用
の有機または無機担体または賦形剤とを含有する。
半固体状または液状の医薬製剤の形で使用できる。該組
成物は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその医薬上
許容されうる塩と直腸投与、肺吸入（鼻または口腔から
の吸入）、点鼻、点眼、外用（局所）、経口または非経
口（皮下、静脈または筋肉内を含む）投与または吸入用
の有機または無機担体または賦形剤とを含有する。
【００７３】活性成分は、例えば、錠剤、顆粒剤、トロ
ーチ剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、エア
ゾール剤、吸入用散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その他の
使用に適した任意の形態にするため通常の無毒性の医薬
上許容されうる担体と混合してもよい。必要に応じて、
さらに補助剤、安定剤、増粘剤、着色剤、香料等を使用
してもよい。
ーチ剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、エア
ゾール剤、吸入用散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その他の
使用に適した任意の形態にするため通常の無毒性の医薬
上許容されうる担体と混合してもよい。必要に応じて、
さらに補助剤、安定剤、増粘剤、着色剤、香料等を使用
してもよい。
【００７４】目的化合物（Ｉ）またはその医薬上許容さ
れる塩は、疾患の経過または症状に応じて所望の効果を
奏するのに充分な量で該医薬組成物に含有される。本発
明の医薬組成物は、この技術分野における慣用の方法に
より製造できる。必要に応じて、この技術分野において
常用されている薬物生体内利用率向上手法を、本発明の
医薬組成物に適用できる。
れる塩は、疾患の経過または症状に応じて所望の効果を
奏するのに充分な量で該医薬組成物に含有される。本発
明の医薬組成物は、この技術分野における慣用の方法に
より製造できる。必要に応じて、この技術分野において
常用されている薬物生体内利用率向上手法を、本発明の
医薬組成物に適用できる。
【００７５】該組成物をヒトまたは動物に適用するに当
っては、静脈内（点滴静注を含む）、筋肉内、経肺また
は経口投与、あるいは定量吸入器、噴霧器または乾燥粉
末吸入器からのエアゾールの吸入により適用するのが好
ましい。特に好ましいのは、経口投与である。
っては、静脈内（点滴静注を含む）、筋肉内、経肺また
は経口投与、あるいは定量吸入器、噴霧器または乾燥粉
末吸入器からのエアゾールの吸入により適用するのが好
ましい。特に好ましいのは、経口投与である。
【００７６】目的化合物（Ｉ）の薬効量は、処置すべき
各個の患者の年齢および症状により相異し、またそれら
にも依存するが、一般的には、静脈内投与の場合、ヒト
または動物の体重１ｋｇ当り化合物（Ｉ）０．００１〜
１００ｍｇ／日、筋肉内投与の場合、ヒトまたは動物の
体重１ｋｇ当り目的化合物（Ｉ）０．００１〜１００ｍ
ｇ／日、経口投与の場合、ヒトまたは動物の体重１ｋｇ
当り目的化合物（Ｉ）０．００１〜２００ｍｇ／日を、
ヒトまたは動物における前記疾患の予防および／または
治療のために投与する。
各個の患者の年齢および症状により相異し、またそれら
にも依存するが、一般的には、静脈内投与の場合、ヒト
または動物の体重１ｋｇ当り化合物（Ｉ）０．００１〜
１００ｍｇ／日、筋肉内投与の場合、ヒトまたは動物の
体重１ｋｇ当り目的化合物（Ｉ）０．００１〜１００ｍ
ｇ／日、経口投与の場合、ヒトまたは動物の体重１ｋｇ
当り目的化合物（Ｉ）０．００１〜２００ｍｇ／日を、
ヒトまたは動物における前記疾患の予防および／または
治療のために投与する。
【００７７】本発明の一般式（Ｉ）で表されるピリダジ
ノン誘導体およびその塩は、動脈血栓症、動脈硬化症、
虚血性心疾患〔例えば、狭心症（例えば、安定狭心症、
急性梗塞をはじめとする不安定狭心症等）、心筋梗塞
（例えば、急性心筋梗塞等）、冠状動脈血栓症等〕、虚
血性脳疾患〔例えば、大脳梗塞｛例えば、大脳血栓症
（例えば、急性大脳血栓症等）、大脳塞栓症等｝、一過
性大脳虚血症（例えば、一過性脳虚血発作等）、脳出血
後の脳血管性痙攣（例えば、クモ膜下出血後の脳血管性
痙攣等）等〕、肺動脈血管疾患（例えば、肺動脈血栓
症、肺動脈塞栓症等）、末梢循環疾患〔例えば、閉塞性
動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎（つまり、バージャー
病）、レイノー病、真性糖尿病の合併症（例えば、糖尿
病性血管障害、糖尿病性神経障害等）、静脈血栓症（例
えば、深静脈血栓症等）等〕のような血栓形成により引
き起こされる疾患の予防および／または治療のための薬
剤、経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）の再狭窄および／
または再閉塞、血栓崩壊剤（例えば、組織プラスミノー
ゲン賦活剤（ＴＰＡ）等）の投与後の再狭窄および／ま
たは再閉塞のような再狭窄および／または再閉塞の予防
および／または治療のための薬剤、血栓崩壊剤（例え
ば、ＴＰＡ等）または抗凝固剤（例えば、ヘパリン等）
を伴うアジュバント治療のための薬剤、血管手術、弁置
換手術、体外循環（例えば、手術（例えば、開心術、人
工心肺等）血液透析等）、移植のような血栓形成の予防
および／または治療のための薬剤、播種性血管内凝固
（ＤＩＣ）、血栓血小板減少症、本態性血小板増加症、
炎症（例えば、腎炎等）、免疫疾患等の予防および／ま
たは治療のための薬剤、およびがん転移等を阻害する薬
剤として有用である。
ノン誘導体およびその塩は、動脈血栓症、動脈硬化症、
虚血性心疾患〔例えば、狭心症（例えば、安定狭心症、
急性梗塞をはじめとする不安定狭心症等）、心筋梗塞
（例えば、急性心筋梗塞等）、冠状動脈血栓症等〕、虚
血性脳疾患〔例えば、大脳梗塞｛例えば、大脳血栓症
（例えば、急性大脳血栓症等）、大脳塞栓症等｝、一過
性大脳虚血症（例えば、一過性脳虚血発作等）、脳出血
後の脳血管性痙攣（例えば、クモ膜下出血後の脳血管性
痙攣等）等〕、肺動脈血管疾患（例えば、肺動脈血栓
症、肺動脈塞栓症等）、末梢循環疾患〔例えば、閉塞性
動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎（つまり、バージャー
病）、レイノー病、真性糖尿病の合併症（例えば、糖尿
病性血管障害、糖尿病性神経障害等）、静脈血栓症（例
えば、深静脈血栓症等）等〕のような血栓形成により引
き起こされる疾患の予防および／または治療のための薬
剤、経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）の再狭窄および／
または再閉塞、血栓崩壊剤（例えば、組織プラスミノー
ゲン賦活剤（ＴＰＡ）等）の投与後の再狭窄および／ま
たは再閉塞のような再狭窄および／または再閉塞の予防
および／または治療のための薬剤、血栓崩壊剤（例え
ば、ＴＰＡ等）または抗凝固剤（例えば、ヘパリン等）
を伴うアジュバント治療のための薬剤、血管手術、弁置
換手術、体外循環（例えば、手術（例えば、開心術、人
工心肺等）血液透析等）、移植のような血栓形成の予防
および／または治療のための薬剤、播種性血管内凝固
（ＤＩＣ）、血栓血小板減少症、本態性血小板増加症、
炎症（例えば、腎炎等）、免疫疾患等の予防および／ま
たは治療のための薬剤、およびがん転移等を阻害する薬
剤として有用である。
【００７８】
【実施例】以下の製造例および実施例によって、本発明
を説明する。
を説明する。
【００７９】製造例１ 工程１ ４−メチル−γ−オキソ−ベンゼン酪酸（７．６９ｇ）
およびヒドラジン１水和物（３．０ｍｌ）のエタノール
（４０ｍｌ）溶液を、２．５時間還流した。室温まで冷
却した後、結晶を濾取し、４，５−ジヒドロ−６−（４
−メチルフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（６．
２ｇ）を得た。
およびヒドラジン１水和物（３．０ｍｌ）のエタノール
（４０ｍｌ）溶液を、２．５時間還流した。室温まで冷
却した後、結晶を濾取し、４，５−ジヒドロ−６−（４
−メチルフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（６．
２ｇ）を得た。
【００８０】融点：１３５−１５０℃ ＩＲ (Nujol) : 3200, 1650 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :2.33 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=
7Hz),2.91 (2H, t, J=7Hz), 7.23 (2H, d, J=8Hz),7.64
(2H, d, J=8Hz)
7Hz),2.91 (2H, t, J=7Hz), 7.23 (2H, d, J=8Hz),7.64
(2H, d, J=8Hz)
【００８１】工程２ ４，５−ジヒドロ−６−（４−メチルフェニル）−３
（２Ｈ）−ピリダジノン（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（７ｍｌ）溶液に、０℃にて水素化ナト
リウム（鉱油中６０％、０．２２ｇ）を添加した。室温
にて１時間攪拌後、混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン
−４−イル）エチル（１．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（４ｍｌ）溶液を、混合物に添加した。該混
合物を０℃にて、３０分間攪拌し、次いで１４時間室温
にて攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水および食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：２
％メタノール含有クロロホルム）で精製し、４，５−ジ
ヒドロ−６−（４−メチルフェニル）−２−〔２−（１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イ
ル）エチル〕−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１．７１
ｇ）を、油状物質として得た。
（２Ｈ）−ピリダジノン（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（７ｍｌ）溶液に、０℃にて水素化ナト
リウム（鉱油中６０％、０．２２ｇ）を添加した。室温
にて１時間攪拌後、混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン
−４−イル）エチル（１．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（４ｍｌ）溶液を、混合物に添加した。該混
合物を０℃にて、３０分間攪拌し、次いで１４時間室温
にて攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水および食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：２
％メタノール含有クロロホルム）で精製し、４，５−ジ
ヒドロ−６−（４−メチルフェニル）−２−〔２−（１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イ
ル）エチル〕−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１．７１
ｇ）を、油状物質として得た。
【００８２】ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.96 - 1.07 (2H,
m), 1.38 (9H, s),1.49 - 1.72 (5H, m), 2.33 (3H,
s), 2.64 (2H, m),2.94 (2H, m), 3.65 - 3.94 (4H,
m), 7.24 (2H, d, J=8Hz),7.67 (2H, d, J=8Hz)
m), 1.38 (9H, s),1.49 - 1.72 (5H, m), 2.33 (3H,
s), 2.64 (2H, m),2.94 (2H, m), 3.65 - 3.94 (4H,
m), 7.24 (2H, d, J=8Hz),7.67 (2H, d, J=8Hz)
【００８３】工程３ ４，５−ジヒドロ−６−（４−メチルフェニル）−２−
〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジ
ン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（１．３８ｇ）および炭酸ジエチル（５ｍｌ）のベンゼ
ン（４０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０
％、０．３６ｇ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、
８０℃にて１３時間加熱した。反応混合物を水で希釈
し、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物質をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：１％メタノー
ル含有クロロホルム）で精製し、〔４，５−ジヒドロ−
６−（４−メチルフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エチ
ル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕カル
ボン酸エチル（１．３４ｇ）を、油状物質として得た。
〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジ
ン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（１．３８ｇ）および炭酸ジエチル（５ｍｌ）のベンゼ
ン（４０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０
％、０．３６ｇ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、
８０℃にて１３時間加熱した。反応混合物を水で希釈
し、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物質をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：１％メタノー
ル含有クロロホルム）で精製し、〔４，５−ジヒドロ−
６−（４−メチルフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エチ
ル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕カル
ボン酸エチル（１．３４ｇ）を、油状物質として得た。
【００８４】ＩＲ(Film) : 1740, 1680, 1610 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.90 - 1.10 (2H, m), 1.18 (3
H, t, J=7Hz),1.38 (9H, s), 1.51 - 1.73 (5H, m), 2.
