TW406079B - Glycoprotein IIb/IIIa antagonistic <beta>-alanine derivative and the salt thereof - Google Patents

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406079 at 4 B7 X. 4 五、發明説明（'） 技術領域 本發明為有鼷&gt;5-丙胺酸衍生物及其製藥容許鹽，尤 其屬於糖蛋白II b/ III a拮抗劑，血小板凝集抑制劑及 纖雒蛋白k結合血小板之抑制劑之/5-丙胺酸衍生物及 其鹽》 發明背景 歐洲專利申請512,831 A1掲示纖維蛋白原受體括抗劑。 歐洲專利申請445,796 A2掲示血小板凝集抑制剤。 本發明之掲示 本發明為有關/?-丙胺酸衍生物及其製藥容許S,尤 其靥於糖蛋白II b/ III a拮抗劑，血小板凝集抑制劑及 鐵維蛋白原結合血小板之抑制劑之-丙胺酸衍生物及 其鹽，可當作.： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 栓塞形成引起之疾病，如動脈栓塞；動脲硬化；絶血 性心臟病〔如狹心症（如安定性狹心症，包括危迫性梗 塞之不安定狹心症等），心肌梗塞（如急性心肌梗塞等） ，冠狀動脈栓塞等〕；绝血性腦病〔如腦梗塞{如腦栓 塞（如急性腦栓塞等），腦血栓等}，暫時腦絶血（如暫 時绝血中風等），腦出血後腦血管痙孿（如蜘蛛膜下出血 後腦血管痙孿等）等〕；肺血管病（如肺栓塞，肺血拴等） ;末梢循環病〔如動脈硬化性閉塞，栓塞血管炎性閉塞 (即波格氏病），雷諾氏病，糖尿病併發症（如糖尿病性 血管病，糖尿病性神經病等），靜脈栓塞（如深在靜脈栓 塞等）等〕之防治藥； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 at ,_B7__ 五、發明説明（&gt; ) 再狹窄及/或再閉合，如經皮楸照冠狀血管成形（PTCA) 後之再狹窄及/或再閉合，投予溶栓塞藥（如組嫌血漿 素原活性劑（TPA)等〕後之再狹窄及/或再閉合等之防 治藥； 舆溶栓塞藥（如TP A等）或抗凝劑（如肝素等）之佐藥治 療用蕖； 血管手術，瓣膜移植，體外循環〔如開心術，氣氣泵 等），血液透析等]，移植等時栓塞形成之防治藥； 多發性血管内凝固（DIC),栓塞性血小板過少，本態 性血小板過多9炎症（如腎炎等），免疫病等之防治藥； 轉移之抑制藥等》 本發明之/3-丙胺酸衍生物可當作細胞粘附抑制劑而 f 可望用於： 多發性血管内凝固（DIC),栓塞性血小板過多，本態 性血小扳過多，炎症（如腎炎等），免疫病等之防治_; 轉移之抑制藥等》 本發明之目的物為如下式（I)y5-丙胺酸衍生物或其鹽

Rl+Al、-〇~『ff-A2-R2 ⑴.. 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印簟 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中R1為哌啶基，含胺基保護基之哌啶基，四氫吡啶 基，含胺基保護基之四氬毗啶基，吖T啶基，含胺基保護 基之》丫丁啶基，四氫異e啉基或含胺基保護基之四氫異 睹啉基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 B7_ 五、發明説明（&gt; ) R2為羧基或被保護羧基， A1為低伸烷基，低亞烷基或低伸烯基，環低伸烷 基，或伸芳基， A2為可含一以上適當取代基之低伸烷基或伸芳基， _10~ 為哌啶二基或為四氫異眭啉二基，且 為0或1之整數， 但當R 1為昵啶基， A 1為低伸烷基，且 A2為低伸烷基可含一以上之適當取代基，非5或6 員雜環基之含1至2値0及1至3個N且其可含一以上 低烷基；芳低烷氧低烷基；羥低烷基；低烷氣低烷 基；環低烷基；芳醛胺低烷基；可含鹵素之低烷醯 胺低烷基；含鹵素之低烷醯胺基；及含鹵低烷基之 芳醯胺基； 則R2為戊氧羰基，異戊氧羰基，異己氧羰基，苯乙氣 羰基，芳氧羰基，或氫茚氧羰基。 目的物（I)或其鹽可由下列製法製造。 U2 ;製法1 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝

(III)

R1-f-A1-^COOH (II) 或其在胺基之反應性 衍生物或其鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其在羧基之反應 性衍生物或其鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） 406079 A7 B7 五、發明説明（4 )

-► R ~(-A1^rC-N -4—C-jJ -A2-R： (I)或其鹽 魃法 2

R1—(-A1 COOH + h2n-a2-r2 (IV)或其在羧基之反應 性衍生物或其鹽 (V)或其在胺基之反應 性衍生物或其鹽 f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I A· 、訂

R (I)或其鹽 經濟部中央標準局貝工消费合作社印策 (la)或其鹽 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS &gt; Μ規格（21〇X：297公釐〉 消去胺基保護基 406079 A7 B7 五、發明説明（二

R (lb) 或其鹽 消去羧基保護基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) L—{-A1 C-JJ-A2-r|

、1T (Ic) 或其鹽

Rl+AltH ^rrA2_co〇H (Id) 或其邇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 線！ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4 恥 079 ab'五、發明説明（a ) * Μ» 膊法 5 羧基之保護 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 rI^a^c-n^-c-n-a^cooh (Ie) 或其在羧基之反應 性衍生物或其鹽 Ra—f-A1 C-N^V-C -N-a2-r2 1 v_y ij h a (If) t 或其鹽 式中R1 ,R2 ,Α1 ，A2 ，及1各同前， R 2為有胺基保護基之眯啶基，有胺基保護 基之四氫吡啶基，有胺基保護基之P 丫丁啶基，或有 胺基保護基之四氫異丨f啉基， R1為瞰啶基，四氫吡啶基9吖丁啶基，或四氫異技 b 啉基， R 2為被保護羧基， a 一~為哌啶基或四氫異技啉基. 出發物（IV)或其鹽為新穎者，可依如下圖製造。 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2丨0'〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 五、發明説明（Ό 406079 A7 B7 R1—(-A1-)jij-COOH (II)或其在羧基之反應 性衍生物或其鹽

(VI)或其在胺基之反應 性衍生物或其鹽 (VII)或其鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 魁法 消去羧基保護基 訂 r1-^a1-^S-n

R、 (VII)或其鹽 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (IV)或其鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 406079 at _._B7_ 五、發明説明（8 ) 式中R 1 , A 1，一 ，及各同前· R s為被保護羧基，且 Ηί〇一為哌啶基或四氫異授啉基。 在出發物（II)，（III)，（V)，（VI)及（VII)為新穎化合 物.其可由已知化合物依常法或類似後述製備例及/ 或實例之方式製造》 目的物（I)之適當製藥容許蘧為習用無毒鹽，可包括 金屬鹽，例如鐮金屬鹽（如納鹽，鉀鹽），驗土金屬鹽（ 如鈣鹽，鎂鹽等），銨鹽，有機驗鹽（如三甲胺鹽，三乙 胺鹽，吡啶鹽，皮考林鹽，二環己胺鹽，Ν,ΙΓ-二苄基伸 乙二胺鹽等）；有機酸加成鹽（如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟 乙酸鹽，順丁烯二酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸^ ,苯磺酸 鹽，甲苯磺酸鹽等）；無機酸加成鹽（如鹽酸鹽，氫溴酸 鹽，£碘酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等）；輿胺基酸鹽（如精 胺酸，天冬胺酸鹽，麩胺酸鹽等）等》 在本文中，本發明範團内種種定義之適例如下。 除另行規定外，低乃指（^ - ee 除另行規定外，高乃指C7 - 2〇。 在「一以上適當取代基j中「一以上」宜為1〜3。 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 適當之「低烷基j可為直或分枝者，如甲基，乙基， 異丙基，丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基， 戊基，異戊基，己基，異己基等。 庙當之「被保護羧基」可為羧基保護以習用保護基， 如酯化羧基等，該酯化羧基中酯部分之實例可為如下列 -10-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 at - B7 五、發明説明（-9 ): 低烷酯〔如甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯，丁酯，異丁酯， 第三丁酯，戊醋，異戊酯，己酯，異己酯，1-環丙基乙 酯等〕而可有適當取代基，例如低烷酵氣低烷酯〔如乙 醛氣甲酯，丙酵氣甲酯，丁醯氣甲酯，戊醒氣甲酯，待 戊醛氧甲酯，1-乙酵氣乙酯，1-丙酵氧乙酯，待戊醯氣 乙酯，2-丙酵氣乙酯，己醛氣甲酯等〕，低烷磺酵低烷 酯〔如2-甲磺醯乙酯，等〕或一（或二或三）鹵低烷酯〔 如2-碘乙酯，2, 2,2-三氨乙酯等〕； 高烷酯〔如庚酯，辛酯，3,5-二甲基辛酯，3,7-二 甲基辛酯，壬酯，癸酯，十一酯，十二酯，十三酯，十 四酯，十五酯，十六酯，十七酯，十八酯，十九酯，二 十酯等〕； 低烯酯〔如（C2_ 6)烯酯（如乙烯酯，烯丙酯等）〕; 低炔酯〔如（C2 - 6)炔酯（如乙烯酯，丙炔酯等）〕； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 mu a I —^^1 ^^1 it \eJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可有一個以上適當取代基之芳低烷酯〔如可有1〜4值 低烷氣基，齒素，硝基，羥基，低烷基，苯基或鹵低烷 基之苯低烷酯（如苄酯，4-甲氧苄酯，4-氛苄酯，4-硝 苄酯，苯乙酯，三苯甲酯，二笨甲酯，雙（甲氧苯基）甲 酯，3,4-二甲氣苄酯，4-羥基-3,5-二-第三丁苄酯，4-三氟甲苄酯，等）〕； 可有一鏟以上適當取代基之芳酯〔如可有1〜4僱低烷 基或鹵素之苯酯（如苯酯，4-氣苯酯，甲苯酯，4-第三 丁苯二甲苯酯，三甲苯酯，異丙苯酯等），二氫茚酯 等〕； -11™ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 406079 A7/ B7 五、發明説明（ 可有低烷基之環烷氣羰氣低烷酯（如環戊氣羰氣甲酯， 琛己氣羰氣甲酯，環庚氣羰氣甲酯，1-甲環己氣羰氣甲 酯，1-(或2-)-〔環戊氣羰氣基〕乙酯，1-(或2-)-〔環 己氧羰氣基〕乙酯，1-(或2-)-[環庚氣羰氣基〕乙酯 等）等〕； (5-低烷基-2-氣-1,3-二枵茂-4-基）低烷酯〔如（5-甲 基-2-氣-1,3-二1弯茂-4-基）甲酯，（5-乙基-2-氣-1,3-二垮茂-4-基）甲酯，（5-丙基-2-氣-1,3-二枵茂-4-基） 甲酯，1-(或2-)(5 -甲基-2-氣-1,3-二垮茂-4-基）乙酯， 1- (或2-)(5 -乙基-2-氧-1,3-二枵茂-4-基）乙酯，1-(或 2- ) (5-丙基-2-氣-1 , 3-二枵茂-4-基）乙酯等〕；等， 尤宜低烷酯，芳低烷酯，可有一以上適當$代基之芳 烷酯，環烷氧羰氣低烷酯，或低烷醯氣低烷酯， 更宜甲酯，乙酯，丁酯，戊酯，異戊酯，異己酯，苯 乙酯，苯酯，氫茚酯，特戊酵氧甲酯，或（1-環己氧羰 氣乙酯。 適當之「低亞烷基j可為直或分枝者，如亞甲基，1-乙烷-2-叉，卜丙烷-3-叉，2-甲基-1-丙烷-3-叉，7-戊 院-5-叉，1-己院-6-叉等。 適當之「低伸烷基」可為直或分枝者，如亞甲基，伸 乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，甲 基亞甲基，卜乙基伸乙基，2 -乙基伸丙基等，尤宜Ci- 4 伸烷基，尤宜伸乙基及伸丙基。 適當之「低伸烯基J可為C2_ 6直或分枝者，如伸 -1 2- n m nn I n^i 1^1 ml— m· i，一^&quot; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 '乂297公釐） 40607¾ A7 B7 五、發明説明（&quot;） 乙烯基，1或2伸丙烯基，1或2或3-伸丁烯基，1或 2或3-伸戊烯基，1或2或3-伸己烯基，1或2甲基伸 乙烯基，1或2乙基伸乙烯基，1或2或3 -甲基伸丙烯 基，1或2或3-乙基伸丙烯基，1或2或3或4-甲基-卜 或2-伸丁烯基等，其中宜以C2- 6伸烯基，又以伸乙烯 基，1-伸丙烯基，卜甲基伸乙烯基，及2-甲基伸乙烯基 更宜· 適當之「環低伸烷基」可為環伸丙基，環伸丁基，環 伸戊基，環伸己基等，尤宜環Ci - 4伸烷基，尤宜環 伸丙基。 適當之「伸芳基」可為伸苯基，伸萘基，伸蒽基等， 尤宜1,2-伸苯基，1,3-伸苯基及1,4-伸苯基。 適當之「胺基保護基」可包括下述醯基，習用保護基 ,如可有1至3値適當取代基之芳低烷基（如苄基，苯乙 基，1-苯乙基，二苯甲基，三苯甲基等），〔5-低烷基 -2 -氣-1,3 -二（等茂-4-基〕低院基〔如（5 -甲基-2-氣-1 ，3-二垮茂-4-基）甲基等〕等；等。 適當之酵基可為脂族醛基，芳族酵基，芳脂族酵基及 雜環脂族醯基各從羧酸，碩酸，胺甲酸，磺酸等衍生者。 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 該醯基之適例如下： 脂族醛基，如低或高烷醯基（如甲醛基，乙酵基，丙 醛基，丁酵基，2-甲基丙醛基，戊酵基，2,2-二甲基丙 醯基，己醛基，庚酵基，辛醛基，壬醛基，癸醯基，十 一醯基，十二醛基，十三酵基，十四酵基，十五醛基， -1 3-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央梂準局員工消费合作社印装 406079 A7 B7 五、發明説明(·&gt; ) 十六醛基，十七酵基，十八醏基，十九酵基，二十醛基 等）； 低或高烷氣羰基（如甲氣羰基，乙氣羰基，第三丁氣 羰基，第三戊氣羰基，庚氣羰基等）； 低或高烷磺醯基（如甲磺醯基，乙磺醯基等）； 低或高烷氣磺醯基（如甲氣磺醯基，乙氣磺酵基等）等； 芳族酵基如芳醯基（如苄醯基，甲苯醛基，桊甲醯基 等）； 芳低烷酵基〔如苯基（Ci- 6)烷醯基（如苯乙酵基， 苯丙酵基，苯丁醛基，苯異丁醯基，苯戊酵基，苯己醛 基等），萘基（Ci- 6)烷醯基（如萊乙醛基，萘丙醯基 ，桊丁醯基等），等〕； f 芳低烯酵基〔如苯基（C3_ 6)烯醒基（如苯丙烯酵基 ，苯丁烯醒基，苯甲基丙烯酵基，苯戊烯醢基，笨己烯 酵基等），莆基（C3- 6)烯醛基（如萊丙烯醛基，# 丁 烯醯基等）等〕； 芳低烷氧羰基〔如苯（Ci- 6)烷氧羰基（如苄氧羰基 等）等〕； 芳氣羰基（如苯氧羰基，萘氧羰基等）； 芳氣低烷醯基（如苯氣乙酵基，苯氣丙醛基等）； 芳胺甲醒基（如苯胺甲醛基等）； 芳硫胺甲醏基（如苯硫胺甲醯基等）； 芳乙醛醛基（如苯乙醛醛基，萦乙醛醛基等）； 可有1〜4個低烷基之芳磺醏基（如苯磺醯基，對甲苯 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 訂 I 〆 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 406079 A7 B7 五、發明説明（ &lt;〇' 磺醛基等）；等； 雜環醛基如雜瓌羰基； 雜環低烷酵基（如雜環乙酵基，雜環丙醛基，雜環丁 酵基，雜環戊醛基，雜環己醛基等）； 雜環低烯醏基（如雜環丙烯醛基，雜環丁烯醯基，雜 環戊烯醛基，雜環己烯酵基等）； 雜環乙醛醏基；等； 在上述「雜環羰基」，「雜環低烷基J, 「雜環低烯匿 基」及「雜環乙醛醛基J中適當之雜環部分如上述且雜環 基為含至少一鍤如〇, S, N等雜原子之飽和或不飽和單環 或多環雜環基。尤宜雜環基可為如下雜環基： 含1〜4N之不飽和3〜8員（宜5〜6員）雜單環基，如吡毗 咯基，吡咯啉基，咪唑基，毗唑基，枇啶基，二氫吡啶 基，嘧啶基，吡哄基，塔阱基，三唑基（如4H-1,2 ,4 -三 唑基，1H-1，2,3-三脞基，2H-1，2,3-三唑基等），四唑 基（1H-四唑基，2H-四唑基等）等； 含1〜4N之飽和3〜8員（宜5〜6員）雜單環基，如吡咯 啶基，咪唑啶基，哌啶基，哌阱基等； 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 ^1- I nn n^i m m ^^^1·i i W3. ，ve (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 含1〜4 N之不飽和稠合雜環基，如吲呤基，異吲丨呆基 ，吲呤啉基，吲阱基，苯駢眯唑基，β啉基，二氫眭啉睹W 基，異β啉基，吲唑基，喹喏啉基，二氫桂喏囀基，苯 駢三唑基等； 含1〜2值0及1~3個Ν之不飽和3〜8員（宜5〜6員） 雜單環基，如鸣唑基，異呜唑基，鸣二唑基（如1,2,4- -15- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 五、發明説明（ «4-) 1 | 二 唑 基， 1 , 3 , 4 -1§ 二唑 基 9 1 , 2 , 5-算等 二 唑 基等 )等； 1 I 含 1〜2宿 0及卜 3值Ν之飽和3 〜 8員（ 宜 5 - 〆6員 )雜單 1 1 環 基 $ 如嗎 啉 基 f 雪梨酮 基 等 /—V 1 I 含 1〜2值 0 及 1〜3铕N 之 不 飽 和 稠合 雜 環 基， 如苯駢 請 先 1 1 閱 I 唑 基 ,苯 駢 二 唑基等 讀 背 | 含 - 2傾 面 | 1 Λ S 及 1〜3值H 之 不 飽 和 3 ~ 8 員 (宜5〜 6員）雜 之 I 注 1 單 環 基 ,如 疼 唑 基 ,異喀 唑 基 瞎 二唑 基 (如 1 , 2 ,3-瞎瞎 意 事 1 項 | 二 唑 基 ,1 , 2 , 4 - It 二唑基 » 1 , 3 , 4- 瞎二 唑 基 ,1 , 2 , 5-瞎 再 填 二 唑 基 等）， 二氫瞎阱基等 寫 本 裝 頁 1 含 1 - -2值 S 及 1 Λ “ 3値Ν 之 飽 和 3〜8員 (宜5 〜6員）雜單 1 環 基 » 如咩 唑 啶 基 等； 1 1 含 卜2姮 S 之 不 飽和3〜8 ^3 (宜5 〜6員）雜 声環 基，如 1 I 盼 基 ,二 氫 二 瞎 英基， 二 氫 二 喀 茂基 等 1 訂 含 1〜2餡 S 及 1 λ -3傾Ν 之 不 飽 和 稱合 雜 璟 基， 如苯駢 1 1 喀 唑 基 ,苯 駢 哮 二 唑基等 1 | 含 1 傾〇 之 不 飽 和3〜8 員 (宜5 6員）雜 單 環基 ，如呋 1 1 喃 基 等 1 、-，Λ· 含 1 籲0及1 2傾S之不飽和3 8員（宜 5 - -6員 )雜單 1 | 環 基 t 如二 氩 m 喀 英基等 ! 1 含 1〜2値 S 之 不 飽和稠 合 雜 環 基 ，如 苯 駢 喀盼 基，苯 1 1 駢 二 喀 英基 等 1 1 含 1 偁0及1 2猶S之不飽和稠合雜環基， 如苯駢挎1辱 1 1 喀 英 基 等等 〇 1 1 上 述 醯基 可 有 1〜10鴒相同或相異之適當取代基，如 1 1 -16- 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 伽 079 A7 _;_B7_ 五、發明説明（·〇 低烷基（如甲基，乙基，丙基等）；低烷氣基（如甲氧基 ，乙氣基，丙氣基等）；低烷硫基（如甲硫基，乙硫基等） ，低烷胺基（如甲胺基，乙胺基，丙胺基等）； 琛低烷基[如環（C3- 6)烷基（如環戊基，環己基等1); 琛低烯基[如環（C3- 6)烯基（如環己烯基，琛己二烯 基等）； 鹵素（如氟，氯，溴，碘）；胺基；上述胺基保護基； 羥基；下述被保護羥基；氱基；硝基；羧基；上述被保 護羧基；磺酸基；胺磺酵基；亞胺基；氣基； 胺低烷基（如胺甲基，胺乙基等）； 胺甲醯氣基；羥低烷基（如羥甲基，1或2-羥乙基， 1或2或3-羥丙基等），等。 適當「被保護羥基」可為上述睡基，可有1值以上適 當取代之苯低烷基（如苄基，4-甲氣苄基，三苯甲基等） ,三取代矽烷基〔如三低烷基矽烷基（如三甲基矽烷基， 第三丁基二甲基矽烷基等），等〕，四氫哌喃基等。 胺基保護基之適例可為低烷氣羰基或芳低烷氣羰基， 最好為第三丁氣羰基或苄氣羰基。 經濟部中央梂率局貝工消费合作社印製 n^· ml nn { r «Bn ^^^1 ^^^1 ntn _ r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在「可有一以上適當取代基之低伸烷基」中適當「低 伸烷基J可為前例示者。 在「可有一以上適當取代基之低伸烷基j中適當取代 基可為低烷基（如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基， 異丁基，第三丁基，戊基，新戊基，第三戊基，己基等）； 低烷氧基（如甲氧基，乙氣基，丙氣基，異丙氣基， -17- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格,（210X297公釐） 娜079 at B7 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印袈 五、發明説明（ 1 1 異 丁 氣 基 f 第三 丁氣基 ，戊 氣基 新 戊 氣基， 第 三 戊氣 1 I 基 » 己 氣 基 等） 1 1 低 烯 基 C 如C 2 -6烯基（如乙 烯 基 » 1-丙烯 基 $ 烯丙 1 I 基 參 1- 甲 烯 丙基 ,1或 2或 3-丁 烯 基 t 1或2 或 3 或4- 請 先 1 1 閲 | 戊 烯 基 t 1 或2 或3 .或 4或 5-己 烯 基 等 η ； 讀 | 面 I 低 炔 基 〔 如C .‘ ί - 6炔基（如乙 炔 基 卜丙炔 基 炔丙 之 1 注 1 基 » 1 - 甲 基 炔丙 基，1 - 乙基 炔丙 基 * 1 或2或 3- 丁 炔基， 意 事 1 項 I 1 或 2 或 3 或4- 戊炔基 ,1 或2 或 3 或 4或5- 己 炔 基等）； 再 填 — (或二或三） 鹵低烷 基（如氟甲基， 二氟甲基， 三氟 寫 本 裝 頁 1 甲 基 参 氯 甲 基， 二氛甲 基， 三氣 甲 基 9 溴甲基 9 二 溴甲 1 I 基 9 三 溴 甲 基， 1或2- 氟乙基， 1 或2 -溴乙基， 1 或 1 1 2- 氣 乙 基 ♦ 1,1- 二氟乙 基， 2,2- 二 氟 乙 基等f); - 1 I 鹵 素 (如氛，溴，氟， 碘） 9 - 1 訂 羧 基 * 上 述被 保護羧 基； 羥基 上 述 被保護 羥 基 » 1 1 芳 基 (如苯基， 萊基等）； 1 I 上 述 雜 環 基〔 如含1〜2鏟 〇及1 /No 3值N 之不飽和3 〜8 1 1 (宜5 〜 6員）雜 單環基 ，如 枵唑 基 9 異 枵唑基 » 1咢 二唑 1 ,Ί 1 1 基 (如1 ,2 ,4 -B辱二唑基， 1 , 3 ，4 -二唑基，1，2 ,5 -哼二 唑 基 等 )等 1 1 含 1〜4 N之不飽和3〜 8員（宜5” 〆6 )雜單環基， 如吡毗 1 | 咯 基 9 毗 咯 啉基 ,眯唑 基， 吡唑 基 9 吡 啶基， 二 氫 吡啶 1 1 基 » 嘧 啶 基 ，吡 阱基， 塔阱 基， 三 唑 基 (如 4H- 1 , 2 , 4-三 1 1 唑 基 i 1H -1 ,2,3 -三唑基，2Η- 1 , 2， 3- 三 唑基等 ), 四唑 1 1 基 (1H- 四 唑 基， 2Η-四唑基等）等 f 上 述 雜單環 基 可 有一以 1 1 1 -18* 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 A7 B7 五、發明説明) 上相同或相異之適當取代基，如低烷基（如甲基，乙基， 丙基等）；低烷氣基（如甲氧基，乙氣基，丙氣基等）等〕； 芳低烷基如苯低烷基（如苄基，苯乙基，苯丙基等）； 有一以上適當取代基之芳低烷基，如有一以上（宜1〜 4値）低烷氧基，鹵素，気基，鹵低烷基，低伸烷二氣 基等之芳低烷基； 羧低烷基；被保護羧低烷基；硝基；胺基； 被保護胺基，邸被前述胺基保護基保護之胺基，宜含 前述酵基之醛胺基，如脂族酵胺基，例如可有一以上適 當取代基之低或高烷醛胺基（如甲酵胺基，乙醯胺基， 三氟乙醯胺基，丙醛胺基，丁醏胺基，2-甲基丙酵胺基 ，戊醯胺基，2,2-二甲基丙醛胺基，己醛胺基，庚醛胺 基，辛醯胺基，壬醯胺基，癸醒胺基，十一醛胺基，十 二醛胺基，十三醛胺基，十四醯胺基，十五醏胺基，+ 六醒胺基，十七酵胺基，十八酷胺基，十九醯胺基，二 +醛胺基等），環低烷羰胺基〔如瓖C3- 6烷羰胺基（如 環丙羰胺基，環丁羰胺基，環戊羰胺基，環己羰胺基等 )〕，低或高烷氣羰胺基（如甲氣羰胺基，乙氣羰胺基， 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第三丁氧羰胺基，戊氣羰胺基，庚氧羰胺基等），低烷 氣低烷酵胺基（如甲氧乙醒胺基，2-或3-甲氣丙醯胺基 ,乙氣乙醛胺基，2-或3-乙氧丙醛胺基等），低炔羰胺 基〔如（C2- 6炔羰胺基（如炔丙羰胺基，1-甲基炔丙 羰胺基，卜或2-或3-丁炔羰胺基等），低或高烷磺酵胺 基（如甲磺醛胺基，乙磺酵胺基，丙磺酵胺基，正丁磺 -1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印衷 406079 at ___ B7___ 五、發明説明（ι〇 醛胺基，第二丁磺醯胺基，第三丁磺隹胺基，正戊磺醴 胺基，新戊磺醯胺基，己磺匿胺基等），低或高烷氣磺 醯胺基（如甲氧磺睡胺基，乙氣磺酵胺基等）， 可有一以上（宜1〜3值）適當取代基之芳酵胺基（如苄 匿胺基，甲苄醯按基，萘甲隹胺基，2-或3-或4-羥苄睡 按基，2-或3-或4-甲氣苄睡胺基，2-或3-或4-氱苄截胺 基，2-或3-或4-三氟苄酵胺基，苯基苄睡胺基等 &gt;,芳 低烷酵胺基[如苯基（U- 6烷醯胺基（如苯乙醛胺基， 苯丙隹胺基，苯丁醯胺基，苯異丁醯胺基，苯戊醯胺基， 苯己醯胺基等），葉低烷隹胺基（如葉乙睡胺基，桊丙隹胺 基，萘丁醯胺基等），等〕， 芳低烯醢胺基〔如苯C3- 6烯醯胺基（如#丙烯睡胺 基，苯丁烯醛胺基，苯甲基丙烯醛胺基，苯戊烯醯胺基 ，苯己烯醯胺基等），萊C3_ β烯醯胺基（如萦丙烯醯 胺基，萘丁烯睡胺基等），等〕， 芳低烷氧羰胺基〔如苯Ci- 6烷氣羰胺基（如苄氣羰 胺基，苯乙氣羰胺基等），等〕，芳氣羰胺基（如苯氣羰 胺基，萦氧羰胺基等），芳氣低烷匿胺基（如苯氣乙醯胺 基，苯氣丙醯胺基等），芳胺甲醯胺基（如苯胺甲醯胺基 等），芳硫胺甲醯胺基（如苯硫胺甲醛胺基等），芳乙醛 障胺基（如苯乙醛酵胺基，萊乙薛醯胺基等），芳磺酵胺 基（如苯磺醯胺基，對-甲苯磺醯胺基等），等； 二低烷胺基（如二甲胺基，二乙胺基，二異丙胺基， 乙基甲胺基，異丙基甲胺基，乙基甲胺基，乙基丙胺基等）； -20-

