KR960004186B1 - 2-아미노아세트아미드 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

2-아미노아세트아미드 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 진정제 및 항간질제로 유용한 일반식(Ⅰ)의 신규한 2-아미노아세트아미드 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, B는 수소, 저급 알킬(C1-C4) 또는 메톡시카보닐이고 : R1은 수소 또는 메틸이며 : W 및 Q는 독립적으로 페닐 및 4-플루오로페닐 중에서 선택한다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ) 화합물의 광학이성체 및 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 유용한 약제학적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 진정 및 간질치료 활성을 갖는다. B가 수소 또는 메틸이고 W 및 Q가 페닐인 화합물이 특히 유용하다.
상술한 일반식(Ⅰ)의 2-아미노아세트아미드는 일반식(Ⅱ)의 상응하는 아민 중간체 및 이의 광학이성체를 적절하게 아미드 결합 형성 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00002
상기식에서, B는 수소, 저급 알킬 (C1-C4) 또는 메톡시카보닐이고 : R1은 수소 또는 메틸이며 : W 및 Q는 독립적으로 페닐 및 4-플루오로페닐 중에서 선택된다.
일반식(Ⅱ)의 아민의 대부분은 공지의 화합물이며, 시판중이거나, 보고된 방법을 적절히 변형시켜 용이하게 제조할 수 있다. 몇몇 아민(Ⅱ)은 공지되어 있지 않으나, 유사한 방법으로 제조된다. 시판되지 않는 일반식(Ⅱ)의 아민의 제조는 "중간 물질의 제조"부에 기술되어 있다.
많은 아미드 결합 형성 반응이 원칙적으로 일반식(Ⅱ)의 아민을 일반식(Ⅰ)의 아미드로 전환시키는데 이용될 수 있다. 바람직한 당해 전환 방법을 나타내는 두 공정은 고안된 방법 A 및 방법 B이다.
방법 A는 시판중인 일반식(Ⅲ)의 적절히 보호된 아미노산 유도체를 불활성 용매 중에서 커플링제(예 : 디사이클로 헥실카보디이미드)의 존재하에 2-히드록시벤조트리아졸 또는 다른 첨가제의 존재 또는 부재하에 일반식(Ⅱ)의 아민과 직접 커플링시킴으로써 일반식(Ⅳ)의 커플링 생성물을 제공하는 것으로 이루어진다.
Figure kpo00003
상기식에서, B, R1, W 및 Q는 위에서 정의한 바와 같고, X는 우레탄 보호 그룹, 바람직하게는 벤질옥시카보닐(CBZ) 또는 3-급 부틸옥시카보닐(BOC)이다.
이후, 보호 그룹 X는 CBZ 그룹을 촉매에 의해 수소화시키거나 BOC 그룹을 산(예 : 트리플루오로 아세트산 또는 염산)으로 처리함으로써 쉽게 제거하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
방법 B는 일반식(Ⅱ)의 아민을 산 수용체(예 : 트리에틸아민)의 존재하에, 카보닐에 대해 알파 위치에 이탈 그룹을 함유하는 활성화된 2 탄소산 유도체(예 : 클로로아세틸 클로라이드)와 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 상응하는 2-클로로아세트아미드 유도체를 생성하는 것으로 이루어진다.
Figure kpo00004
상기식에서, B,R1,W 및 Q는 위에서 정의한 바와 같다.