34 (3H, s),2.63 (2H, m), 3.22 (2H, d, J=8Hz), 3.60
- 4.00 (5H, m),4.10 (2H, q, J=7Hz), 7.25 (2H, d,
J=8Hz),7.67 (2H, d, J=8Hz)
H, t, J=7Hz),1.38 (9H, s), 1.51 - 1.73 (5H, m), 2.
34 (3H, s),2.63 (2H, m), 3.22 (2H, d, J=8Hz), 3.60
- 4.00 (5H, m),4.10 (2H, q, J=7Hz), 7.25 (2H, d,
J=8Hz),7.67 (2H, d, J=8Hz)
【００８５】工程４ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１３７ｍｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）懸濁液に、窒素雰
囲気下、０℃にて〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メチ
ルフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕カルボン酸エチル
（１．４７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍ
ｌ）溶液を添加した。室温にて１時間攪拌後、混合物を
ブロモ酢酸エチル（５８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２ｍｌ）溶液で処理した。混合物を０℃に
て、２時間、次いで室温にて１４時間攪拌した。反応混
合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物質をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタ
ン）で精製し、〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メチル
フェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−４−エトキ
シカルボニル−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イ
ル〕酢酸エチル（１．１２ｇ）を、油状物質として得
た。
Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）懸濁液に、窒素雰
囲気下、０℃にて〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メチ
ルフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕カルボン酸エチル
（１．４７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍ
ｌ）溶液を添加した。室温にて１時間攪拌後、混合物を
ブロモ酢酸エチル（５８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２ｍｌ）溶液で処理した。混合物を０℃に
て、２時間、次いで室温にて１４時間攪拌した。反応混
合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物質をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタ
ン）で精製し、〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メチル
フェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−４−エトキ
シカルボニル−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イ
ル〕酢酸エチル（１．１２ｇ）を、油状物質として得
た。
【００８６】ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.00 (2H, m), 1.0
3 (3H, t, J=7Hz),1.17 (3H, t, J=7Hz), 1.38 (9H,
s), 1.54 - 1.71 (5H, m),2.34 (3H, s), 2.60 (2H,
m), 2.87 (1H, d, J=17Hz),2.99 (1H, d, J=17Hz), 3.1
0 - 4.00 (6H, m), 4.05 (4H, m),7.26 (2H, d, J=8H
z), 7.62 (2H, d, J=8Hz)
3 (3H, t, J=7Hz),1.17 (3H, t, J=7Hz), 1.38 (9H,
s), 1.54 - 1.71 (5H, m),2.34 (3H, s), 2.60 (2H,
m), 2.87 (1H, d, J=17Hz),2.99 (1H, d, J=17Hz), 3.1
0 - 4.00 (6H, m), 4.05 (4H, m),7.26 (2H, d, J=8H
z), 7.62 (2H, d, J=8Hz)
【００８７】工程５ 〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メチルフェニル）−２
−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリ
ジン−４−イル）エチル〕−４−エトキシカルボニル−
３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕酢酸エチル
（１．１６ｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）とエ
タノール（５ｍｌ）に溶解した溶液を、室温にて８時間
攪拌した。溶媒を留去後、残渣を水に溶解し、２Ｎ硫酸
で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水お
よび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
溶媒を留去した。得られた油状物質を、１，２−ジクロ
ロエタン（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液を４時間還
流した。溶媒を留去して、〔４，５−ジヒドロ−６−
（４−メチルフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕
−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕酢酸（２
９７ｍｇ）を得た。
−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリ
ジン−４−イル）エチル〕−４−エトキシカルボニル−
３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕酢酸エチル
（１．１６ｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）とエ
タノール（５ｍｌ）に溶解した溶液を、室温にて８時間
攪拌した。溶媒を留去後、残渣を水に溶解し、２Ｎ硫酸
で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水お
よび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
溶媒を留去した。得られた油状物質を、１，２−ジクロ
ロエタン（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液を４時間還
流した。溶媒を留去して、〔４，５−ジヒドロ−６−
（４−メチルフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕
−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕酢酸（２
９７ｍｇ）を得た。
【００８８】ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.90 - 1.10 (2H,
m), 1.38 (9H, s),1.50 - 1.70 (5H, m), 2.33 (3H,
s), 2.64 - 2.90 (4H, m),3.20 (1H, d, J=10Hz), 3.70
- 3.90 (4H, m),7.25 (2H, d, J=8Hz), 7.65 (2H, d,
J=8Hz)
m), 1.38 (9H, s),1.50 - 1.70 (5H, m), 2.33 (3H,
s), 2.64 - 2.90 (4H, m),3.20 (1H, d, J=10Hz), 3.70
- 3.90 (4H, m),7.25 (2H, d, J=8Hz), 7.65 (2H, d,
J=8Hz)
【００８９】製造例２ 〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メチルフェニル）−２
−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリ
ジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダ
ジン−４−イル〕酢酸（２９７ｍｇ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール・１水和物（１１０ｍｇ）および１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（１３６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５ｍｌ）に溶解し、該溶液に０℃にて、β−
アラニンのエチルエステル・塩酸塩（１１０ｍｇ）、次
いでＮ−メチルモルホリン（７４ｍｌ）を添加した。混
合物を０℃にて４時間、次いで室温にて１４時間攪拌し
た。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物質をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：１％メタノ
ール−ジクロロメタン）で精製し、Ｎ−〔４，５−ジヒ
ドロ−６−（４−メチルフェニル）−２−〔２−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イ
ル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イ
ル〕アセチル−β−アラニンのエチルエステル（３２７
ｍｇ）を得た。
−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリ
ジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダ
ジン−４−イル〕酢酸（２９７ｍｇ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール・１水和物（１１０ｍｇ）および１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（１３６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５ｍｌ）に溶解し、該溶液に０℃にて、β−
アラニンのエチルエステル・塩酸塩（１１０ｍｇ）、次
いでＮ−メチルモルホリン（７４ｍｌ）を添加した。混
合物を０℃にて４時間、次いで室温にて１４時間攪拌し
た。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物質をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：１％メタノ
ール−ジクロロメタン）で精製し、Ｎ−〔４，５−ジヒ
ドロ−６−（４−メチルフェニル）−２−〔２−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イ
ル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イ
ル〕アセチル−β−アラニンのエチルエステル（３２７
ｍｇ）を得た。
【００９０】ＩＲ (Film) : 3300, 1725, 1660, 1520 c
m-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.00 - 1.80 (7H, m), 1.26 (3
H, t, J=7Hz),1.45 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.40 - 2.
95 (8H, m),3.16 (1H, dd, J=6 and 16Hz), 3.53 (2H,
q, J=6Hz),3.88 (2H, t, J=7Hz), 4.04 (2H, m), 4.14
(2H, q, J=7Hz),6.57 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J=8H
z), 7.62 (2H, d, J=8Hz)
m-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.00 - 1.80 (7H, m), 1.26 (3
H, t, J=7Hz),1.45 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.40 - 2.
95 (8H, m),3.16 (1H, dd, J=6 and 16Hz), 3.53 (2H,
q, J=6Hz),3.88 (2H, t, J=7Hz), 4.04 (2H, m), 4.14
(2H, q, J=7Hz),6.57 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J=8H
z), 7.62 (2H, d, J=8Hz)
【００９１】製造例３ 製造例１の工程５で得られた化合物を用いて、製造例２
と同様にしてＮ−〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メチ
ルフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕アセチル−３
（Ｓ）−エチニル−β−アラニンエチルエステルを得
た。
と同様にしてＮ−〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メチ
ルフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕アセチル−３
（Ｓ）−エチニル−β−アラニンエチルエステルを得
た。
【００９２】ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.86 - 1.10 (2H,
m), 1.18 (3H, t, J=7.1Hz),1.38 (9H, s), 1.34 - 1.7
5 (7H, m), 2.11 - 2.38 (1H, m),2.34 (3H, s), 2.55
- 2.89 (4H, m), 3.05 - 3.16 (1H, m),3.26 (1H, dd,
J=4.4 and 2.3Hz), 3.72 - 3.96 (4H, m),3.94 - 4.09
(3H, m), 4.83 - 4.97 (1H, m),7.26 (2H, d, J=8.0H
z), 7.61 - 7.65 (2H, m),8.52 (1H, d, J=8.3Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 581 (M+ + 1)
m), 1.18 (3H, t, J=7.1Hz),1.38 (9H, s), 1.34 - 1.7
5 (7H, m), 2.11 - 2.38 (1H, m),2.34 (3H, s), 2.55
- 2.89 (4H, m), 3.05 - 3.16 (1H, m),3.26 (1H, dd,
J=4.4 and 2.3Hz), 3.72 - 3.96 (4H, m),3.94 - 4.09
(3H, m), 4.83 - 4.97 (1H, m),7.26 (2H, d, J=8.0H
z), 7.61 - 7.65 (2H, m),8.52 (1H, d, J=8.3Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 581 (M+ + 1)
【００９３】製造例４ 工程１ γ−オキソ−メトキシ酪酸を用いて、製造例１の工程１
と同様にして４，５−ジヒドロ−６−（４−メトキシフ
ェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンを得た。
と同様にして４，５−ジヒドロ−６−（４−メトキシフ
ェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンを得た。
【００９４】融点：１４４−１４５℃ ＩＲ (Nujol) : 1660, 1615 cm-1 ＮＭＲ(CDCl3, δ) :2.60 (2H, td, J=8.3 and 0.9Hz),
2.96 (2H, td, J=8.2 and 0.9Hz), 3.85 (3H, s),6.93
(2H, dt, J=9.6 and 2.7Hz),7.68 (2H, dt, J=9.5 and
2.7Hz), 8.89 (1H, s) Ｍａｓｓ (m/z) : 205 (M+ + 1)
2.96 (2H, td, J=8.2 and 0.9Hz), 3.85 (3H, s),6.93
(2H, dt, J=9.6 and 2.7Hz),7.68 (2H, dt, J=9.5 and
2.7Hz), 8.89 (1H, s) Ｍａｓｓ (m/z) : 205 (M+ + 1)
【００９５】工程２ 製造例１の工程２と同様にして、４，５−ジヒドロ−６
−（４−メトキシフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エチ
ル〕−３（２Ｈ）−ピリダジノンを得た。
−（４−メトキシフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エチ
ル〕−３（２Ｈ）−ピリダジノンを得た。
【００９６】ＩＲ (Film) : 2960, 2910, 2840, 1655,
1600 cm-1 ＮＭＲ(CDCl3, δ) :1.04 - 1.26 (2H, m), 1.45 (9H,
s),1.60 - 1.78 (3H, m), 2.52 - 2.60 (2H, m),2.60 -
2.73 (2H, m), 2.87 - 2.95 (2H, m), 3.85 (3H, s),
3.89 (2H, d, J=7.0Hz), 4.03 - 4.15 (2H, m),6.93 (2
H, td, J=9.5 and 2.7Hz),7.70 (2H, td, J=9.5 and 2.
7Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 316 (M+ - Boc + 1)
1600 cm-1 ＮＭＲ(CDCl3, δ) :1.04 - 1.26 (2H, m), 1.45 (9H,
s),1.60 - 1.78 (3H, m), 2.52 - 2.60 (2H, m),2.60 -
2.73 (2H, m), 2.87 - 2.95 (2H, m), 3.85 (3H, s),
3.89 (2H, d, J=7.0Hz), 4.03 - 4.15 (2H, m),6.93 (2
H, td, J=9.5 and 2.7Hz),7.70 (2H, td, J=9.5 and 2.
7Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 316 (M+ - Boc + 1)
【００９７】工程３ 製造例１の工程３と同様にして、〔４，５−ジヒドロ−
６−（４−メトキシフェニル）−２−〔２−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エ
チル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕カ
ルボン酸エチルを得た。
６−（４−メトキシフェニル）−２−〔２−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エ
チル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕カ
ルボン酸エチルを得た。
【００９８】ＩＲ (Film) : 2960, 2910, 2840, 1725,
1660, 1600 cm-1 ＮＭＲ(CDCl3, δ) :1.04 - 1.25 (2H, m), 1.26 (3H,
t, J=7.1Hz),1.45 (9H, s), 1.36 - 1.56 (1H, m), 1.6
6 - 1.80 (4H, m),2.60 - 2.76 (2H, m), 3.01 (1H, d
d, J=16.6 and 6.7Hz),3.37 (1H, dd, J=16.6 and 8.3H
z), 3.55 (1H, dd,J=8.3 and 6.7Hz), 3.77 - 4.14 (4
H, m), 3.81 (3H, s),4.22 (2H, q, J=7.1Hz), 6.93 (2
H, dt, J=9.0 and 2.0Hz),7.70 (2H, dt, J=9.0 and 2.
1Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 388 (M+ - Boc + 1)
1660, 1600 cm-1 ＮＭＲ(CDCl3, δ) :1.04 - 1.25 (2H, m), 1.26 (3H,
t, J=7.1Hz),1.45 (9H, s), 1.36 - 1.56 (1H, m), 1.6
6 - 1.80 (4H, m),2.60 - 2.76 (2H, m), 3.01 (1H, d
d, J=16.6 and 6.7Hz),3.37 (1H, dd, J=16.6 and 8.3H
z), 3.55 (1H, dd,J=8.3 and 6.7Hz), 3.77 - 4.14 (4
H, m), 3.81 (3H, s),4.22 (2H, q, J=7.1Hz), 6.93 (2
H, dt, J=9.0 and 2.0Hz),7.70 (2H, dt, J=9.0 and 2.
1Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 388 (M+ - Boc + 1)
【００９９】工程４ 製造例１の工程４と同様にして、〔４，５−ジヒドロ−
６−（４−メトキシフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エ
チル〕−４−エトキシカルボニル−３（２Ｈ）−オキソ
ピリダジン−４−イル〕酢酸エチルを得た。
６−（４−メトキシフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エ
チル〕−４−エトキシカルボニル−３（２Ｈ）−オキソ
ピリダジン−４−イル〕酢酸エチルを得た。
【０１００】ＩＲ (Film) : 2895, 2825, 1715, 1650 c
m-1 ＮＭＲ(CDCl3, δ) :1.05 - 1.29 (2H, m), 1.17 (3H,
t, J=7.1Hz),1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45 (9H, s),
1.37 - 1.51 (1H, m),1.62 - 1.80 (4H, m), 2.61 - 2.
73 (2H, m),2.87 (1H, d, J=16.8Hz), 3.04 (1H, d, J=
16.8Hz),3.23 (1H, d, J=16.7Hz), 3.50 (1H, d, J=16.
7Hz),3.85 (3H, s), 3.77 - 3.98 (2H, m), 4.02 - 4.2
2 (2H, m),4.15 (2H, q, J=7.1Hz), 4.16 (2H, q, J=7.
1Hz),6.92 (2H, d, J=8.9Hz), 7.70 (2H, d, J=8.9Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 474 (M+ - Boc + 1)
m-1 ＮＭＲ(CDCl3, δ) :1.05 - 1.29 (2H, m), 1.17 (3H,
t, J=7.1Hz),1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45 (9H, s),
1.37 - 1.51 (1H, m),1.62 - 1.80 (4H, m), 2.61 - 2.
73 (2H, m),2.87 (1H, d, J=16.8Hz), 3.04 (1H, d, J=
16.8Hz),3.23 (1H, d, J=16.7Hz), 3.50 (1H, d, J=16.
7Hz),3.85 (3H, s), 3.77 - 3.98 (2H, m), 4.02 - 4.2
2 (2H, m),4.15 (2H, q, J=7.1Hz), 4.16 (2H, q, J=7.
1Hz),6.92 (2H, d, J=8.9Hz), 7.70 (2H, d, J=8.9Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 474 (M+ - Boc + 1)
【０１０１】工程５ 〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メトキシフェニル）−
２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペ
リジン−４−イル）エチル〕−４−エトキシカルボニル
−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕酢酸エチ
ル（０．８８ｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム（３．８３ｍ
ｌ）およびエタノール（９ｍｌ）に溶解し、該溶液を室
温にて、２．５時間攪拌した。溶媒留去後、残渣を水に
溶解し、１０％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
し、〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メトキシフェニ
ル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−ピペリジン−４−イル）エチル〕−４−カルボキシ−
３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕酢酸（０．
６２ｇ）を油状物質として得た。
２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペ
リジン−４−イル）エチル〕−４−エトキシカルボニル
−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕酢酸エチ
ル（０．８８ｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム（３．８３ｍ
ｌ）およびエタノール（９ｍｌ）に溶解し、該溶液を室
温にて、２．５時間攪拌した。溶媒留去後、残渣を水に
溶解し、１０％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
し、〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メトキシフェニ
ル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−ピペリジン−４−イル）エチル〕−４−カルボキシ−
３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕酢酸（０．
６２ｇ）を油状物質として得た。
【０１０２】ＩＲ (Film) : 2970, 2925, 2860, 1730,
1650, 1615 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.86 - 1.10 (2H, m), 1.44 -
1.75 (5H, m),1.38 (9H, s), 2.60 - 2.82 (5H, m), 3.
72 - 3.96 (5H, m),3.87 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8
Hz), 7.71 (2H, d, J=8.9Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 374 (M+ - Boc - CO2 + 1)
1650, 1615 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.86 - 1.10 (2H, m), 1.44 -
1.75 (5H, m),1.38 (9H, s), 2.60 - 2.82 (5H, m), 3.
72 - 3.96 (5H, m),3.87 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8
Hz), 7.71 (2H, d, J=8.9Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 374 (M+ - Boc - CO2 + 1)
【０１０３】工程６ 〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メトキシフェニル）−
２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペ
リジン−４−イル）エチル〕−４−カルボキシ−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕酢酸（０．６２
ｇ）の１，２−ジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を４時間
還流した。溶媒を留去して、〔４，５−ジヒドロ−６−
（４−メトキシフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エチ
ル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕酢酸
（０．５７ｇ）を得た。
２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペ
リジン−４−イル）エチル〕−４−カルボキシ−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕酢酸（０．６２
ｇ）の１，２−ジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を４時間
還流した。溶媒を留去して、〔４，５−ジヒドロ−６−
（４−メトキシフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エチ
ル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕酢酸
（０．５７ｇ）を得た。
【０１０４】ＩＲ (Film) : 2950, 2910, 2850, 1710,
1645 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.88 - 1.10 (2H, m), 1.38 (9
H, s),1.50 - 1.75 (5H, m), 2.40 - 2.80 (5H, m),3.1
7 - 3.22 (1H, m), 3.71 - 3.97 (5H, m), 3.80 (3H,
s),7.00 (2H, d, J=8.9Hz), 7.71 (2H, d, J=8.9Hz),1
2.24 - 12.31 (1H, br)
1645 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.88 - 1.10 (2H, m), 1.38 (9
H, s),1.50 - 1.75 (5H, m), 2.40 - 2.80 (5H, m),3.1
7 - 3.22 (1H, m), 3.71 - 3.97 (5H, m), 3.80 (3H,
s),7.00 (2H, d, J=8.9Hz), 7.71 (2H, d, J=8.9Hz),1
2.24 - 12.31 (1H, br)
【０１０５】工程７ 製造例２と同様にして、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−
（４−メトキシフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エチ
ル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕アセ
チル−β−アラニンエチルエステルを得た。
（４−メトキシフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エチ
ル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕アセ
チル−β−アラニンエチルエステルを得た。
【０１０６】ＩＲ (Film) : 2920, 2845, 1720, 1650 c
m-1 ＮＭＲ(CDCl3, δ) :1.05 - 1.23 (2H, m), 1.26 (3H,
t, J=7.1Hz),1.45 (9H, s), 1.34 - 1.80 (6H, m),2.41
(1H, dd, J=14.7 and 6.5Hz), 2.53 (2H, t, J=6.0H
z),2.60 - 2.99 (4H, m), 3.19 (1H, dd, J=15.8 and
6.0Hz),3.53 (2H, q, J=6.1Hz), 3.85 (3H, s), 3.85 -
3.91 (2H, m),4.00 - 4.13 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=
7.1Hz),6.53 - 6.62 (1H, m), 6.92 (2H, d, J=8.9Hz),
7.69 (2H, d, J=8.9Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 573 (M+ + 1)
m-1 ＮＭＲ(CDCl3, δ) :1.05 - 1.23 (2H, m), 1.26 (3H,
t, J=7.1Hz),1.45 (9H, s), 1.34 - 1.80 (6H, m),2.41
(1H, dd, J=14.7 and 6.5Hz), 2.53 (2H, t, J=6.0H
z),2.60 - 2.99 (4H, m), 3.19 (1H, dd, J=15.8 and
6.0Hz),3.53 (2H, q, J=6.1Hz), 3.85 (3H, s), 3.85 -
3.91 (2H, m),4.00 - 4.13 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=
7.1Hz),6.53 - 6.62 (1H, m), 6.92 (2H, d, J=8.9Hz),