In m^i a —an tn^l 1 nn ^^^^1^9J (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 406079 : ο / 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（π) 1 羥 低 院 基 被 保護羥低烷基 :上述醯基 ;氣基， 氫硫 1 | 基 &gt; 氧 基 i 1 1 低 院 碕 低 院 基 (如甲硫 甲 基 9 乙 硫 甲基， 丙硫甲 基， /«—\ 1 I 請 1 I 異 丙 硫 甲 基 9 丁 硫甲基， 甲硫乙基， 乙硫乙基等） 9 先 閱 1 | 芳 硫 低 烷 基 (如苯硫甲 基 t 苯 硫 乙 基等） t 讀 背 1 έ 1 芳 磺 醛 低 院 基 (如苯磺 m 甲 基 $ 苯 磺醯乙 基，對 -甲苯 之 注 1 1 磺 m 甲 基 9 對 -甲苯磺醯 乙 基 等 ) 1 悬 事 項 1 I 低 院 磺 m 低 烷 基（如甲 磺 醯 甲 基 9 乙磺醛 甲基， 丙磺 再 填 1 1 m 甲 基 等 ) | 寫 本 頁 木 1 m 基 部 份 可 為 前述醒基之可有- -以上適當取代基之醯 1 I 胺 低 院 基 C 如 芳 磺醛胺低烷基（如 苯 磺醯胺 甲基， 苯磺酵 1 1 胺 乙 基 9 對 -甲苯磺醯胺 甲 基 9 對 -甲苯磺醯胺乙基等）， 1 1 低 烷 磺 m 胺 低 烷基（如 甲 磺 醛 胺 甲 基，乙 磺醯胺 甲基 訂 I &gt; 丙 磺 m 胺 甲 基 ，丁磺醯胺甲基， 第三丁磺醯胺甲基， 1 1 戊 磺 酵 胺 乙 基 等 )等〕； 可 有 — 以 上 適當取 代基之 低烷醯 1 1 胺 低 院 基 (如乙醛胺甲基 9 乙 m 胺 乙 基，三 氟乙m 胺甲基， 1 I 三 氟 乙 醯 胺 乙 基 ，等）， 芳 醯 胺 低 烷 基（如苄醯胺甲基，苄 1 m 胺 乙 基 9 酵 胺甲基， 等）， 等 f 1 1 低 院 锻 低 院 基 (如甲羰 甲 基 t 乙 羰 甲基， 丙羰甲 基等）； 1 I 芳 酵 低 院 基 (如苄醯甲 基 9 策 甲 醯 甲基， 甲苯甲 醯甲基， 1 1 對 甲 氧 苯 甲 醛 甲 基等）； 1 I 雜 環 低 院 基 9 有如前述雜環基之低烷基 〔如有含1〜4 1 1 I 傾 N 之 不 飽 和 稠 合雜環基之C 1 - 6 烷基（如吲呤乙基， 1 1 異 ，引 »朵 乙 基 9 吲 Ϊ朵啉甲基， 吲阱乙基，苯駢眯唑甲基， 1 I 2 1 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 406079 37 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（ x&gt; ) 1 I 桂 啉 乙 基 9 二 氳 it 啉甲基，異 挂啉乙基 » 吲唑乙基， 睹 1 I 喏 啉 乙 基 9 二 氫 m 喏啉甲基， 苯駢三唑 乙 基等）〕 1 I 低 院 胺 磺 醛 低 院 基（如甲基胺磺醛甲基， 乙 基胺 磺 醛 /—V 1 I 請 1 1 甲 基 9 正 -丙基胺磺醛甲基，異丙基胺磺醯甲 基， 正 -丁 先 閲 1 I 基 胺 磺 m 甲 基 * 第 三丁基胺磺 醯甲基， 甲 基胺磺醛乙基 讀 背 1 面 | 等 ) 之 注 1 | 意 I 芳 胺 磺 m 低 院 基 (如苯基胺磺醛甲基， 甲苯 基胺 磺 酷 事 項 1 I 甲 基 9 苯 基 胺 磺 m 乙基，萘基 胺磺醯甲 基 等） 9 再 填 1 1 低 烷 胺 甲 m 低 院 基（如甲基胺甲酵甲基， 乙 基胺 甲 m 寫 本 頁 装 1 甲 基 » 正 -丙基胺甲醯甲基，異丙基胺甲醛甲 基， 正 -丁 1 1 基 胺 甲 醛 甲 基 » 第 三丁基胺甲 醯甲基， 甲 基胺甲醛乙基 1 1 等 ) f 1 1 芳 胺 甲 m 低 院 基 (如苯基胺甲醛甲基， 甲苯 基胺 甲 m 訂 I 甲 基 &gt; 苯 基 胺 甲 m 乙基，葉基 胺甲酵甲 基 等） » 1 1 可 有 一 以 上 適 當 取代基之芳 低烷胺甲 m 基 〔如可有1 1 1 3値低烷氣基之苯Cl _ 6烷 胺甲酵基 (如2- 甲氣 苯 乙 1 I 基 胺 甲 醛 基 $ 3- 甲 氧苯乙基胺 甲醒基， 4- 甲氣苯乙基胺 1 甲 酵 基 等 &gt;等， 1 ! 低 烷 氧 低 院 基 (如甲氧甲基， 甲氧乙基， 乙 氣甲 基 1 I 乙 氧 乙 基 丙 氣 甲 基，丙氧乙 基，丁氣 丁 基， 戊氧甲基， 1 1 己 氧 乙 基 等 ) 1 I 環 低 院 基 (如環丙基，環丁基，環戊基， 環 己基 9 等）； 1 1 I 芳 低 烷 氣 低 院 基 (如苄氧甲基，苄氣乙基， 苄氣 丙 基， 1 1 苄 氣 丁 基 $ 苄 氧 戊 基，苄氣己 基，苯乙 氣 甲基，苯乙氣 1 I -22- 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 406079 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（Μ ) 乙基，等）等， 在「可有一以上適當取代基之低伸院基」中適當「取 代基」宜以Cl - 6烷基；C2 - 6炔基，苯基；苯基 c 1 - 6烷基；C i - 6烷醛胺基；芳醯胺基·，有1〜2偁 〇及1〜3個N且可有低烷基之5〜6員雜單環基； 有1〜4_ N之5〜6員雜單環基； 含1〜2館Cl - 6烷氣基之苯Ci - 6烷基；Ci_ 6 烷氣基Ci - e烷基；環^ - 6烷基；羥（^ - 6烷基 ;苯基Ci- 6烷氧基Ci - 6烷基；含1~3镇鹵素之 Cl- 6院酵胺基Cl - 6院基；含1〜3傾窗低院基之 Cl - 6芳酵胺基；含1〜3個鹵低烷基之Ci- 6烷酵肢 基；含^ - 6烷氧基之芳醯胺基；芳酵胺基（^ - 6烷 基；或Ci - 6烷醛胺基（^ - e烷基； 尤宜甲基，乙炔基，苯基，苯乙基，乙醯胺基，苄醛 胺基，3 -或4 -或5 -甲基異垮唑基，三唑基，4 -甲氧苯 乙基，3,4-二甲氣苯乙基，甲氧甲基，環丙基，羥甲基 ，苄氣甲基，三氟乙醯胺甲基，三氟苄醯胺基，三氟乙 醛胺基，甲氣苄酵胺基，苄醛胺甲基，或乙醛胺甲基。 在上述化合物（I)中，宜如下式（Ι-A)化合物。 化合物（I _ A ): -ON 1&amp;

Op -a2-r2 (I-A) ^ϋ· 1^1 m ^^1 In m I 1^1 n^i ^^1 n i ^ 、v$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 b7__ 五、發明説明（》) 式中R1為哌啶基，含胺基保護基之哌啶基，四氫批淀 基，含胺基保護基之四氫吡啶基，吖丁啶基，含胺基保 _基之吖丁啶基，四氮異技啉基或含胺基保護基之四氫 異技啉基， R2為羧基或被保護羧基， A 1為低伸烯基， A2為低伸烷基，低伸烷基可含1〜3俱適當取代基 係選自低烷基，低炔基，芳基，可含1~ 3籲低院氣基之 芳低烷基，可含1〜3値鹵素之低烷醛胺基，可含1〜3偏 鹵低烷基之芳醯胺基，可含1〜3锢低烷基之雜琿基，低 烷氧低烷基，環低烷基，羥低烷基，芳低烷氧低烷基， 及可含1〜3艏鹵素之低烷醸胺低烷基，或伸芦基， 為毈啶二基或為四氟異丨Ϊ囀二基，且 b為1之整數， 較佳化合物為前述化合物（Ι-A),其中 R1為哌啶基，含胺基保護基之哌啶基，四氫毗啶基 ,含胺基保護基之四氳吡啶基，吖丁啶基，含胺基保護 基之吖丁啶基，四氫異歧啉基或含胺基保護基之四氫異 歧啉基， 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) R2為羧基或被保護羧基， A 1為低伸烯基， _ A2為低伸烷基，低伸烷基可含1個適當取代基，其 僳選自低烷基，低炔基，芳基，可含1〜2個低烷氣基之芳 低烷基，可含3値鹵素之低烷醯胺基，可含1傾三鹵低烷基 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0父297公釐） 406079 。 五、發明説明（μ ) 之芳醯胺基，可含1値低烷基之含1〜2傾0之5或6員雜單環 基，含1〜4値N之5或6員雜單環基，低烷氣低烷基，環低 烷基，羥低烷基，芳低烷氣低烷基，及可含3艏鹵素之低 烷醛胺低烷基或伸苯基， 為哌啶二基或為四氫異睹啉啶基，且 m為1之整數， 更佳化合物為前述化合物（Ι-A),其中 R1為哌啶基或四氫吡啶基， R2為羧基或被保護羧基， A 1為低伸烯基， A2為低伸烷基，或低伸烷基含一個取代基選自低烷 基，低炔基，苯基，可含1〜2値低烷氣基之苯低烷基， 低烷醯胺基，可含1個三鹵低烷基之苄醛胺基，可含1個 低烷基之異鸣唑基，三唑基及苯低烷氣低烷基， _〇為哌啶二基，且 m為1之整數， 最佳化合物為前述化合物（Ι-A),其中 R1為4-呢啶基或4-四氫吡啶基， R2為羧基或被保護羧基， 經濟部中央標率局貝工消费合作社印家 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A 1為伸乙烯基， A2為低伸烷基，或低伸烷基含一値取代_選自甲基 ,乙炔基，苯基，苯乙基，乙醯胺基，苄醯胺基，含甲 基之異鸣唑基，三唑基，甲氧苯乙基，二甲氣苯乙基，苄 氣甲基，及三氟苄醛胺基， -25- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） 406079 A7 B7 五、發明説明（/)

-N 為

,且 為1之整數， 前逑化合物（I)中，S宜如下式（I-B)化合物： R」 A1-)—C-N -X-C-N-A2-R2raii ii ^ (I-B) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 式中 R 1為哌啶基， R2&lt;/戊氣羰基，異戊氣羰基，異己氧羰基，苯乙氣羰 基，苯氣羰基，或氩茚氣羰基， A 1為低伸烷基， A2為低伸烷基含一個選自低炔基及低烷醛胺基之 取代基， f \ 為哌啶二基，且 為1之整數， 較佳化合物為前述化合物（I-B),其中 R 1為4-哌啶基， R2戊氧羰基，異戊氧羰基，異己氧羰基，苯乙氣羰 基，苯氣羰基，或氫節氣羰基， A 1為伸乙基， A2為低伸烷基含一個選自乙炔基及乙醛胺基之取

-N 1^1- n ^in m —^^1 —^ϋ nn * ml ml 、一-SJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ， 代基

-N 為 α· 且 為1之整數， 前述化合物（I)中，另宜如下式（ι-c)化合物 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

(請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) R1為哌啶基或含胺基保護基之哌啶基， R2為羧基或被保護羧基， A 1為低伸烷基， A2為低伸烷基，可含1個取代基選自含1〜2値0及 1〜3锢N且其可含低烷基之5或6員雜單環基，苯低烷 氣低烷基，羥低烷基，低烷氧低烷基，環低烷基，苄酿 胺低烷基，低烷醯胺低烷基，三鹵低烷醯胺基，含三齒 低烷基及三鹵低烷醒胺低烷基之苄醛胺基或伸芳基， 為瞰啶二基，且 B為1之整數， 較佳化合物為前述化合物（Ι-C),其中 R 1為哌啶基， R 2為羧基， A 1為低伸烷基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A2為低伸烷基其含1個選自具低烷基之異鸣唑基， 三鹵低烷苄醛胺基，苄醛胺低烷基，三鹵低烷_胺低烷 基之取代基， ， 為哌啶二基，且 為1之整數， 更佳化合物為前述化合物（Ι-C),其中 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 406079 tl B7五、發明説明（a ) 三基 ，代 基取 唑之 哼基 異甲 之胺 基醛 甲乙 具氟 自三 選及 個 ， I基 含 」甲 , ， 其 J桉 基 基基ill 啶，烷烷U 哌基伸伸、 4-矮低低基 為為為為 胺 12 12 R R A A81 苄 氟 Θ- 為 α 且 數 整 之 IX 為 式 下 如 宜 另 中 Μ» I /|\ 物 合 化 述 前 物 合 化

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中 式 铜 2 基1~ 啶 含 兆 及 氫 ， 四 基 之 炔 基 低 護 自 保 選 基， 傾 胺基 1 含羧 含 或護 可 基保，， 啶被基基 吡或烷烷 氫基伸伸 四羧低低 為為為為

基 代 取 之 基 環 單 雜 員 中 其 n-^ ^^^1 ml ^^^1 ml ^1. - ^ϋ&gt; n^i n m^i、一-SJ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 基 烷 低 含 及 基 炔 低 自 選 健 1X 含 ， 可 基 ，， 啶 基基 吡，烷烷 氫基伸伸 四羧低低 為為為為 12 12 基 代 取 之 基 唑 異 之 -28' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 A7 B7 五、發明説明（&gt;7 ) 為哌啶二基，且 為1之整數， 更佳化合物為前述化合物（Ι-D),其中 R 1為4 -四氫吡啶基， R 2為羧基， A 1為低伸烷基， A2為低伸烷基，可含1傾選自乙炔基，及含甲基之 異垮唑基之取代基， _〇為-«CX，且 為1之整數， 下面詳述本發明之目的物（U之製法。 製法1 目的物（I)或其鹽可由化合物（II)或其在羧基之反應 性衍生物或其鹽與化合物（III)或其在胺基之反應性衍 生物或其鹽反應來製造。 化合物（II)在羧基之適當反應性衍生物可包括醯鹵， 經濟部中央樣準局負工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酐，活化醛胺，活化酯等，適當反應性衍生物之例子例 如酵氣；睡基叠氮；與下列酸之混合酐Z如取代磷酸 〔如二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二苄基磷酸， 鹵化磷酸等〕，二烷亞磷酸，亞硫酸，硫代硫酸，硫酸， 磺酸〔甲磺酸等〕，脂族羧酸〔如乙酸，丙酸，丁酸， 異丁酸，待戊酸，戊酸，異戊酸，2-乙基丁酸，三氣乙 酸等〕或芳族羧酸〔如苯甲酸等〕；對稱酐；與眯唑， 4 -取代咪唑，二甲基吡唑，三唑，四唑或1-羥基-1H -苯 -2 9-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 A7 B7 經濟部中央標率局me工消费合作社印裝 五、發明説明 ( ^ ) 1 1 駢 三 唑 之 活 化睡 胺；或 活 化酯 C 如 氣 甲 酯，甲 氣 甲酯， 1 | 二 甲 亞 胺 甲 酯〔 (CH 2 ) 2 Νφ = =CM 酯， 乙烯酯， 丙炔酯， 1 I 對 硝 苯 酯 2,4- 二硝苯 酯 ,三 氣 苯 酯 » 五氯苯 m ,甲磺 1 I 請 1 醯 苯 酯 苯 偶氮 苯酯， 苯 硫酯 對 硝 苯 硫酯， 對 甲酚硫 先 閲 1 I 酯 &gt; 羧 甲 硫 酯， 賴喃酯 * 吡啶 酯 1 哌 啶 酯，8- 啉硫酯 讀 背 面 | 等 ] f 或 舆 N-羥 基化合 物 〔如 N， N- 二 甲 基羥胺 9 卜羥基 之 注 去 1 1 -2 -(1H)- 吡 症酮 ,N-羥 基 丁二 酵 亞 胺 » N-羥基 醯亞胺， 事 項 1 | 1- 羥 基 -1H- 苯駢 三唑等 之酯 等 〇 這 些 反窸衍 生 物可依 再 填 1 所 用 化 合 物 (II) 之種類 任 意選 擇 〇 寫 本 頁 1 化 合 物 (I I)及 其反應 性 衍生 物 之 適 當 鹽可參 照 化合物 1 I (I )〇 1 I 化 合 物 (I II)在胺基之適當反應性衍生物Ψ為由化合 - 1 1 物 (I II )與如醛， 酮等羰基化合物反鼴而成之許夫氏驗 - 訂 I 型 亞 胺 基 或 其互 變異構 烯 胺型 異 構 物 t 由化合 物 (III) 1 1 與 如 雙 (三甲基矽烷基） 乙 酵胺 f 單 (三甲基矽烷基）乙醯 1 1 胺 9 雙 (三甲基矽烷基） m 等反 應 而 成 之 矽烷基 化 合物； 1 1 由 化 合 物 (I II)與三氦化磷等光氣等反應而成之衍生物。 Ϊ 化 合 物 (I II)及其反應衍生物之適當鹽可參照化合物 1 1 (I )〇 1 1 反 應 常 在 習用 溶劑， 如 水， 醇 [ 如 甲 醇，乙 酵 等〕， 1 1 丙 酮 » 二 院， 乙腈， 氯 仿， 二 氣 甲 院 ，二氮 乙 烷，四 1 I 氫 呋 喃 t 乙 酸乙 酯，N , N- 二甲 基 甲 m 胺 ，吡啶 &gt; 或對反 1 1 應 無 不 良 影 镊之 任何其 他 有機 溶 劑 〇 這 些習用 溶 劑也可 1 1 與 水 混 合 〇 1 I -30- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 經濟部中央標率局貝工消费合作社印掣 406079 at _B7_ 五、發明説明（&gt;9 ) 若化合物（II)以自由型或其鹽反應，則宜在下列縮 合劑之存在下反應；如-二琛己基碩化二亞胺，N-環己基-1Γ-媽啉乙基碩化二亞胺，N-環己基-Ν’-(4-乙 胺基環己基）硪化二亞胺，Ν,ίΓ -二乙基磺化二亞胺，Ν, Ν' -二異丙基碩化二亞胺，Ν -乙基- Ν'-(3 -二甲胺丙基） 硪化二亞胺等，Ν,Ν'-羰基雙（2-甲基眯唑），五亞甲基 酮烯-Ν-環己基亞胺，二苯基酮烯-Ν-環己亞胺，乙氣乙 炔，1-烷氣基-1-氯乙炔，亞磷酸三烷酯；多镑酸乙酯， 多磷酸異丙酯，磷醯氯，三氣化磷，亞磺醯氛，草酵氛 ，鹵甲酸低烷酯〔如氯甲酸乙酯，氮甲酸異丙酯等〕； 三苯瞵，2-乙基-7-羥基苯駢異啃唑啉鹽，氫氣化2-乙 基- 5-(間磺酸基苯基）異枵唑啉分子内鹽；1-(對氣苯磺 醯氣基）-6-氣-1H-苯駢三唑，由N,H-二甲基甲睡胺與亞 磺酵氣，光氣，氣甲酸三氣甲酯，磷醯氣，甲磺酵氣等 反應製成之Vilsieier試劑等。 反應也可在無機或有機鐮之存在下進行，如驗金靥硪 酸鹽及重硪酸鹽，三低烷胺，吡啶，N-低烷基嗎啉，N， H-二低烷基苄胺等。 反應溫度無嚴定，常在冷卻〜加溫下進行。 製法2 目的物（I)或其鹽可令化合物（IV)或其在羧筹之反應 性衍生物或其鹽與化合物（V)或其在胺基之反應性衍生 物或其鹽反應而得β 反應可仿製法1,故反應方式及條件〔如反應性衍生 -31- 本紙張Α度適用中國國家樣準（CNS ) Α4%格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -§ Λ I. 406079 A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 五、發明説明（抑） 物，溶劑，反應溫度等〕可參照製法1。 製法3 目的物（lb)或其鹽可令化合物（la)或其鹽消去胺基保 護而得。 此消去反應之適當方法可包括習用者，如水解，連原 等。 水解宜在鹼或包括劉易士酸等酸之存在下進行β 適當之齡包括無機齡及有機鹸，如驗金屬〔如納，鉀 等〕，驗土金颶〔如鎂，鈣等〕，其氫氧化物，硪酸鹽 或重碩酸Η,三烷胺〔如三甲胺，三乙胺等〕，皮考林 吡，1,5 -二吖雙環〔4.3.0〕壬-5-烯，1,4 -二吖雙環〔 2.2.2〕辛烷，1,8-二吖雙環〔5.4.0〕十一 #-7-烯等。 適當之酸包括有機酸〔如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙 酸，三氟乙酸等〕及無機酸〔如鹽酸，氫溴酸，硫酸， 氣化氫，溴化氬等]。 用如三鹵乙酸〔如三氣乙酸，三氟乙酸等〕等劉易士 酸之消去反應宜在陽離子吸收劑〔如甲氣苯，酚等] 之存在下進行β 反應常在習用溶劑中進行，如水，醇（如甲醇，乙醇 等），二氛甲烷，四氫呋喃，或其混液或任何其他對反 應無不良影鬱之有機溶劑。液體鹺或酸也可當作溶劑。 反應溫度無駸定，常在冷卻〜加溫下進行。 還原以包括化學還原及觸媒還原之常法進行。 用於化學還原之適當還原劑為併用金羼（如錫，鐵， -32- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（ ) 1 1 鋅 等 )或金靥化合物（如 氣化 鉻 % 乙 酸 鉻 等 )與有機或 1 I 無 機 酸 (如甲酸， 乙酸， 丙酸， 三氟乙酸， 對甲苯磺酸 1 1 f 鹽 酸 » 氫 溴 酸 等 )〇 1 I 請 | 用 於 觸 媒 還 原 之 適 當 觸媒 為 習 用 者 1 如 鉑 觸 媒 C 如 鉑 先 閲 1 | 板 海 綿 鉑 9 鉑 黑 9 膠 狀鉑 f 氣 化 鉑 » 鉑 線 等 9 耙 觸 讀 背 1 I 媒 C 如 海 綿 耙 » 耙 黑 9 氣化 m f 把 / 碩 $ 膠 狀 鉑 f m / 之 注 1 I 意 1 I 硫 酸 銪 9 耙 / 磺 酸 m 等 ], 鍊 m 媒 C 如 還 原 錁 9 氣 化 錁 事 項 1 I 9 阮 來 錁 等 ] 9 鈷 觸 媒 〔如 還 原 鈷 9 阮 來 鈷 等 9 鐵 觸 再 填 1 1 寫 媒 C 如 還 原 鐵 t 阮 來 鐵 等〕 9 銅 觸 媒 [ 如 還 原 鋦 9 阮 來 本 頁 1 銅 * 伍 魯 曼 銅 等 ] 〇 '—✓ 1 I 反 應 常 在 對 反 應 無 不 良影 溢 之 習 用 溶 剤 或 其 m 液 下 進 1 1 行 f 如 水 甲 醇 9 乙 醇 ，丙 醇 9 N， N- 二 甲 基 甲 m 胺 » - 1 1 此 外 f 若 用 於 化 學 還 原之 上 述 酸 為 液 體 時 也 可 當 溶 訂 I 劑 〇 適 用 於 觸 媒 還 原 之 溶劑 可 為 上 述 溶 劑 及 其 他 習 用 溶 1 1 劑 &gt; 如 乙 醚 &gt; 二 院 » 四氫 呋 喃 等 或 其 混 液 〇 1 1 此 還 原 之 反 應 溫 度 無 駸定 9 常 在 冷 卻 加 溫 下 進 行 P 1 I 本 發 明 包 括 R 5 1中被保護羧基轉變為羧基之情形。 , 1 製 法 4 1 | 化 合 物 (I d)或 其 鹽 可 令化 合 物 (I C)或 其 鹽 消 去 羧 基 保 1 | 護 基 來 製 造 〇 1 1 此 還 原 可 仿 製 法 (3 )， 故所用反應方式及反應條件（如 1 | » 酸 9 觭 媒 9 溶 剤 » 反應 溫 度 等 ] 可 參 照 製 法 3。 1 I 製 法 5 1 1 百 的 物 (I f )或 其 鹽 可 令化 合 物 (I e)或 其 鹽 保 護 羧 基 而 1 I -33- 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 • B7 406079 五、發明説明（&gt;) 得》 反應可仿實施例或其類似方式等常法進行。 出發物（IV)之製法詳述如下.

製法 A 目的物（VII)或其鹽可令化合物（II)或其在羧基之反 應性衍生物或其鹽與化合物（VI)或其在胺基之反應性衍 生物或其鹽反應來製造。 反應可仿製法1,故反應方式及條件〔如反應性衍生 物，溶剤，反應溫度等〕可參照製法1«

製法B 目的物（IV)或其鹽可令化合物（VII)或其鹽消去羧基保 護基而得。 ， 反應可仿製法3,故反應方式及條件〔如驗，酸，® 媒，溶劑，反應溫度等〕可參照製法3。 本發明包括R1中胺基保護基轉變成胺基之情形。 若目的物（I)以自由型獲得時，可依常法轉變成鹽型。 若所得目的物（I)呈鹽型，也可依常法轉變成自由型或 另一鹽型。 由以上製法1〜5及A-B所得之化合物可依常法如粉化 ，再結晶，層析，再沈澱等來單離及精製。 各目的物（I)由於不對稱碩及雙鍵而可包括一以上立 體異構物，如光學異構物及幾何異構物，所有這種異構 物及其混合物包括在本發明。 目的物（I)或其製藥容許鹽可含嫖合物〔如e接化合 -3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^—^1- ^^^^1 n^— m^i nn —^ϋ n&gt;l— mV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本寊) . 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 87.11.26 B7 I、發明説明 物（如水合物）〕. 目的物（I)或其製藥容許鹽可含結晶及非結晶型式. 玆為顯示目的物（I)之有用性，本發明代表化合物（I) 之若干藥理數據列示如下。 試驗1:對腺苷二磷酸（ADP)誘導血小板凝集之作用。 供試化合物 (1)例25之化合物 試驗方法 從人血製備含3x 108血小板/ b1之富血小板血漿（PRP) 〇取此225w 1而加25« 1藥物溶液次在37&quot;C攪拌2分 .加5// 1 ADP (最後2.5wM)當作凝集誘導劑。用凝集 計（NBS HEMA-TARCER 801)測定凝集。抑制劑（供試化合 物）之活性以IC5c值，即完全抑制血小板凝集之劑量表 ΤΡ ο 藥物溶液* :供試化合物溶在水 試驗結果： 供試化合物 IC5„ (Μ) (1) 0.885 試驗2 對斷食一夜而清醒之老鼠口服試驗化合物。投藥後3 小時，從鎮骨下靜脈採血樣，而以檸檬酸納防止凝集，. 以1 500xg離心10分而收集血漿20// 1,加在人富血小板 血漿（PRP)180#1中，用凝集計（UBS HEMA-TRACER 801) -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} ----------梦 訂------線-1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ： 五、發明説明U3久) A7 B7 ADP誘導凝集之反應。試驗化合物之活性以IC6()值，即 完全抑制血小板凝集所需劑量。口服試驗化合物之吸收 以與對照比較之凝集抑制率評價。 試驗化合物 (A) WO95/08536例29之化合物

COOH

TFA (B) WO95/08536例 21(11)之化合物

Η

COOH HQ 裝 訂 線I I » - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (C) WO95/08536例 21(14)之化合物

COOH HQ -35a 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 五 8人 ί2δ B7、發明説明 (以6_ ' ⑴本案例25之化合物

〇

Η

COOH HQ 0本案例33之化合物

〇

\^^C〇〇H ⑶本案例145之化合物

0

Η SC00 (CH2)4CH3 hq ⑹本案例20之化合物 I n 梦 訂 ^ I . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΗΝ

〇

COOH 35b 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明Uc) 結果 A7 B7 406079 試驗化合物 抑制（SO A 17 B 13 C 10 1 48 2 6Θ 3 57 4 83 本發明之醫藥組成物可以如固體，半固體或液體之劑 型使用，内含目的物（I)或其製藥容許鹽為有效成分， 摻和適合直腸，肺（經鼻或口吸收），葬腔，眼睛，外用 (局部），口服或非口服（包括皮下，靜脈及肌肉注射）投 予或次入之有機或無機載體或賦形劑。 此有效成分可配合如常用無毒製藥容許載體，供為錠 ---------裝------訂------線— I • ^ . , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 35 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印製 _406QY9 b7__ 五、發明説明（从） ，粒，舌片，腠囊，栓劑，霜劑，軟蕾•氣溶驂，吹入 粉劑，溶液，乳液，懸浮液，及任何適用之其他剤型。 必要時可用輔助劑，安定劑，增稠_，箸色薄及香料。 在此醫藥組成物可含目的物（I)或其裂藥容許s，其 Μ足以産生對病況所望效果。 本發明之醫藥組成物可依常法製造。必要時以常用技 術增進蕖物之生物利用性。 對人或動物投予此組成物時，宜由靜脈（包括黏滴）， 肌肉内，肺或口投予，或吹入，包括從計測剤董吸入器 ，噴霧器或乾粉吸入器之氣溶膠》 目的物（I)之治療有效劑量乃依各病患之年齡及體況 而異，對每公斤人或動物體重，目的物U)寻每曰劑量 ，解脈投予時0.001〜100·8,肌肉内投予時〇.〇〇1〜 100*g, 口服時0.001〜2 0 0 *g—般足以防治前述疾病。 下面舉製備例及實例詳述本發明β 製備例1 將含3-疊氮基- 2(s)-胺丙酸乙酯鹽酸鹽（〇.3克）之二 氣甲烷（3·1)中在〇°C攪拌下加入三乙胺（〇·47·1&gt;及苄醯 氣（〇·2·1).在室溫攬拌2小時後，倒入水中並以二氣 甲烷萃取。將萃取液以水，飽合硪酸氫納溶液，水及食 鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發.由乙醴再結晶可 得3-疊氮基- 2(S)-(苄醯胺基）丙酸乙酯。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ϋ- m I 1 I ^^^1 ^^1 m I ^^1 —I— ....... ^^1 ^^1 i^iJ (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) ^00079 at B7 五、發明説明（从）

mp : 56°C IR (石油壤&gt; :3260, 2090, 1730, 1640 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.34 (3Η, t, J=7.1Hz) , 3.88 (2H, qd, J=9.0 及 3.3Hz), 4.32 (2H, d, J=7.1Hz&gt;, 4.91-4.98 (1H, m) , 6.96-7.04 (1H, in), 7.42-7.59 (3H, m), 7.81-7.86 (2H, m) MASS (m/z) : 263 (M++l) 製備例2 混合3-叠氮基- 2(S)-(苄酵胺基）丙酸乙酯（0.35克）及 10%卩(1-(：(0.07克）於乙醇（411),並在大氣壓下氫化2小 時.濾除觸媒，真空濃縮，得3-胺基-2(S)-(苄睡胺基） 丙酸乙酯（〇 . 25克）。