이러한 중간물질을 용매[예 : 저급 알칸올(예 : 메탄올 또는 에탄올) 또는 염소화 용매(예 : 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드) 또는 이들의 혼합물]중의 암모니아와 직접 반응시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물을 제공할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 비대칭 중심이 있으므로 광학 이성체가 가능하다. 이러한 화합물은 일반식(Ⅱ)의 광학 활성 아민으로부터 상기 반응에 의해 통상적으로 제조된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기성 화합물이며 그대로 사용하거나 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 여러 가지 무기 또는 유기산(예 : 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 락트산, 석신산, 푸마르산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 메탄설폰산 또는 카본산)으로 처리하여 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 유용한 약제학적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 유용한 항간질 특성 및 진정 특성을 갖는다. 이들 활성은 표준 방법으로 평가한다. 항간질 활성은 문헌[참조 : R. J. Porter, et al., Cleve. Clin. Quarterly 1984, 51, 293]에 발표된 에필랩시 브랜치(Epilepsy Branch) 방법인 NINCDS에 따라 마우스 그룹에 경구 또는 복강내 투여 후 최대 전기 쇼크(MES)로 야기되는 간질발작의 뒷다리 강직연장 요소를 억제하는 화합물의 능력을 평가하여 측정하고, 표준 제제인 디란틴 및 페노바르비탈과 비교한다. 이 검정 시스템에서 경구 투여한 후 10 내지 400m/k의 활성(ED50)이 나타났다. 진정 활성은 마우스 그룹의 행동을 관찰하여 평가되며, 선택된 화합물은 이 검정에서 30 내지 600m/k의 활성을 나타냈다.
항간질제의 유용성을 판단하는데 중요한 인자는 신경 독성 효과를 일으키는 이들의 성향을 평가하는 것이다[참조 : R. J. Porter. Cleve. Clin. Quarterly, 1984, 51, 293]. 선택된 화합물을 급성 신경 손상(NI) 검정으로 평가하고, NI50 용량을 필수적으로 문헌[참조 : Coughenour, et al., Pharmac. Biochem. Behav., 1977, 6, 351]에 따라 마우스에 대해 측정한다. 경구 치료 지수(TI), 즉 신경 손상 검정에서의 NI50을 경우 투여후 최대 전기쇼크 검정에서의 ED50으로 나눈 값을 계산한다. 일반적으로 높은 경구 치료지수가 관찰된다.
다음 비제한적인 설명 및 실시예는 일반식(Ⅱ)의 중간 물질 아민 제조 및 이들의 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물로의 전환을 예시하기 위해 제공된다.
중간물질의 제조
참조실시예 1
1,2-디페닐-2-프로필아민 하이드로클로라이드의 제조
이 화합물은 다음과 같이 문헌[참조 : Christol, Bull Soc. Chim. Fr., 1963, 4 877, 및 HO 및 Smith, Tetrahedron, 1970, 26, 4277]에 기술된 방법을 적절히 변형시켜 제조한다. 0℃에서 빙초산 500ml 및 n-부틸에테르 100ml중 시안화나트륨(34.3g, 0.7mol)의 현탁액에 진한 황산 200ml를 조금씩 가한다. 빙욕을 제거하고 n-부틸에테르 100ml중 1,2-디페닐-2-프로판올(106g, 0.5ml)의 용액을 2시간에 걸쳐 적가한후, 혼합물을 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 1000cc의 얼음에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시켜 고체 잔사를 헥산(500ml)과 교반하고 여과한 후 건조시켜, 융점이 97 내지 99℃인 N-포르밀-1,2-디페닐-2-프로밀아민을 85.35g(72% 수율) 수득한다. 이것을 10% HCL 1l에 현탁시키고 가열하여 2.5시간 동안 환류시킨다. 공기 중에 1시간 동안 냉각시킨 다음 빙욕 중에 30분간 냉각시킨 후, 결정화된 백색 고체를 여과하여 모으고, 진공건조시켜, 융점이 175 내지 178℃인 1,2-디페닐-2-프로필아민 하이드로클로라이드를 85.9g(97% 수율) 수득한다.
참조실시예 2
1,2-비스(4-플루오로페닐)-2-프로필아민 하이드로클로라이드의 제조
1,2-디페닐-2-프로판올을 1,2-비스(4-플루오로페닐)-2-프로판올(4-플루오로벤질마그네슘 클로라이드 및 4'-플루오로아세토페논을 반응시켜 제조)로 대체하여 참조실시예 1과 거의 동일한 방법으로 융점이 188 내지 189℃인 상응하는 1,2-비스(4-플루오로페닐)-2-프로필아민 하이드로클로라이드를 제조한다.