7.69 (2H, d, J=8.9Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 573 (M+ + 1)
【０１０７】製造例５ 工程１ 製造例１の工程１と同様にして、γ−オキソ−ベンゼン
酪酸から４，５−ジヒドロ−６−フェニル−３（２Ｈ）
−ピリダジノンを得た。
酪酸から４，５−ジヒドロ−６−フェニル−３（２Ｈ）
−ピリダジノンを得た。
【０１０８】ＮＭＲ(DMSO-d6) :2.45 (2H, t, J=7.8H
z), 2.95 (2H, t, J=7.8Hz),7.25 - 7.55 (3H, m), 7.6
2 - 7.9 (2H, m), 10.92 (1H, s) Ｍａｓｓ (m/z) : 175 (M+ + 1)
z), 2.95 (2H, t, J=7.8Hz),7.25 - 7.55 (3H, m), 7.6
2 - 7.9 (2H, m), 10.92 (1H, s) Ｍａｓｓ (m/z) : 175 (M+ + 1)
【０１０９】工程２ 製造例１の工程２と同様にして、４，５−ジヒドロ−６
−フェニル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）
−ピリダジノンを得た。
−フェニル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）
−ピリダジノンを得た。
【０１１０】ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.85 - 1.1 (2H,
m), 1.38 (3H, s),1.4 - 1.8 (5H, m), 2.65 (2H, m),
2.97 (2H, m),3.7 - 4.0 (4H, m), 7.35 - 7.54 (3H,
m), 7.7 - 7.87 (2H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 286 (M+ + 1 - Boc)
m), 1.38 (3H, s),1.4 - 1.8 (5H, m), 2.65 (2H, m),
2.97 (2H, m),3.7 - 4.0 (4H, m), 7.35 - 7.54 (3H,
m), 7.7 - 7.87 (2H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 286 (M+ + 1 - Boc)
【０１１１】工程３ 製造例１の工程３と同様にして、〔４，５−ジヒドロ−
６−フェニル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕カルボン酸エチル
を得た。
６−フェニル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕カルボン酸エチル
を得た。
【０１１２】ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.9 - 1.2 (2H,
m), 1.17 (3H, t, J=7.1Hz),1.38 (9H, s), 1.45 - 1.8
(5H, m), 2.65 (2H, m),3.25 (2H, d, J=7.7Hz), 3.64
- 4.0 (5H, m),4.11 (2H, q, J=7.7Hz), 7.45 (3H,
m), 7.78 (2H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 358 (M+ + 1 - Boc)
m), 1.17 (3H, t, J=7.1Hz),1.38 (9H, s), 1.45 - 1.8
(5H, m), 2.65 (2H, m),3.25 (2H, d, J=7.7Hz), 3.64
- 4.0 (5H, m),4.11 (2H, q, J=7.7Hz), 7.45 (3H,
m), 7.78 (2H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 358 (M+ + 1 - Boc)
【０１１３】工程４ 製造例１の工程４と同様にして、〔４，５−ジヒドロ−
６−フェニル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−４−エト
キシカルボニル−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−
イル〕酢酸エチルを得た。
６−フェニル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−４−エト
キシカルボニル−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−
イル〕酢酸エチルを得た。
【０１１４】ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.0 (2H, m), 1.03
(3H, t, J=7.1Hz),1.17 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38 (9H,
s), 1.43 - 1.78 (5H, m),2.64 (2H, m), 2.89 (1H,
d, J=16.8Hz),3.02 (1H, d, J=16.8Hz), 3.1 - 4.0 (6
H, m), 4.05 (4H, m),7.46 (3H, m), 7.73 (2H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 444 (M+ + 1 - Boc)
(3H, t, J=7.1Hz),1.17 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38 (9H,
s), 1.43 - 1.78 (5H, m),2.64 (2H, m), 2.89 (1H,
d, J=16.8Hz),3.02 (1H, d, J=16.8Hz), 3.1 - 4.0 (6
H, m), 4.05 (4H, m),7.46 (3H, m), 7.73 (2H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 444 (M+ + 1 - Boc)
【０１１５】工程５ 製造例１の工程５と同様にして、〔４，５−ジヒドロ−
６−フェニル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕酢酸を得た。
６−フェニル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕酢酸を得た。
【０１１６】ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) : 0.85 - 1.1 (2H,
m), 1.38 (9H, s),1.45 - 1.76 (5H, m), 2.5 - 2.95
(4H, m),3.15 - 4.0 (5H, m), 7.44 (3H, m), 7.76 (2
H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 344 (M+ + 1 - Boc)
m), 1.38 (9H, s),1.45 - 1.76 (5H, m), 2.5 - 2.95
(4H, m),3.15 - 4.0 (5H, m), 7.44 (3H, m), 7.76 (2
H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 344 (M+ + 1 - Boc)
【０１１７】製造例６ 工程１ 製造例１の工程２と同様にして、４，５−ジヒドロ−６
−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、４，５−ジ
ヒドロ−６−メチル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３
（２Ｈ）−ピリダジノンを得た。
−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、４，５−ジ
ヒドロ−６−メチル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３
（２Ｈ）−ピリダジノンを得た。
【０１１８】ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.89 - 1.09 (2H,
m), 1.38 (9H, s),1.28 - 2.52 (3H, m), 1.59 - 1.71
(2H, m), 1.97 (3H, s),2.25 - 2.35 (2H, m), 2.40 -
2.47 (2H, m),2.57 - 2.75 (2H, m), 3.61 (2H, t, J=
7.0Hz),3.85 - 3.96 (2H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 224 (M+ - Boc + 1)
m), 1.38 (9H, s),1.28 - 2.52 (3H, m), 1.59 - 1.71
(2H, m), 1.97 (3H, s),2.25 - 2.35 (2H, m), 2.40 -
2.47 (2H, m),2.57 - 2.75 (2H, m), 3.61 (2H, t, J=
7.0Hz),3.85 - 3.96 (2H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 224 (M+ - Boc + 1)
【０１１９】工程２ 製造例１の工程３と同様にして、〔４，５−ジヒドロ−
６−メチル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）
−オキソピリダジン−４−イル〕カルボン酸エチルを得
た。
６−メチル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）
−オキソピリダジン−４−イル〕カルボン酸エチルを得
た。
【０１２０】ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.86 - 1.08 (2H,
m), 1.18 (3H, t, J=7.1Hz),1.38 (9H, s), 1.38 - 1.7
2 (5H, m), 1.98 (3H, s),2.57 - 2.68 (2H, m), 2.70
(2H, d, J=7.9Hz),3.53 (1H, t, J=7.9Hz), 3.56 - 3.7
5 (2H, m),3.85 - 3.97 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.1H
z) Ｍａｓｓ (m/z) : 296 (M+ free + 1)
m), 1.18 (3H, t, J=7.1Hz),1.38 (9H, s), 1.38 - 1.7
2 (5H, m), 1.98 (3H, s),2.57 - 2.68 (2H, m), 2.70
(2H, d, J=7.9Hz),3.53 (1H, t, J=7.9Hz), 3.56 - 3.7
5 (2H, m),3.85 - 3.97 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.1H
z) Ｍａｓｓ (m/z) : 296 (M+ free + 1)
【０１２１】工程３ 製造例１の工程４と同様にして、〔４，５−ジヒドロ−
６−メチル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−４−エトキ
シカルボニル−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イ
ル〕酢酸エチルを得た。
６−メチル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−４−エトキ
シカルボニル−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イ
ル〕酢酸エチルを得た。
【０１２２】ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.84 - 1.06 (2H,
m), 1.10 - 1.21 (6H, m),1.38 (9H, s), 1.38 - 1.71
(5H, m), 1.98 (3H, s),2.56 - 3.02 (5H, m), 3.39 -
3.58 (1H, m),3.62 - 3.79 (1H, m), 3.84 - 3.95 (2H,
m),3.99 - 4.13 (4H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 382 (M+ - Boc + 1)
m), 1.10 - 1.21 (6H, m),1.38 (9H, s), 1.38 - 1.71
(5H, m), 1.98 (3H, s),2.56 - 3.02 (5H, m), 3.39 -
3.58 (1H, m),3.62 - 3.79 (1H, m), 3.84 - 3.95 (2H,
m),3.99 - 4.13 (4H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 382 (M+ - Boc + 1)
【０１２３】工程４ 製造例１の工程５と同様にして、〔４，５−ジヒドロ−
６−メチル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）
−オキソピリダジン−４−イル〕酢酸を得た。
６−メチル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）
−オキソピリダジン−４−イル〕酢酸を得た。
【０１２４】ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.85 - 1.08 (2H,
m), 1.38 (9H, s),1.38 - 1.52 (4H, m), 1.60 - 1.72
(2H, m), 1.97 (3H, s),2.27 - 2.39 (1H, m), 2.56 -
3.77 (4H, m),3.56 - 3.69 (2H, m), 3.84 - 3.95 (2H,
m),4.00 - 4.16 (1H, m)
m), 1.38 (9H, s),1.38 - 1.52 (4H, m), 1.60 - 1.72
(2H, m), 1.97 (3H, s),2.27 - 2.39 (1H, m), 2.56 -
3.77 (4H, m),3.56 - 3.69 (2H, m), 3.84 - 3.95 (2H,
m),4.00 - 4.16 (1H, m)
【０１２５】工程５ 製造例２と同様にして、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−
メチル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オ
キソピリダジン−４−イル〕アセチル−３（Ｓ）−エチ
ニル−β−アラニンエチルエステルを得た。
メチル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オ
キソピリダジン−４−イル〕アセチル−３（Ｓ）−エチ
ニル−β−アラニンエチルエステルを得た。
【０１２６】ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.84 - 1.11 (2H,
m), 1.18 (3H, t, J=7.2Hz),1.38 (9H, s), 1.29 - 1.5
1 (5H, m), 1.59 - 1.72 (2H, m),1.97 (3H, s), 2.03
- 2.40 (2H, m), 2.53 - 2.80 (6H, m),3.54 - 3.65 (2
H, m), 3.84 - 3.95 (2H, m),4.01 - 4.13 (2H, m), 4.
81 - 4.93 (1H, m),8.49, 8.53 (total 1H, d, J=3.6H
z) Ｍａｓｓ (m/z) : 405 (M+ - Boc + 1)
m), 1.18 (3H, t, J=7.2Hz),1.38 (9H, s), 1.29 - 1.5
1 (5H, m), 1.59 - 1.72 (2H, m),1.97 (3H, s), 2.03
- 2.40 (2H, m), 2.53 - 2.80 (6H, m),3.54 - 3.65 (2
H, m), 3.84 - 3.95 (2H, m),4.01 - 4.13 (2H, m), 4.