mp : 59°C IR (石油蝶）：3320, 1730, 1630 cm—1 NMR (DMSO-d6/ δ) ： 1.19 (3Η, t, J=7.UHz), 2.93-2.97 (2H/ in)/ 4.11 q, J~ 1. ] Hz) f 4.36-4.45 (1H, m), 7.44-7.56 (3H, m), 7.87-7.92 (2H, m), 8.59 (1H, d, J=7.0Hz) MASS (m/z) : 237 (M++l) 裂備例3 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第三丁二甲基矽烷基氣（1.42克）於室溫下加入含4(S)-乙炔-2-吖啶酮（0.78克）之二氣甲烷（l〇Bl)及乙二異丙 胺（2. 14nl)e攢拌過夜後真空蒸發.在矽膠層析（正己 烷：乙酸乙酯=9: 1),得1-第三丁二甲基矽烷基- 4(S) -乙炔-2-吖丁《酮（1.4克）之無色油狀物。 -37-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 406079 a? _B7__ 五、發明说明（功）‘ IR (石油螺J : 3280, 1730 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 0.28 (3Hf s), 0.29 (3Η, s), 0.98 (9H, s), 2.45 (1H, d, J=2.0Hz), 3.10 (3H, dd, J=3.0 及 15.1Hz), 3.40 (3H, dd, J=5.7 及 15.1Hz), 4.10-4.15 (1H, m) MASS (m/z) : 210 (M++l) 製備例4 將含苯異氰酸鹽（〇.93·1)之苯（5al)中於室溫下加入含 卜第三丁二甲基矽烷基- 4(S) -乙炔-2·吖丁症酮（1 . 0克）之 苯（l〇Bl),硝乙烷（0·3 5β1)，及含三乙胺（0·1·1)之苯 (5nl)e回流8小時後真空蒸發.在矽膠層析（正己烷： 乙酸乙酯=9: 1),得1-第三丁二甲基矽烷基- 4(S)-(3-甲基-5-異丨§唑基）-2-吖丁啶酮（0.96克）之無#油狀物。 IR (薄艇.）：3120, 1740, 1605 cm-丄 NMR (CDC13, 6) : 0.05 (3Η, s), 0.77 (3H, s), 0.91 (9H, s), 2.31 (3H, s&gt;, 3·22 (3H, dd, J=3.0 及 15.3Hz), 3.51 (3H, dd, J=5.8 及 15.3Hz), 4.66 (3H, dd, J=3.0 及 5.8Hz), 6.11 (1H, s) MASS (m/z) : 267 (M++l) 製備例5 將含1-第三丁二甲基矽烷基- 4(S)-(3-甲基-5-異枵唑 基）-2 - II 丫于淀酮（0.9克）之EtOH(lOil)中於室溫下加入HC1 (16.9BB〇l)/EtOH(4.2nl)e而在室溫攪拌2小時後，真 空蒸發.從乙_再結晶得3(S)-(3-甲基-5-異丨等唑基）-彡 -丙胺酸乙酯鹽酸鹽（0.67克）之固體β -3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） ---I n - - I n I 装--I - - ~~ 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406079 ^ 五、發明説明（π ) IR (石$械）：3400, 2000, 1715, 1605 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ) : 1.61 (3Η, t, J=7.2Hz), 2.25 (3Η, s), 3.03-2.98 (2Η, m), 4·08 (2Η, d, J=7.2Hz&gt;, 4.80-4.88 (1H, m), 6.60 (1H, s), 9.14 (2H, br) MASS (m/z) ： 199 (M+ free+1) 製備例6 混合六氫菸_酸（11)·乙酯（1·86克），3-U-第三丁氣羰 基-4-麻啶基）-(E)-丙烯酸（3.2克）及1-羥基苯駢三唑 (1.60克）於二甲基甲醒胺（20·1),而在（TC加卜乙基ΙΟ-二甲胺 丙基）硪化 二亞胺 （2. 16·1)β 在 室溫攪 拌過夜 後，倒入水中。次以乙酸乙酯萃取而以飽合硪酸氫銷溶 液，水及食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發，在矽 膠層析（氣仿：甲醇= 99: 1),得（R)-l-〔 3-(1-第三丁 氣羰基-4-嚒啶基h(E)-丙烯藹基〕-3-傾啶羧酸（R)乙酯 之無色油狀物（4.46克）。 IR (簿摸）：3450, 2940, 2860, 1725, 1680, 162〇 cm-l NMR (CDC13/ δ) : 1.27 (3Η, t, J=7.lHz), 1.26-1.46 (2H/ m), 1.46 (9H, s), 1.52-1.82 (8H, m), 2.02-2.14 (1H, m), 2.21-2.36 (1H, m), 2.44-2.56 (1H/ n〇, 2.69-2.83(2H,in),3.02-3.1〇(iH,m),4.〇8_· 4.17 (2H， m)， 4.15 (2H, q, J=7.iHz), 6.27 (1H, 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印製 ---------装-- (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) d, J=15.1Hz), 6.81 (1H, dd, J=6.7 及 15.1Hz) 製備例7 將含Li0H(0.32克）之水（20·1)在0«c下加至含&quot;卜卜 C 3-(1-第三丁氧玻基-4-派淀基）-(E) -丙嫌_隹基〕_3_ 哌啶羧酸（1〇乙酯（4.46克）之四氫呋喃（2〇||11)_£1：(^(2〇 -39-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 406079 at B7五、發明説明（4 ) 1).攪拌3小時後，真空蒸除溶劑.將殘渣溶於乙酸 乙酯-水，以10% KH S0 4水酸化β次以水及食鹽水洗淨 後，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發，從乙醚再結晶，得（R) -1- [ 3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(£)-丙烯醛基〕 -3-哌啶羧酸之白色固體（3.07克）。 mp : 128-129°C IR (薄膜）：1720, 1680, 1660 cnT1 NMR (DHSO-d6, δ) ： 1.08-1.31 (2Η, m), 1.39 (9Η, s), 1.65-1.70 (5Η, m), 1.84-1.99 (1Η, m) , 2.24-2.41 (2H,m),2.74-2.82(2H,m),3.04(lH,m),3.32-3.46 (2H, m}, 3.85-3.98 (3H, m), 6.43 (1ΗΛ d, J=15.8Hz), 6.60 (1H, d, J=5.4 及 15.8Hz}, 12.4 (1H, s) MASS (m/z) ： 367 (H++l) f 製備例8 將1-第三丁二甲基矽烷基- 4(S) -乙炔-2 -吖酮（3 . 0 克）及三乙矽烷β氮（15· 1)加熱至80-C 20小時.將·溶液 置於室溫下並真空蒸發.在矽膠層析（正己烷：乙酸乙 酯=1: 1),得1-第三丁二甲基矽烷基- 4(S)-(2H-1，2, 3-三唑-4-基）-2-吖丁症酮（0.3克，8.33!)之淡黃色油狀物。 IR (石油壞）：3180, 3050, 1710 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 0.35 (3Η, s), 0.19 (3Η, s), 0.85 (9H, s), 3.20 (1H, dd, J=2.9 及 15.5Hz&gt;, 3.58 (1H, dd, J=5.7 and 15.5Hz), 4.86 (1H, dd, J=2.9 及 5.7Hz), 7.75 (1H, s) MASS (m/z) : 253 (M+) -4 0 _ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 a? _B7_ 五、發明説明（对） 製備例9 將1-第三丁二甲基矽烷基- 4(S)-(2H-1,2,3-三唑- 4-基）-2-ΙΪ 啶酮（〇.3 克）加至 611 HCi/EtOH (10·1).攪拌 1小時後真空蒸發·将結晶以乙黼洗可得3(S)-(2H-1,2 ,3-三唑-4-基）-/8 -丙胺酸乙酯鹽酸鹽之白色固體（0.25 克.94 . U) 0 NMR (CDC13, δ) : 1.04 (3Η, t, J=7.1Hz&gt;, 3.11 (2Η, d, J=7.0Hz), 4.97 (1H, t, J=7.0Hz), 7.93 (1H, s) MASS (m/z) : 184 (M++l) 製備例l〇 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將含三甲亞魄碘（1.16克，5.25··ο1)之二甲亞飆（10·1) 在〇°C下加入氫化納（60Χ於油中，0.21克，5.25··ο1), 並於室溫攛拌1〇分》在〇°(：攢拌下滴加入3-(1-第三丁氣 羰基-4-哌啶基）-(E)-丙烯酸甲酯（1.37克，5.09BBO1), 於室溫攪拌1小時後再於50eC攪拌2小時》冷卻至（TC後 加入飽和氣化銨溶液。次以乙酸乙酯萃取（50b1x2),並 將有機層以食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾並真空蒸 發。在矽暖層析（正己烷：乙酸乙酯=7: 1),得2-(1-第三丁氧羰基-4-啾啶基&gt;-(lR*,2S*)-環丙烷-1-羧酸甲 酯。 IR (淨} : 1730, 1690 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 0.70-1.00 (2Η, m), 1.10-1.50 (5H, in), 1.45 &lt;9H, s), 1.60-2.00 (2H, m), 2.50-2.75 (2H, m), 3·66 (3H, s), 3.90-4-20 &lt;2H, m) MASS (m/z) : 184 (M++l-Boc) -41-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 406079 at B7 五、發明説明u。） 仿製備例10之方法可得下列化合物（製備例llg21) 製備例u (R)-l-〔 3-(1-第三丁氣羰基-1,2, 3, 6 -四氳-4-吡啶 基）-(E)-丙烯醛基〕-3-哌啶羧酸乙酯 IR (薄膜&gt; : 1730, 1690, 1640, 1620, 1600 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.26 (3Η, t, J=7.1Hz&gt;, 1.47 (9Η, s&gt;, 1.66-1.78 (2H, m&gt;, 2.02-2.17 (2H, m), 2.30 (2H, br), 2.42-2.56 (1H, br), 2.85-3.18 (2H, br&gt;, 3.54-3.59 (2H, m), 3.84-3.95 (2H, br&gt;, 4.07 (2H, br), 4.15 (2H, d, J=7.1Hz), 6.01 (1H, br), 6.21-6.45 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=15.0Hz) 製備例12 (R) -l-〔3-(l-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(Z)_丙嫌酵 基〕-3-哌聢羧酸乙酯 f IR (簿膜）：1720, 1690, 1630, 1615 Cm-1 NMR (CDCI3, δ) : 1.17-1.38 (2Η, m), 1.26 (3Η, t J=7.2HZ&gt;, 1.46 (9Η, s), 1.65-1.77 (4Η, m&gt;, ^ 〇4_

2.11 (1H, m), 2.42-2.52 (1H, m), 2.70-3.45 (5H m), 3.76-3.91 (1H, m), 4.04-4.60 (5h, 3 941 4.24 (2H, m), 5.64-5.77 (1H, m), 5.96, 6.04 (共 1H, d, J=11.6Hz) 製備例13 (S) -l-〔3-(l-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)_丙嫌醯 基〕-3-哌啶羧酸乙酯 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨0Χ297公釐） -------------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（心） IR (薄膜）：2910, 1850, 1720, 1680, 1650, 1600 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.26 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.30-1.63 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.69-1.88 (4H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.21-2.39 (1H, m), 2.42-2.54 (1H, m) , 2.70-2.82 (2H, m), 3.03-3.14 (1H, m) , 3.35-3.54 (1H, m), 3.83-3.95 (1H, m), 4.08-4.75 (5H, m), 6.30 (1H, d, J=15.2Hz), 6.81 (1H, dd, J=15.2 及 6.7Hz) MASS (m/z) : 395 (M++l) 製備例14 (R)-卜〔3-(1-第三丁氣羰基-3-丨丫丁症基）-(E)-丙烯酷 基〕-3-哌啶羧酸乙酯 IR (淨）：1700 cm-1 NMR (CDCI3, δ) : 1.26 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.43 (9Η, s), 1.50-2.20 (4H, m), 2.20-3.20 (3H, m), 3.20-3.60 (1H, m), 3.65-4.05 (5H, m), 4.05-4.25 (3H, m), 4.40-4.75 (1H, br), 6.20-6.45 (1H, m), 6.98 {1H, dd, J=15.0 及_ 8.2Hz) MASS (m/z) : 367 (M++l) 製備例15 (R)-l-〔 4-(1-第三丁 氧羰基-3-吖丁 基）-(E ) - 2 - 丁嫌 醒基〕-3-哌啶羧酸乙酯 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠） ^^1' m· ml -ill n m· ^^^1 In nn In--SJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406079 a? _B7__ 五、發明説明（P) IR (淨）：1690, 1650, 1620 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.27 &lt;3Η, t, J=7.1Hz&gt;, 1.44 (9Η, s), 1.45-1.95 (5H, m), 1.95-2.20 (1H, m) , 2.35-2.75 (3H, m), 3.00-3.25 (1H, m), 3.35-4.25 (8H, m), 6.20-6.40 (1H, m), 6.67-6.82 (1H, m) MASS (m/z) : 381 (M++l) 製備例16 (R)-l-〔（2-第三丁氣羰基-1,2,3,4-四氫異Hi啉- 6-基）羰基〕-3-哌啶羧酸乙酯 IR (石油壤）：1720, 1690, 1630 cm-1 NMR (CDCI3, δ) : 1.20-1.30 (3Η, m), 1.49 (9Η, m), 1.60-1.90 (3Η, 2.05-2.20 (1Η, m), $.35-2.70 (1H, m), 2.75-2.95 (2H, m), 2.95-3.45 (4H, m), 3.65 (2H, t, J=5.9Hz), 4.05-4.25 (2H, in), 4.58 (2H, s), 7.10-7.27 (3H, m) MASS (m/z) : 417 (M++l) 製備例17 (R)-l-〔 3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)_甲基丙 烯醛基〕-3-哌啶羧酸乙酯 製備例1 8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 HI - - I I I n I ^ I I I I n n ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R)-l-〔2-(l-第三丁 氣羰基-4-哌啶基）-(lR* ,2S* ) -環丙-1-基-羰基〕-3-哌啶羧酸乙酯 IR (淨）：1730, 1680, 1630 cnT1 NMR (CDCI3, δ) : 0.55-1.05 (2Η, m), 1.05-1.35 (7Η, m) , 1.46 (9Η, s), 1.50-1.95 (4Η, m) , 1.95-2.35 (1Η, m), 2.35-3.65 (6Η, m), 3.90-4.35 (6Η, m), 4.45-4.85 (1H, m) MASS (m/z) : 409 (M++l) -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 406079 五、發明説明（Ο ) 製備例19 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R)-l-〔 3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-3-甲基- (E) -丙烯醯基〕-3-哌啶羧酸乙酯 IR (淨）：1730, 1690, 1630 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.25-1.60 (2Η, m), 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.46 (9H, s), 1.60-1.80 (4H, 1.83 (3H, s), 1.90-2.20 (3H, m), 2.30-2.55 (1H, m), 2.70(2H,t,J=11.9Hz),2.80-3.40(2H,n〇,3.60-3.95 (1H, m), 4.00-4.35 (4H, m), 4.45-4.75 (1H, m), 5.78 (1H, d, J=13.6Hz) MASS (m/z) : 409 (M++1) 製備例20 (R)-l-〔 4-U-第三丁氣羰基-3-派啶基）-2-丁烯酵基〕 -3-哌啶羧酸乙酯 IR (淨）：1730, 1680 cnT1 NMR (CDC13, δ) : 0.95-3.30 (16Η, m), 1.45 (9H, s), 3.30-4.25 (8H, m) , 4.50-4.80 (1H, m) , 6.15-6.45 {1H, m), 6.75-6.90 (1H, m) MASS (m/z) : 409 (M++l) 製備例21 (R)-l-〔 3-(1-第三丁氧玻基-1,2,3,6-四氫-4-»比啶 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 基）丙醯基〕-3-哌啶羧酸乙酯 IR (溥膜）：1730, 1690, 1640 cm'1 NMR (CDCI3, δ) : 1.15-1.31 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.46 (9H, s), 1.67-1.77 (3H, m), 2.04-2.07 (3H, m), 2.33-2.50 (5H, m), 2.98-3.11 (2H, m), 3.36-3.51 (2H, m), 3.76-3.85 (3H, it〇, 4.02-4.21 (3H, m), 5.38 (1H, br) -45-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局WC工消费合作社印製 406079 at B7 五、發明説明（44 ) 仿製備例7之方法可得下列化合物（製備例22至33) 製備例22 (R)-l-〔 3-(1-第三丁氧羰基-1,2,3,6-四氫-4-吡啶 基）-(E)_丙烯醯基〕-3-哌啶羧酸 IR (薄膜} : 1730, 1690, 1640, 1620, 1600 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.47 (9Η, s), 1.78 (2H, br), 2.09 (1H, br), 2.29 (2H, br}, 2‘55 (1H, br), 3·2ϋ (2H, br), 3.54-3.60 (2H, m}, 3.95 (2H, br), 4.07-4.11 (2H, m), 6.01 (1H, br), 6.28 (1H, br), 7.28 (1H, d, J=15.0Hz) 製備例23 (R) -l-〔3-(l-第三丁氣羧基-4-雜啶基）-(Z)-丙烯酵 基〕-3-哌啶耧酸 f 製備例24 (S) -卜〔3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙烯酵 基〕-3-哌啶羧酸 IR (石_) : 1705, 1680, 1660 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.08-1.31 (2Η, m), 1.39 (9Η, s), 1.39-1.74 (6Η, m) , 1.89-2.01 (1Η, m) , 2.24-2.44 (1H, m), 2.70-2.89 (2H, m), 2.97-3.12 (1H, m), 3.29-3.48 (1H, m), 3.80-4.01, 4.36-4.49 (共· 4H, m), 6.43 (1H, d, J=15.5Hz), 6,60 (1H, dd, J=15.5 及 5.5Hz), 12.39 (1H, br) MASS (m/z) ： 367 (M++1) 製備例25 (R)-l-〔 3-(1-第三丁氧羰基-3-11 丫丁啶基）-(E)-丙嫌酵 基〕-3-醑啶羧酸 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I.---------衣-- (請先聞讀背面之注11^項再填寫本頁) *•11 406079A7 _ B7 _ 五、發明説明（4夕） IR (淨：）：1700 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1·43 (9Η, s), 1.45-2.20 &lt;3H, m), 2.20-2.85 (3H, m), 2.85-3.50 (2H, m), 3.60-4.20 (6H, m), 5.40-6.10 (1H, br&gt;, 6.20-6.50 (1H, m), 6.80-7.10 (1H, m) 製備例26 (R)-l-〔 4-(1-第三丁 氣羰基-3 -ITT丁症基）-(E ) - 2 - 丁烯 醛基〕-3-哌啶羧酸 IR (淨 J : 1710, 1690' cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.44 (9Η, s), 1.45-2.20 (3Η, m), 2.40-2.80 (4Η, m) , 2.90-3.95 (8Η, m), 4.03 (2Η, t, J=8.5Hz), 6.15-6.50 (1Η, m), 6.70-6.84 (1Η, m) MASS (m/z) : 353 (M++l) 製備例27 (R)-l-〔（2 -第三丁氣羰基-1,2 ,3 ,4 -四氩異if啉- 6-基）羰基〕-3-毈啶羧酸 NMR (CDC13, δ) : 1.35-1.90 (5Η, ία), 1.49 (9Η, s), 2.00- 2.25 (1Η, m), 2.35-2.70 (1Η, m), 2.84 (2Η, t, J=5.8Hz), 2.95-3.40 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=5.8Hz), 4.58 (2H, s), 5.10-5.80 (1H, br), 7.00- 7.25 (3H/ m) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 n-ln—· 1^1 ml nn I .^m ^ϋ·— --eJ. * _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) MASS (m/z) : 389 (M++l) 製備例28 (R)-l-〔 3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-甲基丙 烯醛基〕-3-哌啶羧酸 -47-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 at _B7_ 五、發明説明（4 ) NMR (CDCI3, δ) : 1.15-1.45 (2Η, m), 1.46 (9H, s), 1.50-1.95 (6H, m), 1.86 (3H, d, J=2.2Hz), 2.00-2.10 (1H, m), 2.30-2.65 (2H, m), 2.65-2.95 (2H, m), 2.95-3.35 (2H, m), 3.80-4.25. (3H, m) , 4.90-5.80 (1H, br), 5.34 (1H, d, J=7.7Hz) MASS (m/z) ： 281 (M++l-Boc) 製_例29 2-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(lR· ，2S« )-環丙基 -1-羧酸 IR (淨）：1680 cm'1 NMR (CDCI3/ δ) : 0.75-1.00 (2Η, m), 1.15-1.60 (5Η, m), 1.46 (9H, s), 1.60-1.80 (2H, m), 2.50-2.75 (2H, m), 3.90-4.25 (2H, m) MASS (m/z) : 170 (M++l-Boc) f 製備例30 (R ) - 1 -〔 2 - U -第三丁 氧羰基-4 -哌啶基）-(1 R * , 2 S * ) -環丙-1-基-羰基-3-瞅啶羧酸 IR (淨.）：1670 cm-1 NMR (CDCI3, δ) : 0.60-2.35 (11Η, m), 1.45 (9Η, s), 2.35-4.25 (10H, m), 6.15-7.20 (1H, br) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印簟 ^^1 I I - I 1- - . - - : I 1- 1 I - I-1 I 1 Is ml I- -I &gt;SJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MASS (m/z) : 381 (M++1) 製備例31 (R)-l-〔 3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-3-甲基- (E) -丙烯醛基〕-3-哌啶羧酸 -4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 406079 at _ B7_ 五、發明説明（β ) IR (淨：} : 1730, 1690 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.25-1.60 (2Η, m), 1.46 (9Η, s), 1.60-1.95 (4H, m), 1.83 (3H, s), 1.95-2.20 (2H, m), 2.35-2.60 (1H, m) , 2.60-2.80 (2H, m), 2.90-3.25 (2H, m), 3.25-3.55 (1H, m), 3.65-4.35 (3H, m), 4.40-4.65 (1H, m), 5.78 (1H, d, J=13.9Hz), 5.85-6.70 (1H, br) MASS (m/z) : 381 (M++l) 製備例32 (R)-卜〔4-(1-第三丁氣羰基-3-哌啶基）-2-丁烯醯基〕 -3-哌啶羧酸 NMR (CDC13, δ) ： 1.00-4.20 (21Η, m), 1.45 (9Η, s), 6.20-6.40 (1H, m), 6.65-6.88 (1H, m) MASS (m/z) ： 381 (M++l) 製備例33 (R)-l-〔 3-U-第三丁氣羰基-1,2,3,6-四氫-4-毗啶 基）丙醏基〕-3-哌啶羧酸 IR (溥膜 )：1720, 1690 cm-1 仿製備例6之方法可得下列化合物 製備例34 2-〔 3-[1-(第三丁氣羰基）-4-哌啶基]-(E)-丙烯醯基〕 -1,2,3,4-四氫異桂啉基-4-羧酸甲酯 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n^l n^i nn HI m^i m In tn、一(eJ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) f . 406079 a7 _B7____ 五、發明説明（M ) NMR (CDCI3, δ) : 1.30-1.50 (2Η, m), 1.46 (9Η, s), 1.65-1.85 (2H, m), 2.20-2.50 (1H, m), 2.78 (2H, t-like), 3.50-4.00 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.00-4.30 (2H, m), 4.40-4.65 (2H, m), 5.00-5.25 (1H, 6.25-6.60 (1H, m), 6.88 (111, dd, 3 及 6.6Hz), 7.10-7.40 (4H, m) MASS (m/z) : 429 (M++l) 仿製備例7之方法可得下列化合物. 製備例35 2-〔 3-[1-(第三丁氧羰基）-4-哌啶基]-(E)-丙烯醛基〕 -1,2,3,4 -四氫異技啉基-4-羧酸 例1 混合（R)-l-〔 3-U-第三丁氣羰基-4-哌减基）-(E)- 丙烯醯基〕-3-昵啶羧酸（1克），3(S)-乙炔基-/?-丙胺 酸乙酯鹽酸鹽（0.48克）及1-羥基苯駢三唑（0.37克）在二 甲基甲酵胺（1〇1〇而在〇°C加1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基） 碩化二亞胺（〇.5· 1)β在室溫攪拌過夜後，倒入水中。 次以乙酸乙酯萃取而以飽和碩酸氫納水，水及食鹽水 洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發.在矽膠層析（氯仿： 甲醇=99: 1)，得Ν-〔（R)-l-〔 3-U -第三丁氣羰基- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基]-3-眯啶羰基〕-3(S)-乙炔 基-泠_丙胺酸乙酯1.34克，淡黃油狀。 IM薄膜）： 3250, 2910, 2850, 1720, 1650, 1 600 cm-1 NMR (CDCI3/ δ) : 1.28 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.25-1.57 (2H,.m), 1.46 (9H, s) , 1.70-1.80 (3H, m) , 1.92-2.10 (2H, m), 2.24-2.40 (2H, m), 2.28 (1H, d, -5 0 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4060'Ϊ9 a? Β7 五、發明説明（49 ) J=2.3Hz)/ 2.70-2.85 (4H, m), 3.22-3.41 (2H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 4.07-4.25 (4H, 4.18 (2H, q, J=7.1Hz)/ 5.05-5.17 (1H, m) , 6.2? (Iff, df J=15.1Hz), 6.83 (1H, dd, J=7.1 及 7.02-7.18 (1H, m) MASS (ra/z) : 490 (M++1) 仿例1得下列化合物（例2-7)。 例2 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）丙醛基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-(3-甲基-5-異哼唑基）-丙胺酸 乙酷 IR (溥膜' : 3360, 1730, 1640 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.09-1.25 (3Η, m), 1.26 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.71 (6H, m) , 1.91-1.95 (2H, m&gt;, 2.26 (3H, s), 2.39-2.46 (3H, m), 2.61-2.72 (2H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 3.10 (1H, br), 3.36-3.50 (2H, m), 3.78 (1H, br), 3.96-4.07 (3H, ni&gt;, 4.12 (2H, d, J=7.2Hz), 5.57-5.78 (1H, m), 5.99 (1H, s) MASS (m/z) : 549 (M+ free+1) 例3 N-〔（R)-l- {3-U-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯醛基} -3-哌啶羰基〕-3-苯基-/8-丙胺酸甲酯 IR(薄膜）：3000, 2930, 2860, 1740, 1670, 1650, 1600 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.24-1.56 (5Η, m), 1.46 (9Η, s),