참조실시예 3
1,2-디페닐-2-부틸아민 하이드로클로라이드의 제조
1,2-디페닐-2-프로판올을 1,2-디페닐-2-부탄올(벤질마그네슘 클로라이드 및 프로피오페논을 반응시켜 제조)로 대체하여 참조실시예 1과 거의 동일한 방법으로 융점이 190 내지 192.5℃인 상응하는 1,2-디페닐-2-부틸아민 하이드로클로라이드를 제조한다.
참조실시예 4
(-)-1,2-디페닐-2-프로필아민의 제조
라세믹 1,2-디페닐-2-프로필아민(86g, 0.4mol)을 95% 에탄올 0.5l에 용해시키고, 거의 환류하에 가열하고 또한 환류하에 95% 에탄올 0.5l중 (-)-디벤조일타르타르산 1수화물(151.9g, 0.4mol) 용액에 가한다. 백색 고체로 즉시 결정화된다. 혼합물을 5분간 환류시킨 후 주위온도로 냉각시킨다. 고체를 여과하여 모으고 건조시켜 86.2g을 수득한다 ([α]D=-94.2°: C=0.5, CH3OH). 여과물을 모은다. 고체를 95%에탄올 0.9ℓ에 현탁하고 교반하고 1시간 동안 가열하여 환류시키고 주위 온도로 냉각시키고 백색 고체를 여과하여 모으고 80℃에서 8시간 동안 진공건조시켜, 융점이 194 내지 195℃인 (-)-1,2-디페닐-2-프로필아민(-)-디벤조일 타르트레이트를 60.2g 수득한다 : [α]D=-96.2℃(C=0.5, CH3OH). 당해 염 5.0g을 결렬히 진탕시킨 CHCl3250ml 및 5% NH4OH 200ml에 용해시키고, 층을 분리하고 유기상을 5% NH4OH 200ml로 3회, H2O 200ml로 2회 세척하고, MgSO4으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 (-)-1,2-디페닐-2-프로필아민을 오일로서 1.75g을 수득한다. 이 오일을 에틸아세테이트 25ml에 용해시키고, 이 용액을 3/1 에틸 아세테이트/이소프로판을 50ml중 말레산(1.02g, 8.87mmol)의 뜨거운 용액에 가하여 말레에이트 염을 제조한다. 냉각시키자마자 백색 고체로 결정화되고, 이를 여과하여 모은 다음, 진공 건조시켜, 융점이 176 내지 177℃인 (-)-1,2-디페닐-2-프로필아민 말레에이트를 2.05g 수득한다([α]D=-27.4°, C=1,CH3OH).
참조실시예 5
(+)-1,2-디페닐-2-프로필아민의 제조
참조실시예 4에서 모은 여과 잔사를 결렬히 진탕시킨 CHCl31l 및 5% NH4OH 0.9l로 처리하고, 층을 분리한 다음, 유기상을 5% NH4OH 800ml로 4회, H2O 500ml로 2회 세척한 후, MgSO4으로 건조시키고, 증발시켜 (+)-1,2-디페닐-2-프로필아민이 풍부한 오일을 32.3g 수득한다. 이 오일(32.3g, 0.153mol)을 뜨거운 95% 에탄올 200ml에 용해시키고 환류하는 95% 에탄올 600ml중 (+)-디벤조일 타르타르산 일수화물(57.55g, 0.153mol)의 교반된 용액에 가한다. 백색 고체로 즉시 결정화되면, 이를 환류하에 5분간 교반한 후 주위 온도로 냉각시킨다. 고체를 여과하여 모으고 80℃에서 8시간 동안 진공건조시켜 (+)-1,2-디페닐-2-프로필아민을 71.6g 수득한다. (+)-디벤조일타르트레이트(융점 197 내지 198℃ : [α]D=+95.8°: C=0.5, CH3OH) 5.0g을 결렬히 진탕시킨 CHCl3250ml 및 5% NH4OH 200ml에 용해하고 층을 분리한 다음 유기상을 5% NH4OH 200ml로 3회, H2O 200ml로 2회 세척하고, MgSO4으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 (+)-1,2-디페닐-2-프로필아민을 오일로서 1.75g 수득한다. 이 오일을 에틸 아세테이트 25ml에 용해시키고 이 용액을 3/1 에틸 아세테이트/이소프로판을 500ml중 말레산(1.02g, 8.78mmol)의 뜨거운 용액에 가하여 말레에이트 염을 제조한다. 냉각시키자마자 백색 고체로 결정화되면, 이를 여과하여 모은 다음, 진공건조시켜, 융점이 177 내지 178℃인 (+)-1,2-디페닐-2-프로필아민 말레에이트를 2.06g 수득한다([α]D=+27.3°, C=1, CH3OH).