81 - 4.93 (1H, m),8.49, 8.53 (total 1H, d, J=3.6H
z) Ｍａｓｓ (m/z) : 405 (M+ - Boc + 1)
【０１２７】製造例７ 製造例２と同様にして、製造例６の工程４で得た化合物
から、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２
−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−
４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−
４−イル〕アセチル−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−
アラニンエチルエステルを得た。
から、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２
−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−
４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−
４−イル〕アセチル−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−
アラニンエチルエステルを得た。
【０１２８】ＩＲ (Film) : 2970, 2910, 2860, 1730,
1640 cm-1 ＮＭＲ(CDCl3, δ) :1.04 - 1.23 (2H, m), 1.29 (3H,
t, J=7.1Hz),1.45 (9H, s), 1.53 - 1.77 (6H, m), 2.0
0 (3H, s),2.05 (3H, d, J=3.2Hz), 2.30 - 2.74 (8H,
m),3.72 (2H, t, J=7.5Hz), 4.00 - 4.12 (2H, m),4.16
- 4.27 (2H, m), 4.59 - 4.71 (1H, m),6.71 - 7.08
(2H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 538 (M+ + 1)
1640 cm-1 ＮＭＲ(CDCl3, δ) :1.04 - 1.23 (2H, m), 1.29 (3H,
t, J=7.1Hz),1.45 (9H, s), 1.53 - 1.77 (6H, m), 2.0
0 (3H, s),2.05 (3H, d, J=3.2Hz), 2.30 - 2.74 (8H,
m),3.72 (2H, t, J=7.5Hz), 4.00 - 4.12 (2H, m),4.16
- 4.27 (2H, m), 4.59 - 4.71 (1H, m),6.71 - 7.08
(2H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 538 (M+ + 1)
【０１２９】製造例８ 製造例２と同様にして、製造例６の工程４で得た化合物
から、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２
−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−
４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−
４−イル〕アセチル−３（Ｒ）−（４−メトキシフェネ
チル）−β−アラニンメチルエステルを得た。
から、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２
−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−
４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−
４−イル〕アセチル−３（Ｒ）−（４−メトキシフェネ
チル）−β−アラニンメチルエステルを得た。
【０１３０】ＩＲ (Film) : 3300, 2960, 2915, 2840,
1740, 1645 cm-1 ＮＭＲ(CDCl3, δ) :1.00 - 1.26 (2H, m), 1.45 (9H,
s),1.51 - 1.92 (7H, m), 2.05 (3H, s), 2.25 - 2.44
(2H, m),2.52 - 2.89 (9H, m), 3.66 (3H, d, J=1.1H
z),3.71 - 3.78 (2H, m), 3.78 (3H, m), 4.00 - 4.13
(2H, m),4.20 - 4.32 (1H, m), 6.53 - 6.64 (1H, m),
6.81 (2H, d, J=8.6Hz), 7.08 (2H, d, J=8.2Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 601 (M+ + 1)
1740, 1645 cm-1 ＮＭＲ(CDCl3, δ) :1.00 - 1.26 (2H, m), 1.45 (9H,
s),1.51 - 1.92 (7H, m), 2.05 (3H, s), 2.25 - 2.44
(2H, m),2.52 - 2.89 (9H, m), 3.66 (3H, d, J=1.1H
z),3.71 - 3.78 (2H, m), 3.78 (3H, m), 4.00 - 4.13
(2H, m),4.20 - 4.32 (1H, m), 6.53 - 6.64 (1H, m),
6.81 (2H, d, J=8.6Hz), 7.08 (2H, d, J=8.2Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 601 (M+ + 1)
【０１３１】製造例９ 製造例２と同様にして、製造例６の工程４で得た化合物
から、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２
−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−
４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−
４−イル〕アセチル−３（Ｒ）−フェネチル−β−アラ
ニンエチルエステルを得た。
から、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２
−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−
４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−
４−イル〕アセチル−３（Ｒ）−フェネチル−β−アラ
ニンエチルエステルを得た。
【０１３２】ＩＲ (Film) : 3300, 2980, 2920, 2850,
1720, 1660, 1640 cm-1 ＮＭＲ(CDCl3, δ) :1.03 - 1.29 (2H, m), 1.25 (3H,
t, J=7.1Hz),1.45 (9H, s), 1.45 - 1.96 (7H, m), 2.0
5 (3H, s),2.24 - 2.41 (2H, m), 2.51 - 2.88 (9H,
m),3.70 - 3.77 (2H, m), 4.00 - 4.18 (2H, m),4.13
(2H, q, J=7.2Hz), 4.23 - 4.37 (1H, m),6.59 (1H, t,
J=10.0Hz), 7.15 - 7.31 (5H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 585 (M+ + 1)
1720, 1660, 1640 cm-1 ＮＭＲ(CDCl3, δ) :1.03 - 1.29 (2H, m), 1.25 (3H,
t, J=7.1Hz),1.45 (9H, s), 1.45 - 1.96 (7H, m), 2.0
5 (3H, s),2.24 - 2.41 (2H, m), 2.51 - 2.88 (9H,
m),3.70 - 3.77 (2H, m), 4.00 - 4.18 (2H, m),4.13
(2H, q, J=7.2Hz), 4.23 - 4.37 (1H, m),6.59 (1H, t,
J=10.0Hz), 7.15 - 7.31 (5H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 585 (M+ + 1)
【０１３３】製造例１０ 〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メチル）−〔２−（１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イ
ル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イ
ル〕酢酸（２．４６ｇ）、３（Ｒ）−メチル−β−アラ
ニンメチル塩酸塩（０．９９ｇ）、１−ヒドロキシベン
ズトリアゾール（０．８７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物に、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
（１．１８ｍｌ）を、０℃にて攪拌しながら添加した。
一晩室温にて攪拌後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホル
ム：メタノール＝１００：１）で精製し、〔４，５−ジ
ヒドロ−６−メチル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３
（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕アセチル−３
（Ｒ）−メチル−β−アラニンメチルエステル（２．２
４ｇ）を油状物質として得た。
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イ
ル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イ
ル〕酢酸（２．４６ｇ）、３（Ｒ）−メチル−β−アラ
ニンメチル塩酸塩（０．９９ｇ）、１−ヒドロキシベン
ズトリアゾール（０．８７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物に、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
（１．１８ｍｌ）を、０℃にて攪拌しながら添加した。
一晩室温にて攪拌後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホル
ム：メタノール＝１００：１）で精製し、〔４，５−ジ
ヒドロ−６−メチル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３
（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕アセチル−３
（Ｒ）−メチル−β−アラニンメチルエステル（２．２
４ｇ）を油状物質として得た。
【０１３４】ＩＲ (Film) : 2975, 2925, 2850, 1725,
1660, 1640 cm-1 ＮＭＲ(CDCl3, δ) :1.03 - 1.17 (2H, m), 1.22 (3H,
d, J=6.8Hz),1.29 - 1.45 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.5
6 (2H, q, J=7.3Hz),1.65 - 1.76 (2H, m), 2.05 (3H,
s), 2.05 - 2.40 (2H, m),2.49 - 2.56 (3H, m), 2.61
- 2.85 (4H, m),3.68 (3H, d, J=1.2Hz), 3.63 - 3.78
(2H, m),4.00 - 4.12 (2H, m), 4.26 - 4.40 (1H, m),
6.52 (1H, dd, J=16.9 and 8.3Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 481 (M+ + 1)
1660, 1640 cm-1 ＮＭＲ(CDCl3, δ) :1.03 - 1.17 (2H, m), 1.22 (3H,
d, J=6.8Hz),1.29 - 1.45 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.5
6 (2H, q, J=7.3Hz),1.65 - 1.76 (2H, m), 2.05 (3H,
s), 2.05 - 2.40 (2H, m),2.49 - 2.56 (3H, m), 2.61
- 2.85 (4H, m),3.68 (3H, d, J=1.2Hz), 3.63 - 3.78
(2H, m),4.00 - 4.12 (2H, m), 4.26 - 4.40 (1H, m),
6.52 (1H, dd, J=16.9 and 8.3Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 481 (M+ + 1)
【０１３５】実施例１ 〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２−（１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）
エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕
酢酸（０．５ｇ）、β−アラニン ｔｅｒｔ−ブチル・
塩酸塩（０．５ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０．２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５ｍｌ）に溶解し、該溶液に、攪拌下−１０℃にて、
トリエチルアミン（０．２２ｍｌ）を添加した。−１０
℃にて約３０分間攪拌後、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２８
ｇ）を、攪拌下−１０℃にて、該混合物に添加した。一
晩室温にて攪拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水
および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶
解し、塩化水素含有４Ｎ酢酸エチル溶液（３．１ｍｌ）
を添加した。室温で攪拌後、減圧下溶媒を留去した。残
渣をＣ１８シリカゲルＨＰＬＣ（溶出液；０．１％トリ
フルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル（８８：１２）で
精製し、凍結乾燥してＮ−〔４，５−ジヒドロ−６−メ
チル−２−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−
３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕アセチル−
β−アラニン（３３４ｍｇ）を得た。
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）
エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕
酢酸（０．５ｇ）、β−アラニン ｔｅｒｔ−ブチル・
塩酸塩（０．５ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０．２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５ｍｌ）に溶解し、該溶液に、攪拌下−１０℃にて、
トリエチルアミン（０．２２ｍｌ）を添加した。−１０
℃にて約３０分間攪拌後、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２８
ｇ）を、攪拌下−１０℃にて、該混合物に添加した。一
晩室温にて攪拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水
および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶
解し、塩化水素含有４Ｎ酢酸エチル溶液（３．１ｍｌ）
を添加した。室温で攪拌後、減圧下溶媒を留去した。残
渣をＣ１８シリカゲルＨＰＬＣ（溶出液；０．１％トリ
フルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル（８８：１２）で
精製し、凍結乾燥してＮ−〔４，５−ジヒドロ−６−メ
チル−２−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−
３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕アセチル−
β−アラニン（３３４ｍｇ）を得た。
【０１３６】ＩＲ (KBr pellet) : 1716, 1670, 1647 c
m-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.14 - 1.37 (2H, m), 1.44 -
1.54 (3H, m),1.77 - 1.89 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.
04 - 2.21 (1H, m),2.27 - 2.55 (4H, m), 2.62 - 2.91
(3H, m),3.18 - 3.29 (5H, m), 3.57 - 3.67 (2H, m),
8.04 (1H, t, J=5.4Hz), 8.20 - 8.40 (1H, br),8.52 -
8.67 (1H, br) Ｍａｓｓ (m/z) : 353 (M+ free + 1)
m-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.14 - 1.37 (2H, m), 1.44 -
1.54 (3H, m),1.77 - 1.89 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.