1.6Θ-1.90 (4H, m), 2.03-2.51 (3H, m), 2.b9-2.9U &quot;51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^11^1 mV ϋ^—fl n ^^^^1 nn n·— —^i ^i . I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 IR(薄膜）： •1 IR(薄膜 406079 五、發明説明（和） (4H, m), 3.40-3.60 (1Η, π〇, 3.60, 3.63 (total 3H, s}, 3.70-3.88 (1H, m), 4.06-4.20 &lt;2H, ro), 5.37-5.47 (1H, m) , 6.15-6.28 (1H, m) , 6.78 (1H, dd, J=15.2 及 6.5Hz), 7.26-7.51 (6H, m&gt; MASS (m/z) : 528 (M++1) 例4 N-〔（R)-l- {3-U-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯醛基} -3-哌啶羰基〕-2(S)-(乙醯胺基）-/8-丙胺酸 乙酯 2975, 2930, 2860 cm' NMR (CDC13, δ) : 1.28 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.25-1.60 (6H, m), 1.46 (9H, s&gt;, 1.69-1.81 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.21-2.52 (3H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 3.33-3.73 (4H, m), 3.95-4.27 (6H, m), 4.64-4.72 (1H, m), 6.27 (1H, d, J=15.3Hz), 6.82 (1H, dd, J=15.3 ZL 6.7Hz), 7.01-7.27 (1H, m) MASS (m/z) : 523 (M++l) 例5 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯酵基）-3-哌啶羰基〕-3(R)-甲基-;S-丙胺酸甲酯 3060, 2970, 2930, 2850, 1725, 1645, 1600 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1·22 (3Η, t, J=6.8Hz), 1.28-1.60 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.68-1.80 (3H, m), 1.86-2.03 (2H, m) , 2.23-2.40 (3H, m) , 2.50 (2H, d, J=5.5Hz), 2.70-2.84 (2H, m), 3.32-3.56 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.00-4.19 (3H, m), 4.30-4.42 (1H, m), 6.25 (1H, d, J=15.2Hz), 6.82 (1H, dd, J=6.7 及 15.2Hz) MASS (m/z) : 466 (M++l) _ 5 2 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局属工消费合作社印製 406079 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（β ) 例6 H-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-酹啶基）-(E)-丙 烯醅基} -3-哌啶羰基〕-3(R)-苯乙基-万-丙胺酸乙酷 I R(薄腾）· 1 ^ J ' 2960, 2920, 2850, 1720, 1670, 1650 cm-1 NMR (CDC13, δ) ： 1.25 (3Η, t, Ci^l ΛΗζ) , 1.30-1*5° (2Η, m), 1.46 (9Η, s), 1.66-2.16 (8H, m), 2.22-2.40 (2H, m) , 2.48-2.83 (6H, iu) , 3.24-3.68 (3H, m) , 4.01-4.37 (6H, m) , 6.23 (1H, d, J=15.2Hz), 6.81 (1H, dd, J=6.6 及 15.2Hz), 7.13-7.32 (6H, m) MASS (m/z) : 570 (M++l) 例7 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 f 烯醯基} -3-哌啶羰基〕-2(S)-苄醛胺基-彡-丙胺酸乙酯 I R (薄膜)· ' 2980, 2930, 2860, 1740, 1670, 1655, 1600 cm-·*· NMR (CDCI3/ δ) : 1.11-1.33 (2Η, m) , 1.30 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.46 (9H, s), 1.46-1.83 (6H, m), 2.09-2.55 (3H, m), 2.63-2.78 (2H, m) , 3.26-3.72 (4H, m), 4.00-4.24 (5H, m) , 4.82-4.90 (1H, m), 6.18 (1H, d, J=15.1Hz}, 6.67 (1H, dd, J=6.3 及· 15.1Hz), 7.33-7.65 (4H, m), 7.79-8.00 (3H, m) MASS (m/z) : 585 (M++l) 例8 將含LiOH(7 9毫克）之水（l〇Bl)於（TC下加至含N-〔（l〇 -1- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基} -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 406079 五、發明説明（〇) -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基- y&amp;-丙胺酸乙酯（1.34克） 之四氫呋喃（10*l)-Et0H(10*l)。在同溫攪拌3小時後， 真空蒸發溶劑。溶於乙酸乙酯-水中，並以1〇!KKHS04@ 液酸化。次以水及食鹽水洗淨，以硫酸til乾燥，真空蒸 發得N-〔（R)-l- {3-(卜丁氣羰基-4-昵啶基）-(E)-丙烯 酷基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-&gt;8-丙胺酸（1.23克） I R(薄膜）. '3270, 2920, 2850, 1 720/ 1 600 mt_1 NMR &lt;DMS0-d6, δ丨：1.12-1,35 (3Η, m), 1·39 (9Η, s), 1.50-1.80 (5Η, m), 2.14-2.38 (2Η, m), 2.56-3.20 (6H, Hi), 3.90-4.01 (4H,m), 4.17-4.38 (1H, m), 4.77-4.87 (1H, n〇, 6.42 (1H, d, J=15.1Hz), 6.60 (1H, dd, J=6.4 及 15.1Hz), 8·43 (1H, d, J=8.2Hz)/ 12.4 (1H, br) MASS (m/z) : 462 (M++l) 仿例8得下列化合物（例9-13)。 例9 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯醯基} -3-哌啶羰基〕-2(S)-(乙醛胺基）-泠-丙胺酸 IR(薄膜）： q 2930, 1720, 1650 cm-1 NHR (DMS0-d6, δ) : 1.11-1.32 (3H, m), 1.39 (9H, m), 1.39-1.99 (7H, m), 1.91 (3H, m), 2.12-2.40 (1H, m), 2.51-2.86 (3H, m), 3.32-3.57 (2H, m), 3.89-4.06 (3H, m), 4.23-4.45 (2H, m), 6.39-6.67 (2H, m) , 7.95-8.12 (2H, m) MASS (m/z) : 495 (M++l) -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印聚 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（^ ) 例10 [ (R)-l- {3-(1-第三丁氧羰基-4-醏啶基）-(E)-丙 烯醛基）-3-哌啶羰基〕-3(R)_甲基-泠-丙胺酸 IM薄膜）：2950, 2850, 1705, 1650, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6/ δ) : 1.06 (3Η, d, J=6.6Hz), 1.17-1.31 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.51-1.85 (5H, m), 2.07-2.40 (4H, m), 2.58-3.13 (5H, m), 3.91-4.40 (5H, m), 6.42 (1H, d, J=15.1Hz), 6.60 (1H, dd, J=6.4 及-15.1Hz), 7·83 (1H, d, J=7.9Hz), 12.10-12.20 (1H, br) MASS (m/z) ： 452 (M++l) 例1 1 H-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 f 烯醯基} -3-哌啶羰基]-3(R)-苯乙基-泠-丙胺酸 I R(薄膜）： q 2920, 2850, 1710, 1645 cm—1 NMR (DMS〇-d6/6) : 1.11-1.32 (4H, m), 1.39 (9H, s), 1.60-1.89 (6H, 2.15-2.35 (2H, ir〇, 2.38 (2H, d, J=6.8Hz), 2.55-3.21 (6H, m), 3.89-4.03 (4H, m), 4.20-4.40 (1H, m), 6.43 (1H, d, J=15.1Hz), 6.61 (1H, dd, J=6.3 及 15.1Hz), 7.15-7.30 (5H, m), 7.87 (1H, d, J=8.4Hz), 12.10 (1H, s) MASS (m/z) : 542 (M++l) 例12 N-〔（R)-l- {3-U-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯酵基} -3-昵啶羰基〕-2(S)-苄醛胺基-/3-丙胺酸 I Μ 薄膜）：2930, 1725, 1635, 1600 citT1 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I. ---------\ 訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貞工消費合作社印製 A7 40607Q B7_ 五、發明説明（JT4 ) NMR (DHSO-d6, δ) : 1·13-1·30 (2Η, m), 1·39 (9Η, s), 1.49-1.86 (6Η, m) , 2.16-2.36 (2Η, m) , 2.60-3.17 (4Η, m), 3.38-3.69 (2Η, m), 3.87-4.01 (3H, m), 4.19-4.59 (2H, m) , 6.33-6.44 (1H, m) , 6.59 (1H, dd, J=6.4 &amp;15.0Hz),7.45-7.56(3H,m),7.83- 7.87 (2H, m), 8.13-8.22 (1H, m), 8.58-8.64 (1H, m) MASS (m/z) : 557 (M++l) 例13 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-瞅啶基）-(E)-丙 烯酵基）-3-哌啶羰基〕-3-苯基-/S-丙胺酸 I R (薄膜）. * 3000, 2960, 2930, 2855, 1715, 1650 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : X.09-1.39 (2Η, m), 1.39 (9Η, s), 1.48-1.91 (6Η, m), 2.14-2.37 (2Η, m), 2.57-2.83 (6H, m), 3.87-4.01 (3H, m) , 4.15-4.43 (1H, m), 5.18 (1H, q, J=7.6Hz), 6.34-6.66 (2H, m), 7.19-7.31 (5H, m), 8.41 (1H, d, J=8.4Hz), 12.17-12.26 (1H, br) MASS (m/z) : 514 (Mf+1) 例14 於N-〔（R)-卜[3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）丙醛基】 -3 -哌啶羰基〕-3 ( S )-乙炔基-办-丙胺酸（0 . 5克），4 -甲 基-卜戊醇（0.15ml),及於二氣甲烷（5b1)之Ν,Ν-二甲按 毗啶（13毫克）中在0°C下加1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）硪 化二亞胺鹽酸鹽（0.23克）。在室溫攪拌過夜後，真空蒸 發溶劑。倒入水中，次以乙酸乙酯萃取。而以飽和碩酸 -5 6 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 406079 A7 B7 五、發明説明（rr ) 氫納水，水及食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。 在矽謬層析（氛仿：甲酵=100: 1),得N-〔（R)-l-{3 (1-第三丁氣羰基-4-呢啶基）丙醯基} -3-哌啶羰基〕 -3(S) -乙炔- &gt;8-丙胺酸異己酯（0.59克），油狀。 I p (Μ Μ ) * 1 · 2930, 2860, 1735, 1680, 1630 cm-1 NMR (CDCl? δ) : 0.89 (6H, d, J=6.6Hz&gt;, 0.97-1.29 (5H, m), 1,45 (9H, s&gt;, 1.50-2.15 (11H, m), 2.27 (lH,d,J=2.2Hz),2.36(3H,t,J=7.8Hz),2.62-2.72 (5H, m&gt;, 3.29-3.40 (2H, m), 3.51 (1H, m), 4.10 (2H, t, J=6.8Hz), 4.03-4.20 (2H, m), 5.04- 5.16 (1H, m), 6.77 and 7.01 (total 1H, d, J=8.6Hz) MASS (m/z) : 548 (M++l) 彷例14得下列化合物（例15-18)e 例15 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-丙醯基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-彡-丙胺酸異戊酯 I R(薄膜). ·. 3000, 2940, 2860, 1730, 1660, 1620 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 0.93 (6Η, d, J=6.5Hz), 1.02-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.49-1.72 {9H, m) , 1.91-2.12 (2H, m), 2.27 (1H, d, J=2.2Hz), 2.32-2.40 (3H, m) , 2.60-2.77 (4H, m) , 3.20-3.65 (3H, m), 4.04-4.11 (4H, m), 4.15 (2H, t, J=6.7Hz), 5.03-5.16 (1H, m), 6.71, 7.01 (total 1H, d, J=8.4Hz) MASS (m/z) : 534 (M++l) 57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^〇dQ79 $ 五、發明説明（η ) 例16 N-〔（R)-卜{3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-丙S基） -3-哌啶羰基〕-3(8)-乙炔基-泠-丙胺酸苯乙酯 I R(薄膜）. 1 • 2920, 2850, 1725, 1660, 1630 cm—1 NMR (CDC13, δ) : 1.01-1.20 (2Η, m) , 1.36-2.00 (14H, m),1.57(9H,s),2.25(lH,d,J=2.2Hz),2.31-2.41 (2H, m), 2.59-2.75 (5H, m), 2.97 (2H, t, J=6.8Hz), 4.02-4.14 (2H, m), 4.29-4.40 (2H, m), 7.17-7.32 (6H, m) MASS (m/z) : 468 (M+-Boc+l) 例17 N-〔（R)-l- {3-U-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-丙醯基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-/?-丙胺酸苯酯 / I R(薄膜): 3000, 2930, 2855, 1750, 1660, 1620 cm-1 NMR (CDCI3, δ) : 0.97-1.19 (2Η, m), 1.45 (9Η, 5), 1.31-2.13 (11Η, m), 2.29-2.4U (3Η, m), 2.36 (1Η, d, J=2.0Hz), 2.68-2.73 (2H, m), 2.92-3.02 (2H, m) , 3.24-3.72 (2H, m), 3.82-3.91 (1H, m), 4.02- 4.12 &lt;2H, m), 5·20-5.31 (1H, m), 7.12 (2H, d, J=8.1Hz), 7.18-7.26 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m) MASS (m/z) : 540 (M++l) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例18 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-丙醛基} -3 -哌啶羰基〕-3 ( S )-乙炔基-泠-丙胺酸 5 -氫茚酯 IM薄膜）：2930, 2850, 1750, 1660, 1640 cm-1 -58-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 406079 μ__五、發明説明（β ) NMR (CDC13, δ) : 0.97-1.18 (2Η, m), 1.45 (9Η, s), 1.45-1.94 (11H, m), 2.09 (2H, d, J=7.4Hz), 2.30-2.37 (3H, m), 2.36 (1H, d, J=2.3Hz), 2.59-2.72 (2H, m&gt;, 2.84-2.94 (6H, m), 3.23-3.69 (2H, m), 3.86- 3.95 (1H, m), 4.01-4.11 (2H, m), 5.19-5.31 (1H, m), 6.82-6.87 (1H, m) , 6.95 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=8.0Hz) MASS (m/z) : 580 (M++l) 例19 將N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)-丙烯醏基）-3-哌啶羰基〕-3(R)-甲基-/?-丙胺酸（0·97 克）溶在乙酸乙酯（l〇Bl),而在室溫下加4Ν HC1/乙酸 乙酯（5 . 3 7 β 1 )並攪拌2小時。濾集沈澱，得Ν -〔（ R ) - 1 -(3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(Ε)-丙烯醯基} -3- f 哌啶羰基〕-3 ( R )-甲基-泠-丙胺酸鹽酸鹽（0 . 8 3克）。 IR (KBr pellet) : 2945, 2870, 1726, 1657 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.06 (3H, d, J=6.5Hz), 1.21-1.39 (1H, m), 1.47-1.91 (7H, m), 2.10-2.48 (4H, m), 2.58-3.14 (4H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 3.87-4.12 (2H, m), 4.15-4.42 (1H, m), 6.45 (1H, d, J=15.2Hz), 6.58 (1H, dd, J=5.4 and 15.2Hz), 7.86- 7.95 (1H, m) , 8.84-8.98 (1H, br), 9.10-9.21 (1H, br) MASS (m/z) : 352 (M+ free+1) 例20 將N-〔（R)-卜{3-U-第三丁氣羰基-4-派啶基）-(E)-丙烯酵基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-彡-丙胺酸（ 1·23克）溶在乙酸乙酯（12β1),而在室溫下加4N HC1/ -5 9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^06079 ί d7 ________________ 五、發明説明（rf ) 乙酸乙酷（6.66·1)並攪拌2小時。濾集沈澱，以乙®洗 淨，並以HPLC來精製（0.1% TFA水溶液：乙肽=9: 1) ，並將含目的物部分真空濃缩。溶於水，以1H NaOH溶 液中和，以HP-20榭酯（異丙醇-水=1:1)去鹽，冷凍乾 燥可得N-〔（r)-i- { 3_(4_哌啶基）_(E) -丙烯醛基} -3-噘啶羰基〕-3(S)-乙炔基-彡-丙胺酸（〇.7克），白色粉。 I R(薄膜1· , 3200, 1660, 1580 cm-^ NHR (DMS〇-d6, δ) ： 1.19-1.41 (2Η, m&gt;, 1.59-1.88 (5Η, m) / 2.14-2.32 (4H, m) , 2.51-2.76 (4H, m), 2.89-3.17 (4H, m), 3.89-4.42 (2H, m), 4.60-4.71 (1H, ra), 6.36 (1H, d, J=15.1Hz), 6.57 (1H, dd, J=6.4 and 15.1Hz), 8.85 (1H, br) MASS (m/z) ： 362 (M++l) 元素分析計算值：c19h27n3o4 · i.ih2〇 : C 59.86, H 7.72, N 11.02 實測值：C 59.70, H 7.63, N 10.91 仿例2 0得下列化合物（例2 1及2 2 )。 例21 U-〔（R)-l-{3-(4-哌啶基）丙睡基} -3-哌啶羰基〕 -3(S)-乙炔基-点-丙肢酸異己酯。 IR (KBr pellet) : 2953, 2936, 2868, 1736, 1657, 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 1650, 1620 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 0.86 (6H, d, J=6·6Hz), 0.97-1.64 (18H, m), 2.24-2.69 (6H, m) , 2.88-3.12 (2H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.78-3.83 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.6Hz), 4.11-4.35 (1H, m), 4.80-4.92 (1H, m), 8.40-8.49 (lH, m) MASS (m/z) : 448 (M++l) -60-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 406079 ^五、發明説明（β ) 元素分析 計算值 ： C25H41N3〇4 · h2o : C 64.49, Η 9.31, N 9.02 實測值：C 64.52, Η 9.32, Ν 9.04 例22 N-〔（R)-l-{3-(4-哌啶基}丙醛基）-3-哌啶羰基〕 -3(S)-乙炔基-彡-丙胺酸異戊酯。 IR (KBr pellet) : 3037, 2953, 2934, 2868, 1736, 1641, 1626 cin-1 NMR (DHSO-dg^ δ) : 0.88 (6H, d, J=6.5Hz), 0.97-1.77 (15H, m), 2.14-2.68 (6H, m), 2.87-3.12 (3H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.68-3.84 (2H, m), 4.06 (2H, t, J=6.7Hz), 4.13-4.34 (2H,m), 4.78-4.92 (1H, m), 8.40-8.51 (1H, m) MASS (m/z) : 434 (M++l) t 例23 將N-〔（R)-l- {3-U-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-丙醯 基} -3-哌谁羰基〕-3(S)-乙炔基-彡-丙胺酸苯乙酯（ 0.53克）溶在乙酸乙酯（5b1),而在室溫下加4H HC1/乙 酸乙酯（2.33nl)並攪拌2小時。濾集沈澱，得N-〔（R) -卜{3-(4-哌啶基）丙醛基} -3-哌啶羧基〕-3(S)-乙炔 基-丙胺酸苯乙酯鹽酸鹽（0.46克）。 IR (KBr pellet) : 3028, 2945, 2864, 2804, 1736, 1651 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ) : 1 · 21-1.75 (11Η, ία) , 2.30-2.35 (2Η, m), 2.61-3.10 &lt;8Η, m), 2.88 (3Η, t, J=6.8Hz), 3.17-3.29 (2H, m), 3.66-3.84 (1H, m), 4.24(2H,d,J=7.0Hz),4.69-4.92(lH,m),7.20-7·35 (5H, m), 8.45-8.55 (1H, m), 8.46-8.65 (1H, br), 8.81-8.93 (1H, br) MASS (m/z) : 468 (M+ free+1) _ 61 - ________•乙______T ^^^1 ^m· n^i Hit mV I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 406079 A7 B7 五、發明説明（k ) 仿例2 3得下列化合物（例2 4 - 2 9 )。 例24 H-〔（R)-卜{3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基} -3-哌啶 羰基〕-3-苯基-彡-丙胺酸鹽酸鹽 IR(石油蠘）：1725, 1645 cm_1 NHR (DMSO-d6, δ) : 1.16-1.91 (7Η, m) , 2.20-2.50 (4Η, m), 2.60-3.00 (5Η, m}, 3.19-3.31 (3Η, m), 4·15-4.46 (1H, m), 5.18 (1H, q, J=7.7Hz), 6.44 (1H, d, J=15.3Hz), 6.59 (1H, dd, J=15.3 及 5.2Hz), 7.19-7.32 (5H, m), 8.47-8.60 (1H, m), 8.91-9.05 (1H, br), 9.18-9.30 (1H, br) MASS (m/z) : 414 (M+ free+1) 例25 N-〔（R)-卜{3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基} -3-哌啶 羰基〕-3(R)-苯乙基-/?-丙胺酸盥酸鹽 IR (KBr pellet) : 3061, 3026, 2949, 2860, 1724, 1653 cm，1 NMR (DMSO-d6/ δ) : 1.26-1.42 (1H, π〇, 1.49-1.85 (9H, 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m), 2.15-3.05 (10H, m), 3.18-3.31 (2H, m), 3.89-4.08 (2H, m), 4.20-4.42 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=15.2Hz), 6.59 (1H, dd, J=5.3 及 15.2Hz), 7.16-7.30 (5H, m), 7.89-8.00 (1H, m), 8.88-9.00 (1H, br), 9.15-9.26 (1H, br) MASS (m/z) : 442 (M+ free+1) [a] = -28.8° (C=1.0, MeOH) 元素分析 計算值：C25H35N3〇4HCl · 3.5H20: C 56.50, H 8.01, N 7.77 賁測值：C 56.56, H 7.77, N 7.57 -62-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂297公釐） 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 406079 B7 五、發明説明（w) 一 例26 H-〔（R)-l- { 3-(4-眯啶基）-(E)-丙烯隹基} -3-哌啶 羰基〕-2(S)-乙睡胺基-/?-丙胺酸鹽酸鹽 IR (KBr pellet) ： 3076, 2953, 2864, 1728, 1657 cnT1 NMR (DMSO-d6/ δ) : 1.21-1 · 99 (1〇Η, πι) , 1.85 (3H, s), 2.11-2.51 (2H, n〇, 2.57-3.11 (2H, m), 3.18-3.32 (2H, m), 3.35-3.48 (1H, m), 3.90-4.07 (1H, m), 4.17-4.45 (3H/ m) , 6.40-6.65 (2H, m) , 8.07-8.27 (2H/ m)/ 8.73-8.89 (1H, br), 9.00-9.13 (1H, br) MASS (m/z) : 395 (M+ free+1) [a] = -29.2。 （C=1.0, MeOH) 例27 N-〔（R)-l- { 3-(4-哌啶基）-(E) -丙烯醯基} -3-哌啶 羰基〕-2(S)-苄酵胺基-/S-丙胺酸鹽酸鹽 f IR (KBr pellet) ： 2970, 2868, 1728, 1655, 1603 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.14-1.99 (9H, m), 2.14-2.50 (2H, m) , 2.57-3.11 (3H, m) , 3.17-3.26 (2H, m), 3.37-3.50 (2H, m), 3.86-4.57 (3H, ra), 6.43 (1H, d, J=15.4Hz), 6.57 (1H, dd, J=15.4 .及 5.5Hz), 7.45-7.56(3H,m),7.89(2H,d,J=6.6Hz),8.21-8.37 (1H, m), 8.62-8.86 (2H, m), 9.00-9.12 (1H, br) MASS (m/z) : 457 (M+ free+1) [a] = -45.3° (C=l.〇, MeOH) 例28 N-〔（R)-l-{3-(4-哌啶基）丙酵基} -3-哌啶羰基〕 -3(S)-乙炔基-彡-丙胺酸苯酯 -6 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、βτ A7 ΑΩ607 9 37__ 五、發明説明（) IR (KBr pellet) : 3043, 2953, 2862, 1755, 1653, ... 1616 cm-1 NMR (DMSO-d6/ δ) : 1.21-1.91 (12H, m), 2.06-2.38 (2H, m), 2.55-3.11 (7H, m), 3.13-3.28 (2H, m), 3.35-3.39 (1H, m), 3.67-3.85 (1H, m), 4.95-5.08 (1H, m), 7.11-7.44 {5H, m), 8.69 (1H, dd, J=16.1 and 8.3Hz}, 8.59-8.73 (1H, br), 8.88-9.00 (1H, br) MASS (m/z) : 440 (M+ free+1) 例29 H-[(R)-l-{3-(4-哌啶基）丙醒基} -3-哌啶羰基〕 -3(S)-乙炔基-办-丙胺酸5-氲茚酯 IR (KBr pellet) : 2945, 2862, 2812, 1755, 1653, 1616 cm—1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.22-1.86 (9H, m), 1.98-2.22 (2H, m), 2.27-2.40 (2H, m), 2.59-2.85 (11H, m), 3.15-3.26 {2H, m), 3.35-3.40 (1H, m), 3.69-3.85 (1H, m), 4.10-4.37 (1H, m) , 4.92-5.04 (1H, m), 6.80-6.85 (2H, m), 6.94 (1H, s) 7.23 (2H, d, J=7.9HZ), 8.40-8.52 (1H, m}, 8.60-8.68 &lt;1H, m&gt;, 8.63-8.80 (1H, br) MASS (m/z) : 480 (M+ free+1) 例30 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將N_〔(R)-I_{3-U-第三丁氧羰基-4-哌啶基）丙匿基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-(3-甲基-5-異枵唑基）-&gt;»-丙胺酸 乙酯（0.8克）溶在甲醇（l〇Bl),而在0°C下加IN HaOH(2.3 nl)e在室溫攪拌2小時後，真空蒸發溶阐。将殘渣溶於 乙酸乙酯-水，以10%硫酸氫鉀水酸化。分離有機層並 -64-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印袋 A7 R7 --辦 07 9-五、發明説明（w Γ 真空蒸發。將殘渣溶於乙酸乙酯（8β1),並加入在乙酸 乙酯之4Ν HCl(4il)e在室溫攪拌2小時後，真空蒸發溶 劑。以乙醚製粉可得N-〔(R)-l-{3-(4_锨啶基）丙酵基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-(3 -甲基-5-異枵唑基）-yS -丙胺酸鹽 酸鹽，白色固體〇 IR (KBr pellet) : 3446, 2931, 1734, 1652, 1608 cm-1 NMR (D2〇, δ) : 1.35-1.78 (8H, m) , 1.93-2.00 (3H, S), 2·26 (3H, s), 2.45-2.53 (3H, m), 2.80-3.25 (6H, m), 3.39-3.45 (2H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 4.08-4.22 (1H, in), 5.44-5.51 (1H, m) , 6.24 (1H, d, J=2.2Hz) MASS (m/z) : 421 (M+ free+1) t 例31 將（R) - l-[3-(卜第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)_ 丙烯醛基]-3-哌啶羧酸（2克），彡-丙胺酸乙酯鹽酸鹽 (0.84克），及1-羥基苯駢三唑（0.74克）溶在二甲基甲醒 胺（20·1)中，在0°C下加1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碩化 二亞胺（1«1)。在室溫攪拌過夜後，倒入水中。次以乙 酸乙酯萃取。而以飽和磺酸氫納水，水及食鹽水洗淨， 以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。在矽膠層析（氯仿：甲醇= 99: 1)，得N-〔（R)-l-{3-(l -第三丁氧羰基-4-呢啶基） -(E)-丙烯_基）-3-哌啶羰基〕-彡-丙胺酸乙酯（2.54 克），油狀。 IR(薄膜）：2960, 2930, 2850, 1725, 1650, 1600 cm-1 -6 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 406079 ^ 五、發明説明（u) i NMR (CDC13, δ) : 1.27 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.31-1.40 (2H,m),1.46(9H,S},1.63-1.78(2H,m),1.69-1.97 (6H, m&gt;, 2.20-2.37 (2H, m), 2.52 &lt;2H, t, J=6.1Hz), 2.69-2.83 (2H, m), 3.28 (1H, dd, J=13.5 and 9.5Hz), 3.47-3.56 (2H, m), 4.07-4.17 (3H, m), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz&gt;, 6.23 (1H, d, J=15.1Hz), 6.45-6.64 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J=15.1 及 6·7Ηζ) MASS (m/z) : 466 (M++l) 例32 將Li0H(0.18克）/水（l〇Ml)溶液在（TC下加至N-〔（R) -1-【3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙烯醛基} -3-呢啶羰基〕-彡-丙胺酸乙酯（1 · 74克）之四氫呋喃（10 1)及乙醇（1 0 B 1 )之混液。在室溫攪拌過夜後，真空蒸 發。溶於乙酸乙酯-水，以10%硫酸氫鉀水酸化。次以 水及食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥而真空蒸發，得N-〔 (R)-l- { 3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙烯醛基} -3-哌啶羰基〕-/S-丙胺酸（1.64克），油狀。 IR(薄膜）：2930, 2855, 1720, 1625 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.14-1.31 (2Η, m), 1.39 (9Η, s), 1.50-1.85 (6Η, m), 2.11-2.31 (2Η, in), 2.37 (2H, t, J=6.8Hz), 2.56-3.29 (7H, m), 3.90-4.01 (2H, m), 4.17-4.43 (1H, m), 6.43 (1H, d, J=15.2Hz), 6.60 &lt;1H, dd, J==15.2 及 6.3llz&gt;, 7.99 (1H, t, J=5.4Hz), 12.13 (1H, br) MASS (m/z) : 438 (M++l) -6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裝 ^06079 D /五、發明説明（W ) 例33 將N-〔（R)-l- (3-(1-第三丁氣羰基-4-畎啶基）-(E)-丙烯酵基} -3-呢啶羰基〕-彡-丙胺酸乙酯（0.8克）溶在 乙酸乙酯C8ml ),而在0eC下加4N HC1/乙酸乙酯（4.3b1) 並於室溫攪拌2小時《真空濃縮，溶於水，以飽和NaH C0 溶液中和，以HP-20樹酯（異丙醇-水=1:1)去鹽，冷凍 乾燥可得N-〔（R)-l- {3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基} -3-哌啶羰基〕-彡-丙胺酸乙酯（ 0.4 5 8克）。 IR (KBr pellet) : 3406, 2993, 2945, 2856, 2821, 2735, 1730, 1655 cm-1 NMR (D2〇, δ) : 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.46-1.88 (6H, m), 1.92-2.07 (3H, m), 2.39-2.57 (2H, m}, 2.60 (2H, t, J=6.2Hz), 2.96-3.30 (4H, m) , 3.39-3.49 (4H, m), 3.95-4.38 (2H, m), 4.17 (2H^ q, J=7.1Hz), 6.48 (1H, d, J=15.7Hz), 6.60-6.73 (1H,m) MASS (m/z) : 366 (M++l) 例34 將N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基} -3-哌啶羰基〕丙胺酸（1.64克）溶在乙 酸乙酯（16η1),而在0°C下加4N HC1/乙酸乙酯（9.37b1 )並於室溫攪拌2小時。濾集沉澱，以乙醚洗並溶於水， 以飽和 NaHCO^gt液中和，以HP-20樹酯（異丙醇-水=1: 1)去鹽，冷凍乾燥可得N-〔（R)-l- {3-(4 -派啶基）-(E) -丙烯醛基} -3-哌啶羰基]-疗-丙胺酸（〇·69克）之白粉。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 406079 A7 *·.Β7 五、發明説明（妙） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 IR (KBr pellet) ： 3392, 3074, 2943, 2862, 2746, 2522, 1652 cm-1 NMR (D20, δ) : 1.42-2.09 (9H, m) , 2.39 (211, t, J=6.8Hz), 2.43-2.70 &lt;2H, m), 2.94-3.16 (3H, m), 3.20-3.51 (5H, m) 3.97-4.38 (2H, m), 6.47 (1H, d, J=15.5Hz), 6.59-6.72 (1H, m) MASS (m/z) : 339 (M++l) [a]g° = -43.17° (C=1.0, MeOH) 例35 將3(R)-(3,4-二甲氧苯乙基）-/?-丙胺酸甲酯（0.87克） ,(R)-l-[3-(l-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)-丙烯醛 基]-3-哌啶羧酸（1.19克），及1-羥基苯駢三唑（0.44克） 溶在二甲基甲醯胺（9«1)中，在0°C下加1-乙基- 3- (3-二 甲胺丙基）磺化二亞胺（0.59B1)。在室溫攪拌過夜後， 倒入水中。次以乙酸乙酯萃取，而以飽和碩酸氫納水， 水及食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。在矽腠層 析（乙酸乙酯：正己烷=5: 1)，得N-〔（R)-l-{3-(l-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基} -3-哌啶羰基 〕-3 ( R ) - ( 3，4 -二甲氧苯乙基）-办-丙胺酸甲酯，油狀。 IR(薄膜）：2980, 2930, 2850, 1730, 1650, 1600 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.26-1.40 (2Η, m), 1.46 (9Η, s), 1.68-1.91 (7H, m), 2.22-2.40 (3H, m), 2.49-2.82 (6H, m), 3.35-3.69 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.85 _ 6 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、vs IR(薄膜）： •1 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 A7 406079 B7 五、發明説明（w) (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.94-4.17 (3H, m), 4.26-4.37 (1H, m), 6.18-6.36 (2H, m), 6.72-6.86 (5H, m) MASS (m/z) ： 616 (M++l) 仿例3 5得下列化合物（例3 6 - 6 4 ) e 例36 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁 氣羰基-1,2,3 ,6-四氫- 4-吡啶基）-(E)-丙烯酵基）-3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基 -泠-丙胺酸乙_。 IR(薄膜）：3260, 1730, 1690, 1640, 1620 cm—1 NMR (CDC13, δ) : 1.24-1.31 (3Η, m) , 1.47 (9Η, s), 1.50-1.55 (2Η, br&gt;, 1.88-2.04 (2Η, m), 2.27 (1Η, d, J=2.4Hz), 2.35 (3H, br), 2.68-2.71 (2H, m), 3.40 (2H, br), 3.54-3.60 (2H, m), 3.^5-3.75 (1H, ία), 4.07-4.18 &lt;6H, m), 5.09 (1H, br), 6.03 (1H, br), 7.28 (1H, d, J=15.0Hz) 例37 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(Z)-丙 烯醏基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基丙胺酸乙酯。 3250, 1720, 1690, 1640, 1600 cm NMR (CDC13/ δ) : 1.26 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.20-1.46 (2H, m), 1.46 (9H, s) , 1.65-1.77 (4H, m) , 1.90-2.13 (3H, m), 2.29 &lt;1H, d, J=2.4Hz), 2.35 (1H, br), 2.73-2.91 (5H, m), 3.18-3.30 (2H, m), 3.67-3.94 (1H, m), 3.94-4.24 (2H, m), 4.18 (2H, t, J=7.2Hz), 5.09-5.11 (1H, m), 5.67-5.77 (1H, m), 5.93-6.04 (1H, m) MASS (m/z) : 490 (M++l) -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------訂------4 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 ^060V9 五、發明説明（β ) 例38 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯醯基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-(3-甲基-5-異鸣唑基）- 彡-丙胺酸乙酯 IR(薄膜）： -1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3420, 3250, 1730, 1670, 1660, 1590 cm (CDC13, δ) : 1.20-1.29 (6Η, m) , 1.46 (9Η, s), 1.71-1.77 (4Η, m), 1.90 (1Η, br), 2.26 (3H, s), 2.30-2.45 (2H, rt〇, 2.70-2.90 (4H, m), 3.39-3.65 (2H, m), 4.06-4.17 (6H, m}, 5.54-5.58 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.23 (1H, d, J=15.5Hz), 6.82 (1H, dd, J=6.6 及 15.5Hz) 例39 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-呢啶基）-(E)-丙 烯醯基）-3-哌啶羰基〕-3(R)-(4-甲氣苯乙基）-&gt;8-丙 胺酸甲酯。 IR(薄膜 &gt;:2930, 2840, 1725, 1680, 1660, 1600 cnTl NMR (CDC13, δ) : 1.30-1.40 (2Η, m), 1.46 (9Η, s), 1.44-1.95 (8H, m), 2.19-2.39 (3H, m), 2.48-2.84 (6H,m),3.32-3.70(5H,m),3.78(3H,s),3.97-4.35 &lt;4H, m), 6.16-6.35, 6.74-6.86 (共 2H, 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 m), 6.78 (3H, q, J=6.9Hz), 7.09 (2H, d, J=8.5Hz) MASS (m/z) : 586 (M++l) 例40 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)_丙 烯酵基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-甲氣甲基-泠-丙胺酸甲酯 IR (薄膜）：2955, 2850, 1720, 1640, 1600 cm—1 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 406079 五、發明説明（的） NMR (CDC13, δ) : 1.15-1.77 (9Η, m), 1.46 (9H, s), 1.89-2.07 (2H, m), 2.23-2.38 (2H, m), 2.59 (2H, d, J=6.1Hz), 2.70-2.81 (3H, m) / 3.20-3.51 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.96-4.29 (3H, m), 4.36-4.50 (1H, m), 3.68 &lt;3H, m), .6.23 (1H, d, J=15.3Hz), 6.82 (1H, dd, J=15.3 及 6.7Hz) MASS (m/z) : 496 (M++l) 例41 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯醯基} -3-哌啶羰基〕-3-乙炔基丙胺酸乙酯。 IR(薄膜）：3250, 2960, 2920, 2850, 1710, 1650, 1600 cm'1 NMR (CDC1；3/ δ) : 1.14-1.61 (6Η, m), 1.46 (9Η, s), 1.69-1.80 (3H, m), 1.90-2.05 (2H, m) f 2.23-2.40 (2H, m), 2.28 (1H, d, J=2.4Hz), 2.61-2.81 (4H, m), 3.27-3.38 (2H, m) , 3.65-3.80 (1H, m), 4.07-4.24 (5H, m), 5.04-5.17 (1H, m), 6.24 (1H, d, J=15.0Hz), 6.82 (1H, dd, J=15.0 及 6.7Hz), 7.03-7.23 (1H, m) MASS (m/z) : 490 (M++l) 例42 N-〔（S)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯醯基} -3-瞰啶羰基〕-3-乙炔基-yff-丙胺酸乙酯。 IR (薄膜）：2960, 2925, 2850, 1715, 1650, 1600 cm-1 NMR (CDC13, δ) ： 1.28 (3Η, t, 1.27-1.60 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.69-1.77 (4H, m)/ 1.89-2.05 (1H, m), 2.23-2.40 (2H, 2.28 &lt;1H, d, -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、?T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 406079 A7 B7 五、發明説明（W ) J=2.4Hz), 2.69-2.82 (4H, m) , 3.25-3.43 (2H, m), 3.65-3.78 (1H, m), 4.10-4.20 (4H, m) , 5.04-5.15 (1H, m), 6.30 (1H, d, J=15.2Hz), 6.82 (1H, dd, J=15.2 及 6_6Hz), 6.61-6.77, 7.05-7.15 (共 1H, m) MASS (m/z) : 490 (M++l) 例43 N-〔 1- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)-丙烯醯 基} -4-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基丙胺酸乙酯。 IR(薄膜）： 3030, 2970, 2825, 2850, 1730, 1645, 1600 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.29 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.25-1,50 (2H,m),1.46(9H,s),1.57-1.79(3H,m),1.84-1.96 (2H, m), 2.20-2.44 (2H, m), 2.28 (1H, d, J=2.4Hz), 2.68-2.82 (6H, m), 2.99-3.15 (1H, m), 3.95-4.24 (5H, m), 4.54-4.68 (1H, m) , 5.06-5.16 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=15.2Hz), 6.60 (1H, d, J=8.7Hz), 6.80 (1H, dd, J=15.2 及 6.7Hz) MASS (m/z) : 490 (M++l) 例44 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯醯基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-三氟乙醛胺甲基-召-丙 胺酸第三丁酯。 例45 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯酵基）-3-哌啶羰基〕-2 (S )-(4-三氟甲基苄酵胺基-/8 -丙胺酸乙酯。 -7 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 406079 五、發明説明（W ) I R (石油蠟）： , 1730 cm-1 NMR (CDCI3, δ) : 1.05-1.40 (2Π, m), 1.29 (3H, t, J=7.3Hz), 1.45 (9H, s), 1.45-1.75 (4H, m), 2.05-2.45 (2H, m), 2.45-2.85 (3H, m), 3.20-3.60 (3H, m), 3.60-3.95 (2H, m), 3.95-4.30 (6H, m), 4.75-4.95 (1H, m), 6.18 (1H, d, J=15.3Hz), 6.64 (1H, dd, J=15.3 ^ 6.4Hz), Ί .12 (3H, d-like) , 7.85- 8.25 (3H, m) MASS (m/z) : 653 (M++l) 例46 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯醯基）-3-哌啶羰基]-2(S&gt;-三氟乙醯胺基-/?-丙胺 酸乙酯。 f NMR (CDCI3/ δ) : 1.20-1.40 (2Η, m), 1.26 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.50-1.95 (6H, m), 2.10-2.45 (2H, m), 2.45-2.90 (3H, m), 3.20-3.55 (2H, m), 3.55-3.90 (1H, m), 3.95-4.45 (7H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 6.21 (1H, d, J=15.3Hz), 6.81 (1H, dd, J=15.2 及 6.6Hz), 8.30-8.55 (1H, br) MASS (m/z) : 577 (M++1) 例47 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁 氧数基-3- ff 丁症基）-(E )-丙 烯醛基} -3-哌啶羰基]-3(S)-乙炔基-&gt;8-丙胺酸乙酯β IR (淨）：1 6 6 0 CIT1 NMR (CDC13, δ) : 1.29 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.35-1.60 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.60-2.15 (2H, m), 2.15- -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406079 A7 B7_ 五、發明説明（P ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.45 (2H, m), 2.50-2.85 (3H, m), 3.10-3.50 (3H, m)f 3.55-4.05 (5H, m) , 4.05-4.30 (5H, m), 5.00-5.20 (1H, m), 6.20-6.40 (1H, m), 6.60-6.85 (1H, br), 7.00 (1H, dd, J=15.0 及 8.2Hz) MASS (m/z) : 462 (M++l) 例48 N-〔（R)-l- {4-(1-第三丁 氧羰基-3 -吖丁 基）-(E ) - 2 -丁烯醯基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基丙胺酸乙酯。 NMR (CDC13/ δ) : 1.28 (3Η, t, J-7.1Hz), 1.35-2.00 (7H, m), 1.43 (9H, s), 2.20-2.85 (6H, m&gt;, 2.28 (1H, d, J=2.4Hz}, 3.05-3.85 (4H, m), 4.02 (2H, t, J=8.5Hz), 4.10-4.23 (2H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.15-6.40 (1H, m), 6.68-6.83 (1H, n〇, 6.85-7.15 (1H, m) MASS (m/z) : 476 (M++1) 例49 »1-〔（1〇-1-{(2-第三丁氣羰基-1,2,3,4-四氫異桂啉 -6-基）羰基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-yS-丙胺酸 乙酯。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 IR(石油蠟）：1670cm·1 NMR (CDC13, δ) : 1.28 (3Η, t, J=7.1Hz&gt;, 1.35-2.15 (6H, m),. 1·49 (9H, s), 2.29 (1H, d, J=2.3Hz), 2.35-3.00 (5H, m), 3.00-3.60 (2H, m), 3.65 (2H, -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（73 ) t, J=5.8Hz), 4.05-4.40 (1H, m), 4.18 (2H, q, J=7.1Hz), 4.58 (2H, s), 5.00-5.25 (1H, m}, 7.05-7.25 (3H, m) MASS (m/z) : 512 (M++l) 例50 N-〔（R)-l- (3-U-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-甲 基丙烯酵基）-3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-彡-丙胺酸 乙酯。 IR (淨）：1730, 1660 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.15-1.55 (2Η, m), 1.29 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.46 (9H, s)/ 1.55-1.80 (5H, m), 1.80-2.05 (2H， m)/ 1.87 (3H， d， J=1.4Hz), 2.20_2.55 (2H, ία), 2.28 (3H, d, J=2.4Hz&gt;, 2.55-2.90 (4H, m), 3.00-3.50 (1H, m), 3.50-3.95 (1H, m), 4.00- f 4.20 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00-5.20 (1H, m) , 5.33 (1H, d, J=9.1H?.) 例51 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯醯基} -3-哌啶羰基〕-3,3-二甲基-泠-丙胺酸乙酯。 NMR (CDC13, δ) : 1.26 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.25-1.40 (2Η, ία}, 1.41 (3Η, s), 1.33 (3Η, s&gt;, 1.41 (9Η, s), 1.50-1.75 (5H, m) , 1.80-2.05 (2H, m), 2.10-2.40 (2H, m), 2.60-2.85 (4H, m), 3.10-3.35 (2H, m), 3.60-3.90 (1H, m) ,4.00-4.35 (2H, m) , 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 6.05-6.45 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J=15.3 及 6.7Hz) MASS (m/z) : 494 (M++l) -75- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 A7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 B7五、發明説明（74 ) 例52 N-〔（R)-l- {2-U-第三丁 氣羰基-4-哌啶基）_(1R* ， 2Se )-環丙-卜基}羰基〕-3-哌啶羰基-3(S)-乙炔基-冷-丙胺酸乙酯β I R(淨）：1730, 1660 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 0.60-1.05 (3Η, m), 1.05-1.40 (9H, m), 1.45 (9H, s) , 1.50-1.85 (8H, m), 1.85-2.20 (2H, m), 2.20-2.50 (2H, ία), 2.50-2.90 (4H, m), 3.15-3.55 (2H, m), 3.60-4.30 (6H, m) , 5.00-5.20 (1H, m) MASS (m/z) : 504 (M++l) 例53 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-3-甲基 -(E)丙烯醛基} -3-哌啶羰基]-3(S)-乙炔基-彡-丙胺 酸乙酯。 IR (淨）：1740, 1670, 1610 cm-1 NMR (CDCI3/ δ) : 1.29 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.30-1.55 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.55-1.80 (2H, m), 1.84 (3H, s), 1.85-2.25 (2H, m), 2.25-2.45 (1H, m), 2.26 (1H, d, J=2.4Hz), 2.55-2.85 (5H, m), 3.05-3.40 (2H, m), 3.50-3.80 (1H, m), 4.05-4.35 (4Hf m) , 5.00-5.20 (1H, m), 5.70-5.90 (1M, m) 例54 N-〔（R)-l- {4-(1-第三丁 氧羰基-3-锨啶基）-(E)-2-丁烯酵基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-yg-丙胺酸乙 酯。 -76- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T &quot;I · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 406079 A7 B7