참조실시예 6
2,3-디페닐-2-아미노프로파노산 메틸 에스테르의 제조
THF 400ml중 NaH(21.0g, 0.525mol)의 현탁액(60% 오일 분산액)에 0℃에서 질소하에 2.5시간에 걸쳐 DMF 500ml중 THF 100ml중 N-[(4-클로로페닐)메틸렌]-2-페닐글리신 메틸 에스테르(참조 : R.Grigg, Chem. Comm., 1980. 648)(143.9g, 0.5mol)의 용액을 적가한다. 이 혼합물을 약 10℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF 70ml중 벤질 브로마이드(61ml, 0.5mol)의 용액을 가하고 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한다. 혼합물을 물 2l에 붓고 에틸 아세테이트(3×600ml)로 추출하고 추출물을 물(3×500m)로 세척하고 건조시킨 다음 증발시켜 오일을 수득한다. 이것을 THF 400ml, 메탄올 400ml 및 IN HCl 800ml에 용해시키고 1.5시간 동안 교반한 후, 에테르 800ml, 및 에틸 아세테이트/에테르(1/4) 500ml로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 1N HCl 500ml로 세척하고 합한 수성 층을 고체 탄산나트륨을 사용하여 pH 10으로 염기성화시키고, 클로로포름(3×500ml)으로 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시켜 황색 고체를 121g 수득한다. 이것을 헥산(400ml)으로부터 재결정화시켜, 융점이 61 내지 62℃인 2,3-디페닐-2-아미노프로파노산을 76.3g을 수득한다.
참조실시예 7
N-메틸-1,2-디페닐-2-프로필아민 하이드로클로라이드의 제조
N-포르밀-1,2-디페닐-2-프로필아민(23,6g, 0.1mol)을 무수 테트라하이드로푸란 1l중 LiAIH4(15.0g, 0.395mol)의 교반된 현탁액에 가한다. 2시간 후, 혼합물을 35℃에서 22시간 동안 가열한 다음, 2시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨다. 물을 가하여 과량의 LiAlH4를 분해시키고 혼합물을 여과하여 고체염을 제거한다. 용매를 증발시켜 조생성물을 황색 오일로서 23.0g을 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트 180ml 및 이소프로판올 20ml에 용해시키고 HCl 가스로 산성화시킨다. 정치시키자마자 백색 고체로 결정화되면, 이를 여과하여 모은 다음, 65℃에서 진공건조시켜, 융점이 200 내지 201℃인 N-메틸-1,2-디페닐-2-프로필아민 하이드로클로라이드를 21.7g(84%)수득한다.
참조실시예 8
N-메틸-1,2-디페닐에틸아민의 제조
메틸렌 클로라이드 300ml 및 물 500ml중 1,2-디페닐에틸아민(30.0g, 0.15mol)의 교반된 2상 용액에 탄산나트륨(23.9g, 0.225mol)을 가하고 용액을 질소하에 10℃로 냉각시킨다. 에틸 클로로포르메이트(21.5ml, 0.225mol)를 1시간에 걸쳐 적가한다. 반응물을 주위 온도로 가온하고 동일 온도에서 3시간 동안 교반한다. 상을 분리하고 수성 상을 메틸렌 클로라이드(75ml)로 추출한다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 1N HCl(200ml) 및 염수(200ml)로 세척하고 건조시킨 다음 증발시켜 백색 고체를 40.3g 수득한다. 사이클로헥산으로부터 재결정화시켜, 융점이 74 내지 75℃인 N-카보에톡시-1,2-디페닐에틸아민을 수득한다.