04 - 2.21 (1H, m),2.27 - 2.55 (4H, m), 2.62 - 2.91
(3H, m),3.18 - 3.29 (5H, m), 3.57 - 3.67 (2H, m),
8.04 (1H, t, J=5.4Hz), 8.20 - 8.40 (1H, br),8.52 -
8.67 (1H, br) Ｍａｓｓ (m/z) : 353 (M+ free + 1)
【０１３７】実施例２ 〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メトキシフェニル）−
２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペ
リジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリ
ダジン−４−イル〕アセチル−β−アラニンエチルエス
テル（０．５４ｇ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．４
３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、エタノール
（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解し、該溶液を、室
温にて約１時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去
した。残渣を水に溶解し、１０％硫酸水素カリウム水溶
液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去し、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メト
キシフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕アセチル−β−ア
ラニン（０．５２ｇ）を油状物質として得た。
２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペ
リジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリ
ダジン−４−イル〕アセチル−β−アラニンエチルエス
テル（０．５４ｇ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．４
３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、エタノール
（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解し、該溶液を、室
温にて約１時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去
した。残渣を水に溶解し、１０％硫酸水素カリウム水溶
液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去し、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メト
キシフェニル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕アセチル−β−ア
ラニン（０．５２ｇ）を油状物質として得た。
【０１３８】ＩＲ (Film) : 2920, 1715, 1645 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.90 - 1.11 (2H, m), 1.38 (9
H, s),1.44 - 1.60 (3H, m), 1.65 - 1.77 (2H, m),2.1
4 - 2.26 (1H, m), 2.38 (2H, t, J=6.8Hz),2.56 - 2.8
7 (5H, m), 3.03 - 3.31 (3H, m),3.75 - 4.01 (4H,
m), 3.87 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.9Hz),7.69 (2H,
d, J=8.9Hz), 8.02 - 8.07 (1H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 545 (M+ + 1)
H, s),1.44 - 1.60 (3H, m), 1.65 - 1.77 (2H, m),2.1
4 - 2.26 (1H, m), 2.38 (2H, t, J=6.8Hz),2.56 - 2.8
7 (5H, m), 3.03 - 3.31 (3H, m),3.75 - 4.01 (4H,
m), 3.87 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.9Hz),7.69 (2H,
d, J=8.9Hz), 8.02 - 8.07 (1H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 545 (M+ + 1)
【０１３９】実施例３ Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２−（１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イ
ル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イ
ル〕アセチル−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニ
ンエチル（０．３３ｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍ
ｌ）およびエタノール（２ｍｌ）に溶解し、該溶液に、
攪拌下０℃にて、水酸化リチウム（２３ｍｇ）の水（２
ｍｌ）溶液を添加した。室温にて、１．５時間攪拌後、
反応混合物を減圧下溶媒留去した。残渣を１０％硫酸水
素カリウム水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。
抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下溶媒を留去し、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ
−６−メチル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕アセチル−２
（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニン（０．２１ｇ）
を油状物質として得た。
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イ
ル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イ
ル〕アセチル−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニ
ンエチル（０．３３ｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍ
ｌ）およびエタノール（２ｍｌ）に溶解し、該溶液に、
攪拌下０℃にて、水酸化リチウム（２３ｍｇ）の水（２
ｍｌ）溶液を添加した。室温にて、１．５時間攪拌後、
反応混合物を減圧下溶媒留去した。残渣を１０％硫酸水
素カリウム水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。
抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下溶媒を留去し、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ
−６−メチル−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕アセチル−２
（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニン（０．２１ｇ）
を油状物質として得た。
【０１４０】ＩＲ (Film) : 3290, 2950, 2910, 2850,
1710, 1650, 1620 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.86 - 1.08 (2H, m), 1.38 (9
H, s),1.32 - 1.53 (3H, m), 1.60 - 1.72 (2H, m), 1.
85 (3H, s),1.98 (3H, d, J=3.9Hz), 2.09 - 2.32 (2H,
m),2.45 - 2.74 (4H, m), 3.18 - 3.53 (3H, m),3.59
- 3.64 (2H, m), 3.82 - 3.95 (2H, m),4.26 - 4.37 (1
H, m), 7.95 - 8.03 (2H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 410 (M+ - Boc + 1)
1710, 1650, 1620 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.86 - 1.08 (2H, m), 1.38 (9
H, s),1.32 - 1.53 (3H, m), 1.60 - 1.72 (2H, m), 1.
85 (3H, s),1.98 (3H, d, J=3.9Hz), 2.09 - 2.32 (2H,
m),2.45 - 2.74 (4H, m), 3.18 - 3.53 (3H, m),3.59
- 3.64 (2H, m), 3.82 - 3.95 (2H, m),4.26 - 4.37 (1
H, m), 7.95 - 8.03 (2H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 410 (M+ - Boc + 1)
【０１４１】実施例４ 実施例３と同様にして、製造例８で得た化合物から、
〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２−（１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）
エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕
アセチル−３（Ｒ）−（４−メトキシフェネチル）−β
−アラニンを得た。
〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２−（１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）
エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕
アセチル−３（Ｒ）−（４−メトキシフェネチル）−β
−アラニンを得た。
【０１４２】ＩＲ (Film) : 3290, 2920, 2850, 1710,
1650, 1630 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.84 - 1.08 (2H, m), 1.24 -
1.49 (3H, m),1.38 (9H, s), 1.60 - 1.73 (4H, m), 1.
97 (3H, s),2.04 - 2.19 (2H, m), 2.33 - 2.86 (9H,
m),3.56 - 3.65 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.83 - 4.12
(3H, m),6.82 (2H, d, J=7.1Hz), 7.09 (2H, d, J=7.1H
z),7.92 (1H, d, J=8.1Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 587 (M+ + 1)
1650, 1630 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.84 - 1.08 (2H, m), 1.24 -
1.49 (3H, m),1.38 (9H, s), 1.60 - 1.73 (4H, m), 1.
97 (3H, s),2.04 - 2.19 (2H, m), 2.33 - 2.86 (9H,
m),3.56 - 3.65 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.83 - 4.12
(3H, m),6.82 (2H, d, J=7.1Hz), 7.09 (2H, d, J=7.1H
z),7.92 (1H, d, J=8.1Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 587 (M+ + 1)
【０１４３】実施例５ 実施例３と同様にして、製造例９で得た化合物から、Ｎ
−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イ
ル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イ
ル〕アセチル−３（Ｒ）−フェネチル−β−アラニンを
得た。
−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イ
ル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イ
ル〕アセチル−３（Ｒ）−フェネチル−β−アラニンを
得た。
【０１４４】ＩＲ (Film) : 3280, 2990, 2960, 2910,
2850, 1705, 1650, 1620 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.85 - 1.09 (2H, m), 1.38 (9
H, s),1.38 - 1.52 (2H, m), 1.60 - 1.82 (3H, m),1.9
8 (3H, d, J=2.5Hz), 2.01 - 2.40 (4H, m),2.47 - 2.7
6 (9H, m), 3.56 - 3.66 (2H, m),3.84 - 3.96 (2H,
m), 3.98 - 4.08 (1H, m),7.17 - 7.31 (5H, m), 7.93
(1H, d, J=8.3Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 557 (M+ + 1)
2850, 1705, 1650, 1620 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.85 - 1.09 (2H, m), 1.38 (9
H, s),1.38 - 1.52 (2H, m), 1.60 - 1.82 (3H, m),1.9
8 (3H, d, J=2.5Hz), 2.01 - 2.40 (4H, m),2.47 - 2.7
6 (9H, m), 3.56 - 3.66 (2H, m),3.84 - 3.96 (2H,
m), 3.98 - 4.08 (1H, m),7.17 - 7.31 (5H, m), 7.93
(1H, d, J=8.3Hz) Ｍａｓｓ (m/z) : 557 (M+ + 1)
【０１４５】実施例６ 実施例３と同様にして、製造例１０で得た化合物から、
Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２−（１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イ
ル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イ
ル〕アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンを得
た。
Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２−（１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イ
ル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イ
ル〕アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンを得
た。
【０１４６】ＩＲ (Film) : 3380, 2955, 2910, 2850,
1715, 1650, 1630 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.89 - 1.06 (2H, m), 1.07 (3
H, d, J=6.6Hz),1.38 (9H, s), 1.38 - 1.53 (4H, m),
1.60 - 1.71 (2H, m),1.97 (3H, s), 1.99 - 2.11 (2H,
m), 2.19 - 2.74 (6H, m),3.55 - 3.66 (2H, m), 3.85
- 3.96 (2H, m),4.01 - 4.15 (1H, m), 7.90 (1H, d,
J=7.8Hz)
1715, 1650, 1630 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :0.89 - 1.06 (2H, m), 1.07 (3
H, d, J=6.6Hz),1.38 (9H, s), 1.38 - 1.53 (4H, m),
1.60 - 1.71 (2H, m),1.97 (3H, s), 1.99 - 2.11 (2H,
m), 2.19 - 2.74 (6H, m),3.55 - 3.66 (2H, m), 3.85
- 3.96 (2H, m),4.01 - 4.15 (1H, m), 7.90 (1H, d,
J=7.8Hz)
【０１４７】実施例７ Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メトキシフェニ
ル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキ
ソピリダジン−４−イル〕アセチル−β−アラニン
（０．５２ｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に、攪拌下
０℃にて、塩化水素含有４Ｎ酢酸エチル溶液（２．３７
ｍｌ）を添加した。室温にて２時間攪拌後、得られた沈
殿物を濾取し、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メ
トキシフェニル）−２−〔２−（ピペリジン−４−イ
ル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イ
ル〕アセチル−β−アラニン塩酸塩（０．３６ｇ）を得
た。
ル）−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキ
ソピリダジン−４−イル〕アセチル−β−アラニン
（０．５２ｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に、攪拌下
０℃にて、塩化水素含有４Ｎ酢酸エチル溶液（２．３７
ｍｌ）を添加した。室温にて２時間攪拌後、得られた沈
殿物を濾取し、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メ
トキシフェニル）−２−〔２−（ピペリジン−４−イ
ル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イ
ル〕アセチル−β−アラニン塩酸塩（０．３６ｇ）を得
た。
【０１４８】融点：６２℃ ＩＲ (KBr pellet) : 2937, 2725, 1734, 1647, 1608 c
m-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.26 - 1.41 (2H, m), 1.53 -
1.61 (2H, m),1.80 - 1.92 (2H, m), 2.17 - 2.28 (1H,
m),2.39 (2H, t, J=6.9Hz), 2.54 - 2.91 (6H, m),3.0
5 - 3.29 (5H, m), 3.73 (2H, m), 3.80 (3H, s),7.00
(2H, d, J=8.9Hz), 7.70 (2H, d, J=8.9Hz),8.04 - 8.1
0 (1H, m), 8.42 - 8.55 (1H, br),8.70 - 8.80 (1H, b
r) Ｍａｓｓ (m/z) : 445 (M+ free + 1)
m-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.26 - 1.41 (2H, m), 1.53 -
1.61 (2H, m),1.80 - 1.92 (2H, m), 2.17 - 2.28 (1H,
m),2.39 (2H, t, J=6.9Hz), 2.54 - 2.91 (6H, m),3.0
5 - 3.29 (5H, m), 3.73 (2H, m), 3.80 (3H, s),7.00
(2H, d, J=8.9Hz), 7.70 (2H, d, J=8.9Hz),8.04 - 8.1
0 (1H, m), 8.42 - 8.55 (1H, br),8.70 - 8.80 (1H, b
r) Ｍａｓｓ (m/z) : 445 (M+ free + 1)
【０１４９】実施例８ 実施例７と同様にして、実施例６で得た化合物から、Ｎ
−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２−（ピペ
リジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリ
ダジン−４−イル〕アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−
アラニン塩酸塩（１．０２ｇ）を得た。
−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２−（ピペ
リジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリ
ダジン−４−イル〕アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−
アラニン塩酸塩（１．０２ｇ）を得た。
【０１５０】ＩＲ (KBr pellet) : 3400, 2980, 1716,
1645 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.07 (3H, d, J=6.8Hz), 1.14 -
1.70 (5H, m),1.76 - 1.89 (2H, m), 1.97 (3H, s),
2.02 - 2.92 (6H, m),3.16 - 3.27 (2H, m), 3.56 - 3.