五、發明説明（7M 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 IR (淨）：1730, 1680, 1660 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.00-2.40 (12Η, π〇, 1.28 {3Η, in), 1.45 (9H, s), 2.40-2.90 (5H, m) r 3.05-3.45 (3H, m), 3.50-4.30 (4H, m), 4.18 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00-5.20 (1H, m), 6.27 (1H, d, J=15.0Hz), 6.65-7.00 (1H, m) MASS (m/z) : 504 (M++1) 例55 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯醸基} -3-哌啶羰基〕-yS-丙胺酸1-(環基氣羰氧基） 乙酯。 IR(薄膜）：2930, 2850, 1750, 1650, 1600 cm-1 NMR (CDCI3, δ) : 1.26-1.58 (15Η, m), 1.5士 （9Η, s), 1.69-1.81 (6H, m), 1.89-2.00 (4H, m), 2.20-2.38 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=6.〇Hz), 2.70-2.84 (2H, m) , 3.20-3.34 (1H, m), 3.44-3.61 (2H, m), 4.07- 4.17 (2H, m), 4.57-4.91 (1H, m), 6.25 (1H, d, J=15.3Hz), 6.69-6.79 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J=15.3 及 6.7Hz) MASS (m/z&gt; : 608 (M++l) 例56 3-〔（R)-l- {3-(1-第三丁 氣羰基-4-哌 «基）-(E)-丙 烯醛基）-3-哌啶羰基〕胺苯甲酸甲酯。 IR (薄膜）：3070, 3000, 2940, 2850, 1710, 1680, 1650, 1600 cm-^· NMR (CDCI3/ δ) : 1.29-1.47 (2Η, m), 1.45 (9Η, s), 1.57-2.00 (5H, m), 2.21-2.40 (2H, m) , 2.59-2.84 -77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------4 ^ 訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 406079 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袋 A7 B7五、發明说明（分） (3H, m) , 3.5Ί-3.61 (2H, m), 3.9ϋ (3Η, s), 3.90-3.96 (2H, m), 4.05-4.17 (2H, m), 6.24 (1H, d, J=15.3Hz), 6.90 (1H, dd, J=15.1 及 6.4Hz), 7.38 (1H, t, J=8.0Hz), 7.75-7.86 (2H, m), 8.27 (1H, S), 9.25 (1H, s) MASS (m/z) : 500 (M++1) 例57 4-〔（R)-l - {3-(1-第三丁氣羰基-4-瞅啶基）-(E)-丙 烯酵基} -3-派啶羰基〕胺苯甲酸乙酯。 IR (溥膜）：3100, 2980, 2930, 2850, 1700, 1660, 1600 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.26-1.46 (2Η, m), 1.39 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.46 (9H, s), 1.57-1.79 (5H, m), 2.21-2.45 (2H, m), 2.66-2.84 (3H, m) r 3.48-3.80 (3H, m) , 4.06-4.23 (3H, m), 4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 6.23 (1H, d, J=14.4Hz), 6.84-6.95 (1H, m), 7.73 (2H, d, J=8.6Hz), 8.00 (2H, d, J=8.6Hz), 9.36 (1H, s) MASS (m/z) : 514 (M++l)例582-〔（R)-l- {3-U-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯醯基）-3-哌啶羰基〕胺苯甲酸甲酯β IΜ薄膜）：2960, 2925, 2850, 1720, 1650, 1600 cm·1 NMR (CDCI3, δ) : 1.26-1.46 (2Η, m), 1.46 (9Η, s), 1.70-1.91 (6H, m) , 2.13-2.37 (2H, m) , 2.45-2.60 (1H, m), 2.68-2.84 (2H, ro), 2.90-3.46 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.04-4.19 (3H, m), 6.34 (1H, d, -78- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 A7 B7 五、發明説明（π) J=15.2Hz), 6.84 (1H, dd/ J=15.2 及 2.6Hz), 7.05-7.14 (共 1H, m), 7.51-7.60 (1H, π〇, 8.03-8.07 (1H, m), 8.69 (1H, d, J=8.5Hz), 11.19-11.34 (1H, m) MASS (m/z) : 500 (M++l) 例59 3-〔（R)-l- {3-U-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-丙醯基： -3-哌啶玻基〕胺苯甲酸甲酯β IRΚ ) ： 2930, 1715, 1660, 1610 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 0.97-1.19 (2Η, m), 1.45 (9Η, s), 1.52-1.95 (9H, m), 2.27-2.45 (3H, m), 2.53-2.74 (3H, m&gt;, 3.38-3.59 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.91 (3H, s&gt;, 4·00-4·12 (3H, m), 7.38 (1H, t, J=7.9Hz), 7.75-7.84 (2H, m), 8.26 (1H, s), 8.89 f (1H, s) MASS (m/z) : 402 (M+-Boc+l) 例60 〔（R)-l- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-丙醒基} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 3-哌啶羰基〕胺苯甲酸乙酯β IR (薄膜）：2960, 2930, 2850, 1680,-1600 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 0.98-1.18 (2Η, m&gt;, 1.38 (3Η, t, J=7.1Hz),1.44(9H,s),1.51-1.97(8H,m&gt;,2.25-2.45 (3H, m), 2.53-2.69 (3H, m), 3.46-3.54 (2H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 3.93-4.10 (3H, m), 4.35 (2H,q, J=7.1Hz&gt;, 7-70 (2H, d, J=8.7Hz), 7.99 (2H, d, J=8.7Hz), 9.20 (1H, s) MASS (m/z) : 416(M+-Boc+l) ' -79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 r A7406079_5Z_五、發明説明（ 例61 2-〔（10-1- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-丙醯 基} -3-哌啶羰基〕胺苯甲酸甲酯。 IR (薄膜）：3260, 2960, 2920, 2850, 1715, 1670, 1620, 1610 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.02-1.22 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.57-1.93 (7H, m) / 2.37-3.40 (9H, m), 3.94 (3H, s),4.00-4.15 (3H, m), 4.39-4.89 (1H, m), 7.05-7.17 (1H, m), 7.51-7.60 (1H, m) , 8.01-8.10 (1H, m) , 8.67-8.72 (1H, m), 11.18-11.33 (1H, m) MASS (m/z) : 502 (M+-Boc+l) 例62 H- [ (R)-l- [3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-丙醛基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-甲氧甲基-y8-丙胺酸甲酯。IM薄膜）： , 2910, 2850, 1725, 1670, 1620 cm-1 NMR (CDCI3, δ) : 1.03-1.26 (2Η, m), 1.45 (9Η, s), 1.37-2.07 (6H, m), 2.20-2.42 (4H, m), 2.54-2.73 (6H, m), 3.19-3.48 (5H, m), 3.34 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.03-4.16 (3H, m), 4.33-4.49 (1H, m), 6.31-6.67 (1H, m) MASS (m/z) : 498 (M++l) 例63 N-〔（R)-l- {3-(卜第三丁 氣羰基-1,2,3,6-四氫- 4-哌啶基）-丙醛基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-/?-丙 胺酸乙酯。 —8 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 五、發明説明（π ) 膜 3260, 1730, 1600 (br) citT&quot;l NMR (CDC13, δ) : 1.25-1.32 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.70-1.75 (4H, br), 1.99-2.05 (4H, m), 2.27 (1H/ d, J=2.4Hz), 2.35-2.41 (4H, br), 2.67-2.71 (2H, m), 3.28-3.31 (2H, m) , 3.46-3.52 (2H, m), 3.85 (2H, br), 4.07-4.19 (2H, m), 5.09 (1H, br), 5.38 (1H, br) 例64 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁 氧羰基-1,2,3,6-四氫-4-哌啶基）-丙醒基）-3-掀啶羰基〕-3(S)-(3-甲基-5-異 鸣唑基）-/S-丙胺酸乙酯。 IR(薄膜）：3260, 1720, 1650 (br) cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.21-1.30 (4Η, m), 1.46f(9H, s), 1.55-2.07 (6H, ra), 2.62 (3H, s), 2.20-2.50 (4H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.22-3.52 (4H, m), 3.85 (1H, br), 3.98 (1H, br), 4.13 (3H, q, J=7.1Hz), 5.38 (1H, br), 5.51-5.61 (1H, m), 5.99 (1H, bt ) MASS (m/z) : 447 (M++l-Boc) 例65 將N-第三丁氧羰基-2-羥甲基-丙胺酸乙酯（0.5克） 溶於乙酸乙酯（5ml),在（TC下加4N HC1/乙酸乙酯（5.05 ml),在室溫攪拌2小時.真空濃縮·將殘渣，（R)-l-[3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙烯醛基]-3-哌啶羧 酸（0.74克），及1-羥基苯駢三唑（0.27克）溶在二甲基甲 醛胺（5nl)中，在0°C下加1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碩 化二亞胺（0.55B1)。在室溫攪拌過夜後，倒入水中。次 _ 8 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明说明（Μ ) 以乙酸乙酯萃取。而以飽和硪酸氫納水，水及食鹽水洗 淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。在矽謬層析（氣仿：甲 醇= 99: 1),得 N-〔U)-l-{3-(l-第三丁 氣羰基-4-昵 啶基）-(E )-丙烯醛基）-3 -哌啶羰基〕-2 -羥甲基-泠-丙 胺酸乙酯，油狀。 IR(薄膜 &gt; :2970, 2930, 2850, 1720, 1645, 1600 cm**1 NMR (CDC13/ δ) : 1.28 (3Η, t, J=7,lHz}, 1.32-1.46 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.53-2.14 (8H, m) , 2.23-2·48 (2H, m), 2.70-2.81 (3H, m), 3.34-3.85 (5H, m) , 3.99-4.19 (3H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 6.23 (1H, d, J=15.1Hz}, 6.82 (1H, dd, J=15.2 及 6.7Hz), 6.88-7.01 (1H, m) MASS (m/z) : 496 (M++l) 彷例6 5得下列化合物（例6 6 - 7 2 ) e 例66 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯醛基} -3-哌啶羰基〕-2-苄氧甲基丙胺酸乙酯 IR(薄膜）： , 2980, 2940, 2870, 1730, 1680, 1660 cm-1 NMR (CDCI3, δ) ： 1.26 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.25-1.46 (5H, ία), 1.46 (9H, s) , 1.63-1.91 (4H, m) , 2.16-2.35 (2H, m), 2.68-2.88 (3H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.52-3.80 (5H, m), 4.05-4.19 (3H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 4.50 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=15.2Hz), 6.44-6.53 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J=15.2 及 6.7Hz), 7.27-7.35 (5H, m} MASS (m/z) : 586 (M++l) -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *ve 406079 A7 B7 五、發明説明（2丨） 例67 H-〔 U)-l- {3-(1-第三丁氣羧基-4-哌啶基）-苄醯基） -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基丙胺酸乙酯 I R(薄膜)* ' 3000, 2970, 2860, 1725, 1670, 1620 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.28 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.20-1.31 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.40-2.04 (11H, m), 2.28 (1H, d, J=2.3Hz), 2.34-2.89 (6H, m), 4.11-4.31 (5H, m), 5.06-5.16 (lHr m), 7.21-7.54 (4H, m) MASS (m/z) ： 540 (M+ +1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 例68 N-〔（R)-l- {4-U-第三丁氧羰基-4-呃啶基）-苄醛基 -3-哌啶羰基]-3(S)-乙炔基丙胺酸乙酯 f I R (薄膜）· 3400, 2960, 2925, 2850, 1730, 1665, 1615 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.26 (3Η, t, J=7.1Hz}, 1.48 (9Η, s), 1.57-2.04 (11H, m)# 2.28 (1H, d, J-2.4HZ)» 2.36-2.86 (6H, m), 7.12 (2H, q, J=7.1Hz), 4.20-4.28 (3H, m), 5.07-5.17 (1H, m), 7.23 (2H, d, J=8.2Hz), 7.27 (1H, s), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz) MASS (m/z) : 540 (M++l) 例69 N-〔（R) -卜{3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-丙醯 基} -3-哌啶羰基〕-2-苄氣甲基-彡-丙胺酸乙酯 IR (薄膜）：2980, 2930, 2860, 1735, 1660, 1635 cm 83- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（210X297公釐） -1 A7 __406079_b7_ 五、發明説明（g&gt;) NMR (CDC13, δ) : 1.01-1.20 (2Η, m), 1.26 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.35-1.73 (10H, m), 1.45 (9H, s), 1.79-1.91 (1H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.60-2.73 (2H, m), 2.81-2.94 (2H, m), 3.06-3.23 (1H, m), 3.54-3.64 (3H, m), 3.68-3.79 (2H, m) , 4.01-4.12 (3H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 4.51 (2H, s), 7.26-7.36 (5H, m) MASS (m/z) : 588 (M++1) 例70 N-〔（R)-l- {3-U-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-丙醛基） -3-哌啶羰基〕-2-羥甲基-彡-丙胺酸乙酯 IR (溥膜） ·· 2970, 2930, 2855, 1710, 1660, 1620 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.01-1.26 (2Η, m), 1.28 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.78 (6H, m) , 1.85- 2.13 (3H, m) , 2.32-2.40 (4H, m), 2.60-2.79 (3H, m), 3.24-3.96 (8H, m) , 4.02-4.15 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 6.29—6.40, 6.77—6.88 (total 1H, m) MASS (m/z) : 498 (M++l) 例71 N-〔（R)-l-{3-(l-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-丙醯基} -3 -哌啶羰基〕-2 -苄醯胺甲基-/?-丙胺酸乙酯 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) IR(薄膜）：3070, 2975, 2930, 2850, 1725, 1640 cm_1 NMR (CDCI3/ δ) : 1.00-1.33 (3Η, m), 1.30 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.83 (7H, m) , 1.90-2.12 (2H, m), 2.53-2.44 (3H, m), 2.60-2.73 (2H, m), 2.83-2.95 (1H, m) , 3.12-3.41 (3H, m), 4.02- 4.14 (6H, m), 4.20 (2H, q, J=7.1Hz)/ 6.92-7.04 (1H, m), 7.42-7.57 (4H, m), 7.83-7.86 (2H, m) MASS (m/z) : 601 (M++l) -8 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 406079 五、發明説明（衫） 例72 H-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基卜丙醏基） -3-眯啶羰基〕-2-乙酵胺甲基-彡-丙胺酸乙醸 IR(薄膜）：2920, 2850, 1720, 1650 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.01-1.21 (2Η, m), 1.28 (3Η, t, J=7.lHz), 1.45 &lt;9H, s), 1.37-1.98 &lt;11H, m), 2.02 (3H, s), 2.27-2.43 (3H, m), 2.62-2.84 3.05-3.36 (3H, m) , 3.73-4.23 (8H, m) , 6.89-7.04 (1H, m) MASS (m/z) : 539 (M++l) 例73 混合N-苄基-3-環丙基-yS-丙胺酸Ci.35克），1〇% Pd-C (0.27克）及甲酸氨（1.72克）於乙酵（15b1)，而在大氣壓 氳化2小時。濾除觸媒，真空濃编。而與（R)-l-[3-(l_ 第三丁氣羰基-4-賴啶基）-(E)-丙烯醛基卜3-哌啶羧酸 (2克）及卜羥基苯駢三唑（0 3 4克）溶在jj，N-二甲基甲酵 胺（20·1),在0Ό攪拌下加1-乙基- 3-(3-二甲胺丙基）碩 化二亞胺（1·1)β在室溫攪拌過夜後，倒入水中。次以 乙酸乙酯萃取而以飽和碩酸氫納水，水及食_水洗淨， 以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。在矽謬層析（正己烷：乙酸 乙酯=1: 2)，得 N-〔（R)-l-{3-(l -第三丁 氣羰基- 4-醺啶基）-(E)-丙烯酵基）-3-哌啶羰基〕-3-環丙基-冷-丙胺酸甲酯（2.58克，9 3 . 5 96)，油狀。 IM薄膜）：3300, 3080, 2980, 2930, 2960, 1725, 1650, 1600 cm-1 &quot;8 5 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 訂 406079 e7 五、發明説明（料） NMR (CDC13, δ) : 0.20-0.57 (4Η, m), 0.92-1.09 (1H, m}, 1.22-1.57 (8H, m), 1.46 (9H, s), 1.69-1.81 (3H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 2.21-2.39 (2H, m), 2.57-2.83 (4H, m), 3.25-3.73 (3H, m), 4.07-4.18 (5H, m), 6.23 &lt;1H, d, J=15.3Hz&gt;, 6.82 (1H, dd, J=15·3 及 6·6Ηζ), 6.79-6.93 (1H, m&gt; MASS (m/z) : 506 (H++l) 仿例7 3可得下列化合物》 例74 U-〔（R)-l- (3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-丙醛基} -3-哌啶羰基〕-3-環丙基-彡-丙胺酸乙酯 I R(薄膜)： 2980, 2920, 2850, 1715, 1650, 1620 cm'1 NMR (CDC13, δ) : 0.20-0.57 (4Η, m), 0.96-1.20 (2Η, m), 1.23-1.31 (4Η, 1.40-1.74 &lt;9Η, π〇, 1.45 (9Η, s), 1.89-2.41 (4Η, m), 2.56-2.75 (4Η, m), 3.20-3.39 (1Η, m) , 3.49-3.65 (2H, m) , J.0b-4.20 (5H, m), 6.50-6.84 (1H, m) MASS (m/z) : 508 (M++l) 例75 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將Li0H(0.11克）/水（1〇·1)溶液在下加至N-〔（R) -1- { 3-(1-第三丁氣羰基-4-麻啶基）-(E)_丙烯睡基} -3-哌啶羰基〕-3(R)-(3,4-二甲氣苯乙基）-；8 -丙胺酸 甲鹿（1.83克）之四氫呋喃（10里1)及乙醇ί10®1)之混液。 在室溫攪拌3小時後，真空蒸發。溶於乙酸乙歯-水，以 10%硫酸氫鉀水酸化。次以水及食鹽水洗淨後，以硫酸 -8 6 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） __έ五、發明説明（料 0)6079 Α7 Β7 鎂乾燥而真空蒸發，得N-[(R)-l-{3-(l-第三丁氣羰 基-4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基} -3-哌啶羰基〕3(R)-(3, 4 -二甲氧苯乙基）-&gt;8 -丙胺酸（1 · 3 3克，7 4 · 4 % ),油狀。 IR(薄膜）： 2980, 2930, 2850, 1720, 1645 cm' NMR (DMS〇3, δ) : 1.18-1.33 (2Η, m) , 1.39 (9Η, s), 1.64-1.91 (8Η, m), 2.17-2.46 (5Η, m), 2.57-3.19 (4H, m), 3.70 (3H, s), 3.73 (3H, s&gt;, 3.90-4.08 (5H, m) , 4.17-4.46 (1H, m) , 6.43 (1H, d, J=15.1Hz), 6.61 (1H, dd, J=15.1 及 6.4Hz), 6.45-6.85 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=8.4Hz), 12.09 (1H, s) MASS (m/z) : 602 (M++l) -1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 仿例7 5可得下列化合物（例7 6 - 1 0 2 ) 例76 f

、1T 經濟部中央標準局員工消费合作社印簟 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯醯基）-3-贿啶羰基〕-3(R)-(4-甲氣苯乙基）-彡-丙 胺酸 I R (薄膜）. 2950, 2890, 2820, 1690, 1630 cm-1 NMRv(DMSO-d6/ δ) : 1.18-1.47 (4Η, m), 1.39 (9H, s), 1.60-1*95 (8H, m), 2.11-2.44 (5H, m), 2.57-2.84 (3Hr m), 3.71 (3H, s), 3.90-4.08 (4H, m), 4.21-4.44 (1H, m), 6.43 (lH,d, J=15.2Hz), 6.66 (1H, dd/ J=15.2 及 6·4Ηζ}/ 6.82 (2H, d, J=8‘6Hz&gt;, 7.07 (2U, d, J*8,6Hz)/ 7.83 (1M/ d, J=8,4Hz)/ 12.08 (1H, br) HASS (m/z) : 572 (M++l) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 406079 A7 B7 五、發明説明（從）例77N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯睡基）-3-_啶羰基〕-3(S)-甲氣甲基）-沒_丙胺酸 IR(薄膀）.3000, 2955, 2900, 1720, 1660 cm-1 NMR (DMSO-d6/ δ) : 1.06-1- 33 {2Η, m), 1.39 (9Η, S), 1.55-1.83 (7Η, 111)/^2.15-2.41 (6Η, m), 2.64-2.84 (2Η/ m), 3.23 (3Η, s)Λ 3.77-3.97 (4H, m), 4.11-4.40 (2H, m}, 6.42 (lH,d, J=15.2Hz}, 6.55-6.66 (1H, m), 7.84-7.93 (1H, m) MASS (m/z) ： 482 (M++l)例78N-〔（10-1- {3-(1-第三丁氣羰基-4-牦啶基）-(E)_丙 烯醛基）-3-哌啶羰基]-3-環丙基丙胺酸 IR(薄膜）： 3280, 2980, 2920, 2850, 1700, 1640 cm· NMR (DMSO-dg, δ) : 0.08-0.43 (2Η, m), 1.17-1.32 (2Η, m), 1.29-1.85 (13Hr m), 1.29 (9H, s), 2.11-2.45 (3H, m), 2.59-3.Ό4 (2H, m), 3.5L-3.70 (1H, n〇, 3.90-4.08 &lt;3H, m), 6.43 {1H, d,J=15.2Hz), 6.60 (1H, dd, J=15.2 及 6‘5Hz), 7.82 (1H, d, J=8.4Hz), 12.08 (1H, br) MASS (m/z) : 478 (M++1) (請先閱讀背面之注^κ項再填寫本頁)