테트라하이드로푸란 300ml중 수소화 리튬 알루미늄(12.4g, 0.032mol)의 교반된 현탁액에 테트라하이드로푸란 200ml중 N-카보에톡시-1,2-디페닐에틸아민(35.0g, 0.13mol)의 용액을 질소 대기하에 0℃에서 적가한다. 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열한다. 혼합물을 빙수욕 중에서 냉각시키고 물(13ml), 15%의 NaOH(13ml) 및 물(39ml)을 혼합물에 조심스럽게 가한다. 혼합물을 주위 온도로 기온하고 침전된 염을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하여 제거한다. 용매를 제거하여 N-메틸-1,2-디페닐 에틸아민을 무색 오일로서 26.8g 수득한다.
이 오일을 에틸 아세테이트 및 메탄올 중의 말레산으로 처리하여, 융점이 129 내지 131℃인 N-메틸-1,2-디페닐에틸아민 말레에이트를 수득한다.
[실시예 1]
2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)-아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조
클로로포롬 500ml중 1,2-디페닐-2-프로필아민(21.0g, 0.085mol)의 교반된 용액에 질소하에 N-CBZ-글리신(23.0g, 0.11mol)을 가한 후, 클로로포롬 100ml중 디사이클로헥실카보디이미드(20.6g, 0.1mol)의 용액을 가하고 혼합물을 14시간 동안 교반한다. 침전된 고체를 여과하여 제거하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 500ml에 용해시키고, 여과한 다음, 증발시켜 황색 오일을 수득한다. 이것을 에테르(750ml) 및 빙냉수 500ml로 처리하고, 50% NaOH 5ml를 사용하여 염기성화시키고, 층을 진탕시켜 분리한다. 에테르 층을 물(2×125ml)로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시켜 오일을 33.5g 수득한다. 이것을 메탄올 500ml 및 10% HCl 50ml에 용해시키고 파르(parr)기기 내에서 3.0g의 10% Pd/C 촉매 상에서 4시간 동안 40psi에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득한다. 이것을 뜨거운 메탄올 80ml에 용해시키고 에테르 200ml로 처리한다. 냉각시키자마자 결정화된 고체를 이소프로판을 100ml 및 메탄올 100ml로부터 재결정화시켜2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 8.4g 수득하며, 이것을 80℃에서 24시간 동안 진공건조된 후, 253 내지 254℃의 융점을 갖는다.
[실시예 2]
2-아미노-N-[1,2-비스(4-플루오로페닐)-1-메틸에텔]아세트아미드의 제조
클로로포롬 200ml중 1,2-비스(4-플루오로페닐)-2-프로필아민(12.0g, 0.049mol)의 교반된 용액에 질소하에 N-CBZ-글리신(10.16g, 0.049mol)을 가한 후 클로로포름 100ml중 디사이클로헥실카보디이미드(11.35g, 0.055mol)의 용액을 가하고 혼합물을 30분간 교반한 후, 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(200ml)로 처리하고, 여과한 다음, 추가의 에틸 아세테이트 200ml를 가한 후 1% 냉 HCl(200ml) 및 염수(200ml)로 세척하고 건조시킨 다음 용매를 증발시켜 담황색 오일을 수득한다. 이것을 메탄올 400ml 및 10% HCl 35ml에 용해시키고, 파르 기기내에서 2.5g의 5% Pd/C 촉매 상에서 2.5시간에 걸쳐 40psi에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고 용매를 증발시키고 잔사를 물(300ml) 및 클로로포름(500ml)에 용해시키고, 50% NaOH를 사용하여 pH 11로 염기성화시키고 진탕시켜 분리한다. 수성 상을 클로로포름(2×200ml)으로 추출하고 합한 유기상을 물(2×150ml) 및 염수(150ml)로 세척하고 건조시킨 다음 증발시켜 담황색 오일을 수득하고 이를 정치시켜 고화시킨다. 고체를 사이클로헥산(150ml) 및 에탄올(10ml)로부터 3회 재결정화시키고 진공건조시켜, 융점이 130 내지 131℃인 2-아미노-N-[1,2-비스(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸]아세트아미드를 4.44g 수득한다.