64 (2H, m),3.93 - 4.12 (4H, m), 7.93 (1H, d, J=7.8
Hz),8.44 - 8.59 (1H, br), 8.74 - 8.84 (1H, br) Ｍａｓｓ (m/z) : 367 (M+ free + 1)
1645 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.07 (3H, d, J=6.8Hz), 1.14 -
1.70 (5H, m),1.76 - 1.89 (2H, m), 1.97 (3H, s),
2.02 - 2.92 (6H, m),3.16 - 3.27 (2H, m), 3.56 - 3.
64 (2H, m),3.93 - 4.12 (4H, m), 7.93 (1H, d, J=7.8
Hz),8.44 - 8.59 (1H, br), 8.74 - 8.84 (1H, br) Ｍａｓｓ (m/z) : 367 (M+ free + 1)
【０１５１】実施例９ 実施例７と同様にして、実施例５で得た化合物から、Ｎ
−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２−（ピペ
リジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリ
ダジン−４−イル〕アセチル−３（Ｒ）−フェネチル−
β−アラニン塩酸塩を得た。
−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２−（ピペ
リジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリ
ダジン−４−イル〕アセチル−３（Ｒ）−フェネチル−
β−アラニン塩酸塩を得た。
【０１５２】ＩＲ (KBr pellet) : 3398, 2953, 2862,
2727, 1732, 1716, 1647 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.26 - 1.53 (5H, m), 1.64 -
1.85 (4H, m),1.99 (3H, s), 2.04 - 2.88 (10H, m),
3.14 - 3.25 (2H, m),3.56 - 3.65 (2H, m), 3.98 - 4.
08 (1H, m),7.11 - 7.31 (6H, m), 7.98 (1H, d, J=8.2
Hz),8.63 - 8.77 (1H, br), 8.88 - 9.00 (1H, br) Ｍａｓｓ (m/z) : 457 (M+ free + 1)
2727, 1732, 1716, 1647 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.26 - 1.53 (5H, m), 1.64 -
1.85 (4H, m),1.99 (3H, s), 2.04 - 2.88 (10H, m),
3.14 - 3.25 (2H, m),3.56 - 3.65 (2H, m), 3.98 - 4.
08 (1H, m),7.11 - 7.31 (6H, m), 7.98 (1H, d, J=8.2
Hz),8.63 - 8.77 (1H, br), 8.88 - 9.00 (1H, br) Ｍａｓｓ (m/z) : 457 (M+ free + 1)
【０１５３】実施例１０ 実施例７と同様にして、実施例４で得た化合物から、Ｎ
−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２−（ピペ
リジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリ
ダジン−４−イル〕アセチル−３（Ｒ）−（４−メトキ
シフェネチル）−β−アラニン塩酸塩を得た。
−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２−（ピペ
リジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリ
ダジン−４−イル〕アセチル−３（Ｒ）−（４−メトキ
シフェネチル）−β−アラニン塩酸塩を得た。
【０１５４】ＩＲ (KBr pellet) : 1738, 1699, 1649 c
m-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.21 - 1.57 (4H, m), 1.59 -
1.86 (4H, m),1.98 (3H, d, J=1.9Hz), 2.03 - 2.31
(3H, m),2.35 - 2.38 (3H, m), 2.51 - 2.90 (5H, m),
3.14 - 3.27 (2H, m), 3.57 - 3.65 (2H, m),3.71 (3H,
s), 3.79 - 4.18 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.0Hz),7.
10 (2H, d, J=8.5Hz), 7.90 - 7.97 (1H, m),8.45 - 8.
60 (1H, br), 8.75 - 8.84 (1H, br) Ｍａｓｓ (m/z) : 487 (M+ free + 1)
m-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.21 - 1.57 (4H, m), 1.59 -
1.86 (4H, m),1.98 (3H, d, J=1.9Hz), 2.03 - 2.31
(3H, m),2.35 - 2.38 (3H, m), 2.51 - 2.90 (5H, m),
3.14 - 3.27 (2H, m), 3.57 - 3.65 (2H, m),3.71 (3H,
s), 3.79 - 4.18 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.0Hz),7.
10 (2H, d, J=8.5Hz), 7.90 - 7.97 (1H, m),8.45 - 8.
60 (1H, br), 8.75 - 8.84 (1H, br) Ｍａｓｓ (m/z) : 487 (M+ free + 1)
【０１５５】実施例１１ 実施例７と同様にして、実施例３で得た化合物から、Ｎ
−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２−（ピペ
リジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリ
ダジン−４−イル〕アセチル−２（Ｓ）−アセチルアミ
ノ−β−アラニン塩酸塩を得た。
−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２−〔２−（ピペ
リジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリ
ダジン−４−イル〕アセチル−２（Ｓ）−アセチルアミ
ノ−β−アラニン塩酸塩を得た。
【０１５６】ＩＲ (KBr pellet) : 1647, 1624 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.15 - 1.40 (2H, m), 1.45 -
1.53 (2H, m),1.73 - 1.82 (2H, m), 1.85 (3H, s), 1.
98 (3H, s),2.05 - 2.35 (2H, m), 2.57 - 2.90 (3H,
m),3.14 - 3.29 (2H, m), 3.40 - 4.08 (7H, m),4.25 -
4.36 (1H, m), 8.06 - 8.14 (2H, m),8.37 - 8.53 (1
H, br), 8.67 - 8.77 (1H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 410 (M+ free + 1)
1.53 (2H, m),1.73 - 1.82 (2H, m), 1.85 (3H, s), 1.
98 (3H, s),2.05 - 2.35 (2H, m), 2.57 - 2.90 (3H,
m),3.14 - 3.29 (2H, m), 3.40 - 4.08 (7H, m),4.25 -
4.36 (1H, m), 8.06 - 8.14 (2H, m),8.37 - 8.53 (1
H, br), 8.67 - 8.77 (1H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 410 (M+ free + 1)
【０１５７】実施例１２ Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メチルフェニル）
−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピ
ペリジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピ
リダジン−４−イル〕アセチル−β−アラニンエチルエ
ステル（３１０ｍｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム（０．９
ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）に溶解し、該溶液
を、０℃にて３０分間、次いで室温にて１．５時間攪拌
した。反応混合物を水で希釈し、２Ｎ硫酸で中和し、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層を水および食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。
得られた油状物質を、０℃にて、ジクロロメタンおよび
トリフルオロ酢酸（４．５ｍｌ，２：１）の混合物に溶
解した。この溶液を０℃にて３時間放置し、減圧下溶媒
留去した。残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、
塩化水素含有４Ｎ酢酸エチル溶液（１ｍｌ）で処理し
た。溶媒留去後、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、Ｎ
−〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メチルフェニル）−
２−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕アセチル−β−ア
ラニン塩酸塩をアモルファスとして得た。
−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピ
ペリジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピ
リダジン−４−イル〕アセチル−β−アラニンエチルエ
ステル（３１０ｍｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム（０．９
ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）に溶解し、該溶液
を、０℃にて３０分間、次いで室温にて１．５時間攪拌
した。反応混合物を水で希釈し、２Ｎ硫酸で中和し、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層を水および食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。
得られた油状物質を、０℃にて、ジクロロメタンおよび
トリフルオロ酢酸（４．５ｍｌ，２：１）の混合物に溶
解した。この溶液を０℃にて３時間放置し、減圧下溶媒
留去した。残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、
塩化水素含有４Ｎ酢酸エチル溶液（１ｍｌ）で処理し
た。溶媒留去後、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、Ｎ
−〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メチルフェニル）−
２−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕アセチル−β−ア
ラニン塩酸塩をアモルファスとして得た。
【０１５８】ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.30 - 1.90 (7H,
m), 2.20 - 3.30 (13H, m),2.34 (3H, s), 3.77 (2H, b
rs), 7.25 (2H, d, J=8Hz),7.65 (2H, d, J=8Hz), 8.12
(3H, brt, J=5Hz),8.80 - 9.10 (2H, m)
m), 2.20 - 3.30 (13H, m),2.34 (3H, s), 3.77 (2H, b
rs), 7.25 (2H, d, J=8Hz),7.65 (2H, d, J=8Hz), 8.12
(3H, brt, J=5Hz),8.80 - 9.10 (2H, m)
【０１５９】実施例１３ 実施例１２と同様にして、製造例５の工程５で得た化合
物から、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−フェニル−２−
〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）
−オキソピリダジン−４−イル〕アセチル−β−アラニ
ントリフルオロ酢酸塩（２３５ｍｇ）を得た。
物から、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−フェニル−２−
〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）
−オキソピリダジン−４−イル〕アセチル−β−アラニ
ントリフルオロ酢酸塩（２３５ｍｇ）を得た。
【０１６０】ＩＲ (KBr) : 1730, 1670, 1650 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.15 - 1.95 (7H, m), 2.15 -
3.4 (13H, m),3.78 (2H, m), 7.44 (3H, m), 7.75 (2H,
m),8.06 (1H, t like), 8.0 - 8.6 (2H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 415 (M+ + 1 free)
3.4 (13H, m),3.78 (2H, m), 7.44 (3H, m), 7.75 (2H,
m),8.06 (1H, t like), 8.0 - 8.6 (2H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 415 (M+ + 1 free)
【０１６１】実施例１４ Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メチルフェニル）
−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピ
ペリジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピ
リダジン−４−イル〕アセチル−３（Ｓ）−エチニル−
β−アラニンエチル（０．７ｇ）、テトラヒドロフラン
（３．５ｍｌ）およびメタノール（３．５ｍｌ）の混合
物に、攪拌下０℃にて、水酸化リチウム（４４ｍｇ）の
水（３．５ｍｌ）溶液を添加した。室温にて１時間攪拌
後、混合物を減圧下溶媒留去した。残渣を１０％硫酸水
素カリウム水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。
抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（３
ｍｌ）に溶解し、塩化水素含有４Ｎ酢酸エチル溶液（３
ｍｌ）を添加した。室温にて５時間攪拌後、得られた沈
殿物を濾取し、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メ
チルフェニル）−２−〔２−（ピペリジン−４−イル）
エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕
アセチル−３（Ｓ）−エチニル−β−アラニン（０．５
４ｇ）を白色固体として得た。
−２−〔２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピ
ペリジン−４−イル）エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピ
リダジン−４−イル〕アセチル−３（Ｓ）−エチニル−
β−アラニンエチル（０．７ｇ）、テトラヒドロフラン
（３．５ｍｌ）およびメタノール（３．５ｍｌ）の混合
物に、攪拌下０℃にて、水酸化リチウム（４４ｍｇ）の
水（３．５ｍｌ）溶液を添加した。室温にて１時間攪拌
後、混合物を減圧下溶媒留去した。残渣を１０％硫酸水
素カリウム水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。
抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（３
ｍｌ）に溶解し、塩化水素含有４Ｎ酢酸エチル溶液（３
ｍｌ）を添加した。室温にて５時間攪拌後、得られた沈
殿物を濾取し、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−（４−メ
チルフェニル）−２−〔２−（ピペリジン−４−イル）
エチル〕−３（２Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕
アセチル−３（Ｓ）−エチニル−β−アラニン（０．５
４ｇ）を白色固体として得た。
【０１６２】ＩＲ (KBr) : 3026, 1732, 1660, 1641 cm
-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) : 1.21 - 1.91 (7H, m), 2.13 -
2.29 (1H, m),2.34 (3H, s), 2.56 - 2.92 (7H, m), 3.