,1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 例79N-〔（R)-l- { 3-(1-第三丁氣羰基-4-噘啶基）-(E)-丙 烯睡基）-3-哌啶羰基〕-2-羥甲基-泠-丙胺酸 ϊ Μ薄膜）：3300, 2930, 2870, 1720, 1650, 1600 cnT1· -8 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規淋（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 4〇6〇79 at __B7__五、發明説明（幻） NMR (DMSO-d6, δ) ： 1.08-1.44 (6Η, m), 1·39 (9Η, s), 1.50-1.87 (5H, m), 2.11-2.40 (2H, m) , 2.57-3.25 (5H/ m), 3.53 (2H, d, J=5.7Hz), 3.90-4.01 (3H, m), 4.18-4.42 (1H, in), 6.40-6.68 (2H, m) , 7.95-8.00 (1H, m) MASS (m/z) : 468 (M++l) 例80 〔（R)-l- {3-U-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基} -3-哌啶羰基]-3-乙炔基-&gt;8-丙胺酸 I R(薄膜）： • 3270, 2925, 2855, 1720, 1650, 1600 citT1 NMR (DMS〇-d6, δ) : 1.17-1.32 (2Η, π〇, 1.37 (9Η, s), 1.39- 1.86 (7Η, m), 2.11-2.40 (2Η, m), 2.55-3.11 (6H, m), 3.21 (1H, d, J=2.3Hz&gt;, 3.90-3.98 (2H, m), 4.13-4.45 (1H, m), 4.75-4.88 6.42 (1H, d, J=15.3Hz&gt;, 6.60 (1H, dd, J=15.3 及 6.3Hz), 8.43 (lli, d, J=8.0Hz) MASS (m/z) : 462 (M++l) 例81 N-〔（S)-l- {3-U-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯醛基} -3-哌啶羰基〕-3-乙炔基-/3-丙胺酸 IR(薄膜）：3260, 2925, 2850, 1720, 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ) : 1.17-1.32 (2Η, m), 1.39 (9Η, s&gt;, 1.39- 1.85 (6H, m), 2.10-2.40 (2H, m), 2.55-2.83 (6H, m), 3.21 (1H, d, J=2.3Hz), 3.91-4.01 (3H, m), 4.14-4.44 (1H, m) , 4.76-4.89 (1H, m), 6.42 (1H, d, J=15.2Hz), 6.55-6.64 (1H, m), 8.42 (1H, d, J=8.2Hz) MASS (m/z) : 462 (M++l) -8 9 - --- I n - I - I 1 - I I - I I ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 A7 B7 五、發明説明（β ) 例82 N-〔 1- {3-(卜第三丁氧鑛基-4-派症基）-(E) -丙嫌酵 基）-4-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-彡-丙胺酸 IR(薄膜）：3220, 2925, 2880, 1715, 1645, 1600 cnT1 NMR (DMSO-d6, δ) : 1.10-1.51 (4Η, m), 1.39 (9Η, s), 1.65-1.71 (4Η, m), 2.23-2.43 (2Η, m), 2.57 (2Η, d, J=7.3Hz), 2.65-2.87 (3H, m) , 2.93-3.10 (1M, m), 3.19 (1H, d, J=2.3Hz)/ 3.91-4.13 (3H, m), 4.28-4.41 (1H, m), 4.75-4.89 (1H, m), 6.42 (1H, 山J=15.2Hz&gt;, 6.61 (1H, dd, J=15.2 及 6.4Hz), 8.32 (1H, d, J=8.2Hz) MASS (m/z) : 462 (M++l) 例83 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁 氧羰基-3 -吖：ή® 基）-(E )-丙 烯醛基）-3-哌啶羧基〕-3(S)-乙炔基-yff-丙胺酸 NMR (CDC13, δ) : 1.44 (9Η, s), 1.45-2.20 (4Η, m), 2.20-2.55 (2H, m), 2.55-2.90 (3Η, m),3.05-3.40 (3Η, m) , 3.40-4.05 (4Η, m), 4.20-4.70 (1Η, m), 5.00-5.20 (1H, m) , 6.20-6.45 (1H, m) , 6.60-7.20 (2H, m), 7.35-7.65 (1H, m) MASS (m/z) : 334 (M++l-Boc) 例84 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 =1. - —^ϋ I - n I— - In n -I - !--aJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)_甲 基丙烯醛基} - 3 -哌啶羧基]-3 - ( S )-乙炔基-yS -丙胺酸 IR (Neat) : 1730, 1650 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.10-1.40 (2Η, m) , 1.40-2.20 (7Η, m) , 1.49 (9Η, s), 1.84 (3Η, d, J=1.4Hz), 2.27 (1H, d, J=2.4Hz), 2.35-3.20 (7H, m), 3.85-4.20 (3H, m), 4.45-4.85 (1H, m), 4.95-5.15 (1H, m), 5.15-5.30 (1H, m) -90-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 406079 五、發明説明（89 ) 例85 〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯酿基} -3-哌啶羰基〕-3,3二甲基-&gt;8 -丙胺酸 IR (薄膜）：1730, 1650 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.39 (6Η, s), 1.46 (9Η, s), 1.50- 2.45 (11Η, m) , 2.45-3.05 (4H, m) , 3.05-3.40 (1H, m), 3.60-4.70 (6H, m) , 6.10-6.60 (1H, m), 6.60-6.95 (1H, m) 例86 H-〔（R)-l-{2-(l-第三丁 氣羰基-4-哌啶基）-(lR* , 2S« )-環丙-1-基卜羰基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基 -/8 -丙胺酸 IR (淨：）：1720, 1650 cm'1 f NMR (CDC13, δ) : 0.50-1.35 (6Η, m), 1.35-2.20 (10Η, m), 1.45 (9H, s), 2.20-2.45 (2H, m) , 2.45-3.10 (4H, m), 3.10-4.60 (7H, m&gt;, 4.95-5.20 (1H, m), 6.45-6.95 (1H, br) MASS (m/z) : 476 (M++l) 例87 H-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-3-甲基 -(E)-丙烯醯基} -3-哌啶羰基〕-3 CS)-乙炔基-彡-丙 胺酸 IM 石油蠟）：1660CB·1 NMR (CDC13, δ) : 1.15-1.60 (2Η, m), 1.47 (9Η, s), 1.60-2.45 (9H, m), 2.45-2.90 (5H, m&gt;, 2.90-3.25 (2H, m), 3.45-4.70 (6H, m), 4.90-5.20 (1H, 5.74 (1H, s) MASS (m/z) : 476 (M++1) -91- _ __