[실시예 3]
2-아미노-N-(1-에틸-1,2-디페닐에틸)아세트아미드의 제조
1,2-디페닐-2-프로필아민을 1,2-디페닐-2-부틸아민으로 대체하고 실시예 1과 거의 동일한 방법으로 융점이 108.5 내지 109.5℃인 상응하는 2-아미노-N-(1-에틸-1,2-디페닐에틸)아세트아미드를 제조한다.
[실시예 4]
2-아미노-N-(1,2-디페닐에틸)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조
1,2-디페닐-2-프로필아민을 1,2-디페닐에틸아민으로 대체하고 실시예 1과 거의 동일한 방법으로 융점이 197 내지 199℃인 상응하는 2-아미노-N-(1,2-디페닐에틸)아세트아미드 하이드로클로라이드를 제조한다.
[실시예 5]
2-아미노-N-[1,2-디페닐-1-(메톡시카보닐)-에틸]아세트아미드 말레에이트의 제조
클로로포롬 210ml중 2,3-디페닐-2-아미노프로파노산 메틸에스테르(7.0g, 0.0275mol)의 교반된 용액에 N-CBZ-글리신(6.31g, 0.028mol)을 질소하에 가한 후 클로로포름 85ml중 디사이클로헥실카보디이미드(6.22g, 0.028mol)의 용액을 적가하고 혼합물을 20시간 동안 교반한다. 침전된 고체를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 오일성 잔사를 수득하여 에틸 아세테이트 200ml에 용해시키고 여과한 다음, 1N HCl 200ml, 1N 탄산나트륨 200ml 및 염수 200ml로 세척한 수 건조시키고 증발시켜 오일성 잔사를 14.29g 수득한다. 이 물질 12.5g을 메탄올 210ml 및 1N HCl 60ml에 용해시키고 파르 기기내에서 1.0g의 10% Pd/C촉매 상에서 40psi에서 3시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 증발시켜 반고체 잔사를 수득한다.
이것을 물(100ml) 및 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키고 1N 탄산나트륨을 사용하여 염기성화시킨다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출한 다음 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨다. 이 용액을 말레산 3.25g으로 처리하고 증발시켜 회백색 고체를 9.89g 수득한다. 이것을 100ml의 1 : 1의 메탄올 : 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고 건조시킨 후 2-아미노-N-[1,2-디페닐-1-(메톡시카보닐)-에틸]아세트아미드 말레에이트를 융점이 163 내지 165℃인 백색 고체로서 4.58g 수득한다.
[실시예 6]
(+)-2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드 푸마레이트의 제조
(±)-1,2-디페닐-2-프로필아민을 (-)-1,2-디페닐-2-프로필아민으로 대체하고 실시예 1과 거의 동일한 방법으로 융점이 169 내지 170℃이고 [α]D=10.3°(C=2, CH3OH)인 상응하는 (+)-2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드 푸마레이트를 제조한다.
[실시예 7]
(-)-2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드 푸마레이트의 제조
(±)-1,2-디페닐-2-프로필아민을 (+)-1,2-디페닐-2-프로필아민으로 대체하고 실시예 1과 거의 동일한 방법으로 융점이 171 내지 172℃이고 [α]D=-9.4°(C=2, CH3OH)인 상응하는 (-)-2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드 푸마레이트의 제조한다.