09 - 3.18 (3H, m),3.24 (1H, dd, J=5.8 and 2.3 Hz),
3.74 - 3.82 (2H, m),4.80 - 4.90 (1H, m), 7.26 (2
H, d, J=8.1Hz),7.62 - 7.66 (2H, m), 8.55 (1H, d, J
=8.1Hz),8.65 - 8.81 (1H, m), 8.93 - 9.06 (1H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 453 (M+ + 1) free of compound
-1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) : 1.21 - 1.91 (7H, m), 2.13 -
2.29 (1H, m),2.34 (3H, s), 2.56 - 2.92 (7H, m), 3.
09 - 3.18 (3H, m),3.24 (1H, dd, J=5.8 and 2.3 Hz),
3.74 - 3.82 (2H, m),4.80 - 4.90 (1H, m), 7.26 (2
H, d, J=8.1Hz),7.62 - 7.66 (2H, m), 8.55 (1H, d, J
=8.1Hz),8.65 - 8.81 (1H, m), 8.93 - 9.06 (1H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 453 (M+ + 1) free of compound
【０１６３】実施例１５ 実施例１４と同様にして、製造例６の工程５で得られた
化合物から、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２
−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕アセチル−３
（Ｓ）−エチニル−β−アラニントリフルオロ酢酸塩を
得た。
化合物から、Ｎ−〔４，５−ジヒドロ−６−メチル−２
−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−３（２
Ｈ）−オキソピリダジン−４−イル〕アセチル−３
（Ｓ）−エチニル−β−アラニントリフルオロ酢酸塩を
得た。
【０１６４】ＩＲ (KBr pellet) : 3275, 3051, 1718,
1670, 1655 cm -1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.14 - 1.36 (2H, m), 1.42 -
1.55 (3H, m),1.67 - 1.90 (2H, m), 1.97 (3H, S), 2.
06 - 2.20 (1H, m),2.26 - 2.44 (1H, m), 2.56 - 2.93
(7H, m),3.17 - 3.32 (3H, m), 3.57 - 3.64 (2H, m),
4.75 - 4.88 (1H, m), 8.13 - 8.32 (1H, br),8.47 -
8.62 (2H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 367 (M+ + 1) free of compound
1670, 1655 cm -1 ＮＭＲ(DMSO-d6, δ) :1.14 - 1.36 (2H, m), 1.42 -
1.55 (3H, m),1.67 - 1.90 (2H, m), 1.97 (3H, S), 2.
06 - 2.20 (1H, m),2.26 - 2.44 (1H, m), 2.56 - 2.93
(7H, m),3.17 - 3.32 (3H, m), 3.57 - 3.64 (2H, m),
4.75 - 4.88 (1H, m), 8.13 - 8.32 (1H, br),8.47 -
8.62 (2H, m) Ｍａｓｓ (m/z) : 367 (M+ + 1) free of compound
【０１６５】
【発明の効果】本発明のピリダジノン誘導体は、細胞癒
着の阻害剤として有用であることが期待される。それ
故、該ピリダジノン誘導体は、播種性血管内凝固（ＤＩ
Ｃ）、血栓血小板減少症、本態性血小板増加症、炎症
（例えば、腎炎等）、免疫疾患等の予防および／または
治療のための薬剤、および転移等を阻害する薬剤を提供
しうる。
着の阻害剤として有用であることが期待される。それ
故、該ピリダジノン誘導体は、播種性血管内凝固（ＤＩ
Ｃ）、血栓血小板減少症、本態性血小板増加症、炎症
（例えば、腎炎等）、免疫疾患等の予防および／または
治療のための薬剤、および転移等を阻害する薬剤を提供
しうる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３７ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３７ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 211:12 237:04） (Ｃ０７Ｄ 401/06 211:16 237:04） (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:12 237:04） (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:16 237:04）
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は１つまたはそれ以上の適切な置換基を有
してもよいＮ含有シクロ（低級）アルキル、Ｒ2 は水素
または低級アルキル、Ｒ3 はカルボキシまたは保護され
たカルボキシ、Ｒ4 は各々１つまたはそれ以上の適切な
置換基を有してもよい低級アルキルもしくはアリール、
Ａ1 は各々１つまたはそれ以上の適切な置換基を有して
もよい低級アルキレン、低級アルカニル−イリデンもし
くは低級アルケニレン、Ａ2 は低級アルキレン、Ａ3 は
１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級
アルキレン、ＸはＯ、ＳまたはＮＨ、およびｍおよびｎ
は同一または異なって各々０または１である〕で表され
る化合物、または医薬上許容されうる塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 が１〜３個の窒素原子を含む３〜８
員環のシクロアルキル、Ｒ2 が水素、Ｒ3 はカルボキシ
またはエステル化されたカルボキシ、Ｒ4 が１つまたは
それ以上の適切な置換基を有してもよいフェニル、Ａ1
は低級アルキレンまたは低級アルケニレン、Ａ2 が低級
アルキレン、Ａ3 は１つまたはそれ以上の適切な置換基
を有してもよい低級アルキレン、ｍが１およびｎが０で
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1 がピペリジル、Ｒ3 がカルボキシ、
Ｒ4 がフェニル、低級アルキルもしくは低級アルコキシ
を有するフェニル、Ａ1 が低級アルキレンおよびＡ3 が
低級アルキル、低級アルキニル、フェニル（低級）アル
キル、１〜４個の低級アルコキシを有するフェニル（低
級）アルキルおよび低級アルカノイルアミノよりなる群
から選ばれる１〜３個の適切な置換基を有してもよい低
級アルキレンである請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 が１〜３個の窒素原子を含む３〜８
員環のシクロアルキル、Ｒ2 が水素、Ｒ3 がカルボキシ
またはエステル化されたカルボキシ、Ｒ4 が低級アルキ
ル、Ａ1 が低級アルキレンまたは低級アルケニレン、Ａ
2 が低級アルキレン、Ａ3 が１つまたはそれ以上の適切
な置換基を有してもよい低級アルキレン、ｍが１および
ｎが０である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ1 がピペリジル、Ｒ3 がカルボキシ、
Ｒ4 がメチル、Ａ1が低級アルキレンおよびＡ3 が低級
アルキル、低級アルキニル、フェニル（低級）アルキ
ル、１〜４個の低級アルコキシを有するフェニル（低
級）アルキルおよび低級アルカノイルアミノよりなる群
から選ばれる１〜３個の適切な置換基を有してもよい低
級アルキレンである請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】 （ｉ）一般式（ＩＩ） 【化２】 〔式中、Ｒ1 は１つまたはそれ以上の適切な置換基を有
してもよいＮ含有シクロ（低級）アルキル、Ｒ4 は各々
１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級
アルキルもしくはアリール、Ａ1 は各々１つまたはそれ
以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキレン、低
級アルカニル−イリデンまたは低級アルケニレン、Ａ2
は低級アルキレン、ＸはＯ、ＳまたはＮＨ、およびｍお
よびｎは同一または異なって各々０または１である〕で
表される化合物、またはカルボキシ基における反応性誘
導体またはその塩と、一般式（ＩＩＩ） 【化３】 〔式中、Ｒ2 は水素または低級アルキル、Ｒ3 はカルボ
キシまたは保護されたカルボキシ、およびＡ3 は１つま
たはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキ
レンである〕で表される化合物、またはカルボキシ基に
おける反応性誘導体またはその塩とを反応させる、（ｉ
ｉ）一般式（ＩＶ） 【化４】 〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 、Ｘ、ｍ
およびｎはそれぞれ上記と同義、およびＲ1aは１つまた
はそれ以上の適切な置換基を有してもよいアミノ保護基
を有するＮ含有シクロ（低級）アルキルである〕で表さ
れる化合物、またはその塩を、アミノ保護基の脱離反応
に付し、一般式（Ｖ） 【化５】 〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 、Ｘ、ｍ
およびｎはそれぞれ上記と同義、およびＲ1bは１つまた
はそれ以上の適切な置換基を有してもよいＮ含有シクロ
（低級）アルキルである〕で表される化合物、またはそ
の塩を得る、または（ｉｉｉ）一般式（ＶＩ） 【化６】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 、Ｘ、ｍ
およびｎはそれぞれ上記と同義、およびＲ3aは保護され
たカルボキシである〕で表される化合物、またはその塩
をカルボキシ保護基の脱離反応に付し、一般式（ＶＩ
Ｉ） 【化７】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 、Ｘ、ｍ
およびｎはそれぞれ上記と同義である〕の化合物、また
はその塩を得る、 ことからなる、一般式（Ｉ） 【化８】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 、
Ｘ、ｍおよびｎはそれぞれ上記と同義である〕で表され
る化合物、または医薬上許容されうる塩の製造方法。 - 【請求項７】 有効成分として、請求項１記載の化合物
または医薬上許容されうる塩と医薬上許容されうる担体
または賦形剤とを含有する医薬。 - 【請求項８】 血栓形成により引き起こされる疾患、再
狭窄または再閉塞、血管外科手術、弁置換手術、体外循
環または移植時における血栓形成、播種性血管内凝固、
血栓性血小板減少症、本態性血小板増加症、炎症、免疫
疾患、または転移の予防および／または治療剤；あるい
は血栓崩壊薬または抗凝固剤を使用する治療のアジュバ
ント治療剤である請求項７記載の医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB95052106 | 1995-03-15 | ||
| GBGB9505210.6A GB9505210D0 (en) | 1995-03-15 | 1995-03-15 | Pyridazinone derivative and a process for preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08283260A true JPH08283260A (ja) | 1996-10-29 |
Family
ID=10771234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5644396A Pending JPH08283260A (ja) | 1995-03-15 | 1996-03-13 | ピリダジノン誘導体及びその製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08283260A (ja) |
| GB (1) | GB9505210D0 (ja) |
-
1995
- 1995-03-15 GB GBGB9505210.6A patent/GB9505210D0/en active Pending
-
1996
- 1996-03-13 JP JP5644396A patent/JPH08283260A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9505210D0 (en) | 1995-05-03 |
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