Hi I I I I I n --1 —I--I I n ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 406079 A1 B7五、發明説明（9° ) 例88 3- 〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯酵基} -3-哌啶羰基〕胺苯甲酸 IR(薄膜）：3250 ,3000,2925,2850, 1700, 1650CIT1 NMR (DMSO-d6, δ) : 1.09-1.49 (3Η, ία) , 1.39 (9Η, s), 1.38- 1.81 (4Η, m), 1.91-2.03 (1Η, m), 2.20-2.46 (2H, m), 2.64-2.86 (3H, m), 2.97-3.15 (1H, m), 3.87- 4.11 (3H, m) , 4.13-4.53 (1H, m) , 6.43-6.69 (2H, m&gt;, 7.42 (1H, t, J=7.9Hz), 7.62 (iH, d, J=7.7Hz), 7.82 (1H, d, J=8.0Hz), 8.24 (1H, s), 10.17 &lt;1H, s) MASS (m/z) : 486 (M++l) 例89 4- 〔（R)-l- {3-(1-第三丁氧玻基-4-呢淀基）-(E) -丙 烯醯基} -3-呢啶羰基〕胺苯甲酸 I R (薄膜）: 3000, 2925, 2850, 1700, 1670, 1650 cm-1 NMR (DMS〇-d6/ δ) : 1.14-1.49 (3Η, ία) , 1.39 (9Η, s), 1.39- 1.80 (5Η, m), 1.91-2.03 (1Η, m) , 2.22-2.37 (1H, m), 2.63-2.84 (3H, π〇, 2.97-3.21 (1H, in), 3.87- 4.12 (3H, m), 4.18-4.35 (1H, m), 6.42-6.69 (2H,m), 7.71 (2H, d, J=8.7Hz), 7.79 (2H, d, J=8.7Hz), 10.29 (1H, s), 12.41-12.60 (1H, br) MASS (m/z) : 486 (M++l) 例90 2-〔（R)-l- {3-U-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯酵基} -3-哌啶羰基〕胺苯甲酸 -92- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Α7 Β7___五、發明説明（9 » ) IR(薄膜）：3000, 2930, 2860, 1720, 1660, 1600 cnT1 NMR (DMSO-d6, δ) : 1.11-1.53 (5Η, m), 1.39 (9Η, s), 1.91-2.48 (4H, m), 2.60-3.10 (6H, m) ; 3.86-4.14 (4Hf m), 6.46 (1H, d, J=7.1Hz), 6.55-6.69 (1H, m}, 7.15 (1H, t, J=&quot;7.1Hz), 7.58 (1H, t, J=7.1Hz&gt;, 7.98 (1H, d, J=8.lHz), 8.44 (1H, d, J=8.1Hz), 11.30 (1H, br) MASS (m/z) : 486 (M++l) 例91 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯醯基} -3-哌啶羰基〕-2-苄氧甲基-/8-丙胺酸 IR (薄膜）：3300, 2960, 2930, 2860, 1720, 1670, ----------.木-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1650 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ) : 1.10-1.33 (2Η, m), 1.39 (9Η, s), 1.39-1,83 (8H, m) , 2.12-2.40 (2H, m) , 2.57-2.84 (4H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.57 (2H, d, J=6.1Hz)/ 3.88-4.01 (3H, m) , 4.18-4.41 (1H, m), 4.46 (2H, s), 6.42 :(1H, d, J=15.2Hz) , 6.60 (1H, dd, J=15.2 ^ 6.4Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 7.93- 8.00 (1H, m), 12.31 (1H, br) MASS (m/z) ： 558 (M++l) m 92 N-〔（R)-l- (3-(1-第三丁氣羰基-4-賴啶基）-苄醒基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-彡-丙胺酸 IM薄膜）：3380, 3000, 2930, 2860, 1720, 1650, 1620 cm'1 NMR (DMSO-d6/ δ) : 1.33-1.99 (8Η, m), 1.41 (9Η, s), 2*24-2.80 (2Η, ία), 2.55-2.80 (6Η, m}, 3·19 (1Η, -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（π) d, J=2.3Hz), 3.40-3.63 (1H, m), 4.01-4.12 (2Η, m), 4.27-4.45 (1H, m), 4.74-4.87 (1H, m), 7.13-7.21 (2H, it〇, 7.26-7.37 (2H, m), 8.33-8.46 (1H, m), 12.33-12.47 (1H, br) HASS (m/z) : 512 (M++1) 例93 N-〔（R)-l- {4-U-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-苄醯基} -3-哌碇羰基〕-3(S)-乙炔基-彡-丙胺酸 IR(薄膜）：3350, 2925, 2850, 1720, 1655, 1605 cnT1 NMR (DMS〇-d6, 6) : 1.41 (9Η, s), 1.41-1.91 (10Η, m), 2.22-2.40 (1H, m) , 2.51-3.00 (7H, m), 3.18 (1H, d, J=2.3Hz), 4.01-4.12 (2H, πι), 4.74-4.86 (1H, m) , 7.30 (4H, s), 8.37-8.48 (1H, m), 12.35-12.41 (1H, br) MASS (m/z) : 512 (M++l) 例94 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-丙醛基） -3-哌啶羰基〕-3(S)-甲氣甲基-彡-丙胺酸 I R(薄膜）. 1 vw ; 2950, 2900, 1730, 1660, 1640 cnT1 NMR (DMS0-d6, δ) : 0.87-1.08 (2Η, m) , 1.38 (9Η, s), 1.26-1.83 (9Η, m) , 2.11-2.41 (6H, m) , 2.55-2.74 (2H, m) , 2.84-3.14 (2H, m), 3.24 (3H, s) , 3.71-3.95 (4H, m), 4.13-4.35 (2H, m), 7.82-7.91 (1H, m), 12.06-12.29 (1H, br) MASS (m/z) : 384(M’-Boc+l) 例95 〔（R)-l- {3-(1-笫三丁氣羰基-4-哌啶基）-丙醅基} -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-β 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 406079 a7 B7五、發明説明（W) -3-哌啶羰基〕-3-環丙基-彡-丙胺酸 IR (薄膜）：3400, 3000, 2910, 2855, 1700, 1640, 1620 cm-l· NMR (DMSO-d6, δ) : 0.11-0.46 (4Η, m) 0.84-1.08 (3Η, ία), 1.23-1.44 (5H, m), 1.38 (9H, s), 1.53-1.82 (5H, m), 2.11-2.45 (5H, m) , 2.51-2.75 (2H, m), 2.86-3.09 (1H, m), 3.56-3.80 (2H, m), 3.86-3.97 (2H, m), 4.13-4.39 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m) MASS (m/z) : 480 (M++l) 例96 3- 〔（R)-l- {3-U-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-丙醛基} -3-哌啶羰基〕胺苯甲酸 IR(薄膜）：3260, 3000, 2930, 2850, 1700, 1660, 1600 c:m-l NMR (DHS〇-d6, δ) : 0.84-1.07 (1Η, m), 1.39 (9H, s), 1.37-1.50 (4H, m), 1.60-1.80 (5H, m), 1.91-1.99 (1H, m), 2.31-2.41 (2H, m), 2.51-2.79 (4H, m), 2.93-3.31 (1H, m), 3.79-4.00 (3H, m), 4.12-4.51 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=7.6Hz), 7.62 (1H, d, J=7.6Hz), 7.76-7.85 (1H, m), 8.23 (1H, s), 10.16 (1H, d, J=3.7Hz) MASS (m/z) ： 388 (M+-BOC+1) 例97 4- 〔（R)-l- {3-U-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-丙酵基） -3-哌啶羰基〕胺苯甲酸 -95- nn In— n. nn Hit 一eJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） A7 B7 406079 五、發明説明（舛） IR (薄膜）： _Ί 2930, 2850, 1760, 1600 cm 1 NMR (DMSO-dg, δ) : 0.87-1.05 (1Η, m), 1.38 (9Η, s&gt; , 1.37-1.50 (5H, m}, 1.60-1.80 (4H, m), 1.91-2.04 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1H, π〇, 2.31-2.40 (2H, m), 2.51-2.79 (4H, ro), 2.95-3.22 (1H, m) , 3.77-3.96 (3H, m), 4.12-4.49 (1H, n〇, 7.70 (2H, d, J=8.0Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4Hz), 10.28 (1H, s) MASS (m/z) ： 388 (M+-Boc+l) 例98 〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-丙醯基} -3-哌啶羰基〕胺苯甲酸 I R (薄膜）. 2925, 2855, 1720, 1660, 1600 cm-1 NMR (DMS0-d6/ δ) : 0.83-1.09 (2Η, m), 1.38 (9Η, s), 1.38-1.78 (6Η, m) , 1.99-2.16 (1H, m) , 2.26-2.41 &lt;3H, m), 2.58-3.06 (5H, m), 3.68-4.56 (6H, m), 7.15 (1H, t, J=7.4Hz), 7.51-7.60 (1H, m), 7.9 (1H, d, J=8.9Hz), 8.41 (1H, t, J=7.3Hz) MASS (m/z) : 488 (M++l) 例99 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-丙醯基} -3-哌啶羰基〕-2-苄氣甲基丙胺酸 I R(薄膜）： 3400, 2930, 2855, 1720, 1660, 1630 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 0.83-1.09 (2Η, m), 1.23-1.49 (8Η, m), 1.38 (9Η, s), 1.52-1.85 (4Η, m), 2.25-2.37 {2H, m), 2.57-2.77 HH, in), 2.93-3.11 (1H, m&gt;, 3.55-3.62 (2H, m) , 3.69-3.97 (3H, m) , 4.18-4.40 (1H, m), 4.46 (2H, s), 7.26-7.37 (5H, m), 7.89-7.99 (1H, m) MASS (m/z) : 560 (M++l) -96-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（9X ) 例100 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-丙醯基} -3-哌啶羰基〕-2-羥甲基丙胺酸 I R (薄膜): ’ 2930, 2860, 1720, 1660, 1620 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 0·86-1.08 &lt;2H, m), 1·38 (9Η, s), 1.58-1.85 (11H, m), 2.13-2.37 (3H, ro), 7.51-3.PS (5H, m), 3.53 (2H, d, J=5.1Hz), 3.71-3.96 (4H, m), 4.13-4.39 (1H, m),7.94-8.03 (1H, m) MASS (m/z) : 470 (M++l) 例101 N-〔（R)-l- {3-U-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-丙醛基} -3-哌啶羰基]-2-苄醛胺甲基-丙胺酸 f IR(薄膜）： 3280, 3050, 2920, 2850, 1710, 1620 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ) : 0.84-1.05 (2Η, m), 1.38 (9Η, s), 1.35-1.46 (4Η, m), 1.60-1.70 (4Η, m), 1.76-1.86 (1H, m〉，2.27-2.38 (2H, m), 2.51-3.15 (6H, in), 3.24-3.52 (4H, m), 3.74-3.95 (3H, m) , 4.13-4.40 (1H, m), 7.43-7.54 (3H, m) , 7.81-7.84 (2H, ία), 8.00-8.11 (1H, m), 8.51-8.60 (1H, m) MASS (m/z) : 573 (M++l) 例102 N-〔（R)-l- {3-U-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-丙醯基} -3-哌啶羧基〕-2-乙醯胺甲基-彡-丙胺酸 IR (薄膜）：3325, 2920, 2850, 1720, 1640 cm-1 -9 7 - I------1----------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 406079 五、發明説明（升） NMR (DMS〇-d6/ δ) : 0.86-4.08 (2Η, m), 1·17 (9Η, s), 1.17-1.47 (4H, m&gt;, 1.60-1.71 (5H, m), 1.91 (3H, s), 2.28-2.40 (2H, m) , 2.51-2.94 (6H, m), 3.14- 3.44 (4H, m), 3.76-4.39 (4H, m), 7.89-8.03 (2H, m) MASS (m/z) : 511 (M++l) 例103 混合N-〔（R)-l- {3-U-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E) -丙烯醛基} -3-锨啶羰基〕-3(S)-乙炔基-yg-丙胺酸（ 0.6克），正戊醇（0.16ml)及N，N-二甲胺枇啶（0.016克） 於二氣甲烷，在〇°C下加1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碩化 二亞胺鹽酸鹽（0.27克）。在室溫撗拌過夜後，真空蒸發 。倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將萃取液以飽和磺酸氬 納水，水及食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。在 矽膠層析（乙酸乙酯：己烷=1: 1)，得N-〔（R)-l-{3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基} -3-哌啶 羰基〕-3 ( S )-乙炔基-/?-丙胺酸正戊酯（0 . 6 5克，9 4 · 0 % ),油狀。 IR(薄膜）：2900, 2825, 1710, 1640, 1600 cnT1 NMR (DMS〇-d6, δ) : 0.89-0.97 (3Η; m) , 1.26-1.40 (7Η, m), 1.46 (9Η, s), 1.61-1.79 (6Η, m), 1.92-2.05 (1Η, m), 2.28 (1Η, d, &lt;J=2.3Hz), 2.24-2.38 (2Η, m) , 2.68-2.83 (4H, m), 3.23-3.39 (2H, m), 3.64-4.26 (6H, m), 5.05-5.16 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=15.2Hz), 6.82 (1H, dd, J=15.2 及 6.6Hz), 7.07-7.16 (1H, m) MASS (m/z) : 532 (H++l) _ 9 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^^^^1 n^i fl^ln tm· ϋ. .mV In l 、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 406079 A7 B7五、發明説明（97) 仿例103可得下列化合物（例104-107)。 例104 H-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4,哌啶基）-(E) -丙 烯醯基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-/?-丙胺酸正丁酯 NMR (CDC13/ δ) : 0.96 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.33 (2H, d, J=7.3Hz), 1.36-1.45 (3H, m) , 1.46 (9H, s), 1.56-1.77 (4H, s), 1.90-2.05 (2H, m), 2.20-2.31 (2H, m), 2.28 (1H, d, J=2.4Hz), 2.60-2.81 (4H, m), 4.06- 4.18 (5H, m), 5.05-5.13 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=15.1Hz&gt;, 6.82 (1H, cW, J=6.7 及 15.1IH MASS (m/z) : 518 (M++l) 例 105 f N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 烯醛基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-泠-丙胺酸苯乙酯 IR (薄膜）： , 2930, 2850, 1730, 1650, 1600 cm_1 NMR (CDC13, δ) : 1.26-1.40 (2Η, π〇, 1.46 (9Η, s), 1.45-1.89 (8Η, m) , 1.95-2.04 (1Η, m) , 2.20-2.39 (1H， m), 2.25 (1H, d, J=2.4Hz), 2.67-2.91 (4H, m), 2.97 (2H, t, J=7.0Hz&gt;, 3.20-3.41 (1H, m), 4.07- 4.17 (3H, m), 4.36 (2H, t, J=7.〇Hz), 5.01-5.13 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=15.2Hz), 6.82 (1H, dd, J=15.2 及 6.7Hz), 7.21-7.51 (6H, m) MASS (m/z) : 566 (M++l) 例106 N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙 -99- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（9〇 烯醸基} -3-哌啶羰基〕-&gt;5-丙胺酸正丁酯 I R(薄膜)· 2920, 2855, 1725, 1680, 1650, 1600 cm·1 NMR (CDC13/ δ) : 0.94 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.27-1.79 (12H, m), 1.46 (9H, s), 1.90-2.01 (1H, m), 2.23-2.36 (2Hm), 2.52 (2H, t, J=6.1Hz), 2.70-2.81 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=13.5 及9.3批），3.65-3.76 (3H, m), 4.10 (2H, t, J=6.6Hz), 4.00-4.20 (3H, m), 6.22 (1H, d, J=15.2Hz), 6.55-6.68 (1H, m), 681 (1H, dd, J=15.2 and 6.7Hz) MASS (m/z) : 494 (M++l) 例107 N-〔（R)-l- {3-U-第三丁氧羰棊-4-哌啶基）-丙醛基} -3-哌啶羰基〕-2(S)_乙醯胺基-彡-丙胺酸正戊酯 IR(薄膜）：2910, 2850, 1720, 1640 cirT1 NMR (CDCI3/ δ) : 0.91 (3Η/ t, J-6.6HZ), 1.00-1.22 (2H, m), 1.31-1.36 (4H, m), 1.45 (9H, s) r 1.4U-1.77 (13H, m), 2.04-2.09 (3H, m), 2.34-2.51 (3H, m), 2.60-2.74 (2H, m), 3.20-3.49 (2H, m) , 3.57-3.75 (2H, m), 4.02-4.25 (5H, m), 4.57-4.80 (1H, m), 6.88-7.20 (1H, m) MASS (m/z) : 467 (M+-Boc+l) 例108 混合N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E) -丙烯醯基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-yff-丙胺酸（ 0.5克）於二甲基甲醛胺（5ml),在0°C攪拌下加K2 C03 ( 0 . 0 7 5克）並攪拌15分，加入在二甲基甲醛胺（3«1)之待 戊酸碘甲酯（0.61克）。在室溫攪拌1小時後，倒入水中 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -----I ---- 衣------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（99 ) 並以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水及食鹽水洗淨，以硫 酸鎂乾燥，真空蒸發。在矽暖層析（氣仿：甲醇=98: 2) ，得N-〔（R)-l- { 3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙烯曄基）-3 -哌啶羰基〕-3 ( S )-乙炔基-/9 -丙胺酸特 戊氣甲酷（〇_37克，59.3%),油狀。 IR(薄膜）：2960,2920 ,2850 ,1745,1650, 1600CH-1 NMR (CDC13, δ) : 1.22 (9Η, s&gt;, 1.32-1.60 (3Η, m), 1.46 (9H, s), 1.69-1.80 (3H, ία), 1.89-2.03 (2H, m), 2.16-2.40 (5H, m), 2.28 (1H, d, J=2.4Hz), 2.70-2.85 (4H, m), 3.33-3.51 (1H, m), 4.04-4.18 (3H, m), 5.04-5.17 (1H, m), 5.77 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=15.1Hz), 6.83 (1H, dd, J=15.1 及 6.6Hz) MASS (m/z) : 576 (M++1) f 仿例1 0 8可得下列化合物e 例109 N-〔（R)-l- (3-(1-第三丁氣玻基-4-呢症基）-(E) -丙 烯醯基）-3-哌啶羰基〕-彡-丙胺酸特戊氣甲酯 IR(薄膜）：2960, 2930 2855, 1750, 1670, 1650, 1600 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.21 (9Η, s), 1.21-2.05 (8Η, m), 1·46 (9H, s), 2.21-2.39 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=6.1Hz)/ 2.70-2.83 (2H, m), 3.23-3.78 (5H, m), 4.07-4.20 (3H, m), 5.76 (2H, d, J=2.4Hz), 6.22 (1H, d, J=15.2Hz), 6.65-6.79 (1H, m), 6.81 (1H, dd, &lt;7=15.2 及 6.7Hz) MASS (m/z) : 552 (M++1) -1 0 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2D7公釐） n' m —^n ^^^1 HBK i^i^i mu n^i ^^^1 In--eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（iw) 例110 將N-〔（R)-l- {3-U-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)-丙烯酵基} - 3 -昵聢羰基〕-2 -羥甲基-彡-丙胺酸（0 . 2 4 克）溶在乙酸乙酯（2·1),而在（TC下加4N HC1/乙酸乙 酯（1.3b1)並於室溫攪拌2小時。濾集沉澱，以乙醚洗 可得N-〔（R)-l- {3-(4-哌啶基）-(E)_丙烯醛基} -3-哌 啶羰基〕-2 -羥甲基-彡-丙胺酸鹽酸鹽（0 . 1 7克，8 2 . 0 % 。 IR (KBr pellet) : 3440, 2947, 2866, 1728, 1659 cm_l NMR (D2〇, δ) ： 1.40-1.83 (7H, π〇, 1.92-2.08 (4H, m), 2.40-2.69 (4Η, m), 2.78-2.92 (2H, m) , 2.99-3.29 (3H, m) , 3.38-3.55 (3H, m), 3.78 (2H, d, J=5.9Hz), 3.92-4.18 (1H, m) , 4.25-4.37 (1H, m), 6.46 (1H, dd, J=15.8Hz), 6.58-6.71 (1H, m) MASS (m/z) : 368 (M+free+l) 仿例11 〇可得下列化合物（例1 11 - 1 2 4 ) e 例1 1 1 N - ( I - { 3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基} -3-哌啶 羰基〕-3(S)-乙炔基-彡-丙胺酸鹽酸鹽 IR (KBr pellet) : 2954,:2729, 2360, 2337, 1724, 1655 cm-1 NMR (D2〇/ δ) : 1.52-1.75 (4H, m) , 1.84-1.93 (2H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.51-2.68 (2H, m), 2.74 (1H, d, J=2.3Hz}, 2.85 (2H,dd, J=7.0 及 2.9Hz), 3.00-3.25 (3H, m), 3.40-3.51 (2H, m) , 4.08-4.20 (1H, m), 4.39-4.49 (1H, m), 4.64-4.98 (3H, m), 6.46 (1H, d, J=15.6Hz), 6.64 (1H, dd, J=15.6 及 6.2Hz) MASS (m/z) : 362 (M+free+l) fa]g5 = -37.97° (C=1.0, HeOH) -10 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n· eht ^^^1 nn m· ml n ^ mi ^^^1 m In w J. .^-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（^) 例112 N-〔（R)-l- { 3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醛基} -3-哌啶 羰基〕胺苯甲酸鹽酸鹽 IR (KBr pellet) : 2951, 2862, 2729, 1711, 1655 cm-1 NMR (D2〇/ δ) : 1.50-2.10 (10H, m), 2.36-2.76 (2H, m), 2.91-3.70 (5H, m), 3.84-4.49 (2H, m), 6.46 (1H, dd, J=15.5 及 2.2Hz), 6.56-6.72 &lt;1H, m), 7.48 (1H, td, J=7.9 及 2.2Hz), 7.66 (1H, d, J=8.3Hz), 7.79 (1H, d, J=6.6Hz), 8.01 (1H, d, J=1.8Hz) MASS (m/z) : 386 (M+free+1) 例113 4-〔（1〇-1-{3-(4-瞅啶基）-(£)-丙烯醛#}-3-哌啶 羰基〕胺苯甲酸鹽酸鹽 IR (KBr pellet) : 3425, 2947, 2862, 2729, 1691, 1655 cm-1 NMR (D20, δ) : 1.47-2.10 (8Ιί, ”i), 2.29-2.79 (3H, m), 2.89-4.46 (8Η, m), 6.39-6.72 (2H, m), 7.56 (2H, 山 J=8.7Hz), 7.97 (2H, dd, J=8.8 及 2.1Hz) MASS (m/z) : 386 (M+free+1) [a]g5 = -34.70° (C=1.0, MeOH) 例114 2-〔（R)-l- { 3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基} -3-哌啶 羰基〕胺苯甲酸鹽酸鹽 -1 0 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I---—-----^ -------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406079 at B7 五、發明説明（&lt;«&gt;) IR (KBr pellet) : 3425, 2947, 2862, 2821, 2727, 1682, 1657 cm—l NMR (D20, δ) : 1.51-2.16 (9H, m), 2.40-2.80 (2H, m), 2.95-3.50 (6H, m), 3.62-4.08 (2H, m), 6.44-6.69 (2H, m) , 7.26-7.36 (1H, m), 7.53-7.66 (1H, m),. 7.87-8.03 (2H, m) MASS (m/z) : 386 (M+free+l) [a]g5 = -7.53° (C=1.0, MeOH) 例115 N-〔（R)-l-{3-(4-哌啶基）苄醯基} -3-哌啶羰基〕 -3(S)_乙炔基-y» -丙胺酸 IR (KBr pellet) : 2721, 1728, 1655, 1599, 1579 cm-1 NMR (D20, δ) : 1.32-1.47 (1H, m), 1.54-1.99 (8H, m), 2.33-2.46 (1H, ro), 2.54-2.65 (3H, m), 2.80-3.07 (5H, m), 3.19 (1H, d, J=2.0Hz&gt;, 3.30-3.40 (2H, m) , 4.32-4.44 (1H, m), 4.73-4.87 (1H, m), 7.21- V.45 (4H, m), 8.49-8.57 (1H, m) MASS (m/z) ： 412 (M+free+l) [a]g5 = -40.47° (C=1.0, MeOH) 例116 N-〔（R)-l-{4-(4-哌啶基）苄醯基} -3-哌啶羰基〕 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -------------%-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 (S)-乙炔基-办-丙胺酸 IR (KBr pellet) : 2929, 1728, 1649, 1605 cm-1 NMR (D20, δ) : 1.30-1.97 (9Η, m), 2.25-2.41 (1Η, m), 2.54-2.64 (2H, m), 2.82-3.08 (5H, m), 3.19 (IH, d, &gt;2.3Hz), 3.29-3.41 (2H, in), 4.24-4.44 (1H, m), 4.75-4.87 (1H, m), 7.29 (2H, d, J=8.3Hz), -10 4-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（Μ ) 7.35 (2H, d, J=8.3Hz), 8.43-8.51 (1H, m), 8.95-9.11 (2H, br) MASS (m/z) : 412 (M+free+1) [0i]〇5 = 49.77° (0=1.0, MeOH) 例117 »)-〔（11)-1-{3-(4-哌啶基）-(£)-丙烯醯基}-3-哌啶 羰基〕-3(S)-乙炔基-丙胺酸苯乙酯鹽酸鹽 IR (KBr pellet) : 3412, 3278, 3028, 2951, 2864, 2125, 1734, 1655 cm-1 NMR (Ώ2〇, δ) : 1.46-2.27 (9Η, m), 2.41-3.43 (12Η, m), 3.56-3.72 (2Η, m), 4.10-4.64 (4Η, m), 6.53-6.88 (2Η, m), 7.25-7.35 (5H, m) MASS (m/z) : 466 (M+free+l) 例 118 f N-〔（R)-l- {3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醛基} -3-哌啶 羰基〕-yS-丙胺酸正丁酯鹽酸鹽 IR (KBr pellet) ： 3415, 3059, 2956, 2870, 2725, 1730, 1653 cm_1 NMR (D2〇, δ) : 0.90 (3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.85 (10H, m), 1.93-2.09 (3H, m), 2.39-2.69 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=6.4Hz), 2.92-3.27 (2H, m), 3.10 (2H, td, J=12.7 及 2.8Hz), 3.32-3.53 (4H, m&gt;, 3.93-4.40 (2H, m), 4.12 (2H, t, J=6.5Hz), 6.48 (1H, d, J=15.5Hz), 6.66 &lt;1H, dd, J=15.5 及 6.2Hz) MASS (m/z) : 394 (M+free+l) i^i- ^dt a ^^1 ) mml HI tn ^^^1 I J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -10 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 例119 N-〔（R)-l- {3-(4-哌啶基）_(E)-丙烯酵基} -3-瞅啶 羰基〕-泠-丙胺酸1-(環己氣羰基）乙酯鹽酸鹽 IR (KBr pellet) : 3425, 3377, 3271, 3070, 2941, 2862, 2810, 2729, 1757, 1653 cm-1 NMR (D2〇, δ) : 1.19-2.08 (18H, m), 1.50 (3H, d, J=5.3Hz), 2.34-2.62 (5H, m), 2.80-2.93 (1H, m), 3.03-3.15 (3H, m), 3.25-3.63 (4H, m), 4.00-4.49 (2H, m), 4.56-4.66 (1H, m), 6.49 (1H, d, J=15.6Hz), 6.66 (1H, dd, J=15.6 及 6.2Hz), 6.61-6.71 (1H, m) MASS (m/z) : 508 (M+free+l) 例120 (-)1-〔（11)-1-{3-(4-派啶基）丙醯基}-3-哌啶羰 基〕-3 -環丙基-yS -丙胺酸鹽酸鹽 IR (KBr pellet) : 3444, 3392, 3076, 3008, 2949, 2866, 2731, 1732, 1716, 1649, 1622 cm—1 NMR (D2〇, δ) : 0.24-0.34 (2H, m), 0.93-1.09 (1H, m), 1.36-1.84 (9H, m), 1.91-2.03 (3H, m), 2.32-2.82 (9H, m), 2.92-3.03 (3H, m), 3.11-3.46 (2H, m), 3.53-3.65 (1H, m), 3.76-3.93 (1H, m), 4.08-4.27 (1H, m) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 ----------r,— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) MASS (m/z&gt; : 380 (M+free+l) 例121 3-〔（R)-l-{3-(4-哌啶基）丙醯基} -3-哌啶羰基〕 胺苯甲酸鹽酸鹽 -1 0 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 406079 J__ 五、發明説明（w) IR (KBr pellet} : 3444, 2949f 2866, 2731, 1713/ 1684/ 1653/ 1614 cm-1 NHR (D2〇/ δ) : 1.23-1.69 (7H, m), 1.81-2.11 (6H, m), 2.42-2.75 (3H, m) , 2.85-3.31 (3H, m) , 3.37-3.56 (2H, m), 3.79-4.36 (2H, m), 7.48 (1H, td, J=7.9 and 2.9Hz), 7.64-7.69 (1H, m), 7.76-7.80 (1H, m), 8.02 (1H, s) MASS (m/z) : 388 (M++l) 例122 4-〔（1〇-1-{3-(4-呢淀基&gt;丙酵基}_3_呢淀玻基〕 胺苯甲酸鹽酸鹽 IR (KBr pellet) : 3101, 2947, 2862, 1691 cm-1 NMR (D20/ δ) : 1.28-1.69 (6H, m), 1.77-2f09 (5H, m), 2.40-2.78 (4H, m), 2.84-2.98 (2H, m) , 3.11-3.46 (4H, m), 3.78-4.31 (2H, m), 7.58 (2H, dd, J=8.7 and 1.4Hz), 8.00 (2H, dd, J=8.7 and 1.8Hz) MASS (m/z) : 388 (M+free+1) [〇i】g5 = -24.4e (C=l.〇, MeOH} 例123 2-[(R)-l-{3-(4-職啶基）丙睡基）-3-哌啶羰基〕 胺苯甲酸鹽酸鹽 經濟部中央標準爲貝工消費合作社印家 I--I I I I !- 农| I I I - —訂 &gt; . (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (KBr pellet) ： 3417, 2947, 2862, 2731, 1686, 1609 cm-1 NMR (D20, δ) : 1.28-2.09 (11H, m), 2.49-2.76 (2H, m), 2.86-3.49 (6H,. m)f 3.51-4.40 (4H, ra) , 7.30 (1H/ t, J=7.5Hz)/ 7.62 (1H, t, J=7.9Hz), 7.89-8.02 (2H, m) -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) MASS (ra/z) : 388 (M+free+1) [α]§5 = -8.85° (C=1.0, MeOH) 例124 N-〔（R)-l-{3-(4-哌啶基）丙醒基} -3-哌啶羰基〕 -2-羥甲基-彡-丙胺酸鹽酸鹽 IR (KBr pellet) : 3419, 3064, 2945, 2866, 1726, 1643, 1620 cm-1 NMR (D2〇, δ) ： 1.36-2.09 (13H, η), 2.38-2.53 (3H, m) , 2.81-3.03 (4Η, m), 3.12-3.52 (5Η, m) , 3.78 (2Η, d, J=5.9Hz), 3.86-3.93 (1Η, m), 4.11-4.30 (1H, m) MASS (m/z) ： 370 (M++l) 例125 將N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(E)-丙烯醛基} -3-呢啶羰基〕-3(R)-(3,4-二甲氣苯乙基） -丙胺酸（1.33克）溶在乙酸乙酯（l〇Bl),而在0°C下 加O HCl/1,4 -二烷（5.53ml)並於室溫搜拌3小時。 濾集沉澱，以乙醚洗並溶於水，以飽和硪酸氫納水中和 而以HP-20UPA:水=1: 1)脱鹽，凍乾可得N-〔（R)-1-{3-(4-呢啶基）-(E)-丙烯醛基} -3-哌啶羰基〕-3(R)-(3,4-二甲氣苯乙基丙胺酸（0.88克，79.4%),白 粉。 IR(石油蟠）：3400,1635,1660cm·1 NMR (D2〇, δ) : 1.41-2.05 (10Η, 2.18-2.68 (4Η, m), 2.40 (2H, d, J=7.3Hz), 2.97-3.12 (4H, m), 3.23-3.50 (3H, m), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), -1 08- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1^1- tn 1^1^1 1 In i nn i^n· I mu ^^^1 HI—— ^^1 m i t v &quot;i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局M工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明〇。7) 3.87- 4.20 (3H, m), 6.38-6.68 (2H, m) , 6.80-6.98 (3H, m) MASS (m/z) : 502 (M++1) [a】g0 = -48.7。 （C=1.0, MeOH) 彷例125可得下列化合物（例1 2 6 - 1 4 3 ) e 例126 N-〔（R)-l- {3-(4-哌啶基&gt;-(E)-丙烯酵基} -3-哌啶 羰基〕-3 ( R ) - ( 4 -甲氣苯乙基）-办-丙胺酸 IR(石油蟠）：3445, 1 645 ,1600cm NMR (D2〇, δ) : 1.41-2.05 (10H, m), 2.18-2.68 (4H, m), 2.40 (2H, d, J=7.3Hz), 2.97-3.12 (4H, m), 3.23-3.50 (3H, m), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.87- 4.20 (3H, m) , 6.38-6.68 (2H, m)/ 6.80-6.98 (3H, m) MASS (m/z) : 472 (M++l) 元素分析計算值：C26H37N3〇5.〇.3H2〇 : C 65.47, H 7.94, N 8.81 賁測值 ： C 65.36, H 7.92, N 8.92 例127 N-〔（R)-l- { 3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醛基} -3-哌啶 羰基〕-3 ( S )-甲氣甲基-&gt;5 -丙胺酸 IR (KBr pellet) : 2939, 2862, 1652 cirT1 NMR (D20, δ) : 1.45-1.88 (6Η, m), 1.93-2.12 (3Η, m), 2.26-2.67 (4H, m), 2.92-3.23 (3H, m), 3.36 (3H, s), 3.31-3.49 (4H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 4.27-4.39 (2H, m), 6.47 (1H, d, J=15,7Hz), 6.59-6.72 (1H, m) MASS (m/z) : 382 (M++l) -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -.--- I ----^-1--I--~~ 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（j) 例128 (-)-N-〔（R)-l- { 3-(4 -呢捉基）-(E)-丙嫌酵基} -3-哌啶羰基〕-3-環丙基-yff-丙胺酸 IR (KBr pellet) : 3444, 3392, 3082, 3012, 2949, 2862, 1653 cm-1 NMR (D20, δ) : 0.20-0.32 (2H, m) , 0.39-0.59 (2H, m), 0.93-1.01 (1H, m), 1.45-2.08 (9H, m), 2.40-2.67 (4H, in), 2.96-3.65 (7H, m) , 3.88-4.27 (2H, m), 6.48 (1H, d, J=15.7Hz), 6.65 (1H, dt, J=15.7 5.89Hz) MASS (m/z) : 378 (M++l) = -73.6° (C=1.0, MeOH) 元素分析計算值：ί：2()Η31Ν3〇4.〇.2ϋ2〇 : C 58.09, H 8.53, N 10.16 實測值：C 58.32, 11 8.4 5, N 1U. 16 ( + )- N-〔（R)-l- {3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基} -3-哌啶羰基]-3-環丙基-/3-丙胺酸 IR (KBr pellet) : 3471, 3412, 3365, 3802, 3007, 2949, 2862, 1653 cm-1 NMR (Ό20, 6) : 0.1Η-0.35 (2Η, m), 0.3Θ-0.58 (2Η, m), 0.90-1.08 (1Η, m), 1.42-2.12 (9Η, m), 2.33-2.69 (4Η, m) , 3.01-3.66 (7H, m) , 4.00-4.32 (2H, m), 6.47 (1H, d, J=15.6Hz), 6.59-6.72 (1H, m) MASS (m/z) : 378 (M++1) [ajg0 = -38.5。 （C=1.0, MeOH) 元素分析計算值：C2()H31iJ3〇4.2.3H2〇 : C 57.34, H 8.57, N 10.03 實测值 ：C 57.26, Η 8·73, N 9.86 例1 2 9 N-〔（R}-1- {3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醛基} -3-哌啶 -1 10- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） —·ιι-n---11 --I---訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406079 A7 B7 五、發明説明（|。9 ) 羰基〕-3(R)-乙炔基-疗-丙胺酸 IR (KBr pellet) : 3415, 3271, 3051, 2947, 2860, 2748, 1655 cm'1 NMR (D2〇, δ) : 1.41-1.87 (6H, m) , 1.95-2.09 (3H, m), 2.39-2.70 (5H, m), 3.02-3.29 (4H, m) , 3.40-3.50 (3H, m), 3.92-4.34 (2H, m), 6.47 (1H, d, J=15.6Hz), 6.59-6.71 (1H, m) MASS (m/z) ： 362 (M++l) [a]〇5 = -29.27° (C=1.0, MeOH) 元素分析計算值：C19H27N3〇4.1.5H2〇 : C 58.75, Η 7.78, N 10.82 實測值：c 58.79, Η 7.96, N 10.56 例130 N-〔（S)-l- { 3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醯 -3-哌啶 羰基〕-3(S)-乙炔基-/S -丙胺酸 IR (KBr pellet) : 3444, 3275, 2947, 2862, 1653 cm-1 NMR (D2〇/ δ) : 1.43-1.85 (6H, m), 1.93-2.10 (3H, m), 2.42-2.70 (5H, m&gt;, 3.03-3.51 (7H, m), 3.90-4.36 (2H, m), 6.48 (1H, d, J=15.6Hz), 6.59-6.72 (1H, m) MASS (m/z) : 362 (M++l) [a]g5 = 25.4° (C=1.0, MeOH) 元素分析 計算值 ：C19H27M3〇4‘1.9H2〇 : C 57.68, Η 7.85, N 10.62 實測值 ：C 57.61, Η 8.10, N 10.41 N-〔（S)-卜{ 3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯酵基} -3-哌啶 羰基〕-3(R)-乙炔基-彡-丙胺酸 -1 1 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --I - I-----裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 406079 at B7 五、發明説明（&quot;。） IR (KBr pellet) : 3439, 3259, 3049, 2945, 2860, 1655 cm'1 NMR (D2〇/ δ) : 1.41-1.89 (6H, m), 1.99-2.09 (3H, m), 2.39-2.67 (5H, m), 3.01-3.15 (3H, m) , 3.17-3.50 (4H, m) , 3.92-4.37 (2H, m), 6.46 (1H, d, J=15.7Hz), 6.59-6.67 (1H, m) MASS (m/z) : 362 (M++l) [CX】g5 = 79.23。（01.0, MeOH) 元素分析 計算值 ：（：19Η27Ν3〇4·1.6Η2〇 : C 58.21, Η 7.82, N 10.72 實測值 ：C 58.35, Η 8.23, N 10.48 例131 Ν-〔（R)-卜{3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基）-3-呢啶 羰基〕-2-苄氧甲基-彡-丙胺酸 IR (KBr pellet) : 3514, 3433, 3317, 3265, 2939, 2860, 1657 cm-1 NMR (D20, δ) : 1.37-2.09 (8H, m), 2.26-2.43 (1H, m), 2.45-2.63 (1H, m), 2.69-2.81 (1H, m), 2.85-3.28 (4H, m), 3.35-3.50 {4H, n〇, 3.56-3.78 (2H, m), 3.85-4.00 (1H, m), 4.08-4.33 (2H, m), 4.55 (2H, s), 6.35-6.70 (2H, m), 7.44 (5H, s) - MASS (m/z) : 458 (M++l) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 例132 N-〔（R)-l- { 3-(4-哌啶基）-(E)-甲基丙烯醛基} -3- 哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基丙胺酸 I R (石油蟠）：1 7 5 0 , 1 6 7 0 c m -1 -112-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __B7___五、發明説明（&quot;Ο IR (石油壤）：1750, 1670 cm-1 NMR (D20, δ) : 1.05-1.90 (ΘΗ, m), 1.56 (3H, p), 2.05-3.05 (8H, m), 2.37 (1H, d, J=2.2Hz), 3.05-3.25 (2H, m), 3.35-3.80 (2H, m), 3.80-4.05 (1H, m), 5.13 (1H, d, J=7.6Hz) MASS (m/z) : 376 (M++l) 例133 (1-〔（!〇-1-{3-(4-哌啶基）-(£)-丙烯醛基}-3-哌啶 羰基〕-3,3-二甲基-泠-丙胺酸 NMR (CDC13, δ) : 1.25-2.15 (12Η, m), 1.39 (6H, s),2.20-2.60 (5H, m), 2.75-3.10 (3H, m), 3.10-3.55 (3H, m), 3.75-4.00 (1H, m) , 4.05-4.35 (1H, m) MASS (m/z) : 368 (M++l) 例 134 f N-〔（R)-l- { 2-(4-哌啶基）-(lR*，2S*)-環丙- l-基-羰基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-彡·丙胺酸 IR(石油蠟）：1600cb NMR (D2〇, δ) : 0.45-0.70 (1H, m), 0.70-1.05 (3H, m), 1.05-1.85 (9H, m) , 1.85-2.45 (4H, m) , 2.45-2.75 (3H, m)r 2.75-3.05 (1H, m), 3.05-3.25 (3H, m)f 3.70-4.10 (2H, m) MASS (m/z) ： 376 (M++l) 例135 N-〔（R)-3-(4-哌啶基）-3-甲基- (E)-丙烯醛基〕-3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-彡-丙胺酸 IR(石油蠛）：1640cm ―1 -1 1 3- --VI--I--- I I I---訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐〉 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（&quot;▲) IR (石賴）：1640 cm-1 NMR (D20, δ) ： 1.35-2.15 (9Η, m), 1.76 (3Η, s), 2.20-2.55 (2H, m) , 2.55-2.75 (3H, m)f 2.85-3.60 (6H, m), 3.65-4.00 (1H, m), 4.05-4.35 (1H, m), 5.88 (1H, m) MASS (m/z) : 376 (M++l) 例136 N-〔（R)-l- {3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基} -3-哌啶 羰基〕-3(S)-乙炔基-/5-丙胺酸-乙酯 IR (KBr pellet) : 3427, 3269, 3049, 2941, 2862, 2742, 1732, 1655 cm-1 NMR (D20, δ) : 1.10 (3H, t, J=7.2Hz), 1.32-1.68 (6H, m), 1.75-1.89 (3H, m), 2.23-2.54 (3H, m), 2.59-3.14 (6H, m), 3.23-3.30 (3H, m), 3.37-4.19 (2H, m), 4.03 (2H, q, J=7.2Hz), 4.76-4.86 (1H, m&gt;, 6.30 (1H, d, J=15.6Hz)/ 6.43-6.57 (1H, m) MASS (m/z) : 390 (M++l) 元素分.析計算值 ：C21H31N3〇4.2.7H2〇 : C 57.57, Η 8.37, N 9.59 實測值 ： C 57.89, H 8.13, N 9.19 例137 N-〔（R)-l- {3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基} -3-喊啶 羰基〕-3 ( S )-乙炔基-/3 -丙胺酸正丁酯 NMR (D2〇, δ) : 0.92 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.24-1.41 (5H, m) , 1.59-1.76 (2H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.58-2·82 (5H, m), 3.11-3.18 (2H, m&gt;, 3.83 (2H, d, J=7.2Hz), 5.16-5.19 (1H, m), 6.15 (1H, d, J=15.4Hz), 6.25-6.40 (1H, m) MASS (m/z) : 418 (M++1) -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n^i- ^in n m* I n^i ml t I ml HI nn 一OJ 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（'“） 例138 N-〔（R)-l- {3-(4-哌啶基）-丙醯基} -3-呢啶羰基] -2 -苄氣甲基-/?-丙胺酸 IR (KBr pellet) : 3398, 2937, 2862, 1635 cm-1 NMR (D20, δ) : 1.25-2.00 (12H, m), 2.24-2.50 (3H, m) , 2.69-3.03 (4H, m) , 3.08-3.32 (1H, m), 3.32-3.47 (4H, m), 3.56-3.88 (3H, m) , 4.11-4.27 (1H, m), 4.50 (2H, s), 7.42 (5H, s) MASS (m/z) : 460 (M++l) 例139 M-〔（R)-l-{3-(4-哌啶基）丙醛基} -3-哌啶羰基〕 -3 ( S )-甲氣甲基--丙胺酸 IR (KBr pellet) : 3074, 2935, 2862, 1624fcm-1 NMR (D20, δ) : 1.31-1.86 (9H, m), 1.93-2.05 (3H, m), 2.26-2.54 (5H, ra), 2.76-3.05 (3H, m), 3.15-3.50 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.48 (2H, d, J=6.3Hz), 3.79-3.97 (1H, in)., 4.15-4.44 (2H, m) MASS (m/z) : 384 (M++l) 例140 N-〔（R)-l-{3-(4-哌啶基）丙華基} -3-哌啶羰基〕 -2-苄_胺甲基-yS -丙胺酸 IR (KBr pellet) : 3381, 3311, 3064, 2937, 2862, 1643 cm-·*· NMR (D2〇, δ) : 1.27-1.99 (12H, m), 2.35-2.57 (3H, m), 2.72-3.08 (4H, m), 3.13-3.49 (5H, m), 3.56 (2H, d, J=6.7Hz), 3.80-4.31 (3H, m), 7.50-7.63 (3H, m), 7.75-7.79 (2H, m) MASS (m/z) : 473 (M++l) -1 1 5- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2!0X297公釐）. -.^1-n I n 1 n 1-i I In - I— - m I— ,?T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 406079 at B7 五、發明説明（&quot;+ ) 例14 1 N-〔（R)-l-{3-(4-昵啶基）丙醯基} -3-哌啶羰基〕 -2-乙醯胺甲基-彡-丙胺酸 IR (KBr pellet) : 3444, 3086, 2939, 2862, 1647 cm-1 NMR (D20, δ) : 1.30-1.94 (11H, m), 2.06 (3H, s), 2.36-2.70 (4H, m) , 2.77-3.04 (3H, m), 3.13-3.45 (7H, m), 3.83-4.00 (2H, m) , 4.15-4.38 (2H, m) MASS (m/z) : 411 (M++l) 例142 N-〔（R)-l- {3-(4-哌啶基）丙醛基} -3-哌啶羰基〕 -3,3-二甲基-彡-丙按酸 NMR (D2〇, δ) : 1.25-1.90 (8Η, m), 1.39 (6Η, s), 1.90-2.10 (3H, 2.20-2.65 (5H, m), 2.70-3.10 (3H, m), 3.10-3.55 (3H/ m), 3.70-4.05 (1H, m), 4.15-4.40 (1H, m) MASS (m/z) : 368 (M++l) 例143 N-〔（R) -卜{3-(1,2,3, 6 -四氫-4-吡啶基）丙醯基〕 -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-彡-丙胺酸乙酯 NMR (D20, δ) ： 1.24 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.55-1.94 (5Η, m), 2.24-2.65 (5H, m), 2.74 (1H, d, J=2.4Hz), 2.80-3,00 (6H, m), 3.30-3,42 (3H, m), 3.64 (1H, br), 3.83-3.90 (1H, m), 4.12-4.28 (1H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 5.48 (1H, br) MASS (m/z) : 390 (M++1) 例144 將N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)- -1 1 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） m i m· .1^1 ^^^1 I 1^1 n^i ^^^1 m 0 、-t 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406079 at ___—_B7_ 五、發明説明（&quot;/ ) 丙烯醯基）-3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基丙胺酸正 戊酯（0.65克）溶在乙酸乙酯（6·1),而在（TC下加4N HC1 /1,4-二枵烷（3.06β1)並於室溫攪拌2小時。濾集沉澱 ，以乙醚洗並溶於水，以飽和碩酸氳納水中和而以HP-20(IPA:水=1: 1)脱鹽，加人IN HC1並凍乾可得N-〔 (R)-l- {3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯酵基} -3(R)-哌啶羰 基〕-3 ( S卜乙炔基-/?-丙胺酸正戊酯鹽酸鹽（〇 .丨8 4克， 32.2% ) 〇 IR (KBr pellet) : 3417, 3294, 3035, 2958, 2939, 2864, 2121, 1734, 1655 cm-1 NMR (Ό20, δ) : 0.76-0.83 &lt;3Η, m), 1.18-1.32 (4Η, m), 1.39-1.76 (7Η, m), 1.88-2.00 (3Η, m), 2.31-2.58 (2H, m), 2.67 (1H, d, J=2.4Hz), 2.7y3.20 (4H, m), 3.29-3.42 (3H, m}, 3.80-4.27 (2H, m), 4.07 (2H, d, J=6.5Hz), 4.55-4.93 (2H, m), 6.38 (1H, d/ J—15.2Hz), 6.51-6.63 (1H, m) MASS (m/z) : 432 (M+free+l) 仿例1 4 4可得下列化合物。 例145 N-〔（10-1- {3-(4-哌啶基）丙醯基} -3-哌啶羰基〕 -2(S)-乙醛胺基-彡-丙胺酸正戊酯鹽酸豔 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印氧 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (KBr pellet) : 3439, 3390, 3359, 3064, 2956, 2941, 2864, 2731, 1738, 1653, 1622 cm-1 NMR (D2〇, δ) : 0.85-0.93 (3H, m), 1.30-1.38 (3H, m), 1.43-1.88 (9H, m)/ 1.95-2.05 (6H, m), 2.34-2.54 (2H, m), 2.85-3.08 (2H, m), 3.14-3.46 (8H, m), 4.10-4.38 (2H, m), 4.54-5.G1 (7H, m) MASS (m/z) : 467 (M+free+l) -1 1 7-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 406079 at B7 五、發明説明（4 ) 例146 混合N-〔（R)-l- {3-(1-苄氣羰基-4-哌啶基）丙醯基} -3-哌啶羰基〕-2(S)-乙醯胺基-y&amp;-丙胺酸（0.5克}, 1H HC1及10% Pd-C(0.1克）於四氫呋喃（5b1),而在大氣壓 氫化2小時。濂除觸媒，真空濃缩。溶於水中並以飽和 碩酸氫銷水中和。而以HP-2MIPA:水=1: 1)脱鹽，凍 乾可得N-〔（R) - {3-(4-哌啶基）丙醛基} -3-哌啶羰基〕 -2 ( S )-乙醯胺基-/5 -丙胺酸（0 · 3 4克，9 1 . 0 % )。 IR (KBr pellet) : 2943, 2862, 1608 cm-1 NMR (D2〇/ δ) : 1.31-1.88 (8H, m), 1.94-2.03 (4H, m), 2.03 (3H, s), 2.39-2.54 (3H, m), 2.80-3.05 (3H, m) , 3.19-3.48 (5H, m), 3.63-3.74 (1H, m), 3.81-3.95 (1H, m), 4.18-4.34 (1H, m) , 4.35-4.Ί1 (1H, m) 元素分析計算值 ： C19H32N4〇5.1.6H2〇 : C 53.66, H 8.34, N 13.17 賁測值 ： C 53.63, H 8.56, N 13.03 仿例1 4 6可得下列化合物（例1 4 7 - 1 4 8 )。 例147 N-〔（R)-卜{3-(4-哌啶基）丙醯基} -3-哌啶羰基〕 -2(S)-苄醛胺基-/?-丙胺酸 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (KBr pellet) : 2943, 2862, 1643 cm-1 NMR (DMSO-d, δ) : 1.20-1.96 (13H, m), 2.22-2.45 (3H, m) , 2.70-3.02 (3H, m), 3.08-3.27 (1H, m), 3.35-3.46 (2H, m), 3.58-3.80 (3H, in), 4.13-4.19 (1H, m), 4.57-4.70 (1H, m), 7.51-7.70 (3H, m), 7.78-7.86 (2H, m) **118-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 406079 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A7 B7五、發明説明（^) 元素分析計算值 ：c24h34n4o5.i.ih2o: C 60.26, Η 7.63, N 11.71 實测值 ：C 60.22, Η 7.64, Ν 11.65 例148 N-〔（R)-l-{3-(4-哌啶基）丙醛基} -3-哌啶羰基〕 -2(S)-(4-甲氣苄醯胺基）-0 -丙胺酸 IR (KBr pellet) : 2943, 2860, 1632, 1608 cm-1 NMR (DMSOg, δ) : 1.19-1.59 (7H, m), 1.65-2.00 (6H, m), 2.20-2.29 (1H, m) , 2.37-2.45 (2H, m) , 2.71-3.04 (3H, m), 3.12-3.25 (1H, m), 3.35-3.49 (2H, m)/ 3.60-3.82 (3H, m), 3.B9 (3H, s), 4.00-4.20 (1H, m), 4.55-4.66 (1H, m), 7-.09 (2H, dd, J=8.9 及 2.9Hz), 7.80 (2H, dd, J=8.8 及 1.9Hz) 元素分析 計算值 ： C25H36N4〇6.1.4H2〇 : C 58.44, Η ΤΤ. 61, Ν 10.90 實測值 ： C 58.43， Η 7.73， Ν 10.85 例149 將含3 -〔（R)-l- (3-(4 -哌啶基）丙醯基} -3 -哌啶羰 基〕-桉笨甲酸鹽酸鹽（1克）之溶液以飽和磺酸氫納水中 和，而以HP-20(IPA:水=1: 1)脱鹽，凍乾可得3-〔（R) -卜（3-(4-哌啶基）丙醛基} -3-哌啶羰基〕胺苯甲酸（ 0 . 7 3 2 克，80 . 1 % ) 0 IR (KBr pellet) : 2860, 1678, 1616 cm-1 NMR (D2〇, δ) : 1.20-1.69 (6H, m), 1.77-2.09 (5H, m), 2.32-2.50 (2H, m), 2.56-2.94 (3H, m), 3.14-3.38 (4H, m), 3.53-3.93 (2H, m), 4.16-4.23 (1H, m), 7.47 (1H, t, J=7.8Hz}, 7.62-7.72 (2H, m&gt;, 7.84-7.87 (1H, m) MASS (m/z) : 388 (M++1) -119- --i I I I I I 裝-I I I--訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 A7 B7 五、發明説明（π〇 [a】g5 = -18.63。 （C=1.0, MeOH) 元素分析計算值 ： C21H29N3〇4.1.7H2〇 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C 60.33, Η 7.81, N 10.05 實測值 ： C 60.42, Η 8.35, Ν 9.97 仿例149可得下列化合物（例150-152)。 例150 3- 〔（R)-l- { 3-(4-哌啶基）-(Ε)-丙烯醯基} -3-哌啶 羰基〕胺苯甲酸 IR (KBr pellet) : 2860, 1676, 1655, 1608 cm-1 NMR (D2〇, δ) : 1.35-1.96 (8H, m), 2.26-2.76 (3H, m), 2.87-3.21 (3H, m), 3.28-3.53 (2H, m), 3.68-3.98, 4.38-4.44 (共 3H, m), 6.41 (1H, dd, J=15.4 及 4.8Hz), 6.60 (1H, td, J=15.4 and 6.1Hz), 7.46 (1H, t, J=7.9Hz), 7.62-7.71 (2H, n〇, 7.77-7.84 (1H, m) MASS (m/z) : 386 (M++l) [a】g5 = -19.97。 （C=1.0, MeOH) 元素分析計算值 ：C21H27N3〇4.1.9H2〇 : C 60.10, Η 7.40, Ν 10.01 實測值 ：C 60.05, Η 7.73, Ν 9.85 例151 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4- 〔（R)-l- { 3-(4 -呢徒基）-(Ε) -丙嫌酷基} -3 -呢症 羰基〕胺苯甲酸 IR(石油蠛）：1660,1650 ,1600cm-1 NMR (D2〇, δ) : 1.36-1.74 (4Η, 1.83-2.09 (4Η, m), 2.19-2.34 (1H, m), 2.50-2.70 (1H, m), 2.77-3.49 (6H, m), 3.59-3.68 (1H, m), 3.81-4·00 (2H, m), -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 406079 A7 B7五、發明説明（·_9 ) 6.44- 6.60 (2H, m), 7.51 (2H, d, J=8.5Hz), 7.88 (2H, d, J=8.6Hz) MASS (m/z) : 386 (M++l) [a】g5 =-46.0&quot; (C=0.2, MeOH) 元素分析 計算值 ：C21H27N3〇4.2.4H2〇 : C 58.84, H 7.48, N 9.80 實測值 ：C 58.90, H 7.66, N 9.61 例152 4-〔（R)-l-{3-(4-哌啶基）丙醯基} -3-哌啶羰基〕 胺苯甲酸 IR (KBr pellet) : 3477, 3051, 2943, 2862, 1680, 1624, 1603 cm-1 NMR (D2〇/ δ) ： 1.27-1.73 (6H, m), 1.81-^.10 (5H, m), 2.45- 2.54 (2H, m), 2.72-2.93 (3H, m)f 3.29-3.54 (4H, m) , 3.69-4.20 (3H, m) , 7.54 (2H, d, J-9.6HZ) , 7.09 (211, ά, J-8.bllz) MASS (m/z) ： 388 (M++l) [a]g5 = -28.8° (C=1.0, MeOH) 元素分析計算值： C21H29N3〇4.2.1H2〇 : C 59.31, Η 7.87, N 9.88 實测值 ： C 59.21, H 8.20, N 9.72 例 153 . 將N-〔（R)-l- {3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基} -3-哌 啶羰基〕-2(S)-三氟乙醛胺基-yg-丙胺酸之水（4·1)加 入Pd-C(10%乾，0.016克），在室溫及大氣壓氫化4小 時後，濾除觸媒，真空濃縮，得N-〔（R)-l-{3-(4-呢 啶基）丙醛基} -3-哌啶羰基〕-2(S)-三氟乙醯胺基-泠- -1 2 1- m· ^^^1· il^i nn Bn— ^^^^1 In— . tn^i nn ^^^^1 nn f 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 406079 五、發明説明（ι〆） 丙胺酸三氟己酸鹽，油狀（ 0 . 0 4 5克，5 4.9%)。 IR (Neat) : 1720 cm-1 NMR (D2〇, δ) ： 1.20-2.15 (11Η, m), 2.35-2.65 (3Η, m), 2.45-3.10 (3H, m), 3.05-3.30 (1H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.60-4.00 (3H, m), 4.05-4.40 (1H, m) / 4.50-4.70 (1H, m) 仿例1 5 3可得下列化合物（例1 5 4 - 1 5 5 )。 例154 N- [ (E)-l- {3-(4-哌啶基）丙醛基} -2(S)-(4-三氟 甲基）苄醛胺基〕-/?-丙胺酸 IR(石油蠟）：1610CB·1 NMR (Ό20, δ) : 1.20-2.10 (11Η, π〇, 2.20-2.60 (3Η, m), 2.65-3.55 (6H, ία) , 3.55-3.95 (3Η, m) , 4.00- 4.25 (1Η, m), 4.50-4.75 (2Η, m), 7.84-7.97 (4Η, m) MASS (m/z) : 527 (M++l) 例155 N-〔（R)-l-{3-(4-呢啶基）丙醛基} -3-哌啶羰基〕 -3(S)-三氟乙醛胺甲基丙胺酸三氟乙酸鹽 IR(石油蟠）：1710CIT1 NMR (D20, δ) : 1.20-2.05 (12Η, m), 2.25-2.85 (6Η, 111), .2.85-3.10 (3H, m) , 3.10-3.55 (5H, m) , 3.70-3.95 (1H, m), 4.05-4.30 (1H, m), 4.30-4.60 (1H, m) HASS (m/z) : 465 (M++1) 例156 將N-〔（R)-l- {3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醯基} -3-哌 -1 2 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS &gt; A4規格（210X297公釐〉 ^1^1- ^^^^1 m a^i·— ^^^1 n^— I ml nn ^^^1 m In、一一eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406079 A7 B7 五、發明説明（^ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 啶羰基〕-2 ( S )-三氟乙醯胺基-彡-丙胺酸乙酯（0 . 3 3 4克 ，0.58ibo1)之乙酸乙_(1·5β1)攪拌加入在乙酸乙酯（ Ini, 4·«ο1)之4H-HC1。在室溫攪拌2小時後，蒸除溶劑 。將殘渣溶於0.1Μ磷酸緩衝液（ρΗ= 7.3, 200·1)β加入 豬肝酯酵素（0.5ml),並在室溫攪拌7天。蒸除溶劑， 以HPLC來精製得N-〔（R)-l- (3-(4-哌啶氣基）-(E)-丙 烯醯基} -3-哌啶羰基〕-2(S)-三氟乙醯胺基丙胺 酸三氟乙酸鹽（0.22克，67.5%),油狀。 IR : 1 7 2 0 cm-1 NMR (D2〇, δ) : 1.35-1.90 (5Η, m) , 1.90-2.15 (3Η, m), 2.35-2.70 (2Η, m), 2.80-3.15 (3Η, m), 3.15-3.40 (1H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.60-4.05 (4H, m), 4.05-4.45 (1H, m), 6.49 (1H, d, J=15f6Hz), 6.55-6.75 (1H, m) 仿例1 5 6可得下列化合物（例1 5 7 - 1 5 8 ) e 例157 [)-〔（1〇-1-{3-(3-哌啶基）-“）-丙烯醯基}-3-哌啶 羰基〕-3(S)-乙炔基-彡-丙胺酸三氟乙酸鹽 I R (石油蠼）：1 6 5 0 c b NMR (D2〇y δ) ： 1.35-1.65 (1Η, m) , 1.65-1.90 (2H, m), 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1.90-2.15 (1H, ία), 2.35-2.60 (1H, m), 2.73 (1H, d, J=2.5Hz), 2-75-2.95 (2H, n〇, 2.95-3.50 (2H, m), 3.70-4.00 (2H, m) , 4.00-4.40 (5H, m), 4.85- ‘ 5.15 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=15.4Hz), 6.79 (1H, dd, J=15.4 及 7.4Hz) MASSy(m/z) : 334 (M++l) -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 B7五、發明説明（^) 例158 Ν -〔（ R ) - ：1 - { 4 - ( 3-ΪΥ丁啶基）-(Ε ) - 2- 丁 烯醛基} - 3-毈 啶羰基〕-3 ( S )-乙炔基-/S -丙胺酸三氟乙酸鹽 IR (淨 &gt; :1720 cm'1 NMR (D2〇, δ) : 1.35-2.10 (5Η, m), 2.30-2.55 (1Η, m), 2.59 (2H, t, J=6.8Hz), 2.73 (1H, d, J=2.3Hz), 2.75-3.50 (5H, m) , 3.80-4.35 (6H, m) , 4.85-5.00 (1H, m), 6.42-6.65 (2H, m) MASS (m/z) : 348 (M++l) 例159 將N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰基-4-哌啶基）-(E)-丙烯酵基} -3-哌啶羧基〕-3(S)-乙炔基丙胺酸待 戊氣甲酯（0.39克）之乙酸乙酯（4b1)在0°C下加入在乙酸 乙酯（1.61ml)之4N-HC1,並在室溫攪拌3小時。濾集沉 澱，以乙醚洗並溶於水。以HPLC精製（0.1%三氟乙酸： CH3 CN= 67: 33)可得 N- 〔 （R)-l- {3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醏基} -3_哌啶羰基〕-3(S)--乙炔基-疗-丙胺酸待 戊氧甲酯三氟乙酸鹽（0.3014克，81.2%)。 IR (KBr pellet) : 3373, 3049, 2981, 2943, 2870, 2536, 1757, 1674, 1659, 1601 cm-1 NMR &lt;D2〇, δ) : 1.19 (9H, s), 1.46-1.86 (6H, m), 1.93-2.11 (3H, m), 2.39-2.66 (2H, m), 2.77 (1H, d, J=2.4Hz), 2.90-2.95 (2H, m), 3.00-3.30 (4H, m) , 3.40-3.52 (3H, m) , 3.90-4.13 (2H, m), 5.78 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=15.7Hz), 6.64 (1H, dd, J=15.5 及 6.2Hz) MASS (m/z) : 476 (M+free+l) -124- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 406079 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（·4) 仿例1 5 9可得下列化合物（例1 6 0 - 1 6 1 )。 例160 H-〔（R)-l- (3-(4-呢啶基）-(Ε)-丙烯醛基} -3-哌啶 羰基〕-/5-丙胺酸待戊氣甲酯三氟乙酸鹽 IR (KBr pellet) : 3325, 2978, 2870, 2750, 1757, 1657, 1603 cm-1 NMR (D20, δ) : 1.19 (9Η, S), 1.40-2.12 (10Η, m&gt;, 2.37-2.59 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=6.4Hz), 2.95-3.34 (3H, m), 3.43-3.52 (4H, m), 3.92-4.35 (2H, m), 5.76 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=15.5Hz), 6.64 (1H, dd, J=15.5 及 6.2Hz) MASS (m/z) : 452 (M+free+l) 例 16 1 f N-〔（R)-l- 〖3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醛基} -3-哌啶 羰基〕-3 ( S )-三氟乙醯胺甲基-泠-丙胺酸三氟乙酸鹽 IR(石油蟠）：1720, 1650CB·1 NMR (D2〇, δ) : 1.35-2.15 (9Η, m) , 2.30-2.80 (4H, m), 2.80-3.60 (9H, m) , 3.75-4.05 (HI, m) , 4.05-4.75 (1H, m) , 4.35-4.60 (1H, m) , 6.4J (1H, d, J=14.9Hz), 6.55-6.70 (1H, m). MASS (m/z) : 463 (M++l) 例162 將 IN LiOH(3.0nl)溶液在 〇°C 下加至 N-〔（R) -卜{3-(1-第三丁氧羰基-4-哌啶基）-(Z)-丙烯醛基} -3-哌啶 羰基〕-3(S)-乙炔基丙胺酸乙酯（1.0克）之四氫呋 喃（5ml) -甲醇（5·1)β在室溫攪拌 2小時後，加入水並 -125- I 裝 n I 訂— I I I I I ‘·&quot;· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2!OX297公釐） 406079 A7 B7 五、發明説明（i&gt;4) 以乙醚洗。將水層以20%硫酸氫鉀水酸化並以乙酸乙酯 萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥而真空蒸發，將殘渣溶於 乙酸乙酯（1〇b1),加入4N HC卜乙酸乙酯（5.1b1)。攪拌 2小時後，加入乙醚。濾集沉澱並溶於水。以飽和碩酸 氫納水中和，而以HP-20(IPA:水= 0- 30%)純化，可得 N-〔（R)-l- {3-(4-哌啶基）-(Z)-丙烯醯基} -3-哌啶羰 基〕-3(S)-乙炔基- -丙胺酸（0.5克，67.8 % )。 NMR (D2〇/ δ) : 1.10-1.58 (8Η, m), 2.06-2.32 (5Η, m), 2.58-2.75 (2H, m), 2.80-2.89 (1H, m) , 3.00-3.11 (2H, m), 3.40-3.55 (1H, m), 3.73-3.86 (1H, m), 4.45-4.52 (2H, m&gt;, 5.39-5.52 (1H, m), 5.77 (1H, dd, J=2.4 及 11.6Hz) MASS (m/z) : 362 (M++l) 彷例1 6 2可得下列化合物（例1 6 3 - 1 6 4 ) e 例163 扮-〔（^-1-{(1，2,3,4-四氣異暗啉-6-基）羰基}3-呢啶羰基〕-3(S)-乙炔基-/?-丙胺酸 IR(石油蠟）：1660CIT1 NMR (D2〇, δ) : 1.40-2.35 (5Η, m) , 2.35-2.80 (1H, m), 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.45 (1H, dd, J=7.0 ^ 4.1Hz), 2.64 (1H, d, J=7.6Hz), 3.05-3.50 (2H, m), 3.17 (2H, t-like), 3.50-3.85. (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.2Hz), 7.20-7.50. (3H, m) MASS (m/z) : 384 (M++1) -1 2 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 406079 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裝 A7 B7___五、發明説明（K) 例164 酋-〔（11)-1_{(1，2,3,6-四氫_4-11|;淀基）丙酸基）3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-j8-丙胺酸鹽酸鹽 NMR (D2〇, δ) : 1.51-1.96 (5Η, m), 2.26-2.50 (5Η, m), 2.60-2.68 (6Η, m), 2.86-3.07 (1Η, m), 3.18-3.44 (3H, m), 3.65 (1H, br) , 3.83-3.95 (1H, m), 4.09-4.30 (1H, m), 5.49 (1H, br) MASS &lt;m/z丨：362 (M++1) 例165 將 IN Li0H(0.9el)溶液在 0°C 下加至 N-〔（R)-l-{3- U_第三丁氣羰基-1,2,3,6-四氫-4-哌啶基）-(E)-丙烯 醛基）-3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-/?-丙胺酸乙酯（ 0.33克）之四氫呋喃（1·5π1) -乙醇（1.5«11)。彳在室溫攙拌 2小時後，加入水並以乙醮洗。將水層以20%硫酸氫鉀 水酸化並以乙酸乙酯萃取。將有機靥以硫酸鎂乾燥而真 空蒸發，將殘渣溶於乙酸乙酯（5·1),加入4Ν HC卜乙酸 乙酯（2. 5ml)。攢拌2小時後，加入乙醚》濾集沉澱並以 乙醚洗可得Ν-〔（R) -卜{3-(1,2,3,6 -四氫- 4-°比啶基）- (E)-丙烯醯基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-&gt;5-丙胺 酸鹽酸鹽（0 · 12克，44 · 6% )。 NMR (D2〇, δ) : 1.20-1.38 (2HX m) , 1.40-1.78 (4Η, m), 2.20-2.35 (3Η, m), 2.43 (1Η, d, J=2Hz), 2.55-2.60 (3H, m), 2.75-3.14 (4H, m), 3.56-3.75 (2H, m), 3.90-4.02 (1H, m), 5.86 (1H, br)r 6.23 (1H, d, J=15Hz), 6·88 (1H, dd, J=2 及 15Hz) MASS (m/z) : 360 (M+free+l) 彷例1 6 5可得下列化合物（例1 6 6 - 1 6 9 ) e -127- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局男工消费合作社印裝 406079 A7 A/ B7五、發明説明（w) 例166N-〔（R)-卜{3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醛基} 3-哌啶 羰基〕-3 ( S ) - ( 3 -甲基-5 -異枵峻義）-yS -丙胺酸鹽酸鹽 NMR (D2〇, δ) : 1.55-1.79 (5Η, m), 1.92-2.09 (4Η, m), 2.26 (3H, s), 2.56-2.60 (2H, m), 2.93-3.29 (5H, m), 3.44-3.50 (2H, m) , 3.93-4.27 (2H, m), 5.42-5.48 (1H, m), 6.25 (1H, s), 6.45 (1H, d, J=15.5Hz)/ 6.57-6.72 (1H, m) MASS (m/z) : 419 (M+) 例167N-〔（R)-l- { 3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醛基} 3-哌啶 羰基〕-2 ( S ) -〔 4 -(三氟甲基）苄醯胺基〕-yS -丙胺酸 IR (Nujol) : 1740, 1680 cm-1 NMR (D20, δ) : 1.20-1.85 (5Η, m), 1.85-2.15 (3Η, m), 2.35-2.65 (2Η, m), 2.85-3.35 (6Η, m), 3.35-4.00 (3Η, m), 4.00-4.40 (1Η, m), 4.55-4.70 (2H, m), 6.35 (1H, dd, J=19.0 及 16.0Hz), 6.50-6.66 (1H, m), 7.85 (2H, d, J=9.0Hz&gt;, 7.93 (2H, d, J=9.0Hz) MASS (m/z) : 525 (M++l&gt; 例168H-〔（R)-l- {4-(3-哌碇基）-(E)-2-丁 烯醛基）3-呢啶羰基〕-3(S)_乙炔基-召-丙胺酸 NMR (Ό2〇, δ) : 1.10-2.10 (8Η, π〇 2.28 (1Η, t, J=6.8Hz}, 2.35-3.55 (10H, m), 2.67 (1H, d, J=2.3Hz), 2.65-4.40 (2H, m), 4.70-4.95 (2H, m), 6.40-6.55 (1H, ra), 6.58-6.65 (1H, m) MASS (m/z) : 476 (M++l) -1 2 8 - nn ^mfl ^^^1 m· nn ^^1 dn m· —^ϋ —m --SJ * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明 例169 H-〔（R)-l-{3-(l，2,3,6-四氫-4-毗啶基）丙醛基} 3-哌啶羰基〕-3(S)-(3-甲基-5-異枵唑基）-冷-丙胺酸鹽 酸鹽 NMR (D2〇, δ) : 1.28-1.66 (5Η, m), 2.06 (3Η, s), 2.06-2.09 (4H, m), 2.19-2.39 (3H, m), 2.62-2.84 (5H, m), 3.04-3.10 (3H, m), 3.37 (2H, br), 5.17-5.24 (1H, m), 5.99 (1H, br) MASS (m/z) : 419 (M++l) 例170 將 LiOH(0.04克，1.66bbo1)溶液加至 N-〔（R)-l- { 4-U_第三丁氧羰基-3-吖丁淀基）-丁醛基} -3-哌啶羰基〕 -3(S) -乙炔基-办-丙胺酸乙酯（0.663克，1.4 9ΒΠ01)之 四氫呋喃（6.0·1) -乙醇（6.ObI) -水（6.0 ml).在室溫攪拌 2小時。真空蒸發，加入水，並以乙_洗《將水層以5% 硫酸氫鉀水酸化並以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗 ，以硫酸鎂乾燥而真空蒸發。加入三氟乙酸（2·1)。在 室溫攪拌1小時。真空蒸發溶劑。WHPLC精製（0.1%三 氟乙酸：/CH CN = 14: 86)可得 N-〔（R)-l- {4-( 3 -吖丁淀 基）-丁醯基} -3-哌啶羰基〕-3(S)_乙炔基-yS-丙胺酸 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 三氟乙酸鹽（0.25克，38.8%)。 IR (Neat) : 1720, 1640 cm-1 NMR &lt;D20, δ) : 1.30-2.15 (8Η, m),'2.25-2.60 (3Η, m), 2.73 (1H, d, J=2.3Hz), 2.90-3.45 (5H, m), 3.65-3.95 (3H, m), 4.00-4.30 (3H, m) MASS (m/z) : 350 (M++l) -129-本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS &gt; A4洗格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4) 例171 將三氟乙酸（3ml)加至N-〔（R)-l- {3-(1-第三丁氣羰 基」3-吖丁每基）-丙醯基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙炔基-办 -丙胺酸（1.11克，2.55·Β〇1)β在室溫攪拌1小時。真空 蒸發溶劑。以Η P L C精製可得Ν -〔（ R )-卜{ 3 - ( 3 -吖丁唾基） -丙醯基} -3-瞰啶羰基〕-3(S)-乙炔基-/3-丙胺酸三氟 乙酸鹽（0.27 克，23.6%)。 IR (Nujol) : 1650 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.30-2.15 (7Η, m), 2.20-2.60 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=2.3Hz), 2.80-3.50 (6H, m&gt;, 3.65-3.95 (3H, m), 3.95-4.35 (4H, m), 4.85-5.00 (1H, m) MASS (m/z) : 336 (M++l) 例172 將三氟乙酸（3ml)加至N-〔（R)-l- {3-U-第三丁氧羰 基-4-哌啶基）-丙醛基} -3-哌啶羰基〕-3(S)-乙醛胺甲 基-办-丙胺酸第三丁酯。真空蒸發溶劑。以飽和碩酸氫 納水中和，而以HP-20(IPA:水= 0- 50%)純化，可得N-〔（R)-l-{3-(4-哌啶基）丙醛基} -3-哌碇羰基〕-3(S) -乙醛胺甲基-/&amp;-丙胺酸（0.12克，50.0%)。 IR (Nujol) ： 1640, 1600 cm-1 NMR (D20, δ) : 1.20-1.70 (8H, m), 1.70-2.15 (7H, m), 1.98 (3H, s), 2.40-2.65 (3H, m), 2.65-3.10 (2H, m), 3.10-3.50 (6H, m), 3.70-4.05 (1H, m), 4.05-4.25 (2H, m) MASS (m/z) : 411 (M++l) -1 30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^1- ^in nn ^^^1 In i^i —^ϋ In I 1^1 ·11· ^ J *3^ 、vs J - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 40QQ79_B7____五、發明説明（，e ) 仿例1 7 2可得下列化合物。 例173 N-〔（R)-l-{3-(4-呢啶基）丙醯基} -3-哌啶羰基〕 -3(S)-苄醯胺甲基-丙胺酸 IR (Nujol) : 1620 cm_l NMR (D2〇/ δ) : 1.35-2.35 (13H, m), 2.35-2.65 (3H, m), 2.70-3.05 (2H, m), 2.10-3.65 (5H, m), 3.65-4.25 (2H, m), 4.25-4.40 (1H, m) , 7.49-7.62 (3H, m), 7.75-7.79 (2Hf m) MASS (m/z) : 473 (M++1) 仿例35可得下列化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 例174 N-〔〔 2- { 3-(卜第三丁氣羰基-4-哌啶基f)- (E)-丙烯 酷基} -1,2,3,4 -四氫異Pi啉-4-基〕羰基〕-3(S) -乙炔 基-点-丙胺酸乙酯 MASS (b/z) : 5 3 8 (M+ + 1 ) 仿例1 7 Q可得下列化合物。 例175 N-〔 〔2-{3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯酵基} -1，2,3,4-四氫異睹啉-4-基〕羰基〕-3(S&gt;-乙炔基- 丙胺酸三 氟乙酸鹽 IR (Neat) : 1740 cm-1 NMR (卩2〇, δ) : 1.50-1.80 (2H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.45-2.90 (4H/ m), 3.00-3.25 (2H, t-like), 3.35- 3.55 (2H/ m), 3.65-3.85 (1H, m) , 3.85-4.00 (1H, m), 4.30-4.65 (1H, m) , 4.65-5.30 (3H, xa) , 6.40- 6.55 (1H, m), 6.65-6.80 (1H, m), 7.20-7.45 (4H, ml MASS (m/z) : 410 (H++l) 本紙張又度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 / 40607S at B7五、發明説明（…） 仿例35, 75和110可得下列化合物。 例176 N-〔（R)-l-〔 3-(4-哌啶基）-(E)-丙烯醛基〕-3-哌啶 羰基〕-3(S)-(2H-1,2,3-三唑基-4-基）-/?-丙胺酸三氟 乙酸鹽NMR (D20, δ) ： 1.55-2.07 (9H7 m), 2.50-2.64 (2H, m),3.02-3.50 (7H, s), 3.85-4.27 (2H, m), 5.53-5.57 (1H, m), 6.45 (1H, d, J=15.5Hz), 6.56-6.63 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=5.〇Hz) MASS (m/z) : 405 (M++l) n- m In a^n m n n^i m m· 1^1 一 * u?-9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -13 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. AS x , ]t8-瓜不^ 口 六、申請專利範圍 第85103157號「糖蛋白ilb/IIIa拮抗性；s _丙胺酸衍生物及 其鹽」專利案 六申請專利範圍： 1.一種如下式化合物或其鹽： (89年6月27日修正） •R 2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 式中R1爲派啶基，四氫吡啶基，ργ 丁陡基，或四氫異 _啉基， R2爲羧基或爲戊氧羰基’異戊氧羧基，異己氧羰基 ，苯乙氧羰基，苯氧羰基，或氫茚氧凝基， ’爲c,-4伸烷基’ &lt;：2 — 4伸烧基，環C5 6伸烷基，或 Ch。伸芳基， A2爲Ci_4伸院基可含一以上適當取代基，其係選自 C】-4院基；C2-6炔基；C6-iq芳基；可含一以上Ci—4 院氧基之Ce-|〇芳C1-4院基；可含一以上鹵素之（^_4 烷醯胺基；可含一以上選自c1M烷氧基及鹵Ci_4烷基 之適當取代基之Cpie芳醯胺基；可含C|-4院基之含1 個0及1個N之5員雜單環基；含1〜3個N之5員雜 單環基；C丨-4烷氧C丨-4烷基；環C5-6烷基；羥C丨-4 焼基；C：6-,((芳C!·4院氧C!-4院基：及可含—以上鹵素 之Cl-4燒醯胺Ci-4院基及Ce-,。芳醯胺C^-4院基，或 c6- 1D伸芳基， -N -4-爲哌啶二基或爲四氫異喹啉二基，且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注^|^&gt;項再填寫本頁) Α» 406079 cs D8 六、申請專利範圍 m爲0或1之整數， 其中 當R1爲哌啶基， A1爲C,-4伸烷基，且 八2爲&lt;^-4伸烷基可含一以上適當取代基，其係選自 Cu烷基：C2-6炔基；C6 -丨。芳基；可含一以上Cn院 氧基，之C6-,。芳（^-4烷基；可含一以上選自C^-4烷氧 基之適當取代基之C6.,。芳醯胺基；含1〜3個N之5 員雜單環基；或。伸芳基； 則R2爲，異戊氧羰基，異己氧羰基，苯乙氧羰基， C6-1Q芳氧羰基，或氫茚氧羰基》 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 A 1爲C丨-4伸基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A2爲C,_4伸烷基可含1〜3個適當取代基，其係選 自C丨-4烷基，C2-6炔基，C6-丨0芳基，可含1〜3個Cu烷氧 基之〇：6-1()芳G-4烷基，可含1〜3個鹵素之C1M烷醯 胺基，可含1〜3個鹵（^-4烷基之C6-,。芳醯胺基，可 含1〜3個C丨-4烷基之雜環基，C丨-4烷氧C丨-4烷基， 環C6-丨。烷基，羥C丨-4烷基，Cn。芳（：丨-4烷氧C丨_4 烷基，及可含1〜3個鹵素之G-4烷醯胺G-4烷基， 或C 6 · 1 0伸芳基’ -爲哌啶二基或爲四氫異喹啉二基，且 m爲1之整數。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 8 8 8 ABCD 經濟部中央榡準局員Η消費合作社印袋 R1爲哌啶基，四氫吡啶基，吖丁啶基，或四氫幾 _啉基， 八2爲q-4伸烷基伸烷基可含1個適當取# _ &gt;其係選自€丨-4院基’€2-6快基’匚6-丨。方基&gt;可含_1 〜2個C丨-4烷氧基之Ce -丨。芳Cu烷基，可含3個_ 素之q-4烷醯胺基，可含1個三鹵G-4烷基之Cfi 0 ' 1 〇 芳醯胺基，可含1個6-4烷基之含1個0及1個 5員雜單環基，含〗〜3個Ν之5員雜單環基， 氧Cu烷基，環c5_6烷基，羥c,_4烷基，c6-1()芳Cl.4 烷氧Ci-4烷基，及可含3個鹵素之C^4烷醯胺（^.4燒 基，或伸苯基， -!〇_爲哌啶二基或爲四氫異喹啉二基v 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R1爲哌啶基或四氫吡啶基， A2爲C丨-4伸烷基，或C丨-4伸烷基含一個選自C丨-4 烷基，C2-6炔基，苯基，可含1〜2個C丨-4烷氧基之 苯C丨-4烷基，Ci-4烷醯胺基，可含1個三齒C丨-4烷基 之苄醯胺基，可含1個（^·4烷基之異噚唑基，三唑基 及苯6-4烷氧（^_4烷基之取代基， -1〇爲哌啶二基。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1爲哌啶基， R2戊氧羰基，異戊氧羰基，異己氧羰基，苯乙氧羰 基，苯氧羰基，或氫茚氧羰基， ( dNS ) ( 210X297^ ) f靖先閲讀背面之注意事項再嗔寫本頁― -訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^ A8 B8 C8 D8__ 六、申請專利範圍 A1爲C 1 - 4伸院基&gt; 八2爲C!-4伸烷基含一個選自C2_6炔基及Cl_4烷醯 胺基之取代基， 爲游淀二基，且 m爲1之整數。 6.如申請專利範圍第1項之化合物’其中 R1爲哌啶基， A1爲Ci-4伸烷基， 入2爲C^4伸烷基’可含1個取代基選自含1個0及 1個N之5員雜單環基’且其可含c〗_4烷基’苯Ci_4 烷氧Ci-4烷基，羥C|-4烷基，Cu烷氧c丨-4烷基’ 環C5-6院基，；酿胺Ci-4院基’ Ci-4院醯fee Ci-4院 基，三鹵C,-4烷醯胺基，含三鹵C14烷基之苄醯胺基 及三鹵（^-4烷醯胺Ci-4烷基，或伸苯基’ _IQ~爲哌啶二基，且 m爲1之整數。 7 ·如申請專利範圍第6項之化合物，其中 R1爲哌啶基， R2爲羧基， A1爲C! -4伸烷基， A2爲q-4伸烷基其含1個選自具C,-4烷基之異噚唑 基，三鹵Ch烷苄醯胺基，苄醯胺C,-4烷基，三鹵Ch 烷醯胺烷基之取代基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------tr------1 (請先聞讀背面之注$項再續寫本頁) - 406079 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標率局员工消費合作社印裝 六、申請專利範圍 如申請專利範圍第1項之化合物’其中 R1爲四氫吡啶基， A 1爲C 1 - 4伸焼基， 入2爲C】-4伸烷基，可含1個選自C2-6炔基*及含1 個〇及1個1^及CP4烷基之5員雜單環基之取代基， 爲哌啶二基，且 m爲1之整數。 9.如申請專利範圍第8項之化合物，其中 R1爲四氫吡啶基， R2爲羧基， A1爲C丨-4伸烷基，且 A2爲伸烷基，可含1個選自C2-6炔基，及含 Ci-4烷基之異噂唑基之取代基。 10.—種製法以製備如申請専利範圍第1項之化合物或其 鹽，其中含 (i)將下式化合物或其在羧基之反應性衍生物或其鹽： R1-(-A1-)itCOOH 式中R1，A1， -!〇及1&quot;如申請專利範圍第1項之定 義，與下式化合物或其在胺基之反應性衍生物或其鹽 反應： Hli^—C-JJ-A2-R2 式中R2 ’ A2如申請專利範圍第1項之定義’且 ---------1------、玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) - 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406079 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 —丨一爲哌啶基， (ii)將下式化合物或其在羧基之反應性衍生物或其鹽 -COOH 式中r1，A、 及m如申請專利範圍第1項之定 義，與下式化合物或其在胺基之反應性衍生物或其鹽 反應： h2n-a2-r2 式中R2，A2，如申請專利範圍第1項之定義，或 (iii)將下式化合物或其鹽： Ri-f-A1『g-A2-R2 N 及m如申請專利範圍第1項 式中 R2，A1，A2， 之定義，且 以爲有胺基保護基之哌啶基，有胺基保護基之四氬 吡啶基，有胺基保護基之吖丁啶基’或有胺基保護基 之四氫異喹啉基，進行消去胺基保護基反應可得下式 f.— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I-) •1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物或其鹽 -f-A- Qtr a2-r2 式中112，八1，八3，-1^-及111如申請專利範圍第1項之 定義，且 κ·έ爲哌啶基，四氫吡啶基，吖丁啶基’或四氫異喹 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 106079 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 琳基，或 〇)將下式化合物或其鹽：/ Rl+Al-^-〇-『rA2_R· 式中R1，A1，A2, -〇及m如申請專利範圍第1項 之定義，且 R最爲被保護羧基， 進行消去羧基保護基反應可得下式化合物或其鹽： R