[실시예 8]
2-아미노-N-메틸-N-(1,2-디페닐에틸)아세트아미드 말레에이트의 제조
메틸렌 클로라이드 300ml중 N-메틸-1,2-디페닐 에틸아민(25.95g, 0.123mol) 및 트리에틸아민(44.5ml, 0.32mol)의 교반된 용액에 메틸렌 클로라이드 50ml중 클로로아세틸 클로라이드(12.9ml, 0.16mol)의 용액을 질소하에 4℃에서 적가한다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 밤새 교반한다. 물(300ml)을 가하고 층을 분리한다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(100ml)로 추출한다. 합한 유기층을 1N HCl(200ml) 및 염수(100ml)로 세척하고 건조시킨 다음 증발시켜 검은 오일을 40.6g 수득한다. 이 오일을 뜨거운 헥산(4×100ml)으로 처리한 후 사이클로헥산(100ml)으로 처리한다. 합산 헥산 용액을 주워 온도로 냉각시킨다. 회백색 고체가 결정화되고 여과하여 분리시켜, 융점이 90 내지 92℃인 클로로아세트아미드를 14.2g을 수득한다. 이소프로판올로부터 재결정화시켜, 융점이 96 내지 97℃인 물질을 수득한다. 당해 클로로아세트아미드(10.0g, 0.034mol)를 200ml의 암모니아 포화된 에탄올에 현탁시키고, 혼합물을 강철 용기에서 20시간 동안 85내지 90℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 5% NaOH(100ml)와 클로로로름(300ml)에 용해시키고, 층을 분리하여 수성 층을 클로로포름(2×50ml)으로 추출한다. 합한 클로로포름 추출물을 염수(100ml)로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 검은 오일을 13.1g 수득한다. 이 오일을 실리카 겔 상에서 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 프렙 500 HPLC에서 크로마토그래피하여 정제한다. 순수한 분획을 합하고 증발시켜 오일을 5.9g 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트(100ml) 및 에탄올(25ml)에 용해시키고 말레산(2.55g) 및 탄소로 처리하고, 열 여과한 다음, 용적 60ml로 농축시키고 에틸 아세테이트를 사용하여 100ml로 희석시킨다. 냉각시 백색 고체가 결정화되고, 이를 진공건조시켜, 융점이 150 내지 151℃인 2-아미노-N-메틸-N-(1,2-디페닐에틸)아세트아미드 말레에이트를 5.76g 수득한다.
[실시예 9]
2-아미노-N-메틸-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드 말레에이트의 제조
N-메틸-1,2-디페닐에틸아민을 N-메틸-1,2-디페닐-2-프로필아민으로 대체하고 실시예 8과 거의 동일한 방법으로 융점이 109 내지 110℃인 상응하는 2-클로로-N-메틸-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드와 융점이 166 내지 168℃인 2-아미노-N-메틸-N-(1,2-디페닐-1-메틸-에틸)아세트아미드 말레에이트를 제조한다.
대조 결과
전술한 시험 공정으로부터 실시예 1 및 4의 화합물에 대해 경구 치료 지수(TI)를 계산한다. TI가 각각 17.0 및 20.0이었다. 화합물 2-(메틸아미노)-N-(1,2-디페닐에틸)아세트아미드 및 2-(1-피롤리디닐)-N-(1,2-디페닐에틸)아세트아미드(1957년 1월 3일자 독일연방공화국 특허 제 955,508호에 기술되어 있음)를 제조하고 동일한 방법으로 시험한다. TI가 각각 8.8 및 2.2이었다.

Claims (6)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00005
    상기식에서, B는 수소, 저급 알킬(C1-C4)또는 메톡시카보닐이고 : R1은 수소 또는 메틸이며 : W 및 Q는 독립적으로 페닐 및 4-플루오로페닐 중에서 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, B가 저급 알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 2-아미노-N-[1,2-비스(4-플루오로페닐-1-메틸에틸]아세트아미드, 2-아미노-N-(1-에틸-1,2-디페닐에틸)아세트아미드, 2-아미노-N-(1,2-디페닐에틸)아세트아미드, 2-아미노-N-[1,2-디페닐-1-(메톡시카보닐)에틸]아세트아미드, (+)-2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드, (-)-2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드, 2-아미노-N-메틸-N-(1,2-디페닐에틸)아세트아미드 또는 2-아미노-N-메틸-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제 1항에 있어서, 2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 활성 성분으로 제 1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 진정 활성 및 항간질 활성을 제공하는데 유용한 약제학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
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