   -rA2-G00H 式中R1, Α1，Α2， 及m之定義如上，或 (V)將下式化合物或其在羧基之反應性衍生物或其鹽： ^α1^-0-€-ν-α2-οοοη 式中R〗之定義如上，且 A1, Α2， _!〇及111如申請專利範圍第1項之定義 進行保護羧基反應可得下式化合物或其鹽： -^C-0-|-N-a2-r2 式中R4及R纟之定義如上，且 A1，A2，-〇及m如申請專利範圍第1項之定義° Π·—種糖蛋白Ilb/IIIa拮抗劑醫藥組成物，內含R1爲峨陡 基之如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽爲 有效成分，摻和製藥容許載體或賦形劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 請 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 I 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406079 申請曰期 &quot;— - 案 號 類 別 由 攔 各 上 以 註 填 966-2938

   經濟部中央標準局負工消費合作社印*. 為 Μ專利説明書 如 發明A 一、新型名稱 中文 糖蛋白lib/IIla拮抗性/3 -丙胺酸衍生物及其鹽（87年11月26日修正） 英 文 GLYCOPROTEIN Ilb/IIIa AHTAGONISTIC /3-ALANINE DERIVATIVE AND THE SALT THEREOF 姓 名 ^ 1.大久保充 2 .高橋史江 3. 山中敏夫 4. 加藤真行 一發明 一、創作Λ 國 籍 1. 日本 2. 日本 3. 曰未 4. 曰未 住、居所 1. 川邊郡豬名川町伏見台5-1-65 2. 東大阪市菱屋茜3-4-么9 3. 大阪市旭區赤川1-4-5 4. 京都市西京區御陵大枝山町6-16-12 姓 名 (名稱） 藤澤藥品工業股份有限公司 (藤澤藥品工業株式會社） 國 藉 曰本 三、申請人 住、居所 (事務所） 大阪市中央區道修町三丁目4番7號 代表人 姓 名 藤朗 本紙張尺度適用中國國家棣率（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 裝 訂 線 AS x , ]t8-瓜不^ 口 六、申請專利範圍 第85103157號「糖蛋白ilb/IIIa拮抗性；s _丙胺酸衍生物及 其鹽」專利案 六申請專利範圍： 1.一種如下式化合物或其鹽： (89年6月27日修正） •R 2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 式中R1爲派啶基，四氫吡啶基，ργ 丁陡基，或四氫異 _啉基， R2爲羧基或爲戊氧羰基’異戊氧羧基，異己氧羰基 ，苯乙氧羰基，苯氧羰基，或氫茚氧凝基， ’爲c,-4伸烷基’ &lt;：2 — 4伸烧基，環C5 6伸烷基，或 Ch。伸芳基， A2爲Ci_4伸院基可含一以上適當取代基，其係選自 C】-4院基；C2-6炔基；C6-iq芳基；可含一以上Ci—4 院氧基之Ce-|〇芳C1-4院基；可含一以上鹵素之（^_4 烷醯胺基；可含一以上選自c1M烷氧基及鹵Ci_4烷基 之適當取代基之Cpie芳醯胺基；可含C|-4院基之含1 個0及1個N之5員雜單環基；含1〜3個N之5員雜 單環基；C丨-4烷氧C丨-4烷基；環C5-6烷基；羥C丨-4 焼基；C：6-,((芳C!·4院氧C!-4院基：及可含—以上鹵素 之Cl-4燒醯胺Ci-4院基及Ce-,。芳醯胺C^-4院基，或 c6- 1D伸芳基， -N -4-爲哌啶二基或爲四氫異喹啉二基，且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注^|^&gt;項再填寫本頁)